ES2321446T3 - Compuestos de imidazopiridazina. - Google Patents

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Elizabeth Aaron Collins
Chafiq Hamdouchi
Erik James Hembre
Philip Arthur Hipskind
Richard Duane Johnston
Jianliang Lu
Michael John Rupp
Takako Takakuwa
Richard Craig Thompson
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Abstract

Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en la que: R0 es hidrógeno, halo, metilo o etilo; R 1 y R 3 son independientemente metilo, metoxi o trifluorometilo; R 2 se selecciona del grupo constituido por: R 4 es hidrógeno, halo o hidroxi; R 5a y R 5b son independientemente etilo o n-propilo; R 6 es independientemente en cada aparición hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, metoxi o fenilo; R 7 es hidrógeno, halo, metilo, metoxi, dimetilamino, R 8 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, alquilo C 1-C 4, R a R b N-, carbamilo, alcoxi C 1-C 2alquilo C1-C2, R 11 -C(O)-, R 11 es metoxi, metilamino, dimetilamino o fenilo; R12 es hidrógeno, halo, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, dimetilamino, acetilo o metilsulfonilo; R 13 es hidrógeno, metilo o halo; R 14 es hidrógeno o hidroxi; R 15 es metiltio, ciclopropilo, fenilo, R 3 es hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C5, metoxialquilo C2-C4, acetilo, alquil C1-C2-sulfonilo, alquenilo C 3, R 15 -(CH 2) n- o alquilo C 1-C 2 sustituido con ciano, formilo, vinilo o etinilo; R b es hidrógeno o alquilo C1-C3; X es -CH2-, -CO-, -O-, -S- o -SO2-; Y es -CH2- u -O-; z es S u O; n es 1 ó 2; Q es hidrógeno o metilo; T es hidrógeno o metilo; J es metilo, trifluoroetilo o terc-butilo; y M es metilo o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos de imidazopiridazina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de imidazo[1,2-b]piridazina sustituidos novedosos, a composiciones farmacéuticas de los mismos y al uso de dichos compuestos como antagonistas de receptor de factor de liberación de corticotropina 1 (CRF1) en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas.
Antecedentes de la invención
El factor de liberación de corticotropina (CRF) es un péptido de 41 aminoácidos que es el regulador fisiológico primario de la secreción de péptido derivado de proopiomelanocortina (POMC) de la glándula pituitaria anterior [J. Rivier y col., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 80: 4851 (1983); W. Vale y col., Science 213: 1394 (1981)]. Además de su papel endocrino en la glándula pituitaria, la localización inmunohistoquímica del CRF ha demostrado que la hormona tiene una amplia distribución extrahipotalámica en el sistema nervioso central y produce un amplio espectro de efectos autónomos, electrofisiológicos y de comportamiento consistente con un papel neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro [W. Vale y col., Rec. Prog. Horm. Res. 39: 245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2: 39 (1985); E. B. De Souza y col., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Hay también evidencias de que el CRF desempeña un papel significativo en la integración de la respuesta del sistema inmunitario ante agentes estresantes fisiológicos, psicológicos e inmunitarios [J. E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].
Existen evidencias de que el CRF tiene un papel en trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas incluyendo depresión, trastornos relacionados con la ansiedad y trastornos alimentarios. Se ha postulado también un papel del CRF en la etiología y patofisiología de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva y esclerosis lateral amiotrófica, ya que se refieren a la disfunción de neuronas de CRF en el sistema nervioso central [para una revisión, véase: E. B. De Souze, Hosp. Practice 23:59 (1988)]. Además, el CRF es conocido por tener una amplia distribución extrahipotalámica en el SNC, contribuyendo en el mismo a un amplio espectro de efectos de comportamiento y fisiológicos [véanse, por ejemplo, Vale y col., 1983; Koob, 1985 y E. B. De Souze y col., 1985]. Por ejemplo, las concentraciones de CRF están significativamente aumentadas en el fluido cerebroespinal de pacientes aquejados de trastorno afectivo o depresión mayor [C. B. Nemeroff y col., Science 226:1342 (1984); C. M. Banki y col., Am. J. Psychiatry 144: 873 (1987); R. D. France y col., Biol. Psychiatry 28: 86 (1988); M. Arato y col., Biol. Psychiatry 25: 355 (1989)]. Además, los niveles excesivos de CRF son conocidos por producir efectos ansiogénicos en modelos animales, [véanse, por ejemplo, Britton y col., 1982; Berridge y Dunn, 1986 y 1987]. La densidad de receptores de CRF está significativamente reducida en la corteza frontal de víctimas de suicidio, consistentemente con una hipersecreción de CRF [C. B. Nemeroff y col., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Además, se observa una respuesta de adrenocorticotropina (ACTH) ante CRF (administrado por vía intravenosa) debilitada en pacientes deprimidos [P.W. Gold y col., Am. J. Psychiatry 141: 619 (1984); F. Holsboer y col., Psychoneuroendocrinology 9: 147 (1984); P. W. Gold y col., New Engl. J. Med. 314: 1129 (1986)]. Estudios preclínicos en ratas y primates no humanos proporcionan apoyo adicional a la hipótesis de que la hipersecreción de CRF puede estar implicada en síntomas observados en depresión humana [R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46: 1047 (1989)]. Existen también evidencias preliminares de que los antidepresivos tricíclicos pueden alterar los niveles de CRF y modular por tanto el número de receptores en el cerebro [Grigoriadis y col., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].
Los estudios neuroquímicos, endocrinos y de unión a receptor han demostrado todos interacciones entre el CRF y ansiolíticos de benzodiazepina, proporcionando evidencias adicionales de la implicación del CRF en estos trastornos. El clordiazepóxido atenúa los efectos "ansiogénicos" del CRF tanto en el ensayo de conflicto [K. T. Britton y col., Psychopharmacology 86: 170 (1985); K.T. Britton y col., Psychopharmacology 94: 306 (1988)] como en el ensayo de sobresalto acústico [N. R. Swerdlow y col., Psychopharmacology 88: 147 (1986)] en ratas. El antagonista de receptor de benzodiazepina Ro 15-1788, que no tenía actividad sobre el comportamiento solo en el ensayo de conflicto operativo, invirtió los efectos del CRF de manera dependiente de la dosis, mientras que el agonista inverso de benzodiazepina FG 7142 potenció la acción del CRF [K. T. Britton y col., Psychopharmacology 94: 396 (1988)]. Estudios preliminares usando el supuesto antagonista de receptor de CRF de CRF de \alpha-hélice ovino (9-41) en una variedad de paradigmas de comportamiento demuestran que el antagonista produce efectos "similares a ansiolíticos" que son cualitativamente similares a los de benzodiazepinas [C. W. Berridge y A. J. Dunn, Horm. Behav. 21:3 93 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)].
Se han identificado los subtipos de receptor de CRF CRF1 y CRF2 y se distribuyen heterogéneamente en el cerebro [D. T. Chalmers y col., TIPS 17: 166-72 (1996)], sugiriendo así una diversidad funcional potencial [S. C. Heinrichs y col., Regul. Peptides 71:15 (1997)]. Por ejemplo, los receptores CRF1 ampliamente distribuidos en el cerebro están fuertemente implicados en la emocionalidad que acompaña a la exposición a agentes estresantes ambientales [G. Liebsch y col., Regul. Peptides 59: 229-39 (1995); D. W. Schulz, PNAS 93: 10477-82 (1996)]. De forma significativa, los receptores CRF1, no CRF2, parecen mediar comportamientos similares a ansiogénicos seleccionados [Heinrichs y col., 1997]. Una distribución séptica/hipotalámica más discreta [D. T. Chalmers y col., J. Neurosci. 15(10): 6340-50 (1995)] y la disponibilidad de ligandos endógenos alternativos [J. Vaughan y col., Nature 378: 287-92 (1995)] sugieren un papel funcional totalmente diferente para el receptor CRF2 [Heinrichs y col., 1997]. Por ejemplo, se ha reseñado que un neuropéptido novedoso de la familia de CRF con afinidad preferencial por receptores CRF2 respecto a CRF1 suprime el apetito sin producir el perfil de activación de comportamiento observado con agonismo selectivo de CRF1 (H. Tezval y col., PNAS 101(25): 9468-9473 (2004)]. En muchos casos, el agonismo de CRF2 produce efectos similares a los reseñados para antagonistas de CRF1 o deleción génica de CRF1 [S. C. Heinrichs, Trends in Pharmacological Sciences 20(8): 311-5 (1999)]. Aunque los agonistas de CRF2 se han propuesto como agentes antiobesidad, los antagonistas de CRF1 pueden ser un tratamiento importante para la obesidad también [C. Contoreggi y col., Neuroendocrinology 80(2): 111-23 (2004)].
A la vista de lo anterior, se desean antagonistas eficaces y selectivos de CRF1 como agentes terapéuticos potencialmente valiosos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas. Es por tanto deseable descubrir nuevos antagonistas de CRF1.
Sumario de la invención
Los compuestos de la presente invención incluyen antagonistas del receptor CRF1. Es una realización de la presente invención un compuesto de fórmula I:
1
en la que:
R^{0} es hidrógeno, halo, metilo o etilo;
R^{1} y R^{3} son independientemente metilo, metoxi o trifluorometilo;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
2
R^{4} es hidrógeno, halo o hidroxi;
R^{5a} y R^{5b} son independientemente etilo o n-propilo;
R^{6} es independientemente en cada aparición hidrógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, metoxi o fenilo;
R^{7} es hidrógeno, halo, metilo, metoxi, dimetilamino,
3
R^{8} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, R^{a}R^{b}N-, carbamilo, alcoxi C_{1}-C_{2}-alquilo C_{1}-C_{2,} R^{11}-C(O)-,
4
5 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} es metoxi, metilamino, dimetilamino o fenilo;
R^{12} es hidrógeno, halo, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, dimetilamino, acetilo o metilsulfonilo;
R^{13} es hidrógeno, metilo o halo;
R^{14} es hidrógeno o hidroxi;
R^{15} es metiltio, ciclopropilo, fenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, metoxialquilo C_{2}-C_{4}, acetilo, alquil C_{1}-C_{2}-sulfonilo, alquenilo C_{3}, R^{15}-(CH_{2})_{n}- o alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con ciano, formilo, vinilo o etinilo;
R^{b} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
X es -CH_{2}-, -CO-, -O-, -S- o -SO_{2}-;
Y es -CH_{2}- u -O-;
z es S u O;
n es 1 ó 2;
Q es hidrógeno o metilo;
T es hidrógeno o metilo;
J es metilo, trifluoroetilo o terc-butilo; y
M es metilo o halo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Es otra realización de la presente invención un compuesto de fórmula I en la que R^{0} y R^{4} son hidrógeno, R^{1} y R^{3} son metilo y R^{5a} y R^{5b} son etilo.
\newpage
Es aún otra realización de la presente invención un compuesto de fórmula I en la que R^{2} se selecciona del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que z es S.
\vskip1.000000\baselineskip
Es una realización adicional de la presente invención un compuesto de fórmula I en la que R^{7} es hidrógeno.
Es otra realización de la presente invención un compuesto de fórmula I en la que R^{6} es halo o metilo.
Es aún otra realización de la presente invención un compuesto de fórmula I en la que R^{8} es
\vskip1.000000\baselineskip
8
en la que X es O.
\vskip1.000000\baselineskip
Es otra realización de la presente invención una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Es aún otra realización de la presente invención un compuesto de fórmula I para uso como medicamento.
Es una realización adicional de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar ansiedad, depresión, trastorno depresivo mayor, síntomas de abstinencia de alcohol o síndrome del intestino irritable en un mamífero. En otra realización adicional, el mamífero es un ser humano.
Descripción detallada de la invención
Como se usa anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, deberá entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O-, en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente memoria. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado, que puede ser lineal o ramificado, que tiene 1 a 5 átomos de carbono en la cadena.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático insaturado, que puede ser lineal o ramificado, que tiene 2 a 4 átomos de carbono en la cadena.
"Cicloalquilo" significa un grupo monocíclico que tiene 3 a 5 átomos de carbono.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Sales farmacéuticamente aceptables" designa las sales de adición de ácido y sales de adición de base inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos. En particular, las sales de adición de ácido pueden prepararse haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metilen-bis-\beta-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatolaurilsulfonatos y similares. Véanse, por ejemplo, S.M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Se encuentran listas de sales adecuadas en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418.
Se entenderá que, como se usan en la presente memoria, se pretende que las referencias a los compuestos de fórmula I incluyan también las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
"Cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" significa la cantidad de compuesto de fórmula I de la presente invención o composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I de la presente invención que desencadenará la respuesta biológica o médica o el efecto terapéutico deseado sobre un tejido, sistema, animal o ser humano que sea buscado por el investigador, veterinario, médico u otro personal clínico.
Los términos "tratamiento", "tratar", "tratando" y similares se pretende que incluyan tanto retardar como revertir la progresión de un trastorno. Estos términos incluyen también aliviar, mejorar, atenuar, eliminar o reducir uno o más síntomas de un trastorno o afección, aunque el trastorno o afección no se elimine realmente y aunque la progresión del trastorno o afección mismo no se retarde ni revierta. El término "tratamiento" y términos similares incluyen también tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo. La prevención de la enfermedad se manifiesta prolongando o retardando el inicio de los síntomas de la enfermedad.
El símbolo "- - - - - -" en una estructura molecular indica la posición de unión para ese sustituyente particular.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. También son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Al elegir compuestos de la presente invención, un experto en la técnica reconocerá que los diversos constituyentes, concretamente R^{1}, R^{2}, etc., han de elegirse en conformidad con principios bien conocidos de conectividad de la estructura química.
Bajo la nomenclatura estándar usada a lo largo de esta divulgación, se describe en primer lugar la porción terminal de la cadena lateral designada, seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, un sustituyente arilcarbonilaminoalquilo es equivalente a aril-C(O)-NH-alquil-.
La presente invención contempla clases específicas de compuestos de fórmula I. Los siguientes párrafos describen dichas clases específicas:
(a)
R^{0} es hidrógeno;
(b)
R^{1} es metilo;
(c)
R^{3} es metilo;
(d)
R^{1} y R^{3} son metilo;
(e)
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
9
(f)
R^{2} es
10
(g)
R^{4} es hidrógeno;
(h)
R^{5a} es etilo;
(i)
R^{5b} es etilo;
(j)
R^{5a} y R^{5b} son etilo;
(k)
R^{6} es halo;
(l)
R^{6} es metilo;
(m)
R^{7} es hidrógeno;
(n)
R^{8} es
11
(o)
R^{8} es
12
Aunque todos los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor CRF1 útiles, los siguientes párrafos describen clases específicas adicionales:
(a)
Cada uno de R^{1} y R^{3} es metilo y cada uno de R^{5a} y R^{5b} es etilo;
(b)
R^{1} y R^{3} son metilo, R^{5a} y R^{5b} son etilo y R^{0} es hidrógeno;
(c)
R^{1} y R^{3} son metilo, R^{5a} y R^{5b} son etilo y R^{0} y R^{4} son hidrógeno;
(d)
R^{2} es
13
\quad
y R^{7} es hidrógeno;
(e)
R^{2} es
14
\quad
R^{7} es hidrógeno y R^{6} es halo;
(f)
R^{2} es
15
\quad
R^{7} es hidrógeno y R^{6} es metilo;
(g)
R^{2} es
16 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{7} es hidrógeno y R^{6} es halo o metilo, y R^{8} es
\vskip1.000000\baselineskip
17
(h)
R^{2} es
18
\quad
y R^{6} es halo;
(i)
R^{2} es
19
\quad
y R^{6} es metilo;
(j)
R^{2} es
20
\quad
R^{6} es halo o metilo y R^{8} es
21
(k)
R^{2} es
22
\quad
R^{6} es halo o metilo y R^{8} es
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes párrafos describen clases aún más específicas de antagonistas del receptor CRF1 de la invención:
(a)
R^{1} y R^{3} son metilo, R^{5a} y R^{5b} son etilo, y R^{0} y R^{4} son hidrógeno, R_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{7} es hidrógeno y R^{6} es halo o metilo, y R^{8} es
25
(b)
R^{1} y R^{3} son metilo, R^{5a} y R^{5b} son etilo, y R^{0} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es
26
\quad
R^{7} es hidrógeno, y R^{6} es halo, y R^{8} es
27 
\vskip1.000000\baselineskip
(c)
R^{1} y R^{3} son metilo, R^{5a} y R^{5b} son etilo, y R^{0} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
28
\quad
R^{7} es hidrógeno, y R^{6} es metilo, y R^{8} es
29 
\vskip1.000000\baselineskip
(d)
R^{1} y R^{3} son metilo, R^{5a} y R^{5b} son etilo, y R^{0} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
30
\quad
R^{6} es halo o metilo, y R^{8} es
31
(e)
R^{1} y R^{3} son metilo, R^{5a} y R^{5b} son etilo, y R^{0} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es
32
\quad
R^{6} es halo, y R^{8} es
33 
\vskip1.000000\baselineskip
(f)
R^{1} y R^{3} son metilo, R^{5a} y R^{5b} son etilo, y R^{0} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
34
\quad
R^{6} es halo, y R^{8} es
35 
\vskip1.000000\baselineskip
(g)
R^{1} y R^{3} son metilo, R^{5a} y R^{5b} son etilo, y R^{0} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
36
\quad
R^{6} es metilo, y R^{8} es
37
(h)
R^{1} y R^{3} son metilo, R^{5a} y R^{5b} son etilo, y R^{0} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es
38
\quad
R^{6} es metilo, y R^{8} es
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, los compuestos de la invención exhiben un valor de K_{i} por unión a CRF1 de 1 \muM o menor, más preferiblemente 500 nM o menor. Aún más preferiblemente, los compuestos de la invención exhiben un valor de K_{i} por unión a CRF1 de 250 nM o menor, prefiriéndose aún más 100 nM o menor. Con aún mayor preferencia, los compuestos de la invención exhiben un valor de K_{i} por unión a CRF1 de 30 nM o menor, aunque 15 nM o menor es aún más preferible en gran medida. Los compuestos de la invención que exhiben un valor de K_{i} por unión a CRF1 de 5 nM o menor son los más preferidos.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un "portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" es un medio generalmente aceptado en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Dichos portadores se formulan generalmente según una serie de factores bien dentro del alcance de los expertos en la técnica para determinar y tener en cuenta. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo que se está formulando, el sujeto al que ha de administrarse la composición que contiene agente; la vía de administración pretendida de la composición y la indicación terapéutica a que se dirige. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen tanto medios líquidos acuosos como no acuosos, así como una variedad de formas de dosificación sólidas y semisólidas. Dichos portadores pueden incluir una serie de diferentes ingredientes y aditivos además del agente activo, estando incluidos dichos ingredientes adicionales en la formulación por una variedad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, bien conocidas por los expertos en la técnica. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección se encuentran en una variedad de fuentes disponibles fácilmente, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
Estos compuestos de fórmula I pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o por pulverizador o por vía rectal en formulaciones de dosificación unitarias que contienen portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula general I pueden estar en forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas masticables, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires.
Las formas de dosificación adecuadas para administración contienen generalmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará presente normalmente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 95% en peso basada en el peso total de la composición. Pueden aplicarse recubrimientos apropiados para aumentar la palatabilidad o la adsorción retardada.
Los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor CRF1 y son útiles en el tratamiento de trastornos de ansiedad, depresión, trastorno depresivo mayor y trastornos relacionados con el estrés. Los trastornos de ansiedad son un grupo de enfermedades, reconocidas en la técnica, que incluye trastornos fóbicos, estados de ansiedad, trastorno de estrés postraumático y trastornos de ansiedad atípicos ["The Merck Manual of Diagnosis and Therapy", 16ª edición (1992)]. El estrés emocional es a menudo un factor precipitante de trastornos de ansiedad, y dichos trastornos responden generalmente a medicaciones que reducen la respuesta al estrés. Los compuestos son también útiles para programas de abandono del tabaco. El tratamiento implica la administración a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En particular, las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de esta invención son cantidades eficaces para antagonizar o reducir los niveles de factor de liberación de corticotropina (CRF) en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), aliviando así las afecciones de mamíferos caracterizadas por niveles anormalmente altos de expresión de CRF.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar una afección que es tratable reduciendo la estimulación del receptor CRF1.
La presente invención proporciona también un compuesto de la invención para uso en antagonizar receptores CRF1 en un animal de sangre caliente. El animal de sangre caliente es preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano.
La presente invención proporciona también un procedimiento para antagonizar receptores CRF1 en un ser humano.
La presente invención proporciona también un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de un trastorno en un animal de sangre caliente, manifestando dicho trastorno hipersecreción de CRF, o pudiendo efectuarse o facilitarse el tratamiento de dicho trastorno antagonizando receptores CRF1. El animal de sangre caliente es preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano.
Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles para tratar diversos trastornos y afecciones en un mamífero (por ejemplo un ser humano) incluyendo trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno depresivo mayor, ansiedad con enfermedad depresiva comórbida, trastorno afectivo, ansiedad, depresión, síndrome del intestino irritable, trastorno de estrés postraumático, parálisis supranuclear, supresión inmunitaria, enfermedad gastrointestinal, anorexia nerviosa, bulimia u otro trastorno alimentario, síntomas de abstinencia de drogas o alcohol, trastorno por abuso de sustancias (por ejemplo, nicotina, cocaína, etanol, opiáceos u otras drogas), trastorno inflamatorio, problemas de fertilidad, trastornos cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse antagonizando CRF incluyendo, pero sin limitación, trastornos inducidos o facilitados por CRF, un trastorno seleccionado de trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias, trastorno de ansiedad generalizada, pánico, fobias, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del sueño inducidos por el estrés, enfermedades relacionadas con el estrés, percepción del dolor tal como fibromialgia; trastornos del ánimo tales como depresión, incluyendo depresión mayor, trastorno depresivo mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso a menores y depresión postparto, distimia, trastornos bipolares, ciclotimia, síndrome de fatiga, síndrome de fatiga crónica, dolor de cabeza inducido por el estrés, dolor de cabeza, cáncer, infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia senil de tipo Alzheimer y demencia multiinfarto, trastornos gastrointestinales tales como úlceras, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon espástico, diarrea e íleo postoperatorio e hipesensibilidad colónica asociada a alteraciones psicopatológicas o estrés, trastornos alimentarios tales como anorexia y bulimia nerviosa, estrés hemorrágico, episodios psicóticos inducidos por el estrés, síndrome del enfermo eutiroideo, síndrome de hormona antidiarreica (ADH) inapropiada, obesidad, obesidad y síndrome metabólico, infertilidad, parto prematuro, traumatismos cerebrales, traumatismo de la médula espinal, lesión neuronal isquémica (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia hipocámpica cerebral), lesión neuronal excitotóxica, epilepsia, trastornos cardiovasculares y relacionados con el corazón, incluyendo hipertensión, taquicardia e insuficiencia cardiaca congestiva, apoplejía, disfunciones inmunitarias, incluyendo disfunciones inmunitarias inducidas por el estrés (por ejemplo, fiebres inducidas por el estrés, infecciones inducidas por el estrés en seres humanos y animales, síndrome del estrés porcino, fiebre de embarque bovina, fibrilación paroxísmica equina y disfunciones inducidas por el confinamiento en pollos, estrés de esquilado en ovejas o estrés relacionado con la interacción ser humano-animal en perros), espasmos musculares, incontinencia urinaria, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia multiinfarto, esclerosis lateral amiotrófica, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de alcohol, cocaína, heroína, benzodiazepinas u otras drogas), síntomas de abstinencia de droga y alcohol, osteoporosis, enanismo psicosocial e hipoglucemia.
Puede administrarse un compuesto de esta invención para tratar los trastornos o anormalidades anteriores mediante medios que produzcan el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo de un mamífero (por ejemplo, ser humano), tal como mediante administración oral o parenteral usando formas de dosificación apropiadas. Los compuestos pueden administrarse mediante cualquier medio convencional disponible para uso junto con productos farmacéuticos como agente terapéutico individual o en combinación de agentes terapéuticos. Puede administrarse solo, pero se administrará generalmente con un portador farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la invención para tratar las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un animal de sangre caliente pueden determinarse de una variedad de modos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, administrando diversas cantidades de un agente particular a un animal aquejado de una afección particular y determinando entonces el efecto sobre el animal. Típicamente, las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de esta invención pueden administrarse por vía oral diariamente a una dosificación de 0,002 a 200 mg/kg de peso corporal. Normalmente, será eficaz una dosis de 0,01 a 10 mg/kg en dosis divididas una a cuatro veces al día, o en formulación de liberación sostenida, para obtener el efecto farmacológico deseado. Se entenderá, sin embargo, que los niveles de dosis específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento de administración, vía de administración y velocidad de excreción, combinación de medicamentos y la gravedad de la enfermedad particular. La frecuencia de la dosificación puede variar también dependiendo del compuesto usado y de la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos del SNC, se prefiere un régimen de dosificación de cuatro veces al día o menos. Para el tratamiento de estrés y depresión, se prefiere particularmente un régimen de dosificación de una o dos veces al día.
Se apreciará que todas las combinaciones de realizaciones específicas y preferidas discutidas anteriormente y los ejemplos discutidos a continuación se contemplan incluidos en la presente invención, a condición de que dichas combinaciones no comprendan agrupamientos inconsistentes. Además, todos los ejemplos descritos en la presente memoria son con fines ilustrativos, y no se pretende que estrechen el alcance de la invención en modo alguno.
Los compuestos de la invención pueden prepararse generalmente usando las rutas sintéticas ilustradas en los esquemas siguientes. Los materiales de partida pueden prepararse mediante procedimientos descritos en estos esquemas o mediante procedimientos que serían bien conocidos por un experto en la técnica de la química orgánica. Las variables usadas en los esquemas son como se definen a continuación o en las reivindicaciones.
El experto en la técnica apreciará que la introducción de ciertos sustituyentes creará asimetría en los compuestos de fórmula I. La presente invención contempla todos los enantiómeros y mezclas de enantiómeros y estereoisómeros, es decir, tanto la forma estereoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) como mezclas enantioméricas y estereoisoméricas, incluyendo racematos. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes mediante procedimientos bien conocidos, tales como cromatografía de gases en fase quiral, cromatografía líquida de alta resolución en fase quiral o cristalizando el compuesto en forma de un complejo de sal quiral. Los enantiómeros y estereoisómeros pueden obtenerse también a partir de intermedios, reactivos y catalizadores estereomérica o enantioméricamente puros mediante procedimientos sintéticos asimétricos bien conocidos.
Se contempla que las sales farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son bases y pueden formarse sales de dichos compuestos con ácidos, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o una sal con un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse empleando reacciones como las mostradas en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones estándar que son conocidas en la bibliografía o que se ejemplifican en los procedimientos experimentales. Estos esquemas, por lo tanto, no están limitados por los compuestos enumerados ni por ningún sustituyente particular empleado con fines ilustrativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema I
Síntesis de fragmento de imidazo[1,2-b]piridazina
40
R^{1}, R^{3}, R^{5a} y R^{5b} se definen anteriormente.
En el esquema I, se acila una 3-aminopiridazina sustituida 1 con haluro de pivaloílo y una base, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente aprótico polar, por ejemplo, cloruro de metileno, a temperatura ambiente a reflujo, dando la amida 2. Se trata la amida 2 con un reactivo de Grignard en dietiléter o THF, dando la amida 4-sustituida 3. Se hidroliza la amida 3 con HCl acuoso a temperatura ambiente a 110ºC y se neutraliza entonces, proporcionando la amina libre 4. Se trata la amina 4 con una alfa-halocetona y una base, por ejemplo, bicarbonato de sodio en etanol al 95% a temperatura ambiente a 110ºC, dando la imidazopiridazina 5. Se trata la imidazopiridazina 5 con un reactivo halogenante, por ejemplo, N-yodo- o N-bromosuccinimida en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, acetonitrilo) a 0ºC a temperatura ambiente, dando el haluro 6. El haluro 6 experimenta intercambio halógeno-metal con un reactivo de alquil-litio, por ejemplo, n-, sec-, o terc-butil-litio en dietiléter o THF a -78ºC a temperatura ambiente, seguido de tratamiento con un borato de trialquilo, por ejemplo, borato de trimetilo, dando un intermedio éster borónico que se hidroliza tras procesamiento con HCl acuoso, proporcionando el ácido borónico 7.
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Esquema II
Síntesis de compuestos de fórmula I mediante catálisis de metal de transición
41
en la que R^{2}-U se selecciona del grupo constituido por:
42
Y
43 
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44
en la que R^{2}-H se selecciona del grupo constituido por:
45 
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46
47
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5a}, R^{5b}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, U y z se definen anteriormente.
En el esquema II ecuación 1, el haluro 6 puede usarse en una reacción de acoplamiento con un ácido borónico heterocíclico de anillo de 5 miembros 8 en presencia de catálisis con paladio, por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina de paladio (0), en una mezcla de alcanol inferior (metanol o n- o isopropanol)/DME a 70-120ºC, dando un compuesto de fórmula I.
Como alternativa, en la ecuación 2 puede usarse el ácido borónico 7 en una reacción de acoplamiento con un haluro heterocíclico de anillo de 5 miembros 9 y catálisis con paladio, por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina de paladio (0) en una mezcla de alcanol inferior (metanol o n- o isopropanol)/DME a 70-120ºC, dando un compuesto de fórmula I.
En la ecuación 3, los haluros heterocíclicos de anillo de 5 miembros 9 pueden experimentar intercambio de halógeno-litio, por ejemplo, con n-, sec- o terc-butil-litio en THF o éter a -65ºC, seguido de intercambio de litio-cinc con ZnCl_{2} en dietiléter o THF a temperaturas de hasta temperatura ambiente. El reactivo organocíncico in situ 10 puede experimentar entonces acoplamiento con el haluro 6 en presencia de paladio, por ejemplo, PdCl_{2}(dppf) en THF a 70-120ºC, dando un compuesto de fórmula I.
En la ecuación 4, puede litiarse un anillo heterocíclico de 5 miembros con un protón de anillo mediante un alquil-litio, por ejemplo, n-, sec- o terc-butil-litio o diisopropilamiduro de litio en THF o éter a -65ºC a temperatura ambiente, seguido de intercambio de litio-cinc con
48
en la que R^{2}-H^{b} se selecciona de:
49
haluro de cinc anhidro en dietiléter o THF, dando un reactivo organocíncico 10 que se usa como en la ecuación 3 anterior. Un experto en la técnica apreciará también que pueden usarse directamente reactivos organocíncicos 10 comercialmente disponibles como pareja de acoplamiento organocíncica.
Además, por la ecuación 5, puede ser ventajoso o conveniente usar Zn Reike en THF para convertir directamente un haluro heterocíclico de anillo de 5 miembros 9 en un reactivo organocíncico 10 para acoplamiento con un haluro 6.
En la ecuación 6, puede acoplarse directamente un haluro heterocíclico 9 con el intermedio imidazo[1,2-b]pirida-
zina 5 en presencia de paladio, por ejemplo, Pd_{2}(dba)_{3}, PdCl_{2}, acetato de paladio/TDBPP, o tetraquistrifenilfosfina de paladio (0) en disolvente DMF, THF o NMP a 70-120ºC, dando un compuesto de fórmula I.
Como alternativa, por la ecuación 7, puede acoplarse directamente el haluro de imidazo[1,2-b]piridazina 6 con un heterociclo de 5 miembros 11 en presencia de paladio, por ejemplo, Pd_{2}(dba)_{3}, PdCl_{2} o acetato de paladio/TDBPP en disolvente DMF, THF o NMP a 70-120ºC, dando un compuesto de fórmula I.
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Esquema III
Síntesis de haluros heterocíclicos de 5 miembros sustituidos
50
R^{6}, R^{7}, R^{8}, L y z se definen anteriormente.
Diversos anillos heterocíclicos de 5 miembros y/o sus bromuros y/o yoduros útiles como materiales de partida para la síntesis de compuestos de fórmula I están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por el experto en la técnica. Por el esquema III, pueden prepararse también mediante halogenación, por ejemplo, con bromo, NBS o NIS. Además, algunos de los intermedios 11 y 12 pueden prepararse mediante intercambio de litio-halógeno seguido de inactivación con agua.
Los compuestos de fórmula I como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula I incluyen la adición de reactivos de aril-litio (generados mediante los procedimientos de las ecuaciones 3 y 4 del esquema II) a compuestos de carbonilo, por ejemplo, aldehídos, cetonas, ésteres y amidas de Weinreb. Los carbinoles o compuestos de carbonilo resultantes se elaboran adicionalmente mediante halogenación en condiciones ácidas y mediante una segunda adición de aril-litio, respectivamente.
Abreviaturas
TBDMSCI o TBDMSiCl - cloruro de terc-butildimetilsililo
EM (EP) - espectro de masas por electropulverización
THF - tetrahidrofurano
DMSO - dimetilsulfóxido
DMF - dimetilformamida
DCM, CH_{2}Cl_{2} - diclorometano
dioxano -1,4-dioxano
N_{2} - nitrógeno gaseoso
NIS - N-yodosuccinimida
NBS - N-bromosuccinimida
MeOH - metanol
EtOH - etanol al 95%
MFR, FR - matraz de fondo redondo
FRUB - matraz de fondo redondo de una boca
SiO_{2} - gel de sílice
EtOAc- acetato de etilo
FFV - filtro de microfibra de vidrio
HPLC - cromatografía líquida de alta presión sobre gel de sílice
ISCO - cromatografía líquida de baja presión sobre gel de sílice marca ISCO
AcCl - cloruro de acetilo
LDA - diisopropilamiduro de litio
AcOK - acetato de potasio
TBABr - bromuro de tetrabutilamonio
NMP - N-metilpirrolidinona
TDBPP - fosfito de tris-(2,4-di-terc-butilfenilo)
Pd_{2}dba_{3} - tris(dibencilidenacetona)dipaladio
PdCl_{2}(dppf) - dicloro(difenilfosfinoferroceno)paladio
Tetraquis - tetraquis(trifenilfosfina) de paladio
Dppf - 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
t.a., TA - temperatura ambiente
Ejemplos
Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción precedente, practicar la presente invención en su más completa extensión. Los ejemplos siguientes se proporcionan para describir la invención con más detalle. Se pretende que ilustren y no limiten la invención en modo alguno. Los ejemplos 1-255 proporcionan compuestos ejemplares e ilustran la preparación de los mismos. Los ejemplos A-D ilustran diversos ensayos biológicos que pueden usarse para determinar las propiedades biológicas de los compuestos de la invención. Los expertos en la técnica reconocerán rápidamente variaciones apropiadas de los procedimientos descritos en los ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-(2,4-dimetil-5-tiazolil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
51
A. 6-Metil-piridazin-3-ilamina
Se disuelve 3-cloro-6-metilpiridazina (25,0 g, 0,229 mol) en 250 ml de NH_{4}OH y se calienta a 170ºC en un recipiente sellado durante 24 horas. Se evaporan los disolventes. Se tritura el residuo en cloruro de metileno y se filtra un sólido. Se repite este procedimiento de trituración con el filtrado cuatro veces. Se combinan los sólidos filtrados y se secan en una estufa a vacío durante una noche, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino: 4,32 g (0,040 mol, 20%). RMN-^{1}H (dmso-d_{6}): \delta 7,1 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 6,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 6,04 (s a, 2H); 2,33 (s, 3H) ppm. ES+ = 110 (100%, M + 1).
B. 2,2-Dimetil-N-(6-metil-piridazin-3-il)-propionamida
Procedimiento 1: Se añaden a un matraz seco 7,12 g (0,065 mol) de 6-metilpiridizin-3-ilamina en 170 ml de cloruro de metileno seco. A continuación, se añaden 14,5 ml de trietilamina y se enfría la reacción a 0ºC. Se añade cuidadosamente cloruro de pivaloílo (2,7 ml, 1,2 eq) y se agita la mezcla de reacción durante 10 minutos, se retira del baño y se agita 4 horas más. Se añade diclorometano (200 ml) y se lava la mezcla de reacción 3 veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado y después salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora hasta un aceite. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexano:acetato de etilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco de 1,51 g de peso (7,8 mmol, 42,7%). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}), \delta 10,39 (s, 1H); 8,11 (d, J = 9,30 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 2,54 (s, 3H); 1,23 (s, 9H) ppm. ES+ = 194 (M+1).
Procedimiento 2: Se añaden 200 mg (1,56 mol) de 3-cloro-5-metilpiridazina, 190 mg (1,87 mmol) de trimetilacetamida, 14,6 mg (0,023 mmol) de rac-2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftiltris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0), 762,4 mg (2,34 mmol) de carbonato de cesio y 1,5 ml de tetrahidrofurano seco a un tubo a presión seco. Se purga el tubo a presión con nitrógeno y se sella. Se calienta la reacción a 100ºC durante una noche. Se enfría entonces la reacción, se diluye con diclorometano y se filtra a través de Celite. Se evaporan los disolventes y se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo:hexano, obteniéndose 91 mg (0,47 mmol, 30%) en forma de un sólido blanco.
C.N-[4-(1-Etil-propil)-6-metil-piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida
Se añade magnesio en polvo activado (19,2 g, 0,792 mol) a un matraz de 3 l seco equipado con un condensador y un embudo de adición. Se calienta todo el aparato con una pistola térmica a vacío y se deja enfriar. Se añade suficiente éter para cubrir el magnesio. Se añade 3-bromopentano (100 g, 0,662 mmol) al embudo de adición en 175 ml de dietiléter. Se añade 3-bromopentano (100 g, 0,662 mmol) al embudo de adición en 175 ml de dietiléter. Se añade 1/3 de la disolución de bromopentano al magnesio y se agita la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno hasta que aparece burbujeo. Se vierte entonces el resto a una velocidad tal que el burbujeo continúe suavemente. Se agita la reacción durante 30 minutos después de cesar el burbujeo. A continuación, se añade gota a gota 2,2-dimetil-N-(6-metilpiridazin-3-il)propionamida (21,3 g, 0,110 mmol) disuelta en 225 ml de THF seco. Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora. Se añade cuidadosamente tartrato de sodio saturado (1 l) y se agita la reacción durante 30 minutos. Se transfiere la mezcla de reacción a un matraz mayor, se añaden 2 l de acetato de etilo y se agita la reacción 1 hora más. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa varias veces con acetato de etilo. Se combinan los extractos orgánicos y se evaporan los disolventes. Se recoge el residuo en 600 ml de diclorometano y se añade yodo (28 g, 0,110 mol). Se agita la reacción durante 2 horas. Se lava la fase orgánica una vez con disolución acuosa de sulfito de sodio y después con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora hasta un aceite rojo. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo. Se combinan las fracciones de producto y se evaporan. Se tritura el residuo en acetato de etilo y se filtra un sólido de color tostado claro, obteniéndose 12,0 g (45,6 mmol, 41%) del compuesto del título. RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}), \delta 9,88 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 2,60 (s, 3H); 2,39-2,42 (m, 1H); 1,21-1,37 (m, 2H); 1,38-1,43 (m, 2H); 1,23 (s, 9H); 0,71 (t, J = 7,49 Hz, 6H) ppm. EM/ES+ = 264.
D. 4-(1-Etil-propil)-6-metil-piridazin-3-ilamina
Se disuelve N-[4-(1-etil-propil)-6-metil-piridazin-3-il]-2,2-dimetilpropionamida (12,0 g, 45 mmol) en 60 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se calienta la mezcla de reacción a 95ºC en un matraz sellado durante 2 horas. Se procesa la reacción vertiendo sobre hielo y extrayendo con acetato de etilo tres veces. Se desecha la fase orgánica y se ajusta el pH de la fase acuosa usando hidróxido de sodio 2 N. Se extrae la disolución básica con acetato de etilo 5 veces. Se combinan los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan, obteniéndose 6,68 g (37 mmol, 81%) del compuesto del título en forma de un aceite amarronado. RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}), \delta 6,95 (s, 1H); 5,89 (s a, 2H); 2,52-2,56 (m, 1H); 2,34 (s, 3H); 1,44-1,58 (m, 4H); 0,72 (t, J = 7,04 Hz, 6H) ppm. EM/ES+ = 180 (100%, M+1).
E. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se calientan 4-(1-etil-propil)-6-metil-piridazin-3-ilamina (850 mg, 4,74 mmol), cloroacetona (0,415 ml, 5,22 ml) y 20 ml de etanol en microondas a 110ºC durante 35 minutos. Se añade bicarbonato de sodio (1,2 g, 14,2 mmol) y se calienta la mezcla de reacción en un baño de aceite a 100ºC durante una noche. Se evapora el disolvente, se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava tres veces con salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora hasta un aceite marrón. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexano:acetato de etilo. El compuesto del título es un aceite de 3,69 g de peso (17,0 mmol, 84%). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}), \delta 7,34 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 2,85-3,10 (m, 1H); 2,43 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 1,70-1,80 (m, 4H); 0,712 (t, J = 7,49 Hz, 6H) ppm. EM/ES+ = 219 (100%, M+2).
F. 8-(1-Etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se añaden 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (5,1 g, 0,023 mol) y 50 ml de acetonitrilo seco a un matraz purgado con nitrógeno y se enfrían a 0ºC. Se añade NIS (5,54 g, 0,025 mol) en 90 ml de acetonitrilo seco. Se deja llegar a temperatura ambiente el baño y se agita la reacción durante una noche. Se evaporan los disolventes. Se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava dos veces con disolución acuosa al 50% de tiosulfato de sodio y con salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora hasta un residuo de nuevo. Se tritura el producto bruto en una pequeña cantidad de acetonitrilo y se separa un sólido por filtración. Se repite la trituración varias veces, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado claro de 7,29 g de peso (0,021 mol, 91%). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}), \delta 6,96 (s, 1H); 3,0-3,3 (m, 1H); 2,51 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,71-1,80 (m, 4H); 0,71 (t, J = 7,48 Hz, 6H) ppm. EM/ES+ = 344 (100%, M+1).
G. Ácido 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilborónico
Se enfría a -78ºC en un matraz de fondo redondo de 50 ml de 3 bocas purgado con nitrógeno y secado 1,00 g (2,91 mmol) de 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina en 60 ml de THF seco. Se añaden 4,12 ml (7,00 mmol) de terc-butil-litio 1,7 M en hexanos y se agita la reacción a -78ºC durante 1 hora. Se añaden 0,818 ml (7,30 mmol) de borato de trimetilo y se sigue la reacción mediante EM y TLC (hexano:AE 1:1). Se observa la indicación de producto mediante espectro de masas. Se deja agitar la reacción durante 1 hora adicional, se inactiva con ácido clorhídrico 1 N y se diluye con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa tres veces con 100 ml de acetato de etilo. Se combinan los extractos, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se tritura el residuo de reacción con hexanos y se separa por filtración un sólido. EM, ES+ = 262,2 (M+1).
H. 8-(1-Etil-propil)-3-(2,4-dimetil-5-tiazolil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se añaden a un tubo a presión de microondas 0,340 g (1,30 mmol) de ácido 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilborónico, 0,100 g (0,521 mmol) de 5-bromo-2,4-dimetiltiazol, 0,361 g (0,313 mmol) de Pd(PPh_{3}), 650 ml (1,30 mmol) de Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M y 2 ml de DME:H_{2}O:EtOH 7:3:2 y se calienta la mezcla a 160ºC durante 40 min. Se comprueba la reacción mediante EM, que indica producto presente. Se reparte la mezcla de reacción entre 75 ml de acetato de etilo y 75 ml de agua. Se separan las fases y se extrae la acuosa con 3 x 50 ml de acetato de etilo, se seca (MgSO_{4}) y se concentra a vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante cromatografía usando hexanos/acetato de etilo como sistema disolvente. Se combinan las fracciones que contienen producto, obteniéndose 0,100 g del producto, 58% de rendimiento. EM, ES+ = 329,2 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 6,974 (s, 1H); 3,085-3,052 (m, 1H); 2,665 (s, 3H); 2,438 (s, 3H); 2,290 (s, 3H); 2,147 (s, 3H); 1,849-1,727 (m, 4H); 0,776-0,738 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 2 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-(2-etil-4-metiltiazol-5-il)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
52
A. 5-Bromo-2-etil-4-metiltiazol
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado con N_{2} secado en estufa se hacen reaccionar 1,00 g (7,86 mmol) de 2-etil-4-metiltiazol con 0,487 ml (9,43 mmol) de bromo en 7 ml de ácido acético a temperatura ambiente. Se comprueba la reacción mediante EM después de 2 horas. Se reparte la mezcla de reacción entre 50 ml de H_{2}O y 25 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se separan las fases y se extrae la acuosa con 3 x 25 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se combinan las fases orgánicas y se lavan con 1 x 25 ml de Na_{2}S_{2}O_{3} 1 N, se secan (MgSO_{4}) y se concentran a vacío, dando 1,38 g del compuesto del título, 85% de rendimiento. EM, ES+ = 206,0 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 2,940-2,810 (m, 2H); 2,253-2,251 (m, 3H); 1,225-1,222 (m, 3H) ppm.
B. 8-(1-Etil-propil)-3-(2-etil-4-metil-5-tiazolil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Usando un procedimiento similar el ejemplo 1H, 5-bromo-2-etil-4-metiltiazol produce el producto del título con 27% de rendimiento. EM, ES+ = 343,2 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 6,975 (s, 1H); 3,090-3,056 (m, 1H); 3,025-2,968 (m, 2H); 2,439 (s, 3H); 2,291 (s, 3H); 2,155 (s, 3H); 1,835-1,744 (m, 4H); 1,338-1,300 (m, 3H); 0,776-0,740 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 3 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-(2-isopropil-4-metil-5-tiazolil)-2,6- dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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53 
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A. 5-Bromo-2-isopropil-4-metiltiazol
Usando un procedimiento similar al ejemplo 2A, 2-isopropil-4-metiltiazol produce el producto del título con 90% de rendimiento. EM, ES+ = 220,0 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 3,210-3,175 (m, 1H); 2,257 (s, 3H); 1,264-1,248 (d, 6H) ppm.
B. 8-(1-Etil-propil)-3-(2-isopropil-4-metil-5-tiazolil)-2,6-dimetil-imidazo-[1,2-b]piridazina
Usando un procedimiento similar al ejemplo 1H, 5-bromo-2-isopropil-4-metiltiazol produce el producto del título con 29% de rendimiento. EM, ES+ = 357,2 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 6,990 (s, 1H); 3,120-3,050 (m, 1H); 2,442 (s, 3H); 2,294 (s, 3H); 2,158 (s, 3H); 1,810-1,750 (m, 4H); 1,362-1,344 (d, 6H); 0,777-0,741 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 4 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-(4-metil-2-fenil-5-tiazolil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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54 
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A. 5-Bromo-4-metil-2-feniltiazol
Usando un procedimiento similar al ejemplo 2A, 4-metil-2-feniltiazol produce el producto del título con 90% de rendimiento. EM, ES+ = 256,0 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 7,900-7,867 (m, 2H); 7,538-7,512 (m, 3H); 2,407 (s, 3H) ppm.
B. 8-(1-Etil-propil)-3-(4-metil-2-fenil-5-tiazolil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Usando un procedimiento similar al ejemplo 1H, 5-bromo-4-metil-2-feniltiazol produce el producto del título con 24% de rendimiento. EM, ES+ = 391,3 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 8,005-7,995 (m, 2H); 7,538-7,534 (m, 3H); 7,010 (s, 1H); 3,185-3,095 (m, 1H); 2,496 (s, 3H); 2,394 (s, 3H); 2,316 (s, 3H); 1,895-1,785 (m, 4H); 0,826-0,788 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 5 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-2-(2-metil)propil-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
55
A. 5-Bromo-4-metil-2-(2-metil)propiltiazol
Usando un procedimiento similar al ejemplo 2A, 4-metil-2-(2-metil)propiltiazol produce el producto del título con 96% de rendimiento. EM, ES+ = 234,1 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 2,744 (m, 2H); 2,259 (s, 3H); 1,895-2,000 (m, 1H); 0,905-0,888 (m, 6H) ppm.
B. 8-(1-Etil-propil)-3-(4-metil-2-(2-metil)propil-5-tiazolil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Usando un procedimiento similar al ejemplo 1H, el 5-bromo-4-metil-2-(2-metil)propiltiazol produce el compuesto del título con 7% de rendimiento. EM, ES+ = 371,3 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 7,013 (s, 1H); 3,109 (m, 1H); 2,892-2,875 (d, 2H); 2,517 (s, 3H); 2,513 (s, 3H); 2,476 (s, 3H); 2,107-2,073 (m, 1H); 1,868-1,780 (m, 4H); 1,018-1,002 (d, 6H); 0,813-0,775 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 6 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
56
Se disponen en un tubo sellado 3,00 g de 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (8,74 mmol), 4,32 g de 4-metil-2H-tiazol (43,6 mmol), 453 mg de trifenilfosfina (1,73 mmol) y 5,85 g de carbonato de cesio (18,0 mmol) con 20 ml de DMF y se burbujea N_{2} gaseoso durante 40 min. Se añaden 39 mg de Pd_{2}dba_{3} (0,43 mmol), se sella el tubo y se calienta a 130ºC durante una noche. Se filtra la mezcla de reacción enfriada y se aplica sobre una columna de gel de sílice (hexano \rightarrow hexano: AcOEt = 3:1), dando 2,12 g del compuesto del título (77%). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,215 (s, 1H); 6,993 (s, 1H); 3,079 (m, 1H); 2,480 (s, 3H); 2,439 (s, 3H); 2,302 (s, 3H); 1,824-1,751 (m, 4H); 0,780-0,743 (m, 6H) ppm. EM, ES+ = 315,2.
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Ejemplo 7 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metil-2-piridin-2-iltiazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina
57
A. 8-(1-Etil-propil)-3-[2-bromo-4-metil-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se enfrían a 0ºC en un matraz de fondo redondo de 15 ml purgado con N_{2} secado en estufa 0,028 g (0,089 mmol) de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina en 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco. Se añaden 0,019 g (0,107 mmol) de NBS y se agita la reacción durante una noche, dejando que el baño llegue a temperatura ambiente. Se purifica directamente la mezcla de reacción mediante cromatografía usando hexano/acetato de etilo como sistema disolvente. Se combinan las fracciones que contienen producto, obteniéndose 0,012 g, 34% de rendimiento. EM, ES+ = 395,1 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 7,070 (s, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,49 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,85-1,78 (m, 4H); 0,81-0,77 (m, 6H) ppm.
B. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina
Se calienta a 80ºC durante 18 horas una mezcla de 3-(2-bromo-4-metiltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (380 mg, 0,96 mmol), bromuro de 2-piridincinc (0,5 M en THF, 2,1 ml, 4 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (30 mg, 0,026 mmol) y THF (3 ml). Se añade acetato de etilo (20 ml). Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se retira el disolvente a vacío. Se efectúa la purificación mediante cromatografía en gel de sílice usando una mezcla 3:1 de hexanos y acetato de etilo como eluyente, produciendo el compuesto del título: 325 mg (86%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 9,55 (m, 1H); 8,10 (m, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 6,58 (s, 1H); 3,24 (m, 1H); 2,43 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 1,76 (m, 4H); 0,80 (t, 6H) ppm. EM/ES+ = 391 (100%, M+1).
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Ejemplo 8 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-2-(3-piridil)-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
58
Se añaden a un tubo a presión de microondas 0,070 g (0,178 mmol) de 8-(1-etil-propil)-3-[2-bromo-4-metil-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina, 0,066 g (0,534 mmol) de ácido piridin-3-borónico, 0,103 g (0,089 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 0,267 ml (0,534 mmol) de Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M y 1 ml de DME:H_{2}O:EtOH 7:3:2, y se calienta la mezcla a 160ºC durante 60 min. Se reparte la mezcla de reacción entre 25 ml de acetato de etilo y 25 ml de agua. Se separan las fases y se extrae la acuosa con 3 x 25 ml de acetato de etilo, se seca (MgSO_{4}) y se concentra a vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante cromatografía usando hexanos/acetato de etilo como sistema disolvente. Se combinan las fracciones que contienen producto, obteniéndose 0,045 g del producto, 64% de rendimiento. EM, ES+ = 392,2 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,18 (s, 1H); 8,65 (m, 1H); 8,34 (d, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,06 (s, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 1,87-1,82 (m, 4H); 0,83-0,79 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 9 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-2-(4-piridil)-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazol[1,2-b]piridazina
59
Usando un procedimiento similar al ejemplo 8, el ácido piridin-4-borónico produce el compuesto del título con 10% de rendimiento. EM, ES+ = 392,3 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 8,79 (s, 2H); 7,80 (m, 2H); 7,07 (s, 1H); 3,12 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 1,90-1,80 (m, 4H); 0,83-0,79 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 10 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-2-(tiofen-2-il)-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
60
Usando un procedimiento similar al ejemplo 8, el ácido tiofeno-2-borónico produce el compuesto del título con 89% de rendimiento. EM, ES+ = 397,1 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 7,81-7,79 (d, 1H); 7,78-7,77 (d, 1H); 7,21-7,20 (m, 1H); 7,05 (s, 1H); 3,19-3,15 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,85-1,83 (m, 4H); 0,82-0,79 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 11 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-2-(2-fluorofenil)-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
61
Usando un procedimiento similar al ejemplo 8, el ácido 2-fluorofenilborónico produce el compuesto del título con 82% de rendimiento. EM, ES+ = 409,2 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 8,32-8,28 (m, 1H); 7,60-7,58 (m, 1H); 7,57-7,41 (m, 2H); 7,05 (s, 1H); 3,13-3,12 (m, 1H); 2,49 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,91-1,780 (m, 4H); 0,87-0,79 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 12 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-2-(4-fluorofenil)-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
62
Usando un procedimiento similar al ejemplo 8, el ácido 4-fluorofenilborónico produce el compuesto del título con 63% de rendimiento, purificándose la mezcla bruta mediante cromatografía usando 2% de metanol en diclorometano como sistema disolvente. EM, ES+ = 409,2 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 8,06-8,03 (m, 2H); 7,408-7,36 (m, 2H); 7,05 (s, 1H); 3,14-3,11 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 1,90-1,78 (m, 4H); 0,83-0,79 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 13 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-2-(3-fluorofenil)-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
63
Usando un procedimiento similar al ejemplo 8, el ácido 3-fluorofenilborónico produce el compuesto del título con 77% de rendimiento, purificándose la mezcla bruta mediante cromatografía usando 2% de metanol en diclorometano como sistema disolvente. EM, ES+ = 409,2 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 7,84-7,78 (m, 2H); 7,64-7,57 (m, 2H); 7,41-7,36 (m, 1H); 7,06 (s, 1H); 3,15-3,111 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 1,91-1,78 (m, 4H); 0,83-0,79 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 14 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-2-(2,4-difluorofenil)-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
64
Usando un procedimiento similar al ejemplo 8, el ácido 2,4-difluorofenilborónico produce el compuesto del título con 76% de rendimiento. EM, ES+ = 427,2 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 8,370-8,310 (m, 1H); 7,586-7,540 (m, 1H); 7,36-7,32 (m, 1H); 7,054 (s, 1H); 3,14-3,13 (m, 1H); 2,492 (s, 3H); 2,391 (s, 3H); 2,345 (s, 3H); 1,906-1,797 (m, 4H); 0,826-0,788 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 15 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-2-(o-tolil)-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
65
Usando un procedimiento similar al ejemplo 8, el ácido o-tolilborónico produce el compuesto del título con 87% de rendimiento, purificándose la mezcla bruta mediante cromatografía en gel de sílice usando 2% de metanol en diclorometano como sistema disolvente. EM, ES+ = 405,2 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 7,857-7,838 (d, 1H); 7,429-7,419 (d, 2H); 7,393-7,352 (m, 1H); 7,049 (s, 1H); 3,145-3,114 (m, 1H); 2,647 (s, 3H); 2,502 (s, 3H); 2,406 (s, 3H); 2,337 (s, 3H); 1,907-1,782 (m, 4H); 0,827-0,791 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 16 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-2-(3,4-difluorofenil)-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
66
Usando un procedimiento similar al ejemplo 8, el ácido 3,4-difluorofenilborónico produce el compuesto del título con 74% de rendimiento, purificándose la mezcla bruta mediante cromatografía en gel de sílice usando 2% de metanol en diclorometano como sistema disolvente. EM, ES+ = 427,2 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 8,07-8,02 (m, 1H); 7,849 (s, 1H); 7,66-7,59 (m, 1H); 7,062 (s, 1H); 3,12-3,11 (m, 1H); 2,498 (s, 3H); 2,392 (s, 3H); 2,319 (s, 3H) 1,905-1,779 (m, 4H); 0,826-0,790 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 17 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
67
Usando un procedimiento similar al ejemplo 8, el ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico produce el compuesto del título: 0,040 g (37% de rendimiento). EM, ES+ = 423,2 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 7,918-7,882 (m, 1H); 7,323-7,241 (d, 1H); 7,234-7,192 (m, 1H); 7,049 (s, 1H); 3,142-3,111 (m, 1H); 2,650 (s, 3H); 2,499 (s, 3H); 2,401 (s, 3H); 2,330 (s, 3H); 1,905-1,779 (m, 4H); 0,969-0,788 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 18 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
68
Se añaden a un tubo a presión de microondas 0,100 g (0,254 mmol) de 8-(1-etil-propil)-3-[2-bromo-4-metil-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina, 0,157 g (0,762 mmol) de ácido 4-(trifluorometoxi)bencenoborónico, 0,147 g (0,127 mmol) de Pd(PPh_{3}), 0,381 ml (0,762 mmol) de carbonato de sodio acuoso 2 M y 2 ml de etanol. Se calienta la mezcla de reacción en microondas a 160ºC durante hasta 1 hora. Se reparte la mezcla de reacción entre 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. Se separan las fases y se extrae la acuosa con 3 x 50 ml de acetato de etilo, se seca (MgSO_{4}) y se concentra a vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante cromatografía usando 2% de metanol en diclorometano como sistema disolvente. Se combinan las fracciones que contienen producto, obteniéndose 0,085 g del producto, 70% de rendimiento. EM, ES+ = 475,2 (M+1); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) = 8,134-8,112 (d, 2H); 7,553-7,532 (d, 2H); 7,059 (s, 1H); 3,142-3,113 (m, 1H); 2,500 (s, 3H); 2,399 (s, 3H); 2,330 (s, 3H); 1,907-1,782 (m, 4H); 0,827-0,791 (m, 6H) ppm.
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Ejemplo 19 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metiltiofen-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina
69 
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A. 4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-metiltiofen-3-il)-[1,3,2]dioxaborolano
Se añaden a un matraz de fondo redondo de 250 ml 3-bromo-4-metiltiofeno (5,00 g, 28,24 mmol), bis(pinacolato)diboro (7,89 g, 31,06 mmol) y AcOK (8,32 g, 84,72 mmol) en DMSO (85 ml). Se desgasifica la mezcla burbujeando N_{2} durante 5 min, se añade PdCl_{2}(dppf)_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (1,15 g, 1,42 mmol), se calienta la mezcla de reacción a 85ºC y se agita durante una noche. Se enfría la reacción a ta y se diluye con AcOEt (400 ml), se lava con H_{2}O (3 x 300 ml), se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. La purificación del material bruto mediante cromatografía da el compuesto del título (3,69 g, 16,5 mmol, 58%). ES-EM (m/z): calc. para C_{11}H_{17}BO_{2}S (M^{+}): 224,1; encontrado: 224,9.
B. Ácido 4-metil-3-tiofenoborónico
Se trata una disolución de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metiltiofen-3-il)-[1,3,2]dioxaborolano (3,69 g, 16,47 mmol) en acetona (30 ml) con H_{2}O (30 ml), seguido de NaIO_{4} (7,05 g, 32,95 mmol). Se agita la mezcla resultante a ta durante una noche. Se retira el disolvente orgánico a vacío. Se diluye el residuo con H_{2}O (50 ml) y se extrae con AcOEt (2 x 100 ml). Se combinan los extractos orgánicos, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. La purificación del material bruto mediante cromatografía da el compuesto del título (0,82 g, 5,78 mmol, 35%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,33 (s, 3H), 2,64-2,66 (m, 2H), 7,00-7,02 (m, 1H), 8,27 (d, J = 3,0 Hz, 1H). ES-EM (m/z): calc. para C_{5}H_{7}BO_{2}S (M-H): 141,0; encontrado: 141,1.
C. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metiltiofen-3-il)-imidazo[1,2-b]piridazina
Se añade Na_{2}CO_{3} 2 M (1,9 ml) a un matraz de fondo redondo de 100 ml que contiene ácido 4-metil-3-tiofenoborónico (0,27 g, 1,91 mmol) y 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,65 g, 1,91 mmol) en 20 ml de una disolución madre de (DME:H_{2}O:EtOH = 7:3:2). Se desgasifica la mezcla resultante burbujeando N_{2} durante 5 min. Se añade entonces Pd(PPh_{3})_{4} (0,11 g, 0,096 mmol). Se calienta a reflujo durante una noche la mezcla de reacción. Se diluye la reacción con H_{2}O (20 ml), se extrae con AcOEt (3 x 30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y la purificación del material bruto mediante cromatografía da el compuesto del título (0,52 g, 1,66 mmol, 87%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,13 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,30-3,39 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H), 7,34 (d, J = 3,1 Hz, 1H). ES-EM (m/z): calc. para C_{18}H_{23}N_{3}S (M+H)^{+}: 314,5; encontrado: 314,2.
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Ejemplo 20 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metiltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
70 
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Se añade una disolución de bromuro de 3-metil-2-tienilcinc 0,5 M en THF (100 ml, 50,0 mmol) a una mezcla de 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (12,0 g, 34,96 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (1,28 g, 1,75 mmol). Se agita la mezcla a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (500 ml), se lava con ácido cítrico al 10% (500 ml), agua (400 ml), salmuera (400 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante ISCO (gradiente de 10%-20% de AcOEt/hexano), que proporciona el compuesto del título (8,83 g, 28,17 mmol, 81%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,78-1,95 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,33-3,43 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,06 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{18}H_{23}N_{3}S
(M+H)^{+}: 314,6; encontrado: 314,2.
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Ejemplo 21 Preparación de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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71 
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Se añade NBS (5,26 g, 29,58 mmol) a una disolución de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metiltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (8,83 g, 28,17 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (90 ml). Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se lava la disolución con agua (3 x 75 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra, proporcionando el compuesto del título (10,5 g, 26,76 mmol, 95%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,73-1,93 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,26-3,36 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,98 (d, J = 4,9 Hz, 1H) ppm. CL/EM (m/z): calc. para C_{18}H_{22}BrN_{3}S (M+H)^{+}: 392,6; encontrado: 392,1, 394,1.
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Ejemplo 22 Preparación de éster metílico del ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofeno-2-carboxílico 
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72 
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Se hace reaccionar una disolución de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (1,00 g, 2,66 mmol) en CH_{3}OH (12 ml), DMSO (18 ml), Et_{3}N (2,0 ml) con Pd(OAc)_{2} (0,12 g, 0,538 mmol), dppf (0,937 g, 1,69 mmol) en atmósfera de CO (689,5 kPa) a 80ºC durante 24 h. Se diluye la mezcla de reacción con AcOEt (200 ml), se lava con HCl 0,1 M (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra a través de gel de sílice y se eluye con AcOEt en exceso. La purificación del material bruto mediante cromatografía da el compuesto del título (0,79 g, 2,12 mmol, 80%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,89 (t, J = 7,7 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,32-3,42 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 7,73 (s, 1H). ES-EM (m/z): calc. para C_{20}H_{25}N_{3}O_{2}S (M+H)^{+}: 372,5; encontrado: 372,2.
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Ejemplo 23 Preparación de metilamida del ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofeno-2-carboxílico
73
A. Ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofeno-2-carboxílico
Se trata una disolución de éster metílico del ácido (1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofeno-2-carboxílico (0,78 g, 2,10 mmol) en CH_{3}OH (10 ml) con NaOH 5,0 M (2,1 ml, 10,5 mmol). Se calienta a reflujo la mezcla de reacción resultante durante 4 h. Se retira el disolvente orgánico a vacío, se acidifica el residuo acuoso mediante la adición de HCl 2,0 M a pH 5-6, se extrae entonces con AcOEt (3 x 50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y la concentración da el compuesto del título (0,74 g, 2,07 mmol, 98%). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,75-1,86 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,06-3,14 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 13,1 (s a, 1H). ES-EM (m/z): calc. para C_{19}H_{23}N_{3}O_{2}S (M+H)^{+}: 358,5; encontrado: 358,2.
B. Metilamida del ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofeno-2-carboxílico
Se hace reaccionar ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofeno-2-carboxílico (0,17 g, 0,47 mmol) con cloruro de oxalilo 2,0 M en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) a ta durante 1 h. Se retiran el reactivo y disolvente en exceso a vacío. Se disuelve el residuo en CH_{2}Cl_{2} (3 ml), se enfría a 0ºC y se trata con metilamina 2,0 M en THF (3 ml). Se agita la reacción a 0ºC durante 10 min y a ta durante 30 min. Se diluye con AcOEt (50 ml), se lava con H_{2}O (15 ml, NaOH 0,1 M (2 x 30 ml); se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. La purificación del material bruto mediante cromatografía da el compuesto del título (0,91 g, 0,25 mmol, 53%): RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,75-1,91 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,02 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,28-3,36 (m, 1H), 5,90-6,01 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,43 (s, 1H). ES-EM (m/z): calc. para C_{20}H_{26}N_{4}OS (M+H)^{+}: 371,5; encontrado: 371,2.
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Ejemplo 24 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piri- dazina
74
Se agitan 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[1,2-b]piridazina (0,98 g, 2,51
mmol) y 1-metil-1H-imidazol (0,2 ml), Pd(OAc)_{2} (34 mg, 0,15 mmol), PPh_{3} (79 mg, 0,299 mmol), Cs_{2}CO_{3} (1,95 g, 6,0 mmol) en DMF (50 ml) en atmósfera de N_{2} a 130-140ºC durante una noche. Se enfría la mezcla de reacción, se diluye con AcOEt (300 ml), se lava con H_{2}O (3 x 100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. La purificación del material bruto resultante mediante cromatografía proporciona el compuesto del título (0,51 g, 1,29 mmol, 51%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,77-1,92 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,52 (s, 1H). ES-EM (m/z): calc. para C_{22}H_{27}N_{5}S (M+H)^{+}: 394,6; encontrado: 394,3.
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Ejemplo 25 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b] piridazina
75
Se añade una disolución de n-Bu-Li 1,34 M en hexanos (1,60 ml, 2,14 mmol) durante 20 minutos a una disolución a -78ºC de 1-metil-1,2,4-triazol (0,15 ml, 2,04 mmol) y THF (3 ml), se agita entonces a -78ºC durante 1,5 horas. Se añade una disolución de ZnCl_{2} 0,5 M en THF (4,28 ml, 2,14 mmol) y se calienta la disolución a temperatura ambiente. Se añaden 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,019 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol), se calienta la disolución a 65ºC durante una noche y se diluye con CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se lava la fase orgánica con ácido cítrico al 10% (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante ISCO (gradiente de 20%-60% de AcOEt/hexano). Se disuelve el residuo en Et_{2}O, se trata con Darco®-60 durante 15 minutos, se seca con Na_{2}SO_{4} y se filtra, proporcionando el compuesto del título (0,24 g, 0,61 mmol, 60%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,87 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{26}N_{6}S (M+H)^{+}: 395,6; encontrado: 395,2.
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Ejemplo 26 Preparación de 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]4-metiltiofeno-2-carbonitrilo
76
Se desgasifica una disolución de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piri-
dazina (0,50 g, 1,28 mmol), DMF (5 ml), y Zn(CN)_{2} (0,090 g, 0,76 mmol) con nitrógeno durante 15 minutos. Se añade Pd(PPh_{3})_{4} (0,74 g, 0,064 mmol) y se calienta la disolución a 100ºC durante una noche. Se diluye la disolución con AcOEt (50 ml), se lava con NH_{4}OH 2 M (2 X 30 ml), salmuera (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,39 g, 1,15 mmol, 91%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,91 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,26-3,34 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,53 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{19}H_{22}N_{4}S (M+H)^{+}: 339,6; encontrado: 339,2.
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Ejemplo 27 Preparación de (2-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofen-2-il}pirrol-1-il)dimetilamina
77
Se añade n-Bu-Li 1,24 M (1,73 ml, 2,14 mmol) a una disolución a 0ºC de 1-(dimetilamino)pirrol (0,24 ml, 2,04 mmol) y THF (4 ml). Se calienta la disolución a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se añade ZnCl_{2} 0,5 M (4,28 ml, 2,14 mmol) y se agita la disolución durante 1 hora. Se añade 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) y se calienta la disolución a 65ºC durante una noche. Se diluye la disolución con AcOEt (30 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de AcOEt al 15%-20%), proporcionando el compuesto del título (0,41 g, 0,97 mmol, 95%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,91 (m, 4H), 211 (s, 3H), 2,51 (s, 6H), 2,83 (s, 6H), 3,29-3,39 (m, 1H), 6,18-6,21 (m, 1H), 6,35 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{31}N_{5}S (M+H)^{+}: 422,2; encontrado: 422,4.
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Ejemplos 28 y 29
Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(2-metil-2,5- dihidro-1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
y
8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
78
A. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
Se añaden Et_{3}N\cdotHCl (0,31 g, 2,22 mmol) y NaN_{3} (0,14 g, 2,20 mmol) a una disolución de 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofeno-2-carbonitrilo (0,25 g, 0,74 mmol) y DMF (2,5 ml). Se calienta la disolución a 100ºC durante una noche. Se diluye la disolución con agua (20 ml) y se extrae con AcOEt (3 X 15 ml), se lavan las fases orgánicas combinadas con HCl 0,1 M (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se recristaliza el residuo con acetonitrilo, proporcionando el compuesto del título (0,14 g, 0,37 mmol, 50%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,66-1,87 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,26-3,35 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,84 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{19}H_{23}N_{7}S (M+H)^{+}: 382,6; encontrado: 382,2.
B. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(2-metil-2,5-dihidro-1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il]-imidazo[1,2-b]pi- ridazina y 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
Se añaden Et_{3}N (0,1 ml, 0,71 mmol) y Mel (0,024 ml, 0,39 mmol) a una disolución de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina (0,14 g, 0,35 mmol) y THF (3 ml). Se agita la disolución durante una noche, se diluye con AcOEt (20 ml), se lava con agua (15 ml), HCl 0,1 M (15 ml), salmuera (15 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-40% de AcOEt/hexano) proporcionando el ej. 28 (0,71 g, 0,18 mmol, 51%) y el ej. 29 (0,031 g, 0,078 mmol, 22%). Ej. 28: RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,28-3,38 (m, 1H), 4,38 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,71 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{20}H_{25}N_{7}S (M+H)^{+}: 396,6; encontrado: 396,3. Ej. 29: RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,73-1,94 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 1H), 4,30 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 7,63 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{20}H_{25}N_{7}S (M+H)+: 396,6; encontrado: 396,3.
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Ejemplo 30 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-piridin-4-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
79
A. 3-(5-ácido borónico-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se añade gota a gota n-Bu-Li 1,30 M (2,47 mL, 3,21 mmol) a una disolución a -78ºC de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (1,20 g, 3,06 mmol) y THF (10 ml). Se agita la disolución a -78ºC durante 1 hora. Se añade B(OMe)_{3} (0,38 ml, 3,65 mmol), se calienta la disolución a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se añade HCl 1 M y se agita la disolución durante 10 minutos, se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 X 30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra, proporcionando el compuesto del título (0,47 g, 1,32 mmol, 43%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,71-1,98 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,64-3,83 (m, 1H), 7,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{18}H_{24}BN_{3}O_{2}S
(M+H)^{+}: 358,4; encontrado: 358,2.
B. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-piridin-4-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
Se desgasifica con nitrógeno durante 10 minutos una disolución de 3-(5-ácido borónico-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,70 mmol), clorhidrato de 4-bromopiridina (0,16 g, 0,84 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,87 ml, 1,75 mmol) y n-PrOH (2,5 ml). Se añade Pd(PPh_{3})_{4} (0,040 g, 0,035 mmol) y se calienta la disolución a 85ºC durante una noche. Se diluye la disolución con CH_{2}Cl_{2} (40 ml), se lava con Na_{2}CO_{3} al 10% (30 ml), agua (30 ml), salmuera (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-40% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,16 g, 0,41 mmol, 59%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,93 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,28-3,38 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,52 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,62 (d, J = 5,5 Hz, 2H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{26}N_{4}S (M+H)^{+}: 391,2 encontrado: 391,2.
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Ejemplo 31 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-piridin-3-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
80
Se añade n-Bu-Li 1,34 M (1,0 ml, 1,34 mmol) a una disolución a -78ºC de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,50 g, 1,27 mmol) y THF (5 ml). Se agita la disolución a -78ºC durante 5 minutos, se añade ZnCl_{2} 0,5 M en THF (2,7 ml, 1,34 mmol) y se calienta la disolución a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añaden 3-bromopiridina (0,15 ml, 1,53 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,047 g, 0,064 mmol) y se calienta la disolución a 65ºC durante una noche. Se diluye la disolución con CH_{2}Cl_{2} (40 ml), se lava con ácido cítrico al 10% (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradientes de 20%-40% de AcOEt/hexano), se concentra y se redisuelve en Et_{2}O. Se trata la disolución con Darco®-60 durante 15 minutos, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se filtra a través de Celite®, proporcionando el compuesto del título (0,26 g, 0,67 mmol, 52%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,28-3,38 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,86 (dt, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{26}N_{4}S (M+H)^{+}: 391,6; encontrado: 391,2.
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Ejemplo 32 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-piridin-2-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
81
Se añade una disolución de bromuro de 2-piridilcinc 0,5 M en THF (5,1 ml, 2,55 mmol) a una mezcla de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,50 g, 1,27 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,047 g, 0,064 mmol). Se agita la mezcla a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (50 ml), se lava con ácido cítrico al 10% (50 ml), agua (40 ml), salmuera (40 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-40% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,45 g, 1,15 mmol, 89%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (s, 6H), 3,30-3,39 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H), 8,57 (dt, J = 1,3, 4,8 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{26}N_{4}S (M+H)^{+}: 391,6; encontrado: 391,2.
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Ejemplo 33 Preparación de clorhidrato de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-piridin-2-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piri- dazina
82
Se añade AcCl (0,028 ml, 0,39 mmol) a una disolución de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-piridin-2-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (0,15 g, 38 mmol) y MeOH (2 ml). Después de 1 hora, se concentra la disolución y se recristaliza el residuo con AcOEt/hexano, proporcionando el compuesto del título (0,11 g, 0,26 mmol, 69%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,75-2,03 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,86-3,98 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,62 (s a, 1H), 7,67-7,82 (m, 2H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{26}ClN_{5}S (M+H)^{+}: 428,1; encontrado: 391,2.
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Ejemplo 34 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]pirida- zina
83
Usando un procedimiento similar al ejemplo 25, 1-metilpirazol (0,17 g, 2,04 mmol), n-Bu-Li 1,56 M (1,34 ml, 2,09 mmol), ZnCl_{2} (4,3 ml, 2,14 mmol), 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,35 g, 0,89 mmol, 88%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,28-3,38 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 6,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{27}N_{5}S (M+H)^{+}: 394,7; encontrado: 394,2.
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Ejemplo 35 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-tiazol-4-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
84
Usando un procedimiento similar al ejemplo 31, a partir de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol), n-Bu-Li 1,34 M (0,8 ml, 1,07 mmol), ZnCl_{2} 0,5 M en THF (2,14 ml, 1,07 mmol), 4-bromotiazol (0,20 ml, 1,22 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) se proporciona el compuesto del título (0,16 g, 0,40 mmol, 40%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,70-1,96 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,38-3,48 (m, 1H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{24}N_{4}S_{2} (M+H)^{+}: 397,7; encontrado: 397,2.
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Ejemplo 36 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
85
Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,60 g, 1,53 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,056 g, 0,076 mmol) y una disolución de bromuro de 6-metil-2-piridilcinc 0,5 M en THF (6,0 ml, 3,06 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,29 g, 0,72 mmol, 47%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,93 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{28}N_{4} (M+H)^{+}: 405,7; encontrado: 405,2.
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Ejemplo 37 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-feniltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
86
Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,50 g, 1,27 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,05 g, 0,069 mmol) y una disolución de yoduro de fenilcinc 0,5 M en THF (5,5 ml, 2,76 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,25 g, 0,64 mmol, 50%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,31-3,41 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,61-7,66 (m, 2H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{27}N_{3}S (M+H)^{+}: 390,3; encontrado: 390,3.
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Ejemplo 38 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[5-(3-fluorofenil)-3-metiltiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
87
Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,50 g, 1,27 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,047 g, 0,063 mmol) y una disolución de yoduro de 3-fluorofenilcinc 0,5 M en THF (5,1 ml, 2,55 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,24 g, 0,59 mmol, 46%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,31-3,39 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,94-7,01 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,30-7,42 (m, 3H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{26}FN_{3}S (M+H)^{+}: 408,7; encontrado: 408,2.
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Ejemplo 39 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[5-(4-fluorofenil)-3-metiltiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
88
Se calienta a reflujo durante una noche una suspensión densa de Zn Reike® 0,05 g/ml en THF (0,26 g, 4,01 mmol) y 1-bromo-4-fluorobenceno (0,29 ml, 2,68 mmol). Se filtra la disolución en atmósfera de nitrógeno. Se añaden 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,35 g, 0,89 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,033 g, 0,045 mmol) y se calienta la disolución a reflujo durante una noche, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con ácido cítrico al 10% (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 10%-15% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,091 g, 0,22 mmol, 25%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,30-3,38 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 5,3 Hz, 2H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{26}FN_{3}S (M+H)^{+}: 408,7; encontrado: 408,3.
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Ejemplo 40 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-etilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
89
Usando un procedimiento similar al ejemplo 31, 2-bromo-6-etilpiridina (0,26 g, 1,41 mmol), n-Bu-Li 1,56 M (0,94 ml, 1,47 mmol), ZnCl_{2} 0,5 M en THF (3,0 ml, 1,53 mmol), 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,50 g, 1,27 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,047 g, 0,064 mmol) producen el compuesto del título (0,15 g, 0,36 mmol, 28%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,85 (c, J = 16,2, 7,5 Hz, 2H), 3,31-3,41 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{25}H_{30}N_{4}S (M+H)^{+}: 419,3; encontrado: 419,3.
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Ejemplo 41 Preparación de clorhidrato de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
90
Usando un procedimiento similar al ejemplo 33, 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina (0,55 g, 1,36 mmol), MeOH (6 ml) y AcCl (0,098 ml, 1,36 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,11 g, 0,25 mmol, 42%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,74-1,89 (m, 2H), 1,89-2,02 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,40 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,82 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{29}ClN_{4}S (M+H)^{+}: 441,3; encontrado: 405,2.
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Ejemplo 42 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-tiazol-2-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
91
Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,46 g, 1,17 mmol), bromuro de 2-tiazolilcinc 0,5 M en THF (4,7 ml, 2,35 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,043 g, 0,059 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,32 g, 0,81 mmol, 70%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,27 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{24}N_{4}S_{2} (M+H)^{+}: 397,7; encontrado: 397,1.
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Ejemplo 43 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-pirazin-2-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
92
Usando un procedimiento similar al ejemplo 31, 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) (ejemplo Rupp-2), 2-cloropirazina (0,11 ml, 1,22 mmol), n-Bu-Li 1,42 M (1,52 ml, 1,07 mmol), ZnCl_{2} 0,5 M en THF (2,14 ml, 1,07 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,19 g, 0,49 mmol, 48%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,51 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{25}N_{5}S (M+H)^{+}: 392,3; encontrado: 392,2.
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Ejemplo 44 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metil-[2,2']bitiofenil-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina
93
Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, a partir de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,76 mmol), bromuro de 2-tiofenilcinc 0,5 M en THF (3,0 ml, 1,53 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol) se proporciona el compuesto del título (0,25 g, 0,63 mmol, 83%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,30-3,39 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 5,0, 3,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H); 7,19 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{25}N_{3}S_{2} (M+H)^{+}: 396,7; encontrado: 396,2.
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Ejemplo 45 Preparación de 3-(5-butil-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
94
Usando un procedimiento similar al ejemplo 25, a partir de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 0,102 mmol), n-Bu-Li 1,34 M (1,60 ml, 2,14 mmol), ZnCl_{2} 0,5 M (4,3 ml, 2,14 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) se proporciona el compuesto del título (0,25 g, 0,69 mmol, 68%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,67-1,92 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,83 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,30-3,38 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,70 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{31}N_{3}S (M+H)^{+}: 370,3; encontrado: 370,2.
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Ejemplo 46 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]pirida- zina
95
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 31, 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol), n-Bu-Li 1,42 M (0,75 ml, 1,07 mmol), ZnCl_{2} 0,5 M en THF (2,14 ml, 1,07 mmol), 3-bromo-1-metil-1H-pirazol (Pavlik, J.; Kurzweil, E.; J. Org. Chem., 1991, 56, 22, 6313) (0,20 g, 1,22 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,041 g, 0,10 mmol, 10%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,31-3,41 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{27}N_{5}S (M+H)^{+}: 394,3; encontrado: 394,2.
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Ejemplo 47 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[4-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiazol-5-il]imidazo[1,2-b] piridazina
96
Se disuelven 82 mg de 1-metil-1,2,4-triazol (0,99 mmol) en 2 ml de THF seco, se enfría a -78ºC y se añaden 0,4 ml de n-butil-litio 2,5 M en hexano (0,99 mmol). Se agita la mezcla de reacción de -78ºC a temperatura ambiente durante 10 min y se enfría a -78ºC de nuevo. Se añaden 1,98 ml de disolución de cloruro de cinc 0,5 M en THF (0,99 mmol) y se agita a -78ºC a temperatura ambiente durante 15 min. Se añaden 265 mg de 3-(2-bromo-4-metiltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,66 mmol) y 27 mg de PdCl_{2}(dppf) (0,033 mmol), se tapa el vial con una tapa de teflón y se calienta a 80ºC durante 2 días. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se inactiva con NH_{4}Cl sat. y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se seca la fase de CH_{2}Cl_{2} separada sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica el producto bruto sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt:NH_{3} 2 M en MeOH= 10:2:1), dando 57 mg del producto del título. Rendimiento 22%. Espectro de masas (m/e): 396 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,96 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,45 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
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Ejemplo 48 Preparación de 3-[4-bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiazol-5-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b] piridazina
97
Se disuelven 82 mg de 1-metil-1,2,4-triazol (0,99 mmol) en 2 ml de THF seco, se enfría a -78ºC y se añaden 0,4 ml de n-butil-litio 2,5 M en hexano (0,99 mmol). Se agita la mezcla de reacción de -78ºC a temperatura ambiente durante 10 min y se enfría a -78ºC de nuevo. Se añaden 1,98 ml de disolución de cloruro de cinc 0,5 M en THF (0,99 mmol) y se agita de -78ºC a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añaden 152 mg de 3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,33 mmol) y 27 mg de PdCl_{2}(dppf) (0,033 mmol), se tapa el vial con una tapa de teflón y se calienta a 80ºC durante 2 días. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se inactiva con NH_{4}Cl sat. y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se seca la fase de CH_{2}Cl_{2} separada sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica el producto bruto sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt:NH_{3} 2 M en MeOH= 10:2:1), dando 88 mg del producto del título. Rendimiento 54%. Espectro de masas (m/e): 461 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 7,98 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,44 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 49 Preparación de 3-[4-cloro-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiazol-5-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b] piridazina
98
Se disponen 175 mg de 3-[4-bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiazol-5-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,38 mmol) y 56 mg de cloruro de cobre (0,57 mmol) en un vial de 4 ml con 3,0 ml de DMF seca y se tapa el vial con una tapa de teflón. Se calienta el vial a 130ºC durante una noche. Se aplica la mezcla de reacción sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 3:1 y hexano:AcOEt= 8:1), dando 91 mg de producto bruto. Se recristaliza el producto puro con Et_{2}O/hexano: 73 mg (46%). Espectro de masas (m/e): 416 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 7,98 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,44 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 50 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metiloxazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina
99
Se disponen 686 mg de 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (2,0 mmol), 830 mg de 4-metiloxazol (10 mmol), 105 mg de trifenilfosfina (0,4 mmol) y 1,30 g de carbonato de cesio (4,0 mmol) en un tubo con 10 ml de DMF seca. Se burbujea N_{2} gaseoso durante 20 min y se añaden 92 mg de Pd_{2}dba_{3} (0,1 mmol). Se sella el tubo y se calienta a 130ºC durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden a la mezcla agua y CH_{2}Cl_{2}. Se separa la fase de CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaCl sat., se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica el producto bruto a una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt= 5:1), dando 234 mg del producto del título. Rendimiento 39%. Espectro de masas (m/e): 299(M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,06 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 51 Preparación de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiloxazol-2-il}dimetilamina
100
A. 3-(2-Bromo-4-metiloxazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[1,2-b]piridazina
Se disuelven 230 mg de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metiloxazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina (0,77 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añaden 178 mg de NBS (1,0 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se lava la mezcla de reacción con Na_{2}S_{2}O_{3} sat., NaCl sat., se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica el producto bruto sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt= 3:1), dando 36 mg del compuesto del título. Rendimiento 12%. Espectro de masas (m/e): 378 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 6,82 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
B.N-{5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiloxazol-2-il}dimetilamina
Se disponen 32 mg de 3-(2-bromo-4-metiloxazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,08 mmol) y 78 mg de carbonato de cesio (0,24 mmol) en un vial con 3 ml de dimetilamina 2,0 M en THF. Se tapa el vial con una tapa de teflón y se calienta a 110ºC durante 3 días. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentra y se aplica a una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt:NH_{3} 2 M en MeOH= 10:2:1), dando 24 mg del producto del título. Rendimiento 89%. Espectro de masas (m/e): 342 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 6,71 (s, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,13 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 52 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[(4-metil-2-etilamino)tiazol-5-il]imidazo[1,2-b]piridazina
101
Se prepara el compuesto del título esencialmente como se describe en el ejemplo 51B, empleando 2,0 ml de etilamina 2,0 M en THF y 182 g de carbonato de cesio (0,56 mmol), 78%, espectro de masas (m/e): 358 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 6,69 (s, 1H), 5,23 (a, 1H), 3,38 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,90 (t, 6H, J = 7,2 Hz).
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Ejemplo 53 Preparación de 3-[5-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-3-metiltiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
102
Se añade terc-Bu-Li 1,6 M en hexano (1,30 ml, 2,09 mmol) a una mezcla a -78ºC de 2,4-dimetiltiazol (0,23 g, 2,04 mmol) y THF (3 ml). Se agita la mezcla a -78ºC durante 15 minutos. Se añade ZnCl_{2} 0,5 M en THF (4,3 ml, 2,14 mmol) y se calienta la disolución a temperatura ambiente. Se añaden 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) y se agita la mezcla a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (20 ml), se lava con ácido cítrico al 10% (15 ml), agua (15 ml), salmuera (15 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0%-15% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,21 g, 0,49 mmol, 49%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,91 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,28-3,38 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,00 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{28}N_{4}S_{2} (M+H)^{+}: 425,3; encontrado: 425,2.
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Ejemplo 54 Preparación de 3-[5-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-3-metiltiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
103
Usando un procedimiento similar al ejemplo 25, a partir de 4,5-dimetiltiazol (0,22 ml, 2,04 mmol), n-Bu-Li 1,56 M (1,34 ml, 2,09 mmol), ZnCl_{2} (4,3 ml, 2,14 mmol), 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) se proporciona el compuesto del título (0,27 g, 0,64 mmol, 63%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,91 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,32 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{28}N_{4}S_{2} (M+H)^{+}: 425,3; encontrado: 425,2.
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Ejemplo 55 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
104
Usando un procedimiento similar al ejemplo 31, a partir de 4-bromo-2-metilpiridina (Fukaya y col. Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2446) (0,21 g, 1,22 mmol), n-Bu-Li 1,56 M (0,69 ml, 1,07 mmol), ZnCl_{2} 0,5 M en THF (2,2 ml, 1,12 mmol), 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) se proporciona el compuesto del título (0,058 g, 0,14 mmol, 14%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,91 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,27-3,37 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,46 (t, J = 5,3 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{28}N_{4}S (M+H)^{+}: 405,3; encontrado: 405,2.
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Ejemplo 56 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piri- dazina
105 
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Usando un procedimiento análogo al ejemplo 31, a partir de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol), n-Bu-Li 1,42 M (0,75 ml, 1,07 mmol), ZnCl_{2} 0,5 M en THF (2,14 ml, 1,07 mmol), 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (0,25 g, 1,53 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) se proporciona el compuesto del título (0,092 g, 0,23 mmol, 23%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,73-1,92 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,68 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{27}N_{5}S (M+H)^{+}: 394,3; encontrado: 394,2.
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Ejemplo 57 Preparación de 4-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofen-2-il}tetrahidropiran-4-ol
106 
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Se añade n-Bu-Li 15,6 M (1,03 ml, 1,61 mmol) a una disolución a -78ºC de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,60 g, 1,53 mmol) y THF (10 ml). Después de 30 minutos, se añade tetrahidropiran-4-ona (0,21 ml, 2,29 mmol) durante 5 minutos. Se agita la disolución a -78ºC durante 2 horas, se calienta a temperatura ambiente, se diluye con AcOEt (50 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (50 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-100% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,38 g, 0,92 mmol, 60%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,91 (m, 4H), 1,91-2,00 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,83-3,98 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 6,93 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{31}N_{3}O_{2}S (M+H)^{+}: 414,3; encontrado: 414,2.
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Ejemplo 58 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(tetrahidropiran-4-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina 
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107
Procedimiento A
Se añaden TFA (0,79 ml, 10,28 mmol) y Et_{3}SiH (0,25 ml, 1,57 mmol) a una disolución de 4-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofen-2-il}tetrahidropiran-4-ol (0,25 g, 0,604 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se concentra la disolución, se disuelve en AcOEt (30 ml), se lava con NaHCO_{3} sat. (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 10%-15% de AcOEt/hexano), se disuelve en EtOH (25 ml), se añade Pd/C al 10% (0,07 g, 0,066 mmol) y se agita la disolución en atmósfera de H_{2}. Después de 2 horas, se filtra la disolución a través de Celite® y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (30% de AcOEt en hexano), proporcionando el compuesto del título (0,033 g, 0,083 mmol, 14%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,95 (m, 4H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,00-3,11 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,54 (dt, J = 11,8, 2,2 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 11,8, 2,2 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,75 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{31}N_{3}OS (M+H)^{+}: 398,7; encontrado: 398,2.
Procedimiento B
A. 4-(5-Bromo-4-metiltiofen-2-il)tetrahidropiran-4-ol
Se añade LDA 2,0 M (9,32 ml, 18,63 mmol) a una disolución a -78ºC de 2-bromo-3-metiltiofeno (2,0 g, 17,75 mmol) y THF (30 ml). Después de 30 minutos a -78ºC, se añade tetrahidropiran-4-ona (2,3 ml, 23,07 mmol) y se calienta la disolución a temperatura ambiente. Se lava la disolución con NH_{4}Cl sat. (30 ml). Se extrae la fase acuosa con AcOEt. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 30%-100% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (2,3 g, 8,30 mmol, 47%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 1,82 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,06-2,15 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,77-3,84 (m, 2H), 3,87 (dt, J = 11,3, 2,2 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{10}H_{13}BrO_{2}S (M+H)^{+}: 277,0; encontrado: 260,9.
B. 4-(5-Bromo-4-metiltiofen-2-il)tetrahidropirano
Se añaden ZnI_{2} (3,97 g, 12,45 mmol) y cianoborohidruro de sodio (3,91, 62,23 mmol) a una disolución de 4-(5-bromo-4-metiltiofen-2-il)tetrahidropiran-4-ol (2,3 g, 8,30 mmol) y 1,2-dicloroetano (50 ml). Se agita la disolución durante 1 hora, se filtra a través de Celite y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 5%-10% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (1,53 g, 5,86 mmol, 71%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 1,69-1,82 (m, 2H), 1,84-1,92 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,84-2,98 (m, 1H), 3,49 (dt, J = 11,8, 2,2 Hz, 2H), 4,00-4,07 (m, 2H), 6,51 (s, 1H).
C. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(tetrahidropiran-4-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
Usando un procedimiento similar al ejemplo 25, 4-(5-bromo-4-metiltiofen-2-il)tetrahidropirano (0,83 g, 3,19 mmol), n-Bu-Li 1,56 M (2,04 ml, 3,19 mmol), ZnCl_{2} (6,4 ml, 3,19 mmol), 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,50 g, 1,56 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,092 g, 0,008 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,072 g, 0,18 mmol, 11%). Espectro idéntico al del procedimiento A.
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Ejemplo 59 Preparación de 3-[5-(3,4-difluorofenil)-3-metiltiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
108
Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, se hacen reaccionar 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,50 g, 1,27 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,047 g, 0,064 mmol) y una disolución de bromuro de 3,4-difluorofenilcinc 0,5 M en THF (5,1 ml, 2,55 mmol). Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-20% de AcOEt/hexano) y se somete a cromatografía (columna Symmetry C18 de 50 x 250, gradiente de 30-80% de agua:0,1% de TFA/ACN:TFA al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (0,18 g, 0,42 mmol, 33%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,13-7,21 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{25}F_{2}N_{3}S (M+H)^{+}: 426,3; encontrado: 426,2.
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Ejemplo 60 Preparación de 3-(5-bencil-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
109
Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, se hacen reaccionar 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,765 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol) y una disolución de bromuro de bencilcinc 0,5 M en THF (4,6 ml, 2,29 mmol). Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-20% de AcOEt/hexano) y se somete a cromatografía (columna C18 Symmetry de 50 x 250, gradiente de 40-65% de agua:0,1% de TFA/ACN:TFA al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (0,062 g, 0,15 mmol, 20%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,92 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,29-3,39 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 4H). CL/EM (m/z): calc. para C_{25}H_{29}N_{3}S (M+H)^{+}: 404,3; encontrado: 404,2.
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Ejemplo 61 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-4-piridin-3-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
110
Se desgasifica con nitrógeno durante 10 minutos una disolución de 3-(4-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,64 mmol), ácido piridin-3-borónico (0,086 g, 0,70 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,48 ml, 0,96 mmol) y n-PrOH (3 ml). Se añaden Pd(OAc)_{2} (2,7 mg, 0,0013 mmol) y PPh_{3} (0,010 g, 0,038 mmol) y se calienta la disolución a 90ºC durante una noche. Se diluye la disolución con AcOEt (30 ml), se lava con Na_{2}CO_{3} al 10% (30 ml), agua (30 ml), salmuera (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante ISCO (gradiente de AcOEt al 20-40%), proporcionando el compuesto del título (0,051 g, 0,13 mmol, 20%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,29-3,40 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,33-7,43 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,61 (s a, 1H), 8,78 (s a, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{26}N_{4}S (M+H)^{+}: 391,2; encontrado: 391,4.
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Ejemplo 62 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[5-(6-metoxipiridin-2-il)-3-metiltiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
111
Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, a partir de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,765 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol) y una disolución de bromuro de 6-metoxi-2-piridilcinc 0,5 M en THF (3,0 ml, 1,53 mmol), se proporciona el compuesto del título (0,12 g, 0,29 mmol, 38%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,92 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 6,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70(s, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{28}N_{4}OS (M+H)^{+}: 421,3; encontrado: 421,3.
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Ejemplo 63 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(4-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
112
Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, a partir de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,765 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol) y una disolución de bromuro de 4-metil-2-piridilcinc 0,5 M en THF (3,0 ml, 1,53 mmol), se proporciona el compuesto del título (0,21 g, 0,52 mmol, 68%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,52 (s, 6H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,97(d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{28}N_{4}S (M+H)^{+}: 405,3; encontrado: 405,3.
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Ejemplo 64 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(3-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
113
Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, a partir de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,765 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol) y una disolución de bromuro de 3-metil-2-piridilcinc 0,5 M en THF (5,0 ml, 2,50 mmol), se proporciona el compuesto del título (0,22 g, 0,54 mmol, 71%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,29-3,39 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,06-7,14 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,9, 0,9 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{28}N_{4}S (M+H)^{+}: 405,3; encontrado: 405,3.
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Ejemplo 65 Preparación de (6-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofen-2-il}piridin-2-il)dimetilamina
114
Usando un procedimiento similar al ejemplo 39, a partir de Zn Rieke® en THF (0,20 g, 3,06 mmol), (6-bromopiridin-2-il)dimetilamina (Newkomw y col. J. Org. Chem., 1988, 3, 786) (0,41 ml, 2,04 mmol), 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,35 g, 0,89 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol), se proporciona el compuesto del título (0,16 g, 0,37 mmol, 36%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,21 (s, 6H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{25}H_{31}N_{5}S
(M+H)^{+}: 434,3; encontrado: 434,3.
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Ejemplo 66 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(5-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina 
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115 
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Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, a partir de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,765 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol) y una disolución de bromuro de 4-metil-2-piridilcinc 0,5 M en THF (3,0 ml, 1,53 mmol), se proporciona el compuesto del título (0,23 g, 0,57 mmol, 74%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,31-3,41 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,39-8,40 (m, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{28}N_{4}S (M+H)^{+}: 405,3; encontrado: 405,3.
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Ejemplo 67 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[5-(6-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-metiltiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]pi- ridazina 
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116 
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A. 2-Bromo-6-metanosulfonilpiridina
Se añade mCPBA al 56-87% (12 g, 42,15 mmol) a una disolución de 2-bromo-6-metilsulfanilpiridina (Testaferri y col. Tetrahedron, 1985, 41, 1373) (2,15 g, 10,53 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se enfría la disolución con hielo a temperatura ambiente y se agita la disolución durante 2 horas, se lava con Na_{2}S_{2}O_{3} sat. (15 ml), NaHCO_{3} sat. (2 X 15 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante recristalización con AcOEt/hexano, proporcionando el compuesto del título (1,71 g, 7,24 mmol, 69%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 3,26 (s, 3H), 7,73 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{6}H_{6}BrNO_{2}S (M+H)^{+}: 235,9; encontrado: 235,9.
B. 8-(1-Etil-propil)-3-[5-(6-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-metiltiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Usando un procedimiento similar al ejemplo 25, 2-bromo-6-metanosulfonilpiridina (0,29 ml, 1,22 mmol), n-Bu-Li 1,3 M (0,82 ml, 1,07 mmol), ZnCl_{2} (2,14 ml, 1,07 mmol), 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,13 g, 0,28 mmol, 27%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,30-3,38 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,9, 7,6 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2} (M+H)^{+}: 469,3; encontrado: 469,2.
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Ejemplo 68 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-trifluorometilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]pi- ridazina
117
Usando un procedimiento similar al ejemplo 25, 2-cloro-6-trifluorometilpiridina (0,29 ml, 1,22 mmol), n-Bu-Li 1,34 M (0,80 ml, 1,07 mmol), ZnCl_{2} (2,14 ml, 1,07 mmol), 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,20 g, 0,44 mmol, 43%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{25}F_{3}N_{4}S (M+H)^{+}: 459,3; encontrado: 459,2.
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Ejemplo 69 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-4-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b] piridazina
118
Se añade una disolución de 5-bromo-1-metil-1H-[1,2,4]triazol y THF (2 ml) a una suspensión densa de Zn Reike® 0,05 g/ml en THF (3,0 ml, 2,29 mmol). Se calentó la disolución a 65ºC durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se dejó asentar el Zn en exceso durante 1 hora. Se transfirió la disolución a un matraz que contenía 3-(4-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (ejemplo Rupp-152) (0,32 g, 0,70 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol). Se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante ISCO (Et_{2}O al 50%-100%), proporcionando el compuesto del título (0,058 g, 0,15 mmol, 19%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,92 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,27-3,37 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{26}N_{6}S (M+H)^{+}: 395,2; encontrado: 395,4.
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Ejemplo 70 Preparación de 1-(6-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofen-2-il}piridin-2-il)etanona
119
A. 3-[5-(6-Bromopiridin-2-il)-3-metiltiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Usando un procedimiento similar al ejemplo 25, 2,6-dibromopiridina (0,91 g, 3,82 mmol), n-Bu-Li 1,34 M (1,50 ml, 2,00 mmol), ZnCl_{2} (4,0 ml, 2,00 mmol), 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[1,2-b]piridazina (0,75 g, 1,92 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,070 g, 0,096 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,26 g, 0,55 mmol, 29%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,74-1,93 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,30-3,39 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,58 (s, 1H).
B. 1-(6-{5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofen-2-il}piridin-2-il)etanona
Se añade n-Bu-Li 1,34 M (0,43 ml, 0,58 mmol) a una disolución a -78ºC de 3-[5-(6-bromopiridin-2-il)-3-metiltiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,26 g, 0,55 mmol) y THF (5 ml). Después de 30 minutos, se añade N-metoxi-N-metilacetamida (0,065 ml, 0,61 mmol) y se calienta la disolución a temperatura ambiente. Se diluye la disolución con AcOEt (30 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (25 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15-20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,030 g, 0,069 mmol, 13%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,77-7,85 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{25}H_{28}N_{4}OS (M+H)^{+}: 433.3; encontrado: 433,2.
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Ejemplo 71 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(5-trifluorometilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piri- dazina
120
Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, a partir de 2-bromo-5-trifluorometilpiridina (2,14 ml, 1,07 mmol), n-Bu-Li 1,34 M (0,80 ml, 1,07 mmol), ZnCl_{2} (2,14 ml, 1,07 mmol), 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) se proporciona el compuesto del título (0,17 g, 0,37 mmol, 36%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,79-7,82 (m, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{25}F_{3}N_{4}S (M+H)^{+}: 459,3; encontrado: 459,2.
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Ejemplo 72 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-(5-metoximetil-3-metiltiofen-2-il)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
121
Se añade n-Bu-Li 1,34 M (0,50 ml, 0,80 mmol) a una disolución a -78ºC de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,76 mmol) y THF (3 ml). Después de 30 minutos, se añade yodometoximetano (0,097 ml, 1,15 mmol) y se calienta la disolución a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se diluye la disolución con AcOEt (40 ml), se lava con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,12 g, 0,34 mmol, 44%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72-1,90 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,93 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{20}H_{27}N_{3}OS (M+H)^{+}: 358,3; encontrado: 358,3.
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Ejemplo 73 Preparación de 3-[5-(2-etoxietil)-3-metiltiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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122 
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Usando un procedimiento similar al ejemplo 72, a partir de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,76 mmol), n-Bu-Li 1,34 M (0,53 ml, 0,84 mmol), 1-bromo-2-etoxietano (0,13 ml, 1,15 mmol) y KI (0,013 g, 0,076 mmol) se proporciona el compuesto del título (0,11 g, 0,29 mmol, 38%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,72-1,90 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,28-3,37 (m, 1H), 3,55 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,77 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{31}N_{3}OS (M+H)^{+}: 386,3 encontrado: 386,3.
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Ejemplo 74 Preparación de {5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofen-2-il}fenilmetanol 
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123 
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A. (5-Bromo-4-metiltiofen-2-il)fenilmetanol
Se añade LDA 2,0 M (14,6 ml, 29,2 mmol) a una disolución a -78ºC de 2-bromo-3-metiltiofeno (4,7 g, 26,54 mmol) y Et_{2}O (100 ml). Después de 1 hora, se añade benzaldehído (3,0 ml, 29,2 mmol), se calienta la disolución a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se lava la disolución con NH_{4}Cl sat. (75 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-30% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (3,29 g, 11,62 mmol, 44%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 2,11 (s, 3H), 3,38-3,46 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H). CL/EM (m/z): calc. para C_{12}H_{11}BrOS (M+H)^{+}: 281,0, 283,0; encontrado: 264,9, 266,9.
B. {5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofen-2-il}fenilmetanol
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 30C, a partir de 3-(5-ácido borónico-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,115 mmol), (5-bromo-4-metiltiofen-2-il)fenilmetanol (0,33 g, 1,15 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,86 ml, 1,72 mmol), n-PrOH (1 ml), Pd(OAc)_{2} (0,0052 g, 0,023 mmol) y PPh_{3} (0,018, 0,069 mmol). Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de AcOEt al 20%-30%) y se somete a cromatografía (columna Symmetry C18 de 50 x 250, gradiente de 25-70% de agua:0,1% de TFA/ACN:TFA al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (0,017 g, 0,041 mmol, 3,5%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72-1,90 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,75 (s a, 1H), 3,26-3,38 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,30-7,45 (m, 3H), 7,50-7,56 (m, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{25}H_{29}N_{3}OS (M+H)^{+}: 420,3; encontrado: 420,3.
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Ejemplo 75 Preparación de 3-(4,5-dibromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
124
Se añade Br_{2} (0,57 ml, 11,21 mmol) a una disolución de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (4,00 g, 10,20 mmol) y AcOH (40 ml) y se calienta la disolución a 110ºC durante una noche. Se añade Br_{2} (0,57 ml, 11,21 mmol) y se calienta la disolución a 110ºC durante 2 horas. Se vierte la disolución en NaOH 5 M (200 ml) y hielo (200 ml). Se extrae la suspensión densa con AcOEt (2 x 150 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua (200 ml), NaHSO_{3} al 20% (200 ml), NaHCO_{3} sat. (200 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo mediante ISCO (gradiente de AcOEt al 5%-15%), proporcionando el compuesto del título (2,66 g, 5,64 mmol, 55%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72-1,91 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 1H), 6,69 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{18}H_{21}Br_{2}N_{3}S (M+H)^{+}: 470,0; encontrado: 470,3.
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Ejemplo 76 Preparación de 3-(4-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
125
Se añade n-BuLi 1,6 M (0,31 ml, 0,49 mmol) a una disolución a -78ºC de 3-(4,5-dibromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,22 g, 0,47 mmol) y THF (3 ml). Después de 20 minutos, se inactiva la disolución con agua (1 ml), se calienta a temperatura ambiente, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con salmuera (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante ISCO (gradiente de AcOEt al 5%-10%), proporcionando el compuesto del título (0,056 g, 0,14 mmol, 31%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,93 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,27-3,36 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,44 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{18}H_{22}BrN_{3}S (M+H)^{+}: 392,2; encontrado: 392,3.
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Ejemplo 77 Preparación de 3-{2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}pentan-3-ol
126
A. 2-(5-Bromo-4-metiltiofen-2-il)-6-metilpiridina
Se añade LDA 2,0 M (9,76 ml, 19,52 mmol) a una disolución a -78ºC de 2-bromo-3-metiltiofeno (2,0 ml, 17,75 mmol) y THF (30 ml). Después de 45 minutos, se añade ZnCl_{2} 0,5 M (39,0 ml, 19,50 mmol) y se agita la disolución durante 30 minutos. Se añaden 2-bromo-6-metilpiridina (2,4 ml, 21,29 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,50 g, 0,44 mmol) y se calienta la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se lava la disolución con NH_{4}Cl sat. (20 ml). Se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con NH_{4}Cl sat. (20 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 10%-20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (2,34 g, 8,73 mmol, 49%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 2,21 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{11}H_{10}BrNS (M+H)^{+}: 267,0, 269,0; encontrado: 267,7, 269,5.
B. 2,6-Dimetil-3-[3-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
Se desgasifica durante 15 minutos con N_{2} una disolución de 2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (a continuación) (0,50 g, 3,39 mmol), 2-(5-bromo-4-metiltiofen-2-il)-6-metilpiridina (1,00 g, 3,73 mmol), Cs_{2}CO_{3} (2,32 g, 7,13 mmol) y DMF (5 ml). Se añaden Pd_{2}(dba)_{3} (0,15 g, 0,16 mmol) y PPh_{3} (0,17 g, 0,65 mmol) y se calienta la disolución a 130ºC durante una noche. Se diluye la disolución con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lava con agua (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (100% de AcOEt), seguido de recristalización con acetonitrilo/agua, proporcionando el compuesto del título (0,45 g, 1,35 mmol, 39%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 2,13 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{19}H_{18}N_{4}S (M+H)^{+}: 335,1; encontrado: 335,1.
C. 1-{2,6-Dimetil-3-[3-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}propan-1-ona
Se añade LDA 2,0 M (0,61 ml, 1,22 mmol) a una disolución a -78ºC de 2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina (0,34 g, 1,02 mmol) y THF (9 ml). Después de 3 minutos, se añade N-metoxi-N-metilpropionamida (Wolberg y col. Chem. Eur. J., 2001, 7, 4562) (1,17 g, 1,42 mmol) y se agita la disolución durante 20 minutos, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Se diluye la disolución con AcOEt (50 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-30% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,10 g, 0,26 mmol, 25%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,58 (s, 6H), 3,59 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (s a, 1H), 7,58 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{22}N_{4}OS (M+H)^{+}: 391,2; encontrado: 391,2.
D. 3-{2,6-Dimetil-3-[3-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}pentan-3-ol
Se añade bromuro de etilmagnesio 3,0 M (0,68 ml, 2,05 mmol) a una disolución a 0ºC de 1-{2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}propan-1-ona (0,040 g, 0,10 mmol) y Et_{2}O (5 ml). Se calienta la disolución a temperatura ambiente, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (20 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-30% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,016 g, 0,038 mmol, 37%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,92-2,01 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 6,39 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{28}N_{4}OS (M+H)^{+}: 421,3; encontrado: 421,3.
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Ejemplo 78 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-4-tiazol-2-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
127
Se añade una disolución de bromuro de 2-tiazolilcinc 0,5 M (3,82 ml, 1,91 mmol) a un matraz que contiene 3-(4-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,64 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,023 g, 0,032 mmol). Se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (25 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante ISCO (gradiente de AcOEt al 15%-20%), proporcionando el compuesto del título (0,19 g, 0,48 mmol, 76%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,29-3,39 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,33 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{24}N_{4}S_{2} (M+H)^{+}: 397,2; encontrado: 397,3.
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Ejemplo 79 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-o-toliltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
128 
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Usando un procedimiento análogo al ejemplo 32, 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,15 g, 0,38 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,014 g, 0,019 mmol) y una disolución de yoduro de 2-metilfenilcinc 0,5 M en THF (3 ml, 1,53 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,069 g, 0,17 mmol, 46%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,32-3,40 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,22-7,30 (m, 3H), 7,48-7,53 (m, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{25}H_{29}N_{3}S (M+H)^{+}: 404,3; encontrado: 404,3.
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Ejemplo 80 Preparación de {5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofen-2-il}fenilmetanona
129 
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Se añade n-Bu-Li 1,30 M (0,50 ml, 0,80 mmol) a una disolución a -78ºC de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,76 mmol) y THF (5 ml). Después de 30 minutos, se añade N-metoxi-N-metilbenzamida (0,13 ml, 0,84 mmol), se calienta la disolución a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la disolución con AcOEt (20 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (15 ml), agua (15 ml), salmuera (15 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,066 g, 0,16 mmol, 21%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,74-1,93 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 749-7,54 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,89-7,94 (m, 2H). CL/EM (m/z): calc. para C_{25}H_{27}N_{3}OS (M+H)^{+}: 418,2; encontrado: 418,2.
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Ejemplo 81 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-oxazol-2-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
130 
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Se añade terc-Bu-Li 1,6 M en hexano (1,32 ml, 2,14 mmol) a una disolución a -78ºC de oxazol (0,14 g, 2,04 mmol) y THF (3 ml). Se agita la mezcla a -78ºC durante 15 minutos. Se añade ZnCl_{2} 0,5 M en THF (4,3 ml, 2,14 mmol) y se calienta la disolución a temperatura ambiente. Se añaden 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) y se agita la mezcla a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con ácido cítrico al 10% (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20% de AcOEt/hexano) y se somete a cromatografía (columna C18 Symmetry de 50 x 250, gradiente de 20-70% de agua: 0,1% de TFA/ACN:TFA al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (0,020 g, 0,053 mmol, 5%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,65 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{24}N_{4}OS (M+H)^{+}: 381,3; encontrado: 381,1.
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Ejemplo 82 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(5-metilfuran-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina 
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131 
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Se añade terc-Bu-Li 1,6 M en hexano (1,30 ml, 2,14 mmol) a una mezcla a 0ºC de 2-metilfurano (0,18 ml, 2,04 mmol) y Et_{2}O (2 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 30 minutos, se enfría a 0ºC, se añade ZnCl_{2} 0,5 M en THF (4,3 ml, 2,14 mmol) y se calienta la disolución a temperatura ambiente. Se añaden 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) y se agita la mezcla a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con ácido cítrico al 10% (15 ml), agua (15 ml), salmuera (15 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,20 g, 0,51 mmol, 50%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,12 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{27}N_{3}OS (M+H)^{+}: 394,3; encontrado: 394,2.
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Ejemplo 83 Preparación de 3-(3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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132 
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Se añade cinc Reike® 0,05 g/ml en THF (25 ml, 19,24 mmol) a un matraz de 2-bromo-3-clorotiofeno (Lemaire y col., Synth. Commun., 1994, 24, 95) (2,53 g, 12,82 mmol). Se calienta la disolución a reflujo durante 2 horas. Se deja asentar el cinc en exceso y se transfiere la disolución a un matraz que contiene 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (ejemplo KW1-A03735-193) (2,01 g, 6,41 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,23 g, 0,32 mmol). Se calienta la disolución a reflujo durante una noche, se inactiva con NH_{4}Cl sat. (25 ml) y se extrae con AcOEt (2 X 25 ml). Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 2%-15% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (1,32 g, 6,68 mmol, 62%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,91 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,37-3,36 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,07 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{17}H_{20}ClN_{3}S (M+H)^{+}: 334,1; encontrado: 334,1.
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Ejemplo 84 Preparación de 3-(5-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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133
Se añade NBS (0,64 g, 3,62 mmol) a una disolución de 3-(3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (1,15 g, 3,44 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (12 ml). Se agita la disolución a temperatura ambiente durante una noche, se lava con agua (2 x 75 ml), salmuera (75 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra, proporcionando el compuesto del título (1,36 g, 3,29 mmol, 96%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,26-3,36 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,07 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{17}H_{19}BrClN_{3}S (M+H)^{+}: 412,1; encontrado: 412,0.
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Ejemplo 85 Preparación de 3-[3-cloro-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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134
Procedimiento A
Se añade una disolución de bromuro de 6-metil-2-piridilcinc 0,5 M en THF (2,9 ml, 1,45 mmol) a un matraz de 3-(5-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,73 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,027 g, 0,036 mmol). Se agita la mezcla a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (50 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (40 ml), agua (40 ml), salmuera (40 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-40% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,072 g, 0,17 mmol, 23%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,30-3,39 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 7,5 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{25}ClN_{4}S (M+H)^{+}: 425,2; encontrado: 425,2.
Procedimiento B
A. 2-(4-Clorotiofen-2-il)-6-metilpiridina
Se añade Pd(PPh_{3})_{4} (0,18 g, 0,15 mmol) a una disolución de 2-bromo-4-clorotiofeno (Gronowitz, Rosén Chemica Scripta, 1971, 1, 33) (1,50 g, 7,60 mmol) y una disolución de bromuro de 6-metil-2-piridilcinc 0,5 M en THF (23,00 ml, 11,39 mmol). Se calienta la disolución a 40ºC durante una noche, se diluye con Et_{2}O (50 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (40 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 5%-20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,45 g, 2,15 mmol, 28%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 2,56 (s, 3H), 7,02 (d, 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,9, 7,7, 1H).
B. 2-(5-Bromo-4-clorotiofen-2-il)-6-metilpiridina
Se añade Br_{2} (0,15 ml, 2,91 mmol) a una disolución a 0ºC de 2-(4-clorotiofen-2-il)-6-metilpiridina (ejemplo Rupp-96) (0,45 g, 1,45 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se calienta la disolución a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se lava la disolución con NaHCO_{3} sat. (10 ml), Na_{2}S_{2}O_{3} sat. (10 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra, proporcionando el compuesto del título (0,59 g, 2,04, 95%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 2,55 (s, 3H), 7,05 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,9, 7,9, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{10}H_{7}BrClNS (M+H)^{+}: 288,0; encontrado: 287,9.
C. 3-[3-Cloro-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se desgasifica con N_{2} durante 15 minutos una disolución de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,39 g, 1,78 mmol), 2-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-6-metilpiridina (0,59 g, 2,04 mmol), Cs_{2}CO_{3} (1,23 g, 3,77 mmol) y DMF (5 ml). Se añaden PPh_{3} (0,089 g, 0,34 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (0,079 g, 0,86 mmol) y se calienta la disolución a 110ºC durante 48 horas. Se diluye la disolución con AcOEt (30 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (25 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-30% de AcOEt/hexano) y se somete a cromatografía (columna Symmetry C18 de 19 x 300, gradiente de 20-45% de agua:0,1% de TFA/ACN:TFA al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (0,078 g, 0,18 mmol, 10%). Espectro idéntico al procedimiento A.
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Ejemplo 86 Preparación de 3-(3-cloro-5-piridin-3-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
135
Procedimiento A
Se desgasifica con nitrógeno durante 10 minutos una disolución de 3-(5-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,61 mmol), ácido piridin-3-borónico (0,082 g, 0,67 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,45 ml, 0,91 mmol) y n-PrOH (1 ml). Se añaden Pd(OAc)_{2} (0,0027 g, 0,0012 mmol) y PPh_{3} (0,0095 g, 0,036 mmol) y se calienta la disolución a 88ºC durante una noche. Se diluye la disolución con AcOEt (15 ml), se lava con agua (10 ml), NaHCO_{3} sat. (10 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15-40% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,095 g, 0,23 mmol, 38%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,85-7,90 (m, 1H), 8,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{23}ClN_{4}S (M+H)^{+}: 411,2; encontrado: 411,2.
Procedimiento B
A. 3-(4-Clorotiofen-2-il)piridina
Se desgasifica con N_{2} durante 10 minutos una disolución de 2-bromo-4-clorotiofeno (Gronowitz, Rosén Chemica Scripta, 1971, 1, 33) (1,45 g, 7,34 mmol), ácido piridin-3-borónico (0,95 g, 7,71 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (5,50 ml, 11,01 mmol) y n-PrOH (3 ml). Se añaden Pd(OAc)_{2} (0,033 g, 0,15 mmol) y PPh_{3} (0,12 g, 0,44 mmol) y se calienta la disolución a 85ºC durante 48 horas, se diluye con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lava con Na_{2}CO_{3} al 10% (2 x 30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de AcOEt al 20%-30%), proporcionado el compuesto del título (0,74 g, 3,78 mmol, 51%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 7,12-7,13 (m, 1H), 7,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H), 8,55 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
B. 3-(5-Bromo-4-clorotiofen-2-il)piridina
Usando un procedimiento similar al ejemplo 85, procedimiento B, 3-(4-clorotiofen-2-il)piridina (0,74 g, 3,78 mmol) y Br_{2} (0,39 ml, 7,56 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,99 g, 3,61 mmol, 95%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 7,13 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1, 4,4 Hz, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 8,58 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H).
C. 3-(3-Cloro-5-piridin-3-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Usando un procedimiento similar al ejemplo 85, procedimiento B, etapa C, a partir de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,50 g, 2,30 mmol), 3-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)piridina (0,76 g, 2,76 mmol), Cs_{2}CO_{3} (1,57 g, 4,83 mmol), PPh_{3} (0,11 g, 0,44 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (0,10 g, 0,11 mmol). Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-30% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,35 g, 0,85 mmol, 37%). Espectro idéntico al procedimiento A.
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Ejemplo 87 Preparación de 3-[3-cloro-5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
136
Usando un procedimiento similar al ejemplo 25, 3-(5-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,61 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0,093 g, 0,67 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,45 ml, 0,91 mmol), n-PrOH (2 ml), Pd(OAc)_{2} (0,0068 g, 0,030 mmol) y PPh_{3} (0,016 g, 0,061 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,041 g, 0,096 mmol, 16%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,54-7,60 (m, 2H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{23}ClFN_{3}S (M+H)^{+}: 428,2; encontrado: 428,1.
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Ejemplo 88 Preparación de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b] piridazina
137
Procedimiento A
Se añade una disolución de n-Bu-Li 1,56 M en hexanos (1,49 ml, 2,33 mmol) a una disolución a -78ºC de 1-metil-1,2,4-triazol (0,18 ml, 2,33 mmol) y THF (3 ml). Se agita la disolución a -78ºC durante 30 minutos, se añade una disolución de ZnCl_{2} 0,5 M en THF (4,70 ml, 2,33 mmol) y se calienta la disolución a temperatura ambiente. Se añaden 3-(5-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,32 g, 0,78 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,028 g, 0,039 mmol) y se calienta la disolución a 60ºC durante 2 días, se diluye con AcOEt (50 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (30 ml), agua (30 ml), salmuera (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-10% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,19 g, 0,46 mmol, 59%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,29-3,37 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{20}H_{23}ClN_{6}S (M+H)^{+}: 415,2; encontrado: 415,1.
Procedimiento B
Se carga un matraz de reacción de 5 l equipado con un baño de enfriamiento, agitador de aire, tubo de dispersión de gas y sonda termométrica con 5-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (162,0 g, 0,745 mol), 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (250,1 g, 0,898 mol), NMP (800 ml), AcOK (366,0 g), TBABr (50,5 g) y NMP adicional (700 ml), formando una mezcla. Con agitación, se burbujea N_{2} a través de la mezcla durante 1 hora. Se añade una mezcla de Pd(OAc)_{2} (8,37 g) y TDBPP (24,56 g) en una porción, se calienta entonces a 120ºC durante 3 horas. Se enfría la reacción a 50ºC y se transfiere a un matraz de 12 l. Se enfría la mezcla a 20-25ºC, se añade entonces gota a gota H_{2}O desionizada (3,5 l), precipitando un sólido pegajoso que gradualmente se solidifica con agitación durante una noche. Se filtran los sólidos, se lavan con H_{2}O desionizada (2 x 2 l) y se secan en la placa de filtrado durante 30-60 minutos. Se calientan los sólidos brutos (595 g) en AcOEt (6,0 l) a 30ºC, se filtran entonces a través de papel de FFV para retirar los productos insolubles. Se seca el filtrado sobre Na_{2}SO_{4}, se trata con Darco (30,0 g), se calienta a 35ºC, se filtra y se concentra, dando sólidos marrones (432 g). Se eluyen los sólidos brutos a través de un tapón de sílice (1,0 kg) con CH_{2}Cl_{2} (4,0 l) seguido de AcOEt (16,0 l). Se combinan fracciones similares y se concentran a vacío hasta aproximadamente 6,0 l, se tratan entonces con Darco durante una noche con agitación. Después de separar por filtrado el Darco mediante papel de FFV, se concentra el filtrado hasta sólidos (336 g). Se cristalizan los sólidos con AcOEt:heptano (1:2), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (187 g, 60,5%, >98% del área-% en fase inversa: Zorbax SB-C8, 4,6 mm x 250 mm, 5 micrómetros, UV = 218 nm, caudal 1,0 ml/min., temperatura de estufa 25ºC, isocrático = 30% de agua (0,1% de TFA) y 70% de AcCN.
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Ejemplo 89 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piri- dazina
138 
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Usando un procedimiento análogo al ejemplo 31, 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol), n-Bu-Li 1,34 M (0,80 ml, 1,07 mmol), ZnCl_{2} 0,5 M en THF (2,14 ml, 1,07 mmol), 5-indo-1-metil-1H-imidazol (0,24 g, 1,22 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,061 g, 0,15 mmol, 15%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,24-3,38 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,55 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{27}N_{5}S (M+H)^{+}: 394,3; encontrado: 394,2.
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Ejemplo 90 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metiltiofen-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina 
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A. 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2-metiltiofen-3-il)-[1,3,2]dioxaborolano
Se desgasifica con N_{2} durante 15 minutos una mezcla de 3-bromo-2-metiltiofeno (Saika y col. Chem. Soc. Chem. Communication, 18, 1994, 2133; Steinkopf y col.; Justus Liebigs Ann. Chem., 513, 1934, 281; 3,1 g, 17,51 mmol), DMSO (50 ml), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[1,3,2]dioxaborolanilo (4,90 g, 19,26 mmol) y AcOK (5,20 g, 52,58 mmol). Se añade PdCh(dppf) (0,70 g, 0,88 mmol) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante una noche, se calienta entonces a 85ºC durante 3 horas. Se diluye la disolución con agua (200 ml) y se extrae con AcOEt (2 x 100 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua (2 x 200 ml), salmuera (200 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 5%-20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (1,52 g, 6,78 mmol, 39%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 1,34 (s, 12H), 2,72 (s, 3H), 7,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,22 (d, 5,0 Hz, 1H).
B. Ácido 2-metiltiofeno-3-borónico
Se añade NaIO_{4} (2,90 g, 13,56 mmol) a una disolución de 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metiltiofen-3-il)-[1,3,2]dioxaborolano (1,52 g, 6,78 mmol), acetona (15 ml) y agua (15 ml). Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 24 horas, se calienta entonces a reflujo durante 24 horas. Se concentra la disolución, se disuelve en AcOEt (1450 ml), se lava con agua (100 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra, proporcionando el compuesto del título (0,75 g, 5,49 mmol, 78%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 2,93 (s, 3H), 7,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,51 (d, 5,3 Hz, 1H).
C. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metiltiofen-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina
Se desgasifican con N_{2} durante 10 minutos (1,65 g, 4,80 mmol) ácido 2-metiltiofeno-3-borónico (0,75 g, 5,28 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (3,60 ml, 7,20 mmol) y n-PrOH (20 ml). Se añaden Pd(OAc)_{2} (0,022 g, 0,096 mmol) y PPh_{3} (0,076 g, 0,29 mmol) y se calienta la disolución a 60ºC durante 24 horas, se calienta entonces a 90ºC durante 24 horas. Se concentra la disolución, se diluye con AcOEt (50 ml), se lava con Na_{2}CO_{3} al 10% (40 ml), agua (40 ml), salmuera (40 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 10%-15% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,78 g, 2,49 mmol, 52%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,94 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{18}H_{23}N_{3}S (M+H)^{+}: 314,2; encontrado: 314,2.
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Ejemplo 91 Preparación de 3-(5-bromo-2-metiltiofen-3-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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Se añade NBS (0,60 g, 3,37 mmol) a una disolución de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metiltiofen-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina (0,76 g, 2,42 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra. Se disuelve la disolución en Et_{2}O (30 ml), se lava con agua (3 x 30 ml), salmuera (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra, proporcionando el compuesto del título (0,95 g, 2,42 mmol, >99%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,93 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,04 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{18}H_{22}BrN_{3}S (M+H)^{+}: 392,2; encontrado: 392,1.
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Ejemplo 92 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metil-5-feniltiofen-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina 
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Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, a partir de 3-(5-bromo-2-metiltiofen-3-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,20 g, 0,51 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,019 g, 0,025 mmol) y una disolución de yoduro de fenilcinc 0,5 M en THF (2,0 ml, 1,02 mmol). Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna (gradiente de 0-10% de AcOEt/hexano) y se somete a cromatografía (columna Symmetry C18 de 50 x 250, gradiente de 30-70% de agua:0,1% de TFA/ACN:TFA al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (0,081 g, 0,21 mmol, 41%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,32-3,41 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,57-7,63 (m, 2H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{27}N_{3}S (M+H)^{+}: 390,2; encontrado: 390,2.
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Ejemplo 93 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metil-5-tiazol-2-iltiofen-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina
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Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, a partir de 3-(5-bromo-2-metiltiofen-3-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,20 g, 0,51 mmol), bromuro de 2-tiazolilcinc 0,5 M en THF (8,1 ml, 4,05 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,019 g, 0,025 mmol) se proporciona el compuesto del título (0,20 g, 0,50 mmol, >99%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,91 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,2 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{24}N_{4}S_{2} (M+H)^{+}: 397,1; encontrado: 397,2.
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Ejemplo 94 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[2-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-3-il]imidazo[1,2-b]piridazina
143
Usando un procedimiento similar al ejemplo 32, a partir de 3-(5-bromo-2-metiltiofen-3-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,24 g, 0,61 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,022 g, 0,031 mmol) y una disolución de bromuro de 6-metil-2-piridilcinc 0,5 M en THF (3,7 ml, 1,84 mmol) se proporciona el compuesto del título (0,086 g, 0,21 mmol, 34%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{28}N_{4} (M+H)^{+}: 405,2; encontrado: 405,2.
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Ejemplo 95 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-pirimidin-5-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
144
Usando un procedimiento similar al ejemplo 74B, a partir de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,20 g, 0,51 mmol), ácido 5-pirimidinborónico (0,076 g, 0,61 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,38 ml, 0,76 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,0023 g, 0,011 mmol), PPh_{3} (0,0080 g, 0,0031 mmol) y n-PrOH (2 ml) se proporciona el compuesto del título (0,084 g, 0,21 mmol, 42%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72-1,91 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,26-3,36 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 9,10 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{25}N_{5}S (M+H)^{+}: 392,3; encontrado: 392,2.
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Ejemplo 96 Preparación de 3-[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metiltiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piri- dazina
145
Se añade una disolución de cinc Rieke® de 5 g/100 ml en THF (3 ml, 2,29 mmol) a un matraz de 4-yodo-3,5-dimetilisoxazol (0,34 g, 1,53 mmol). Se calienta la suspensión densa a reflujo durante 4 horas, se deja asentar el cinc y se transfiere la disolución a un matraz con 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,76 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol). Se calienta la disolución a 50ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (20 ml), se lava con HCl 0,1 M (15 ml), agua (15 ml), salmuera (15 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-30% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,22 g, 0,54 mmol, 71%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,78-1,96 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,33-3,42 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,98 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{28}N_{4}OS (M+H)^{+}: 409,3; encontrado: 409,2.
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Ejemplo 97 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-pirimidin-2-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
146
Se degasifica con N_{2} durante 10 minutos una disolución de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,76 mmol), 2-tributilestannanilpirimidina (0,34 g, 0,92 mmol) y THF (5 ml). Se añaden trifenilarsina (0,047 g, 0,15 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (0,035 g, 0,038 mmol), se calienta la disolución a 55ºC durante 48 horas y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-30% de AcOEt/hexano), se disuelve en acetonitrilo (20 ml), se lava con hexano (3 x 20 ml) y se concentra, proporcionando el compuesto del título (0,097 g, 0,25 mmol, 32%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,08 (t, J = 4,8, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,69 (s, 2H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{25}N_{5}S (M+H)^{+}: 392,3; encontrado: 392,2.
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Ejemplo 98 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina
147
A. Ácido 1,3,5-trimetilpirazol-4-borónico 
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148 
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Se añaden 300 mg (1,59 mmol) de 4-bromo-1,3,5-trimetilpirazol a 4,0 ml de THF en un matraz seco. Se enfría la mezcla a -78ºC y se añade 1 eq de n-BuLi (1,6 M) mediante jeringuilla. Se agita la mezcla durante 1,5 horas y se añaden 0,19 ml de borato de trimetilo (1,08 eq). Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas, dejando que el baño alcance -10ºC, se añaden entonces 1,5 ml de HCl 5 N y se agita 30 minutos más. Se extrae la fase acuosa 3 veces con acetato de etilo. Se secan los productos orgánicos combinados sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan hasta un aceite. Se disuelve el aceite en metanol/cloruro de metileno y se reevaporan. Se tritura el residuo con acetona/acetato de etilo, y se filtran entonces obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco: 92,1 mg (37,6%). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 5,92 (s); 3,72 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,26 (s, 3H) ppm.
B. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)imidazo-[1,2-b]piridazina
Se combinan 3-yodo-2,6-dimetil-8-(1-etil-propil)imidazo[1,2-b]piridazina (200 mg, 0,582 mmol), ácido 1,3,5-trimetilpirazol-4-borónico (233 mg, 1,53 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (13,4 mg, 0,01 mmol) en un tubo a presión de microondas. Se añaden entonces 0,58 ml de Na_{2}CO_{3} 2 N y 3,0 ml de disolución de dimetoxietano/H_{2}O/etanol (7:3:2). Se somete a microondas la mezcla a 155ºC durante 20 minutos. Se añade agua y se extrae la mezcla cuatro veces con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos combinados sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan entonces hasta un residuo que se somete a cromatografía usando hexanos, después hexanos:acetato de etilo 1:1, y después acetato de etilo al 100%, dando el compuesto del título (6,4%) en forma de un aceite amarillo. RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,86 (s, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,06-3,10 (m, 1H); 2,41 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,93 (s, 3H); 1,74-1,83 (m, 4H); 0,77 (t, J = 7,26 Hz, 6H) ppm. EM/ES+ = 327 (100%, M+2).
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Ejemplo 99 Preparación de 2,6-dimetil-8-(1-propilbutil)-3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina 
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149 
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Se combinan 3-yodo-2,6-dimetil-8-(1-propilbutil)imidazo[1,2-b]piridazina (75 mg, 0,20 mmol), ácido 1,3,5-trimetilpirazol-4-borónico (80 mg, 0,52 mmol), disolución de Na_{2}CO_{3} 2 N (0,22 ml) y 5,0 mg (0,0004 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}
en un recipiente a presión de microondas con 1,5 ml de disolución de dimetiléter/H_{2}O/etanol (7:3:2). Se somete a microondas la mezcla a 140ºC durante 25 minutos. Se evapora la mezcla y se somete a cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos, después hexano:acetato de etilo 3:1, y después hexano:acetato de etilo 1:1, dando el compuesto del título (22,8%) en forma de un aceite transparente. RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,88 (s, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,06-3,10 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,92 (s, 3H); 1,60-1,76 (m, 4H); 1,08-1,21 (m, 4H); 0,82 (t, J = 7,49 Hz, 6H) ppm. EM/ES+ = 354 (100%, M+1).
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Ejemplo 100 Preparación de dimetilamida del ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofeno-2-carboxílico
150 
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Usando un procedimiento análogo al ejemplo 23B, ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofeno-2-carboxílico (151 mg, 0,42 mmol) y dimetilamina 2,0 M (2,0 ml, 4 mmol) dan el compuesto del título (161 mg, 0,42 mmol, 100%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,15-3,50 (m, 7H), 6,72 (s, 1H), 7,30 (s, 1H). ES-EM (m/z): calc. para C_{21}H_{28}N_{4}OS (M+H)^{+}: 385,6 encontrado: 385,3.
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Ejemplo 101 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(1-metil-1H-imidazol-3-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piri- dazina
151 
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Usando un procedimiento similar al ejemplo 31, a partir de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol), n-BuLi 1,34 M (0,80 ml, 1,07 mmol), ZnCl_{2} 0,5 M en THF (2,14 ml, 1,07 mmol), 3-indo-1-metil-1H-imidazol (0,24 ml, 1,22 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) se proporciona el compuesto del título (0,030 g, 0,076 mmol, 8%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,93 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 7,09 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{27}N_{5}S (M+H)^{+}: 394,2; encontrado: 394,2.
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Ejemplo 102 Preparación de sal clorhidrato de N-{4-cloro-5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiazol-2-il}morfolina
152 
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Se añade IPA (225,0 ml) al compuesto N-{4-cloro-5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiazol-2-il}morfolina (18,8 g, 0,0448 mmol, a continuación) en un matraz de fondo redondo de una boca de 1 l. Se calienta la suspensión densa de material de partida a 50ºC en un baño Büchi, resultando en dicho momento una disolución turbia. Se añade de una vez HCl acuoso concentrado (12 M) (3,73 ml, 0,0448 mmol, 1,0 eq) y se agita la disolución turbia a 50ºC en el Büchi durante 10 minutos, se evapora entonces hasta un sólido amarillo a vacío. Después de 20 minutos a temperatura ambiente a vacío (peso de 20,9 g), se añade acetona (100 ml) y se agita la suspensión densa amarilla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfría entonces con un baño de hielo y se agita durante 1 hora adicional. Se filtra la suspensión densa, se aclara con acetona y se seca durante una noche a vacío a 40ºC, proporcionando un sólido cristalino amarillo blanquecino pálido: 19,18 g (94%). RMN-^{1}H (DMSO): \delta 7,52 (s, 1H), 3,73 (t, J = 4,6, 4H), 3,49 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,39 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,77 (m, 4H), 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 103 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[5-(2-fluorofenil)-3-metiltiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
153
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 30B, 3-(5-ácido borónico-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,18 g, 0,50 mmol), 1-bromo-2-fluorobenceno (0,072 g, 0,65 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2 M (0,38 ml, 0,76 mmol), n-PrOH (2 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,029 g, 0,025 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,022 g, 0,054 mmol, 11%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,71-1,96 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,41-3,50 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,45 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{26}FN_{3}S (M+H)^{+}: 408,2; encontrado: 408,2.
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Ejemplo 104 Preparación de 3-(3-cloro-5-pirimidin-2-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
154
A. 3-(3-Clorotiofen-2-il-5-ácido borónico)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se añade n-BuLi 1,6 M (4,1 ml) a una disolución a -78ºC de 3-(3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (2,0 g, 5,97 mmol) y THF (30 ml). Después de 30 minutos, se añade B(OMe)_{3} (0,74 ml, 6,59 mmol), se calienta la disolución a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se añade HCl 1 M (30 ml) y se agita la disolución durante 20 minutos. Se alcaliniza la disolución con NaOH 5 M. Se extrae la fase orgánica con NaOH 1 M (30 ml). Se acidifican las fases acuosas combinadas con HCl 5 M, se añade K_{3}PO_{4}\cdot3 H_{2}O y se ajusta el pH a 5,5 usando NaOH 1 M. Se extraen las fases acuosas combinadas con AcOEt (200 ml), se lavan con salmuera (150 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran, proporcionando el compuesto del título (2,20 g, 5,82 mmol, 97%). CL/EM (m/z): calc. para C_{17}H_{21}BClN_{3}O_{2}S (M+H)^{+}: 378,7; encontrado: 378,0.
B. 3-(3-Cloro-5-pirimidin-2-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se desgasifica con N_{2} durante 15 minutos una disolución de 3-(3-clorotiofen-2-il-5-ácido borónico)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,66 mmol), 2-bromopirimidina (0,21 g, 1,32 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,66 ml, 1,32 mmol) e i-PrOH (3 ml). Se añaden Pd(OAc)_{2} (7,4 mg, 0,033 mmol) y PPh_{3} (0,026 g, 0,099 mmol) y se calienta la disolución a 90ºC durante una noche. Se diluye la disolución con AcOEt (35 ml), se lava con Na_{2}CO_{3} al 10% (35 ml), salmuera (35 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-30% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,077 g, 0,19 mmol, 29%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,88 (d, J = 7,4 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,16 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,0 Hz, 2H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{22}ClN_{5}S (M+H)^{+}: 412,1; encontrado: 412,2.
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Ejemplo 105 Preparación de 3-(3-cloro-5-tiazol-2-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
155
Usando un procedimiento similar al ejemplo 104, 3-(3-clorotiofen-2-il-5-ácido borónico)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,66 mmol), 2-bromopirimidina (0,21 g, 1,32 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,66 ml, 1,32 mmol) e i-PrOH (3 ml), Pd(OAc)_{2} (7,4 mg, 0,033 mmol) y PPh_{3} (0,026 g, 0,099 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,099 g, 0,24 mmol, 35%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,88 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,28-3,38 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,33 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,81 (d, J = 3,3 Hz, 2H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{22}ClN_{5}S (M+H)^{+}: 417,1; encontrado: 417,1.
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Ejemplo 106 Preparación de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piri- dazina
156
Se añade n-BuLi 1,6 M (0,91 ml, 1,45 mmol) a una disolución a -78ºC de 1-metil-1H-pirazol (0,12 g, 1,45 mmol) y THF (4 ml). Después de 45 minutos, se añade ZnCl_{2} 0,5 M (2,9 ml, 1,45 mmol) y se calienta la disolución a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añaden 3-(5-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (ejemplo Rupp-88) (0,30 g, 0,73 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,027 g, 0,036 mmol) y se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (2 x 30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-30% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,15 g, 0,36 mmol, 50%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,88 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,91 (m, 4H), 2,52 (s, 6H), 3,26-3,36 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 6,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{24}ClN_{5}S (M+H)^{+}: 414,2; encontrado: 414,2.
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Ejemplo 107 Preparación de 3-(3-cloro-5-piridin-4-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
157
Usando un procedimiento similar al ejemplo 104, 3-(3-clorotiofen-2-il-5-ácido borónico)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,66 mmol), clorhidrato de 4-bromopiridina (0,26 g, 1,32 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (1,00 ml, 1,99 mmol), i-PrOH (3 ml), Pd(OAc)_{2} (7,4 mg, 0,033 mmol) y PPh_{3} (0,026 g, 0,099 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,16 g, 0,59 mmol, 59%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,27-3,36 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,45-7,49 (m, 3H), 8,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,3 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{23}ClN_{4}S (M+H)^{+}: 411,1; encontrado: 411,1.
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Ejemplo 108 Preparación de 3-[3-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piri- dazina
158
Usando un procedimiento similar al ejemplo 104, 3-(3-clorotiofen-2-il-5-ácido borónico)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,66 mmol), 4-yodo-3,5-dimetilisoxazol (0,30 g, 1,32 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,66 ml, 1,32 mmol) e i-PrOH (3 ml), Pd(OAc)_{2} (7,4 mg, 0,033 mmol) y PPh_{3} (0,026 g, 0,099 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,14 g, 0,50 mmol, 50%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,92 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,53 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 3,27-3,38 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,01 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{25}ClN_{4}OS (M+H)^{+}: 429,2; encontrado: 429,2.
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Ejemplo 109 Preparación de 3-(3-cloro-5-piridin-2-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
159
Se añade una disolución de bromuro de 2-piridilcinc 0,5 M (2,40 ml, 1,21 mmol) a un matraz que contiene 3-(5-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,61 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,022 g, 0,030 mmol) y se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (2 x 30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-40% de AcOEt/hexano), seguido de recristalización con CH_{3}CN, proporcionando el compuesto del título (0,15 g, 0,36 mmol, 60%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,88 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,93 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70-7,76 (m, 1H), 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{23}ClN_{4}S (M+H)^{+}: 412,0; encontrado: 412,4.
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Ejemplo 110 Preparación de 3-(3-cloro-5-pirimidin-5-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
160
Usando un procedimiento similar al ejemplo 104, 3-(3-clorotiofen-2-il-5-ácido borónico)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,66 mmol), 4-bromopirimidina (0,21 g, 1,32 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,66 ml, 1,32 mmol), i-PrOH (3 ml), Pd(OAc)_{2} (7,4 mg, 0,033 mmol) y PPh_{3} (0,026 g, 0,099 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,053 g, 0,13 mmol, 20%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,88 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,92 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,27-3,37 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 9,18 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{22}ClN_{5}S (M+H)^{+}: 412,1; encontrado: 411,2.
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Ejemplo 111 Preparación de 3-(3-cloro-5-pirazin-2-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
161
Usando un procedimiento similar al ejemplo 104, 3-(3-clorotiofen-2-il-5-ácido borónico)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,06 mmol), 2-yodopirazina (0,16 g, 1,59 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (1,06 ml, 2,12 mmol) e i-PrOH (5 ml), Pd(OAc)_{2} (0,012 g, 0,053 mmol) y PPh_{3} (0,042 g, 0,16 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,15 g, 0,36 mmol, 34%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,92 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,25-3,37 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,51-8,53 (m, 1H), 8,96 (d, J = 1,0 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{22}ClN_{5}S (M+H)^{+}: 412,1; encontrado: 412,3.
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Ejemplo 112 Preparación de 3-(3-cloro-5-tiazol-4-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
162
Se añade Zn Reike® 0,05 g/ml (3,80 ml, 2,91 mmol) a una disolución a 0ºC de 3-(5-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,60 g, 1,45 mmol) y THF (2 ml). Se calienta la disolución a reflujo durante 1 hora y se deja asentar el Zn en exceso durante 1 hora a temperatura ambiente. Se transfiere la disolución a un matraz con 4-bromotiazol (Kelly, T. y col. Tetrahedron Lett. 1995, 51, 9293) (0,29 g, 1,74 mmol). Se añade PdCl_{2}(dppf) (0,027 g, 0,036 mmol), se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (40 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-20% de AcOEt/hexano) seguido de cromatografía en columna ISCO (Et_{2}O al 100%), proporcionando el compuesto del título (0,098 g, 0,24 mmol, 16%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,88 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,28-3,38 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{20}H_{21}ClN_{4}S_{2} (M+H)^{+}: 417,1; encontrado: 417,3.
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Ejemplo 113 Preparación de 8-(1-etil-1-fluoropropil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]pi- ridazina
163
Se añade una disolución de trifluoruro de [bis-(2-metoxietil)amino]azufre (0,14 g, 0,60 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a una disolución a -78ºC de 3-{2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metilpiridin-2-l)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}
pentan-3-ol (0,23 g, 0,55 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Se calienta la disolución a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se lava la disolución con NaHCO_{3} sat. (5 ml) y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,13 g, 0,31 mmol, 57%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,16-2,31 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,59-2,70 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{27}FN_{4}S (M+H)^{+}: 423,2; encontrado: 423,4.
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Ejemplo 114 Preparación de 2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiofeno-3-carbonitrilo
164
Se añaden 2-bromotiofeno-3-carbonitrilo (Fournari, P. y col. Bull. Soc. Chim. Fr., 1967, 4115) (2,25 g, 11,96 mmol) y THF (5 ml) a una disolución de Zn Reike® 0,05 g/ml (31 ml, 23,93 mmol). Se calienta la disolución a reflujo durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente y se deja asentar el Zn en exceso. Se transfiere la disolución mediante cánula a un matraz con 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (2,5 g, 7,98 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,29 g, 0,040 mmol). Se calienta la mezcla a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (75 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (2 x 75 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 10%-20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (1,10 g, 3,39 mmol, 42%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,91 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,25-3,34 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{18}H_{20}N_{4}S (M+H)^{+}: 325,5; encontrado: 325,2.
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Ejemplo 115 Preparación de 5-bromo-2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiofeno-3-carbonitrilo
165
Se añade NBS (0,48 g, 2,69 mmol) a una disolución de 2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiofeno-3-carbonitrilo (0,83 g, 2,56 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se agita la disolución durante 1 hora, se diluye con Et_{2}O (100 ml), se lava con agua (3 x 100 ml), salmuera (100 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra, proporcionando el compuesto del título (1,03 g, 2,55 mmol, >99%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,91 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,24-3,32 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,30 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{18}H_{19}BrN_{4}S (M+H)^{+}: 404,4; encontrado: 404,1.
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Ejemplo 116 Preparación de 2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-tiazol-2-iltiofeno-3-carbonitrilo
166
Se añade una disolución de bromuro de 2-tiazolilcinc 0,5 M (6,0 ml, 3,10 mmol) a un matraz que contiene 5-bromo-2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiofeno-3-carbonitrilo (0,25 g, 0,62 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,023 g, 0,031 mmol). Se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (2 x 25 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,16 g, 0,39 mmol, 64%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,5 Hz. 1H), 7,70 (s. 1H), 7,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{21}N_{5}S_{2} (M+H)^{+}: 408,6; encontrado: 408,1.
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Ejemplo 117 Preparación de 2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-(2-metil-5H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo 
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167 
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Se añade una disolución de n-BuLi 1,6 M en hexanos (1,20 ml, 1,86 mmol) a una disolución a -78ºC de 1-metil-1,2,4-triazol (0,14 ml, 1,86 mmol) y THF (5 ml), y después de 30 minutos una disolución de ZnCl_{2} 0,5 M en THF (4,70 ml, 2,33 mmol) y se calienta la disolución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añaden 5-bromo-2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiofeno-3-carbonitrilo (ejemplo Rupp-122) (0,25 g, 0,62 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,023 g, 0,031 mmol) y se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (25 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (20 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-60% de AcOEt/hexano) y se somete a cromatografía (columna X-Terra RP C18 de 50 x 250, gradiente de 30-90% de NH_{4}HCO_{3} 10 mM/agua/5% de ACN:ACN). Se disuelve el residuo en Et_{2}O (25 ml), se lava con NaHCO_{3} sat. (25 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra, proporcionando el compuesto del título (0,013 g, 0,032 mmol, 5%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,26-3,34 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{23}N_{7}S (M+H)^{+}: 406,5; encontrado: 406,2.
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Ejemplo 118 Preparación de 2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofeno-3-carbonitrilo 
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168 
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Se añade una solución de bromuro de 6-metil-2-piridilcinc 0,5 M en THF (2,50 ml, 1,24 mmol) a un matraz que contiene 5-bromo-2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiofeno-3-carbonitrilo (0,25 g, 0,62
mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,024 g, 0,033 mmol). Se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (2 x 30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-25% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,11 g, 0,26 mmol, 39%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76-1,92 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,26-3,35 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{25}N_{5}S (M+H)^{+}: 416,6; encontrado: 416,2.
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Ejemplo 119 Preparación de 2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-piridin-3-iltiofeno-3-carbonitrilo
169
Se añade terc-BuLi 1,7 M (1,85 ml, 3,15 mmol) a una disolución a -78ºC de 3-yodopiridina (0,32 g, 1,56 mmol), ZnCl_{2} 0,5 M en THF (3,20 ml, 1,59 mmol) y THF (2 ml). Se calienta la disolución a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Se añaden 5-bromo-2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiofeno-3-carbonitrilo (0,21 g, 0,52 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,03 g, 0,026 mmol) y se calienta la disolución a 55ºC durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se agita durante una noche, se diluye con AcOEt (50 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (2 x 40 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-40% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,15 g, 0,37 mmol, 71%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,26-3,35 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,34-7,46 (m, 1H), 7,56 (s 1H), 7,91 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,91 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{23}N_{5}S (M+H)^{+}: 402,6; encontrado: 402,4.
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Ejemplo 120 Preparación de 3-(3,4-dimetiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
170
A. 2-Bromo-3,4-dimetiltiofeno
Se añade NBS (3,3 g, 18,72 mmol) a una disolución de 3,4-dimetiltiofeno (2,0 g, 17,82 mmol) (Minato y col., Tetrahedron 1982, 38, 3347) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se agita la disolución durante 1 hora, se diluye con Et_{2}O (100 ml), se lava con agua (3 x 100 ml), salmuera (100 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (100% de hexano), proporcionando el compuesto del título (3,0 g, 16,70 mmol). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,10 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 6,85 (s, 1H).
B. 3-(3,4-Dimetiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina y 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3,4,3',4'-tetrametil-[2,2']bitiofenil-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina, respectivamente
Se desgasifica con N_{2} durante 20 minutos una disolución de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (2,30 g, 10,58 mmol), 2-bromo-3,4-dimetiltiofeno (3,03 g, 15,88 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (7,24 g, 22,23 mmol) y DMF (50 ml). Se añaden Pd_{2}(dba)_{3} (0,48 g, 0,053 mmol) y PPh_{3} (0,56 g, 0,21 mmol) y se calienta la disolución a 120ºC durante una noche. Se diluye la disolución con AcOEt (200 ml), se lava con agua (3 x 200 ml), salmuera (200 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 10%-15% de AcOEt/hexano), proporcionando 2,04 g de un aceite marrón que se somete a cromatografía (columna Symmetry C18 de 50 x 250, gradiente de 30-70% de agua: 0,1% de TFA/ACN), proporcionando el compuesto del título (0,41 g, 1,25 mmol, 12%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,94 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 2,24 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,10 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{19}H_{25}N_{3}S (M+H)^{+}: 328,5; encontrado: 328,3.
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Ejemplo 121 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-4-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
171 
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Se añade una disolución de bromuro de 6-metil-2-piridilcinc 0,5 M en THF (2,5 ml, 1,27 mmol) a un matraz que contiene 3-(4-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (a continuación) (0,25 g, 0,64 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,023 g, 0,032 mmol). Se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (25 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (20 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante ISCO (gradiente de AcOEt al 15%-20%) y se somete a cromatografía (columna Symmetry C17 de 50 x 250, gradiente de 10-70% de agua:0,1% de TFA/ACN:TFA al 0,1%). Se disuelve el residuo en Et_{2}O (20 ml), se lava con NaHCO_{3} sat. (15 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra, proporcionando el compuesto del título (0,066 g, 1,57 mmol, 31%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,91 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,5, 7,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{28}N_{4}S (M+H)^{+}: 405,2; encontrado: 405,3.
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Ejemplo 122 Preparación de 3-(5-bromo-3,4-dimetiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
172 
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Se añade NBS (0,23 g, 1,32 mmol) a una disolución de 3-(3,4-dimetiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,41 g, 1,25 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se agita la disolución durante 1 hora, se diluye con Et_{2}O (100 ml), se lava con agua (3 x 100 ml), salmuera (100 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra, proporcionando el compuesto del título (0,41 g, 1,01 mmol, 80%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,72-1,94 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,27-3,36 (m, 1H), 6,67 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{19}H_{24}BrN_{3}S (M+H)^{+}: 407,4; encontrado: 407,3.
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Ejemplo 123 Preparación de 3-[3,4-dimetil-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
173 
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Se añade una disolución de n-BuLi 1,6 M en hexanos (0,46 ml, 0,74 mmol) a una disolución a -78ºC de 1-metil-1,2,4-triazol (0,056 ml, 0,74 mmol) y THF (2 ml). Se calienta la disolución a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Se enfría la disolución a 0ºC, se añade una disolución de ZnCl_{2} 0,5 M en THF (4,70 ml, 2,33 mmol), se calienta la disolución a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Se añade 3-(5-bromo-3,4-dimetiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,10 g, 0,25 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,009 g, 0,012 mmol) y se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (25 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (20 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-60% de AcOEt/hexano), seguido de una segunda purificación mediante cromatografía en columna ISCO (Et_{2}O al 100%) proporcionando el compuesto del título (0,07 g, 0,17 mmol, 70%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,92 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,27-3,37 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{28}N_{6}S (M+H)^{+}: 409,6; encontrado: 409,2.
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Ejemplo 124 Preparación de 3-(3,4-dimetil-5-tiazol-2-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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174 
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Se añade n-BuLi 1,6 M (0,16 ml) a una disolución a -78ºC de 3-(5-bromo-3,4-dimetiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,10 g, 0,25 mmol) y THF (1 ml). Se agita la disolución durante 45 minutos y se añade ZnCl_{2} 0,5 M en THF (0,52 ml, 0,26 mmol). Se calienta la disolución a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Se añaden 2-bromotiazol (0,044 ml, 0,49 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,009 g, 0,012 mmol) y se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (25 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (20 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (6,1 mg, 0,015 mmol, 6%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,29-3,39 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,35 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 3,1 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{26}N_{4}S_{2} (M+H)^{+}: 411,6; encontrado: 411,2.
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Ejemplo 125 Preparación de 3-[3,4-dimetil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]pirida- zina 
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175 
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Se añade una disolución de bromuro de 6-metil-2-piridilcinc 0,5 M en THF (0,98 ml, 0,49 mmol) a un matraz que contiene 3-(5-bromo-3,4-dimetiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,10 g, 0,25 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (9 mg, 0,012 mmol). Se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-30% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,029 g, 0,069 mmol, 29%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72-1,92 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,29-3,38 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0, 7,8 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{25}H_{30}N_{4}S (M+H)^{+}: 419,6; encontrado: 419,4.
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Ejemplo 126 Preparación de 3-[3,4-dimetil-5-(piridin-3-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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176 
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Se añade terc-BuLi (0,88 ml, 1,49 mmol) a una disolución a -78ºC de 3-yodopiridina (0,15 g, 0,74 mmol) y ZnCl_{2} 0,5 M en THF (1,5 ml, 0,75 mmol). Se calienta la suspensión densa a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añaden 3-(5-bromo-3,4-dimetiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,10 g, 0,25 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,014 g, 0,012 mmol) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante 2 días, se diluye con AcOEt (35 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-30% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (6,1 mg, 0,015 mmol, 6%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,30-3,39 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,79-7,83 (m 1H), 8,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 0,9 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{28}N_{4}S (M+H)^{+}: 405,6; encontrado: 405,2.
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Ejemplos 127 y 128
Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-(3-metoxitiofen-2-il)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
y
8-(1-etil-propil)-3-(4-metoxitiofen-2-il)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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177 
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Se añade n-BuLi 1,6 M (12,20 ml, 19,46 mmol) a una disolución de 3-metoxitiofeno (2,19 g, 19,14 mmol) en Et_{2}O (50 ml). Se calienta la disolución a reflujo durante 30 minutos y se enfría a temperatura ambiente. Se añade una disolución de ZnCl_{2} 0,5 M (38,9 ml, 19,5 mmol) y THF (50 ml) y se agita la disolución durante 30 minutos. Se añaden 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (2,0 g, 6,38 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,23 g, 0,032 mmol) y se calienta la disolución a 65ºC durante 4 horas, se diluye con AcOEt (250 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (250 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 10%-25% de AcOEt/hexano), proporcionando los compuestos del título (1,50 g, 4,55 mmol, 71%) y (0,23 g, 0,70 mmol, 11%), respectivamente.
Ejemplo 127: RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,71-1,89 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,26-3,35 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{18}H_{23}N_{3}OS (M+H)^{+}: 330,5; encontrado: 330,3.
Ejemplo 128: RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,71-1,88 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,26-3,35 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 6,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{18}H_{23}N_{3}OS (M+H)^{+}: 330,5; encontrado: 330,3.
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Ejemplo 129 Preparación de 3-(5-bromo-3-metoxitiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
178
Se añade NBS (0,44 g, 2,49 mmol) a una disolución de 8-(1-etil-propil)-3-(3-metoxitiofen-2-il)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,78 g, 2,37 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se agita la disolución durante 1 hora, se lava con agua (3 x 10 ml), se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 5%-15% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,87 g, 2,13 mmol, 90%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,71-1,89 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,97 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{18}H_{22}BrN_{3}OS (M+H)^{+}: 408,1; encontrado: 408,3.
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Ejemplo 130 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[3-metoxi-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
179
Se añade una disolución de bromuro de 6-metil-2-piridilcinc 0,5 M en THF (3,0 ml, 1,47 mmol) a un matraz que contiene 3-(5-bromo-3-metoxitiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,20 g, 0,49 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,018 g, 0,024 mmol). Se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (2 x 30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,066 g, 1,57 mmol, 31%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,71-1,89 (m, 4H), 2,50 (s, 3 H), 2,51 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,26-3,37 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 7,4, 7,7 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{28}N_{4}OS (M+H)^{+}: 421,6; encontrado: 422,4.
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Ejemplo 131 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-(3-metoxi-5-piridin-3-iltiofen-2-il)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
180
Se añade terc-BuLi (2,27 ml, 3,85 mmol) a una disolución a -78ºC de 3-yodopiridina (0,32 g, 1,56 mmol) y ZnCl_{2} 0,5 M en THF (3,20 ml, 1,59 mmol). Se calienta la disolución a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Se añaden 3-(5-bromo-3-metoxitiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,26 g, 0,64 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,037 g, 0,032 mmol) y se calienta la disolución a 50ºC durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la disolución con AcOEt (30 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (2 x 30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-50% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,16 g, 0,39 mmol, 61%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,91 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,28-3,38 (m, 1H), 3,93, (3H), 6,67 (s, 1H), 7,26 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,88-7,92 (m, 1H), 8,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{26}N_{4}OS (M+H)^{+}: 407,6; encontrado: 407,4.
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Ejemplo 132 Preparación de sal clorhidrato de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metil-2-piridin-4-iltiazol-5-il)imidazo[1,2-b]piri- dazina
181 
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Se calienta a 100ºC durante 18 horas una mezcla de 3-(2-bromo-4-metiltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (500 mg, 1,27 mmol), ácido 4-piridinborónico (500 mg, 4 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (100 mg, 0,08 mmol), tolueno (2 ml), MeOH (ml) y K_{2}CO_{3} (disolución acuosa 2 M, 3,5 l). Se añade acetato de etilo (20 ml) y se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se efectúa la purificación mediante cromatografía en gel de sílice, usando una mezcla 3:1 de hexanos y acetato de etilo, obteniéndose la amina libre del compuesto del título (200 mg, 40%). Se disuelve el producto purificado en acetato de etilo y se añade una disolución recién preparada de cloruro de hidrógeno (0,5 M en acetato de etilo. Se retira el disolvente a vacío, dando el compuesto del título. RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 8,2 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 6,55 (s, 1H); 3,24 (m, 1H); 2,43 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 1,76 (m, 4H); 0,80 (t, 6H) ppm. EM/ES+ = 391 (100%, M+1).
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Ejemplo 133 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-[3-metoxi-5-(2-metil-2H-[1,2,4 ]triazol-3-il)tiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
182 
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A. 5-Bromo-1-metil-1H-[1,2,4]triazol
Se añade n-BuLi 1,6 M (8,70 ml, 13,86 mmol) a una disolución a -78ºC de 1-metil-1H-[1,2,4]triazol (1,0 ml, 13,20 mmol) y THF (100 ml). Después de 45 minutos, se añade 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrafluoroetano (1,76 ml, 14,52 mmol), se calienta la disolución a temperatura ambiente y se agita durante 2 hora. Se diluye la disolución con AcOEt (200 ml), se lava con agua (150 ml), salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra, proporcionando el compuesto del título (1,37 g, 8,46 mmol, 64%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,82 (s, 3H), 7,78 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{3}H_{4}BrN_{3} (M+H)^{+}: 162,0; encontrado: 161,9.
B. 8-(1-Etil-propil)-3-(5-yodo-3-metoxitiofen-2-il)-2,6-dimetil-imidazo-[1,2-b]piridazina
Se añade NIS (0,54 g, 2,39 mmol) a una disolución de 8-(1-etil-propil)-3-(3-metoxitiofen-2-il)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,75 g, 2,28 mmol) y CH_{3}CN (10 ml). Se agita la disolución durante una noche, se concentra, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con agua (30 ml), NH_{4}Cl sat. (30 ml), NaHSO_{3} al 20% (30 ml), salmuera (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,91 g, 2,00 mmol, 88%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,71-1,89 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,64 (s, 1H), 7,12 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{18}H_{22}IN_{30}OS (M+H)^{+}: 456,4; encontrado: 456,0.
C. 5-Bromo-1-metil-1H-[1,2,4]triazol
Se añade n-BuLi 1,6 M (8,70 ml, 13,86 mmol) a una disolución a -78ºC de 1-metil-1H-[1,2,4]triazol (1,0 ml, 13,20 mmol) y THF (100 ml). Después de 45 minutos, se añade 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrafluoroetano (1,76 ml, 14,52 mmol), se calienta la disolución a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se diluye la disolución con AcOEt (200 ml), se lava con agua (150 ml), salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra, proporcionando el compuesto del título (1,37 g, 8,46 mmol, 64%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,82 (s, 3H), 7,78 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{3}H_{4}BrN_{3} (M+H)^{+}: 162,0; encontrado: 161,9.
D. 8-(1-Etil-propil)-3-[3-metoxi-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]pirida- zina
Se añaden 5-bromo-1-metil-1H-[1,2,4]triazol y THF (2 ml) a una suspensión densa de Zn Reike® 0,05 g/ml en THF (2,8 ml, 2,11 mmol). Se calienta la disolución a 65ºC durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se deja asentar el Zn en exceso durante 1 hora. Se transfiere la disolución a un matraz que contiene 8-(1-etil-propil)-3-(5-yodo-3-metoxitiofen-2-il)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,32 g, 0,70 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,041 g, 0,035 mmol). Se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (30 ml) y se lava con NH_{4}Cl sat. (30 ml). Se extrae la fase acuosa con AcOEt (20 ml). Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 20%-65% de AcOEt/hexano), seguido de cromatografía en columna ISCO (Et_{2}O al 100%), proporcionando el compuesto del título (0,19 g, 0,46 mmol, 62%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,91 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,26-3,37 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{26}N_{6}OS (M+H)^{+}: 411,5; encontrado: 411,3.
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Ejemplo 134 Preparación de 8-(1-etil-propil)-3-(3-metoxi-5-tiazol-2-iltiofen-2-il)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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183 
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Se añade una disolución de bromuro de 2-tiazolilcinc 0,5 M (9,9 ml, 4,94 mmol) a un matraz que contiene 8-(1-etil-propil)-3-(5-yodo-3-metoxitiofen-2-il)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,45 g, 0,99 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,057 g, 0,078 mmol). Se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (50 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (50 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de 15%-20% de AcOEt/hexano), proporcionando el compuesto del título (0,29 g, 0,70 mmol, 71%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72-1,90 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 7,28 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{24}N_{4}OS_{2} (M+H)^{+}: 413,6; encontrado: 414,3.
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Ejemplo 135 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metil-2-morfolin-4-iltiazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina 
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184 
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Se disuelven 110 mg de 8-(1-etil-propil)-3-[2-bromo-4-metil-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]pridazina (0,28 mmol) y 122 mg de morfolina (1,4 mmol) en 3,0 ml de THF y se añaden 182 mg de carbonato de cesio (0,56 mmol). Se pone la mezcla en un vial de 4 ml con una capa recubierta de teflón y se calienta a 110ºC durante una noche. Se concentra la mezcla de reacción y se aplica a una columna de cromatografía en columna de gel de sílice con eluyente hexano:AcOEt = 3:1, dando 98 mg del compuesto del título (88%). Espectro de masas (m/e): 400 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,70 (s, 1H), 3,87 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,56 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,35 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,6 Hz). Se preparan los siguientes compuestos esencialmente como se describe en el ejemplo 135, con 8-(1-etil-propil)-3-[2-bromo-4-metil-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina y la amina citada:
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Ejemplo 171 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina 
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198 
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Se enfría a -78ºC en atmósfera de N_{2} una disolución de N-metilpirrol (Aldrich, 800 \mul, 9,0 mmol) en THF (10 ml), se trata entonces con terc-BuLi (1,7 M en pentano, 5,3 ml, 9,0 mmol). Se calienta la disolución a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfría entonces a -78ºC y se trata con ZnCl_{2} (Aldrich, 0,5 M en THF, 18 ml, 9,0 mmol). Se calienta la mezcla resultante a temperatura ambiente y se trata con una suspensión densa de THF (5 ml) que contiene 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (1,02 g, 3,0 mmol) y complejo PdCl_{2}(dppf)-CH_{2}Cl_{2} (Aldrich, 140 mg, 0,17 mmol). Se calienta la mezcla a 60ºC durante una noche, se vierte entonces en NH_{4}Cl ac. sat. (50 ml) y se extrae con dietiléter (75 ml). Se lava el extracto orgánico con salmuera ac., se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía usando gradiente de hexano-acetato de etilo (hexano al 100% a 20% de acetato de etilo en hexano), eluyendo el compuesto del título (407,5 mg, 46% de rendimiento) en forma de un aceite. ES-ES (m/z): calc. para C_{18}H_{24}N_{4}: 296,20; encontrado 297,5 (M+H)^{+}. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,86 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,32-6,28 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,35 (s a, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,87-1,75 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
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Ejemplo 172 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[1-metil-5-(3-metiltiofen-2-il)-1H-pirrol-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
199
A. 3-(5-Bromo-1-metil-1H-pirrol-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se enfría a 0ºC una disolución de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (414 mg, 1,40 mmol) en THF (10 ml) y se trata con una disolución de NBS en THF (250 mg, 1,40 mmol). Al cabo de 5 min, se trata la mezcla de reacción con Na_{2}SO_{3} sat. (1 ml) y después se concentra. Se diluye el residuo restante con acetato de etilo (50 ml) y se lava con Na_{2}SO_{3} ac. sat. al 50% (2 x 50 ml). Se seca el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía usando gradiente de hexano-acetato de etilo (hexano al 100% a 20% de acetato de etilo en hexano) eluyendo el compuesto del título (374 mg, 71% de rendimiento) en forma de un sólido. ES-EM (m/z): calc. para C_{18}H_{23}BrN_{4}: 374,11; encontrado 375 (M+H)^{+}. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,67 (s, 1H), 6,33 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,36 (s a, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,88-1,75 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
B. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-[1-metil-5-(3-metiltiofen-2-il)-1H-pirrol-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina
Se trata una suspensión densa de 3-(5-bromo-1-metil-1H-pirrol-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (143 mg, 0,38 mmol) y complejo PdCl_{2}(dppf)-CH_{2}Cl_{2} (Aldrich, 19 mg, 0,023 mmol) en THF (5 ml) con bromuro de 3-metil-2-tienilcinc (Aldrich, 0,5 M en THF, 3,8 ml, 1,9 mmol), se calienta entonces a 60ºC durante 1 h. Se vierte la mezcla resultante en NH_{4}Cl sat. (25 ml) y se extrae con dietiléter (35 ml). Se lava el extracto orgánico con NaCl ac., se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía usando gradiente de hexano-acetato de etilo (hexano al 100% a 15% de acetato de etilo en hexano) eluyendo el producto. Se purifica el material una segunda vez mediante cromatografía ultrarrápida usando gradiente de hexano-acetato de etilo (hexano al 100% a 12% de acetato de etilo en hexano), eluyendo el producto. Se recogen sólo las fracciones que contienen el producto puro deseado, a juzgar por el análisis de EM, y dan el compuesto del título (82,6 mg, 55% de rendimiento) en forma de un aceite. ES-EM (m/z): calc. para C_{23}H_{28}N_{4}S: 392,20; encontrado 393,1 (M+H)^{+}. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,67 (s a, 1H), 6,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,35 (s a, 1H), 3,33, (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,89-1,76 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 173 Preparación de 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-ilamina
200
Se añaden 50 mg de 8-(1-etil-propil)-3-[2-bromo-4-metil-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,13 mmol) y 10 mg de óxido de cobre (I) a 3 ml de NH_{3} 2 M en MeOH, se tapa el vial con una tapa recubierta de teflón y se calienta a 130ºC durante una noche. Se concentra la mezcla de reacción en atmósfera de N_{2} gaseoso y se aplica sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt: NH_{3} 2 M en MeOH = 20:20:1), dando 22 mg del compuesto del título. Rendimiento 54%: espectro de masas (m/e): 330 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 6,72 (s, 1H), 5,24 (a, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,4 Hz).
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Ejemplo 174 Preparación de N-{5-[7-bromo-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-ilmorfolina
201
A. 7-Bromo-3-(2-bromo-4-metiltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se disuelven 547 mg de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina (1,74 mmol) y 341 mg de NBS (1,92 mmol) en 20 ml de CHCl_{3} y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se lava la mezcla de reacción con Na_{2}S_{2}O_{3} sat., NaCl sat., se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplican los materiales brutos sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 8:1), dando 218 mg del compuesto del título. Rendimiento 27%. Espectro de masas (m/e): 473 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 3,44 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,03 (m, 4H), 0,90 (m, 6H).
B.N-{5-[7-Bromo-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-ilmorfolina
Se ponen 72 mg de 7-bromo-3-(2-bromo-4-metiltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,15 mmol) y 66 mg de morfolina (0,76 mmol) y 97 mg de carbonato de cesio (0,3 mmol) en un vial de 4 ml con 3 ml de THF seco. Se tapa el vial con una tapa recubierta de teflón y se calienta a 100ºC durante una noche. Se concentra la mezcla de reacción y se aplica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (hexano:AcOEt = 3:1), dando 30 mg del compuesto del título. Rendimiento 42%: espectro de masas (m/e): 479 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 3,87 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,55 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,45 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 0,88 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
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Ejemplo 175 Preparación de sal clorhidrato de 3-[3-cloro-4-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
202
Se añade Zn Reike® (disolución 0,5 g/ml en THF (1,9 ml, 1,45 mmol) a un matraz que contiene 3-(4-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,73 mmol). Se calienta la suspensión densa a 65ºC durante 1 hora, se dispone en una centrífuga durante 5 minutos y se transfiere la disolución resultante a un matraz que contiene 2-bromo-6-metilpiridina (0,12 g, 0,73 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,018 g, 0,024 mmol). Se calienta la reacción a 65ºC durante una noche, se diluye con acetato de etilo (20 ml) y se lava con una disolución sat. de NH_{4}Cl (15 ml). Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexanos y acetato de etilo. Se disuelve el producto resultante en diclorometano (5 ml), se trata con una disolución de HCl 1 M en EtOH (0,35 ml, 0,35 mmol) y se concentra. Se recristaliza el residuo con acetato de etilo y hexanos, proporcionando el compuesto del título (0,033 g, 0,072 mmol, 11%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,73-2,02 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 7,5, 7,1 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H) ppm. CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{26}Cl_{2}N_{4}S (M+H)^{+}: 424,2; encontrado: 424,2.
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Ejemplo 176 Preparación de sal clorhidrato de 3-(3-cloro-4-piridin-3-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b] piridazina
203
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 175, 3-(4-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 0,97 mmol), Zn Reike® (disolución 0,5 g/ml en THF, 2,5 ml, 1,94 mmol), 3-yodopiridina (0,30 g, 1,45 mmol), PdCl_{2}(dppf) (0,035 g, 0,048 mmol) y una disolución de HCl 1 M en EtOH (0,61 ml, 0,61 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,076 g, 0,17 mmol, 18%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,71-1,88 (m, 2H), 1,88-2,01 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,85-3,96 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 7,27 (s a, 1H), 8,09 (s a, 1H), 8,23 (s a, 1H), 8,70 (s a, 1H), 8,89 (s a, 1H), 9,18 (s a, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{24}Cl_{2}N_{4}S
(M+H)^{+}: 411,1; encontrado: 411,2.
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Ejemplo 177 Preparación de 3-(3-clorotiazol-2-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
204
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 175, 3-(4-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,61 mmol), Zn Reike® (disolución 0,5 g/ml en THF, 1,6 ml, 1,21 mmol), 2-bromotiazol (0,11 mL, 1,21 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,022 g, 0,030 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,012 g, 0,29 mmol, 6,8%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,52 (s, 6H), 3,27-3,43 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,43 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H) ppm. CL/EM (m/z): calc. para C_{20}H_{21}ClN_{4}S_{2} (M+H)^{+}: 417,1; encontrado: 417,2.
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Ejemplo 178 Preparación de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}-N-metilacetamida
205
Se disuelven 60 mg de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}me-
tilamina (0,17 mmol) y 86 mg de trietilamina (0,85 mmol) en 3,0 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añaden 16 mg de cloruro de acetilo (0,2 mmol). Se tapa el vial con una tapa revestida de teflón y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla de reacción y se aplica sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexane:AcOEt = 3:1 y hexano:AcOEt = 2:1), dando 33,8 mg del compuesto del título. Rendimiento 50%: espectro de masas (m/e): 386 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 7,03 (s,1H), 3,79 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,91 (t, 6H, J = 7,4 Hz).
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Ejemplo 179 Preparación de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}-N-metanosulfo- nilmetilamina
206
Se disuelven 60 mg de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}me-
tilamina (0,17 mmol) y 86 mg de trietilamina (0,85 mmol) en 3,0 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añaden 23 mg de cloruro de metanosulfonilo (0,2 mmol). Se tapa el vial con una tapa revestida de teflón y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla de reacción y se aplica a cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 2:1), dando 53,8 mg del compuesto del título. Rendimiento 75%. Espectro de masas (m/e): 422 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 6,96 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,4 Hz).
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Ejemplo 180 Preparación de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}-N-etanosulfo- nilmetilamina
207
Se prepara el compuesto del título mediante un procedimiento análogo al ejemplo 178, empleando 50 mg de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}metilamina (0,15 mmol), 51 mg de trietilamina (0,5 mmol) y 39 mg de cloruro de etanosulfonilo (0,3 mmol). 48,9 mg, rendimiento: 75%: espectro de masas (m/e): 436 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 6,73 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,42 (c, 2H, J = 7,4 Hz), 3,35 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 1,46 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz).
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Ejemplo 181 Preparación de 3-[2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-4-metiltiazol-5-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piri- dazina
208
Se disuelven 60 mg de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}tio-
morfolina (0,14 mmol) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añaden 62 mg de mCPBA (0,36 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se dilue la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaHCO_{3} sat. y NaCl sat. Se seca la fase orgánica separada sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica el producto bruto sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt:NH_{3} 2 M en MeOH= 10:3:1), dando 20,3 mg del compuesto del título. Rendimiento: 33%: espectro de masas (m/e): 448 (M+1). RMN-^{1}H: 6,72 (s, 1H), 4,16 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,23 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
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Ejemplo 182 Preparación de 3-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-4-metiltiazol-5-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piri- dazina
209
A. {5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}hidrazina
Se prepara el compuesto del título esencialmente como se describe en el ejemplo 135, usando hidrazina. EM encontrado (M+1) 345.
B. 3-[2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-4-metiltiazol-5-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se disuelven 28 mg de {5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}hidrazina (0,08 mmol) y 80 mg de 2,4-pentanodiona (0,8 mmol) en 1,0 ml de AcOH y se calientan a 100ºC durante 2 h. Se concentra la mezcla de reacción y se aplica sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 5:1), dando 23 mg del compuesto del título. Rendimiento 70%: espectro de masas (m/e): 409 (M+1) 6,72 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,36 (m, J = 7,1, 14,1 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 183 Preparación de sal clorhidrato de 3-(3-cloro-4-piridin-4-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]pi- ridazina
210
Se desgasifica con nitrógeno durante 10 minutos una disolución de 3-(4-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,61 mmol), ácido 4-piridilborónico (0,82, 0,67 mmol), una disolución de Na_{2}CO_{3} 2 M (0,5 ml, 0,91 mmol) y n-PrOH (2,5 ml). Se añaden Pd(OAc)_{2} (0,0027 g, 0,012 mmol) y PPh_{3} (0,0095 g, 0,036 mmol) y se calienta la disolución a 90ºC durante una noche. Se diluye la disolución con acetato de etilo (40 ml) y se lava con una disolución al 10% de Na_{2}CO_{3} (30 ml). Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida ISCO (gradiente de AcOEt al 20%-30%). Se disuelve el producto resultante en diclorometano (5 ml), se trata con una disolución de HCl 1 M en EtOH (0,35 ml, 0,35 mmol) y se concentra. Se recristaliza el residuo con acetonitrilo y acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (0,15 g, 0,34 mmol, 56%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,88 (m, 2H), 1,89-2,04 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,87-3,97 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,26-8,34 (m, 3H), 8,95 (d, J = 5,3 Hz, 2H) ppm. CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{24}Cl_{2}N_{4}S (M+H)^{+}: 411,1; encontrado: 411,2.
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Ejemplo 184 Preparación de 3-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metiltiazol-5-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b] piridazina
211
A. 4-(5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}-tetrahidropiran-4-ol
Se disuelven 370 mg de 3-(2-bromo-4-metiltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,93 mmol) en 10 ml de THF seco y se enfrían a -78ºC. Se añaden 0,6 ml de n-BuLi 2,0 M en hexano (1,2 mmol) y se agita a -78ºC durante 30 min. Se añaden 141 mg de tetrahidro-4H-piran-4-ona (1,41 mmol) y se agita a -78ºC durante 2 h. Se diluye la mezcla de rección con AcOEt, se lava con NH_{4}Cl sat., se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica el producto bruto sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt:NH_{3} 2 M en MeOH = 10:3:1), dando 152 mg del compuesto del título. Rendimiento 40%: espectro de masas (m/e): 415 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,74 (s, 1H), 3,99 (t, J = 2,2 Hz, 4H), 3,97 (t, J = 2,2 Hz, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,20 (s, OH), 2,56 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
B. 3-[2-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-4-metiltiazol-5-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se disuelven 150 mg de 4-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}tetra-
hidropiran-4-ol (0,36 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 112 mg de trietilsilano (0,96 mmol) y se añaden 717 mg de ácido trifluoroacético (6,3 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se agita la mezcla de reacción a reflujo durante 1 h y se enfría a temperatura ambiente. Se retira el disolvente a vacío. Se aplica el producto bruto sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt:NH_{3} 2 M en MeOH = 10:3:1), dando 64 mg del compuesto del título. Rendimiento 45%. Espectro de masas (m/e): 397 (M+1) 6,94 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,41 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,92 (t, J = 8,2 Hz, 6H).
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Ejemplo 185 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[4-metil-2-(tetrahidropiran-4-il)tiazol-5-il]imidazo[1,2-b]piridazina
212
Se añaden 3-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metiltiazol-5-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piri-
dazina (55 mg, 0,14 mmol), paladio sobre carbono al 5% (55 mg) y etanol absoluto (50 ml) a un recipiente a presión. Se purga el recipiente a presión con nitrógeno, se purga el recipiente a presión con hidrógeno, se pone a presión la mezcla de reacción con hidrógeno (415 kPa), se sella el recipiente, se agita la reacción y se calienta a 40ºC. Se continúa la reacción durante 18 horas, se desconecta entonces el calor y se deja enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se ventila el hidrógeno en exceso del recipiente y se purga el recipiente con nitrógeno. Se filtra la mezcla de reacción para retirar el paladio sobre carbono al 5%. Se concentra el filtrado y se aplica sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt:NH_{3} 2 M en MeOH = 10:3:1), dando 12,8 mg del compuesto del título. Rendimiento 23%. Espectro de masas (m/e): 399 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,73 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
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Ejemplo 186 Preparación de 3-(4-cloro-2-morfolin-4-iltiazol-5-il)-2,6-dimetil-8-(1-propilbutil)imidazo[1,2-b]piridazina 
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213 
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A. 6-Metil-4-(1-propilbutil)piridazin-3-ilamina
Puede prepararse 6-metil-4-(1-propilbutil)piridazin-3-ilamina usando la química descrita en J. Heterocylic Chem. 1991, 28, 583. Se carga un matraz de fondo redondo de 3 bocas con 3-amino-6-metilpiridazina (2,5 g, 0,229 mol, 1,0 eq), agua (70 ml) y acetonitrilo (50 ml). Se añaden ácido sulfúrico concentrado (3,51 g, 1,91 ml, 0,0344 mol, 1,5 eq), nitrato de plata (3,87 g, 0,0229 moles, 1,0 eq) y ácido valproico (7,21 g, 7,95 ml, 0,050 mol, 2,2 eq) a la mezcla de reacción. Se calienta la reacción a 75ºC. A medida que se calienta la mezcla de reacción, se añade lentamente una disolución de (NH_{4})_{2}S_{2}O_{8} (7,85 g, 0,0344 moles, 1,5 eq) en 40 ml de agua mediante un embudo de adición durante un periodo de 30 minutos. Se calienta la mezcla de reacción a 70-80ºC durante dos horas más. Se enfría la mezcla de reacción y se añade diclorometano. Se alcaliniza la reacción con una disolución de NaOH acuosa al 30% y se filtra a través de un tapón corto de Celite®. Se separa la fase orgánica y se extrae entonces la fase acuosa dos veces más con diclorometano. Se secan los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}. Se evapora el disolvente y se purifica el material bruto usando cromatografía en gel de sílice con una disolución de NH_{3} 2,0 N en MeOH y cloruro de metileno como eluyente. Rendimiento = 0,61 g (13%). EM (APCI): 208 (M+1).
B. 2,6-Dimetil-8-(1-propilbutil)imidazo[1,2-b]piridazina
Se carga un matraz de fondo redondo de 250 ml con 6-metil-4-(1-propilbutil)piridazin-3-ilamina (0,611 g, 0,00295 mol, 1 eq), etanol 2B (30 ml), y cloroacetona (0,382 g, 0,328 ml, 0,00412 mol, 1,4 eq). Se calienta la mezcla de reacción a 75ºC durante una noche y se enfría entonces a temp. ambiente. Se añade lentamente NaHCO_{3} (0,371 g, 0,00442 mol, 1,5 eq) a la mezcla de reacción, que se calienta entonces a 100ºC durante una noche. Se enfría la mezcla de reacción y se evapora el disolvente. Se añade diclorometano y se pasa la mezcla de reacción a través de papel de filtro. Se evapora el disolvente, obteniendo un aceite marrón que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice. Se eluye el material con un gradiente de hexanos y acetato de etilo, obteniendo 0,511 g de productos finales. Se identifican dos picos en la CL/EM. Se usa la mezcla "como tal" en la siguiente reacción. EM (APCI): 246 (M+1).
C. 3-Yodo-2,6-dimetil-8-(1-propilbutil)imidazo[1,2-b]piridazina 
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214 
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Se carga un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2,6-dimetil-8-(1-propilbutil)imidazo[1,2-b]piridazina (0,51 g, 0,0021 moles) y acetonitrilo (3 ml). Se dispone la mezcla de reacción en un baño de hielo y se añade NIS (0,468 g, 0,00208 mol) puro. Se agita la reacción durante una noche y se funde el baño de hielo. Se reparte al día siguiente la mezcla de reacción entre diclorometano y una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se recoge la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces más con diclorometano. Se combinan los extractos orgánicos, se lavan con salmuera y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Se evapora el disolvente y se purifica el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos y después una mezcla 25:75 de acetato de etilo y hexanos. Rendimiento= 0,435 g (56%). EM (APCI): 372 (M+1).
D. 3-(4-Cloro-2-morfolin-4-iltiazol-5-il)-2,6-dimetil-8-(1-propilbutil)-imidazo[1,2-b]piridazina
Se carga un matraz de fondo redondo de 15 ml con 3-yodo-2,6-dimetil-8-(1-propilbutil)imidazo[1,2-b]piridazina (0,200 g, 0,000539 mol), 4-(4-clorotiazol-2-il)morfolina (0,165 g, 0,000808 mol), Cs_{2}CO_{3} (0,361 g, 0,00108 mol, 2,0 eq), Pd(dba)_{2} (0,0092 g, 0,0000161 mol, 0,03 eq), PPh_{3} (0,00847 g, 0,000323 mol, 0,060 eq) y DMF (2,0 ml). Se burbujea nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos, se calienta entonces la mezcla de reacción a 130ºC durante una noche. Al día siguiente, se reparte la mezcla de reacción entre Et_{2}O y una disolución saturada de NH_{4}Cl. Se extrae la fase acuosa dos veces más con Et_{2}O. Se combinan los extractos orgánicos, se lavan 2-3 veces con H_{2}O, se lavan una vez con salmuera y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Se evaporan los disolventes a vacío y se purifica la mezcla de reacción bruta mediante cromatografía en gel de sílice. Rendimiento= 0,1737 g (72%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,14-1,37 (m, 4H), 1,74 (c, J = 8 Hz, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,53 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,83 (t, J = 5 Hz, 4H), 6,71(s a, 1H) ppm. CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{30}ClN_{5}OS (M+H)^{+}: 448; encontrado: 448.
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Ejemplo 187 Preparación de 1-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}piperidin-4-ona
215
A. 8-{5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
Se ponen 100 mg de 3-(2-bromo-4-metiltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 mmol), 182 mg de 4-piperidinetilencetal (1,27 mmol) y 244 mg de Cs_{2}CO_{3} (0,75 mmol) en un vial de 4,0 ml con 2,0 ml de THF. Se tapa el vial con una tapa recubierta de Teflón® y se calienta a 110ºC durante 3 días. Se concentra la mezcla de reacción y se aplica sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 3:1), dando 116 mg del compuesto del título. Rendimiento 100%. Espectro de masas (m/e): 456 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,69 (s, 1H), 4,05 (s, 4H), 3,70 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 3,35 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,90-1,78 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
B. 1-{5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}piperidin-4-ona
Se disuelven 70 mg de 8-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (0,15 mmol) en 10 ml de HCl conc., y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se neutraliza la mezcla de reacción con NaHCO_{3} sat., se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica el producto bruto sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (hexano:AcOEt = 2:1), dando 33,2 mg del compuesto del título. Rendimiento 52%. Espectro de masas (m/e): 412 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,70 (s, 1H), 3,94 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 3,35 (m, 1H), 2,67 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
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Ejemplo 188 Preparación de ({5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}metilamino)acetaldehído
216
Se disuelven 85 mg de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}-N-
{[1,3]dioxolan-2-ilmetilmetilamina (0,2 mmol) en 2 ml de HCl conc. y se agita a 50ºC durante 30 min. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se neutraliza con NaHCO_{3} sat. Se extrae la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica el producto bruto sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 20:1), dando 73,4 mg del compuesto del título. Rendimiento 76%. Espectro de masas (m/e): 386 (M+1). 9,79 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
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Ejemplo 189 Preparación de 4-{3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}-heptan-4-ol
217
A. 3-[3-Cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
218
Se desgasifica durante 15 minutos con N_{2} una disolución de 2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,32 g, 2,17 mmol), 5-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (0,72 g, 2,61 mmol), Cs_{2}CO_{3} (1,49 g, 4,57 mmol) y DMF (6 ml). Se añaden Pd(OAc)_{2} (0,024 g, 0,11 mmol) y PPh_{3} (0,057 g, 0,22 mmol) y se calienta la disolución a 135ºC durante 4 horas. Se diluye la disolución con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (2 x 50 ml), agua (50 ml), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida ISCO (gradiente de AcOEt al 30%-100%), proporcionando el compuesto del título (0,29 g, 0,84 mmol, 39%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,49 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,10. (s, 3H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{15}H_{13}ClN_{6}S (M+H)^{+}: 345,1; encontrado: 345,2.
B. 1-{3-[3-Cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}-butan-1-ona
219
Se enfría a -78ºC una disolución de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,20 g, 0,58 mmol), N-metoxi-N-metilbutilamida (Wolberg, M. y col. Chem. Europ. J. 2001, 7, 4562 (0,084 g, 0,64 mmol) en THF (3 ml) y se añade una disolución de LDA 2,0 M en heptano/THF/etilbenceno (0,58 ml, 1,16 mmol). Se calienta la disolución a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (20 ml) y se lava con una disolución sat. de NH_{4}Cl (15 ml). Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida ISCO (gradiente de AcOEt al 20%-100%), proporcionando el compuesto del título (0,11 g, 0,27 mmol, 46%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,76-1,86 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,51 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) ppm. CL/EM (m/z): calc. para C_{19}H_{19}ClN_{6}OS (M+H)^{+}: 415,1; encontrado: 415,3.
C. 4-{3-[3-Cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}heptan- 4-ol
Se enfría a 0ºC una disolución de 1-{3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}butan-1-ona (0,15 g, 0,36 mmol) y THF (5 ml) y se añade una disolución de bromuro de propilmagnesio 2,0 M en dietiléter (0,22 ml, 0,43 mmol). Se calienta la reacción a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (30 ml) y se lava con una disolución sat. de NH_{4}Cl (30 ml). Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida ISCO (gradiente de AcOEt al 20%-40%), proporcionando el compuesto del título (0,016 g, 0,017 mmol, 47%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,12-1,29 (m, 2H), 1,37-1,54 (m, 2H), 1,86-2,04 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 6,11 (s a, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) ppm. CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{27}ClN_{6}OS (M+H)^{+}: 459,2; encontrado: 459,3.
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Ejemplos 190, 191 y 192
Preparación de 7-bromo-3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina; 3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
y
3-(4-bromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
220
A. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-tiazol-5-ilimidazo[1,2-b]piridazina
Se combinan 2,41 g (7 mmol) de 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina, 3,00 g de tiazol (35,2 mmol), 378 mg de trifenilfosfina (1,44 mmol) y 4,71 g de Cs_{2}CO_{3} (14,5 mmol) con 25 ml de DMF y se burbujea N_{2} gaseoso durante 30 min. Se añaden 330 mg de Pd_{2}dba_{3} (0,36 mmol) y se sella el tubo. Se calienta el tubo de reacción a 130ºC durante una noche. Se añaden a la mezcla de reacción agua y CH_{2}Cl_{2}, se separa la fase de CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaCl sat. y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se retiran los disolventes a vacío y se aplica el disolvente bruto sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 3:1), dando 1,48 g del compuesto del título. Rendimiento 70%. Espectro de masas (m/e): 301 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,93 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0, 89 (t, 6H, J = 7,5 Hz).
B. 7-Bromo-3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina; 3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina y 3-(4-bromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se disuelven 1,05 g (3,5 mmol) de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-tiazol-5-ilimidazo[1,2-b]piridazina y 1,56 g de NBS (8,75 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se diluye la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} y se lava con Na_{2}S_{2}O_{3} sat. y NaCl sat. Se seca la fase orgánica separada sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica la mezcla de reacción sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt= 20:1\rightarrow8:1), dando tres productos:
149 mg de 7-bromo-3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (9%);
936 mg de 3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (58%); y
77 mg de 3-(4-bromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (6%).
7-Bromo-3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[1,2-b]piridazina. Espectro de masas
(m/e): 538 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 3,45 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 0,88 (t, 6H, J = 7,5 Hz);
3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina. Espectro de masas (m/e): 459 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 6,79 (s, 1H), 5,33 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz); y
3-(4-bromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina. Espectro de masas (m/e): 380 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 9,01 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 0,91 (t, 6H, J = 7,5 Hz).
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Ejemplo 193 Preparación de 3-(4-bromo-2-morfolin-4-iltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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221 
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Se ponen 100 mg (0,22 mmol) de 3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,22 mmol), 96 mg de morfolina (1,1 mmol) y 215 mg de Cs_{2}CO_{3} (0,66 mmol) en un vial de 4 ml con THF seco y se tapa el vial con una tapa de teflón. Se calienta el vial a 120ºC durante una noche. Se aplica la mezcla de reacción sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt:NH_{3} 2 M en MeOH = 9:3:1), dando 72,7 mg del compuesto del título. Rendimiento 71%. Espectro de masas (m/e): 465 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 6,73 (s, 1H), 3,87 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 3,58 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 3,35 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz).
Se preparan los siguientes ejemplos esencialmente como se describe en el ejemplo 193. Los ejemplos 194-197 usan 3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,22 mmol) y la amina citada. El ejemplo 198 usa 7-bromo-3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina y la amina citada:
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222
223
Ejemplos 199 y 200
Preparación de N-{4-cloro-5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiazol-2-il}morfolina
y
N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiazol-2-ilmorfolina
224
Procedimiento A
Se ponen 40 mg de 3-(4-bromo-2-morfolin-4-iltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina y 25 mg de CuCl (0,25 mmol) en un vial de 4 ml con 2 ml de DMF seca y se tapa con una tapa de teflón. Se calienta el vial a 120ºC durante una noche. Se filtra la mezcla de reacción, se lava con CH_{2}Cl_{2} y se concentra el filtrado. Se aplica la mezcla de productos bruta sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 2:1 y hexano:AcOEt = 8:1), dando dos productos:
4,2 mg de N-{4-cloro-5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiazol-2-il}morfolina (12%), y
7,2 mg de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiazol-2-il}morfolina (22%).
N-{4-Cloro-5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiazol-2-il}morfolina. Espectro de masas (m/e): 420 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 6,73 (s, 1H), 3,88 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,57 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,35 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz).
N-{5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiazol-2-il}morfolina. Espectro de masas (m/e): 386 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 7,75 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,91 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,61 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,34 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,88 (t, 6H, J = 7,5 Hz).
Procedimiento B
N-{4-Cloro-5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiazol-2-ilmorfolina
Se carga un matraz reactor de 20 l en atmósfera de nitrógeno con 2.900 ml de DMF seca y desgasificada, después con 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (287 g, 0,836 mol), 2-morfolino-4-clorotiazol (205,4 g, 1,01 mol, 1,2 eq), Pd(OAc)_{2} (3,74 g, 7,91 mmol, 0,01 eq), trifenilfosfina (8,77 g, 33,1 mmol, 0,04 eq.), yoduro de cobre (8 g, 41,59 mmol, 0,05 eq) y carbonato de cesio (544,9 g, 1,65 mol). Se calienta la mezcla de reacción a 120ºC. Después de 16 h a 120ºC, se añaden 1,87 g de Pd(OAc)_{2} y 4,38 g de trifenilfosfina adicionales. Después de 1 h, se enfría la mezcla, se inactiva con una disolución de NH_{4}Cl (4.300 ml), se extrae con MTBE (2.900 ml) y se extrae la fase acuosa dos veces más con 2.000 ml de MTBE. Se lavan las fases orgánicas con NaCl ac. sat. (2.000 ml), se tratan entonces con 72 g de carbón en un matraz y se filtran en Celite®. Se concentra el filtrado a vacío, proporcionando 373,8 g (79,3%) del compuesto del título, que es un 81,4% del área de análisis por HPLC, siendo el resto disolvente sin subproducto ejemplo 200 detectable.
Se preparan los siguientes compuestos del título esencialmente como se describe en los ejemplos 199 y 200, procedimiento A:
225
226
227
Ejemplo 207 Preparación de N-{5-[7-cloro-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}morfolina
228
Se disuelven 50 mg de N-{5-[7-bromo-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}morfolina (0,1 mmol) en 2,0 ml de DMF seca y se añaden 31 mg de CuCl (0,3 mmol). Se tapa el vial con una tapa recubierta de teflón y se calienta a 120ºC durante una noche. Se aplica la mezcla de reacción sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt= 3:1), dando 39,2 mg del compuesto del título. Rendimiento 87%. Espectro de masas (m/e): 435 (M+1). 3,88 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,57 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,00 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 208 Preparación de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6,7-trimetilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}morfolina
229
Se disuelven 50 mg de N-{5-[7-bromo-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il]morfolina (0,1 mmol) en 4 ml de Et_{2}O y se enfría a -78ºC. Se añaden 0,09 ml de n-BuLi 1,6 M en hexano (0,15 mmol) a -78ºC y se agita a -78ºC durante 20 min. Se añaden 43 mg de yodometano (0,3 mmol) a la mezcla, se agita a -78ºC y se deja llegar a temperatura ambiente durante una noche. Se inactiva la reacción con NH_{4}Cl sat. y se extrae con Et_{2}O. Se seca la fase orgánica separada sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica el producto bruto sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 3:1), dando 29,6 mg del compuesto del título. Rendimiento 69%, espectro de masas (m/e): 414 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,87 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,56 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,35 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (m, 4H), 0,88 (m, 6H).
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Ejemplo 209 Preparación de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-trifluorometiltiazol-2-il}morfolina 
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230 
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Se disuelven 170 mg de 3-(4-bromo-2-morfolin-4-iltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]pirida-
zina (0,37 mmol) y 100 mg de trifluoroacetato de sodio (0,74 mmol) en 3 ml de DMF/tolueno = 2/1. Se burbujea N_{2} gaseoso en la mezcla durante 20 min y se añaden 141 mg de CuI (0,74 mmol). Se sella el vial y se calienta en microondas a 210ºC durante 30 min. Se aplica la mezcla de reacción sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (hexano:AcOEt = 3:1 y CH_{3}CN:CH_{2}Cl_{2}:hexano = 5:45:50), dando 64,3 mg del compuesto del título. Rendimiento 38%. Espectro de masas (m/e): 454 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,72 (s, 1H), 3,88 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
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Ejemplo 210 Preparación de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]- 4-feniltiazol-2-il}morfolina 
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231 
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Se ponen 50 mg de 3-(4-bromo-2-morfolin-4-iltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,11 mmol), 40 mg de ácido fenilborónico (0,33 mmol) y 0,27 ml de Na_{2}CO_{3} ac. 2 M (0,55 mmol) en 2,5 ml de DME/agua/EtOH = 7/3/1. Se burbujea N_{2} gaseoso en la mezcla durante 20 min y se añaden 20 mg de Pd(PPh_{3})_{4} (0,017 mmol). Se sella el vial y se calienta a 160ºC durante 30 min en microondas. Se añaden a la mezcla de reacción CH_{2}Cl_{2} y agua y se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica el producto bruto sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt= 10:1), dando 27 mg del compuesto del título. Rendimiento 54%, espectro de masas (m/e): 462 (M+1). \delta 8,29 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,64 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,36 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 211 Preparación de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metoxitiazol-2-il}morfolina
232
Se ponen 100 mg de 3-(4-bromo-2-morfolin-4-iltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,22 mmol), 24 mg de metóxido de sodio (0,44 mmol) y 21 mg de CuI (0,11 mmol) en un vial de 4 ml con 3 ml de MeOH y se tapa con una tapa recubierta de Teflón®. Se calienta el vial de reacción a 130ºC durante una noche. Se concentra la mezcla de reacción y se aplica sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:THF = 10:1), dando 32,8 mg del compuesto del título. Rendimiento 36%. Espectro de masas (m/e): 416 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,64 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,82 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 212 Preparación de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-fluorotiazol-2-il}morfolina
233
Se disuelven 50 mg de 3-(4-bromo-2-morfolin-4-iltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]pirida-
zina (0,11 mmol) en 4 ml de dietiléter, se enfría a -78ºC y se añaden 0,1 ml de n-BuLi 1,6 M en hexano (0,16 mmol) a -78ºC y se agita a -78ºC durante 20 min. Se añaden 104 mg de N-fluorobencenosulfonimida (0,33 mmol) en 2 ml de tolueno a -78ºC y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade NH_{4}Cl sat. y se extrae la mezcla con Et_{2}O, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica el producto bruto sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 3:1), dando 4,1 mg del compuesto del título. Rendimiento 10%. Espectro de masas (m/e): 404 (M+1). 6,71 (s, 1H), 3,87 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,34 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 213 Preparación de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-yodotiazol-2-il}morfolina
234
Se ponen 50 mg de 3-(4-bromo-2-morfolin-4-iltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,11 mmol), 30 mg de CF_{3}CO_{2}Na (0,22 mmol) y 42 mg de CuI (0,22 mmol) en un vial de 4 ml con DMF/tolueno = 2:1. Se tapa el vial con una tapa de teflón y se calienta a 150ºC durante una noche. Se aplica la mezcla de reacción sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 5:1), dando 54 mg del compuesto del título. 96%. Espectro de masas (m/e): 512 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,71 (s, 1H), 3,87 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,58 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,36 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,91 (t, J = 5,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 214 Preparación de 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-morfolin-4-iltiazol-4-carbonitrilo 
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235 
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Se ponen 50 mg de 3-(4-bromo-2-morfolin-4-iltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,11 mmol) y 30 mg de CuCN (0,33 mmol) en un vial de 4 ml con 2 ml de DMF y se tapa el vial con una tapa de teflón. Se calienta el vial a 150ºC durante una noche. Se aplica la mezcla de reacción sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 5:1), dando 12,3 mg del compuesto del título. Rendimiento 28%. Espectro de masas (m/e): 411 (M+1). 6,77 (s, 1H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,61 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,32 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 215 Preparación de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-yodotiazol-2-il}-N-isopropilme- tilamina 
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236 
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Se prepara el compuesto del título esencialmente como se describe en el ejemplo 213, empleando N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-bromotiazol-2-il}-N-isopropilmetilamina, dando 17,9 mg. Rendimiento 22%: espectro de masas (m/e): 498 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,71 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 1,29 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
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Ejemplo 216 Preparación de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metoxitiazol-2-il}-N-isopropil- metilamina
237
Se prepara el compuesto del título esencialmente como se describe en el ejemplo 211, empleando N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-bromotiazol-2-il}-N-isopropilmetilamina, dando 52,7 mg. Rendimiento 36%: espectro de masas (m/e): 402 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,63 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,83 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,88 (t, J = 8 Hz, 6H).
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Ejemplos 217 y 218
Preparación de amida del ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-carboxílico
y
N-metilamida del ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-carboxílico
238
Se ponen 180 mg de 8-(1-etil-propil)-3-[2-bromo-4-metil-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,46 mmol) y 124 mg de cianuro de cobre (I) en un vial de 4 ml con 2 ml de DMF seca. Se cierra el vial con una tapa de teflón y se calienta a 130ºC durante una noche. Se aplica la mezcla de reacción bruta sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt= 1:1 \rightarrow 1:3), dando 52,1 mg de amida del ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-carboxílico (32%) y 7,6 mg de metilamida del ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-carboxílico.
Amida del ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-carboxílico: espectro de masas (m/e): 358 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,21 (s, NH), 6,76 (s, 1H), 5,59 (s, NH), 3,34 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 6H), y metilamida del ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-carboxílico: espectro de masas (m/e): 372 (M+1). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,77 (s, NH), 6,75 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
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Ejemplo 219 Preparación de dimetilamida del ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-carboxílico
239
Se ponen amida del ácido 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-carboxílico (46 mg, 0,13 mmol) y 28 mg de terc-butóxido de sodio (0,30 mmol) en 4 ml de DMSO seco y se agita a temperatura ambiente durante 5 min. Se añaden 141 mg de yodometano (1,0 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica el producto bruto sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 3:1), dando 22,3 mg del compuesto del título. Rendimiento 45%: espectro de masas (m/e): 386 (M+1). 6,75 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 220 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metilfuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
240
Se enfría a -78ºC en atmósfera de N_{2} una disolución de 3-metilfurano (Acros, 232 mg, 2,83 mmol) en THF (5 ml) y se trata entonces con nBuLi (1,6 M en hexano, 1,8 ml, 2,9 mmol). Después de la adición del nBuLi, se calienta la disolución a 0ºC durante 15 minutos, después a temperatura ambiente durante 5 minutos adicionales. Se enfría entonces la mezcla de reacción a -78ºC y se trata con ZnCl_{2} (Aldrich, 0,5 M en THF, 5,8 ml, 2,9 mmol). Se calienta la mezcla resultante a temperatura ambiente y se trata con 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (400 mg, 1,17 mmol) y complejo de PdCl_{2}(dppf)-CH_{2}Cl_{2} (Aldrich, 95 mg, 0,12 mmol). Se calienta la mezcla a 60ºC durante 4 horas, se vierte entonces en HCl 1 N (60 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 60 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera ac., se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo bruto mediante cromatografía usando gradiente de hexano-acetato de etilo (hexano al 100% a 20% de acetato de etilo en hexano), eluyendo el compuesto del título en forma de un aceite de piridazina (149 mg, 43% de rendimiento). ES-EM (m/z): calc. para C_{18}H_{23}N_{3}O: 297,2; encontrado 298,5 (M+H); RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,92-1,79 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 221 Preparación de 3-(5-bromo-3-metilfuran-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
241
Se enfría a 0ºC una disolución de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metilfuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (32,4 mg, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) bajo un tubo de secado con CaSO_{4} y se trata con NBS (20,1 mg, 0,11 mmol). Después de 15 minutos a 0ºC, se calienta la mezcla a temperatura ambiente. Después de 10 minutos adicionales, se vierte la mezcla de reacción en H_{2}O (25 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera ac., se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía usando gradiente de hexano-acetato de etilo (hexano al 100% a 10% de acetato de etilo en hexano), eluyendo el compuesto del título (26,3 mg, 64% de rendimiento) en forma de un sólido. ES-EM (m/z): calc. para C_{18}H_{22}BrN_{3}O: 375,1; encontrado 376,2 (M+H); RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,72 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,93-1,77 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 222 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metilfuran-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina
242
A. 3-Bromo-2-metilfurano
Se trata en atmósfera de N_{2} una disolución de 2,3-dibromofurano (Lancaster, 5,54 g, 24,5 mmol) en THF (10 ml) con PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (860 mg, 1,2 mmol) y se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se trata entonces la disolución con CH_{3}ZnCl (Aldrich, 2,0 M en THF, 15 ml, 30 mmol). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche y se vierte entonces en HCl 1 N y se extrae con dietiléter. Se lava el extracto orgánico con NaCl sat., se seca sobre Na_{2}SO_{ }y se filtra. Se destila entonces el filtrado y se recoge el producto a 120-125ºC, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,71 g, 43% de rendimiento). RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H).
B. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metilfuran-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina
Se enfría a -78ºC en atmósfera de N_{2} una disolución de 3-bromo-2-metilfurano (preparado como se describe anteriormente) en THF (10 ml) (1,06 g, 6,58 mmol), se trata entonces con nBuLi (1,6 M en hexane, 4,1 mL, 6,6 mmol). Después de 10 minutos a -78ºC, se trata la mezcla con ZnCl_{2} (Aldrich, 0,5 M en THF, 13,2 ml, 6,6 mmol). Se calienta la mezcla resultante a temperatura ambiente, se trata entonces con 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (1,13 g, 3,29 mmol) y complejo de PdCl_{2}(dppf)-CH_{2}Cl_{2} (Aldrich, 257 mg, 0,31 mmol). Se calienta la mezcla a 60ºC durante 4 horas, se vierte entonces en NH_{4}Cl sat. (50 ml) y se extrae con dietiléter (2 x 50 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con NaCl sat., se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía usando gradiente de hexano-acetato de etilo (hexano al 100% a 20% de acetato de etilo en hexano), eluyendo el producto del título (685 mg, 70% de rendimiento) en forma de un aceite. ES-EM (m/z): calc. para C_{18}H_{23}N_{3}O: 297,2; encontrado 298,2 (M+H); RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,88-1,75 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 223 Preparación de 3-(5-bromo-2-metilfuran-3-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
243
Se trata una disolución de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metilfuran-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina (42,3 mg, 0,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) bajo un tubo de secado con CaSO_{4} con N-bromosuccinimida (27,6 mg, 0,16 mg). Después de 30 minutos, se vierte la mezcla de reacción en H_{2}O (25 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con NaCl sat., se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía usando gradiente de hexano-acetato de etilo (hexano al 100% a 12% de acetato de etilo en hexano), eluyendo el producto del título (36,9 mg, 70% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. ES-ES (m/z): calc. para C_{18}H_{22}BrN_{3}O: 375,1; encontrado 376,3 (M+H); RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,67 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,90-1,73 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
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Ejemplo 224 Preparación de 3-(2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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244 
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Se agita n-BuLi (1,3 ml, 2,09 mmol) en THF (4 ml) en atmósfera de N_{2} y se enfría a -72ºC. Se añade lentamente 1,4-dimetil-1H-pirazol (170 mg, 2,04 mmol en THF, 1 ml), se agita durante 5 min, se deja calentar entonces a temperatura ambiente y se agita durante 45 min. Se enfría la mezcla a -72ºC y se añade una disolución de cloruro de cinc (4,3 ml, 2,14 mmol, 0,5 M en tolueno), se calienta a temperatura ambiente y se trata con 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina y complejo de PdCl_{2}(dppf)-CH_{2}Cl_{2} (Aldrich, 40 mg, 0,05 mmol). Se calienta la mezcla a 65ºC durante una noche, se enfría a temperatura ambiente, se añade a agua y se extrae dos veces con AcOEt. Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía usando un gradiente de hexano-acetato de etilo (hexano al 100% a 50% de acetato de etilo en hexano), eluyendo el producto. Se obtiene el compuesto del título (0,7% de rendimiento). ES-EM (m/z): calc. para C_{18}H_{25}N_{5}: 311,4; encontrado 312,2 (M+H)^{+}. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,51 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 0,92 (m, 6H).
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Ejemplo 225 Preparación de 3-(4,5-dibromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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245 
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Se agitan 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (300 mg, 1,4 mmol), 3,4,5-tribromo-1-metil-1H-pirazol (700 mg, 2,1 mmol) y carbonato de cesio (900 mg, 2,8 mmol) en DMF (5 ml) y se desgasifican burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla. Se añade PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (14 mg) y se calienta la mezcla a 130ºC durante una noche. Se añade la mezcla a agua y se extrae dos veces con AcOEt. Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía usando un gradiente de hexano-acetato de etilo (hexano al 100% a 20% de acetato de etilo en hexano), eluyendo el producto del título (204 mg, 32% de rendimiento). ES-EM (m/z): calc. para C_{17}H_{21}Br_{2}N_{5}: 455,2; encontrado 455,9 (M+H)^{+}. RMN-^{1}H (400 mHz, CDCl_{3}): \delta 6,75 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 0,88 (t, 6H).
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Ejemplo 226 Preparación de ácido 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]pirida- zinbencenosulfónico
246
Se añade una disolución de ácido bencenosulfónico (0,096 g, 0,57 mmol) y MeOH (1 ml) a una disolución de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metilpirdin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina (0,23 g, 0,57 mmol) y MeOH (1 ml). Se concentra la disolución, proporcionando el compuesto del título (0,32 g, 0,57 mmol, >99%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,79 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,59-1,82 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,61 (s, 6H), 2,88 (s, 3H), 3,22-3,32 (m, 1H), 6,79 (s a, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,33-7,42 (m, 3H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{24}H_{28}N_{4}S (M+H)^{+}: 405,2; encontrado: 405,4.
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Ejemplo 227 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-4-morfolin-4-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
247
Se añade LiHMDS 1 M (1,9 ml, 1l91 mmol) a un matraz que contiene 3-(4-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,76 mmol), morfolina (0,10 ml, 1,15 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (0,035 g, 0,038 mmol) y 2-diciclohexilfosfinobifenil-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,018 g, 0,046 mmol). Se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (30 ml), se lava con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante ISCO (gradiente de AcOEt al 15%-30%), se disuelve en Et_{2}O (20 ml) y se extrae con HCl 1 M (2 x 30 ml). Se lava la fase acuosa con Et_{2}O (20 ml), se alcaliniza con NaOH 5 M (15 ml), se extrae con AcOEt (2 x 20 ml), se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (40 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran, proporcionando el compuesto del título (0,047 g, 0,12 mmol, 16%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,91 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,99-3,05 (m, 4H), 3,28-3,37 (m, 1H), 3,84-3,88 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 6,71 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{30}N_{4}OS (M+H)^{+}: 399,2; encontrado: 399,2.
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Ejemplo 228 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metil-5-tiazol-2-ilfuran-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina
248
Se enfría a -78ºC en atmósfera de N_{2} una disolución de 2-bromotiazol (Aldrich, recién destilada, 75,0 \mul, 0,84 mmol) en THF (5 ml), se trata entonces con nBuLi (1,6 M en hexano, 0,52 ml, 0,83 mmol). Después de 15 minutos a -78ºC, se trata la mezcla con ZnCl_{2} (Aldrich, 0,5 M en THF, 1,8 ml, 0,90 mmol). Se calienta la mezcla resultante a temperatura ambiente, se trata entonces con una suspensión densa de THF (1 ml) que contiene 3-(5-bromo-2-metilfuran-3-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (60,1 mg, 0,16 mmol) y complejo de PdCl_{2}(dppf)-CH_{2}Cl_{2} (Aldrich, 22 mg, 0,027 mmol). Se calienta la mezcla durante una noche a 60ºC, se vierte entonces en NH_{4}Cl sat. y se extrae con dietiléter. Se lava el extracto orgánico con salmuera ac., se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía usando gradiente de hexano-acetato de etilo (hexano al 100% a 20% de acetato de etilo en hexano), eluyendo el compuesto del título (45,8 mg, 75% de rendimiento) en forma de un aceite. ES-EM (m/z): calc. para C_{21}H_{24}N_{4}OS: 380,17; encontrado 381,1 (M+H)^{+}. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,83 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,68 (s a, 1H), 3,35 (s a, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,90-1,76 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 229 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina; compuesto con ácido metanosulfónico 
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249 
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Se añade ácido metanosulfónico (0,088 m, 1,36 mmol) a una disolución de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-piridin-2-iltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (0,55 g, 1,36 mmol) y MeOH (6 ml). Después de 1 hora, se concentra la disolución, se trata la disolución con Darco-60® durante 1 hora y se concentra, proporcionando el compuesto del título (0,68 g, 1,36 mmol, >99%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}:CD_{3}OD 95:5) \delta 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,67-1,91 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,17-3,29 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 9,95 (s a, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{25}H_{32}N4O_{2}S_{2} (M+H)^{+}: 405,6; encontrado: 405,6.
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Ejemplo 230 Preparación de {5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiofen-3-il}dimetilamina 
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250 
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Se añade n-BuLi 1,6 M (1,91 ml, 3,06 mmol) a una disolución a -78ºC de dimetil-(4-metiltiofen-3-il)amina (0,43 g, 3,06 mmol) y THF (5 ml). Se agita la disolución durante 1 hora, se añade entonces ZnCl_{2} 0,5 M (6,1 ml, 3,06 mmol) y se calienta la disolución a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añaden 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,70 g, 2,04 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,075 g, 0,10 mmol) y se calienta la disolución a 65ºC durante una noche. Se diluye la disolución con AcOEt (35 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida ISCO (gradiente de AcOEt al 15%-30%), proporcionando el compuesto del título (0,13 g, 0,36 mmol, 18%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72-1,90 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,77 (s, 6H), 3,28-3,37 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,65 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{20}H_{28}N_{4}S (M+H)^{+}: 357,2; encontrado: 357,2.
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Ejemplo 231 Preparación de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-2,6-dimetil-8-(1-propilbutil)imidazo[1,2-b] piridazina
251
Se desgasifica con N_{2} durante 30 minutos una suspensión densa de 2,6-dimetil-8-(1-propilbutil)imidazo[1,2-b]piridazina (a continuación) (0,30 g, 1,22 mmol), 5-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-1-metil-[1,2,4]triazol (a continuación) (0,41 g, 1,47 mmol), AcOK (0,60 g, 6,11 mmol), TBABr (0,39 g, 1,22 mmol) y NMP (3 ml). Se añaden Pd(OAc)_{2}
(0,014 g, 0,061 mmol) y TDBPP (0,040 g, 0,061 mmol) y se calienta la disolución a 125ºC durante 2,5 horas. Se diluye la disolución con AcOEt (50 ml), se lava con agua (3 x 50 ml), salmuera (50 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida ISCO (gradiente de AcOEt al 20%-40%), proporcionando el compuesto del título (0,30 g, 0,68 mmol, 56%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,14-1,39 (m, 4H), 1,76 (c, J = 16,3, 7,7 Hz, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,41-3,50 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{22}H_{27}ClN_{6}S (M+H)^{+}: 443,2; encontrado: 443,3.
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Ejemplo 232 Preparación de (2-{4-cloro-5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiofen-2-il}pirrol-1-il)dimetilamina
252
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 27, 1-(dimetilamino)pirrol (0,20 ml, 1,65 mmol), THF (4 ml), n-BuLi 1,6 M (1,10 ml, 1,73 mmol), ZnCl_{2} 0,5 M (3,46 ml, 1,73 mmol), 3-(5-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,34 g, 0,82 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,030 g, 0,041 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,17 g, 0,38 mmol, 46%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,52 (s, 6H), 2,84 (s, 6H), 3,28-3,39 (m, 1H), 6,21 (dd, J = 4,1, 3,2 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 3,2, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{28}ClN_{5}S (M+H)^{+}: 442,2; encontrado: 442,3.
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Ejemplo 233 Preparación de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-8-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
253
A. 4-Clorotiofeno-2-carbonitrilo
Se equipa un matraz de reacción de 22 l con baño refrigerante, agitador de aire, tubo de adición de gas y sonda termométrica. Se purga el matraz con nitrógeno, se cargan entonces AlCl_{3} (1025 g, 7,69 mol) y CHCl_{3} (6,6 l, 16,5 vol). Después de enfriar la mezcla a 0-5ºC, se carga con 2-tiofenocarbonitrilo (400 g, 3,66 mol) gota a gota mediante un embudo de adición durante 10-15 minutos, manteniendo la temperatura \leq 10ºC. Se carga la mezcla con Cl_{2} gaseoso (300 g, 4,23 mol, 1,16 eq) bombeado bajo la superficie a \leq 10ºC durante 1,25 horas. Se controla la progresión de la reacción mediante CG, en la que el procedimiento de muestreo de CG es inactivar una alícuota de la mezcla de reacción en HCl 6 N, extraer con AcOEt, secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar e inyectar el filtrado.
Cuando se considera completada la reacción por análisis de CG [la reacción se consideró completada cuando la relación de (mp:prod:dicloro) era de aproximadamente (1:5,8:1) por % de área de CG], se añade gota a gota HCl 6 N (8,0 l) mediante embudo de adición durante 1,5 horas, manteniendo la temperatura \leq 20ºC [La adición de HCl es extremadamente exotérmica y desprende gas]. Se transfiere la reacción a un embudo de decantación y se separan las fases. Después de extraer la fase acuosa con CHCl_{3} (4,0 l), se combinan las fases de cloroformo y se lavan con H_{2}O desionizada (6,0 l). Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra a vacío, dando un semisólido amarillo pálido (575 g, 109,3%). El análisis de CG (gradiente de temperatura de 60ºC a 280ºC) de % de área muestra \sim68% de producto (t_{ret} = 6,5 min) siendo impurezas minoritarias el material de partida no reaccionado (t_{ret} = 5,1 min) y el producto diclorado (t_{ret} = 7,4 min). Procedimiento de CG: columna DB1; Tinjecyt = 300ºC; T_{initial} = 60ºC, t = 2,0 min; T_{final} = 280ºC, velocidad = 18ºC/min.
B. 4-Cloro-2-tiofenocarboxamida
Se carga un matraz de reacción de 12 l equipado con un baño refrigerante, agitador de aire y sonda termométrica con KOH (288,6 g, 5,143 mol) y H_{2}O desionizada (6,04 l), formando una disolución con exotermia a \sim31ºC. Después de dejar enfriar la disolución a \sim28,0ºC, se carga la mezcla con 4-cloro-2-tiofenocarbonitrilo (671,3 g, 4,675 moles), seguido de EtOH (675 ml). Aparece una exotermia gradual tras la adición de EtOH y continúa durante 1-1,5 horas a -38ºC. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante una noche.
Se filtra la mezcla de reacción a vacío, se lava con H_{2}O desionizada y se seca, dando el producto bruto. Se disuelven los sólidos en AcOEt (10,0 l), se tratan con Na_{2}SO_{4} y Darco durante 1-2 horas; se filtran entonces y se lavan con AcOEt. Se concentra el filtrado en Büchi hasta que los sólidos empezaron a precipitar a 45ºC, en cuyo momento se libera el vacío y se aumenta la temperatura a 60-65ºC para redisolver los sólidos. Con agitación a 60ºC, se añade lentamente heptano (3,5 l) para precipitar los sólidos. Después de agitar durante 15-20 minutos a 60ºC, se enfría la mezcla a 30-40ºC y se filtra. Se lavan los sólidos con heptano (2 x 0,75 l) y se secan, dando el compuesto del título (t_{ret} = 9,9 min) en forma de un sólido blanco (235,4 g, 31,2%; 96,4% del área por análisis de CG). Se obtiene una segunda recogida del filtrado, dando 67,8 g, 9,0%; 94,5% del área por análisis de CG). El rendimiento global es de 303,2 g, 40,1%.
C. 4-Cloro-N-dimetilaminometilen-2-tiofenocarboxamida
Se carga un matraz de reacción de 5 l equipado con una manta calefactora, agitador de aire, aparato de Dean-Stark y sonda termométrica con 4-cloro-2-tiofenocarboxamida (300 g, 1,856 moles) y dimetilacetal de dimetilformamida (872 ml), formando una suspensión con endotermia a 1-2ºC a partir de 22-20ºC. Se calienta gradualmente la mezcla a 96ºC mientras se recoge el destilado (principalmente MeOH). Se retira la manta calefactora y se enfría la mezcla a \leq 25ºC. Se añade H_{2}O desionizada (3,0 l) mediante un embudo de adición y se mantiene la temperatura a \leq 35ºC. Se extrae la mezcla de reacción con AcOEt (1 x 3,0 l, 1 x 1,5 l), se combinan entonces los extractos orgánicos y se lavan con H_{2}O desionizada (1,5 l). Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran a vacío, dando producto bruto (400 g). Una pequeña cantidad de sólidos no se disolvía en este punto.
Se disuelve el producto bruto en AcOEt (320 ml, 0,8 vol) a 50-60ºC; se añade entonces lentamente heptano (1.700 ml, 4,25 vol) mientras se aumenta gradualmente la temperatura a 70ºC. Se añade un cristal de semilla (lote: PP6-H00086-075-1) a la disolución turbia para iniciar la precipitación. Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche, se filtra entonces y se lava con heptano. Se secan los sólidos, dando el compuesto del título (t_{ret} = 13,0 min) en forma de un sólido blanco (329,8 g, 82%; 98,2% del área por análisis de CG).
D. 5-(4-Clorotiofen-2-il)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol
Se carga un matraz de reacción de 3 l equipado con un baño refrigerante, agitador de aire y sonda termométrica con 4-cloro-N-dimetilaminometilen-2-tiofenocarboxamida (155 g, 0,715 moles) y AcOH (1.500 ml), formando una disolución. Usando un baño refrigerante de hielo-agua para mantener la temperatura \leq 30ºC, se añade gota a gota metilhidrazina (33,2 g, 0,721 moles) mediante un embudo de adición durante 15-20 minutos, formando una suspensión densa amarilla clara. Se calienta gradualmente la reacción a 90ºC y se mantiene a 90ºC durante 30 minutos. Después del análisis de la mezcla por CG, se enfría la reacción a \sim70ºC; se concentra entonces hasta un aceite denso/suspensión densa. Se añade lentamente H_{2}O desionizada (1,67 l) para precipitar los sólidos, se enfría entonces la mezcla a <30ºC, se filtra y se lava con H_{2}O desionizada (1,67 l). Se redisuelven los sólidos húmedos (125,8 g) en MTBE caliente (1,64 l), se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran hasta sequedad, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (85,8 g, 60,1%, 91,9% de área por CG).
E. 5-(5-Bromo-4-clorotiofen-2-il)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol
Se carga un matraz de reacción de 3 l equipado con un baño refrigerante, agitador de aire y sonda termométrica con 5-(4-clorotiofen-2-il)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (105,3 g, 05,27 mol), ACN (1053 ml) y AcOH (105 ml), formando una disolución. Se añade en porciones NBS (103,2 g, 0,580 moles) durante 30-60 minutos manteniendo la temperatura \leq 31ºC. Después de agitar durante 1 hora^{2}, el análisis de CG indicó la terminación de la reacción. Se vierte la mezcla de reacción en H_{2}O desionizada (2,1 l, 20 vol), se agita durante 30 minutos, se filtra y se lava con H_{2}O desionizada (2 x 1 l). Se seca el producto en una estufa a vacío a 45ºC durante una noche, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (123,0 g, 83,8%; 96,6% de área por CG).
F. 2,6-Dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se carga un matraz de fondo redondo de 1 l de 3 bocas con 6-metilpiridazin-3-ilamina (20 g, 0,18 mol), etanol 2B (200 ml) y cloroacetona (23,7 g, 20,4 ml, 0,256 mol, 1,4 eq). Se calienta la mezcla de reacción a 70ºC durante una noche. Se añade NaHCO_{3} (23,2 g, 0,276 moles, 1,5 eq) en porciones. Después de remitir la mayoría del burbujeo, se calienta la reacción a 100ºC durante una noche. Se retiran los disolventes a vacío, se recoge el residuo en diclorometano y se filtra a través de papel de filtro. Se retira de nuevo el disolvente a vacío. Se purifica el residuo usando cromatografía en gel de sílice con un gradiente de hexanos:acetato de etilo, obteniéndose el compuesto del título (15,5 g, 57%). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}), \delta 2,34 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 7,03, (d, J = 10 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H) ppm. EM (APCI): 148 (M+1).
G. 3-[3-Cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se desgasifica durante 15 minutos con N_{2} una disolución de 2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,32 g, 2,17 mmol), 5-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (0,72 g, 2,61 mmol), Cs_{2}CO_{3} (1,49 g, 4,57 mmol) y DMF (6 ml). Se añaden Pd(OAc)_{2} (0,024 g, 0,11 mmol) y PPh_{3} (0,057 g, 0,22 mmol) y se calienta la disolución a 135ºC durante 4 horas. Se diluye la disolución con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (2 x 50 ml), agua (50 ml), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida ISCO (gradiente de AcOEt al 30%-100%), proporcionando el compuesto del título (0,29 g, 0,84 mmol, 39%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,49 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{15}H_{13}ClN_{6}S (M+H)^{+}: 345,1; encontrado: 345,2. La temperatura de reacción se redujo después de 1 hora a 26,7ºC.
H. 3-[3-Cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-8-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se añade I_{2} (1,21 g, 4,78 mmol) a una disolución a -78ºC de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (1,50 g, 4,35 mmol) y THF (50 ml). Después de 10 minutos, se añade LDA 2 M (5,44 ml, 10,87 mmol). Se agita la disolución durante 30 minutos, se inactiva con agua, se diluye con AcOEt (100 ml), se lava con agua (100 ml), Na_{2}S_{2}O_{3} sat. (100 ml), salmuera (100 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida ISCO (AcOEt al 100%) proporcionando el compuesto del título (0,61 g, 1,30 mmol, 30%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,50 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{15}H_{12}ClIN_{6}S (M+H)^{+}: 471,0; encontrado: 471,0.
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Ejemplo 234 Preparación de 3-{3-cloro-5-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]tiofen-2-il}-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[1,2-b]piridazina
254
A. 5-(4-Clorotiofen-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-[1,2,4]triazol
Se añade 2,2,2-trifluoroetilhidrazina acuosa al 70% en exceso (0,79 ml, 4,85 mmol) a una disolución de 4-cloro-N-dimetilaminometilen-2-tiofenocarboxamida (1,00 g, 4,62 mmol) y AcOH (1 ml). Se calienta la disolución a 90ºC durante 45 minutos, se concentra, se disuelve en Et_{2}O (40 ml), se lava con agua (30 ml), NaHCO_{3} sat. (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra, proporcionando el compuesto del título (1,24 g, 4,62 mmol, > 99%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,88 (c, J = 16,8, 7,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,94 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{8}H_{5}ClF_{3}N_{3}S (M+H)^{+}: 268,0; encontrado: 268,0.
B. 5-(5-Bromo-4-clorotiofen-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-[1,2,4]triazol
Se añade Br_{2} (0,23 ml, 4,43 mmol) a una disolución de 5-(4-clorotiofen-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-[1,2,4]triazol (1,13 g, 4,22 mmol) y AcOH (10 ml) en un tubo sellado. Se calienta la disolución a 120ºC durante 2 horas y a 140ºC durante 5 horas. Se concentra la disolución, se diluye con Et_{2}O (150 ml), se lava con NaHCO_{3} sat. (75 ml), Na_{2}S_{2}O_{3} sat. (75 ml), salmuera (75 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida ISCO (gradiente de AcOEt al 5%-15%), proporcionando el compuesto del título (1,04 g, 3,00 mmol, 71%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,88 (c, J = 16,0, 7,9 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{8}H_{4}BrClF_{3}N_{3}S (M+H)^{+}: 345,9; encontrado: 346,0.
C. 3-{3-Cloro-5-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]tiofen-2-il}-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 231, 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 1,14 mmol), 5-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-[1,2,4]triazol (0,47 g, 1,37 mmol), AcOK (0,56 g, 5,60 mmol), TBABr (0,37 g, 1,14 mmol) y NMP (3 ml), Pd(OAc)_{2} (0,013 g, 0,057 mmol) y TDBPP (0,037 g, 0,057 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,43 g, 0,89 mmol, 78%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,27-3,36 (m, 1H), 4,98 (c, J = 15,7, 7,9 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{22}ClF_{3}N_{6}S (M+H)^{+}: 483,1; encontrado: 483,2.
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Ejemplo 235 Preparación de 3-[5-(2-terc-butil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-3-clorotiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
255
A. 1-terc-Butil-5-(4-clorotiofen-2-il)-1H-[1,2,4]triazol
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 234A, 4-cloro-N-dimetilaminometilen-2-tiofenocarboxamida (5,00 g, 23,07 mmol), AcOH (50 ml) y clorhidrato de terc-butilhidrazina (3,16 g, 25,38 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,20 g, 0,83 mmol, 3,6%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,63 (s, 9H), 7,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H).
B. 5-(5-Bromo-4-clorotiofen-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-[1,2,4]triazol
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 249B, 1-terc-butil-5-(4-clorotiofen-2-il)-1H-[1,2,4]triazol (0,20 g, 0,83 mmol), AcOH (3 ml) y Br_{2} (0,051 ml, 0,99 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,27 g, 0,83 mmol, >99%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,62 (s, 9H), 7,42 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{10}H_{11}BrClN_{3}S
(M+H)^{+}: 320,0; encontrado: 320,0.
C. 3-[5-(2-terc-Butil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-3-clorotiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piri- dazina
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 231, 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,15 g, 0,68 mmol), 5-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-[1,2,4]triazol (0,20 g, 0,82 mmol), AcOK (0,34 g, 3,42 mmol), TBABr (0,22 g, 0,68 mmol), NMP (3 ml), Pd(OAc)_{2} (0,0077 g, 0,034 mmol) y TDBPP (0,022 g, 0,034 mmol) proporcionan el compuesto del título (0,039 g, 0,085 mmol, 13%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,65 (s, 9H), 1,73-1,91 (m, 4H), 2,51 (s, 6H), 3,26-3,37 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{23}H_{29}ClN_{6}S (M+H)^{+}: 457,2; encontrado: 457,3.
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Ejemplo 236 Preparación de 3-(3-cloro-5-[1,2,4]triazol-1-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
256
A. 3-(3-Cloro-5-yodotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se añadió en porciones NIS (1,6 g, 7,2 mmol) a una disolución de 3-(3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (2 g, 6 mmol) en 10 ml CH_{3}CN anhidro en atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla de reacción a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar, se concentra el disolvente a vacío, se disuelve el residuo en AcOEt y se lava con H_{2}O, disolución de bisulfito de sodio al 5%, H_{2}O y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el residuo bruto mediante cromatografía en gel de sílice usando hex/AcOEt 8:2 como mezcla eluyente, obteniéndose 2,4 g (90%) del compuesto del título; espectro de masas 460 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,24 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,32 (c, 1H, J = 7,2 Hz), 2,52 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,84 (c, 4H, J = 7,2 Hz); 0,88 (t, 6H, J = 7,2 Hz) ppm.
B. 3-(3-Cloro-5-[1,2,4]triazol-1-iltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se añade (1S,2S)-(+)-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,014 ml, 0,098 mmol) a una disolución de 3-(3-cloro-5-yodotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,65 mmol), 1H-triazol (0,047 g, 0,69 mmol), CuI (0,0062 g, 0,033 mmol), Cs_{2}CO_{3} (0,45 g, 1,37 mmol) y DMF (3 ml). Se calienta la disolución a 112ºC durante una noche, se diluye con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se filtra a través de Celite® y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida ISCO (gradiente de AcOEt al 30%-40%), proporcionando el compuesto del título (0,028 g, 0,070 mmol, 11%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,26-3,35 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{19}H_{21}ClN_{6}S (M+H)^{+}: 401,1; encontrado: 401,2.
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Ejemplo 237 Preparación de 3-[3-cloro-5-(2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
257
Se añade terc-BuLi 1,7 M (0,47 ml, 0,80 mmol) a una disolución a -78ºC de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,30 g, 0,72 mmol) y THF (5 ml). Después de 15 minutos, se añade MeI (0,052 ml, 0,83 mmol) y se calienta la disolución a temperatura ambiente. Se diluye la disolución con AcOEt (40 ml), se lava con salmuera (40 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se recristaliza la disolución con acetona:hexano, proporcionando el compuesto del título (0,13 g, 0,30 mmol, 42%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1.92 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,51 (s, 6H), 3,27-3,39 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{21}H_{25}ClN_{6}S (M+H)^{+}: 429,2; encontrado: 429,2.
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Ejemplo 238 Preparación de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-6-metoxi-2-metilimidazo [1,2-b]piridazina
258
A.N-(6-Metoxipiridazin-3-il)-2,2-dimetilpropionamida
Se mezcla 3-cloro-6-metoxipiridazina (10,0 g, 69,18 mmol) con 2,2-dimetilpropionamida (8,40 g, 83,01 mmol), BINAP (2,15 g, 3,46 mmol), Cs_{2}CO_{3} (33,8 g, 103,77 mmol) en 1,4-dioxano (150 ml). Se desgasifica pasando N_{2} a su través durante 10 min a TA. Se añade Pd_{2}(dba)_{3} (3,16 g, 3,46 mmol) y se calienta a reflujo la mezcla resultante durante una noche. Se enfría la mezcla a TA, se diluye con AcOEt (150 ml), se filtra a través de gel de sílice y se lava con AcOEt (2 x 150 ml). Se lava el filtrado con H_{2}O (2 x 300 ml), se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. La purificación del material bruto mediante cromatografía en gel de sílice da el compuesto del título (6,59 g, 31,53 mmol, 46%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,35 (s, 9H), 4,08 (s, 3H), 7,01 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,44 (s a, 1H). ES-EM (m/z): calc. para C_{10}H_{15}N_{3}O_{2} (M+H)^{+}: 210,3; encontrado: 210,1.
B.N-[4-(1-Etil-propil)-6-metoxipiridazin-3-il]-2,2-dimetilpropionamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 6a, a partir de N-(6-metoxipiridazin-3-il)-2,2-dimetilpropionamida (6,09 g, 29,14 mmol) y un reactivo de Grignard preparado a partir de bromuro de 3-pentilo (18,1 ml, 160,3 mmol) y Mg (3,84 g; 160,26 mmol), se proporciona el compuesto del título (5,32 g, 19,08 mmol, 65%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,36 (s, 9H), 1,50-1,72 (m, 4H), 3,50-3,70 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 6,96 (s, 1H). ES-EM (m/z): cal. para C_{15}H_{25}N_{3}O_{2} (M+H)^{+}: 280,4; encontrado: 280,2.
C. 4-(1-Etil-propil)-2-metoxi-6-metilpirrolo[1,2-b]piridazina
Se trata una disolución de N-[4-(1-etil-propil)-6-metoxipiridazin-3-il]-2,2-dimetilpropionamida (5,32 g, 19,08 mmol) en EtOH (250 ml) con ZnCl_{2} (26,0 g, 190,8 mmol) y se calienta a reflujo durante 48 h. Se enfría la reacción a ta y se concentra. Se recoge el residuo con AcOEt (250 ml) y H_{2}O (100 ml). Se lava con H_{2}O (2 x 100 ml), se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se disuelve entonces el residuo en AcOEt (80 ml), se hace reaccionar con cloroacetona (1,6 ml, 20,03 mmol) a reflujo durante una noche. Mientras está caliente, se añade NaHCO_{3} (8,10 g) y se calienta a reflujo la reacción durante 1 h. Se enfría a ta y se filtra a través de gel de sílice, se lava con AcOEt y se concentra. La purificación del material bruto mediante cromatografía da el compuesto del título (0,48 g, 2,07 mmol, 11%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,69-1,869 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 3,19-3,30 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 6,39 (s, 1H), 7,49 (s, 1H). ES-EM (m/z): calc. para C_{14}H_{20}N_{2}O (M+H)^{+}: 233,3; encontrado: 234,1.
D. 3-[3-Cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-6-metoxi-2-metilimidazo[1,2-b]pi- ridazina
Se purga con N_{2} durante 5 min una disolución de 4-(1-etil-propil)-2-metoxi-6-metilpirrolo[1,2-b]piridazina (74,8 mg, 0,32 mmol), 5-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (107,5 mg, 0,38 mmol), TDBPP (10,4 mg, 0,016 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (103,0 mg, 0,32 mmol), AcOK (158 mg, 1,61 mmol) en NMP (15 ml). Se añade Pd(OAc)_{2} (3,6 mg, 0,016 mmol) y se agita la mezcla resultante a 125ºC durante 6 h. Se enfría la reacción a ta y se diluye con AcOEt (10 ml), se filtra a través de gel de sílice, se lava con AcOEt (3 x 30 ml). Se lava el filtrado con H_{2}O (3 x 30 ml), se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. La purificación del material bruto mediante cromatografía en gel de sílice da el compuesto del título (0,1062 g, 0,2469 mmol, 77%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta. 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 3,22-3,38 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 6,52 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). ES-EM (m/z): calc. para C_{20}H_{23}ClN_{6}OS (M+H)^{+}: 431,9; encontrado: 431,3.
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Ejemplo 239 Preparación de 3-[3-cloro-5-(5-fluoro-2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
259
Se añade terc-BuLi 1,7 M (0,47 ml, 0,80 mmol) a una disolución a -78ºC de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,40 g, 0,72 mmol) y THF (8 ml). Después de 30 minutos, se transfiere la disolución mediante una cánula a una disolución de N-fluorobencenosulfonamida (0,40 g, 1,25 mmol) y THF. Después de 30 minutos, se calienta la disolución a temperatura ambiente. Se diluye la disolución con AcOEt (40 ml), se lava con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica la disolución mediante ISCO (gradiente de AcOEt al 20%-30%), proporcionando el compuesto del título (0,068 g, 0,16 mmol, 16%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,71-1,93 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,26-3,36 (m, 1H), 4,08 (d J = 2,7 Hz, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{20}H_{22}ClFN_{6}S
(M+H)^{+}: 433,2; encontrado: 433,2.
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Ejemplo 240 Preparación de 3-(4,5-dibromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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260 
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Se añade NBS (3,83 g, 21,15 mmol) a una disolución de 3-(5-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (5,92 g, 14,34 mmol) y ácido trifluoroacético (40 ml) y H_{2}SO_{4} al 98% (10 ml). Después de 10 minutos, se vierte la disolución sobre hielo y se alcaliniza con NaOH 5 M. Se extrae la suspensión densa con AcOEt (3 x 100 ml), se lavan las fases orgánicas combinadas con agua (2 x 400 ml), salmuera (400 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran, proporcionando el compuesto del título (6,61 g, 13,44 mmol, 94%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72-1,92 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,25-3,34 (m, 1H), 6,72 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{17}H_{18}Br_{2}ClN_{3}S (M+H)^{+}: 489,9; encontrado: 490,0.
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Ejemplo 241 Preparación de 3-(4-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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261 
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Usando un procedimiento similar al ejemplo 76, 3-(4,5-dibromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (1,83 g, 3,72 mmol), n-BuLi 1,6 M (2,56 ml, 4,09 mmol) y THF (30 ml) proporcionan el compuesto del título (1,05 g, 2,54 mmol, 68%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,92 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,27-3,36 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,55 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{17}H_{19}BrClN_{3}S (M+H)^{+}: 412,0; encontrado: 412,1.
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Ejemplo 242 Preparación de 3-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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262
A. 1-Metil-3-fenil-1H-pirazol y 1-metil-5-fenil-1H-pirazol
Se suspende hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,83 g, 20,8 mmol) en THF (45 ml) y se agita en atmósfera de nitrógeno. Se añade lentamente 3-fenilpirazol (2,5 g, 17,3 mmol disuelto en THF, 15 ml), se agita durante 30 minutos y se añade entonces yodometano (1,3 ml, 20,8 mmol) y se agita durante 3 horas. Se añade la reacción a agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía usando un gradiente de hexano-acetato de etilo (hexano al 100% a 40% de acetato de etilo en hexano), eluendo el compuesto del título. Se obtiene una mezcla de 1-metil-3-fenil-1H-pirazol y 1-metil-5-fenil-1H-pirazol (2,6 g, 95% de rendimiento).
B. 4-Bromo-1-metil-3-fenil-1H-pirazol y 4-bromo-1-metil-5-fenil-1H-pirazol
Se combina la mezcla de isómeros, 1-metil-3-fenil-1H-pirazol y 1-metil-5-fenil-1H-pirazol (1,0 g, 6,3 mmol) y NBS (1,1 g, 6,3 mmol) en acetonitrilo (25 ml), se agita y se calienta a 70ºC durante 1 h. Se concentra la disolución y se purifica el producto bruto mediante cromatografía, usando un gradiente de hexano/aceato de etilo (hexano al 100% a 25% de acetato de etilo en hexano), eluyendo 4-bromo-1-metil-3-fenil-1H-pirazol (504 mg, 34% de rendimiento) y 4-bromo-1-metil-5-fenil-1H-pirazol (295 mg, 20% de rendimiento), respectivamente:
RMN-^{1}H: (400 MHz, DMSO): \delta 8,01 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,38 (d, 1H), 3,85 (s, 3H).
RMN-^{1}H: (400 MHz, DMSO): \delta 7,63 (s, 1H), 7,50 (m, 5H) 3,77 (s, 3H).
C. 3-(1-Metil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se agitan 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (160 mg, 0,73 mmol), 4-bromo-1-metil-3-fenil-1H-pirazol (250 mg, 1,1 mmol) y carbonato de cesio (490 mg, 1,50 mmol) en DMF (5 ml) y se desgasifican burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla. Se añade PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (15 mg) y se calienta la mezcla a 130ºC durante una noche. Se añade la mezcla a agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía usando un gradiente de hexano-acetato de etilo (hexano al 100% a 50% de acetato de etilo en hexano), eluyendo el compuesto del título (17,5 mg, 4% de rendimiento). ES-EM (m/z): calc. para C_{23}H_{27}N_{5}: 373,5; encontrado 374,2 (M+H)^{+}. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,68 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,82 (m, 4H), 0,86 (t, 6H).
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Ejemplo 243 Preparación de 3-(-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetilmidazo[1,2-b]piridazina 
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263 
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Usando un procedimiento análogo al ejemplo 242, a partir de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (160 mg, 0,73 mmol), 4-bromo-1-metil-5-fenil-1H-pirazol (250 mg, 1,1 mmol), carbonato de cesio (490 mg, 1,50 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (15 mg) en DMF (5 ml) se proporciona el compuesto del título (18 mg, 4% de rendimiento). ES-EM (m/z): calc. para C_{23}H_{27}N_{5}: 373,5; encontrado 374,2 (M+H)^{+}. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,85 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,76 (m, 4H), 0,83 (t, 6H).
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Ejemplo 244 Preparación de 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1, 2-b]piridazina 
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264 
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Usando un procedimiento análogo al ejemplo 242, a partir de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (200 mg, 0,90 mmol), 4-bromo-3,5-dimetilisoxazol (Alfa, 320 mg, 1,8 mmol), carbonato de cesio (880 mg, 2,70 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (25 mg) en DMF (5 ml), calentar a 130ºC durante 4 horas y después durante una noche a temperatura ambiente da el compuesto del título (65 mg, 23% de rendimiento). ES-EM (m/z): calc. para C_{18}H_{24}N_{4}O: 312,4; encontrado 313,2 (M+H)^{+}. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,68 (s, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,82 (m, 4H), 0,87 (m, 6H).
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Ejemplo 245 Preparación de 3-(3-metil-5-fenilisoxazol-4-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina 
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265 
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A. 4-Bromo-3-metil-5-fenilisoxazol
Se combinan conjuntamente 3-metil-5-fenilisoxazol (Synthesis, 1997, 439-442) (1,0 g, 6,3 mmol) y N-bromo-
succinimida (1,2 g, 6,9 mmol) en ácido acético (30 ml) y se calientan a reflujo con agitación durante 2 horas. Se añade la disolución a agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos combinados con bicarbonato de sodio (sat.) y NaCl sat., se secan entonces sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía usando un gradiente de hexano-acetato de etilo (hexano al 100% a 10% de acetato de etilo en hexano), eluyendo el compuesto del título (1,5 g, 100% de rendimiento). RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,02 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 6,34, 2,35 (s, 3H).
B. 3-(3-Metil-5-fenilisoxazol-4-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 257, se combinan 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piri-
dazina (200 mg, 0,90 mmol), 4-bromo-3-metil-5-fenilisoxazol (430 mg, 1,8 mmol), carbonato de cesio (880 mg, 2,70 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (25 mg) en DMF (5 ml) y se calientan a 130ºC durante 5 horas, dando el compuesto del título (65 mg, 23% de rendimiento). ES-EM (m/z): calc. para C_{23}H_{26}N_{4}O: 374,5; encontrado 375,1 (M+H)^{+}. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,50 (d, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 0,88 (m, 6H).
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Ejemplo 246 {5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}dipropilamina
266
Se disponen 35 mg de 3-(2-bromo-4-metiltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,09 mmol) y 45 mg de di-n-propilamina (0,44 mmol) y 57 mg de carbonato de cesio (0,18 mmol) en un vial de reacción de 4 ml con 3 ml de THF seca y se tapa el vial con una tapa de teflón. Se calienta el vial de reacción a 100ºC durante 4 h. Se transfiere la mezcla de reacción a un recipiente de reacción de microondas y se sella. Se calienta la mezcla de reacción a 160ºC durante 30 min por microondas. Se concentra la mezcla y se aplica sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 3:1), dando el compuesto del título. 5,3 mg (14%); espectro de masas (m/e): 414; RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 5,59 (s, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 2,57(s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (m, 8H), 0,99 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 0,89 (t, 6H, J = 9,4 Hz).
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Ejemplo 247 Sal mesilato de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-clorotiazol-2-il}dimetilamina
267
Se disuelven 89 mg de N-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-clorotiazol-2-il}dime-
tilamina (0,236 mmol) en 2,0 ml de acetato de etilo y se añaden 0,236 ml de ácido metanosulfónico 1 M en acetato de etilo (0,236 mmol). Se retiran los disolventes en atmósfera de N_{2} gaseoso y se recogen los cristales precipitados, se lavan con Et_{2}O y se secan. 92 mg (83%); espectro de masas (m/e): 378 (M+1); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 7,30 (s, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,22 (s, 6H), 2,93 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 0,96 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
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Ejemplo 248 Preparación de {5-bromo-4-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]oxazol-2-il}dimetilamina
268
A. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-oxazol-4-ilimidazo[1,2-b]piridazina
Se disponen 500 mg de 8-(1-etil-propil)-3-yodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (1,46 mmol), 622 mg de oxazol (9,0 mmol), 79 mg de trifenilfosfina (0,3 mmol) y 989 mg de carbonato de cesio (3,03 mmol) en un vial de reacción con 7 ml de DMF seca. Se burbujea N_{2} gaseoso en la mezcla durante 30 min y se añaden 67 mg de Pd_{2}dba_{3} (0,07 mmol). Se tapa el vial de reacción con una tapa de teflón y se agita a 130ºC durante 3 días. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano, se lava con NaCl sat., se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica el producto bruto sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt= 3:1), dando el compuesto del título, 172 mg (42%); espectro de masas (m/e): 285; RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,88 (t, 6H).
B. 3-(2,5-Dibromooxazol-4-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se disuelven 172 mg de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-oxazol-4-ilimidazo[1,2-b]piridazina (0,60 mmol) y 270 mg de NBS (1,51 mmol) en 8,0 ml de diclorometano y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla de reacción y se aplica sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 3:1), dando 70 mg del compuesto del título (26%); espectro de masas (m/e): 442; RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 6,82 (s, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,89 (t, 6H, J = 7,4 Hz).
C. {5-Bromo-4-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]oxazol-2-il}dimetilamina
Se disponen 67 mg de 3-(2,5-dibromooxazol-4-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,15
mmol), 146 mg de carbonato de cesio (0,45 mmol) y 3,0 ml de dimetilamina 2,0 M en THF (6 mmol) en un vial de reacción de 4 ml y se tapa el vial con una tapa de teflón. Se calienta el vial de reacción a 130ºC durante una noche. Se concentra la mezcla de reacción y se aplica sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 3:1), dando 53 mg del compuesto del título (87%); espectro de masas (m/e): 406; RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 6,72 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,15 (s, 6H), 2,58 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,2 Hz).
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Ejemplo 249 Preparación de 3-[3-cloro-4-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b] piridazina 
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269 
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Se añade Zn Reike® 0,5 g/ml (1,3 ml, 0,97 mmol) a un matraz de 3-(4-bromo-3-clorotiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,20 g, 0,49 mmol). Se calienta la suspensión densa a 65ºC durante 1 hora, se dispone en una centrífuga durante 5 minutos y se transfiere la disolución a un matraz que contiene 5-bromo-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (0,12 g, 0,73 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (0,018 g, 0,024 mmol). Se calienta la disolución a 65ºC durante una noche, se diluye con AcOEt (20 ml), se lava con NH_{4}Cl sat. (15 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida ISCO (gradiente de AcOEt al 20%-50%), proporcionando el compuesto del título (0,018 g, 0,043 mmol, 9%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,26-3,37 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). CL/EM (m/z): calc. para C_{20}H_{23}ClN_{6}S (M+H)^{+}: 415,2; encontrado: 415,3.
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Ejemplo 250 Preparación de {5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-trifluorometiltiazol-2-il}dimetilamina 
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270 
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A. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-tiazol-5-ilimidazo[1,2-b]piridazina
Se ponen yodoimidazopiridazina (6,75 g, 19,7 mmol), trifenilfosfina (1,03 g, 3,94 mmol), Cs_{2}CO_{3} (12,84 g, 39,4 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (900 mg, 0,98 mmol) en un tubo sellado con 65 ml de DMF seca y se burbujea N_{2} gaseoso en la mezcla durante 5 minutos. Se añade tiazol (8,36 g, 6,7 ml, 98,4 mmol) y se calienta la mezcla a 130ºC durante una noche. Se enfría la mezcla a ta y se inactiva mediante la adición de una disolución saturada de NH_{4}Cl (200 ml). Se extrae la mezcla con Et_{2}O (3 x 100 ml) y se lavan las fases orgánicas con agua (2 x 100 ml) y NaCl sat. (100 ml), se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: hexano:AcOEt = 4:1), dando 3,80 g del compuesto del título (rendimiento: 64%). ES/MS: m/z 301
[M+H]^{+}.
B. 3-(2,4-Dibromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se añade NBS (5,18 g, 29,1 mmol) a una disolución de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-tiazol-5-ilimidazo[1,2-b]piridazina (3,80 g, 12,6 mmol) en CH_{3}CN (55 ml) a temperatura ambiente, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se forma un precipitado blanco que se filtra a vacío, dando 4,86 g del compuesto del título (rendimiento: 84%). ES/MS: m/z 459, 461 [M+H]^{+}.
C. 3-(4-Bromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se añade gota a gota durante un periodo de 10 minutos BuLi (6,63 ml, 1,6 M en hexano, 10,6 mmol) a una disolución de 3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (4,86 g, 10,6 mmol) en THF (150 ml) en atmósfera de N_{2} a -78ºC. Se agita la mezcla a -78ºC durante 30 minutos. Se añade agua y se extrae la mezcla con Et_{2}O (3 x 100 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: hexano:AcOEt 5:1), dando 3,28 g del compuesto del título (rendimiento: 82%). ES/MS: m/z 379, 381 [M+H]^{+}.
D. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-trifluorometiltiazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina
Se añaden FSO_{2}CF_{2}CO_{2}Me (2,5 g, 1,65 ml, 13 mmol) y CuI (2,48 g, 13 mmol) a una disolución de 3-(4-bromotiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (2,45 g, 6,5 mmol) en NMP (35 ml) en un tubo sellado. Se burbujea N_{2} gaseoso en la mezcla durante 5 minutos, y se calienta la mezcla a 120ºC durante 9 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden agua (100 ml) y una disolución saturada de NaCl (100 ml) a la mezcla. Se extrae la mezcla con Et_{2}O (5 x 80 ml), se lava con agua (2 x 100 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: hexano:AcOEt 5:1), obteniéndose 960 mg del compuesto del título (rendimiento: 40%). ES/MS: m/z 369 [M+H]^{+}.
E. 3-(2-Bromo-4-trifluorometiltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se añade lentamente BuLi (1,86 ml, 1,6 M en hexano, 2,98 mmol) a una disolución de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-trifluorometiltiazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina (915 mg, 2,48 mmol) en 40 ml de THF en atmósfera de N_{2} a -78ºC. Se agita la mezcla a -78ºC durante 30 minutos. Se añade entonces una disolución de CBr_{4} (989 mg, 2,98 mmol) en 3 ml de THF y se agita la mezcla a -78ºC durante 45 minutos. Se inactiva la reacción mediante la adición de una disolución saturada de NH_{4}Cl (50 ml), se extrae con Et_{2}O (2 x 50 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose 685 mg del compuesto del título (rendimiento: 62%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,82 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 6,74 (s, 1H). ES/MS: m/z 447, 449 [M+H]^{+}.
F. {5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-trifluorometiltiazol-2-il}dimetilamina
Se disponen 100 mg de 3-(2-bromo-4-trifluorometiltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piri-
dazina (0,22 mmol) y 218 mg de carbonato de cesio (0,66 mmol) en un vial de reacción de 4 ml y se añaden 3 ml de dimetilamina 2 M en THF. Se tapa el vial de reacción con una tapa de teflón y se calienta a 120ºC durante una noche. Se filtra la mezcla de reacción, se concentra y se aplica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (hexano:AcOEt= 3:1), dando 85 mg del compuesto del título. Rendimiento 94%. Espectro de masas (m/e): 412 (M+1).
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Ejemplo 251 Preparación de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4-trifluorometiltiazol-5-il]imidazo[1,2-b]piridazina
271
Se disuelven 164 mg de 1-metil-1,2,4-triazol (1,96 mmol) en 2 ml de THF y se enfrían a -78ºC. Se añaden lentamente 0,8 ml de n-butil-litio 2,5 M en hexano (1,96 mmol) y se agita a -78ºC, se calienta hasta temperatura ambiente, se agita a ta durante 15 min y se enfría a -78ºC. Se añaden 3,96 ml de ZnCl_{2} 0,5 M en THF (1,98 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 15 min. Se añaden 180 mg de 3-(2-bromo-4-trifluorometiltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina y 54 mg de PdCl_{2}(pddf) (0,06 mmol). Se tapa el vial con una tapa de teflón y se calienta a 80ºC durante una noche. Se añade NH_{4}Cl ac. para inactivar la reacción y se extrae la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se aplica el producto bruto sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (hexano:AcOEt = 3:1), dando 119 mg del compuesto del título. Rendimiento 58%. Espectro de masas (m/e): 449 (M+1).
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Ejemplo 252 Preparación de 8-(1-etil-propil)-6-metil-3-(3-metiltiofen-2-il)-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazina
272
A. 8-(1-Etil-propil)-6-metil-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazina
Se añade \alpha-bromotrifluoroacetona (402 mg, 2,93 mmol) a un tubo de reacción de microondas de 10 ml seco que contiene 4-(1-etil-propil)-6-metilpiridazin-3-ilamina (500 mg, 2,79 mmol) en EtOH (2,0 ml). Se calienta la mezcla resultante a 110ºC en microondas durante 1 hora. Se añade NaHCO_{3} (246,5 mg, 2,93 mmol) y se mezcla bien la reacción durante 5 minutos. Se calienta entonces la reacción a 110ºC en microondas durante 1 hora. Se retira el disolvente a presión reducida y se diluye la reacción con acetato de etilo (30 ml). Se lava la fase orgánica con H_{2}O (3 x 10 ml) y se extraen las fases acuosas combinadas con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se secan los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se purifican mediante cromatografía en gel de sílice, dando el compuesto del título (29,5 mg, 0,068 mmol, 9,8%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,86 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 8,14 (s, 1H) ppm. ES-EM (m/z): calc. para C_{13}H_{16}F_{3}N_{3} (M+H)^{+}: 271,29; encontrado: 272,2
B. 8-(1-Etil-propil)-6-metil-3-(3-metiltiofen-2-il)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-b]piridazina
Se añade NMP (1,7 ml) a un matraz de fondo redondo de 10 ml seco con condensador de reflujo que contiene 8-(1-etil-propil)-6-metil-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazina (300 mg, 1,11 mmol), 2-bromo-3-metiltiofeno (216 mg, 1,22 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (760 mg, 2,33 mmol). Se desgasifica la mezcla burbujeando N_{2} durante 15 min y se añaden Pd_{2}(dba)_{3} (50,8 mg, 0,055 mmol) y PPh_{3} (58,2 mg, 0,222 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 130ºC durante una noche. Se enfría la mezcla a ta, se diluye con H_{2}O y se extrae con AcOEt (3 x 20 ml). Se secan las fases orgánicas (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se purifican mediante HPLC, dando el compuesto del título (32 mg, 0,087 mmol, 8%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,91 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ppm. ES-EM (m/z): calc. para C_{18}H_{20}F_{3}N_{3}S (M+H)^{+}: 367,44; encontrado: 368,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 253 Preparación de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-6-metil-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazina
273
Se disuelven en NMP (3 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml seco 8-(1-etil-propil)-6-metil-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazina (182 mg, 0,671 mmol), 5-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (225 mg, 0,805 mmol), AcOK (330,2 mg, 3,36 mmol) y TBAB (217 mg, 0,671 mmol). Se desgasifica la mezcla burbujeando nitrógeno durante 20 minutos. Se añaden entonces Pd(OAc)_{2} (8 mg, 0,034 mmol) y TDBPP (20,4 g, 0,34 mol). Se calienta la mezcla de reacción a 125ºC durante 3 horas, dando el compuesto del título (125 mg, 0,267 mmol, 40%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,87 (m, 4H), 2,537 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,91 (s, 1H) ppm. ES-EM (m/z): calc. para C_{20}H_{20}ClF_{3}N_{6}S (M+H)^{+}: 468,93; encontrado: 469,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 254 Preparación de 3-(4-cloro-2-morfolin-4-iltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-6-metil-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piri- dazina
274
A. 8-(1-Etil-propil)-3-yodo-6-metil-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazina
Se disuelven en un matraz de fondo redondo de 25 ml seco 8-(1-etil-propil)-6-metil-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazina (460 mg, 1,70 mmol) en THF seco (3,5 ml) y se enfría a -78ºC. Se añade gota a gota una disolución de n-butil-litio 2,5 M en hexanos (748 \mul, 1,87 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 20 minutos a -78ºC, se calienta entonces a 0ºC durante 15 minutos. Se añade gota a gota una disolución de I_{2} (453 mg, 1,79 mol) en THF (2,0 ml). Se agita la reacción durante 15 minutos a 0ºC y se calienta entonces a temp. ambiente. Se agita la reacción durante una noche y se retira el disolvente a presión reducida. Se redisuelve la mezcla de reacción en acetato de etilo (50 ml) y se lava con una disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} 1 N (2 X 20 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 40 ml). Se secan los extractos orgánicos combinados con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se purifican mediante cromatografía en gel de sílice, dando el compuesto del título (595 mg, 1,50 mmol, 88%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,82 (t, J = 8,0 Hz, 6H), 1,83 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 6,82 (s, 1H) ppm. ES-EM (m/z): calc. para C_{13}H_{15}F_{3}IN_{3} (M+H)^{+}: 397,18; encontrado: 398,3.
B. 2,4-Diclorotiazol
Se disuelve en un matraz de fondo redondo de 250 ml 2,4-tiazolidindiona (12,5 g, 107 mmol) en oxicloruro de fósforo (70 ml) y piridina (8,5 ml). Se agita la mezcla a reflujo durante 3 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se vierte lentamente la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrae con diclorometano. Se secan los extractos orgánicos combinados con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, dando el compuesto del título (9,18 g, 59,6 mmol, 56%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 7,01 (s, 1H) ppm.
C. 4-(4-Clorotiazol-2-il)morfolina
Se disuelven en un recipiente a presión seco de 75 ml 2,4-diclorotiazol (500 mg, 3,2 mmol) y morfolina (560 \mul, 6,4 mmol) en THF seco (2,0 ml). Se añade Cs_{2}CO_{3} (1,56 g, 4,8 mmol) y se sella el recipiente de reacción. Se calienta la mezcla de reacción a 110ºC durante una noche. Se retira el disolvente a presión reducida y se purifica la mezcla de reacción bruta mediante cromatografía en gel de sílice, dando el compuesto del título (597 mg, 2,92 mmol, 91%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 3,45 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 6,31 (s, 1H) ppm. ES-EM (m/z): calc. para C_{7}H_{9}ClN_{2}OS (M+H)^{+}: 204,68; encontrado: 205,2.
D. 3-(4-Cloro-2-morfolin-4-iltiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-6-metil-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazina
Se disuelven en DMF en un matraz de fondo redondo de 25 ml seco 8-(1-etil-propil)-3-yodo-6-metil-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazina (250 mg, 0,630 mmol), 4-(4-clorotiazol-2-il)morfolina (194 mg, 0,945 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (410 mg, 1,26 mmol) en DMF. Se desgasifica la mezcla burbujeando nitrógeno durante 15 minutos. Se añaden entonces Pd_{2}(dba)_{3} (18 mg, 0,032 mmol) y PPh_{3} (33 mg, 0,126 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 130ºC durante una noche. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se inactiva con una disolución de NH_{4}Cl sat. (20 ml) y se extrae con Et_{2}O (3 x 50 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (30 ml), se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de 30-80% de CH_{3}CN en NH_{4}HCO_{3} 10 mM/H_{2}O/CH_{3}CN al 5% (pH 10,0), dando el compuesto del título (11 mg, 0,023 mmol, 4%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,84 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 5,2, 4H), 3,84 (dd, J = 5,2 Hz, 4H), 6,82 (s, 1H) ppm. ES-EM (m/z): calc. para C_{20}H_{23}ClF_{3}N_{5}OS (M+H)^{+}: 473,95; encontrado: 474,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 255 Preparación de {4-cloro-5-[8-(1-etil-propil)-6-metil-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiazol-2-il}dime- tilamina
275
A. (4-Clorotiazol-2-il)dimetilamina
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 254C, se hacen reaccionar 2,4-diclorotiazol (500 mg, 3,2 mmol) y dimetilamina (una disolución 2,0 M en THF, 3 ml, 6,4 mmol), dando el compuesto del título (60 mg, 0,152 mmol, 15%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 3,09 (s, 6H), 6,22 (s, 1H) ppm. ES-EM (m/z): calc. para C_{5}H_{7}ClN_{2}S (M+H)^{+}: 162,64; encontrado: 163,2.
B. {4-Cloro-5-[8-(1-etil-propil)-6-metil-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiazol-2-il}dimetilamina
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 254D, se acopla 8-(1-etil-propil)-3-yodo-6-metil-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazina (250 mg, 0,630 mmol) con (4-clorotiazol-2-il)dimetilamina (154 mg, 0,945 mmol), proporcionando el producto deseado. RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,83 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 3,16 (s, 6H), 3,31 (m, 1H), 6,81 (s, 1H) ppm. ES-EM (m/z): calc. para C_{18}H_{21}ClF_{3}N_{5}S (M+H)^{+}: 431,91; encontrado: 432,2.
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Ejemplo A Valoración de potencia in vivo usando unión ex vivo
Para valorar la potencia in vivo, se evalúa un compuesto de la presente invención usando unión ex vivo. Usando los procedimientos proporcionados por D. R. Gehlert y col., EJP 509: 145-153 (2005), se administra un compuesto a una rata por vía oral. Se valora entonces ex vivo la unión de ^{125}I-sauvagina al cerebelo como se describe por Gehlert y col. Por ejemplo, el ejemplo 199 proporciona un resultado de DE_{50} de 1,3 mg/kg.
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Ejemplo B Ensayo de unión a filtro de CRF1
Las limitaciones de la expresión de CRF1 humano basada en plásmido, en términos de generar una línea celular recombinante con suficiente densidad de receptor para desarrollar un ensayo de unión, se superan usando un sistema de expresión retrovírica Phoenix autorizado de Stanford. Se usa la línea celular HEK-hCRF1 estable para preparar membranas y las reacciones de unión (200 \mul) se establecen del modo siguiente: 50 \mul de ^{125}I-sauvagina (0,2 nM final), 50 \mul de compuesto y 100 \mul de membrana CRF1 (25 \mug/reacción). Se incuban las reacciones a temperatura ambiente durante 2 horas y se terminan entonces mediante filtración a través de placas de filtro de fibra de vidrio Millipore FB pretratadas (96 pocillos). Se lavan las placas dos veces con tampón de ensayo enfriado con hielo (Tris 50 mMs, NaCl 12,5 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, 0,05% de BSA, pH 7,2), se secan con aire durante una noche y se cuentan con 100 \mul de Microscint 40 en un contador MicroBeta. Se determina la unión no específica (UNE) en presencia de sauvagina no marcada 0,5 \muM. Se realizan típicamente determinaciones por triplicado y se representa la mediana de los datos mediante Graph Pad Prism.
Usando este ensayo, los compuestos ejemplificados reivindicados de la presente invención inhiben la unión de ^{125}I-sauvagina (4 nM) en células en rodillo/adherentes con una K_{i} (constante de inhibición) inferior a 1 \muM. Por ejemplo, los ejemplos 102 y 199 exhiben una K_{i} de 4,92 \pm 0,57 nM y 9,98 \pm 0,72 nM, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C Ensayo de unión a filtro de CRF2
Las limitaciones de la expresión de CRF2 humano basada en plásmido, en términos de generar una línea celular recombinante con suficiente densidad de receptor para desarrollar un ensayo de unión, se superan usando un sistema de expresión retrovírica Phoenix autorizado de Stanford. Se usa la línea celular HEK-hCRF2 estable para preparar membranas y las reacciones de unión (200 \mul) se establecen del modo siguiente: 50 \mul de ^{125}I-sauvagina (0,2 nM de concentración final), 50 \mul de compuesto y 100 \mul de membrana CRF2 (25 \mug/reacción). Se incuban las reacciones a temperatura ambiente durante 2 horas y se terminan entonces mediante filtración a través de placas de filtro de fibra de vidrio Millipore FB pretratadas (96 pocillos). Se lavan las placas dos veces con tampón de ensayo enfriado con hielo (Tris 50 mM, NaCl 12,5 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, 0,05% de BSA, pH 7,2), se secan con aire durante una noche y se cuentan con 100 \mul de Microscint 40 en un contador MicroBeta. Se determina la unión no específica (UNE) en presencia de sauvagina no marcada 0,5 \muM. Como alternativa, se evalúan los compuestos usando un ensayo de centelleo proximidad. Se establece este ensayo del modo siguiente: 50 \mul de ^{125}I-sauvagina (0,2 nM de concentración final), 50 \mul de compuesto o sauvagina no marcada (UNE) y 100 \mul que contienen 250 \mug de perlas SPA de aglutinina de germen de trigo (AGT) y membrana CRF2 (1,5 \mug/reacción). Se incuban las placas durante 4-5 horas a temperatura ambiente y se centrifugan entonces a 200 x g durante 10 minutos. Se valora la radiactividad unida usando un contador de centelleo Wallac Trilux. Se valora típicamente la unión usando determinaciones por triplicado y se representa la mediana de los datos mediante Graph Pad Prism. Se analizan inicialmente los compuestos a una concentración fija, y si se observa suficiente actividad, se generan curvas de respuesta frente a la concentración posteriormente.
Se ensayan los compuestos de la presente invención en el ensayo de unión a CRF2 y exhiben una débil afinidad por el receptor CRF2. Por ejemplo, los ejemplos 102 y 199 exhiben una inhibición porcentual a 50 \muM de 9,0 \pm 2,6 y 16,9 \pm 1,9, respectivamente. Estos resultados sugieren que los compuestos de la presente invención son altamente selectivos por el receptor CRF1.
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Ejemplo D Biodisponibilidad y propiedades farmacocinéticas
Los compuestos de fórmula I son antagonistas de CRF1 y poseen propiedades sorprendentemente útiles relacionadas con su farmacocinética y biodisponibilidad.
El volumen de distribución (V_{dist}) relaciona la cantidad de medicamento en el cuerpo con la concentración de medicamento en la sangre o plasma. El volumen de distribución designa el volumen de fluido que sería necesario para contener la cantidad total de medicamento en el cuerpo a la misma concentración que en la sangre o plasma: V_{dist} = cantidad de medicamento en el cuerpo/concentración de medicamento en la sangre o plasma (de Goodman y Gillman). Para una dosis de 10 mg y una concentración plasmática de 10 mg/l, el volumen de distribución sería de 1 litro. El volumen de distribución refleja la medida en que el medicamento está presente en el tejido extravascular. Un volumen de distribución grande refleja la tendencia de un compuesto a unirse a los componentes de tejido en comparación con la unión a proteína plasmática. En un entorno clínico, el V_{dist} puede usarse para determinar la dosis de carga que consigue una concentración de estado estacionario.
Para ensayar el volumen de distribución, se administran a ratas Sprague Dawley macho (N=3) una sola dosis intravenosa de 3 mg/kg de compuesto. Se recogen múltiples muestras de plasma en los puntos temporales de 0,08 a 24 horas después de la dosis. Se analizan las muestras de plasma mediante CL/EM/EM para determinar las concentraciones plasmáticas. Se efectúan los cálculos farmacocinéticos plasmáticos para determinar los parámetros farmacocinéticos, incluyendo V_{dist} y eliminación plasmática (El_{p}).
Una abrumadora mayoría de los medicamentos del SNC y cardiovasculares comerciales exhiben un V_{dist} humano <10 l/kg. En comparación con los antagonistas de CRF CP154526 (Schulz y col., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 93: 10477 (1996)) y NBI30775 (Chen y col., Drug Development Research, 65: 216 (2005)), que exhiben un V_{dist} de rata de 114 l/kg y 76 l/kg, respectivamente, después de una sola dosis intravenosa, los tiazoles ejemplos 48 y 199 de la presente invención exhiben un V_{dist} de rata de sólo 9 y 2 l/kg, respectivamente. Además, los tiofenos ejemplos 88 y 39 de la presente invención exhiben un V_{dist} de rata de sólo 44 y 17 l/kg, respectivamente.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula I
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276 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{0} es hidrógeno, halo, metilo o etilo;
R^{1} y R^{3} son independientemente metilo, metoxi o trifluorometilo;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
2760 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es hidrógeno, halo o hidroxi;
R^{5a} y R^{5b} son independientemente etilo o n-propilo;
R^{6} es independientemente en cada aparición hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, metoxi o fenilo;
R^{7} es hidrógeno, halo, metilo, metoxi, dimetilamino,
\vskip1.000000\baselineskip
277 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, R^{a}R^{b}N-, carbamilo, alcoxi C_{1}-C_{2}-alquilo C_{1}-C_{2,} R^{11}-C(O)-,
278
279
R^{11} es metoxi, metilamino, dimetilamino o fenilo;
R^{12} es hidrógeno, halo, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, dimetilamino, acetilo o metilsulfonilo;
R^{13} es hidrógeno, metilo o halo;
R^{14} es hidrógeno o hidroxi;
R^{15} es metiltio, ciclopropilo, fenilo,
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280 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, metoxialquilo C_{2}-C_{4}, acetilo, alquil C_{1}-C_{2}-sulfonilo, alquenilo C_{3}, R^{15}-(CH_{2})_{n}- o alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con ciano, formilo, vinilo o etinilo;
R^{b} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
X es -CH_{2}-, -CO-, -O-, -S- o -SO_{2}-;
Y es -CH_{2}- u -O-;
z es S u O;
n es 1 ó 2;
Q es hidrógeno o metilo;
T es hidrógeno o metilo;
J es metilo, trifluoroetilo o terc-butilo; y
M es metilo o halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{0} y R^{4} son hidrógeno, R^{1} y R^{3} son metilo y R^{5a} y R^{5b} son etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
281 
\vskip1.000000\baselineskip
y z es S.
\newpage
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{8} es
282
y X es O.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es N-{4-cloro-5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiazol-2-il}morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto según la reivindicación 5, que es la sal clorhidrato de N-{4-cloro-5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]tiazol-2-il}morfolina.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es 3-[4-bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiazol-5-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es 3-[4-cloro-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiazol-5-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de síntomas de retirada del alcohol o dependencia de alcohol.
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
BRPI0713951B8 (pt) 2006-06-30 2021-05-25 Novartis Ag derivados de quinazolina, e composição farmacêutica
CA2662000C (en) * 2006-09-20 2013-01-08 Eli Lilly And Company Thiophene pyrazolopyrimidine compounds
ATE522249T1 (de) 2007-07-26 2011-09-15 Novartis Ag Organische verbindungen
CA2710458A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Llc Imidazo [1,2-b] pyridazine compounds as modulators of liver x receptors
US9029411B2 (en) 2008-01-25 2015-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and uses thereof
WO2009100375A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors
CA2738026C (en) 2008-09-22 2017-01-24 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
DK3106463T6 (da) 2008-10-22 2020-02-24 Array Biopharma Inc Pyrazolo[1,5-]pyrimidinforbindelse som trk-kinasehæmmer
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
CN102395585A (zh) * 2009-01-30 2012-03-28 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
ES2751705T3 (es) * 2009-10-26 2020-04-01 Signal Pharm Llc Métodos de síntesis y purificación de compuestos heteroarilo
MX2012004990A (es) * 2009-10-30 2012-06-12 Janssen Pharmaceutica Nv Deribados de imidazo [1,2-b] pirimideazina y su uso como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10.
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
CN101830909A (zh) * 2010-04-26 2010-09-15 西安近代化学研究所 4氢-环戊[2,1-b;3,4-b′]双噻吩酮的制备方法
HUE035337T2 (en) 2010-05-20 2018-05-02 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
JP2013533318A (ja) 2010-08-11 2013-08-22 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘテロアリールおよびその使用
PE20131304A1 (es) 2010-08-11 2013-11-14 Millennium Pharm Inc Heteroarilos y sus usos
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
UY33671A (es) 2010-10-13 2012-04-30 Millenium Pharmaceuticals Inc Heteroarilos y sus usos
DE102011075398A1 (de) * 2011-05-06 2012-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung
BR112013033375B1 (pt) 2011-06-27 2022-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxa-lina, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, processo de preparação dos mesmos, solução estéril e composto intermediário
WO2013064445A1 (en) * 2011-11-01 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridazine compounds
CN104411312B (zh) 2012-06-26 2018-03-06 詹森药业有限公司 包括pde2抑制剂例如1‑芳基‑4‑甲基‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]‑喹喔啉化合物和pde10抑制剂的用于在治疗神经病学障碍或代谢障碍中使用的组合
MX362197B (es) 2012-07-09 2019-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo[1,2-b]piridazina e imidazo[1,2-a]pirazina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10; y el uso de los mismos en el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos.
EP2746255A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
WO2014095381A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Basf Se Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds
WO2014095249A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Basf Se Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds
EP2746264A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746256A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds
EP2746279A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds
EP2746277A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds
EP2746259A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746260A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746258A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746257A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
CN103058933B (zh) * 2012-12-29 2015-06-17 泉州师范学院 一种6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法
EP3096756A1 (en) 2014-01-21 2016-11-30 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
JP6364967B2 (ja) * 2014-05-30 2018-08-01 東ソー株式会社 ジチエノベンゾジチオフェンの製造方法
DK3699181T3 (da) 2014-11-16 2023-03-20 Array Biopharma Inc Krystallinsk form af (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorphenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxamidhydrogensulfat
TN2018000138A1 (en) 2015-10-26 2019-10-04 Array Biopharma Inc Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
PE20181888A1 (es) 2016-04-04 2018-12-11 Loxo Oncology Inc Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
EP3800189B1 (en) 2016-05-18 2023-06-28 Loxo Oncology, Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
CN109715631B (zh) * 2016-09-16 2022-02-18 德国亥姆霍兹慕尼黑中心健康与环境研究中心（有限公司） Traf 6抑制剂
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
MX2019015318A (es) * 2017-08-14 2020-07-20 Spruce Biosciences Inc Antagonistas del receptor del factor liberador de corticotropina.
CA3188730A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Christopher Barnes Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
CN113651762B (zh) * 2021-09-03 2023-12-26 上海晋鲁医药科技有限公司 一种1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997029109A1 (en) * 1996-02-07 1997-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
EP1261607B1 (en) * 2000-03-01 2008-11-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
GB0017543D0 (en) * 2000-07-17 2000-09-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TWI312347B (en) * 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
TWI327462B (en) * 2002-01-18 2010-07-21 Sumitomo Chemical Co Condensed heterocyclic sulfonyl urea compound, a herbicide containing the same, and a method for weed control using the same
JP4403105B2 (ja) * 2002-01-18 2010-01-20 住友化学株式会社 イミダゾピリダジン誘導体
JP2003313176A (ja) * 2002-04-24 2003-11-06 Sankyo Co Ltd アミノアゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
SI1869049T1 (sl) 2009-08-31
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KR20070120963A (ko) 2007-12-26
CA2600478A1 (en) 2006-09-28
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IL185014A0 (en) 2007-12-03
TNSN07358A1 (en) 2008-12-31
CR9389A (es) 2007-12-07
WO2006102194A1 (en) 2006-09-28
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NO20074961L (no) 2007-10-17
CA2600478C (en) 2013-02-05
CN101142217B (zh) 2010-12-08
CN101142217A (zh) 2008-03-12
JP2008533201A (ja) 2008-08-21
ZA200706715B (en) 2008-10-29
MA29437B1 (fr) 2008-05-02
EA012393B1 (ru) 2009-10-30
PL1869049T3 (pl) 2009-07-31
EA200702044A1 (ru) 2008-02-28

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