RS62869B1 - Substituisana jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina kao inhibitori trk kinaze - Google Patents

Substituisana jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina kao inhibitori trk kinaze

Info

Publication number
RS62869B1
RS62869B1 RS20211578A RSP20211578A RS62869B1 RS 62869 B1 RS62869 B1 RS 62869B1 RS 20211578 A RS20211578 A RS 20211578A RS P20211578 A RSP20211578 A RS P20211578A RS 62869 B1 RS62869 B1 RS 62869B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrrolidin
pyrazolo
pyrimidin
carboxamide
fluorophenyl
Prior art date
Application number
RS20211578A
Other languages
English (en)
Inventor
Julia Haas
Steven W Andrews
Yutong Jiang
Gan Zhang
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41328903&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62869(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of RS62869B1 publication Critical patent/RS62869B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja za upotrebu u terapiji. Tačnije, odnosi se na određena supstituisana jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina koja pokazuju inhibiciju protein tirozin kinaze porodice Trk, i koja su korisna u lečenju raka.
[0002] Trk su receptorske tirozin kinaze visokog afiniteta koje aktivira grupa rastvorljivih faktora rasta zvanih neurotrofini (NT). Porodica Trk receptora ima tri člana -- TrkA, TrkB i TrkC. Među neurotrofinima su (i) faktor rasta nerava (NGF) koji aktivira TrkA, (ii) neurotrofni faktor iz mozga (BDNF) i NT-4/5 koji aktivira TrkB i (iii) NT3 koji aktivira TrkC. Trk su široko izraženi u neuronskom tkivu i uključeni su u održavanje, signalizaciju i preživljavanje neuronskih ć elija (”Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiologi, 2001, 11, 272-280”).
[0003] Pokazalo se da su inhibitori trk/neurotrofinskog puta efikasni u brojnim pretkliničkim životinjskim modelima bola. Na primer, pokazalo se da su antagonistička NGF i TrkA antitela (na primer, RN-624) efikasna u modelima inflamatornog i neuropatskog bola na životinjama I u kliničkim ispitivanjima na ljudima (”Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. and Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448”). Dodatno, nedavna literatura ukazuje na to da se nakon upale nivoi BDNF i TrkB signalizacije poveć avaju u gangliju dorzalnog korena (”Cho, L. et al. Brain Research 1997, 749, 358”) i nekoliko studija je pokazalo antitela koja smanjuju signalizaciju kroz BDNF/TrkB put inhibiraju hipersenzibilizaciju neurona i povezan bol (”Chang-Ki, L et al. Molecular Pain 2008, 4:27”).
[0004] Dodatno, pokazalo se da tumorskeć elije i makrofagi koji napadaju tumor direktno stimulišu TrkA koji se nalazi na perifernim vlaknima bola. Koristeć i različite modele tumora i kod miševa i kod pacova, pokazano je da neutralizacija NGF-a monoklonskim antitelom inhibira bol povezan sa rakom u stepenu sličnom ili superiornom u odnosu na najveć u tolerantnu dozu morfijuma. Dodatno, aktivacija BDNF/TrkB puta je implicirana u brojnim studijama kao modulator različitih tipova bola uključujuć i inflamatorni bol (”Mataioshi, S., J. Phisiol. 2005, 569:685-95”), neuropatski bol (”Thompson , SV, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18”) i hirurški bol (”Li, C.-K. et al., Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11”). Pošto TrkA i TrkB kinaze mogu poslužiti kao posrednik bioloških odgovora vođenih NGF, inhibitori TrkA i/ili drugih Trk kinaza mogu pružiti efikasan tretman za stanja hroničnog bola.
[0005] Nedavna literatura je takođe pokazala da su prekomerna ekspresija, aktivacija, amplifikacija i/ili mutacija Trk-a povezani sa mnogim vrstama raka uključujuć i neuroblastom (”Brodeur, GM, Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216”), rak jajnika (”Davidson. B. , et al., Clin. Cancer Res.2003, 9, 2248-2259”), rak dojke (”Kruettgen et al, Brain Pathologi 2006, 16: 304-310”), rak prostate (”Dionne et al, Clin. Cancer Res. 1998. , 4(8): 1887-1898”), rak pankreasa (”Dang et al, Journal of Gastroenterologi and Hepatologi 2006, 21(5): 850-858”), multipli mijelom (”Hu et al, Cancer Genetics and Citogenetics 2007, 178: 1-10”), astrocitom i meduloblastom (”Kruettgen et al, Brain Pathologi 2006, 16: 304-310”) gliom (”Hansen et al, Journal of Neurochemistri 2007, 103: 259-275”), melanoma (”Truzzi et al, Journal of Investie et al. Dermatologi 2008, 128(8): 2031-2040, karcinom štitaste žlezde (”Brzezianska et al, Neuroendocrinologi Letters 2007, 28(3), 221-229.”), adenokarcinom pluć a (”Perez-Pinera et al, Molecular and Cellula r Biochemistri 2007, 295(1&2), 19-26”), neuroendokrini tumori velikih ć elija (”Marchetti et al, Human Mutation 2008, 29(5), 609-616”) i kolorektalni rak (”Bardelli, A., Science 2003, 300 , 949”). U pretkliničkim modelima raka, Trk inhibitori su efikasni i u inhibiciji rasta tumora i u zaustavljanju metastaza tumora. Konkretno, neselektivni inhibitori malih molekula Trk A, B i C i Trk/Fc himera bili su efikasni i u inhibiciji rasta tumora i u zaustavljanju metastaza tumora (”Nakagavara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114”; ”Meier, J. et al.(2007) Leukemia, 1-10”; ”Pierottia, MA i Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res (2008) 68:(2 ) 346-351”) (”Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatologi 2008, 128(8): 2031-2040”. Stoga se očekuje da inhibitor porodice Trk kinaze bude koristan u lečenju raka.
[0006] Trk inhibitori mogu takođe nać i primenu u lečenju bolesti povezanih sa neravnotežom regulacije remodeliranja kostiju, kao što su osteoporoza, reumatoidni artritis i metastaze u kostima. Metastaze u kostima su česta komplikacija kancera, javljaju se kod do 70 odsto pacijenata sa uznapredovalim karcinomom dojke ili prostate(1) i kod približno 15 do 30 odsto pacijenata sa karcinomom pluć a, debelog creva, želuca, bešike, materice, rektuma, štitne žlezde ili bubrega. Osteolitičke metastaze mogu izazvati jak bol, patološke prelome, hiperkalcemiju opasnu po život, kompresiju kičmene moždine i druge sindrome kompresije nerva. Iz ovih razloga, metastaze u kostima su ozbiljna i skupa komplikacija raka. Zbog toga bi agensi koji mogu indukovati apoptozu proliferirajuć ih osteoblasta bili veoma korisni. Ekspresija TrkA i TrkC receptora je primeć ena u oblasti formiranja kosti na mišjim modelima preloma kosti (”K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633”). Pored toga, lokalizacija NGF-a je primeć ena u skoro svim ć elijama koje formiraju kosti (”K. Asaumi, et al.”). Nedavno je pokazano da pan-Trk inhibitor inhibira signalizaciju tirozina koju aktiviraju neurotrofini koji se vezuju za sva tri Trk receptora u humanim hFOB osteoblastima (”J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989”). Ovi podaci podržavaju obrazloženje za upotrebu Trk inhibitora za lečenje bolesti remodeliranja kostiju, kao što su metastaze u kostima kod pacijenata sa rakom.
[0007] Poznato je nekoliko klasa malih molekula inhibitora Trk kinaza za koje se kaže da su korisni za lečenje bola ili raka (”Ekpert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)”).
[0008] Objave međunarodniih patentnih prijava WO 2006/115452 i WO 2006/087538 opisuju nekoliko klasa malih molekula za koje se kaže da su inhibitori ili Trk kinaze koji bi mogli biti korisni za lečenje bola ili raka.
[0009] Poznata su jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina. Na primer, objava međunarodne patentne prijave WO 2008/037477 otkriva jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina koja nose alkil, aril ili heterocikličnu grupu na poziciji 3. Za ova jedinjenja se tvrdi da su inhibitori PI3K i/ili mTOR lipid kinaze.
[0010] Objava međunarodne patentne prijave WO 2008/058126 otkriva jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina koja nose fenil grupu na poziciji 3. Za ova jedinjenja se tvrdi da su inhibitori Pim-kinaze.
[0011] U.S. objava US 2006/0094699 otkriva jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina koja nose -C(=O)NH-fenil, -C(=O)(4-metilpiperidinil) ili -C(=O)NMe (CH2-trimetilpirazolil) grupa na poziciji 3 za upotrebu u kombinovanoj terapiji sa agonistom glukokortikoidnog receptora.
[0012] Sada je pronađeno da određena jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina koja imaju aril ili heteroaril supstituisanu heterocikličnu grupu na 5-poziciji i grupu koja ima formulu NR<1>C(=O)R<2>na 3-poziciji, pri čemu su R<1>i R<2>kao što je ovde definisano, inhibitori Trk kinaza, posebno inhibitori TrkA i/ili TrkB, koji su korisni za lečenje poremeć aja i bolesti koje se mogu lečiti inhibicijom TrkA i/ili TrkB kinaza, kao što je rak .
[0013] Shodno tome, jedna primena ovog pronalaska obezbeđuje jedinjenje formule Id
[0014] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju kancera koji pokazuje jednu ili više od prekomerne ekspresije, aktivacije, amplifikacije i mutacije Trk kinaze kod sisara, pri čemu:
R<1>je H ili (1-6C alkil);
R<2>je NRbRc;
pri čemu NRbRc formira 5-6-člani heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu koji je azot i opciono ima drugi heteroatom u prstenu ili grupu izabranu između N, O i SO2, pri čemu je heterociklični prsten formiran od NR<b>R<c>opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metil, etil, izopropil, CO2C(CH2)3i okso;
Y je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (1-4C)alkoksi, CF3i CHF2;
X je -CH2-;
R<3>je H ili (1-4C alkil);
svaki R<4>je nezavisno izabran između halogena, (1-4C)alkila, OH, (1-4C)alkoksi, NH2, NH(1-4C alkil) i CH2OH;
i
n je 0, 1 ili 2.
[0015] U jednom od izvođenja Formule Id, heterociklični prsten formiran od NR<b>R<c>je 5-6 člani azaciklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metil , etil, izopropil, CO2C(CH2)3i okso.
[0016] U jednom od izvođenja Formule Id, heterociklični prsten formiran od NR<b>R<c>je 5-člani azaciklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metil, etil , izopropil, CO2C(CH2)3i okso.
[0017] U određenim izvođenjima Formule Id -NR<b>R<c>formira 5-člani azaciklični prsten opciono supstituisan sa jednim do dva supstituisana nezavisno izabrana između OH i Me.
[0018] U jednom izvođenju Formule Id, heterociklični prsten formiran od NR<b>R<c>je 6-člani azaciklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metil, etil, izopropil, CO2C(CH2)3i okso.
[0019] U jednom izvođenju Formule Id, heterociklični prsten formiran od NR<b>R<c>je 6-člani azaciklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između OH i (1-4C) alkila, na primer OH i Me.
[0020] U jednom izvođenju Formule Id, Y je fenil opciono substituisan sa jednim ili više atoma halogena. U jednom izvođenju formule Id, Y je fenil opciono substituisan sa jednim ili dva atoma fluora.
[0021] U jednom izvođenju Formule Id, n je nula ili jedan
[0022] U jednom izvođenju Formule Id, R<3>je vodonik.
[0023] U jednom izvođenju Formule Id, R<1>je vodonik.
[0024] Bić e cenjeno da određena jedinjenja prema pronalasku mogu da sadrže jedan ili više centara asimetrije i da se stoga mogu pripremiti i izolovati u smeši izomera kao što je racemska ili dijastereomerna smeša, ili u enantiomerno čistom obliku. Predviđeno je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja pronalaska, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na, dijastereomere, enantiomere i atropizomere, kao i njihove smeše, kao što su racemske smeše, čine deo predmetnog pronalaska.
[0025] U ovde prikazanim strukturama, gde stereohemija bilo kog određenog hiralnog atoma nije specificirana, tada su svi stereoizomeri razmatrani i uključeni kao jedinjenja pronalaska. Tamo gde je stereohemija određena čvrstim klinom ili isprekidanom linijom koja predstavlja određenu konfiguraciju, tada je taj stereoizomer tako određen i definisan.
[0026] Takođe ć e biti cenjeno da se određena jedinjenja Formule Id mogu koristiti kao intermedijeri za dalja jedinjenja Formule Id.
[0027] Jedinjenja Formule Id uključuju njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pored toga, jedinjenja Formule Id takođe uključuju druge soli takvih jedinjenja koje nisu nužno farmaceutski prihvatljive soli, i koje mogu biti korisne kao intermedijeri za pripremu i/ili prečiš ć avanje jedinjenja Formule Id i/ili za odvajanje enantiomera jedinjenja Formule Id. Primeri posebnih soli uključuju soli vodonik sulfata, hidrohloridne soli i trifluoracetatne soli.
[0028] Dalje ć e biti cenjeno da se jedinjenja Formule Id i njihove soli mogu izolovati u obliku solvata, i shodno tome da je svaki takav solvat uključen u obim ovog pronalaska.
[0029] Jedinjenja Formule Id takođe uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogać enih atoma. Na primer, jedinjenja pronalaska uključuju jedinjenja u kojima je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno deuterijumom ili tricijumom, ili je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno ugljenikom obogać enim sa<13>C- ili<14>C- u okviru ovog pronalaska.
[0030] Termin "(1-4C) alkil" kako se ovde koristi odnosi se na zasić ene monovalentne ugljovodonične radikale linearnog ili razgranatog lanca od jednog do četiri atoma ugljenika, respektivno. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-metil-1-propil, 2-butil i 2-metil-2-propil.
[0031] Termin "(1-4C) alkoksi" kako se ovde koristi odnosi se na zasić ene monovalentne radikale linearnog ili razgranatog lanca od jednog do četiri atoma ugljenika, respektivno, pri čemu se radikal nalazi na atomu kiseonika.
[0032] Termin "(1-4C)hidroksialkil" kako se ovde koristi odnosi se na zasić ene monovalentne ugljovodonične radikale linearnog ili razgranatog lanca od jednog do četiri atoma ugljenika, respektivno, pri čemu je jedan od atoma vodonika zamenjen OH grupom.
[0033] Termin "halogen" uključuje fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0034] Postupak za pripremu jedinjenja Formule Id ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako je ovde definisano obuhvata:
reagovanje jedinjenja formule II
sa jedinjenjem koje ima formulu HNR<b>R<c>u prisustvu reagensa za kuplovanje.
[0035] Primeri pogodnih reagenasa za kuplovanje uključuju CDI (karbonil diimidazol), fosgen i bis(triklorometil) karbonat. Reakcija se opciono izvodi u prisustvu tercijarne amin baze, kao što je DIEA (diizopropil-etilamin). Pogodni rastvarači uključuju dihlorometan, dihloretan, THF i DMF. Reakcija se pogodno izvodi na sobnoj temperaturi.
[0036] Jedinjenja formule II
mogu se dobiti redukcijom odgovaraju ć eg jedinjenja formule III
pod standardnim redukcionim uslovima, na primer reakcijom jedinjenja formule II sa cinkovom prašinom u kiselim uslovima, kao što je u prisustvu NH4Cl (zasić eni vodeni rastvor), HCl ili sir ć etna kiselina. Drugi primer takvih standardnih redukcionih uslova uključuje reagovanje jedinjenja formule III u atmosferi vodonika u prisustvu katalizatora plemenitog metala u odgovaraju ć a jedinjenja formule II.
[0037] Jedinjenja Formule III se mogu dobiti nitrovanjem odgovaraju ć eg jedinjenja Formule IV
korišć enjem standardnih uslova nitriranja poznatih u tehnici, na primer reakcijom odgovaraju ć eg jedinjenja Formule IV sa azotnom kiselinom u prisustvu aktivacionog agensa kao što je TFA ili koncentrovana sumporna kiselina.
[0038] Compounds of the formula IV can be prepared by coupling a corresponding compound of Formula V
gde je Z odlaze ć a grupa ili atom, kao što je halogen (na primer CI), sa odgovaraju ć im jedinjenjem formule VI
gde su R<3>, R<4>, n, X i Y kao što je ovde definisano, u odgovarajuć em rastvaraču kao što je alkohol (na primer n-butanol ili izopropanol), na povišenim temperaturama, na primer na temperaturama između 100 i 180 °C, npr. na temperaturi od oko 140 °C. Jedinjenja Formule V su komercijalno dostupna ili se mogu pripremiti standardnim postupcima poznatim u tehnici.
[0039] Sposobnost jedinjenja da deluju kao inhibitori TrkA može se demonstrirati testovima opisanim u Primerima A i B. Sposobnost jedinjenja da deluju kao TrkB inhibitori može se pokazati testom opisanim u Primeru B.
[0040] Jedinjenja Formule Id su takođe korisna za lečenje karcinoma uključujuć i neuroblastom, rak jajnika, pankreasa i kolorektalni karcinom.
[0041] Jedinjenja Formule Id mogu biti od terapeutske vrednosti za korisna u lečenju bolesti povezanih sa kostima (kao što su one koje uključuju resorpciju kosti). Primeri bolesti povezanih sa kostima uključuju metastatsku bolest kostiju, gubitak koštane mase izazvan tretmanom, osteoporozu, reumatoidni artritis, ankilozantni spondilitis, Pagetovu bolest i parodontalnu bolest. Osteporoza se može pripisati (1) menopauzi kod žena, (2) starenju muškaraca ili žena, (3) suboptimalnom rastu kostiju tokom detinjstva i adolescencije koji je rezultirao neuspehom u dostizanju vrhunske koštane mase i/ili (4) gubitku kosti sekundarno u odnosu na druga oboljenja, poremeć aje u ishrani, lekove i/ili medicinske tretmane.
[0042] Druge osteolitičke bolesti koje se mogu lečiti u skladu sa ovim pronalaskom su više lokalizovane. Poseban primer je metastatska osteoliza izazvana tumorom. U ovom stanju, karcinom kostiju ili metastaze u kostima izazivaju lokalizovanu osteolizu koja uzrokuje bol, slabost kostiju i frakture. Takva lokalizovana osteoliza takođe dozvoljava tumorima da rastu tako što stvaraju više prostora za njih u kosti i oslobađaju faktore rasta iz koštanog matriksa. Karcinomi za koje je trenutno poznato da uzrokuju osteolizu izazvanu tumorom uključuju hematološke maligne bolesti (npr., mijelom i limfom) i solidne tumore (npr. dojke, prostate, pluć a, bubrega i štitne žlezde), od kojih se svi predmetni pronalazak razmatra u lečenju.
[0043] Kako se ovde koristi, termin tretman uključuje profilaksu kao i lečenje postojeć eg stanja.
[0044] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih lekova koji rade po istom ili drugačijem mehanizmu delovanja. Takav zajednički tretman se može postić i simultanim, uzastopnim ili odvojenim davanjem pojedinačnih komponenti tretmana. Primeri uključuju antiinflamatorna jedinjenja, steroide (tj. deksametazon, kortizon i flutikazon), analgetike kao što su NSAIL (tj. aspirin, ibuprofen, indometacin i ketoprofen) i opioide (kao što je morfijum) i hemoterapeutske agense.
[0045] U oblasti medicinske onkologije uobičajena je praksa da se za lečenje svakog pacijenta sa rakom koristi kombinacija različitih oblika lečenja. U medicinskoj onkologiji, druga(e) komponenta(e) takvog zajedničkog lečenja pored kompozicija ovog pronalaska mogu biti, na primer, hirurgija, radioterapija, hemoterapija, inhibitori transdukcije signala i/ili monoklonalna antitela.
[0046] Shodno tome, jedinjenja Formule Id se mogu davati u kombinaciji sa jednim ili više agenasa odabranih od mitotičkih inhibitora, agenasa za alkilovanje, antimetabolita, antisens DNK ili RNK, interkalacionih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora transdukcije signala, inhibitorać elijskog ciklusa, inhibitora enzima, modulatori retinoidnih receptora, inhibitori proteazoma, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni, inhibitori angiogeneze, citostatici anti-androgeni, ciljana antitela, inhibitori HMG-CoA reduktaze i inhibitori prenilprotein transferaze.
[0047] Izraz "efikasna količina" označava količinu jedinjenja koja je, kada se daje sisaru kome je potreban takav tretman, dovoljna da (i) leči ili spreči određenu bolest, stanje ili poremeć aj koji se može lečiti inhibitorom TrkA i/ili TrkB, (ii) ublaži, ublaži ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremeć aja, ili (iii) spreči ili odloži početak jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremeć aj opisan ovde.
[0048] Količina jedinjenja Formule Id koja ć e odgovarati takvoj količini ć e varirati u zavisnosti od faktora kao što su određeno jedinjenje, stanje bolesti i njegova ozbiljnost, identitet (t.j. težina) sisara kome je potrebno lečenje, ali ipak može bude rutinski određivan od strane stručnjaka.
[0049] Kako se ovde koristi, termin "sisar" se odnosi na toplokrvnu životinju koja ima ili je u opasnosti od razvoja bolesti opisane ovde i uključuje, ali nije ograničeno na, zamorce, pse, mačke, pacove, miševe, hrčke, i primate, uključujuć i ljude.
[0050] Jedinjenja pronalaska se mogu davati bilo kojim pogodnim putem, npr. u gastrointestinalni trakt (t.j. rektalno ili oralno), nos, pluć a, muskulaturu ili vaskulaturu, ili transdermalno ili dermalno. Jedinjenja se mogu davati u bilo kom pogodnom administrativnom obliku, npr. tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, flasteri itd. Takve kompozicije mogu da sadrže komponente uobičajene u farmaceutskim preparatima, t.j. razblaživači, nosači, modifikatori pH, zaslađivači, sredstva za poveć anje zapremine i drugi aktivni agensi. Ako se želi parenteralna primena, kompozicije ć e biti sterilne i u obliku rastvora ili suspenzije pogodne za injekciju ili infuziju. Takve kompozicije čine dalji aspekt pronalaska.
[0051] U jednom aspektu, jedinjenje pronalaska je izabrano između bilo kojeg od:
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-karboksamid;
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-karboksamid;
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid;
(3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,4-dihidroksipirolidin-1-karboksamid;
(R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-karboksamid;
(S)-tert-butil 4-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-karbamoil)-2-metilpiperazin-1-karboksilat;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1-karboksamid;
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirolidin[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-izopropilpiperazin-1-karboksamid; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirolidin[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-etilpiperazin-1-karboksamid;
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-karboksamid; N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksamid; (S)-tert-butil 4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-karbamoil)-2-metilpiperazin-1-karboksilat;
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3 -metilpiperazin-1-karboksamid hidrohlorid;
(S)-N-(5-((R)-2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroksipirolidin-1-karboksamid;
(R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid;
(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroksipirolidin-1-karboksamid;
(R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1-karboksamid;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1-karboksamid;
(R)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3 -hidroksipirolidin-1-karboksamid;
(R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksamid; (R)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroksipipendin-1-karboksamid;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1-karboksamid;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3 -hidroksipirolidin-1-karboksamid;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid;
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid;
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1-karboksamid;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1-karboksamid;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipipendin-1-karboksamid;
(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid; i njihove soli.
[0052] Posebni primeri soli gornjih jedinjenja uključuju soli vodonik sulfata, hidrohloridne soli i trifluoracetatne soli.
Primeri
[0053] Sledeć i primeri ilustruju pronalazak. U dole opisanim primerima, osim ako nije drugačije naznačeno, sve temperature su navedene u stepenima Celzijusa. Reagensi su kupljeni od komercijalnih dobavljača kao što su ”Aldrich Chemical Compani”, ”Lancaster”, ”TCI” ili ”Maybridge”, i korišć eni su bez daljeg prečiš ć avanja osim ako nije drugačije naznačeno. Tetrahidrofuran (THF), dihlorometan (DCM, metilen hlorid), toluen i dioksan su kupljeni od ”Aldrich-a” u ”Sure/SealTM” bocama i korišć eni kako su primljeni.
[0054] Reakcije navedene u nastavku su uglavnom obavljene pod pozitivnim pritiskom azota ili argona ili pomoć u cevi za sušenje (osim ako nije drugačije navedeno) u anhidrovanim rastvaračima, a reakcione boce su obično bile opremljene gumenim pregradama za uvođenje supstrata i reagensa putem šprica. Stakleno posuđe je sušeno u peć nici i/ili toplotno osušeno.
[0055] Kolona hromatografija je urađena na ”Biotage” sistemu (Proizvođač: ”Dyax Corporation”) koji ima silicijumski gel ili C-18 kolonu sa reverznom fazom, ili na silicijumskom ”SepPak” kertridžu (”Waters”).
[0056] Akronimi koji se nalaze u primerima imaju sledeć a značenja:
U daljem, primeri jedinjenja označenih zvezdicom (*) su uključeni kao referenca i nisu deo pronalaska na koji se traži prava.
Primer A
TrkA ELISA test
[0057] Enzimski imunosorbantni test (ELISA) je korišć en za procenu aktivnosti TrkA kinaze u prisustvu inhibitora. Immulon 4HBKS mikrotitarske ploče sa 384 bazenčić a (”Thermo part #8755”) su obložene sa 0,025 mg/mL rastvora poli (”Glu, Ala, Tir; 6:3:1; Sigma P3899”). Različite koncentracije test jedinjenja, 2,5 nM TrkA (Invitrogen Corp., rekombinantni humani TrkA obeležen histidinom, citoplazmatski domen) i 500 µM ATP su inkubirane tokom 25 minuta na temperaturi okoline u obloženim pločama uz muć kanje. Pufer za ispitivanje sastojao se od 25 mM MOPS pH 7,5, 0,005% (v/v) Triton Ks-100 i 5 mM MgCl2. Reakciona smeša je uklonjena sa ploče ispiranjem sa PBS koji sadrži 0,1% (v/v) Tveen 20. Fosforilovani proizvod reakcije je detektovan korišć enjem 0,2 µg/mL monoklonskog antitela specifičnog za fosfotirozin (klon PI20) konjugovanog sa peroksidazom rena u vezi sa TMB peroksidaznim supstratnim sistemom (KPL). Posle dodavanja 1M fosforne kiseline, intenzitet boje hromogenog supstrata je kvantifikovan preko apsorpcije na 450 nm. IC50vrednosti su izračunate korišć enjem uklapanja logističke krive sa 4 ili 5 parametara.
[0058] In this assay, compounds of the invention had an average IC50 below 1000 nM. Certain compounds had an average IC50 below 100 nM. Table 1 provides specific IC50 values for compounds of this invention when tested in this assay.
U ovom testu, jedinjenja pronalaska su imala prosečnu IC50ispod 1000 nM. Određena jedinjenja su imala prosečan IC50ispod 100 nM. Tabela 1 daje specifične IC50vrednosti za jedinjenja ovog pronalaska kada se testiraju u ovom testu.
Tabela 1
1
Primer B
TrkA i TrkB Omnia test
[0059] Enzimska selektivnost Trk je procenjena korišć enjem ”OmniaTM” kinaznog testa reagenasa iz ”Invitrogen Corp”. Enzim (ili TrkA ili TrkB od ”Invitrogen Corp.”) i test jedinjenje (različite koncentracije) su inkubirani 10 minuta na temperaturi okoline u 384-dobro beloj polipropilenskoj ploči (”Nunc catalog # 267462”). Omnia Tyr peptid #4 (za TrkA) ili #5 (za TrkB), kao i ATP, su zatim dodati na ploču. Konačne koncentracije su bile sledeć e: 20 nM enzima, 500 µM ATP za TrkA test ili 1 mM ATP za TrkB test, 10 µM peptidnog supstrata. Pufer za testiranje sastojao se od 25 mM MOPS pH 7,5, 0,005% (v/v) Triton Ks-100 i 5 mM MgCl2. Proizvodnja fosforilisanog peptida je prać ena kontinuirano tokom 70 minuta korišć enjem čitača mikroploče ”Molecular Devices FlekStation” II<384>(ekscitacija = 360 nm; emisija = 485 nm). Početne stope su izračunate iz krive napredovanja. Vrednosti IC50su zatim izračunate iz ovih stopa korišć enjem uklapanja logističke krive sa 4 ili 5 parametara.
[0060] U ovom testu, jedinjenja pronalaska su imala prosečnu IC50ispod 1000 nM. Određena jedinjenja su imala prosečan IC50ispod 100 nM.
Priprema A
[0061]
Priprema (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin
[0062] Korak A: Pripema (R)-tert-butil 2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-karboksilata: Rastvor tert-butil-pirolidin-1-karboksilata (20 g, 116,8 mmol) i (-)sparteina (32,9, 140 mmol) u MTBE (360 mL) je ohlađen na -78°C, a sek-BuLi (100 mL, 140 mmol, 1,4 M u cikloheksanu) je uveden kap po kap preko kanile, održavajuć i unutrašnju temperaturu ispod -70°C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na -78°C, nakon čega je u kapima dodavan rastvor ZnCl2(93,4 mL, 93,4 mmol, 1M u Et2O) uz brzo mešanje, održavajuć i unutrašnju temperaturu ispod -65°C. Dobijena lagana suspenzija je mešana na -78°C tokom 30 minuta, a zatim zagrejana do sobne temperature. Dobijena smeša je napunjena sa 2-bromo-1,4-
1
difluorobenzenom (14,5 mL, 128 mmol), a zatim sa Pd(OAc)2(1,31 g, 5,8 mmol) i t-Bu3P-HBF4(2,03 g, 7,0 mmol) u jednoj porciji. Posle mešanja preko noć i na sobnoj temperaturi, dodato je 10,5 mL rastvora NH4OH i reakcija je mešana još jedan sat. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz CELITE i isprana sa Et20 (1 L). Filtrat je ispran sa HCl (0.5 L, 1M aq.) i slanim rastvorom. Organski sloj je filtriran i koncentrovan, a sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 5-10% EtOAc/heksana da bi se dobio proizvod (R)-tert-butil 2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-karboksilat kao žuto ulje (23,9 g, prinos 72%).
[0063] Korak B: Priprema (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina:U (R)-tert-butil 2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-karboksilat (23,9 g, 84,4 mmol) je dodato 56,2 mL 4N HCl (dioksan). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, dodato je 200 mL etra i smeša je mešana 10 minuta. Dobijena suspenzija je filtrirana, dajuć i hidrohloridnu so proizvoda kao belu čvrstu supstancu (17,2 g). Da bi se dobila slobodna baza, proizvod HCl soli je dispergovan u smeši EtOAc (200 mL) i rastvora NaOH (100 mL, 2 N aq.). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod kao tečnost (13,2 g, prinos 85%).
[0064] Koral C: Određivanje enantiomernog viška (ee%) (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina:U etanolni rastvor (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina dodat je višak N-(2,4-dinitro-5-fluorofenil)-L-alanin amida (FDAA, Marfejev reagens). Smeša je zagrevana do refluksa približno dva minuta. Posle hlađenja do temperature okoline, reakciona smeša je razblažena acetonitrilom i ubrizgana na HPLC (IMC ODS-AK 4.6 3 50 mm 3 mm 120A kolona; mobilna faza: 5-95% rastvarač B u A; rastvarač A: H2O/1% IPA/ 10 mM amonijum acetat i rastvarač B: ACN/1% IPA/10 mM amonijum acetat; brzina protoka: 2 mL/min) da bi se odredio enantiomerni višak proizvoda izračunavanjem površina pikova dva formirana dijastereomerna derivata. Racemski uzorak 1:1 je pripremljen prema istom postupku opisanom ovde, zamenjujuć i (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin sa (rac)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidinom. Utvrđeno je da je ee% proizvoda dobijenog kao što je gore opisano > 93%.
Priprema B
[0065]
Priprema (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-yl)pirzolo[1,5-a]pirimird-3-amin
[0066] Korak A: Priprema (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirmidin: U epruvetu za reakciju pod pritiskom dodat je 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin (4,2 g, 27 mmol), (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin (Priprema A; 5,3 g, 29 mmol), anhidrovani n-butanol (5 ml, 55 mmol) i DIEA (9,5 ml, 55 mmol). Žuć kasta suspenzija je zatvorena i zagrevana u uljnom kupatilu (160°C) preko noć i. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (250 mL) i filtrirana, isprana čvrsta supstanca sa EtOAc. Filtrat (330 mL) je ispran vodom (2 x 150 mL), slanim rastvorom (100 mL), koncentrovan i prečišć en silika hromatografijom, eluiranjem sa 2:1 EtOAc/heksanima da bi se dobio proizvod kao svetlo žuć kasta čvrsta supstanca (5.6 g, 68% prinos).
[0067] Korak B: Priprema (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina: (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin (3,3 g, 10,99 mmol), rastvoren je u 25 mL TFA na temperaturi okoline da bi se dobilo bistri žuć kasti rastvor, zatim je u rastvor kap po kap uz brzo mešanje dodata azotna kiselina (3,434 mL, 54,94 mmol). Posle dodavanja, reakciona smeša je mešana još 15 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim ugašena izlivanjem na led uz brzo mešanje. Dobijena žuć kasta suspenzija je filtrirana, isprana vodom, zatim je čvrsta supstanca razmuć ena sa MeOH (50 mL, uz kratku sonikaciju) i filtrirana pod vakuumom, daju ć i čisti proizvod u obliku finog prljavobelog praha (2,2 g, prinos 58%).
[0068] Korak C: Priprema (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: U žuć kasti rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina (2,3 g, 6,66 mmol), u 1 :1 smeša MeOH/DCM (30 mL/30 mL) je dodat Zn prah (4,36 g, 66,6 mmol) [<10 mikrona, ”Aldrich”] uz mešanje. Zasić eni vodeni rastvor NH4CI (30 mL) je dodat u kapima u ovu suspenziju uz brzo mešanje. Nakon što je dodavanje NH4CI završeno, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i mešana je još 15 minuta. Reakcija je razblažena sa DCM (50 mL) i filtrirana kroz GF/F papir, ispiruć i vlažni kolač sa DCM. Organski sloj filtrata je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 50 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2S04i koncentrovani, da bi se dobio u osnovi čist proizvod u vidu braonkaste penaste čvrste supstance (2,08 g, 99% prinos), koji je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja.
Primer 1*
[0069]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid
[0070] U DCM (1,0 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B; 50 mg, 0,16 mmol), dodat je CDI (39 mg, 0,24 mmol) na temperaturi sredine u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, azetidin-3-ol hidrohlorid (35 mg, 0,32 mmol) [kupljeno od ”Oakwood”] je dodat u jednoj porciji, a zatim je dodat DIEA (0,083 mL, 0,48 mmol). Posle mešanja tokom 5 minuta, reakcija je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 5 do 48% acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (66 mg, 100% prinos). MS (apci) m/z = 415,2 (M+H).
Primer 1A*
[0071]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1- karboksamid sulfat [0072] U rastvor (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid (44 mg, 0,11 mmol) u metanolu (3 mL) na sobnoj temperaturi je dodata sumporna kiselina u metanolu (531 µL, 0,11 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta, a zatim koncentrovan da bi se dobio (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il )-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid sulfat (38 mg, 0,074 mmol, 70 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 1B*
[0073]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid hidrohlorid [0074] U metanol (1 mL) rastvor (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3 -hidroksiazetidin-1-karboksamid (5.2 mg, 0.013 mmol) je dodat HCl kao rastvor dioksana (30 µL). Posle 30 minuta, reakcija je koncentrovana da bi se dobio (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il )-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid hidrohlorid (5,7 mg, 0,013 mmol, 101 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
1
Primer 2*
[0075]
(R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-yl)-1,1-dimetilurea
[0076] U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B; 30 mg, 0,095 mmol) je dodat CDI (31 mg, 0,19 mmol) na temperaturi sredine u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, u jednoj porciji je dodat dimetilamin (0,095 mL 32 N THF, 0,19 mmol). Reakcija je mešana 5 minuta, zatim koncentrovana, a ostatak je direktno prečišć en hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 0 do 60% acetonitrila/vode da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (33 mg, 90% prinosa ). MS (apci) m/z = 387,2 (M+H).
Primer 2A*
[0077]
(R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1,1- dimetilurea hidrohlorid
[0078] U metanol (1 mL) rastvor (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1 ,1-dimetilurea (8.5 mg, 0.022 mmol) je dodata HCl kao rastvor dioksana (30 mL). Posle 30 minuta, reakcija je koncentrovana da bi se dobio (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)- 1,1-dimetil-urea hidrohlorid (6,7 mg, 0,016 mmol, 72 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 3*
[0079]
(R)-1-tert-butil-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)urea
[0080] U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B; 25 mg , 0,079 mmol) je dodat 2-izocijanato-2-metilpropan (9,4 mg, 0,095 mmol) na sobnoj temperaturi u kapima, nakon čega je usledilo dodavanje DIEA (0,028 mL, 0,16 mmol). Reakcija je mešana 4 sata, zatim koncentrovana, a
1
ostatak je direktno prečišć en hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 5 do 65% acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu bledožuć kaste čvrste supstance (27 mg, 82% prinosa ). MS (apci) m/z = 415,1 (M+H).
Primer 4*
[0081]
(R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea
[0082] To a DCM (0.8 mL) solution of (R)-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-amine (Preparation B; 25 mg, 0.079 mmol) was added isocyanatobenzene (19 mg, 0.16 mmol) at ambient temperature dropwise. The reaction was stirred for 5 minutes then concentrated, and the residue was directly purified by reversephase column chromatography, eluting with 5 to 60% acetonitrile/water to yield the final product as a pale-yellowish solid (30 mg, 87% yield). MS (apci) m/z = 435.2 (M+H).
Primer 4A*
[0083]
(R)-1-(5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-phenylurea sulfate
[0084] U rastvor (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-feniluree (10,1 mg 0,0232 mmol) u metanolu (0,5 mL) na sobnoj temperaturi je dodata sumporna kiselina u metanolu (232 mL, 0,0232 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta, a zatim koncentrovan da bi se dobio (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il )-3-fenilurea sulfat (12 mg, 0,0225 mmol, 96,9 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Primer 5*
[0085]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)izobutiramid
[0086] DCM (0,5 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B; 20 mg, 0,063 mmol) je ohlađeno u ledenom kupatilu, nakon čega je ukapano dodavanje izobuternog anhidrida (11,0 mg, 0,070 mmol) i piridina (10 mg, 0,12 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 1 sat. Reakciona smeša je direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 5 do 60%
1
acetonitril/voda da bi se dobio krajnji proizvod kao žuć kasta penasta čvrsta supstanca (17 mg, 71%). MS (apci) m/z = 386,2 (M+H).
Primer 6*
[0087]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorfenyl)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-karboksamid
[0088] Korak A: Priprema (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Pripremljen prema metodi Preparacije B, zamena (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u koraku A sa (R)-2-(3-fluorofenil)pirolidinom.
[0089] Korak B: Priprema (R)-2-(3-fluorofenil)pirolidina: Pripremljen metodom pripreme A, zamenom 2-bromo-1,4-difluorobenzena sa 1-bromo-3-fluorobenzenom u koraku A.
[0090] Korak C: Priprema (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-6-okso -1,6-dihidropiridazin-3-karboksamida: u smešu (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (30 mg, 0,10 mmol), 1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-karboksilna kiselina (34 mg, 0,22 mmol) i HATU (84 mg, 0,22 mmol) je dodato 0,8 mL DMF da se dobije rešenje. Posle hlađenja u ledenom kupatilu tokom 10 minuta, DIEA (0,053 mL, 0,30 mmol) je dodat u reakciju u kapima. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noć i. Dobijena fina žu ć kasta suspenzija iz reakcione smeše je filtrirana, isprana prvo sa DMF, a zatim etrom, da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kaste čvrste supstance (14,4 mg, 33% prinos). MS (apci) m/z = 434,2 (M+H).
Primer 7*
[0091]
(R)-N-(5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenyl)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid
[0092] Koraci A1-A6: Priprema of (R)-4,4-diiluoro-2-(3-iluorofenil)-pirolidina:
[0093] Korak A1. Priprema (R)-3-(tert-butildimetilsililoksi)-5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirola: (3-fluorofenil)magnezijum bromid (203,2 mL x 0,5 M etar, 102 mmol) je polako dodat (preko šprica) u rastvor (R)-3-(tertbutildimetilsililoksi)-4-hlorobutannitrila (9,5 g, 40,12 mmol) u 40,12 mmol. mL MTBE. Reakcija je mešana dva sata, a zatim je polako dodat DME (35 ml) tokom 15 minuta, a zatim EtOH (23 mL). Posle mešanja preko noć i, u reakciju su dodati rastvor soli i 1 M NaOH (50 mL svaki). Posle mešanja tokom jednog sata, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana čvrsta supstanca sa EtOAc. Filtrat je ispran sa 1 N NaOH i slanim rastvorom, filtriran kroz filter papir separatora faza, i koncentrovan, dajuć i sirovi proizvod, koji je prenet u slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja (12,8 g, 107% prinos).
[0094] Korak A2. Priprema (3R,5R)-5-(3-fluorofenil)pirolidin-3-ol: (R)-3-(tert-butildimetilsililoksi)-5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirol (5,0 g, 17,0 mmol) je rastvoren u 50 mL metanola i 10 mL AcOH i ohlađen na -40°C. NaBH4(1,6 g, 43 mmol) je polako dodavan u malim porcijama. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Već ina rastvarača je uklonjena rotacionim isparavanjem. Reakcija je stavljena u 200 mL EtOAc, isprana sa 1 N NaOH, filtrirana kroz filter papir separatora faza, i koncentrovana. Sirovi proizvod je stavljen u 20 mL 2 N HCl u dioksanu. Reakcija je koncentrovana, stavljena u 200 mL EtOAc, isprana sa 1 N NaOH, filtrirana i koncentrovana, dajuć i sirovi
1
proizvod, koji je prenet u sledeć i korak bez daljeg prečiš ć avanja (2,93 g, 95% prinos).
[0095] Korak A3. Priprema (2R,4R)-tert-butil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata: U smešu (3R,5R)-5-(3-fluorofenil)pirolidin-3-ol ( Dodato je 3,4 g, 18,8 mmol), di-terc-butil dikarbonata (4,91 g, 22,5 mmol) i PS-DMAP (2,29 g, 18,8 mmol) 100 mL DCM i 50 mL THF, i reakcija je ostavljena da odstoji. nedelju dana sa periodičnim tretmanom sonikacijom. Smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišć ena hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 2-10% MeOH/DCM da bi se dobio čist proizvod (4 g, 76% prinos).
[0096] Korak A4. Priprema (R)-terc-butil 2-(3-fluorofenil)-4-oksopirolidin-1-karboksilata:(2R,4R)-tert-butil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat (1,4 g, 4,98 mmol) i ”Dess-Martin” periodinan (2,53 g, 5,97 mmol) su pomešani u 50 mL DCM i mešani na sobnoj temperaturi preko noć i. Za obradu, 20 mL IN NaOH je dodato u reakciju, i mešano 30 minuta, nakon čega je usledilo dodavanje 20 mL rastvora soli. Reakciona smeša je ekstrahovana sa nekoliko porcija DCM. Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani kroz filter papir separatora faza, koncentrovani i prečišć eni hromatografijom reverzne faze, eluiranjem sa 20-70% acetonitrila/vode da bi se dobio proizvod u obliku žutog ulja (600 mg, 43% prinos.)
[0097] Korak A5. Priprema (R)-tert-butil 4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-karboksilata: (R)-tert-butil 2-(3-fluorofenil)-4-oksopirolidin-1-karboksilat (200 mg, 0,72 mmol) i Bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (238 mg, 1,07 mmol) su pomešani u 25 mL DCM i mešani na sobnoj temperaturi preko noć i. Za obradu, dodato je 5 mL IN NaOH i reakcija je mešana 30 minuta. Reakcija je filtrirana kroz celit, isprana sa DCM. U filtrat je dodat slani rastvor (2 mL) i smeša je filtrirana kroz fritu Biotage Phase Separator, isprana sa nekoliko porcija DCM. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani i prečišć eni hromatografijom reverzne faze, eluiranjem sa 20-90% acetonitril/voda da bi se dobio proizvod kao bistro ulje (180 mg, 83%).
[0098] Korak A6. Priprema (R)-4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirolidina: u (R)-tert-butil 4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-karboksilat (180 mg, 0,6 mmol) u epruvetu za reakciju pod pritiskom je dodat rastvor HCl (2 mL, 4 N dioksan, 8 mmol), zatim je reakcija zatvorena i zagrevana na 60°C tokom 4 sata. Za obradu, reakcija je sipana u smešu leda i 1 M NaOH, i ekstrahovana sa nekoliko porcija EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani kroz filter papir sa separatorom faza i koncentrovani, dajuć i krajnji proizvod kao bistro ulje, koje je koriš ć eno u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja.
[0099] Korak B: Priprema (R)-5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofepil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Pripremljen prema metodi Preparata B, zamena (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u koraku 1 sa (R)-4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)-pirolidinom.
[0100] Korak C: Priprema (R)-N-(5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3 -hidroksiazetidin-1-karboksamida: u DCM (0,7 mL) rastvor (R)-5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-amin (25 mg, 0,074 mmol), dodat je CDI (18 mg, 0,11 mmol) na temperaturi okoline u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, dodat je azetidin-3-ol hidrohlorid (16 mg, 0,15 mmol) u jednoj porciji, a zatim je dodat DIEA (0,039 mL, 0,22 mmol). Reakcija je mešana preko noć i, zatim koncentrovana, a ostatak je direktno prečiš ć en hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 0 do 45% acetonitril/voda da bi se dobio krajnji proizvod u vidu žuć kastog ulja (15 mg, 48% prinos). MS (apci) m/z = 433,1 (M+H).
Primer 8*
[0101]
(R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hydroksiazetidin-1-karboksamid
[0102] Korak A: Priprema (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Pripremljen prema metodi Preparata B, zamena (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u koraku 1 sa (R)-2-(2-hloro-5 fluorofenil)pirolidinom.
[0103] Korak B: Priprema (R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidina: Pripremljen metodom pripreme A, zamenom 2-bromo-1,4-difluorobenzena sa 2-bromo-1-hloro-4 -fluorobenzen u koraku A.
[0104] Korak C: Priprema (R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamida: U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-amin (30 mg, 0,090 mmol) je dodat CDI (29 mg, 0,18 mmol) na temperaturi okoline u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, u jednoj porciji je dodat azetidin-3-ol hidrohlorid (20 mg, 0,18 mmol), a zatim je dodat DIEA
1
(0,047 mL, 0,27 mmol). Reakcija je mešana 5 minuta pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 5 do 50% acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (33 mg, 85% prinos). MS (apci) m/z = 431,1 (M+H).
Primer 8A*
[0105]
(R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hydroksiazetidin-1-karboksamid [0106] U rastvor (R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid (11.1 mg, 0.0258 mmol) u metanolu (1 mL) na sobnoj temperaturi je dodata sumporna kiselina u metanolu (258 µL, 0.0258 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta, a zatim koncentrovan da bi se dobio (R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid sulfat (10 mg, 0,0189 mmol, 73,4 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 9
[0107]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-karboksamid
[0108] Korak A: Priprema (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Pripremljen prema metodi Preparacije B, zamena (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u koraku A sa (R)-2-(3-fluorofenil)pirolidinom.
[0109] Korak B: Priprema (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-karboksamida: DCM (0,8 mL) rastvora (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (50 mg, 0,17 mmol) je dodat CDI (41 mg, 0,25 mmol) na temperaturi okoline u jednoj porciji. Posle dva sata mešanja, u jednoj porciji je dodat morfolin (22 mg, 0,25 mmol). Reakcija je mešana 5 minuta pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 5 do 54% acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (69 mg, 100% prinos). MS (apci) m/z = 411,2 (M+H).
2
Primer 10*
[0110]
N-(5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid
[0111] Korak A: Priprema tert-butil 4-(3-fluorofenil)-4-oksobutilkarbamata: U bocu sa okruglim dnom stavljen je tertbutil 2-oksopirolidin-1-karboksilat (2,2 g, 11,9 mmol) i THF (25 mL). ). Smeša je prvo ohlađena na -78°C, a zatim sporo dodavanje (3-fluorofenil)magnezijum bromida (17,8 mL, 17,8 mmol, 1,0 M rastvor u THF) tokom 15 minuta. Smeša je mešana 3 sata, za koje vreme je temperatura kupatila porasla sa -78°C na -10°C. Reakcija je ugašena dodavanjem u kapima IN HCl (2 mL) i zagrejana do sobne temperature, nakon čega je usledilo dodavanje EtOAc i vode. Posle odvajanja organskog sloja, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobio proizvod kao bistro ulje.
[0112] Korak B: Priprema 5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirola: Sirovi tert-butil 4-(3-fluorofenil)-4-oksobutilkarbamat prvo je rastvoren u 10 mL CH2Cl2, a zatim dodavanje 10 mL 4N HCl (dioksan). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata i filtrirana, dajuć i HCl so željenog proizvoda kao belu čvrstu supstancu (~ 2 g). Da bi se dobio proizvod slobodne baze, EtOAc i zasić eni rastvor NaHC03(aq.) su dodati HCl soli proizvoda. Posle odvajanja organskog sloja, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobio 5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirol (1,46 g, 75%).
[0113] Korak C: Priprema 2-(3-fluorofenil)-2-metilpirolidina: Rastvor 5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirola (6,1 g, 37,4 mmol) u 100 mL THF je ohlađen do -78°C, i bor trifluorid dietileterat (9,47 mL, 74,8 mmol) je dodat u kapima tokom 5 minuta. Dobijena zamuć ena reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 40 minuta. MeLi (1,6 M u dietil etru, 46,7 mL, 74,8 mmol) je dodat u kapima tokom 10 minuta. Smeša je mešana na -78°C još 2 sata, a zatim zagrejana na sobnu temperaturu preko noć i. Za obradu, u reakcionu smešu su dodati voda i EtOAc, a vodeni sloj je zakiseljen rastvorom HCl. Posle odvajanja i odbacivanja organskog sloja, vodeni sloj je bazifikovan sa NaOH (6 N, aq.) do pH = 12 i ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobila smeša željenog proizvoda (2-(3-fluorofenil)-2-metilpirolidina) i polaznog materijala (4,3 g, 1,3:1 željenog proizvoda: polazni materijal, 37 % prinosa). Sirovi proizvod je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja.
[0114] Korak D: Priprema 5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Pripremljen prema metodi Preparata B, zamenom (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin u koraku 1 sa 2-(3-fluorofenil)-2-metilpirolidinom.
[0115] Korak E: Priprema N-(5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1- karboksamida: U DCM (0,7 mL) rastvor 5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirolidin-1-il)pirazo-lo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,08 mmol) je dodat CDI (20 mg, 0,12 mmol) na sobnoj temperaturi u jednom obroku. Posle mešanja jednog sata, dodat je azetidin-3-ol hidrohlorid (20 mg, 0,12 mmol) u jednoj porciji, a zatim je dodat DIEA (0,028 mL, 0,16 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 0 do 60% acetonitril/voda da bi se dobio krajnji proizvod u vidu žuć kastog ulja (18 mg, 55% prinos). MS (apci) m/z = 411,2 (M+H).
Primer 11*
[0116]
(R)-N-(5-(2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid
[0117] Korak A: Priprema (R)-5-(2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Pripremljen prema na metodu Pripreme B, supstituisanjem (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u koraku A sa (R)-2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidinom.
[0118] Korak B: Priprema (R)-2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidina: Pripremljen metodom pripreme A, zamenom 2-bromo-1,4-difluorobenzena sa 1-bromo-3- hloro-5-fluorobenzen u koraku A.
[0119] Korak C: Priprema (R)-N-(5-(2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)- 3-hidroksiazetidin-1-karboksamida: U DCM (0,7 mL) rastvor (R)-5-(2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5 -a]pirimidin-3-amin (20 mg, 0,06 mmol, pripremljen kao što je opisano u sledeć em paragrafu), dodat je CDI (20 mg, 0,12 mmol) na temperaturi spoljne sredine u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, u jednom obroku je dodat azetidin-3-ol hidrohlorid (20 mg, 0,18 mmol), a zatim je dodat DIEA (0,032 mL, 0,18 mmol). Reakcija je mešana preko noć i pre nego što je koncentrovana i direktno prečiš ć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 0 do 60 % acetonitrila/vode da bi se dobio konačni proizvod u obliku čvrste supstance (29 mg, 74 % prinos). MS (apci) m/z = 431,2 (M+H).
Primer 12*
[0120]
(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid
[0121] Korak A: Priprema (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Pripremljen prema na metodu Ppripreme B, zamenom (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u koraku A sa (R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidinom.
[0122] Korak B: Priprema (R)-2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidina: Pripremljen metodom pripreme A, zamenom 2-bromo-1,4-difluorobenzena sa 2-bromo-1- (difluorometil)-4-fluorobenzen u koraku A.
[0123] Korak C: Priprema (R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il )-3-hidroksiazetidin-1-karboksamida: U DCM (0,6 mL) rastvor (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-amin (10 mg, 0,028 mmol, pripremljen kao što je opisano u sledeć em paragrafu), dodat je CDI (9 mg, 0,056 mmol) na temperaturi spoljne sredine u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, u jednoj porciji je dodat azetidin-3-ol hidrohlorid (6 mg, 0,056 mmol), a zatim je dodat DIEA (0,015 mL, 0,084 mmol). Reakcija je mešana preko noć i pre nego što je koncentrovana i direktno prečiš ć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 0 do 50 % acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u obliku čvrste supstance. MS (apci) m/z = 447,2 (M+H).
Primer 13
[0124]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-karboksamid
[0125] U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B 30 mg, 0,095 mmol) je dodat CDI (31 mg, 0,19 mmol) na temperaturi spoljne sredine u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, u jednoj porciji je dodat morfolin (17 mg, 0,19 mmol). Reakcija je mešana 5 minuta pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 5 do 55 % acetonitrila/vode da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (37 mg, 91 % prinos) . MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Primer 14
[0126]
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1- karboksamid [0127] U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B 30 mg, 0,095 mmol) je dodat CDI (31 mg, 0,19 mmol) na temperaturi okoline u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, (S)-pirolidin-3-ol (17 mg, 0,19 mmol) [kupljeno od Suven Life Sciences] je dodat u jednoj porciji. Reakcija je mešana 5 minuta pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 0 do 50 % acetonitrila/vode da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (30 mg, 74 % prinos) . MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Primer 14A
[0128]
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1- karboksamid sulfat
2
[0129] U rastvor (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroksipirolidin-1-karboksamid (4,5 mg, 0,011 mmol) u metanolu (1 mL) na sobnoj temperaturi je dodata sumporna kiselina u MeOH (105 mL, 0,011 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta, a zatim koncentrovan da bi se dobio (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin -3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid sulfat (5,2 mg, 0,0099 mmol, 94 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 15
[0130]
(3R4R)-N-(S-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,4-dihidroksipirolidin- 1-karboksamid
[0131] U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B 26 mg, 0,08 mmol) je dodat CDI (27 mg, 0,16 mmol) na temperaturi spoljne sredine u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, (3R,4R)-pirolidin-3,4-diol (17,3 mg, 0,16 mmol) [dobije se od benzil nezaštićeni komercijalno dostupan (3R,4R)-1-benzilpirolidin-3,4-diola ] je dodat u jednom delu. Dodato je nekoliko kapi DMSO da bi se dobio bistar reakcioni rastvor. Reakcija je mešana 5 minuta pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 0 do 45 % acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (27 mg, 74 % prinos). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Primer 16*
[0132]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirmidin-3-il)-3-metoksiazetidin-1-karboksamid
[0133] U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B 30 mg, 0,095 mmol) je dodat CDI (31 mg, 0,19 mmol) na temperaturi okoline u jednom obroku. Posle mešanja dva sata, 3-metoksiazetidin 2,2,2-trifluoroacetat (38 mg, 0,19 mmol) [dobijeno od N-de-protekcije komercijalno dostupnog terc-butil 3-metoksiazetidin-1-karboksilata korišć enjem TFA u DCM] je dodat u jednoj porciji, nakon čega je usledilo dodavanje DIEA (0,050 mL, 0,29 mmol). Reakcija je mešana 5 minuta pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 0 do 55 % acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (34 mg, 83 % prinos). MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Primer 16A*
[0134]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoksiazetidin-1-karboksamid sulfat [0135] U rastvor (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoksiazetidina-1-karboksamid (6.2 mg, 0.014 mmol) u metanolu (1 mL) na sobnoj temperaturi je dodata sumporna kiselina u metanolu (145 mL, 0.014 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta, a zatim koncentrovan da bi se dobio (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il )-3-metoksiazetidin-1-karboksamid sulfat (7,2 mg, 0,014 mmol, 94 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 17*
[0136]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksi-3-metilazetidin-1- karboksamid [0137] U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B 30 mg, 0,095 mmol) je dodat CDI (31 mg, 0,19 mmol) na sobnoj temperaturi u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, 3-metoksiazetidin 3-metilazetidin-3-ol hidrohlorid (26 mg, 0,19 mmol) [dobije se od N-de-protekcije komercijalno dostupnog 1-benzhidril-3-metilazetidin-3-ola pod uslovima hidrogenacije koje je olakšano Pd(OH)2u EtOH i 1 % TFA] je dodat u jednom obroku, nakon čega je usledilo dodavanje DIEA (0,050 mL, 0,29 mmol). Reakcija je mešana 5 minuta pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 0 do 50 % acetonitrila/vode da bi se dobio konačni proizvod kao žuć kasti penasti prah (27 mg, 66 % prinos) . MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Primer 17A*
[0138]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksi-3-metilazetidin-1- karboksamid sulfat
2
[0139] U rastvor (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksi -3-metilazetidin-1-karboksamid (3.1 mg, 0.0072 mmol) u metanolu (1 mL) na sobnoj temperaturi je dodata sumporna kiselina u metanolu (145 mL, 0.014 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta, a zatim koncentrovan da bi se dobio(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -il)-3-hidroksi-3-metilazetidin-1-karboksamid sulfat (3,3 mg, 0,0063 mmol, 87 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 17B*
[0140]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksi-3-metilazetidin-1- karboksamid hidrohlorid
[0141] U metanol (1 mL) rastvor (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il )-3-hidroksi-3-metilazetidin-1-karboksamid (10,2 mg, 0,0238 mmol) je dodat HCl kao rastvor dioksana (30 mL). Posle 30 minuta, reakcija je koncentrovana da bi se dobio (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)- 3-hidroksi-3-metilazetidin-1-karboksamid hidrohlorid (8,3 mg, 0,0179 mmol, 75,0 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 18*
[0142]
(R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)ure
[0143] U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B 25 mg, 0,079 mmol) je dodat 1-fluoro-4-izocijanatobenzen (13 mg, 0,095 mmol) na sobnoj temperaturi u kapima, nakon čega je usledilo dodavanje DIEA (0,028 mL, 0,16 mmol). Reakcija je mešana 90 minuta pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 3:1 EtOAc/heksani da bi se dobio konačni proizvod u obliku čvrste supstance (30 mg, 84 % prinos). MS (apci) m/z = 453,2 (M+H).
Primer 19*
[0144]
(R)-1-(4-hlorofenil)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)urea
2
[0145] Pripremljen postupkom kao što je opisano u Primeru 18, supstitucijom 1-fluoro-4-izocijanatobenzena sa 1-hloro-4-izocijanatobenzenom, dajuć i krajnji proizvod kao finu belu čvrstu supstancu (33 mg, 89 %). MS (apci) m/z = 469,1 (M+H).
Primer 20*
[0146]
(R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-(4-metoksifenil)urea
[0147] Pripremljen metodom kao što je opisano u Primeru 18, zamenom 1-fluoro-4-izocijanatobenzena sa 1-metoksi-4-izocijanatobenzenom, i eluiranjem sa prvo 4:1 EtOAc/heksanima, a zatim 100 % EtOAc tokom kolone silicijum dioksida korak prečišć avanja hromatografijom, daju ć i krajnji proizvod kao finu belu čvrstu supstancu (34 mg, 92 %). MS (apci) m/z = 465,2 (M+H).
Primer 21*
[0148]
(R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoksiazetidin-1-karboksamid
[0149] Korak A: Priprema (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Pripremljen prema na metodu Pripreme B, supstituisanjem (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u koraku A sa (R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidinom.
[0150] Korak B: Priprema (R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)- 3-metoksiazetidin-1-karboksamida: U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a ] pirimidin-3-amin (30 mg, 0,090 mmol) je dodat CDI (29 mg, 0,18 mmol) na temperaturi okoline u jednom obroku. Posle mešanja tokom dva sata, 3-metoksiazetidin 2,2,2-trifluoroacetat (36 mg, 0,18 mmol) [dobijen od N-de-zaštite komercijalno dostupnog terc-butil 3-metoksiazetidin-1-karboksilata korišć enjem TFA u DCM] je bio dodato u jednoj porciji, nakon čega sledi dodavanje DIEA (0,047 mL, 0,27 mmol). Reakcija je mešana 5 minuta pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 5 do 60% acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (36 mg, 89% prinos). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
2
Primer 22*
[0151]
(R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksi-3-metilazetidin- 1-karboksamid [0152] U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Primer 8, Korak A; 22 mg, 0,066 mmol) je dodat CDI (22 mg, 0,13 mmol) na sobnoj temperaturi u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, u jednoj porciji je dodat 3-metoksiazetidin 3-metilazetidin-3-ol hidrohlorid (18 mg, 0,13 mmol), a zatim je dodat DIEA (0,035 mL, 0,20 mmol). Reakcija je mešana 5 minuta pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 5 do 50 % acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (21 mg, 71% prinos). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Primer 23
[0153]
(R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-karboksamid
[0154] Pripremljen u skladu sa metodom iz Primera 22, zamenjujuć i (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amin sa morfolinom da bi se dobio proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (26 mg, 76 % prinos). MS (apci) m/z = 445,1 (M+H).
Primer 24
[0155]
(S)-terc-butil 4-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil)-2 -metil-piperazin-1-karboksilat
[0156] Pripremljen u skladu sa metodom iz Primera 22, zamenjujuć i (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amin sa (S)-terc-butil 2-metilpiperazin-1-karboksilatom da bi se dobio proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (47 mg, 80 % prinos). MS (apci) m/z = 558,1 (M+H).
2
Primer 25
[0157]
(S)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin- 1-karboksamid hidrohlorid
[0158] U (S)-terc-butil 4-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3- ilkarbamoil)-2-metilpiperazin-1-karboksilat (Primer 24; 47 mg, 0,084 mmol), dodat je 1 mL 4N rastvora HCl (dioksan) i mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakcija je koncentrovana, tretirana etrom i filtrirana, dajuć i krajnji proizvod HCl so kao fini bež prah. MS (apci) m/z = 458,1 (M+H).
Primer 26
[0159]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-izopropilpiperazin-1-karboksamid [0160] U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B 30 mg, 0,095 mmol) je dodat CDI (31 mg, 0,19 mmol) na sobnoj temperaturi u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, u jednoj porciji je dodat 1-izopropilpiperazin (24 mg, 0,19 mmol). Reakcija je mešana 5 minuta pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 5 do 45 % acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (40 mg, 90 % prinos). MS (apci) m/z = 470,1 (M+H).
Primer 27
[0161]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-etilpiperazin-1-karboksamid
[0162] Pripremljen postupkom kao što je opisano u Primeru 26, zamenom 1-izopropilpiperazina sa 1-etilpiperazinom,
2
dajuć i krajnji proizvod kao žu ć kastu čvrstu supstancu (40 mg, 92 %). MS (apci) m/z = 456,1 (M+H).
Primer 28
[0163]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-karboksamid
[0164] Pripremljen postupkom kao što je opisano u Primeru 26, supstitucijom 1-izopropilpiperazina sa 1-metilpiperazinom, dajuć i krajnji proizvod kao žu ć kastu čvrstu supstancu (38 mg, 90%). MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Primer 28A
[0165]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-karboksamid hidrohlorid [0166] U metanol (1 mL) rastvor (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il )-4-metilpiperazin-1-karboksamid je dodat HCl kao rastvor dioksana (30 mL). Posle 30 minuta, reakcija je koncentrovana da bi se dobio (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)- 4-metilpiperazin-1-karboksamid hidrohlorid kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 29
[0167]
N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksamid [0168] Pripremljen postupkom kao što je opisano u Primeru 26, supstitucijom 1-izopropilpiperazina sa 2,6-dimetilpiperazinom [pretežno cis, Aldrich], dajuć i krajnji proizvod kao žu ć kastu čvrstu supstancu (34 mg, 78 %). MS (apci) m/z = 456,2 (M+H).
Primer 30
[0169]
(S)-terc-butil 4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil)-2-metilpipera - zin-1-karboksilat
[0170] Pripremljen postupkom kao što je opisano u Primeru 26, supstitucijom 1-izopropilpiperazina sa (S)-terc-butil 2-metilpiperazin-1-karboksilatom, dajuć i krajnji proizvod kao žu ć kastu čvrstu supstancu (47 mg, 90 %). MS (apci) m/z = 542,2 (M+H).
Primer 31
[0171]
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1- karboksamid hidrohlorid
[0172] U (S)-terc-butil 4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil) -2-metilpiperazin-1-karboksilat (Primer 30; 47 mg, 0,087 mmol), dodato je 1 mL 4N rastvora HCl (dioksan) i mešano na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija je koncentrovana, tretirana etrom i filtrirana, dajuć i krajnji proizvod HCl so kao fini žuć kasti prah. MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Primer 32*
[0173]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid
[0174] U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Primer 6, korak A; 50 mg, 0,17 mmol) je dodat CDI (41 mg, 0,25 mmol) na sobnoj temperaturi u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, u jednom obroku je dodat azetidin-3-ol hidrohlorid (28 mg, 0,25 mmol), a zatim je dodat DIEA (0,059 mL, 0,34 mmol). Reakcija je mešana 5 minuta pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na
1
koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 5 do 55 % acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (64 mg, 96 % prinos). MS (apci) m/z = 397,2 (M+H).
Primer 33*
[0175]
(R)-metil 1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil)ciklopropankarboksilat [0176] U smešu (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B; 43 mg, 0,14 mmol), 1-(metoksikarbonil)ciklopropankarboksilna kiselina (24 mg, 0,16 mmol) i HATU (62 mg, 0,16 mmol) je dodato 0,7 mL DMF da bi se napravio rastvor. Posle hlađenja u ledenom kupatilu tokom 10 minuta, DIEA (0,053 mL, 0,30 mmol) je dodata u kapima u reakciju. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 10 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL), isprana vodom, slanim rastvorom (5 mL svaki), koncentrovana i prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 5 do 72 % acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod kao žuć kasti penasti prah (36 mg, 60 % prinos). MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Primer 34*
[0177]
(R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil)ciklopropankarboksilna kiselina [0178] (R)-metil 1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil)ciklopropan-karboksilat (Primer 33; 24 mg, 0,054 mmol), rastvoreno je u smeši rastvarača THF/MeOH/vode (0,3/0,3/0,2 mL), nakon čega je usledilo dodavanje litijum hidroksida monohidrata (6 mg, 0,14 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom pet sati, reakciona smeša je razblažena vodom (15 mL), zakiseljena sa 1 N HCl (ak.) do pH ∼ 3, i filtrirana, dajuć i krajnji proizvod kao finu belu čvrstu supstancu (19 mg , 82 % prinos). MS (apci) m/z = 428,2 (M+H).
Primer 35
[0179]
(S)-N-(5-((R)-2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin- 1-karboksamid
2
[0180] U DCM (0,6 mL) rastvor (R)-5-(2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Primer 11, Korak A; 20 mg, 0,06 mmol), dodat je CDI (20 mg, 0,12 mmol) na sobnoj temperaturi u jednoj porciji. Posle dva sata mešanja, (S)-pirolidin-3-ol (16 mg, 0,18 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakcija je mešana preko noć i pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 0 do 60 % acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod kao čvrsta supstanca (50 mg, 83 % prinos). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Primer 36
[0181]
(R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroksipirolidin-1-karboksamid
[0182] Korak A: Priprema (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Pripremljen prema na metodu Pripreme B, zamenom (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u koraku 1 sa (R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidinom.
[0183] Korak B: Priprema (R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimi - din-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida: U DCM (0,6 mL) rastvor (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amin (10 mg, 0,028 mmol, pripremljen kako je opisano u sledeć em paragrafu), dodat je CDI (9 mg, 0,056 mmol) na temperaturi okoline u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, u jednoj porciji je dodat (S)-pirolidin-3-ol (8 mg, 0,084 mmol). Reakcija je mešana preko noć i, zatim koncentrovana i direktno prečiš ć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 0 do 50% acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u obliku čvrste supstance (9 mg, 69 %). MS (apci) m/z = 461,2 (M+H).
Primer 37
[0184]
(S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroksipirolidin-1-karboksamid
[0185] Pripremljen postupkom kako je opisano u Primeru 36, zamenom (S)-pirolidin-3-ola sa (R)-pirolidin-3-olom, dajuć i krajnji proizvod kao čvrstu supstancu (12 mg, 89 %). MS (apci) m/z = 461,2 (M+H).
Primer 38
[0186]
(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksamid
[0187] Pripremljen postupkom kao što je opisano u Primeru 36, zamenom (S)-pirolidin-3-ola sa piperidin-4-olom, dajuć i krajnji proizvod kao čvrstu supstancu (11 mg, 80 %). MS (apci) m/z = 475,2 (M+H).
Primer 39
[0188]
(R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroksipiperidin-1-karboksamid
[0189] Pripremljen postupkom kao što je opisano u Primeru 36, zamenom (S)-pirolidin-3-ola sa (R)-piperidin-3-ol hidrohloridom (posle čega sledi dodavanje 3 ekvivalenta DIEA), dajuć i krajnji proizvod kao čvrsta supstanca (10 mg, 74 %). MS (apci) m/z = 475,2 (M+H).
Primer 40
[0190]
(S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroksipiperidin-1-karboksamid
[0191] Pripremljen metodom kao što je opisano u Primeru 36, zamenom (S)-pirolidin-3-ola sa (S)-piperidin-3-ol hidrohloridom (posle čega sledi dodavanje 3 ekvivalenta DIEA), dajuć i krajnji proizvod kao čvrstu supstancu (11 mg, 80 %). MS (apci) m/z = 475,2 (M+H).
4
Primer 41
[0192]
(R)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin- 1-karboksamid [0193] U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina ( 10 mg, 0,030 mmol, pripremljeno kao što je opisano u Primeru 8) je dodat CDI (10 mg, 0,06 mmol) na sobnoj temperaturi u jednom obroku. Posle dva sata mešanja, (S)-pirolidin-3-ol (5 mg, 0,06 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 5 do 50 % acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u obliku čvrste supstance (9 mg, 67 % prinos). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Primer 42
[0194]
(R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksamid [0195] Pripremljen postupkom kao što je opisano u Primeru 41, zamenom (S)-pirolidin-3-ola sa piperidin-4-olom, dajuć i krajnji proizvod kao čvrstu supstancu (8 mg, 60 %). MS (apci) m/z = 459,2 (M+H).
Primer 43
[0196]
(R)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin- 1-karboksamid [0197] Pripremljen metodom kao što je opisano u Primeru 41, zamenom (S)-pirolidin-3-ola sa (R)-piperidin-3-ol hidrohloridom (posle toga dodavanjem 3 ekvivalenta DIEA), dajuć i krajnji proizvod kao čvrstu supstancu (9,4 mg, 69 %). MS (apci) m/z = 459,1 (M+H).
Primer 44
[0198]
(S)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin- 1-karboksamid [0199] Pripremljen metodom kao što je opisano u Primeru 41, zamenom (S)-pirolidin-3-ola sa (S)-piperidin-3-ol hidrohloridom (posle toga dodavanjem 3 ekvivalenta DIEA), dajuć i krajnji proizvod kao čvrstu supstancu (9,3 mg, 68 %). MS (apci) m/z = 459,2 (M+H).
Primer 45*
[0200]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pivalamid
[0201] DCM (0,5 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B; 20 mg, 0,063 mmol) je ohlađen u ledenom kupatilu, nakon čega je u kapima dodat anhidrid pivalika (26 mg, 0,14 mmol) i piridin (12 mg, 0,14 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 1 sat. Reakciona smeša je direktno prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 5 do 65 % acetonitril/voda da bi se dobio krajnji proizvod kao žuć kasta penasta čvrsta supstanca (19 mg, 75 %). MS (apci) m/z = 400,2 (M+H).
Primer 46*
[0202]
(R)-terc-butil 3-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil) azetidin-1-karboksilat [0203] U smešu (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Primer 8, Korak A 20 mg, 0,06 mmol), 1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-karboksilne kiseline (15 mg, 0,072 mmol), i HATU (28 mg, 0,072 mmol) je dodato 0,6 mL acetonitrila da se dobije rastvor. Posle hlađenja u ledenom kupatilu tokom 10 minuta, DIEA (0,032 mL, 0,18 mmol) je dodata u kapima u reakciju. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noć i. Reakciona smeša je direktno prečiš ć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 5 do 70 % acetonitril/voda da bi se dobio krajnji proizvod u vidu prljavo-bele čvrste supstance (19 mg, 61% prinos). MS (apci) m/z = 515,0 (M+H).
Primer 47*
[0204]
(R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)azetidin-3-karboksamid trifluoroacetat [0205] U (R)-terc-butil 3-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil)azeti- din-1-karboksilat (Primer 46; 17 mg, 0,033 mmol), dodato je 0,5 mL 50 % rastvora TFA u DCM i mešano na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakcija je koncentrovana, tretirana etrom i filtrirana, dajuć i krajnji proizvod (TFA so) kao fini bež prah (12 mg, 88 % prinos). MS (apci) m/z = 415,2 (M+H).
Primer 48*
[0206]
(R)-terc-butil 4-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil)-4-metilpiperidin -1-karboksilat
[0207] U smešu (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Primer 8, Korak A 25 mg, 0,075 mmol), 1-(terc-butoksikarbonil)-4-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina (22 mg, 0,090 mmol), i HATU (34 mg, 0,090 mmol) je dodato 0,6 mL DMF da bi se napravio rastvor. Posle hlađenja u ledenom kupatilu tokom 10 minuta, DIEA (0,039 mL, 0,23 mmol) je dodata u kapima u reakciju. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noć i. Reakciona smeša je direktno prečiš ć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 5 do 80 % acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kastog praha (28 mg, 67% prinos). MS (apci) m/z = 557,1 (M+H).
Primer 49*
[0208]
(R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperidin-4-karboksamid hidrohlorid
[0209] U (R)-terc-butil 4-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil)-4 -metilpiperidin-1-karboksilat (Primer 48; 28 mg, 0,05 mmol), dodat je 1 mL 4 N rastvora HCl u dioksanu i mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakcija je koncentrovana, tretirana etrom i filtrirana, dajuć i krajnji proizvod (HCl so) kao fini bež prah. MS (apci) m/z = 457,1 (M+H).
Primer 50*
[0210]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-hidroksi-2-metilpropanamid
[0211] U smešu (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparat B; 25 mg, 0,079 mmol), 2-hidroksi-2-metilpropanoične kiseline (10 mg, 0,095 mmol) i HATU (36 mg, 0,095 mmol) je dodato 0,6 mL acetonitrila da bi se napravio rastvor. Posle hlađenja u ledenom kupatilu tokom 10 minuta, DIEA (0,041 mL, 0,24 mmol) je dodat u reakciju u kapima. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noć i. Reakciona smeša je koncentrovana, ponovo rastvorena u metanolu i prečiš ć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 5 do 55% acetonitril/voda da bi se dobio krajnji proizvod u vidu beličaste čvrste supstance (21 mg, 66 % prinos). MS (apci) m/z = 402,2 (M+H).
Primer 51*
[0212]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-(trifluorometil)ciklopropankarboksamid
[0213] U smešu (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparat B; 25 mg, 0,079 mmol), 1-(trifluorometil)ciklopropankarboksilna kiselina (15 mg, 0,095 mmol) i HATU (36 mg, 0,095 mmol) je dodato 0,6 mL DMF da bi se napravio rastvor. Posle hlađenja u ledenom kupatilu tokom 10 minuta, DIEA (0,041 mL, 0,24 mmol) je dodat u reakciju u kapima. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noć i. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL), isprana vodom i slanim rastvorom (5 mL svaki), koncentrovana i prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 5 do 72 % acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod kao bež čvrsta supstanca (23 mg, 63 % prinos). MS (apci) m/z = 452,2 (M+H).
Primer 52*
[0214]
(R)-1-cijano-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)giklopropankarboksamid
[0215] Pripremljen postupkom kao što je opisano u Primeru 51, supstitucijom 1-(trifluorometil)ciklopropankarboksilne kiseline sa 1-cijanociklopropankarboksilnom kiselinom, da bi se dobio finalni proizvod kao bela čvrsta supstanca (18 mg, 56 % prinos). MS (apci) m/z = 409,2 (M+H).
Primer 53*
[0216]
(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metilpirolidin-2- karboksamid [0217] U smešu (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparat B; 25 mg, 0,079 mmol), (R)-1-(terc-butoksikarbonil)-2-metilpirolidin-2-karboksilne kiseline (22 mg, 0,095 mmol), i HATU (36 mg, 0,095 mmol) je dodato 0,6 mL DMF da bi se napravio rastvor. Posle hlađenja u ledenom kupatilu tokom 10 minuta, DIEA (0,041 mL, 0,24 mmol) je dodat u reakciju u kapima. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noć i. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL), isprana vodom i slanim rastvorom (5 mL svaki), koncentrovana i prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 5 do 68 % acetonitril/voda da bi se dobilo N-Boc- zaštić eni proizvod, (R)-terc-butil 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-karbamoil )-2-metilpirolidin-1-karboksilat, kao čvrsta supstanca bež boje (32 mg, 73 % prinos). Uklanjanje zaštite je izvedeno dodavanjem 1 mL 4 N rastvora HCl u dioksanu unapred navedeni proizvod. Posle 1 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana, tretirana etrom (1 mL) i filtrirana, dajuć i krajnji proizvod kao sivo-belu čvrstu supstancu. MS (apci) m/z = 427,2 (M+H).
Primer 54*
[0218]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropanamid
[0219] Pripremljen metodom kao što je opisano u Primeru 51, supstitucijom 1-(trifluorometil)-ciklopropan-karboksilne kiseline sa 2-fluoro-2-metilpropanskom kiselinom, da bi se dobio konačni proizvod u vidu bledožuć kaste čvrste supstance (25 mg, 77 % prinosa). MS (apci) m/z = 404,2 (M+H).
Primer 55*
[0220]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-(izopropilamino)tiazol-4-karboksamid [0221] Pripremljen postupkom kao što je opisano u Primeru 51, supstitucijom 1-(trifluorometil)-ciklopropankarboksilne kiseline sa hidrobromidom 2-(izopropilamino)tiazol-4-karboksilne kiseline, da bi se dobio konačni proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (34 mg , 89 % prinos). MS (apci) m/z = 484,2 (M+H).
Primer 56*
[0222]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metil-2-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)propanamid [0223] Pripremljen postupkom kao što je opisano u Primeru 51, zamenom 1-(trifluorometil)-ciklopropan-karboksilne kiseline sa 2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanskom kiselinom, da bi se dobili krajnji proizvodi kao bledožuć kaste čvrste supstance (26 mg, prinos 72 %). MS (apci) m/z = 453,1 (M+H).
Primer 57*
[0224]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pirazin-2-karboksamid
[0225] U smešu (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparat B; 25 mg, 0,079 mmol), pirazin-2-karboksilne kiseline (12 mg, 0,095 mmol) i HATU (36 mg, 0,095 mmol) je dodato 0,6 mL DMF da bi se napravio rastvor. Posle hlađenja u ledenom kupatilu tokom 10 minuta, DIEA (0,041 mL, 0,24 mmol) je dodat u reakciju u kapima. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 10 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL), isprana vodom i slanim rastvorom (5 mL svaki), koncentrovana i prečišć ena hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa od 5 do 65 % acetonitrila/vode da bi se dobio konačni proizvod kao žuć kasta čvrsta supstanca (31 mg, 93 % prinos). MS (apci) m/z = 422,2 (M+H).
4
Primer 58*
[0226]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-5-metilpirazin-2-karboksamid
[0227] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 57, zamenom pirazin-2-karboksilne kiseline sa 5-metilpirazin- 2-karboksilnom kiselinom, da bi se dobio konačni proizvod u obliku žuć kaste čvrste supstance (9 mg, 26% prinos). MS (apci) m/z = 436,2 (M+H).
Primer 59*
[0228]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pikolinamid
[0229] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 57, zamenom pirazin-2-karboksilne kiseline pikolinskom kiselinom,
da se dobije konačni proizvod kao žuć kasta čvrsta supstanca (31 mg, 93% prinos). MS (apci) m/z = 421,2 (M+H).
Primer 60*
[0230]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metilpikolinamid
[0231] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 57, zamenom pirazin-2-karboksilne kiseline sa 6metilpikolinskom kiselinom, da bi se dobio konačni proizvod kao žuć kasta čvrsta supstanca (30 mg, 87% prinos). MS (apci) m/z = 435,2 (M+H).
Primer 60A*
[0232]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metilpikolinamid hidrohlorid
[0233] U metanol (1 mL) rastvor (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il )3-metilpikolinamid (10,3 mg, 0,0237 mmol) dodat je HCl kao rastvor dioksana (30 mL). Nakon 30 minuta, reakcija je koncentrovana da bi se dobio (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3metilpikolinamid hidrohlorid, kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 61*
[0234]
(R)-5-hloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pikolinamid
[0235] Pripremljeno postupkom kao što je opisano u Primeru 57, zamenom pirazin-2-karboksilne kiseline sa 5-hloroksi kiselinom, da bi se dobio konačni proizvod kao žuć kasta čvrsta supstanca (24 mg, 67% prinos). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Primer 62*
[0236]
(R)-4-hloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pikolinamid
[0237] Pripremljeno postupkom kao što je opisano u Primeru 57, zamenom pirazin-2-karboksilne kiseline sa 4-hlorokolinskom
kiseline, da bi se dobio konačni proizvod kao čvrsta supstanca bež boje (30 mg, 83% prinos). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
[0238]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpikolinamid
[0239] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 57, zamenom pirazin-2-karboksilne kiseline sa 3-metilpikolinskom
kiseline, da bi se dobio konačni proizvod kao čvrsta supstanca bež boje (33 mg, 96% prinos). MS (apci) m/z = 435,2 (M+H).
Primer 64*
[0240]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksi-2,2-dimetilpropanamid
[0241] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 57, zamenom pirazin-2-karboksilne kiseline sa 3-hidroksi2,2-dimetilpropanoičnom kiselina, da bi se dobio finalni proizvod kao bledožuć kasta čvrsta supstanca (22 mg, 66% prinos). MS (apci) m/z =
416,2 (M+H).
Primer 65*
[0242]
4
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-hidroksiciklopropankarboksamid [0243] Pripremljeno postupkom kao što je opisano u Primeru 57, supstitucijom pirazin-2-karboksilne kiseline sa 1-hidroksiciklopropankarboksilnom kiselinom, da bi se dobio konačni proizvod kao čvrsta supstanca bež boje (6 mg, 16% prinos). MS (apci) m/z = 400,2 (M+H).
Primer 66*
[0244]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metil-2-(metilamino)propanamid [0245] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 57, zamenom pirazin-2-karboksilne kiseline sa 2-metil2-(metilamino)propanoična kiselina hidrohlorid, da bi se dobio konačni proizvod kao čvrsta supstanca (2 mg, 6% prinos). MS (apci) m/z = 415,1 (M+H).
Primer 67*
[0246]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-karboksamid
[0247] U smešu (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B; 25 mg, 0,079 mmol), pirimidin-2-karboksilna kiselina (12 mg, 0,095 mmol) i HATU (36 mg, 0,095 mmol) je dodat 0,6 mL DMF. Dodato je nekoliko kapi DMSO da bi se dobio rastvor. Nakon hlađenja u ledenoj kupki tokom 10 minuta, DIEA (0,041 mL, 0,24 mmol), a dodavanjem u reakciju, kap po kap. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešao je jedan sat, zatim na 80°C tokom 16 sati. Reakcija se nije završila pre obrade. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL), isprano vodom i slanim rastvorom (5 mL svaki), koncentrovano i prečišć eno reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 5 do 60% acetonitrila/vode da bi se dobio konačni proizvod u vidu svetlo žuć kaste čvrste supstance (3 mg, 9% prinos). MS (apci) m/z = 422,2 (M+H).
Primer 68*
[0248]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pikolinamid
[0249] U smešu (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Primer 6, Korak A; 30 mg, 0,1 mmol), pikolinske kiseline (15 mg, 0,12 mmol) i HATU (46 mg, 0,12 mmol) dodato je 0,7 mL DMF-a da se dobije rešenje. Posle hlađenja u ledenoj kupki tokom 10 minuta, DIEA (0,053 mL, 0,3 mmol) je dodato u reakciju, u kapima. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 10 minuta. Reakciona smeša je bila razblažena sa EtOAc (15 mL), isprano vodom i slanim rastvorom (5 mL svaki), koncentrovano i prečišć eno reverzno-faznom hromatografijom na koloni, eluiranjem sa 5 do 70% acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kaste čvrste supstance (35 mg, 86% prinos). MS (apci) m/z = 403,2 (M+H).
Primer 69*
[0250]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpikolinamid
[0251] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 68, zamenom pikolinske kiseline sa 3-metilpikolinskom kiselinom, da se dobije konačni proizvod u obliku čvrste supstance (35 mg, prinos 83%). MS (apci) m/z = 417,2 (M+H).
Primer 70*
[0252]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-2-okso-1,2- dihidropiridin-4-karboksamid [0253] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 68, zamenom pikolinske kiseline sa 1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin- 4-karboksilnom kiselinom, da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kaste čvrste supstance (18 mg, 41%
4
prinos). MS (apci) m/z = 433,2 (M+H).
Primer 71*
[0254]
(R)-6-hloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pikolinamid.
[0255] Pripremljen postupkom kako je opisano u Primeru 68, zamenom (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina sa (R )-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amin (Priprema B), i zamena pikolinske kiseline sa 6-hlorpikolinskom kiselinom, da bi se dobio konačni proizvod u obliku žuć kaste čvrste supstance (9.1 mg, 31% prinos). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Primer 72*
[0256]
(R)-4-(etilsulfonamido)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzamid
[0257] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 68, zamenom pikolinske kiseline sa 4-(etilsulfonamido)benzojevom kiselinom, da bi se dobio konačni proizvod kao žuć kasta čvrsta supstanca (32 mg, 62% prinos). MS (apci) m/z = 509,2 (M+H).
Primer 73*
[0258]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamid
4
[0259] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 68, zamenom pikolinske kiseline sa 1-metil-1 H-pirazol-3 karboksilnom kiselinom kiseline, da bi se dobio konačni proizvod kao žuć kasta čvrsta supstanca (32 mg, prinos 78%). MS (apci) m/z = 406,3 (M+H).
Primer 74*
[0260]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-3-karboksamid.
[0261] Pripremljeno postupkom kao što je opisano u Primeru 68, zamenom pikolinske kiseline sa 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom, da bi se dobio konačni proizvod kao žuć kasta čvrsta supstanca (14 mg, 35% prinos). MS (apci) m/z = 392,2 (M+H).
Primer 75*
[0262]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoksipikolinamid
[0263] Pripremljen metodom kao što je opisano u Primeru 68, zamenom pikolinske kiseline sa 6-metoksipikolinskom kiselinom,
da se dobije konačni proizvod kao žuć kasta čvrsta supstanca (28 mg, 64% prinos). MS (apci) m/z = 433,2 (M+H).
Primer 75A*
[0264]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoksipikolinamid hidrohlorid
[0265] U metanol (1 mL) rastvor (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)- 6 metoksipikolinamid (10,1 mg, 0,0234 mmol) je dodat HCl, kao rastvor dioksana (30 mL). Nakon 30 minuta, reakcija je koncentrovana da bi se dobio (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoksipikolinamid hidrohlorid kao žuta čvrsta supstanca.
4
Primer 76*
[0266]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)nikotinamid
[0267] U smešu (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Primer 6, Korak A; 30 mg, 0,1 mmol), nikotinske kiseline (25 mg, 0,2 mmol) i HATU (77 mg, 0,2 mmol) je dodato 0,7 mL DMF da bi se dobio rastvor. Posle hlađenja u ledenom kupatilu tokom 10 minuta, DIEA (0,053 mL, 0,3 mmol) je dodat u reakciju u kapima. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL), ispran vodom i slanim rastvorom (5 mL svaki), koncentrovan i prečišć en reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni,, eluiranjem sa 5 do 57% acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu žuć kaste čvrste supstance (30 mg, 74% prinos).MS (apci) m/z = 403,2 (M+H).
Primer 77*
[0268]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)izonikotinamid
[0269] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 76, zamenom nikotinske kiseline sa izonikotinskom kiselinom, da bi se obezbedio krajnji proizvod kao žuć kasta čvrsta supstanca (20 mg, 49% prinos). MS (apci) m/z = 403,2 (M+H).
Primer 78*
[0270]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metilnikotinamid
[0271] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 76, zamenom nikotinske kiseline sa 6-metilnikotinskom kiselinom, da se daju krajnji proizvod kao žuć kastu čvrstu supstancu (27 mg, 64% prinos). MS (apci) m/z = 417,2
4
(M+H).
Primer 79*
[0272]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metoksinikotinamid
[0273] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 76, zamenom nikotinske kiseline sa 2-metoksinikotinskom kiselinom, da se dobije konačni proizvod kao žuć kasta čvrsta supstanca (32 mg, 73% prinos). MS (apci) m/z = 433,2 (M+H).
Primer 80*
[0274]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilizonikotinamid
[0275] Pripremljeno postupkom kako je opisano u Primeru 76, zamenom nikotinske kiseline sa 3-metilizonikotinskom kiselinom,
da se dobije konačni proizvod kao žuć kasta čvrsta supstanca (22 mg, 52% prinos). MS (apci) m/z = 417,2 (M+H).
Primer 81
[0276]
(S)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin- 1-karboksamid [0277] U DCM (0,8 mL) rastvor (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3amina (Primer 8, Korak A; 30 mg, 0,09 mmol) je dodat CDI (29 mg, 0,18 mmol) na temperaturi okoline u jednoj porciji. Posle dva sata mešanja, (S)-pirolidin-3-ol (15,8 mg, 0,181 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakcija je mešana za 5 minuta pre nego što je koncentrovan i direktno prečišć en reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 5 do 53% acetonitril/voda da bi se dobio krajnji proizvod u vidu žuć kastog penastog praha (33 mg, 81% prinos). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
4
Primer 82*
[0278]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-5-metilpirazin-2-karboksamid
[0279] U smešu (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Primer 6, Korak A; 50 mg, 0,17 mmol, pripremljeno kao što je opisano u prethodnom primeru), 5-metilpirazin-2-karboksilna kiselina (46 mg, 0,34 mmol), a dodat je HATU (128 mg, 0,34 mmol) 0,7 mL DMF, da bi se napravio rastvor. Nakon hlađenja u hladnoj kupki tokom 10 minuta, DIEA (0.088 mL, 0.5 mmol) je dodat u reakciju, kap po kap. Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i mešana je 2 sata. Reakciona smeša je direktno filtrirana, isprana acetonitrilom, a zatim sa etrom, da bi se dobio finalni proizvod kao čvrsta supstanca bež boje (44 mg, 63% prinos). MS (apci) m/z = 418,2 (M+H).
Primer 83*
[0280]
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-imidazol-2-karboksamid
[0281] U smešu (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Primer 6, Korak A; 40 mg, 0,13 mmol, pripremljeno kao što je opisano u prethodnom primeru), 1-metil-1 H-imidazol-2-karboksilna kiselina (34 mg, 0,27 mmol), a dodat je HATU (102 mg, 0,27 mmol) 1,0 mL DMF ,da bi se napravio rastvor. Nakon hlađenja u hladnoj kupki 10 minuta, DIEA (0.07 mL, 0.4 mmol) je dodat u reakciju, kap po kap. Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturi i mešano je 10 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL), isprana sa rastvorom vode i slanog rastvora (5 mL svaki), a koncentrovat je prečišć en reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 5 do 65% acetonitril/voda da bi se dobio krajnji proizvod kao žuć kasta čvrsta supstanca (37 mg, 68% prinos). MS (apci) m/z = 406,2 (M+H).
Primer 84
[0282]
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3 -hidroksipirolidin-1 karboksamid
[0283] Korak A: Priprema (R)-5-(2-(S-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3amina: Pripremljeno u skladu sa Prieparatom B, zamenom (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u koraku 1 sa (R)-2-(5fluoro- 2-(trifluorometil)fenil) pirolidinom.
[0284] Korak B: Priprema (R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidina: Pripremljeno metodom pripreme A, zamena 2-bromo-1,4-difluorobenzena sa 2-bromo-4-fluoro-1-(trifluorometil)benzenom, u koraku A.
[0285] Korak C: Priprema (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin- 3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid: U DCM (1 mL) rastvor (R)-5-(2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil) pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amin (25 mg, 0,068 mmol) je dodat CDI (22 mg, 0,14 mmol) na sobnoj temperaturi temperaturi, u jednoj porciji. Posle dva sata mešanja, (S)-pirolidin-3-ol (18 mg, 0,21 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakcija je mešana preko noć i pre nego što je koncentrovana i direktno prečiš ć ena reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 0 do 60% acetonitril/voda da bi se dobio krajnji proizvod u vidu žuć kaste čvrste supstance (28 mg, 86% prinos). MS (apci) m/z = 479,2 (M+H).
Primer 85*
[0286]
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3 -hidroksipirolidin-1 karboksamid
[0287] Pripremljen metodom kao što je opisano u Primeru 84, zamenom (S)-pirolidin-3-ola u koraku C sa (R)-pirolidin3-ol, dajuć i krajnji proizvod kao žu ć kastu čvrstu supstancu (26 mg, 79%). MS (apci) m/z = 479,2 (M+H).
Primer 86
[0288]
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3 -hidroksipiperidin-1karboksamid
[0289] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 84, zamenom (S)-pirolidin-3-ola u koraku C sa (R)-piperidin3-ol, dajuć i krajnji proizvod kao žu ć kastu čvrstu supstancu (37 mg, 91%). MS (apci) m/z = 493,2 (M+H).
1
Primer 87
[0290]
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3 -hidroksipiperidin-1karboksamid
[0291] Pripremljen metodom kao što je opisano u Primeru 84, zamenom (S)-pirolidin-3-ola u koraku C sa (S)-piperidin3-ol, dajuć i krajnji proizvod kao žu ć kastu čvrstu supstancu (39 mg, 97%). MS (apci) m/z = 493,2 (M+H).
Primer 88*
[0292]
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin- 1-karboksamid [0293] Korak A: Priprema (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Pripremljeno prema Preparatu B, zamena (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u koraku 1 sa (R)-3-fluoro-5-(pirolidin-2il) piridin.
[0294] Korak B: Priprema (R)-3-fluoro-5-(pirolidin-2-il)piridina: Pripremljen metodom pripreme A, zamenom 2-bromo-1,4-difluorobenzen sa 3-bromo-5-fluoropiridinom u koraku A.
[0295] Korak C: Priprema (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid: U DCM (1 mL) rastvor (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5a ] pirimidin-3-amin (25 mg, 0,084 mmol) je dodat CDI (27 mg, 0,17 mmol) na temperaturi okoline, u jednoj porciji. Posle mešanja tokom dva sata, (S)-pirolidin-3-ol (15 mg, 0,17 mmol) je dodat, u jednoj porciji. Reakcija je mešana preko noć i pre nego što je koncentrovan i direktno prečiš ć en reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 0 do 40% acetonitril/voda da se dobije the final product as a solid (27 mg, 78% yield). MS (apci) m/z = 412.2 (M+H).
Primer 89*
[0296]
2
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin- 1-karboksamid [0297] Pripremljeno postupkom kako je opisano u Primeru 88, zamenom (S)-pirolidin-3-ola u koraku C sa (R)-pirolidin3- ol, dajuć i krajnji proizvod kao čvrstu supstancu (28 mg, 81%). MS (apci) m/z = 412,2 (M+H).
Primer 90
[0298]
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin- 1-karboksamid [0299] Korak A: Priprema (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Pripremljeno u skladu sa Prieparatom B, zamenom (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u koraku 1 sa (R)-2-(5-fluoro-2metoksifenil)pirolidinom.
[0300] Korak B: Priprema (R)-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidina: Pripremljeno metodom Preparata A, zamena 2-bromo-1,4-difluorobenzena sa 2-bromo-4-fluoro-1-metoksibenzenom u koraku A.
[0301] Korak C: Priprema (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3il )- 3-hidroksipirolidin-1-karboksamida: U DCM (5 mL) rastvor (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidin-1il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amin (25 mg, 0,076 mmol) i DIEA (0,04 mL, 0,23 mmol) je dodat CDI (25 mg, 0,15 mmol) na temperaturi okoline u jednoj porciji. Posle mešanja tokom jednog sata, (S)-pirolidin-3-ol (20 mg, 0,23 mmol) je dodati u jednoj porciji. Reakcija je mešana preko noć i pre nego što je koncentrovana i direktno prečiš ć ena reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 0 do 60% acetonitril/voda da bi se dobio krajnji proizvod u vidu žuć kaste čvrste supstance (28 mg, 83% prinos). MS (apci) m/z = 441,2 (M+H).
Primer 91
[0302]
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin- 1-karboksamid [0303] Pripremljeno u skladu sa metodom kao što je opisano u Primeru 90, zamenom (S)-pirolidin-3-ola u koraku C sa (S)-piperidin-3-ol, dajuć i krajnji proizvod kao žu ć kastu čvrstu supstancu. MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Primer 92*
[0304]
(1S,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-oksa- 5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-karboksamid
[0305] U DCM (1,0 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparat B; 50 mg, 0,16 mmol) je dodat CDI (51 mg, 0,32 mmol) na temperaturi okoline u jednom obroku. Posle mešanje 90 minuta, (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan hidrohlorid (43 mg, 0,32 mmol) je dodat u jedan deo, zatim DIEA (0,083 mL, 0,48 mmol). Reakcija je mešana 5 minuta pre nego što je koncentrovana i direktno prečišć eno hromatografijom na koloni, reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 0 do 60% acetonitrila/vode da bi se dobilo konačno proizvod kao bledožuć kasti prah (60 mg, prinos 86%). MS (apci) m/z = 441,2 (M+H).
Primer 93*
[0306]
(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1- karboksamid [0307] Pripremljeno metodom kao što je opisano u Primeru 92, zamenom (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptana hidrohlorida sa (R)-pirolidin-3-ol-om. Sirovi materijal je prečišć en reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, sa 5 do 50% acetonitril/voda eluenta, dajuć i krajnji proizvod kao čvrstu supstancu (89 mg, 66% prinos). MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Primer 94*
[0308]
4
(1S,3R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiciklopentankarboksamid
[0309] DMA (1 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparat B; 50 mg, 0,16 mmol), (1S,3R)-3-hidroksiciklopentankarboksilna kiselina (23 mg, 0,17 mmol) [kupljeno od AFID-a Therapeutics Inc.] i 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU) (56 mg, 0,17 mmol) je prvo ohlađen u hladnoj kupki, a zatim je u reakciju, kap po kap, dodavan DIEA (0,083 mL, 0,48 mmol). Hladna kupka je zatim uklonjena i reakcija je mešana na temperaturi okoline 1 sat da bi se postiglo završetak. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL) i filtrirana pod vakuumom, dajuć i sirovi proizvod kao čvrstu supstancu bež boje. Sirovi proizvod je prečišć en reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 5 do 57% acetonitrila/vode da bi se dobilo konačno proizvod kao čvrsta supstanca (20 mg, 30% prinos). MS (apci) m/z = 428,2 (M+H).
Primer 95*
[0310]
(1S,3S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiciklopentankarboksamid
[0311] Pripremljen istim metodom kao što je opisano u Primeru 94, supstituisanjem (1S,3R)-3-hidroksiciklopentankarboksilne kiseline sa (1S,3S)-3-hidroksiciklopentankarboksilnom kiselinom (23 mg, 0,17 mmol) [kupljeno od AFID Therapeutics Inc.] Sirovi proizvod je prečišć en reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 5 do 53% acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod kao čvrsta supstanca (35 mg, 52% prinos). MS (apci) m/z = 428,2 (M+H).
Primer 96*
[0312]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiciklobutankarboksamid
[0313] Pripremljeno istim metodom kao što je opisano u Primeru 94, supstituisanjem (1S,3R)-3-hidroksiciklopentankarboksilne kiseline sa 3-hidroksiciklobutankarboksilnom kiselinom (20 mg, 0,17 mmol) [kupljeno od Parkvai Scientific]. Sirovi proizvod je prečišć en reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 5 do 53% acetonitril/voda da se dobije krajnji proizvod kao čvrsta supstanca (8 mg, 12% prinos). MS (apci) m/z = 414,2 (M+H).
Primer 97*
[0314]
(R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N2,N2-dimetiloksalamid
[0315] U DCM (1 mL) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparat B; 50 mg, 0,16 mmol) je u kapima dodat metil 2-hloro-2-oksoacetat (19,4 mg, 0,159 mmol), a zatim DIEA (0,0829 mL, 0,476 mmol). Nakon što je blagi egzotermni efekat splasnuo i reakcija se ohladila na temperaturi okoline, dodat je dimetilamin (0,8 mL, 1,6 mmol) [2M, THF]. Reakcija je nekoliko puta zagrevana do blagog refluksa, a ostavljeno da se ohladi na sobnoj temperaturi i mešano 1 sat da se postigne završetak. Reakcija je bila koncentrovan i direktno prečišć en reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 5 do 60% acetonitrila/vode do daje krajnji proizvod kao bledožuć kastu čvrstu supstancu (48 mg, 73% prinos). MS (apci) m/z = 415,1 (M+H).
Primer 98*
[0316]
(R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N2-metiloksalamid
[0317] Pripremljeno istim metodom kao što je opisano u Primeru 97, zamenom dimetilamina metanaminom (2M, THF), a reakcija je izvedena na sobnoj temperaturi umesto na refluksu. Sirovi proizvod je prečišć en pomo ć u hromatografija na koloni reverznibilno-fazno, eluiranjem sa 5 do 60% acetonitrila/vode da bi se dobio konačni proizvod u vidu bele čvrste supstance (50 mg, prinos 79%). MS (apci) m/z = 401,1 (M+H).
Primer 99*
[0318]
(R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)oksalamid
[0319] Pripremljen istim metodom kao što je opisano u Primeru 97, zamenom dimetilamina sa amonijakom (7 M, metanol), a reakcija je izvedena na 50°C , tokom noć i. Sirovi proizvod je prečiš ć en reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 5 do 55% acetonitrila/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu bele čvrste supstance (50 mg, prinos 82%). MS (apci) m/z = 387,1 (M+H).
Primer 100*
[0320]
(R)-N1-ciklopropil-N2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)oksalamid
[0321] Pripremljen istim metodom kao što je opisano u Primeru 97, zamenom dimetilamina sa ciklopropanaminom, i reakcija je izvedena na sobnoj temperaturi umesto na refluksu. Sirovi proizvod je prečišć eno reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranje sa 5 do 65% acetonitril/voda da bi se dobio konačni proizvod u vidu bele čvrste supstance (50 mg,74% prinos). MS (apci) m/z = 427,2 (M+H).
Primer 101*
[0322]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-(3-hidroksiazetidin-1-il) )-2-oksoacetamid [0323] Pripremljeno istim metodom kao što je opisano u Primeru 97, zamenom dimetilamina sa azetidin-3-olom, a reakcija je izvedena na 50°C preko noć i. Sirovi proizvod je prečiš ć en reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 5 do 55% acetonitrila/vode da bi se dobio krajnji proizvod kao bledožuć kasta čvrsta supstanca (53 mg, 75% prinos). MS (apci) m/z = 443,1 (M+H).
Primer 102*
[0324]
N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-((S)-3-hidroksipirolidin -1-il)-2-oksoacetamid [0325] Pripremljeno istim metodom kao što je opisano u Primeru 97, zamenom dimetilamina sa (S)-pirolidin-3ol, i reakcija je izvedena na temperaturi okoline tokom jednog sata umesto na refluksu. Sirovi proizvod je prečišć en reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 5 do 55% acetonitrila/vode da bi se dobio krajnji proizvod kao bledo-žuć kasta čvrsta supstanca (54 mg, 75% prinos). MS (apci) m/z = 457,2 (M+H).
Primer 103*
[0326]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-morfolino-2-oksoacetamid
[0327] Pripremljen istim metodom kao što je opisano u Primeru 97, zamenom dimetilamina sa morfolinom, i reakcija je izvedena na 50°C tokom jednog sata. Sirovi proizvod je prečišć en reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa 5 do 60% acetonitrila/voda, da bi se dobio krajnji proizvod kao bledožuć kasta čvrsta supstanca (52 mg, 72% prinos). MS (apci) m/z = 457,1 (M+H).
Primer 104*
[0328]
(R)-metil2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oksoacetat
[0329] DCM (5 mL, 0,7928 mmol) rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3amina (Preparat B; 250 mg, 0,7928 mmol) i DIEA (0,2071 mL, 1,189 mmol) su prvo ohlađeni u ledenoj kupki i vodom, a zatim je u reakciju kap po kap dodat metil 2-hloro-2-oksoacetat (0,07657 mL, 0,8325 mmol). Ledena kupka je uklonjena i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi približno 10 minuta do završetka. Potom je isprano sa 10% limunske kiseline (tečno). Vodeni sloj je ponovo ispran sa DCM. Kombinovani organski sloj je ispran sa 1:1 voda/fiziološki rastvor, osušen (Na2S04) i koncentrovano. Ostatak sirovog ulja je direktno prečišć en silicijum dioksidonm reverzno-fazno, hromatografijom, na koloni, eluiranjem sa EtOAc/heksanima 1:1 do 2:1, dajuć i krajnji proizvod u vidu bledožu ć kastog penastog praha (270 mg, 85% prinos). MS (apci) m/z = 402,2 (M+H).
Primer 105*
[0330]
(R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oksosirć etna kiselina
[0331] (R)-metil 2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oksoacetat (Primer 104; 100 mg, 0,249 mmol) je rastvoreno u smeši rastvarača THF:MeOH:voda (2:2:1, 1 mL), a zatim dodavanje LiOH-H20 (31,4 mg, 0,747 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta da bi se postigla završetak. Reakcija je koncentrovana, ponovo rastvorena u vodi (20 mL) i zakiseljena sa 6 N HCl. Talog je vakuumski filtriran, ispran vodom i heptanom i osušen pod snažnim vakuumu, dajuć i krajnji proizvod kao fini bledo-žu ć kasti prah (50 mg, 52% prinos). MS (apci negativ) m/z = 386,1 (M-H).

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (Id):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju kancera koji pokazuje jednu ili više od prekomernih ekspresija, aktivacija, amplifikacija i mutacija Trk kinaze, kod sisara, pri čemu R<1>je H ili (1-6C alkil); R<2>je NR<b>R<c>; pri čemu NR<b>R<c>formira 5-6-člani heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu koji je azot i opciono ima drugi heteroatom u prstenu ili grupu izabranu između N, O i SO2, pri čemu je heterociklični prsten formiran od NR<b>R<c>je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metil, etil, izopropil, CO2C(CH3)3i okso; Y je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od: halogena, (1-4C)alkoksi, CF3i CHF2; X je -CH2-; R<3>je H ili (1-4C alkil); svaki R<4>je nezavisno odabran od halogena, (1-4C)alkila, OH, (1-4C)alkoksi, NH2, NH(1-4C)alkila i CH2OH; i n je 0, 1 ili 2.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, npri čemu je Y fenil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma fluora.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je n 0 ili 1.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu R<1>jeste H.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu R<3>jeste H.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema patnetnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-karboksamid; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-karboksamid; (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid; (3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,4- dihidroksipirolidin 1-karboksamid; (R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-karboksamid; (S)-terc-butil4-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil)-2metilpiperazin-1-karboksilat; (S)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1karboksamid; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-izopropilpiperazin-1-karboksamid; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-etilpiperazin-1-karboksamid; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-karboksamid; N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksamid; (S)-terc-butil4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil)-2-metilpiperazin -1-karboksilat; (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1- karboksamid hidrohlorid; (S)-N-(5-((R)-2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1karboksamid; (R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroksipirolidin-1-karboksamid; (S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroksipirolidin-1-karboksamid; (R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksamid; (R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroksipiperidin-1-karboksamid; (S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroksipiperidin-1-karboksamid; (R)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1karboksamid; (R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksamid; (R)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1karboksamid; (S)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1karboksamid; (S)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1karboksamid; (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3 -hidroksipirolidin-1-karboksamid; (R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3 -hidroksipirolidin-1-karboksamid; (R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3 -hidroksipiperidin-1-karboksamid; (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3 -hidroksipiperidin-1-karboksamid; (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin1-karboksamid; (S)-N-(5((R)-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1 karboksamid ; i (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, pri čemu je jedinjenje formule Id trifluoroacetat soli, hidrogen sulfata ili hidrohloridne soli.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, pri čemu je jedinjenje formule Id hidrogen sulfatna so.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, pri čemu je jedinjenje:
    (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 1
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, pri čemu je jedinjenje:
    (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1- karboksamid sulfat.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, pri čemu je Trk kinaza izabrana između jednog ili više od: TrkA, TrkB i TrkC.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, pri čemu je kancer čvrst tumor.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, pri čemu je kancer izabran iz grupe koju čine rak dojke, rak pluć a, rak štitne žlezde, rak pankreasa, melanom i kolorektalni karcinom.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, pri čemu je kancer izabran iz grupe koju čine rak bubrega, rak jajnika, rak prostate, neuroblastom, multiple mijelom, astrocitom, meduloblastom, gliom, adenokarcinom pluć a, metastaza u kostima i neuroendokrini tumor velikih ć elija.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14, pri čemu je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljivo so administrirana oralno. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20211578A 2008-10-22 2009-10-21 Substituisana jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina kao inhibitori trk kinaze RS62869B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10761608P 2008-10-22 2008-10-22
EP18151233.6A EP3372605B1 (en) 2008-10-22 2009-10-21 Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62869B1 true RS62869B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=41328903

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20140151A RS53247B (sr) 2008-10-22 2009-10-21 SUPSTITUISANA JEDINJENJA PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDINA KOJA SE KORISTE KAO INHIBITORI TRK KINAZE
RS20180555A RS57221B2 (sr) 2008-10-22 2009-10-21 Jedinjenja supstituisanog pirazolo[1,5-]pirimidina kao inhibitori trk kinaze
RS20211578A RS62869B1 (sr) 2008-10-22 2009-10-21 Substituisana jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina kao inhibitori trk kinaze

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20140151A RS53247B (sr) 2008-10-22 2009-10-21 SUPSTITUISANA JEDINJENJA PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDINA KOJA SE KORISTE KAO INHIBITORI TRK KINAZE
RS20180555A RS57221B2 (sr) 2008-10-22 2009-10-21 Jedinjenja supstituisanog pirazolo[1,5-]pirimidina kao inhibitori trk kinaze

Country Status (38)

Country Link
US (11) US8513263B2 (sr)
EP (4) EP2350071B1 (sr)
JP (5) JP5600111B2 (sr)
KR (5) KR102037619B1 (sr)
CN (2) CN102264736B (sr)
AR (2) AR074052A1 (sr)
AU (1) AU2009308465B2 (sr)
BR (1) BRPI0919873B8 (sr)
CA (1) CA2741313C (sr)
CL (1) CL2011000880A1 (sr)
CO (1) CO6440551A2 (sr)
CR (1) CR20110261A (sr)
CY (4) CY1118199T1 (sr)
DK (4) DK3106463T6 (sr)
ES (4) ES2588504T3 (sr)
HR (3) HRP20140309T1 (sr)
HU (4) HUE057625T2 (sr)
IL (3) IL212341A0 (sr)
LT (4) LT2725028T (sr)
LU (1) LUC00150I2 (sr)
ME (1) ME03010B (sr)
MX (1) MX2011004204A (sr)
MY (1) MY169791A (sr)
NL (1) NL301033I2 (sr)
NO (2) NO3106463T3 (sr)
NZ (1) NZ592809A (sr)
PL (4) PL2725028T3 (sr)
PT (4) PT3106463T (sr)
RS (3) RS53247B (sr)
RU (1) RU2018131134A (sr)
SG (3) SG10201914059WA (sr)
SI (4) SI2725028T1 (sr)
SM (2) SMT201800244T1 (sr)
TR (1) TR201807039T4 (sr)
TW (4) TWI639605B (sr)
UA (1) UA106054C2 (sr)
UY (1) UY32192A (sr)
WO (1) WO2010048314A1 (sr)

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2350075T3 (da) 2008-09-22 2014-05-26 Array Biopharma Inc Substituerede imidazo[1,2b]pyridazinforbindelser som trk-kinase-inhibitorer
PT3106463T (pt) 2008-10-22 2018-05-18 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como inibidores de cinase trk
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
RU2735545C2 (ru) * 2010-05-20 2020-11-03 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
KR20140014184A (ko) * 2011-02-25 2014-02-05 아이알엠 엘엘씨 Trk 억제제로서의 화합물 및 조성물
MY173181A (en) * 2011-05-13 2020-01-02 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2013088257A1 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic compounds as tropomyosin receptor kinase a (trka) inhibitors
CN104302649B (zh) * 2012-03-09 2017-06-23 莱西肯医药有限公司 基于吡唑并[1,5‑a]嘧啶的化合物、包含它们的组合物及其使用方法
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
EP2922844B1 (en) 2012-11-13 2018-01-10 Array Biopharma, Inc. N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
EP2920166B1 (en) 2012-11-13 2016-11-02 Array Biopharma, Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
CA2897200C (en) 2013-01-14 2021-07-06 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
PE20191245A1 (es) 2013-01-15 2019-09-18 Incyte Holdings Corp Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de quinasa pim
CN105658653A (zh) 2013-08-23 2016-06-08 因赛特公司 可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物
TW201542550A (zh) * 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
HRP20191283T1 (hr) 2014-01-24 2019-10-18 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrocikli kao modulatori protein kinaze
KR101927114B1 (ko) * 2014-02-07 2018-12-10 엑시테라 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 치료 화합물 및 조성물
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
LT3154959T (lt) 2014-05-15 2019-09-25 Array Biopharma, Inc. 1-((3s,4r)-4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)karbamidas kaip trka kinazės inhibitorius
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
EP3218380B1 (en) * 2014-11-16 2021-03-17 Array Biopharma, Inc. Preparation of a crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
CN107207471B (zh) 2014-12-02 2020-06-26 伊尼塔公司 用于治疗神经母细胞瘤的组合
CN107207514B (zh) * 2014-12-15 2020-01-24 康联制药有限公司 稠环杂芳基化合物及其作为trk抑制剂的用途
WO2016144846A1 (en) * 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
WO2016144844A1 (en) * 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of irak4 activity
WO2016196141A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
PE20180329A1 (es) * 2015-06-01 2018-02-13 Loxo Oncology Inc Metodos para diagnosticar y tratar el cancer
AU2016287568B2 (en) 2015-07-02 2020-08-20 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
EP4397665A3 (en) 2015-07-06 2024-08-21 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycle polymorph
PT3322706T (pt) 2015-07-16 2021-03-08 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituídos como inibidores da quinase do ret
DK3325488T3 (da) 2015-07-21 2020-09-14 Turning Point Therapeutics Inc Chiral diaryl-makrocyklus og anvendelse deraf til behandling af cancer
BR112018003588A2 (pt) 2015-08-26 2018-09-25 Blueprint Medicines Corp compostos e composições úteis para tratamento de distúrbios relacionados ao ntrk
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
TN2019000271A1 (en) * 2015-10-26 2021-01-07 Univ Colorado Regents Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
RU2018122089A (ru) 2015-11-19 2019-12-25 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения и композиции, подходящие для лечения расстройств, связанных с ntrk
JP7061068B2 (ja) 2015-12-18 2022-04-27 イグナイタ インコーポレイテッド 癌治療のための併用薬
TN2019000332A1 (en) 2016-04-04 2021-05-07 Loxo Oncology Inc Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
IL304018A (en) 2016-04-04 2023-08-01 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(5,2-difluorophenyl)-pyrrolidine-1-yl)-pyrazolo[5,1-A]pyrimidin-3-yl)-3 -hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
ES2952056T3 (es) 2016-05-18 2023-10-26 Loxo Oncology Inc Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
TW201815799A (zh) 2016-07-28 2018-05-01 美商Ｔｐ生物醫藥公司 巨環激酶抑制劑
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JP7046940B2 (ja) 2016-10-28 2022-04-04 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド 神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体阻害剤として用いられるアミノピラゾロピリミジン化合物
CN108003161B (zh) * 2016-10-28 2020-10-09 正大天晴药业集团股份有限公司 神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂
AR110252A1 (es) 2016-11-30 2019-03-13 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CN121401264A (zh) 2017-07-19 2026-01-27 伊尼塔公司 包括恩曲替尼的药物组合物
BR112020001695A2 (pt) 2017-07-28 2020-07-21 Turning Point Therapeutics, Inc. compostos macrocíclicos e usos dos mesmos
CN111542522B (zh) * 2017-08-11 2021-10-15 苏州韬略生物科技有限公司 可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶
US10180422B1 (en) 2017-08-22 2019-01-15 Scripps Health Methods of treating a neuroendocrine tumor
FI3674307T3 (fi) 2017-08-23 2023-09-11 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Aminopyratsolin ja pyrimidiinin sisältävä makrosykli ja sen farmaseuttinen koostumus ja käyttö
CN107445879B (zh) * 2017-09-21 2020-07-24 苏州立新制药有限公司 拉曲替尼中间体的制备方法
CN107556226B (zh) * 2017-09-21 2020-06-30 苏州明锐医药科技有限公司 一种拉曲替尼中间体的制备方法
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
WO2019077506A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLID GALENIC FORMS
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
HRP20251226T1 (hr) 2017-10-31 2025-12-05 Assia Chemical Industries Ltd. Soli i oblici larotrectiniba u čvrstom stanju
CA3081790C (en) * 2017-11-10 2023-03-07 Angex Pharmaceutical, Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors and uses thereof
CN107987082B (zh) * 2017-11-14 2019-09-20 苏州东南药业股份有限公司 一种Larotrectinib的制备方法及其中间体
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
PL3724191T3 (pl) * 2017-12-15 2022-04-25 Pyramid Biosciences, Inc. Pochodne 5-(2-(2,5-difluorofenylo)pirolidyn-1-ylo)-3-(1h-pirazol-1-ilo)pirazolo[1,5-a]pirymidyny i pokrewne związki jako inhibitory kinaz trk do leczenia nowotworu
CN111511746B (zh) 2017-12-19 2024-01-09 特普医药公司 用于治疗疾病的巨环化合物
WO2019120194A1 (zh) * 2017-12-22 2019-06-27 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途
WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
EP3744723B1 (en) 2018-01-23 2023-10-18 Shenzhen TargetRx, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine macrocyclic compound
WO2019149131A1 (zh) * 2018-01-30 2019-08-08 上海吉倍生物技术有限公司 具有大环分子结构的化合物及其用途
JP7294677B2 (ja) 2018-03-14 2023-06-20 フォチョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド ＴＲＫキナーゼ阻害剤としての置換（２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン化合物及び置換（２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン化合物
CN110305138B (zh) * 2018-03-27 2021-04-23 海创药业股份有限公司 一种治疗癌症的化合物及其用途
US20210023086A1 (en) 2018-03-29 2021-01-28 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers
EP3779071B1 (en) 2018-03-30 2024-02-21 Sumitomo Heavy Industries, Ltd. Construction machine operation assistance system, and construction machine
JP7128345B2 (ja) 2018-04-25 2022-08-30 プライムジーン（ベイジン）カンパニー リミテッド ジアリール大員環化合物、医薬組成物及びその用途
CN110294761B (zh) * 2018-06-08 2020-09-08 南京雷正医药科技有限公司 作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
CN110627812B (zh) * 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
JP7286755B2 (ja) 2018-07-31 2023-06-05 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド （ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤
CN113166058A (zh) * 2018-08-14 2021-07-23 奥斯特克有限公司 氟β-咔啉化合物
ES3004565T3 (en) 2018-08-14 2025-03-12 Ossifi Therapeutics Llc Pyrrolo - dipyridine compounds for the treatment of bone loss
CN110857304B (zh) * 2018-08-24 2021-05-18 北京富龙康泰生物技术有限公司 Trk抑制剂、其制备方法和用途
AU2019335450C1 (en) 2018-09-03 2025-05-29 Tyligand Bioscience (Shanghai) Limited TRK inhibitor as anti-cancer drug
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
EP3858834A4 (en) * 2018-09-29 2022-06-22 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. PYRAZOLOPYRIMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE TRK INHIBITORS
CN111039947A (zh) * 2018-10-15 2020-04-21 上海轶诺药业有限公司 一类蛋白受体激酶抑制剂的制备和应用
CN111171020A (zh) 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 一类六元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
CN111171019A (zh) 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
CN109232582B (zh) * 2018-11-28 2021-02-05 安礼特（上海）医药科技有限公司 拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用
CN111269233A (zh) * 2018-12-05 2020-06-12 上海轶诺药业有限公司 一类咪唑并芳环类化合物的制备和应用
CN109608464B (zh) * 2018-12-12 2021-09-24 上海健康医学院 一种放射性碘标记Larotrectinib化合物及其制备方法和应用
CN109705124B (zh) * 2018-12-14 2021-09-24 上海健康医学院 一种放射性氟标记Larotrectinib化合物及其制备方法
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
CN111362946A (zh) * 2018-12-25 2020-07-03 上海度德医药科技有限公司 一种药物化合物及其组合物和应用
CN109942574B (zh) * 2019-01-11 2022-04-01 成都阿奇生物医药科技有限公司 天奇替尼及其制备方法和用途
CN109942582B (zh) * 2019-03-15 2020-12-01 上海健康医学院 一种靶向原肌球蛋白激酶trk融合蛋白的pet探针及其合成与应用
WO2020187291A1 (zh) 2019-03-19 2020-09-24 华中师范大学 吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
CN111848626B (zh) * 2019-04-30 2021-11-30 江苏柯菲平医药股份有限公司 Trk激酶抑制剂及其用途
WO2020224626A1 (zh) 2019-05-08 2020-11-12 浙江同源康医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
US20200398978A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
CN114450006B (zh) * 2019-08-08 2025-10-14 斯特拉斯堡大学 TrkB正别构调节剂
CN110804059B (zh) * 2019-09-30 2024-03-12 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
CN110643672A (zh) * 2019-10-15 2020-01-03 西安交通大学 高表达TrkB作为新型靶点在抑制胰腺癌转移方面的医药用途
CA3159348A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN112812118A (zh) * 2019-11-18 2021-05-18 上海轶诺药业有限公司 一类蛋白受体激酶抑制剂的制备和应用
CN111138437B (zh) * 2019-12-04 2021-03-05 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途
CN112979654B (zh) * 2019-12-16 2024-03-19 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 杂芳基稠环化合物、其制备方法及应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021187878A1 (ko) * 2020-03-17 2021-09-23 제이투에이치바이오텍 주식회사 변이성 trk 융합 단백질 억제용 화합물, 이의 의약 용도 및 제조 방법
CN113563343B (zh) * 2020-07-27 2022-05-24 杭州邦顺制药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其用途
CN114276352A (zh) * 2020-10-13 2022-04-05 上海健康医学院 一种碳-11标记Larotrectinib化合物及其制备方法
WO2022150549A1 (en) * 2021-01-08 2022-07-14 Ifm Due, Inc. Oxalamide compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2022168115A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Mylan Laboratories Limited A process for the preparation of larotrectinib or its salts
IT202100003887A1 (it) 2021-02-19 2022-08-19 Olon Spa Procedimento per la preparazione di larotrectinib ad elevato grado di purezza
CN116120322B (zh) * 2021-11-15 2024-11-15 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 氮杂稠环酰胺类化合物的盐、其结晶形式及其用途
CN116162089B (zh) * 2022-03-23 2023-10-31 南京知和医药科技有限公司 嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法
CN114907315B (zh) * 2022-05-17 2023-09-12 重庆医科大学 Selitrectinib中间体的合成方法
CN117343064B (zh) * 2022-07-05 2024-04-16 南京知和医药科技有限公司 一种具有抗病毒作用的嘧啶衍生物的制备与应用
WO2024023836A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Mylan Laboratories Limited Polymorphic form of larotrectinib sulfate
US20260028352A1 (en) 2022-09-07 2026-01-29 Suzhou Langrui Biopharmaceutical Co., Ltd. Macrocyclic imidazo [1,2-b] pyridazine derivative, preparation method therefor, and use thereof
EP4382529A1 (en) 2022-12-07 2024-06-12 Bayer Consumer Care AG A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride
WO2024242416A1 (ko) * 2023-05-22 2024-11-28 주식회사 셀러스 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 용도
WO2025014639A2 (en) * 2023-07-07 2025-01-16 The Johns Hopkins University Neutral sphingomyelinase inhibitors

Family Cites Families (200)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1017286A (en) 1909-03-01 1912-02-13 Du Pont Powder Co Apparatus for treating explosive powder.
US1001160A (en) 1910-04-05 1911-08-22 Paul A Otto Aerodrome.
US1004709A (en) 1910-05-20 1911-10-03 Albert E Yerkes Spraying device.
US1013712A (en) 1911-06-03 1912-01-02 Alfred D Williams Tie and rail-fastener.
NZ234143A (en) 1989-06-28 1991-10-25 Mcneil Ppc Inc Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents
GB9212308D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
RU2139281C1 (ru) 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5430021A (en) 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
JPH1020683A (ja) 1996-07-05 1998-01-23 Fuji Xerox Co Ltd 画像形成装置
JP3898296B2 (ja) * 1996-08-28 2007-03-28 ポーラ化成工業株式会社 ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬
AU7079998A (en) 1997-04-25 1998-11-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed pyridazine derivatives, their production and use
GEP20043214B (en) 1999-01-21 2004-04-26 Bristol Myers Squibb Company Us Complex of Ras-Farnesyltransferase Inhibitor and Sulfobutylether-7- Beta – Cyclodextrin or 2-Hydroxypropyl- Beta – Cyclodextrina and Pharmaceutical Compositions Containing the Same
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
KR100823764B1 (ko) 2000-06-22 2008-04-21 제넨테크, 인크. 아고니스트 안티-티알케이-씨 모노클로날 항체
GB0028575D0 (en) 2000-11-23 2001-01-10 Elan Corp Plc Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
JP2004520324A (ja) 2000-12-22 2004-07-08 アストラゼネカ アクチボラグ カルバゾール誘導体およびニューロペプチドｙ５受容体リガンドとしてのそれらの使用
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
CA2975521A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Genentech, Inc. Anti-ngf antibodies for the treatment of various disorders
US7101572B2 (en) 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US7662826B2 (en) 2002-04-23 2010-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative and nad (p) h oxidase inhibitor containing the same
US7449488B2 (en) * 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6982253B2 (en) 2002-06-05 2006-01-03 Supergen, Inc. Liquid formulation of decitabine and use of the same
JP4024624B2 (ja) 2002-08-26 2007-12-19 富士通株式会社 半導体装置の製造方法及び製造装置
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1537116B1 (en) 2002-09-04 2010-06-02 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004052286A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2004052315A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20070037150A1 (en) 2003-02-21 2007-02-15 The Johns Hopkins University Tyrosine kinome
JP2004277337A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
EP1608652A1 (en) 2003-03-31 2005-12-28 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
WO2004089471A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
KR20060011977A (ko) 2003-04-28 2006-02-06 가르파마 컴퍼니 리미티드 갈렉틴 9 유도 인자
PA8603801A1 (es) 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
JP2005008581A (ja) 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EA009517B1 (ru) 2003-06-27 2008-02-28 Байер Кропсайенс Аг Пиразолопиримидины
CN1849138B (zh) 2003-07-15 2011-11-30 安姆根有限公司 作为选择性ngf途径抑制剂的人抗ngf中和抗体
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
EP1697384B1 (en) 2003-12-18 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
CN1938311A (zh) 2004-03-30 2007-03-28 因特蒙公司 作为病毒复制抑制剂的大环化合物
JO3088B1 (ar) 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
CN101119996A (zh) * 2005-02-16 2008-02-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学化合物
EP1853602B1 (en) 2005-02-16 2010-07-14 AstraZeneca AB Chemical compounds
PL1869049T3 (pl) 2005-03-21 2009-07-31 Lilly Co Eli Związki imidazopirydazyny
CN101208093A (zh) * 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
BRPI0610184A2 (pt) 2005-05-16 2012-09-25 Astrazeneca Ab composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
CN100406650C (zh) 2005-06-05 2008-07-30 徐斌 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
US20070025540A1 (en) 2005-07-07 2007-02-01 Roger Travis Call center routing based on talkativeness
KR101294467B1 (ko) 2005-07-25 2013-09-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 거대고리형 억제제
EP1910369A1 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
WO2007019058A1 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Eastman Chemical Company Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same
US20070191306A1 (en) 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
AU2006283592A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
RS53195B2 (sr) 2005-08-25 2018-08-31 Creabilis Therapeutics Spa Polimerni konjugati k-252a i njihovi derivati
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
CN101360499B (zh) * 2005-10-06 2015-10-07 默沙东公司 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物在制备抑制蛋白激酶的药物中的用途
AR057979A1 (es) 2005-10-06 2008-01-09 Schering Corp PIRAZOLPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORAS DE PROTEíNA QUINASA. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS.
WO2007057782A2 (en) 2005-10-11 2007-05-24 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) 3 -hydroxyflavone derivatives for the detection and the quantification of cell apoptosis
BRPI0617274A2 (pt) 2005-10-11 2011-07-19 Intermune Inc compostos e métodos para a inibição de replicação viral de hepatite c
JP5119157B2 (ja) 2005-10-21 2013-01-16 エクセリクシス， インク． カゼインキナーゼｉｉ（ｃｋ２）モジュレーターとしてのピラゾロ−ピリミジン類
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
WO2007070504A2 (en) 2005-12-13 2007-06-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
WO2007084815A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
WO2007102679A1 (en) 2006-03-06 2007-09-13 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thienopyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2645137A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 James F. Blake Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
GB0606805D0 (en) 2006-04-04 2006-05-17 Novartis Ag Organic compounds
KR101533461B1 (ko) 2006-04-26 2015-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐｉ３ｋ저해제로 유용한 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 유도체
EP1873157A1 (en) 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW201345908A (zh) 2006-07-05 2013-11-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物
JP5238697B2 (ja) 2006-08-04 2013-07-17 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
EP2058309A4 (en) * 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
US7531539B2 (en) 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CA2663091A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
RU2009115954A (ru) * 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
JP2010508315A (ja) * 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US7820684B2 (en) 2007-03-01 2010-10-26 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations comprising salts of a protein kinase inhibitor and methods of using same
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
CN101801972A (zh) * 2007-03-28 2010-08-11 英诺瓦西亚公司 作为硬脂酰-辅酶a去饱和酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶
WO2008124323A1 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
EA019524B1 (ru) 2007-05-04 2014-04-30 Айрм Ллк СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ с-kit И PDGFR
CA2687909C (en) 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
EA018503B1 (ru) 2007-07-20 2013-08-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные производные индазола, активные как ингибиторы киназы
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
KR101709488B1 (ko) 2007-08-10 2017-02-24 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 인간 신경성장인자에 대한 고친화성 인간 항체
CN101883774A (zh) 2007-10-16 2010-11-10 惠氏有限责任公司 噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途
EA201000603A1 (ru) 2007-10-23 2010-12-30 Новартис Аг ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛ К TrkB ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ
WO2009060197A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors
WO2009070567A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Schering Corporation 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CN102015769B (zh) 2008-01-17 2014-12-10 Irm责任有限公司 改进的抗-trkb抗体
PT2273975E (pt) 2008-03-03 2014-07-17 Ucb Pharma Sa Processos de preparação e utilizações terapêuticas de soluções farmacêuticas
KR100963051B1 (ko) 2008-03-14 2010-06-09 광동제약 주식회사 입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산을 함유한쓴맛이 저감된 경구용 액상 조성물
US20090275622A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Prasoona Linga Nizatidine formulations
EA019507B1 (ru) 2008-05-13 2014-04-30 Айрм Ллк Конденсированные азотсодержащие гетероциклы и содержащие их композиции в качестве ингибиторов киназы
ES2532732T3 (es) 2008-07-29 2015-03-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Uso de un inhibidor de CDK para el tratamiento del glioma
DK2350075T3 (da) 2008-09-22 2014-05-26 Array Biopharma Inc Substituerede imidazo[1,2b]pyridazinforbindelser som trk-kinase-inhibitorer
PT3106463T (pt) 2008-10-22 2018-05-18 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como inibidores de cinase trk
RU2539568C2 (ru) 2008-10-31 2015-01-20 Дженентек, Инк. Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы
CN102223885B (zh) 2008-11-24 2013-04-03 内尔维阿诺医学科学有限公司 用于治疗间皮瘤的cdk抑制剂
DK2881402T3 (en) 2009-02-12 2017-08-28 Cell Signaling Technology Inc Mutant ROS expression in human liver cancer
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8450340B2 (en) 2009-12-21 2013-05-28 Samumed, Llc 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
EP2536414B1 (en) 2010-02-18 2016-07-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for preventing cancer metastasis
KR20130043104A (ko) 2010-04-06 2013-04-29 카리스 라이프 사이언스 룩셈부르크 홀딩스 질병용 순환 생물학적 지표들
US8383793B2 (en) 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8543395B2 (en) 2010-05-18 2013-09-24 Shazam Entertainment Ltd. Methods and systems for performing synchronization of audio with corresponding textual transcriptions and determining confidence values of the synchronization
RU2735545C2 (ru) 2010-05-20 2020-11-03 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
CN103097526B (zh) 2010-06-09 2015-09-16 达纳－法伯癌症研究所公司 赋予针对raf和mek抑制剂的抗性的mek1突变
JP6121903B2 (ja) 2010-08-19 2017-04-26 ゾエティス・ベルジャム・エス・アー 抗ｎｇｆ抗体およびその使用
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
KR20190112175A (ko) 2010-12-01 2019-10-02 앨더바이오 홀딩스 엘엘씨 항―ｎｇｆ 조성물 및 그의 용도
KR20140014184A (ko) 2011-02-25 2014-02-05 아이알엠 엘엘씨 Trk 억제제로서의 화합물 및 조성물
MY173181A (en) 2011-05-13 2020-01-02 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
EP2779833A4 (en) 2011-11-14 2015-03-18 Tesaro Inc MODULATION OF SPECIFIC TYROSINE KINASES
WO2013088257A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic compounds as tropomyosin receptor kinase a (trka) inhibitors
EP2842955B1 (en) 2012-04-26 2016-10-05 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
JP6231556B2 (ja) 2012-05-23 2017-11-15 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの調製方法
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
US9084721B2 (en) 2012-06-28 2015-07-21 Mcneil-Ppc, Inc. Racecadotril liquid compositions
CA2879570A1 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
EP2689778A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
US20150218652A1 (en) 2012-08-31 2015-08-06 The Regents Of The Unversity Of Colorado, A Body Corporate Methods for diagnosis and treatment of cancer
US20140084039A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Electro Scientific Industries, Inc. Method and apparatus for separating workpieces
JP2014082984A (ja) 2012-10-23 2014-05-12 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
EP2922844B1 (en) 2012-11-13 2018-01-10 Array Biopharma, Inc. N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
EP2920166B1 (en) 2012-11-13 2016-11-02 Array Biopharma, Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
BR112015002626A2 (pt) 2012-11-29 2017-09-26 Yeda Res & Dev métodos para prevenção de metástases tumorais, tratamento e prognostico do câncer e identificação dos agentes que são inibidores da metástase putativa
US9127055B2 (en) 2013-02-08 2015-09-08 Astellas Pharma Inc. Method of treating pain with anti-human NGF antibody
HUE042591T2 (hu) 2013-02-19 2019-07-29 Ono Pharmaceutical Co TRK-gátló vegyület
EP2981613A4 (en) 2013-02-22 2016-11-02 Boris C Bastian FUSION POLYNUCLEOTIDES AND FUSION POLYPEPTIDES RELATED TO CANCER AND IN PARTICULAR TO MELANOMA AND USES THEREOF AS THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC OBJECTIVES
US20140243332A1 (en) 2013-02-27 2014-08-28 Oregon Health & Science University Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity
US9850543B2 (en) 2013-03-15 2017-12-26 Novartis Ag Biomarkers associated with BRM inhibition
WO2014152777A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Insight Genetics, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors
EP3795696B1 (en) 2013-03-15 2023-04-26 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Identification and use of circulating nucleic acid tumor markers
JP2016515508A (ja) 2013-03-15 2016-05-30 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク 融合タンパク質及びその方法
CN118910253A (zh) 2013-04-17 2024-11-08 生命技术公司 与癌症相关的基因融合体和基因变异体
EP3019489A4 (en) 2013-07-11 2016-12-28 Betta Pharmaceuticals Co Ltd MODULATORS OF TYROSINE KINASE PROTEIN AND METHODS OF USE
JP6534930B2 (ja) 2013-07-26 2019-06-26 公益財団法人がん研究会 Ｎｔｒｋ３融合体の検出法
WO2015017533A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
AU2014340398A1 (en) 2013-10-24 2016-06-09 Georgetown University Methods and compositions for treating cancer
WO2015064621A1 (ja) 2013-10-29 2015-05-07 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
HRP20191283T1 (hr) 2014-01-24 2019-10-18 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrocikli kao modulatori protein kinaze
HUE055357T2 (hu) 2014-02-05 2021-11-29 VM Oncology LLC Vegyületek kompozíciói és azok alkalmazásai
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
LT3154959T (lt) 2014-05-15 2019-09-25 Array Biopharma, Inc. 1-((3s,4r)-4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)karbamidas kaip trka kinazės inhibitorius
WO2015183837A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
US20170114415A1 (en) 2014-05-30 2017-04-27 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy
KR20170042614A (ko) 2014-08-01 2017-04-19 파마싸이클릭스 엘엘씨 Btk 저해제를 이용한 치료에 대한 dlbcl의 반응을 예측하기 위한 바이오마커
BR122017020365A2 (pt) 2014-08-18 2019-09-10 Ono Pharmaceutical Co sal de adição de ácido do composto inibidor de trk
UY36351A (es) 2014-10-14 2016-06-01 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
EP3218380B1 (en) 2014-11-16 2021-03-17 Array Biopharma, Inc. Preparation of a crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
CN107207514B (zh) 2014-12-15 2020-01-24 康联制药有限公司 稠环杂芳基化合物及其作为trk抑制剂的用途
CN104672121B (zh) 2015-02-16 2017-10-24 上海华默西医药科技有限公司 2r‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法
MX2017014700A (es) 2015-05-20 2018-08-15 Broad Inst Inc Neoantigenos compartidos.
WO2016196141A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
PE20180329A1 (es) 2015-06-01 2018-02-13 Loxo Oncology Inc Metodos para diagnosticar y tratar el cancer
AU2015101722A4 (en) 2015-06-19 2016-05-19 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor
US9782400B2 (en) 2015-06-19 2017-10-10 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
AU2016287568B2 (en) 2015-07-02 2020-08-20 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
TN2019000271A1 (en) 2015-10-26 2021-01-07 Univ Colorado Regents Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
WO2017127835A2 (en) 2016-01-22 2017-07-27 The Medicines Company Aqueous formulations and methods of preparation and use thereof
WO2017155018A1 (ja) 2016-03-11 2017-09-14 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤
IL304018A (en) 2016-04-04 2023-08-01 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(5,2-difluorophenyl)-pyrrolidine-1-yl)-pyrazolo[5,1-A]pyrimidin-3-yl)-3 -hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
TN2019000332A1 (en) 2016-04-04 2021-05-07 Loxo Oncology Inc Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
EP3445361A1 (en) 2016-04-19 2019-02-27 Exelixis, Inc. Triple negative breast cancer treatment method
ES2952056T3 (es) 2016-05-18 2023-10-26 Loxo Oncology Inc Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
WO2017201156A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Duke University Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
US20210023086A1 (en) 2018-03-29 2021-01-28 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers

Also Published As

Publication number Publication date
US10774085B2 (en) 2020-09-15
IL278119B (en) 2022-06-01
NO3106463T3 (sr) 2018-07-28
CY2020006I2 (el) 2020-11-25
TR201807039T4 (tr) 2018-06-21
HUE030413T2 (en) 2017-05-29
US20140194403A1 (en) 2014-07-10
RS53247B (sr) 2014-08-29
EP3106463B1 (en) 2018-02-28
US8513263B2 (en) 2013-08-20
JP5832597B2 (ja) 2015-12-16
CA2741313A1 (en) 2010-04-29
LT3372605T (lt) 2022-02-10
ES2669581T7 (es) 2020-07-29
CN102264736A (zh) 2011-11-30
US20150005499A1 (en) 2015-01-01
KR20180043851A (ko) 2018-04-30
JP6431512B2 (ja) 2018-11-28
JP6788649B2 (ja) 2020-11-25
HK1160640A1 (en) 2012-08-10
EP3372605A1 (en) 2018-09-12
US10047097B2 (en) 2018-08-14
JP2014177494A (ja) 2014-09-25
MY169791A (en) 2019-05-15
HUE057625T2 (hu) 2022-05-28
EP2350071B1 (en) 2014-01-08
JP6105008B2 (ja) 2017-03-29
UY32192A (es) 2011-05-31
KR101853026B1 (ko) 2018-04-27
DK3106463T3 (en) 2018-06-06
RU2011120345A (ru) 2012-11-27
EP2725028B1 (en) 2016-05-25
PT3106463T (pt) 2018-05-18
EP3372605B1 (en) 2021-11-03
US8865698B2 (en) 2014-10-21
TWI458729B (zh) 2014-11-01
RU2018131134A3 (sr) 2021-12-23
KR101634833B1 (ko) 2016-06-29
RU2014120150A (ru) 2015-11-27
PT2725028T (pt) 2016-08-31
AR074052A1 (es) 2010-12-22
KR102037619B1 (ko) 2019-10-28
TWI639605B (zh) 2018-11-01
CY1120260T1 (el) 2019-07-10
DK2350071T3 (en) 2014-03-24
HUE037716T2 (hu) 2018-09-28
TW201020253A (en) 2010-06-01
KR20160104085A (ko) 2016-09-02
IL247884A0 (en) 2016-11-30
HUS000512I2 (hu) 2021-03-29
JP2015214590A (ja) 2015-12-03
NO2020004I1 (no) 2020-03-10
JP5600111B2 (ja) 2014-10-01
AU2009308465A1 (en) 2010-04-29
HRP20180746T1 (hr) 2018-06-29
BRPI0919873B8 (pt) 2021-05-25
RU2018131134A (ru) 2020-03-02
JP2019034961A (ja) 2019-03-07
ES2456346T3 (es) 2014-04-22
CL2011000880A1 (es) 2011-07-08
SI3106463T1 (en) 2018-08-31
SG10201914059WA (en) 2020-03-30
HRP20180746T4 (hr) 2020-02-21
US20170114067A1 (en) 2017-04-27
US20150133429A1 (en) 2015-05-14
LUC00150I1 (sr) 2020-03-13
IL247884B (en) 2020-10-29
RU2523544C2 (ru) 2014-07-20
ME03010B (me) 2018-10-20
EP3106463A1 (en) 2016-12-21
CN103509017B (zh) 2015-10-07
KR20170116220A (ko) 2017-10-18
LT3106463T (lt) 2018-06-25
PL2350071T3 (pl) 2014-06-30
US9676783B2 (en) 2017-06-13
SMT201800244T1 (it) 2018-07-17
KR20140129384A (ko) 2014-11-06
CR20110261A (es) 2011-06-09
US20160228441A1 (en) 2016-08-11
PL3106463T3 (pl) 2018-08-31
TW201731848A (zh) 2017-09-16
US20110195948A1 (en) 2011-08-11
HRP20140309T1 (hr) 2014-05-09
JP2016210816A (ja) 2016-12-15
UA106054C2 (uk) 2014-07-25
LT2725028T (lt) 2016-09-26
TW201500361A (zh) 2015-01-01
IL278119A (en) 2020-11-30
RU2666367C2 (ru) 2018-09-07
SMT201400153B (it) 2015-01-15
BRPI0919873A2 (pt) 2019-02-05
AR112833A2 (es) 2019-12-18
KR20110074617A (ko) 2011-06-30
US20190211017A1 (en) 2019-07-11
NL301033I2 (nl) 2020-04-15
US20210002287A1 (en) 2021-01-07
CN103509017A (zh) 2014-01-15
TWI577680B (zh) 2017-04-11
CY1118199T1 (el) 2017-06-28
CY2020006I1 (el) 2020-05-29
HRP20211722T1 (hr) 2022-02-04
KR101652189B1 (ko) 2016-08-29
TW201835086A (zh) 2018-10-01
PL2725028T3 (pl) 2016-12-30
CY1124923T1 (el) 2023-01-05
IL212341A0 (en) 2011-06-30
LTPA2020504I1 (lt) 2020-03-25
EP2725028A1 (en) 2014-04-30
US20180127427A1 (en) 2018-05-10
US20240132500A1 (en) 2024-04-25
LUC00150I2 (sr) 2021-02-15
SI2350071T1 (sl) 2014-05-30
NZ592809A (en) 2012-09-28
EP2350071A1 (en) 2011-08-03
RS57221B1 (sr) 2018-07-31
CN102264736B (zh) 2013-08-14
JP2012506446A (ja) 2012-03-15
HK1193101A1 (zh) 2014-09-12
HUS2000006I1 (hu) 2020-04-28
US11267818B2 (en) 2022-03-08
SI2725028T1 (sl) 2016-10-28
ES2588504T3 (es) 2016-11-03
RS57221B2 (sr) 2020-08-31
PL3106463T6 (pl) 2020-07-27
DK3372605T3 (da) 2021-11-22
PT2350071E (pt) 2014-04-11
MX2011004204A (es) 2011-08-12
CO6440551A2 (es) 2012-05-15
SG10201900514RA (en) 2019-02-27
US9127013B2 (en) 2015-09-08
LTC3106463I2 (lt) 2021-06-25
AU2009308465B2 (en) 2015-02-12
BRPI0919873B1 (pt) 2020-04-14
WO2010048314A1 (en) 2010-04-29
PT3372605T (pt) 2021-12-09
PL3372605T3 (pl) 2022-03-07
SI3372605T1 (sl) 2022-03-31
DK3106463T6 (da) 2020-02-24
US9447104B2 (en) 2016-09-20
EP3106463B3 (en) 2020-01-22
US10005783B2 (en) 2018-06-26
ES2669581T3 (es) 2018-05-28
SG196855A1 (en) 2014-02-13
CA2741313C (en) 2018-12-04
KR101784798B1 (ko) 2017-10-16
US20230234955A1 (en) 2023-07-27
TWI670272B (zh) 2019-09-01
DK2725028T3 (en) 2016-09-05
ES2900243T3 (es) 2022-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62869B1 (sr) Substituisana jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina kao inhibitori trk kinaze
AU2017268517B2 (en) SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS
HK1259940B (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
HK1160640B (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors