CN113166058A - 氟β-咔啉化合物 - Google Patents

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Abstract

一方面，本发明提供式I化合物，及其盐、水合物和异构体。在另一方面，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物来促进受试者中骨形成的方法。本发明还提供了使用式I化合物的骨科和牙周装置，以及用于治疗肾脏疾病、糖尿病、骨质流失和癌症的方法。
Figure DDA0002943960930000011

Description

氟β-咔啉化合物
相关申请的交叉引用
本申请依照35 U.S.C.§119(e)要求2018年8月14日提交的序列号为62/718,604的美国临时申请的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
对联邦政府赞助的研究和开发的发明权利的声明
不适用。
参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录
不适用。
发明背景
骨稳态涉及骨形成和骨再吸收的平衡过程。骨再吸收增加和骨稳态丧失与多种疾病和病症有关，例如骨质疏松症和佩吉特氏病(Paget’s disease)。除特立帕肽(Teriparatide)以外，所有FDA批准的用于治疗低骨密度的疗法均通过停止骨再吸收来进行，因此是抗再吸收药。抗再吸收药通过阻止破骨细胞吸收骨骼而作用于破骨细胞。
在本领域中众所周知，可以通过两个过程来形成骨骼；其中一个是通过软骨细胞软骨中间体(软骨内)介导的，另一个是刺激成骨细胞(膜内)的直接过程。软骨内过程涉及软骨细胞(chondrocytes)/软骨细胞(cartilage cells)，其死亡并留下空隙空间，该空隙空间被成骨细胞所占据，而成骨细胞则在软骨细胞钙化的表面上钙化。在再吸收过程中，破骨细胞吸收了软骨钙化物质，留下了干净的非软骨骨矿物质。软骨内过程存在于长骨的基本形成和生长期间，以及骨折的软骨愈伤组织过程中。当间充质干细胞分化为软骨细胞并形成软骨时，即开始了软骨内过程。而膜内过程发生在骨折的新骨生长阶段和头部的骨头的形成期间。当间充质干细胞分化为成骨细胞时，发生膜内过程。与作为弹性组织的软骨不同，骨骼坚而硬。两种截然不同的细胞过程(成骨细胞与软骨细胞)涉及不同的分子(WNT与BMP)和细胞机制(成骨细胞与软骨细胞)。
众所周知，成骨细胞负责分泌引起骨密度增加的骨矿物质。迄今为止，仅已知特立帕肽能刺激成骨细胞增加矿物质沉积，尽管其通过Wnt途径间接地进行。
希望引起成骨细胞矿物质沉积(骨形成)，以治疗哺乳动物中各种不同的疾病，包括简单的衰老、骨骼退化和骨质疏松症、骨折愈合、成骨不全症、HPP、两块骨头融合或跨关节的关节固定术，任何低骨密度疾病等，以及成功安装各种医疗骨科和牙周植入物，例如用于脊椎融合的螺钉、棒、钛笼、髋关节、膝关节、踝关节、肩关节、牙齿植入物、骨移植物、板和棒等。
使用抗再吸收药，例如但不限于：组织蛋白酶K抑制剂、Rank配体抑制剂、地诺单抗(Denosumab)、普罗利亚(Prolia)、骨保护素(OPG)抑制剂、阿仑膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、双膦酸盐、维生素D等已用于治疗至少一部分骨密度低的病症，第一年最初的矿物质沉积量增加很小，不到6％，随后几年的沉积量更小。据报道，在三年内，通过抗再吸收疗法(阻止骨质流失)获得的骨密度总体提高了9.4％。这些可治疗的病症可能包括骨质减少、骨质疏松、关节炎、肿瘤转移、成骨不全症、佩吉特氏病、继发性低骨密度疾病/疾病和其他代谢性骨疾病。
甲状旁腺激素和类似物、前列腺素激动剂、PDGE2、PDGE、Forteo、骨保护蛋白(OPG)抑制剂、特立帕肽、BMP2、BMP7、BMP4、EP4激动剂等的使用可用于引起具有低骨密度病症的受试者所需的增加的骨矿物质。这些病症可能包括骨质减少、骨质疏松、关节炎、肿瘤转移、成骨不全症、佩吉特氏病、继发性低骨密度疾病、骨融合、脊柱融合、关节固定和其他代谢性骨疾病。但是，在FDA的I期临床试验之后，尚未寻求将BMP激动剂用于治疗全身性疾病。
另外，使用PTH、TGFβ结合蛋白等来增加骨矿化以治疗可能部分以骨折风险增加为特征的病症，例如骨质减少，椎间盘退行性疾病、骨折、骨质疏松症、关节炎、肿瘤转移、成骨不全症、佩吉特氏病和其他代谢性骨疾病，是本领域已知，由于内源性生长因子(TGFβ结合蛋白(BMPs))在尸体骨骼的灭菌过程中还可以幸存，因此脱矿质的骨基质还可以部分地促进少量新骨的生长。但是，脱矿质的骨基质通常来自捐献尸体库，并具有一定的风险，例如疾病传播或细菌污染。其他版本的脱矿质骨基质处理量更大，疾病风险更低。在不愈合骨折领域中，使用当前批准的疗法的当前未满足的医疗需求是希望改善在长的，由骨折端之间的大空隙组成的大的缺损中观察到的不良愈合。现有技术中已知的使用脱矿质的骨或类似的骨引导性材料并没有产生融合长骨的期望效果。
因此，在本领域中仍然需要治疗骨疾病、骨折和相关问题的新方法。本发明满足了这些和其他需求。
发明内容
一方面，本发明提供了化合物和组合物，以及使用这些化合物和组合物的方法。在第一个实施方式中，本发明提供式I化合物：
Figure BDA0002943960910000031
或其盐、水合物、前药或异构体；其中
各R1a、R1b、R1c、R1d和R2独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷-OH、C3-6环烷基-C1-4烷氧基和–OH；
附加条件是R1a、R1b、R1c、R1d和R2中不超过两个为H。
A是
Figure BDA0002943960910000032
RN选自下组：杂环基和杂芳基，其中
杂环基部分选自单环、稠合双环和桥环，单环杂环基包含4至7个环成员，稠合双环和桥联双环杂环基包含7至10个环成员，每个杂环基部分具有1至3个选自N、O和S杂原子作为环成员，其中每个杂环基部分包含至少一个氮原子作为环成员，并且任选地被1-3个R5部分取代，
杂芳基部分包含5至10个环成员，其中至少一个环成员为氮原子并且任选地被1至3个R5部分取代，且
R5选自下组：–OH、C1-3烷基、C1-3烷基-OH、-O-C1-3烷基、C3-4杂烷基、C1-3卤代烷基、-O-C1-3卤代烷基、卤素和氧代。
在第二实施方式中，本发明提供了一种在需要其的受试者中促进骨形成和融合的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所述的式I化合物，从而促进受试者中的骨形成。骨形成可以是全身性或局部性的。对于局部骨形成，在一些实施方式中，可以将化合物与骨传导剂例如骨传导基质一起施用。
在第三实施方式中，本发明提供了治疗肾损伤的方法。该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物。
在第四实施方式中，本发明提供了一种治疗糖尿病的方法。该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物。
在第五实施方式中，本发明提供了治疗癌症的方法。该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物。
在第六实施例中，本发明提供一种医疗装置，例如骨科或牙周医疗装置。该装置包括结构支撑物，其中该结构支撑物的可植入部分适于永久地植入受试者体内。可植入部分附接到骨头，并且结构支撑物带有至少部分的外部涂层，该外部涂层包括式I化合物。
在第七实施方式中，本发明提供了本文所述的化合物或组合物(例如式I化合物或组合物)，其用于制备用于治疗如本文所述的疾病或病症的药物。在一些实施方式中，所述疾病或病症是受伤的骨头、骨折、骨弱、成骨不全症、低磷酸酯酶症(HPP)、骨质减少、骨质疏松症、关节固定术或以低骨量或低骨密度为特征的病症。本文还考虑了本文所述的化合物或组合物在牙周植入物或医用骨科植入物中的用途。骨科植入物包括用于例如在脊柱融合中的螺钉、杆和钛笼。
在第八实施方式中，本发明提供了用于有或没有骨移植装置的手术植入的骨生物学的例如骨形成诱导剂。该装置包括结构支撑物，其中该结构支撑物的可植入部分适于永久地植入受试者体内。可植入部分附接到骨头，并且结构支撑物带有至少部分的外部涂层，该外部涂层包括式I化合物。
在第九实施例中，本发明提供了一种治疗骨质流失的方法。该方法包括向有需要的受试者与抗再吸收剂按顺序地或联合施用治疗有效量的式化合物。
附图简要说明
图1:骨质量稳态是通过骨形成(增加骨矿物质沉积量)和骨再吸收过程(减少骨矿物质沉积量)的耦合过程来调节的。骨形成可以通过作用于成骨细胞骨形成细胞上的活动和试剂而积极地促进(例如运动)，并且可以通过PTH(特立帕肽)或硬化蛋白抑制剂(例如本发明的化合物)间接地促进。骨再吸收可被抗再吸收药抑制，例如RankL抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、钙、雌激素、阿仑膦酸盐、福善美(Fosamax)、地诺单抗、普罗利亚(Prolia)、组织蛋白酶K调节剂、双膦酸盐、降钙素和其他可阻止破骨细胞活性的试剂。
发明详述
I.介绍
骨质量稳态和骨重塑涉及骨形成(成骨细胞沉积矿物质，合成代谢过程)和骨再吸收(破骨细胞再吸收矿物质，骨质流失，分解代谢过程)的平衡过程。这两个过程结合在健康的骨骼中。参见图1。在骨形成中，成骨细胞合成骨基质并调节矿化作用，然后最终分化为骨细胞或骨衬细胞。在骨再吸收中，另一种细胞类型-破骨细胞-去除矿化的骨基质并破坏有机骨以释放血清中的钙。参见，例如，Kular等人，临床生物化学(Clinical Biochemistry)45：863-873(2012)。
成骨细胞(骨形成细胞)和破骨细胞(骨再吸收细胞)受不同机制的调节。破骨细胞的分化由成骨细胞(Glass等人，发育细胞(DevCell)，8：751-764(2005))或其他激素如PTH、降钙素或IL6调节或控制。相反，成骨细胞的分化或活性不受破骨细胞的调节或控制，而是受不同信号(例如CPFA、hedgehog、WNT/LRP和硬化蛋白)的控制。骨形成可通过软骨内骨化或膜内骨化(硬化蛋白)发生。在膜内骨化中，骨直接通过刺激成骨细胞/骨骼细胞形成。在软骨内骨化中，骨形成通过软骨模板方式发生，这增加了骨形成所需的时间。BMP信号传导与软骨内骨化有关，而Wnt信号传导已显示与软骨内和膜内骨化有关。
在正常的健康状况下，骨骼重塑(或骨骼稳态)包括旧骨的降解(通过破骨细胞)和新骨修复或替换旧骨(通过成骨细胞)。当这种稳态被破坏并且骨再吸收超过骨形成，即患病的骨状态时，结果使骨再吸收与骨形成脱钩。骨再吸收增加导致骨量减少(小梁骨质流失)和更大的骨脆性(骨强度降低)。许多疾病和病症与骨再吸收增加有关，包括骨质疏松症、成骨不全症、佩吉特氏骨病、代谢性骨病、继发于癌症的骨变，以及其他以低骨密度为特征或与低骨密度有关的疾病。
由骨再吸收增加引起的疾病与骨量减少和更大的骨脆性有关，并经常用抗再吸收药治疗，例如双膦酸盐、地诺单抗、普罗利亚、阿仑膦酸盐、组织蛋白酶K调节剂、RankL抑制剂、雌激素、组织蛋白酶K抑制剂和选择性雌激素受体调节剂，这仅仅是列举的一小部分。这些试剂通过直接或间接预防或抑制破骨细胞骨再吸收而起作用。参见图1。但是，这些试剂不会促进成骨细胞形成新的骨骼(即合成代谢骨的形成)；相比之下，一剂合成代谢剂的给药通常会导致从人腰椎在骨形成中的基线的年度累积增加>8％。服用抗再吸收药的确会在第一年导致骨密度适度增加<7％，但此后骨密度增加<3.5％，且年度累积增加<10％。因此，尽管用抗再吸收药治疗的脆性骨质疏松骨将导致脆性骨不再更脆弱，但由于抗再吸收性剂不会通过沉积更多骨矿物质以增加骨密度而促进新骨生长，所以该脆性骨将不会更坚固或强度更高。相反，促进合成代谢骨生长的试剂，例如通过刺激成骨细胞的活性、促进更多骨基质的沉积，或者如果刺激增殖，则该试剂将导致更多的成骨细胞，从而导致更多的骨细胞弥合间隙以融合两个骨头。因此，用合成代谢骨形成剂处理的脆性骨质疏松骨将会使骨头不会变得更脆弱，并且由于增加的骨形成将使骨头具有更大的强度。
参照图1，并且不受特定理论的束缚，如果将骨头视为浴缸，则排水装置使人联想到骨质流失或再吸收，而水龙头使人联想到所添加的骨或骨形成。水龙头和排水管的添加和移除速度相同(耦合)，直到一个年龄或疾病发作导致水龙头被调小或排水管尺寸增加。诸如此类的干扰导致形成/再吸收的不平衡(解耦)，导致骨密度降低。例如，想象一下一个海绵，它具有一个外部核心，而内部则由从一端延伸到另一端的纤维制成。在骨再吸收期间，这些纤维被除去，并且如果骨再吸收发生的速度快于骨骼的建立或形成，那么这些纤维将很少并且骨骼将变得脆弱。相比内部纤维多的海绵，破坏内部纤维少的海绵不需要太大的力气。因为骨再吸收的过程已广为人知，所以许多市售的治疗剂通过作用于破骨细胞而停止骨再吸收。这些包括抗再吸收药，例如组织蛋白酶K抑制剂、Rank配体抑制剂、地诺单抗、普罗利亚、福善美(Fosamax)、雷洛昔芬(Evista)、普雷马林(Premarin)、骨保护素(OPG)抑制剂、阿仑膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、双膦酸盐和其他可阻止破骨细胞活性的药剂。
仍在考虑海绵的类比，要增加骨骼强度，要在骨骼内部增加纤维数量以增加骨骼强度。但是，不可能通过作用于骨再吸收细胞(破骨细胞)来增加骨强度。因此，需要关注骨形成成骨细胞。与骨再吸收不同，人们尚未很好地了解骨的形成，直到最近，市场上只有一种全身性治疗药物(特立帕肽)和一种外科植入物(注入BMP蛋白)可促进骨形成。但是，BMP产品可增加软骨细胞并促进软骨生成。此过程有时会导致软骨细胞被成骨细胞取代。
间歇性特立帕肽给药通过激活PKA，然后这使得LRP磷酸化并激活WNT途径来全身性地增加骨密度(Wan等人，基因与发育(Genes Dev.)22(21):2968-2979,(2008))。骨密度的这种增加沿着骨基质内已经贮藏的小梁发生。小梁衬里的成骨细胞将矿物质分泌到现有的小梁骨中，从而增加了小梁的矿物质含量和密度。
当存在骨空隙时，大部分骨被去除，导致骨不愈合或严重的尺寸缺陷。骨头无法沿着大的间隙自愈。在该部位添加BMP会使多能细胞分化为软骨细胞/软骨并产生软骨愈伤组织。间隙由骨而不是软骨填充的能力将要求成骨骨细胞经历增殖以填充间隙，然后沉积矿物质以填充空隙。
不受特定理论的束缚，据信本发明的化合物是通过调节Wnt/LRP和/或BMP信号传导途径起作用的SOST(硬化蛋白)和/或WISE拮抗剂。SOST和WISE是被认为通过与Wnt共同受体LRP结合从而抑制Wnt信号通路或通过经由不同的氨基酸序列或结构域与BMP结合并抑制BMP活性来调节骨形成的蛋白质。通过中和SOST和/或WISE蛋白对Wnt途径的抑制作用，本发明的化合物和组合物恢复Wnt信号传导并促进骨形成/生长。因此，一方面，本发明提供了用于在受试者中促进骨形成的化合物、组合物和方法。骨形成可以是全身的或局部的。本发明的化合物和组合物可以局部和/或全身给药，并且任选地可以顺序给药或与一种或多种其他治疗剂组合给药。在另一方面，本发明提供了作为结构支架的可植入装置，其用于允许成骨细胞/骨骼细胞迁移到支架中并沉积骨矿物质，并且还用于递送本发明的化合物和组合物，例如用于在植入部位促进骨形成。在另一方面，本发明的化合物和组合物可以用于治疗肾损伤、糖尿病、骨质流失和癌症。
II.定义
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指有助于向受试者施用活性剂并被其吸收的物质。可用于本发明的药学上可接受的赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂和色素。本领域技术人员将认识到其他药物赋形剂可用于本发明。
如本文所用，术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链的饱和脂族基团。例如，C1-C6(或C1-6)烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
亚烷基代表1至7个碳原子的直链或支链亚烷基，即1至7个碳原子的二价烃基；例如，直链亚烷基为式-(CH2)n-,的二价基团，其中n为1、2、3、4、5、6或7。优选地，亚烷基代表具有1至4个碳原子的直链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，或被C1-C3-烷基(最好是甲基)单-取代或在相同或不同碳原子上被C1-C3-烷基(最好是甲基)二取代的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，碳原子总数为最高至7且含7。本领域技术人员将理解，亚烷基的单个碳可以是二价的，例如在-CH((CH2)n CH3)-中，其中n＝0-5。
如本文所用，术语“烷氧基”或“-O-烷基”是指包含氧原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基等。“卤代烷氧基”如对于烷氧基所定义，其中一些或全部氢原子被卤素原子取代。例如，卤代烷氧基包括三氟甲氧基等。
术语“羟烷基”或“烷基-OH”是指如上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基取代。至于烷基、羟烷基可具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。示例性的羟烷基基团包括但不限于羟甲基，羟乙基(其中羟基位于1-或2-位)、羟丙基(其中羟基位于1-、2-或3-位)等。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个双键的2至6个碳原子的直链或支链烃。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、戊烯基或己二烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少一个三键的2至6个碳原子的直链或支链烃。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基或丁炔基。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基，其中一些或全部氢原子被卤素原子取代。卤素(卤代)优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。术语“全氟”定义具有至少两个可用的氢被氟取代的化合物或基团。例如，全氟甲烷是指1,1,1-三氟甲氧基，而全氟甲氧基是指1,1,1-三氟甲氧基。
如本文所用，术语“杂烷基”是指具有1-3个杂原子如N、O和S的烷基。杂烷基具有指定的碳原子数，其中至少一个非末端碳被杂原子代替。其他杂原子也可以是有用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子也可以被氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。例如，杂烷基可以包括醚、硫醚和烷基-胺。杂烷基不包括过氧化物(-O-O-)或其他连续连接的杂原子。
如本文所用，术语“氧代”是指双键氧(＝O)。
如本文所用，术语“环烷基”是指含有3至12个环原子，3至8、3至6个或所指定原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连的多环组件。例如，C3-8环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和至多环辛基。本发明的环烷基基团如下文所定义被任选地取代。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环烷基”和“杂环基”是指具有3个环成员至约20个环成员和1至约5个杂原子如N、O和S的环系统。其它杂原子也可以是有用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子也可以被氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。术语杂环包括单环、稠合双环和桥环部分。例如，杂环包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吲哚基、喹啉基六氢-1H-呋喃并[3,4-c]和1,4-二氧代-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-基。本发明的杂环烷基如以下定义被任选地取代。
环烷基和杂环基的取代基是多种多样的，并且独立地选自：-卤素、C1-8烷基、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、苯基、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其数量范围为零至环系统的开放化合价总数；并且其中R’，R”和R”’独立地选自氢、(C1-C8)烷基和C3-8杂烷基和苯基。
如本文所用，基团“经由碳原子连接”是指所提及基团的碳原子与分子其余部分之间的连接。基团“经由氮原子连接”是指所提及的基团的氮原子与分子的其余部分之间的连接。仅作为示例，通过碳原子连接的杂环基可以是：
Figure BDA0002943960910000091
其中，波浪线表示与分子其余部分的连接点。仅作为示例，通过氮原子连接的杂环基可以是：
Figure BDA0002943960910000092
其中，波浪线表示与分子其余部分的连接点。
如本文所用，当参考化合物为N-氧化物时，其包含具有与氮有三个附加键的N-O键，即，N-氧化物是指基团R3N+-O-。仅作为示例，N-氧化物可包括：
Figure BDA0002943960910000093
等
Figure BDA0002943960910000094
等。
如本文所用，术语“芳基”是指含有6至16个环碳原子的单环或稠合双环、三环或更大的芳族环组件。例如，芳基可以是苯基、苄基或萘基，优选苯基。“亚芳基”是指衍生自芳基的二价基团。芳基可以如下所述被一个、两个或三个基团单-、二-或三-取代。
芳基的取代基是变化的，并且选自：-卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、亚烷基二氧基、杂芳基、-C1-2亚烷基-杂芳基、杂环基、C1-2亚烷基-杂环基、苯基、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其数量范围为零至环系统的开放化合价总数；并且其中R’、R”和R”’独立地选自氢、(C1-C8)烷基和C3-8杂烷基，和苯基。亚烷基二氧基是连接到苯基的两个相邻碳原子上的二价取代基，例如亚甲二氧基或乙二氧基。氧-C2-C3-亚烷基也是连接到苯基的两个相邻碳原子上的二价取代基，例如氧亚乙基或氧亚丙基。
取代的苯基的实例包括但不限于4-氯苯-1-基、3,4-二氯苯-1-基、4-甲氧基苯-1-基、4-甲基苯-1-基、4-氨基甲基苯-1-基、4-甲氧基乙基氨基甲基苯-1-基、4-羟基乙基氨基甲基苯-1-基、4-羟基乙基-(甲基)-氨基甲基苯-1-基、3-氨基甲基苯-1-基、4-N-乙酰氨基甲基苯-1-基、4-氨基苯-1-基、3-氨基苯-1-基、2-氨基苯-1-基、4-苯基-苯-1-基、4-(咪唑-1-基)-苯基、4-(咪唑-1-基甲基)-苯-1-基、4-(吗啉-1-基)-苯-1-基、4-(吗啉-1-基甲基)-苯-1-基、4-(2-甲氧基乙基氨基甲基)-苯-1-基和4-(吡咯烷基-1-基甲基)-苯-1-基、4-(硫代苯基)-苯-1-基、4-(3-硫代苯基)-苯-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯-1-基和4-(哌啶基)-苯基和4-(吡啶基)-苯基，它们任选地在杂环或杂芳基环中被取代。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有5至16个环原子的单环或稠合双环或三环芳族环组件，其中1至4个环原子是N、O或S的杂原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、恶唑基、异恶唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或任何其他被例如烷基、硝基或卤素取代的尤其是单或双取代的基团。吡啶基代表2-、3-或4-吡啶基。噻吩基代表2-或3-噻吩基。喹啉基优选代表2-、3-或4-喹啉基。异喹啉基优选代表1-、3-或4-异喹啉基。苯并吡喃基、苯并噻喃基优选分别代表3-苯并吡喃基或3-苯并噻喃基。噻唑基优选代表2-或4-噻唑基，最优选代表4-噻唑基。三唑基优选为1-、2-或5-(1,2,4-三唑基)。四唑基优选为5-四唑基。杂芳基部分可以任选地被取代，如下文所定义。
优选地，杂芳基为吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、异恶唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻吩基、恶唑基、吲唑基或任何其他被取代的基团，尤其是单-或双-取代的基团。
杂芳基的取代基是多样的，并且选自：-卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其数量范围为零至杂芳环系统的开放化合价总数；并且其中R’、R”和R”’独立地选自氢、(C1-C8)烷基和C3-8杂烷基，和苯基。
如本文所使用的，术语“环成员”和“环顶点”旨在具有相同的含义。例如，六元环具有六个环顶点。
如本文所用，术语“C3-6环烷基-C1-4烷氧基”是指其中一个氢原子被C3-6环烷基取代的烷氧基。
如本文所用，术语“盐”是指在本发明的方法中使用的化合物的酸或碱式盐。药学上可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(甲基碘、碘乙烷等)盐。可以理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的其他信息可以在雷明顿药学科学，第17版，麦克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿，1985(Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985)中找到，其通过引用并入本文。
本发明的酸性化合物的药学上可接受的盐是与碱形成的盐，即阳离子盐，例如碱金属和碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙、镁、以及铵盐，例如铵、三甲基铵、二乙基铵和三-(羟甲基)-甲基-铵盐。
类似地，酸加成盐，例如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，例如盐酸、甲磺酸、马来酸的酸加成盐也是可能的，条件是碱性基团例如吡啶基构成结构的一部分。
化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于其各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但是出于本发明目的在其他方面盐等同于化合物的母体形式。
如本文所用，术语“钙盐”是指含有钙的盐。钙盐的实例包括但不限于乙酸钙、铝酸钙、硅铝酸钙、砷酸钙、硼酸钙、溴化钙、碳化钙、碳酸钙、氯酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸苹果酸钙、钙氰胺、磷酸二氢钙、氟化钙、甲酸钙、葡乳醛酸钙(calcium glubionate)、葡萄糖庚酸钙(calcium glucoheptonate)、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、六硼酸钙、氢化钙、氢氧化钙、次氯酸钙、肌苷钙、碘酸钙、碘化钙、乳酸钙、乳酸钙葡萄糖酸、乙酸钙镁、苹果酸钙、硝酸钙、氮化钙、草酸钙、氧化钙、潘氨酸钙(calcium pangamate)、过氧化钙、磷酸钙、磷化钙、丙酸钙、焦磷酸钙、硅酸钙、硅化钙、山梨酸钙、硬脂酸钙、硫酸钙、硫化钙、酒石酸钙、氯化钙(I)、柠檬酸二钙、磷酸二钙、七铝酸十二钙、铝酸三钙、磷酸三钙和三重过磷酸钙。本领域技术人员将理解，其他钙盐可用于本发明。
如本文所用，术语“水合物”是指与至少一个水分子复合的化合物。本发明的化合物可以与1至10个水分子复合。术语“水合物”还包括半水合物，其中复活物中的对于每个水分子有两个化合物。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体，非对映异构体，几何异构体和单个异构体均旨在包括在本发明的范围内。
如本文所用，术语“对象”是指诸如哺乳动物等的动物，包括但不限于：灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠等。在某些实施例中，所述对象是人类。
如本文所用，术语“治疗有效量或剂量”或“治疗充分量或剂量”或“有效或充分量或剂量”是指对被施用对象产生治疗效果的剂量。准确的剂量将取决于治疗的目的，并且是本领域技术人员使用已知技术可以确定的(参见，例如,Lieberman,药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)(卷1-3,1992)；Lloyd,药物复配的艺术、科学和技术(TheArt,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)(1999)；Pickar,剂量计算(Dosage Calculations)(1999)；和雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy),第20版，2003,根纳罗(Gennaro)编，利平科特(Lippincott)，威廉姆斯和威尔金斯(Wilkins))。在敏化细胞中，治疗有效剂量通常可低于非敏化细胞的常规治疗有效剂量。
如本文所用，术语“受伤部位或局部病症”是指需要通过本发明的方法治疗的受试者体内的特定位置。例如，受伤可以是骨折，局部病症可以是疾病状态(例如骨质疏松症等)，其仅限于受试者体内的特定位置，例如特定的骨头、关节、手指、手、脚、肢体、脊柱、头部、躯干等。在某些实施例中，受伤部位或局部病症是外科手术植入部位。
如本文所用，术语“促进骨形成”是指刺激新的骨形成，穿过关节或间隙生长骨，增强或加速骨形成和/或增加骨密度或骨矿物质含量。在一些实施方式中，相对于对照样品(未与化合物接触的样品)，如果化合物使样品中的骨量增加至少3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％或更多，则其促进骨形成。
如本文所用，术语“关节固定术”是指通常经由外科手术而在两个骨头之间和/
或跨关节的人工诱导关节骨化。关节固定术可以通过骨移植、金属植入物或使用合成的骨替代物等来实现。
如本文所用，术语“骨自体移植”是指对象自身骨骼的移植。
如本文所用，术语“同种异体骨移植物”是指从一个人到另一个人的骨移植。
如本文所用，术语“抗再吸收药”是指减慢或阻止骨再吸收和/或作用于破骨细胞的药物。
如本文所用，术语“特征在于低骨量的骨相关疾病”是指T得分(T-score)小于-0.5的骨。确定低骨量的其他方法是本领域技术人员已知的。
如本文中所使用的，术语“骨折”是指在沿着骨头的一个或几个位置中已经破裂、断裂或折断的骨头。在一些实施例中，术语“骨折”还包括缺失的一部分骨。
如本文所用，术语“脊柱融合”是指用于结合或融合两个或更多个椎骨的外科手术技术。
如本文所使用的，术语“结构支撑物”是指可以被植入受试者中的装置的一部分(可植入部分)。结构支撑物可以由多种不同的材料制备，包括金属、陶瓷、聚合物和无机材料，如下所述。结构支撑物可以涂覆有多种促进骨生长的材料。在一些实施例中，整个装置包括可植入的结构支撑物。例如，在一些实施例中，如本文所述的整个装置可以被植入手术部位，并且手术部位可以在装置上方闭合。
如本文所用，术语“外部涂层”是指结构支撑物的涂层，其可以仅覆盖结构支撑物的一部分(部分外部涂层)或覆盖整个结构支撑物。例如，部分外部涂层可以仅完全覆盖结构支架的可植入部分。
如本文所用，术语“骨弱”、“低骨密度”或“低骨量”是指T得分小于-0.5(小于0.9g/cm2)的骨。
如本文所用，术语“脱矿质骨”是指已经从中去除了无机矿物的骨。剩余的有机胶原材料可以包含骨诱导生长因子。这些生长因子包括骨形态发生蛋白，其诱导软骨然后通过软骨内骨化作用使其骨化以生成新的骨形成。脱矿质骨通常以“脱矿质骨基质(DBM)”的形式出现。DBM可以通过新鲜冷冻或冷冻干燥的大块同种异体骨制成，也可以通过尸体骨骼的温和酸提取而制成，以去除矿物质相，留下胶原蛋白、生长因子和非胶原蛋白，从而提供骨传导的内在特性。DBM也可以通过多种方式进行处理，最终产生一种粉末，该粉末与载体混合，以提供外科医生所需的最佳处理特性。DBM在临床上可用凝胶、糊剂、腻子和织物，这些凝胶、糊剂、腻子和织物经过定制以满足手术程序的需求。在外科手术之前，将一些DBM与抗生素混合。
如本文所用，术语“肾脏损害”是指肾脏无法排泄废物且不能帮助维持身体的电解质平衡。肾脏损害以下述中的一些为特征：高血压、尿素积聚和尿毒症结霜形成、血液中钾积聚、促红细胞生成素合成减少、体液量增加、高磷酸盐血和代谢性酸中毒等。
如本文所用，术语“糖尿病”是指主要以身体无法产生足够量的胰岛素(胰腺中产生的激素)为特征的病症。当释放到血液中时，胰岛素会诱导细胞摄取葡萄糖。因此，胰岛素不足会导致受影响个体的血糖水平升高。本领域技术人员将认识到，身体无法产生足够量的胰岛素可能是1型和2型糖尿病的特征。
如本文所用，术语“骨引导性基质”是指可以充当骨引导性基质(即，允许骨生长)并且具有支架结构的材料，浸润细胞可以在该支架结构上附着、增殖并参与生产类骨质(骨有机相)、最终达到骨形成或新骨形成的过程。术语“基质”和“支架”是可互换的，是指本质上具有3维形式的结构成分或基质，在其上将发生涉及骨形成的特定细胞事件。骨引导性基质允许宿主毛细血管、血管周围组织和骨原细胞向内生长。在一些实施方式中，骨传导基质包括用于提供成骨潜力的“骨诱导剂”。如本文所用，骨诱导剂是刺激宿主增殖骨细胞从而产生更多类骨质的试剂。
如本文所用，术语“治疗”、“治疗的”和“疗法”是指治疗或减轻伤害、病理、病症或症状(例如疼痛)的任何成功指标，包括任何客观或主观的参数，例如症状的消除；缓解；减轻或使症状、伤害、病理或病状对于患者更能容忍；减少症状或病症的频率或持续时间；或在某些情况下，防止症状或病症的发作。症状的治疗或缓解可以基于任何客观或主观参数；包括例如身体检查的结果。
如本文所用，术语“RankL抑制剂”是指抑制RankL活性的化合物或试剂。RankL(核因子κB配体的受体激活剂)通过激活破骨细胞在骨代谢中发挥重要作用。RankL抑制剂包括但不限于人单克隆抗体地诺单抗(denosumab)。本领域技术人员将理解，其他RankL抑制剂可用于本发明。
如本文所用，术语“甲状旁腺激素”或“PTH”是指作用于PTH受体以激活通路的化合物或试剂。PTH通过激活成骨细胞在骨代谢中发挥重要作用。PTH包括但不限于特立帕肽(Teriparatide)、富特奥(Forteo)和阿巴洛肽-SC(abaloparatide-SC)。本领域技术人员将理解，其他PTH可用于本发明。
如本文所使用的术语"组合疗法"是指与本发明化合物一起，或施用前或施用后连续使用本发明的组合。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单个异构体(例如单独的对映异构体)均旨在包括在本发明的范围内。在一些实施方式中，本发明的化合物是基本不含其他形式的特定对映异构体或非对映异构体。本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性或非放射性同位素进行放射性标记，例如氘(2H)、氚(3H)、碘125(125I)或碳14(14C)。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，均旨在被包括在本发明的范围内。
III.化合物和组合物
在一些实施方案中，本发明提供了根据式I的化合物：
Figure BDA0002943960910000151
或其盐、水合物、前药或异构体；其中
各R1a、R1b、R1c、R1d和R2独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基-OH、C3-6环烷基-C1-4烷氧基和–OH；
附加条件是R1a、R1b、R1c、R1d和R2中不超过两个为H。
A是
Figure BDA0002943960910000152
RN选自杂环基和杂芳基，其中
杂环基部分选自单环、稠合双环和桥环，单环杂环基包含4至7个环成员，稠合双环和桥联双环杂环基包含7至10个环成员，每个杂环基部分具有1至3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中每个杂环基部分包含至少一个氮原子作为环成员，并且任选地被1-3个R5部分取代，
杂芳基部分包含5至10个环成员，其中至少一个环成员为氮原子并且任选地被1至3个R5部分取代；和
各R5选自下组：–OH、C1-3烷基、C1-3烷基-OH、-O-C1-3烷基、C3-4杂烷基、C1-3卤代烷基、-O-C1-3卤代烷基、卤素和氧代。
在一些实施方案中，式I的各R1a、R1b、R1c、R1d独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基，和C1-6卤代烷氧基，附加条件是R1a、R1b、R1c、R1d中不超过两个为H。
在一些实施方案中，式I的各个R1a、R1b、R1c、R1d独立地选自下组：H、卤素和C1-6烷氧基，附加条件是R1a、R1b、R1c、R1d中不超过两个为H。
在一些实施方案中，式I的各R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自下组：H、F和甲氧基，附加条件是R1a、R1b、R1c、R1d中不超过两个为H。
在一些实施方案中，式I的R1c为H或F。在一些实施方案中，式I的R1d为H。在一些实施方案中，式I的R1b为C1-6烷氧基。在一些实施方案中，式I的R1b是甲氧基。在一些实施方案中，式Ic的R1a是卤素。在一些实施方案中，式I的R1a为F。
在一些实施方案中，式I的R2为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，式I的R2为H、C1-6烷基。在一些实施方案中，式I的R2为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，式I的R2为CF3。在一些实施方案中，式I的R2为CH3。
在一些实施方案中，式I的RN是单环、稠合双环或桥连的杂环基。在一些实施方案中，式I的RN是单环杂环基。在一些实施方案中，单环杂环基是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基，其各自任选地被1-2个R5部分取代。在一些实施方案中，式I的RN是稠合的双环或桥连的杂环基。在一些实施方案中，稠合的双环或桥连的杂环基选自：
Figure BDA0002943960910000161
各自任选地被1至2个R5部分取代。
在一些实施方案中，当RN是稠合的双环或桥连的杂环基时，R5是-OH、C1-3烷基或-O-C1-3烷基。
在一些实施方案中，式I的RN是杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基部分包含5至8个环成员，其中至少一个环成员是氮原子并且任选地被1至3个R5部分取代。在一些实施方案中，式I中的RN为三唑基、四唑基、咪唑基或吡啶基，其各自任选地被1-3个R5部分取代。
在一些实施方案中，式I的RN选自下组：
Figure BDA0002943960910000162
Figure BDA0002943960910000171
在一些实施方案中，式I的RN选自下组：
Figure BDA0002943960910000172
在一些实施方案中，式I的RN选自下组：
Figure BDA0002943960910000173
在一些实施方案中，式I的RN为
Figure BDA0002943960910000174
在一些实施方案中，R5选自下组：-OH、C1-3烷基、C1-3烷基-OH、-O-C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-O-C1-3卤代烷基、卤素和氧代。在一些实施方案中，R5为–OH、C1-3烷基或–O-C1-3烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了根据式I的化合物：
Figure BDA0002943960910000175
或其盐、水合物、前药或异构体；其中
R1a和R1b独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R1c和R1d独立地为H或卤素，
附加条件是R1a、R1b、R1c和R1d中不超过两个为H。
R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；和
A是
Figure BDA0002943960910000181
和
RN是任选地被1-3个R5取代基取代的杂环基，并且所述杂环基部分是单环、桥联双环或稠合双环杂环，并且其中
R5如式I中所定义。
在一些实施方案中，本发明提供了根据式I的化合物：
Figure BDA0002943960910000182
或其盐、水合物、前药或异构体；其中
R1a和R1b独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R1c和R1d独立地为H或卤素，
附加条件是R1a、R1b、R1c和R1d中不超过两个为H。
R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；和
A是
Figure BDA0002943960910000183
和
RN是任选地被1-3个R5取代基取代的杂环基，并且所述杂环基部分是单环、桥联双环或稠合双环杂环，并且其中
R5如式I以及本文所述的子实施方式所定义。
在一些实施方案中，本发明提供了具有以下结构的式I化合物：
Figure BDA0002943960910000191
或其盐、水合物、前药或异构体；其中
R1a是卤素；
R1b为C1-6烷氧基；
R1c和R1d独立地为H或F；
R2是C1-6卤代烷基或C1-6烷基；
A是
Figure BDA0002943960910000192
和
RN选自下组：
Figure BDA0002943960910000193
在式I化合物的一些实施方案中，除RN外，每个可变区如上段中所定义，RN为
Figure BDA0002943960910000194
在式I化合物的一些实施方案中，除RN外，每个可变区如上段中所定义，RN为
Figure BDA0002943960910000195
或者
Figure BDA0002943960910000196
在一组实施方案中，式I化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0002943960910000201
或其盐、水合物或前药。
在一些实施方式中，本发明提供了根据上述任何化合物的化合物的甲酸盐。在一些实施方式中，本发明提供了根据上述任何化合物的化合物的柠檬酸盐。在一些实施方式中，本发明提供了根据上述任何化合物的化合物的盐酸盐。
本发明的化合物和组合物还可包括水合物、溶剂合物和前药形式。本发明的化合物和组合物还可包括式I化合物的异构体和代谢物。
在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包含根据式I化合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明的化合物可以是盐形式。盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、膦酸、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸(即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐。其他盐包括但不限于与无机碱形成的盐包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；铝盐；和铵盐。与有机碱的其他盐包括与二乙胺、二乙醇胺、葡甲胺和N，N'-二苄基乙二胺的盐。在一些实施方式中，本发明提供了盐酸盐。
在一些实施方式中，本发明的化合物包含任选被进一步氧化的氮原子，即，该化合物是N-氧化物。仅作为示例，在一种情况下，式(I)化合物中的吡啶基-吲哚基环系统中的氮原子被氧化为相应的N-氧化物。
在一些实施方式中，本文所述的化合物作为前药被递送和/或配制。在一个实施方式中，本文所述的任何化合物是酯前药。在另一个实施方式中，本文所述的任何化合物是酰胺前药。在进一步的实施方式中，前药部分包含允许选择性靶向骨结构的缀合基团。这种修饰的例子在Erez等人，生物有机与药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2008，18，816-820和Neale等人，生物有机与药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2009，19，680-683中已描述，其通过引用并入本文。因此，在本文提出的实施方式的范围内考虑的是式I化合物的雌二醇缀合物和/或双膦酸酯缀合物。
本发明的化合物可以使用本领域技术人员已知的多种合成方法制备(参见综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，Richard C.Larock，1989)。本领域技术人员将理解，制备化合物的其他方法可用于本发明。式I的化合物的示例性合成方法在以下实施例部分和方案1中描述。
方案1
Figure BDA0002943960910000211
从化合物1开始,与包含离去基团(LG)的化合物2反应，可制得式I化合物。各种离去基团均适用，包括但不限于卤素、活化的酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或任何其他允许核心环系统的9位的以下基团连接的适合的离去基团。
Figure BDA0002943960910000221
任选地，在R1b为甲氧基的情况下，可以使用描述的方法，例如在乙酸中的HBr，或三溴化硼，或任何其他合适的方法，通过脱甲基化将其转化为羟基。任选地，式I化合物包含N-氧化物，其通过使用例如氯过苯甲酸进行氧化来制备。
IV.促进骨形成的方法
在另一方面，本发明提供了通过向对象施用治疗有效量的本发明的化合物(例如，如上文第III节所述的式I化合物或组合物)来促进有此需要的对象中的骨形成和融合的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了一种在有此需要的受试者中促进骨形成的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式I化合物：
Figure BDA0002943960910000222
或其盐、水合物、前药或异构体；其中
各R1a、R1b、R1c、R1d和R2独立地选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷-OH、C3-6环烷基-C1-4烷氧基和–OH；
附加条件是R1a、R1b、R1c、R1d和R2中不超过两个为H。
A是
Figure BDA0002943960910000223
RN选自杂环基和杂芳基，其中
杂环基部分选自单环、稠合双环和桥环，单环杂环基包含4至7个环成员，稠合双环和桥联双环杂环基包含7至10个环成员，每个杂环基部分具有1至3个选自N、O和S杂原子作为环成员，其中每个杂环基部分包含至少一个氮原子作为环成员，并且任选地被1-3个R5部分取代，
杂芳基部分包含5至10个环成员，其中至少一个环成员为氮原子并且任选地被1至3个R5部分取代；和
R5选自下组：–OH、C1-3烷基、C1-3烷基-OH、-O-C1-3烷基、C3-4杂烷基、C1-3卤代烷基、-O-C1-3卤代烷基、卤素和氧代。
在一些实施方式中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的如上所述的式I化合物的盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐或柠檬酸盐。
本领域技术人员将意识到，可以通过局部、全身或局部和全身给药来实现成骨细胞矿物质沉积(骨形成)。在一些实施方式中，骨形成是局部的。需要局部骨形成的受试者可以具有多种疾病或病症状态中的任何一种(包括但不限于，骨弱、骨折或以本文所述的低骨量或不良矿化为特征的疾病或病症)。在一些实施方式中，受试者需要脊柱融合、骨融合、关节固定术或骨科、牙齿或牙周合成骨移植或植入。在一些实施方式中，本发明提供了促进在受伤部位或局部病症下的骨形成的方法。在一些实施方式中，本发明包括融合骨头(例如，在受伤部位)的方法。在一些实施方式中，损伤部位是手术部位。在其他实施方式中，所述损伤是骨折或骨弱或牙周疾病。
在一些实施方式中，骨形成是全身性的。全身性骨形成是指整个受试者的骨骼形成，并且会影响受试者体内的所有骨骼。需要全身性骨形成的受试者可以患有各种疾病或疾病状态中的任何一种。在一些实施方式中，受试者患有低骨量/密度病症/疾病(原发性或继发性)、骨折、牙周疾病/病症或导致不良的骨矿化的疾病/病症(例如，成骨不全或HPP)。低骨量可以通过本领域技术人员已知的多种方法来确定。例如，低骨量/密度可以通过小于约-0.5的T-分数来表征。低骨量/密度疾病/病症包括但不限于骨质疏松、骨量减少和骨质疏松性假性神经胶质瘤综合征(OPPG)、糖皮质激素诱导的低骨量/密度、成骨不全。在一些其他实施方式中，低骨量病症/疾病可以是骨量减少或骨质疏松性假性神经胶质瘤综合征(OPPG)、HPP，或糖皮质激素引起的低骨量/密度，或其他导致继发性低骨密度病症的其他疾病。
使用本发明的化合物或组合物的局部和/或全身性骨形成可以根据多种方法中的任何一种来实现。配制和施用本发明的化合物和组合物(例如，式I的化合物或组合物)的方法在下文的VII部分中描述。在一些实施方式中，促进骨形成的方法包括将本文所述的医疗装置(例如，下述VIII部分中)植入有此需要的受试者。
促进成骨细胞矿物质沉积，最终增加骨矿化或密度的方法可用于治疗以继发性诱导骨质疏松症(低骨量)为特征的疾病，包括但不限于骨软化症、多骨性纤维性结构不良、成骨不全症、佩吉特氏病、类风湿关节炎、零重力、骨关节炎、长期不活动或不运动、关节固定术、骨髓炎、乳糜泻(Celiac disease)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、胃切除术、继发性诱导骨质疏松症、闭经、库兴氏病(Cushing's Disease)、库兴氏综合征、糖尿病(Diabetes Mellitus)、糖尿病疾病(Diabetes)、进食障碍、甲状旁腺功能亢进症(Hyperparathyroidism)、甲状腺机能亢进症(Hyperthyroidism)、高磷血症(HPP)、高泌乳素血症、克莱因费尔特综合征(Kleinefelter Syndrome)、甲状腺疾病、特纳(Turner)综合征、类固醇诱导的骨质疏松症、癫痫或抑郁症引起的骨质疏松症、不动、关节炎、癌症引起的继发性骨质疏松症、促性腺激素释放激素激动剂引起的低骨量、甲状腺药物引起的低骨量、狄兰汀(苯妥英)、丙戊酸钠(depakote)引起的低骨量、化学疗法引起的低骨量、免疫抑制剂引起的低骨量、血液稀释剂引起的低骨量、格雷夫斯(Graves)病、青少年类风湿性关节炎、吸收不良综合征、神经性厌食症、肾脏疾病、抗惊厥治疗(例如，用于癫痫)、皮质类固醇治疗(例如用于类风湿性关节炎、哮喘)、免疫抑制治疗(例如用于癌症)、营养不良(尤其是钙、维生素D)、过度运动导致闭经(无月经)、吸烟，和酗酒、妊娠相关的骨质疏松、铜缺乏、2型二元氨基酸尿酸症、韦尔纳斯(Werner)综合征、哈吉杜切尼(Hajdu-Cheney)综合征、幼年畸形骨外层肥厚、2型甲基丙二酸尿症、胱硫醚β-合酶缺乏、依西美坦、高免疫球蛋白E(IgE)综合征、血色素沉着症、辛-梅二氏综合征(Singleton-Merten syndrome)、β地中海贫血(纯合子)、交感反射性营养不良(Reflex sympathetic osteodystrophy)、结节病、温彻斯特(Winchester)综合征、哈勒曼-斯特雷夫(Hallermann-Streiff)综合征(HSS)、环丙孕酮、甘油激酶缺乏症、邦尼特-德-布朗三氏(Bonnet-Dechaume-Blanc)综合征、泼尼松龙、肝素、骨发育异常性老年状皮肤(Geroderma osteodysplastica)、Torg骨溶解综合征、睾丸切除术、法布瑞氏(Fabry's)病、假性前列腺炎综合征(Pseudoprogeria syndrome)、沃尔科特-拉里森(Wolcott-Rallison)综合征、强直性脊柱炎、骨髓瘤、系统性婴儿透明质酸血症、奥尔布赖特氏(Albright's)-遗传性骨营养不良症、神经性厌食症、自身免疫性淋巴增生性综合症、布朗塞奎德(Brown-Sequard)综合症、戴-布二氏(Diamond-Blackfan)贫血、饮食失调、乳溢-高泌乳素血症、性腺发育不全、肾病、门克斯病(Menkes Disease)、更年期、神经炎、FSH抵抗引起的卵巢功能不全、家族性卵巢功能不全、早衰、原发性胆汁性肝硬化、泌乳素瘤、家族性泌乳素瘤、肾性骨营养不良、溃疡性结肠炎、体重过轻、沃纳(Werner)综合征、骨肿瘤、骨癌、脆骨病、骨坏死、先天性成骨不全、迟发性成骨不全、成骨不全、糖皮质激素诱导的骨质减少/骨质疏松和牙周疾病。本领域技术人员将理解，其他类型的病症、疾病和治疗也可导致骨质疏松。
可以根据本领域技术人员已知的多种方式中的任何一种来测量骨形成。测量骨形成的方法包括但不限于uCT(微型CT)、双重X-射线吸收(骨密度)、超声、QCT、SPA、DPA、DXR、SEXA、QUS、X-射线、在手术操作过程中使用人眼，茜素红S、血清骨钙素、血清碱性磷酸酶、血清骨钙蛋白(BGP)、骨矿物质含量、骨灰分重量、血清钙、血清磷、钽标志物和血清IGF-1。
骨形成的许多指标可用于测量和/或量化骨形成的量，包括骨密度。在一些实施方式中，可以通过骨密度增加0.1％来证明骨形成。在其他实施方式中，骨生长可以通过骨密度0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％或更高的增加来证明。骨密度可以通过多种不同的方法进行测量，包括T评分(T-score)和Z评分(Z-score)。Z评分是高于或低于患者年龄和性别的平均值的标准偏差数。T评分是高于或低于与该患者相同性别的健康30岁成年人的平均值的标准差数。低骨量的特征是T评分为-1到-2.5。骨质疏松症的特征是T评分小于-2.5。T评分或Z评分的改善表明骨骼生长。可以在骨骼的多个位置(例如，脊柱或髋关节)测量骨骼密度。本领域技术人员将理解，确定骨密度的其他方法可用于本发明。
V.肾损伤的治疗方法
在另一方面，本发明提供了通过向患有肾损伤的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物(例如，式I的化合物或组合物，如上述第III节中所述)，来治疗肾损伤的方法。
肾损伤可由本领域技术人员已知的多种疾病引起。在一些实施方式中，肾损伤是由感染、放射、毒素、脱水或外伤引起的。引起肾脏损害的毒素包括但不限于化学药品、毒药和化学治疗剂。本领域技术人员将理解，可以通过本发明的方法治疗其他原因的肾损害。
可通过本发明的化合物治疗的肾损伤包括急性肾功能衰竭。急性肾功能衰竭也称为急性肾脏衰竭或急性肾脏损伤。急性肾功能衰竭会导致通常由肾脏排泄的含氮(尿素和肌酐)和无氮废物保留。根据肾功能不全的严重程度和持续时间，这种积累会伴有代谢紊乱，例如代谢性酸中毒(血液酸化)和高钾血症(钾水平升高)、体液平衡的变化以及对其他器官系统的影响。急性肾功能衰竭的特点是少尿或无尿(尿量减少或停止)，尽管也可以发生非尿毒症急性肾功能衰竭。
可以将受试者表征为具有(1)急性损伤的风险；(2)肾脏损伤导致伤害；(3)急性肾功能衰竭；(4)肾功能丧失。急性肾损伤的风险特征是血清肌酐增加1.5倍或6小时内尿液产生量<0.5ml/kg体重。当血清肌酐增加2.0倍或12小时内尿液产量<0.5ml/kg时，会造成伤害。当血清肌酐增加3.0倍或肌酐>355μM(上升>44)或24小时内尿量低于0.3ml/kg时，即告衰竭。当受试者遭受持续性急性肾衰竭或肾功能完全丧失四周以上时，达到肾功能丧失。
可以在急性肾功能衰竭的情况下进行肾脏活检，以提供明确的诊断，有时甚至可以提供预后的构想，除非病因明确且适当的筛查检查是可靠的阴性。
本发明的肾治疗剂可以用于已经受到肾损伤的受试者，或者具有慢性肾功能衰竭风险的受试者。如本文所用，如果合理预期受试者会遭受与肾单位功能逐渐丧失相关的肾功能逐渐丧失，则受试者为患有慢性肾功能衰竭或处于慢性肾衰竭的风险中，或处于需要肾脏替代疗法(即，慢性血液透析、连续腹膜透析或肾脏移植)的风险中。特定受试者是否处于慢性肾功能衰竭或处于慢性肾衰竭的风险是可以由相关医学或兽医学领域的普通技术人员常规地进行确定。患有慢性肾功能衰竭或处在慢性肾功能衰竭的风险或处于需要肾脏替代治疗的风险的受试者包括但不限于以下受试者：可被视为患有慢性肾功能衰竭、晚期肾病、慢性糖尿病肾病、高血压肾硬化、慢性肾小球肾炎、遗传性肾炎和/或肾发育不良；活检表明肾小球肥大、肾小管肥大、慢性肾小球硬化、肾细胞癌和/或慢性肾-小管间质硬化的受试者；接受超声、MRI、CAT扫描或其他非侵入性检查表明肾脏纤维化的受试者；尿沉渣中存在异常数量的广泛型变的受试者；GFR长期低于受试者的预期GFR的约50％、尤其是低于约40％、30％或20％的受试者；体重至少约50kg且长期肾小球滤过率小于约50ml/min、尤其是是小于约40ml/min、30ml/min或20ml/min的人类男性受试者；体重至少约40kg且长期肾小球滤过率低于约40ml/min、更特别是小于约30ml/min、20ml/min或10ml/min的人类女性受试者；具有的功能性肾单位的数量小于健康但在其他方面相似的受试者所具有的功能性肾单位的数量的约50％、更特别是小于约40％、30％或20％的受试者；具有单个肾脏的受试者；和肾脏移植受者的受试者。
VI.糖尿病的治疗方法
本发明的化合物和组合物也可用于糖尿病的治疗。因此，本发明的一些实施方式提供了一种治疗糖尿病的方法。该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物(例如，如上述第III部分所述的式I化合物或组合物)。
糖尿病是身体无法产生任何或足够的胰岛素而导致患病个体血糖水平升高的疾病。不受任何特定理论的束缚，据信本发明的化合物和组合物通过再生胰腺细胞帮助治疗糖尿病。在一些实施方式中，据信本发明的化合物诱导胰腺中β细胞的再生。例如，参见，Wang P.等人，自然医学(Nat Med.)，21(4)：383-388(2015)。
本发明的糖尿病治疗剂可用于已受到胰腺损伤、处于糖尿病前期(pre-diabetic)状态或患糖尿病的受试者。如本文所用，所述已经受到胰腺损伤的受试者是已经减少、达不到标准的或没有胰岛素天然产生的受试者。受试者是否被认为是糖尿病前期还是糖尿病人取决于许多因素，包括受试者空腹血糖水平。空腹血糖水平高于100mg/dL的患者被认为是糖尿病前期患者。如果受试者的空腹血糖水平高于125mg/dL，则认为该受试者患有糖尿病。
胰腺损伤可由本领域技术人员已知的多种疾病引起。在一些实施方式中，胰腺损伤是由感染、自身免疫疾病、放射线、毒素或创伤引起的。引起胰腺的毒素包括但不限于化学物质、毒物和化学治疗剂。本领域技术人员将理解，可以通过本发明的方法可治疗其他原因引起的胰腺损伤。
在一些实施方式中，所治疗的疾病是1型糖尿病。在一些实施方式中，所治疗的疾病是2型糖尿病。
本发明的化合物可以与可用于治疗糖尿病的其他治疗剂顺序或组合施用。在一些实施方式中，其他治疗剂是抗糖尿病药。糖尿病药物包括但不限于降脂/脂质调节剂、治疗糖尿病并发症的药物、抗肥胖药、抗高血压药、SGLT1抑制剂、SGLT2抑制剂、抗高尿酸药和用于治疗慢性心力衰竭、动脉粥样硬化或相关疾病的药物。
VII.治疗骨质流失的方法
在另一方面，本发明提供了通过向患有骨质流失的受试者给药治疗有效量的本发明的化合物(例如，上述第III部分中所述的式I化合物或组合物)来治疗骨质流失的方法。
如图1所示，个体的骨密度可以通过骨量的净损失(骨再吸收)和增加(骨形成)来描述。在有骨质流失的个体中，净骨再吸收大于骨形成，从而导致骨质流失、减少。预期在本发明的特定实施方式中，可以通过在刺激或促进骨形成的同时抑制或减少骨再吸收来治疗骨质流失。
抗再吸收药是减慢骨再吸收过程的化合物。抗再吸收药包括但不限于RankL抑制剂、地诺单抗、普罗利亚(Prolia)、组织蛋白酶K调节剂、阿仑膦酸盐、福善美(Fosamax)、选择性雌激素受体调节剂(SERMS)、钙、雌激素、双膦酸盐和降钙素。
本发明的化合物和组合物通过促进骨形成来治疗骨质流失。当本发明的化合物与一种或多种抗再吸收药顺序给药或组合给药时，骨再吸收速率被抑制或降低，并且骨形成速率被刺激。
本发明的化合物和组合物以及本文所述的抗再吸收药可以顺序或组合给药。联合疗法的更多细节在下面的第IX.C节讨论。
本发明的化合物和组合物通过促进骨形成来治疗骨质流失。在一些实施方式中，当本发明的化合物与一种或多种抗再吸收药顺序施用时，骨再吸收的速率被抑制或降低并且维持骨形成的量。
可以将本发明的化合物和组合物施用于已经用抗再吸收药治疗过的患者，从而连续地，或者可以将患者依次施用种或多种抗再吸收药给药，从而抑制或降低骨再吸收的速率，且保持骨形成的量。
VIII.治疗癌症的方法
本发明的化合物和组合物也可用于治疗癌症。因此，本发明的一些实施方式提供了治疗癌症的方法。该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物(例如，上述第III部分中所述的式I化合物或组合物)。
在一些实施方式中，本发明的化合物可用于治疗增生性疾病，例如癌症，白血病和与不受控制的细胞增殖相关的其他疾病，例如牛皮癣和再狭窄(restenosis)。如本文所定义，本发明范围内的抗增殖作用可以通过在体外全细胞测定中抑制细胞增殖的能力来证明，例如使用任何细胞系A549、HT29、Saos-2、HeLa或MCF-7，或在适当的分析中显示出对CDK酶(例如CDK2或CDK4)、MTT或BRDU的抑制作用来证明。使用这种细胞系和酶测定法，可以确定化合物在本发明的上下文中是否抗增殖。
如本文所用，术语“癌症”包括但不限于以下癌症：乳房、卵巢、子宫颈、前列腺、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、恶性胶质瘤、神经母细胞瘤、胃、皮肤、角膜棘皮瘤、肺、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨、结肠、腺瘤、胰腺、腺癌、甲状腺、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道、肾癌、髓样疾病、淋巴样疾病、霍奇金氏病、毛细胞、颊腔和咽部(口腔)、嘴唇、舌头、嘴巴、咽、小肠、结肠直肠、大肠、直肠、脑和中枢神经系统、多发性骨髓瘤以及白血病。本领域技术人员将理解，可以通过本发明的化合物和组合物治疗其他癌症和增生性疾病。
在一些实施方式中，癌症是骨癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、胃癌、结肠直肠癌、前列腺癌、子宫颈癌、肺癌、胰腺癌、髓母细胞瘤、肝癌、甲状旁腺癌、子宫内膜癌或乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是骨癌。在一些实施方式中，所述癌症是特征为继发性低骨量的癌症，包括但不限于乳腺癌和前列腺癌。在一些实施方式中，所述癌症是已转移至骨的癌症。
IX.制剂与施用
在一些实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如，如上文第III节中所述的式I的化合物或组合物)和药学上可接受的赋形剂。在其他实施方式中，组合物还包含骨传导基质。
本发明的组合物可以是含有拮抗剂和药学上可接受的载体的药物组合物形式。药学上可接受的载体在本领域中是众所周知的，并且包括水溶液，例如生理缓冲盐水，或其他缓冲液或溶剂或媒介物，例如乙二醇、甘油、油如橄榄油或可注射的有机酯。药学上可接受的载体的选择将部分取决于化合物的化学性质。
可以以本领域技术人员已知的多种不同方式来配制本发明的化合物。药学上可接受的载体部分地取决于所施用的特定组合物以及用于施用该组合物的特定方法。因此，存在本发明药物组合物的多种合适的制剂(同上参见，例如，“雷明顿药物科学”(RemingtonsPharmaceutical Sciences)，第20版，2003)。
药学上可接受的载体可以包括生理上可接受的化合物，例如以起到使组合物稳定或增加其吸收的作用，或根据需要的其他赋形剂。生理上可接受的化合物包括例如碳水化合物，例如葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、糊精、环糊精或磺丁基环糊精(captisol)，抗氧化剂例如抗坏血酸或谷胱甘肽，螯合剂、低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。本领域技术人员会知道，包括生理上可接受的化合物在内的药学上可接受的载体的选择取决于例如给药途径及其特定的生理-化学特性。
通常，此类载体在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒。通常，此类组合物的制备需要将治疗剂与缓冲剂、抗氧化剂如抗坏血酸，低分子量(少于约10个残基)多肽、蛋白质、氨基酸、碳水化合物(包括葡萄糖、麦芽糖、蔗糖葡聚糖、糊精、环糊精或磺丁基环糊精)、螯合剂如EDTA、谷胱甘肽，和其他稳定剂和赋形剂混合。中性缓冲盐水或与非特异性血清白蛋白混合的盐水是示例性的适当稀释剂。
给予个体的本发明的化合物或组合物(例如，如本文所述的式I的化合物或组合物)的量将部分取决于疾病和/或损伤程度。确定用于诊断或治疗程序的药剂有效量的方法是本领域众所周知的，包括I期、II期和III期临床试验或先导(Pilot)和关键(Pivotal)试验(FDA设备批准途径)。通常，当全身给药时，药剂以约0.0001至500mg/kg体重的剂量给药，而当直接给药于伤口部位时，以约0.1nM至1000μM的浓度给药。
化合物或组合物的总量可以作为单剂以大丸剂或在相对较短的时间内通过输注的方式给予受试者，或可以使用分次治疗方案给予，其中多个剂量在更长的时间内施用。本领域技术人员将知道，向受伤的一个或多个区域提供有效量的特定化合物或组合物的浓度取决于许多因素，包括受试者的年龄和总体健康状况以及途径给药时间、给药次数以及化合物的性质。考虑到这些因素，本领域技术人员将调整特定剂量，以便获得有效促进骨形成以用于治疗目的有效量。
药物制剂优选为单位剂型。以这种形式，将制剂分为包含适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊、透皮贴剂、安瓿，和在小瓶、安瓿中或在骨引导性基质上的粉末。同样，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者可以是包装形式的任何这些的适当数量。如果需要，该组合物还可包含其他相容的治疗剂。优选的药物制剂可以以缓释制剂的形式递送本发明的化合物。
在一些实施方式中，本发明的方法包括本文所述的化合物在包括其他药物的混合曲中的应用，所述其他药物例如为抗生素、杀真菌剂、合成代谢骨剂、抗再吸收剂和/或抗炎剂。或者，所述方法可以包括用本文所述的化合物和一种或多种其他药物对患病个体进行顺序给药，以优化治疗方案。在这样的优化方案中，包括本发明化合物的药物可以任何顺序和任何组合施用。
用本发明的化合物和组合物治疗的个体可以是任何哺乳动物，例如人类或非人类哺乳动物，例如灵长类、狗、猫、马、牛、山羊、绵羊、猪、小鼠或大鼠，或任何具有商业意义的动物或家养动物。
在一些实施方式中，根据本发明的方法待治疗的个体是已经接受或正在接受抗再吸收治疗剂的个体。例如，在一些实施方式中，抗再吸收疗法可以与本发明的化合物或组合物同时施用。在一些实施方式中，相继施用抗再吸收疗法和本发明的化合物或组合物的疗法(本发明化合物或组合物的疗法之前进行抗再吸收疗法，或者在抗再吸收疗法之前进行本发明化合物或组合物的疗法)。在一些实施方式中，个体可能先前已经用抗再吸收药治疗。在一些实施方式中，个体可以在本发明的化合物或组合物的治疗过程的第一部分期间同时用抗再吸收药治疗，但是可以在治疗过程的第二部分期间中止用抗再吸收药治疗。在一些实施方式中，根据本发明的方法待治疗的个体尚未用抗再吸收药治疗。在一些实施方式中，个体在用本发明的化合物或组合物治疗后用抗再吸收药治疗。
在一些实施方式中，根据本发明的方法待治疗的个体是已经接受或正在接受抗再吸收和/或骨合成代谢治疗剂的组合的个体。例如，在一些实施方式中，抗再吸收和/或骨合成代谢疗法可以与本发明的化合物或组合物同时施用。在一些实施方式中，相继施用抗再吸收和/或骨合成代谢疗法和本发明的化合物或组合物的疗法(本发明化合物或组合物的疗法之前进行抗再吸收疗法，或者在抗再吸收疗法之前进行本发明化合物或组合物的疗法)。在一些实施方式中，该个体可能先前已经用抗再吸收和/或骨合成代谢剂治疗。在一些实施方式中，个体可以在本发明的化合物或组合物的治疗过程的第一部分期间同时用抗再吸收药/或骨合成代谢剂治疗，但是可以在治疗过程的第二部分期间中止用抗再吸收药和/或骨合成代谢剂治疗。在一些实施方式中，根据本发明方法待治疗的个体尚未用抗再吸收药和/或骨合成代谢剂治疗。在一些实施方式中，个体在用本发明的化合物或组合物治疗后用抗再吸收和/或骨合成代谢剂治疗。
在一些实施方式中，本发明的化合物和组合物全身施用。在一些实施方式中，本发明的化合物和组合物局部施用。
A.系统递送
在一些实施方式中，本发明的化合物和组合物全身施用。本发明的化合物和组合物的全身给药可以例如用于治疗以全身作用为特征的全身性疾病或病症，即，低骨量(例如骨质疏松)、糖尿病、癌症或肾脏疾病。
可以制备本发明的药物组合物以通过多种不同途径给药。通常，载体的类型是根据给药方式选择的。可以将药物组合物配制成用于任何合适的给药方式，包括例如局部、口服、经鼻、鞘内、直肠、阴道、舌下或胃肠外给药，包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内(intrasternal)、透皮、海绵窦内、通道内(intrameatal)、或尿道内注射或输注。药物组合物(例如用于口服施用或通过注射递送的)可以是液体形式(例如酏剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂或混悬剂)。液体药物组合物可包括例如以下的一种或多种：无菌稀释剂例如注射用水、盐溶液优选生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠，可用作溶剂或悬浮介质的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲液，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可以装入玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。优选使用生理盐水，并且可注射药物组合物优选是无菌的。
本发明的制剂还适用于在所有体腔/腔体中给药，包括但不限于胸膜、腹膜、颅骨、纵隔、心包、滑囊或粘液囊、硬膜外、鞘内、眼内、关节内、椎间盘内、髓内、脊柱周围等。
适用于口服给药的制剂可以由以下组成：(a)液体溶液，例如悬浮在稀释剂中，例如水、盐水或PEG400中的有效量的本发明化合物；(b)胶囊、小袋、长效制剂或片剂，每个均含有预定量的活性成分，为液体、固体、颗粒或明胶；(c)适当液体中的悬浮剂；(d)合适的乳液剂；和(e)贴剂。药物形式可包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、右旋糖酐、糊精、环糊精、磺丁基环糊精、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或多种，以及其他赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、调味剂、染料、崩解剂、可药用载体和其他被FDA分类为惰性成分的成分。锭剂形式可为包含在调味剂中(例如蔗糖)的活性成分，以及包含在惰性基质中的活性成分的锭剂，例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶乳液、凝胶等，除活性成分外，还包含本领域已知的载体。
适用于本发明的特定口服制剂包括但不限于pH为4至10的缓冲水溶液；和pH2至10的无缓冲水性系统；包含丙二醇、甘油、乙醇或其组合的助溶剂水溶液；包含一种或多种乳化剂例如一种或多种饱和的聚甘油酸甘油酯(例如
Figure BDA0002943960910000321
)的水溶液；包含甲基纤维素的水悬浮液(任选包含亚临界胶束浓度(CMC)的十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯或聚山梨酯80)；包含环糊精(例如羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精)的水溶液；包含一种或多种植物油(例如红花油、大豆油、油酸等)的溶液；含或不含乳化剂的非水溶液，例如PEG400或600、大豆油/聚山梨酯80/脱水山梨糖醇脂肪酸酯(Span 80)，甘油单/二酯或癸酸/辛酸(IMWITOR 742)/聚山梨酯80(70:30)、聚乙氧基化棕榈仁油/聚乙二醇(PEG)400或600/水；包含聚山梨酯80和SDS或SLS的表面活性剂水溶液；包含大豆油和红花油的油悬浮液；以及在纳米颗粒中制备本发明的化合物或组合物。
适合于静脉内推注化合物或组合物的制剂包括但不限于包含缓冲或非缓冲盐溶液，任选地包括葡萄糖的水溶液；在水中包含甘油、乙醇、丙二醇、PEG 300或400、糖原质(glycofural)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基异山梨醇(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)或其组合的助溶剂系统；包含聚山梨酯80的表面活性剂水溶液；包含环糊精(例如羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精)的水溶液；油性乳液；等离子体；以及任选地含有亚临界胶束浓度(CMC)的甲基纤维素和/或十二烷基硫酸钠、月桂醇硫酸酯钠盐，多库酯或聚山梨酯80的水悬浮液。
适用于静脉内输注化合物或组合物的制剂包括但不限于包含缓冲或非缓冲盐水，任选地包括葡萄糖、甘露醇或乳糖的水溶液；或以上列出的用于静脉推注的任何制剂。
适用于肌内、皮下或腹膜内给药的制剂包括但不限于油中的溶液，所述油包括大豆油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、聚山梨酸酯80或山梨聚糖脂肪酸酯；包含水、缓冲或非缓冲盐水或葡萄糖(在水中)的水性悬浮液；或以上列出的用于静脉推注的任何制剂。
适用于眼部给药的制剂包括但不限于pH为4至9的缓冲或非缓冲水溶液，例如盐水，该水溶液可以包括羟乙基纤维素；水性悬浮液；或包含例如矿物油、花生油或凡士林的油性乳液。
用于局部/透皮给药的典型制剂包括乳膏剂、软膏剂、喷雾剂、洗剂和贴剂。本公开的局部/透皮制剂包含丙二醇、异丙基肉豆蔻酸酯(isopropyl mystate)、PEG 300、PEG400、石蜡或其混合物，任选地还可以包括乙醇或异丙醇。
本发明的化合物也可以包含在缓释制剂中，以在单剂后延长治疗时间。在一实施方式中，制剂以微球形式制备。可以将纳米颗粒/微球制备为化合物和可生物降解的控释材料的均质基质，并含治疗需要的其他药物。纳米颗粒/微球优选以适合于渗透和/或注射的尺寸制备，并全身或直接在治疗部位注射。
一些缓释实施方式包括可生物降解和/或缓慢溶解的聚合物基质。此类聚合物基质包括聚乙烯吡咯烷酮、低和中分子量的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚乙烯醇、淀粉、淀粉衍生物、微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素和纤维素衍生物、β-环糊精、磺丁基环糊精、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、葡聚糖、鞘脂葡聚糖(scierozlucan)、甘露聚糖、黄原胶、海藻酸(alzinic acid)及其衍生物、糊精衍生物、单硬脂酸甘油酯、半合成甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钠、滑石粉、苯甲酸钠、硼酸和胶体二氧化硅。
本发明的缓释剂还可包括佐剂，例如淀粉、预胶凝淀粉、磷酸钙甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、微晶纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、淀粉溶液、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、蜡以及单、双和三取代的甘油酯。缓释剂也可以按照WO94/06416中的通用描述来制备。
B.局部递送
在一些实施方式中，本发明的化合物和组合物是局部施用的。本发明的化合物和组合物的局部给药可以用于例如骨折愈合、融合(例如，关节固定术)、骨科重建和牙周修复。在一些实施方式中，局部施用包括与能够将化合物维持在施用的体内部位或能够提供结构负荷的合适的载体材料一起施用化合物或组合物。在一些实施方式中，载体是生物相容的，体内可生物降解或可吸收的和/或足够多孔以允许细胞浸润的基质。在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物(例如式I的化合物或组合物)通过可植入医疗装置局部施用。
本发明的化合物和组合物与合适的递送或支持系统(例如，本文所述的支架或基质)可结合用于临床应用。如本文所公开的，基质可与式I的化合物或组合物组合以在哺乳动物体内可靠且可再现地诱导骨形成。基质优选包括多孔材料的颗粒。孔的尺寸优选允许祖细胞迁移到基质中并随后分化和增殖。在一些实施方式中，基质的孔径为至少5μm，例如至少5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、250、300、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1200、1500、1700或2000μm。基质可以通过将颗粒材料紧密堆积成横跨骨缺损的形状来制造，也可以通过按需结构化可生物相容的材料制成，该材料最好是体内可生物降解或可吸收的材料，以用作募集迁移祖细胞的“临时支架”和基础，并作为它们随后锚定和增殖的基础。在一些实施方式中，支架或基质包括网状结构、泡沫结构、海绵结构或纤维结构。
用于递送本发明的化合物的支架或基质可以包含合成的、生物的材料或其组合。在一些实施方式中，支架或基质包含天然存在的聚合物、合成的可生物降解的聚合物、合成的不可生物降解的聚合物、生物陶瓷、生物玻璃或其组合。用于支架的天然和合成聚合物、生物陶瓷和生物玻璃是本领域已知的。参见，例如，Dhandayuthapani等人，国际高分子科学杂志(International Journal of Polymer Science)，第2011卷，文章ID 290602(2011)，其通过引用并入本文。天然聚合物包括但不限于蛋白质(例如，丝绸、胶原蛋白、明胶、纤维蛋白原、弹性蛋白、角蛋白、肌动蛋白和肌球蛋白)、多糖(例如纤维素、直链淀粉、葡聚糖、甲壳素、壳聚糖和糖胺聚糖)，和多核苷酸(例如DNA和RNA)。合成聚合物包括但不限于PLA、PGA、PLLA、PLGA、PCL、PLDLA、PDS、PGCL、PEA、PCA、PDLLA、PEU和PBT。生物陶瓷和生物玻璃包括但不限于HAP、TCP、CP陶瓷、BCP和TCP。在一些实施方式中，支架或基质是水凝胶支架、纤维支架、微球支架、聚合物-生物陶瓷复合支架或无细胞支架。
在一些实施方式中，支架或基质是骨传导基质。合适的骨引导性基质材料的非限制性实例包括，例如，胶原；乙醇酸、乳酸和丁酸的均聚物或共聚物，包括其衍生物；陶瓷、羟基磷灰石、磷酸三钙、双相磷酸钙和其他磷酸钙、和硫酸钙或它们的组合。通常，本文考虑的骨传导基质包括至少一种先前列出的材料。可用于本发明的其他基质包括但不限于生物复合骨移植物、氪星石(Kryptonite)骨水泥(医生研究组(Doctors Research Group)，牛津，CT)、Vitoss、Vitoss BA、Orthoblend、格拉夫顿(Grafton)、锐适(Arthrex)、同种异体移植物(Allograft)、Cadaverbone、Ostoset、倍骼生(Novabone)、Augmatrix、可吸收人工骨(Mastergraft)、Hydroset、Pro-dense、Pro-stim、Hydroset、(多孔)钽骨移植物、钛网、钛骨移植物和Genex骨移植物。这些基质材料的组合也是有用的。骨引导性基质还可包含结构支撑物，例如钙盐、硫酸钙、磷酸钙、磷酸钙水泥、羟基磷灰石、基于珊瑚石的羟基磷灰石(HA)、磷酸二钙、磷酸三钙(TCP)、碳酸钙、胶原蛋白、熟石膏(plaster of Paris)、磷蛋白、硼硅酸盐、生物活性玻璃、生物相容性陶瓷、磷酸钙陶瓷、聚四氟乙烯、硫酸盐、胶原蛋白、乙醇酸、乳酸和丁酸的均聚物或共聚物，包括其衍生物；以及陶瓷、羟基磷灰石、磷酸三钙、双相磷酸钙和其他磷酸钙以及硫酸钙。可用于本发明的其他基质包括但不限于生物复合骨移植物，氪星石骨水泥(医生研究组，牛津，CT)，Vitoss，Vitoss BA，Orthoblend，格拉夫顿，锐适，同种异体移植物，Cadaverbone，Ostoset，倍骼生，Augmatrix，可吸收人工骨，Hydroset，Pro-dense，Pro-stim，Hydroset，(多孔)钽骨移植物，钛网，钛骨移植物，Genex骨移植物水凝胶。
在一些实施方式中，骨传导基质包含骨诱导剂和任选地结构支撑物。骨诱导剂可以是任何促进骨形成的试剂。在一些实施方式中，骨诱导剂是同种异体骨、自体骨、脱矿质骨或牙周膜细胞。
C.联合疗法
在实施本发明的方法中，药物组合物可以单独使用，或与其他治疗剂或诊断剂组合使用。另外，本文所述的医疗装置包括单独使用式I的化合物或与其他治疗或诊断剂组合使用。在本发明的组合方案中使用的另外的药物可以分开施用，或者在组合方案中使用的一种或多种药物可以一起施用，例如以混合物形式施用。如果分开施用一种或多种药物，则每种药物的施用时间和时间表可能会有所不同。其他治疗剂或诊断剂可以与本发明化合物同时、分开或在不同时间施用。
在一些实施方式中，将本文所述的化合物或组合物(例如，式I的化合物或组合物)与一种或多种其他治疗剂组合施用。当本发明的化合物与另一种药物组合时，两者可以共同给药或分开给药。共同给药包括在施用本发明的化合物的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内以及1至7天内(例如1、2、3、4、5、6或7天)、1到4周(例如1、2、3或4周)或1或18个月(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个月)内施用其他药剂。共同给药还包括同时、大约同时(例如彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内、或在同一天、同一周，或同一月)或以任何顺序依次施用其他药剂和本发明的化合物。在一些实施方式中，共同施用包括在一段时间(例如，数周、数月或数年)内施用其他药剂(例如，抗再吸收药)，然后在一段时间(例如天、周、月或年)内施用式I的化合物或组合物，然后单独或与式I化合物或组合物组合施用其他药物(例如抗再吸收性)。在一些实施方式中，其他药剂和本发明的化合物可以每天一次、或每天两次、三次或更多次给药，以便提供每天优选的剂量水平。
在一些实施方式中，共同施用可以通过共制剂来实现，即，制备包含本发明的化合物和第二治疗剂(例如，抗再吸收药)的单一药物组合物。在其他实施方式中，本发明的化合物和第二治疗剂分别配制。
一种或多种其他治疗剂可以通过任何合适的方式来递送。药物制剂优选为单位剂型。以这种形式，将制剂再分为含有适当量的抗再吸收药和/或本发明化合物的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉剂。同样，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂、贴片或锭剂，或者可以是任何这些的适当数量的包装形式。
一种或多种其他治疗剂可以任何合适的量存在，并且可以取决于各种因素，包括但不限于受试者的体重和年龄，疾病状态等。与本发明的化合物或组合物组合的一种或多种的其他治疗剂的合适剂量范围包括约0.0001ug至约10,000mg，或约0.0001ug至约1000mg，或约0.0001ug至约500mg，或约0.0001ug至约1000ug，0.1ug至约10,000mg，或约0.1ug至约1000mg，或约0.1ug至约500mg，或约0.1ug至约1000ug或约1ug至约1000mg，或约1ug至约500mg，或约1ug至约50mg，或约1ug至约1000ug，或约10ug至约1000mg，或约10ug至约500mg，或约10ug至约50mg，或约0.1mg至约10,000mg，或约1mg至约1000mg，或约10mg至约750mg，或约25mg至约500mg，或约50mg至约250mg。与本发明的化合物或组合物组合的一种或多种其他治疗剂的合适剂量包括约0.01、0.1、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1250、1500、1750或2000mg。
一种或多种其他治疗剂和本发明的化合物或组合物可以任何合适的重量比存在于本发明的组合物中，例如约1：100至约100：1(w/w)，或约1:50至约50：1，或约1:25至约25：1，或约1:10至约10：1，或约1：5至约5：1(w/w)或约1：1(w/w)。抗再吸收剂和本发明化合物的其他剂量和剂量比适用于本发明的组合物和方法。
该组合物还可包含其他相容的治疗剂。本文所述的化合物可以彼此结合，与其他活性剂或与辅助剂结合使用，所述辅助剂可能不能单独有效，但是可以有助于活性剂的功效。
在一些实施方式中，向根据本发明的方法治疗的个体与抗再吸收药组合或顺序施用本文所述的化合物或组合物(例如，如式I化合物或组合物)。抗再吸收药包括那些减慢或阻止骨再吸收的药物。如本文所述的化合物或组合物和抗再吸收药的施用可以促进局部骨生长和/或全身性骨生长。在一些实施方式中，本文所述的化合物化合物或组合物和抗再吸收药的施用促进全身性骨生长。骨生长可以通过增加骨矿物质含量，增加骨密度和/或新骨生长来实现。在其他实施方式中，如本文所述的化合物或组合物和抗再吸收药的局部施用实现全身性骨生长。
可用于本发明方法的抗再吸收药包括但不限于地诺单抗、普罗利亚、RankL抑制剂、双膦酸盐(例如福善美、地诺单抗、普罗利亚、安妥良(Actonel)或唑来膦酸(Reclast)、阿伦膦酸盐、BonvivaTM、ZometaTM、奥帕膦酸盐(olpadronate)、奈立膦酸(neridronate)、替鲁膦酸盐(skelid)、骨膦(bonefos))、选择性雌激素受体调节剂(SERM)或类似物(例如雷洛昔芬)、降钙素、降钙素类似物(例如密盖息(Miacalcic))、甲状旁腺激素、降钙剂(calcilytics)、拟钙剂(例如西那卡塞(cinacalcet))、他汀类药物、合成代谢类固醇、镧和锶盐、氟化钠、维生素D或维生素D类似物、CatK抑制剂、前列腺素抑制剂或E型磷酸二酯酶抑制剂。
在一些实施方式中，抗再吸收药是地诺单抗。
可用于本发明方法的双膦酸盐可以是任何合适的双膦酸盐。在一些实施方式中，双膦酸盐是含氮的，例如帕米膦酸盐(APD，阿可达(Aredia))、奈立膦酸、奥帕膦酸盐、阿伦膦酸盐(福善美)、伊班膦酸盐(Ibandronate)(邦罗力(Boniva))、利塞膦酸盐(Risedronate)(安妥良)和唑来膦酸(Zoledronate)(择泰(Zometa))。在其他实施方式中，双膦酸盐是不含氮的，例如依替膦酸盐(帝罗奈(Didronel))、氯膦酸盐(骨膦(Bonefos)、洛龙(Loron))和替鲁膦酸盐(Skelid)。本领域技术人员将理解，其他双膦酸盐也可用于本发明。
在本发明的方法中有用的SERM可以是任何合适的SERM。在一些实施方式中，SERM可以是氯米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、巴西多昔芬、拉索昔芬或奥美昔芬。本领域技术人员将意识到，其他SERM在本发明中是有用的。
抗再吸收药也可以是任何合适的降钙素类似物或组织蛋白酶K抑制剂。在一些实施方式中，可用于本发明方法的降钙素类似物包括但不限于密盖息(miacalcic)。本领域技术人员将理解，其他降钙素类似物可用于本发明。
可用于本发明方法的维生素D类似物可以是任何合适的维生素D类似物。在一些实施方式中，可用于本发明方法中的维生素D类似物包括但不限于维生素D1(麦角钙化固醇与光甾醇(lumisterol)的分子化合物，1：1)、维生素D2(麦角钙化固醇或钙化醇)、维生素D3(胆钙化固醇)、维生素D4(22-二氢麦角钙化醇)和维生素D5(谷甾醇)。本领域技术人员将理解，其他维生素D类似物可用于本发明。
可用于本发明的RankL抑制剂包括任何抑制RankL活性的化合物。例如，RankL抑制剂包括但不限于人单克隆抗体地诺单抗或普罗利亚。本领域技术人员将理解，其他RankL抑制剂可用于本发明。
在一些实施方式中，向根据本发明的方法治疗的个体与合成代谢剂组合或顺序施用本文所述的化合物或组合物(例如，如式I化合物或组合物)。合成代谢剂包括但不限于甲状旁腺激素(PTH)或其类似物，硬化蛋白抑制剂、骨形态发生蛋白(BMP)或BMP激动剂、骨髓干细胞群或间充质干细胞群。
在一些实施方式中，合成代谢剂是甲状旁腺激素(PTH)或其类似物(例如特立帕肽(Forteo))。在一些实施方式中，合成代谢剂是硬化蛋白抗体(Mab)抑制剂。在一些实施方式中，BMP选自下组：BMP2、BMP7、BMP4。在一些实施方式中，BMP激动剂是在Vrijens K等人,PLoS One.2013；8(3)：e59045中描述的化合物,其内容通过引用并入用于所有目的。在一些实施方式中，合成代谢剂是骨髓干细胞群。在一些实施方式中，合成代谢剂是间充质干细胞群。
X.医疗设备
在一些实施例中，本发明提供了一种由结构支撑物形成的医疗装置，其中结构支撑物的可植入部分适于永久性地植入受试者体内，其中该可植入部分附接到骨骼，该结构支撑物负载至少部分包括本文所述的式I化合物(例如，上述第III部分中的)的涂层。在一些实施例中，医疗设备是骨科或牙周医疗设备。
本发明的其他方面涉及医学植入物。这样的医疗装置和植入物包括，例如，2006年8月10日出版的David Rueger等人的US专利申请公开序列号20060177475，以及已公告的US专利号6,190,880、5,344,654、5,324,819、5,468,845、6,949,251、6,426,332和5,656,593，以及US公开号2002/0169122、2002/0187104、2006/0252724和2007/0172479中教导的成骨装置和使用该装置修复软骨内骨骼和骨软骨缺损的方法，其主题通过引用合并于此。
这些医疗设备通常提供具有可植入部分的结构支撑，其优选地适于机械地接合骨骼和/或软骨，例如，在Joseph Vaccarino III等人于2006年8月10日公开的美国公开序列号2006/0178752中所教导的，其主题通过引用合并于此。这些骨植入物期望在其至少一部分上包含活性剂。如2006年8月24日公开的John Dennis Bobyn等人的美国公开序列号2006/0188542所示，其主题通过引用并入本文，优选将活性剂配制为可局部递送至植入物附近的骨，以持续释放或至少两阶段释放方案。后者中，第一阶段快速释放第一量的活性剂，第二阶段和随后的阶段逐渐释放第二量的活性剂，从而调节了由活性剂刺激的骨形成。
诸如骨植入物的医疗装置的特征在于负载有本发明的化合物或组合物(例如式I的化合物或组合物)的可植入部分在原位促进更快和更完整的骨形成。医疗装置的可植入部分可期望至少部分或全部被本发明的化合物或组合物覆盖或浸渍。在一些实施例中，医疗装置在外部涂覆有本文所述的化合物或组合物。在一些实施例中，外部涂层完全涂覆结构支撑物的可植入部分。在一些实施方式中，结构支撑物(例如，基质或支架)在支撑物内(即内部)包含本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，结构支撑物(例如，基质或支架)包含本文所述的化合物或组合物的外部涂层，并且在支撑物内(即内部)还包含所述化合物或组合物。
本发明的医疗装置包括销、杆、螺钉、板以及骨科或牙科植入物。在一些实施例中，医疗装置由包括金属、聚合物或陶瓷的材料或由其组合制成。可用于制造本发明医疗器械的金属包括但不限于钴、铬(chrome)、铬元素、不锈钢、钛、钛合金、钽、小梁金属。可用于制造本发明的医疗器械的聚合物包括但不限于超高分子量聚乙烯或高密度聚乙烯。在一些实施例中，碳纤维与聚乙烯结合。其他有用的聚合物描述如下。可用于制造本发明的医疗器械的陶瓷包括但不限于氧化铝、磷酸钙、羟基磷灰石、氧化锆、氧化硅。
在一些其他实施例中，结构支撑物的可植入部分包括骨传导基质。基质材料可以有利于骨骼生长。对于诸如牙齿和人造骨移植物等的材料，这可能是理想的。备选地，当可植入部分是承重的并且由例如不锈钢形成时，当这些可植入部分与本发明的化合物或组合物的涂层一起形成时，这些可植入部分可能是理想的。在那种情况下，还希望提供有助于形成新的骨生长的单独的基质材料。
在一些实施方式中，基质包含多孔材料的颗粒。孔的尺寸优选允许祖细胞迁移到基质中并随后分化和增殖。在一些实施方式中，基质的孔径为至少5μm，例如至少5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、110、115、120、125、150、175、200、250、300、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1250、1500、1750或2000μm。在一些实施方式中，支架或基质包括网状结构、泡沫结构、海绵结构或纤维结构。
用于本文所述装置中的支架或基质可包含合成和/或生物材料。在一些实施方式中，支架或基质包含天然存在的聚合物、合成的可生物降解的聚合物、合成的不可生物降解的聚合物、生物陶瓷、生物玻璃、生物活性玻璃、生物复合物或其组合。用于支架的天然和合成聚合物、生物陶瓷和生物玻璃是本领域已知的。参见，例如，Dhandayuthapani等人，国际高分子科学杂志(International Journal of Polymer Science)，第2011卷，文章ID290602(2011)，其通过引用并入本文。天然聚合物包括但不限于蛋白质(例如，丝绸、胶原蛋白、明胶、纤维蛋白原、弹性蛋白、角蛋白、肌动蛋白和肌球蛋白)、多糖(例如纤维素、直链淀粉、葡聚糖、甲壳素、壳聚糖和糖胺聚糖)，和多核苷酸(例如DNA和RNA)。合成聚合物包括但不限于PLA、PGA、PLLA、PLGA、PCL、PLDLA、PDS、PGCL、PEA、PCA、PDLLA、PEU和PBT。生物陶瓷和生物玻璃包括但不限于HAP、TCP、CP陶瓷、BCP和TCP。在一些实施方式中，支架或基质是水凝胶支架、纤维支架、微球支架、聚合物-生物陶瓷复合支架或无细胞支架。
在一些实施方式中，合适的基质包括那些包含具有海绵状-结构的复合生物材料的基质，例如如2006年8月24日公开的Takashi Saitos的美国公开序列号2006/0188544中教导的包含例如磷蛋白和/或胶原的那些，其内容通过引用结合于此。这样的涂层包括，例如，2006年9月14日Zongtao Zhang等人的美国公开序列号2006/0204542中教导的单层和多层涂层，以及美国专利序列号6,949,251、5,298,852、5,939,039中那些，并且可以通过包括在此教导的方法在内的常规方法制造，其主题通过引用并入本文。
在一些实施方式中，基质是骨引导性基质。在一些实施方式中，骨引导性基质包括骨诱导剂，例如同种异体骨、自体骨、脱矿质骨或牙周韧带细胞或其组合。在一些其他实施方式中，骨引导性基质可以是钙盐、硫酸钙、双相磷酸钙、磷酸钙、磷酸钙水泥、羟基磷灰石、基于珊瑚的羟基磷灰石(HA)、磷酸二钙、磷酸三钙(TCP)、碳酸钙、胶原蛋白、熟石膏、磷蛋白、硼硅酸盐、生物相容性陶瓷、磷酸钙陶瓷、聚四氟乙烯、硫酸盐、硼硅酸盐、生物活性玻璃、可吸收人工骨(Mastergraft)变体、Vitoss变体、水泥水凝胶或其组合。本领域技术人员将理解，其他骨传导基质和骨诱导剂可用于本发明。
在一些实施方式中，本文所述的医疗装置包括式I化合物和另外的治疗剂。合适的另外的治疗剂，包括组合，在上述第IX.C.节中讨论。例如，医疗器械可以包括与合成代谢剂组合的式I化合物。在一些实施方式中，本文所述的医疗器械包括与骨形态发生蛋白(BMP)或BMP激动剂的组合的式I化合物。在一些实施方式中，BMP选自下组：BMP2、BMP7、BMP4。在一些实施方式中，BMP激动剂是在Vrijens K等人,PLoS One.2013；8(3)：e59045中描述的化合物，其内容通过引用并入用于所有目的。
XI.鉴定化合物用于治疗骨质流失的测定
可通过本领域技术人员已知的多种方法来鉴定可用于本发明方法的化合物。本文描述了鉴定此类拮抗剂的几种示例性方法，包括基于细胞的技术和体外技术(骨骼和矿物研究杂志(Journal of Bone and Mineral Research)2006，21(11)，1738-1749)。鉴定化合物的一般方法涉及在受控条件下评估拮抗剂候选物对骨形成的影响。优选地，在活体动物上使用Dexa技术或在离体样品上使用uCT确定骨形成。优选的动物包括啮齿动物，更优选的是灵长类动物。股骨、胫骨和椎骨是这类研究特别有用的对象。
简而言之，用预定剂量的候选化合物处理测试动物。用对照溶液，优选无刺激性缓冲溶液或其他载体处理对照动物。当候选化合物被递送到载体中时，对照溶液理想地是不存在候选化合物的载体。可以将多剂量的候选化合物施加于测试动物，优选地按照预定的给药方案。给药时间表可以是几天时间，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25天或更长；在几周时间，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10周或更长；或其他几个月时间，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个月或更长时间。
在一个示例性实施方式中，可以在试验动物中进行候选化合物原位局部给药，对照动物则接受等体积的不含候选化合物的对照溶液。合适的剂量将取决于所测试的特定候选化合物的性质。举例来说，在给药时应注意，也可使用全身给药(例如，通过口服或注射，例如，静脉内、皮下或肌内给药)。通过雾化吸入、滴眼剂或口服摄入进行的剂量应足以产生与使用全身注射达到的水平相似的候选化合物的血液水平。可以通过雾化吸入、滴眼剂或口服摄入达到的这些水平的候选化合物的量取决于所用抑制剂的性质，并可以通过常规实验确定。
一旦完成给药计划，就检查测试动物和对照动物以确定存在的骨形成量。这可以通过任何合适的方法来完成，但是优选在活体动物上进行以分析骨矿物质含量。用于动物的骨骼的微CT检查的方法是本领域众所周知的。通过注意到与对照动物相比在测试动物中骨形成的显着增加，鉴定出适用于促进骨形成的候选化合物。在一些实施方式中，与对照动物的可比骨骼相比，如果测试动物的测试骨骼中的骨形成量为至少0.5％、1、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000％或更多，则将候选化合物鉴定为适用于促进骨形成。在一些实施方式中，与对照动物相比，骨形成增加至少3％、至少5％、至少7％、至少10％、至少12％、至少14％、至少16％、至少18％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。必要时，可以通过确定每只动物中存在的骨形成量来计算骨形成水平。可以通过构建骨骼形成的三维图像并借助例如组织形态计量学从图像中计算体积来执行计算。
上面一般描述的分子建模系统的一个示例由CHARMm和QUANTA程序(Polygen公司,沃尔瑟姆,马萨诸塞州)组成。CHARMm执行能量最小化和分子动力学功能。QUANTA执行分子结构的构建、图形建模和分析。QUANTA允许分子之间的交互构建、修改、可视化和行为分析。
还可以使用称为计算机或分子建模的过程来鉴定化合物，该过程可以使得选定分子的三维原子结构可视化，并合理设计将与该分子相互作用的新化合物。三维构造通常取决于所选分子的X-射线晶体学分析或NMR成像数据。分子动力学需要力场数据。计算机图形系统能够预测新化合物如何与目标分子连接，并允许对化合物和目标分子的结构进行实验性操纵以达到完美的结合特异性。当一个或两者中做了小变化时，要预测分子-化合物之间的相互作用，将需要分子力学软件和计算密集型计算机，其通常在分子设计程序和用户之间耦合有用户友好、菜单驱动界面。
XII.本公开的特定实施例
实施方式1.根据式I的化合物：
Figure BDA0002943960910000421
或其盐、水合物、前药或异构体；其中
各R1a、R1b、R1c、R1d和R2独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基-OH、C3-6环烷基-C1-4烷氧基和–OH；
附加条件是R1a、R1b、R1c、R1d和R2中不超过两个为H。
A是
Figure BDA0002943960910000422
RN选自下组：杂环基和杂芳基，其中
杂环基部分选自单环、稠合双环和桥环，单环杂环基包含4至7个环成员，稠合双环和桥联双环杂环基包含7至10个环成员，每个杂环基部分具有1至3个选自N、O和S杂原子作为环成员，其中每个杂环基部分包含至少一个氮原子作为环成员，并且任选地被1-3个R5部分取代，
杂芳基部分包含5至10个环成员，其中至少一个环成员为氮原子并且任选地被1至3个R5部分取代，且
各R5选自下组：–OH、C1-3烷基、C1-3烷基-OH、-O-C1-3烷基、C3-4杂烷基、C1-3卤代烷基、-O-C1-3卤代烷基、卤素和氧代。
实施方式2.根据实施方式1的化合物，其中
各R1a、R1b、R1c、R1d独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基，和C1-6卤代烷氧基，
附加条件是R1a、R1b、R1c、R1d中不超过两个为H。
实施方式3根据实施方式2的化合物，其中
各R1a、R1b、R1c、R1d独立地选自下组：H、卤素和C1-6烷氧基。
附加条件是R1a、R1b、R1c、R1d中不超过两个为H。
实施方式4根据实施方式3的化合物，其中
各R1a、R1b、R1c、R1d独立地选自下组：H、F和甲氧基。
附加条件是R1a、R1b、R1c、R1d中不超过两个为H。
实施方式5根据实施方式1至4中任一项的化合物，其中R1c为H或F。
实施方式6根据实施方式1至5中任一项的化合物，其中R1d为H。
实施方式7根据实施方式1至6中任一项的化合物，其中R1d为C1-6烷氧基。
实施方式8实施方案7的化合物，其中R1b是甲氧基。
实施方式9实施方案1至8中任一项的化合物，其中R1a是卤素。
实施方式10 实施方案9的化合物，其中R1a为F。
实施方式11 根据实施方式1至10中任一项的化合物，其中
R2选自下组：H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
实施方式12 根据实施方式11的化合物，其中R2为C1-6卤代烷基。
实施方式13 根据实施方式12的化合物，其中R2为CF3。
实施方式14.根据实施方案11的化合物，其中R2为C1-6烷基。
实施方式15 根据实施方式14的化合物，其中R2为CH3。
实施方式16.根据实施方式1至15中任一项的化合物，其中RN为杂环基。
实施方式17 根据实施方式16的化合物，其中RN选自下组：
Figure BDA0002943960910000441
实施方式18 根据实施方式17的化合物，其中RN选自下组：
Figure BDA0002943960910000442
实施方式19 根据实施方式18的化合物，其中RN选自下组：
Figure BDA0002943960910000443
实施方式20 根据实施方式19的化合物，其中RN为
Figure BDA0002943960910000444
实施方式21.根据实施方式16的化合物，其中RN是单环杂环基。
实施方式22.根据实施方案21的化合物，其中所述单环杂环基选自下组：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基，其各自任选地被1-2个R5部分取代。
实施方式23 根据实施方式16的化合物，其中RN是稠合双环或桥连的杂环基。
实施方式24 根据实施方案23的化合物，其中稠合的双环或桥接的杂环基选自下组：
Figure BDA0002943960910000451
各自任选地被1至2个R5部分取代。
实施方式25 根据实施方式1的化合物，其中
R1a和R1b独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R1c和R1d独立地为H或卤素，
附加条件是R1a、R1b、R1c和R1d中不超过两个为H。
R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；和
RN是任选地被1-3个R5取代基取代的杂环基，并且所述杂环基部分是单环、桥联双环或稠合双环杂环。
实施方式26 根据实施方式25的化合物，其中
R1a是卤素；
R1b为C1-6烷氧基；
R1c和R1d独立地为H或F；
R2是C1-6卤代烷基；和
RN选自下组：
Figure BDA0002943960910000452
和
实施方式27 根据实施方式26的化合物，其中RN选自下组：
Figure BDA0002943960910000461
实施方式28 根据实施方式1的化合物，其选自下组：
Figure BDA0002943960910000462
或其盐、水合物或前药。
实施方式29.根据实施方案1-28中任一项的化合物的甲酸盐。
实施方式30 根据实施方案1-28中任一项的化合物的硫酸盐。
实施方式31 根据实施方式1-28中任一项的化合物的柠檬酸盐。
实施方式32 根据实施方案1-28中任一项的化合物的盐酸盐。
实施方式33 根据实施方案1-28中任一项的化合物的前药。
实施方式34 一种药物组合物，其包含根据实施方案1-33中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
实施方式35 一种促进有需要的受试者中的骨形成的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效的根据实施方式1至34中任一项的化合物，从而促进所述受试者中的骨形成。
实施方式36.根据实施例35所述的方法，其中在受伤或局部病症的手术部位促进骨形成。
实施方式37.根据实施例36所述的方法，其中在选自下组的手术部位促进骨形成：骨折和骨弱。
实施方式38.根据实施方式36的方法，其中所述受试者需要脊柱融合、关节固定术或骨科或牙周合成骨移植物或植入物。
实施方式39.根据实施方式35的方法，其中所述骨形成是全身性的。
实施方式40.根据实施例35-39中任一项所述的方法，其中所述受试者患有低骨量/密度病症、骨折或牙周疾病。
实施方式41.根据实施方式40的方法，其中所述低骨量病症选自骨质疏松、骨质减少、成骨不全症(OI)、骨质疏松性-假性神经胶质瘤综合征(OPPG)和继发性低骨量病症。
实施方式42 根据实施方式41的方法，其中所述低骨量病症选自下组：骨质疏松症、骨质减少和骨质疏松性-假性神经胶质瘤综合征(OPPG)。
实施方式43.根据实施方式35-42中任一项的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用骨引导性基质。
实施方式44.根据实施方式43所述的方法，其中所述骨引导性基质包含选自下组的骨诱导剂：骨同种异体移植物、骨自体移植物和牙周韧带细胞。
实施方式45 根据实施方式43的方法，其中骨引导性基质包括钙盐、硫酸钙、磷酸钙、磷酸钙水泥、羟基磷灰石、基于珊瑚的羟基磷灰石(HA)、磷酸二钙、磷酸三钙(TCP)、碳酸钙、胶原蛋白、熟石膏、磷蛋白、硼硅酸盐、生物相容性陶瓷、磷酸钙陶瓷、脱矿骨基质、双相磷酸钙、生物复合材料、钽、钛、聚四氟乙烯、硫酸盐、水凝胶、生物玻璃，或它们的组合。
实施方式45 根据实施方式35-45中任一项的方法，其中所述化合物与抗再吸收药顺序施用或组合施用。
实施方式46.根据实施方式45的方法，其中将所述化合物施用给正在用抗再吸收药治疗或先前已经用抗再吸收药治疗的患者。
实施方式47.根据实施方式45的方法，其中所述抗再吸收药选自下组：地诺单抗、普罗利亚、RankL抑制剂、双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、降钙素、降钙素类似物、维生素D、维生素D类似物和组织蛋白酶K抑制剂。
实施方式48.根据实施方式45的方法，其中所述抗再吸收药物是地诺单抗。
实施方式49.根据实施方式45的方法，其中所述抗再吸收药是全身性施用的。
实施方式50.根据实施方式45的方法，其中所述抗再吸收药是局部施用的。
实施方式51.根据实施方式35-50中任一项的方法，其进一步包括施用合成代谢剂。
实施方式52.一种医疗装置，其包括结构支撑物，其中所述结构支撑物的可植入部分适于永久地植入受试者体内，其中所述可植入部分附接到骨头上，所述结构支撑物负载有至少部分的外涂层，所述外涂层包括实施方式1至34中任一项的化合物。
实施方式53.一种在有需要的受试者中治疗骨质流失的方法，其包括向受试者与抗再吸收剂按顺序地或联合施用治疗有效量的实施方式1-34中任一项的化合物，从而治疗受试者中的骨质流失。
XIII.实施例
实施例1：4-(2-(8-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉盐酸盐。
Figure BDA0002943960910000491
向干燥的试管中加入3-溴-2-三氟甲基吡啶(500mg，2.2mmol)、碳酸铯(866mg，2.7mmol)、X-Phos(80mg，0.16mmol)、Pd(OAc)2(25mg，0.1mmol)和2-氟-3-甲氧基-6-氯苯胺(400mg，2.3mmol)。将该混合物用甲苯(5ml)稀释，脱气并在120℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用80％己烷/20％EtOAc至100％EtOAc梯度洗脱，得到N-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺(450mg，63％)。
向干燥的试管中加入N-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺(450mg，1.4mmol)、碳酸钾(390mg，2.8mmol)和DMA(15ml)。将反应物脱气，并引入(t-Bu3)PHBF4(80mg，0.3mmol)和Pd(OAc)2(30mg，0.15mmol)。将反应物在120℃下搅拌过夜。加入另外等分的催化剂，并将反应在120℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用85％己烷/15％EtOAc至50％己烷/50％EtOAc梯度洗脱。通过在C18柱上的反相色谱法使用50％ACN/50％水(0.1％FA)至90％ACN/10％水(0.1％FA)的梯度将产物再纯化。仍然存在脱氯物质。产物通过HPLC C18色谱柱进一步纯化，使用10％ACN/90％水(0.1％FA)到90％ACN/10％水(0.1％FA)梯度洗脱，得到8-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(41mg g，10％)。
向8-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(41mg，0.15mmol)的DMF(3ml)溶液中加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(54mg，0.3mmol)，然后加氢化钠(油中60％，35mg，0.9mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜，然后冷至室温，用NaHCO3(饱和)淬灭并用EtOAc稀释，然后用NaHCO3(饱和)、盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法使用60％己烷/40％EtOAc至100％EtOAc梯度纯化产物，得到4-(2-(8-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉(29mg，51％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.47(d,1H,J＝4.8Hz),8.02,(d,1H,J＝5.2Hz),7.82(d,1H,J＝7.6Hz),7.03(t,1H,J＝7.2Hz),4.73(t,2H,J＝7.6Hz),4.03(s,3H),3.58(t,4H,J＝4.8Hz),2.68(t,2H,J＝7.6Hz),2.47(t,4H,J＝4.8Hz).
用CH2Cl2稀释产物，并加入1ml在二恶烷中的4M HCl，搅拌10min，然后蒸发至干。从CH2Cl2/己烷中研磨，得到单盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.31(s,1H),8.53(d,1H,J＝4.8Hz),8.52(d,1H,J＝4.8Hz),8.20(d,1H,J＝8.8Hz),7.34(t,1H,J＝7.6Hz),4.95(m,2H),4.02(m,2H),3.99(s,3H),3.81(d,2H),3.53(m,2H),3.39(m,2H),3.19(m,2H).LCMS m/z 398.2([M+H]+，C19H20F4N3O2需值398.2)。
实施例2：4-(2-(6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉盐酸盐的合成。
Figure BDA0002943960910000501
在氩气下，于火焰干燥的舒伦克(shlenk)管中，将2g 2-溴-4-氟-5-甲氧基苯胺(9.09mmol，1eq)和2.465g 3-溴-2-(三氟甲基)吡啶溶解在25mL干燥脱气的DMF中。然后加入Pd2dba3(208mg，0.227mmol，2.5％)和IPr.HCl(193mg，0.455mmol，5％)。将得到的混合物抽真空并用氩气回填(3次)，然后添加10.91mL的t BuOK的1.0M THF溶液(10.91mmol，1.2eq)。将烧瓶抽空并用氩气回填(3次)，然后将反应混合物加热至100℃持续18h。反应完成后，加入水和EtOAc，并将所得混合物通过硅藻土过滤。将水层用EtOAc(×3)萃取，并将得到的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(Combi-flash，在20min内使用0至30％EtOAc/己烷)，得到1.6g N-(2-溴-4-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺，产率为49％。
在火焰干燥的舒伦克管中装入1.67g N-(2-溴-4-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺(4.556mmol，1.0eq)和1.260g K2CO3(9.112mmol，2.0eq)。然后加入40mL干燥DMA，抽空烧瓶并用氩气回填3次，然后加入103mg Pd(OAc)2(0.457mmol，10mol％)和265mgPtBu3.HBF4(0.914mmol，20mol％)。将烧瓶抽空并用氩气回填3次，并将混合物加热到130℃保持12小时。反应完成后，加入水和EtOAc。将得到的混合物通过硅藻土过滤，并将水层用EtOAc(x3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(Combi-Flash，0至30％EtOAc/己烷)纯化，得到776mg纯的6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚，为棕色固体，产率为60％。
将4-(2-氯乙基)吗啉.HCl(105mg，0.562mmol)加至搅拌的化合物6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(80mg，0.281mmol)的DMF(3mL)溶液中。一次性地添加NaH(油中60％，67mg，1.7mmol)，用Ar冲洗烧瓶，并在搅拌下将混合物在60℃加热过夜。使混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)，并蒸发。残留物在SiO2(12g)上进行快速色谱纯化，使用50-100％EtOAc-己烷，然后通过制备型HPLC纯化，得到纯净的4-(2-(6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉(32mg，29％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.47(d,1H,J＝4.8Hz),8.02(d,1H,J＝5.2Hz),7.77(d,1H,J＝10.4Hz),7.26(d,1H,J＝6.8Hz),4.75(t,12,J＝8.0Hz),4.08(s,3H),3.84(t,4H,J＝4.4Hz),2.91(t,2H,J＝8.0Hz),2.81(t,4H,J＝4.4Hz).
通过注射器将HCl(Et2O中2M，0.36mL，0.72mmol)添加到搅拌的4-(2-(6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉(33mg，0.083mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。继续搅拌5min，然后真空除去挥发物。残余物通过使用80％CH2Cl2-己烷研磨而纯化，得到4-(2-(6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉盐酸盐(36mg，定量)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.93(bs,1H),8.47(d,1H,J＝5.2Hz),8.44(d,1H,J＝4.8Hz),8.30(d,1H,J＝11.2Hz),7.81(d,1H,J＝6.8Hz),5.00(m,1H),4.10(s,3H),4.01(d,2H,J＝12.8Hz),3.82(t,2H,J＝12.4Hz),3.60(d,2H,J＝12.4Hz),3.33(m,2H),3.14(m,2H).LCMS m/z 398.2([M+H]+，C19H20F4N3O2需值398.2)。
通过制备如实施例2中所述的中间体6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚中间体来制备实施例3-13的化合物。每个实施例中的最终产物均使用与实施例2中所述类似的烷基化方法制备。参见方案1.
实施例3：6-氟-7-甲氧基-9-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基)-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐。
Figure BDA0002943960910000521
游离碱：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.38(d,1H,J＝5.2Hz),7.93(d,1H,J＝4.8Hz),7.72(d,1H,J＝10.4Hz),7.08(d,1H,J＝7.2Hz),4.54(t,2H,J＝7.6Hz),3.99(s,3H),3.28(s,3H)3.18(m,1H),2.77(m,2H),2.65(t,2H,J＝7.6Hz),2.24(t,2H,J＝9.2Hz),1.85(m,2H),1.57(m,2H).
HCl盐：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.45(d,1H,J＝4.8Hz),8.36(d,1H,J＝4.8Hz),8.07(d,1H,J＝10.4Hz),7.58(d,1H,J＝6.4Hz),5.03(m,2H),4.15(s,3H),3.81(d,0.74H,J＝12Hz),3.68(m,0.63H),3.58(m,1.25H),3.43(m,1.16H)3.38(s,3H),3.20(m,2H),2.35(m,1.3H),2.20(m,2H),2.10(m,2H),1.85(m,1.2H).LCMS m/z 426.2([M+H]+，C21H24F4N3O2需值426.2)。
实施例4：4-(2-(6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐。
Figure BDA0002943960910000522
游离碱：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.46(d,1H,J＝4.8Hz),8.00(d,1H,J＝4.8Hz),7.79(d,1H,J＝10.4Hz),7.04(d,1H,J＝5.6Hz),4.61(t,2H,J＝7.2Hz),4.03(s,3H),3.33(m,4H),2.97(S,3H),2.76(m,4H).
HCl盐：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.41(d,1H J＝4.8Hz),8.28(d,1H J＝4.8Hz),7.98(d,1H J＝10.8Hz),7.63(d,1H J＝6.8Hz),5.06(t,2H,J＝8.4Hz),4.13(s,3H),4.09(m,2H),3.55(m,4H),3.55(t,2H,J＝8.0Hz),3.05(s,3H).LCMS m/z 425.2([M+H]+，C20H21F4N4O2需值425.2)。
实施例5：9-(2-(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐。
Figure BDA0002943960910000531
游离碱：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.39(d,1H,J＝4.8Hz),7.93(d,1H,J＝5.2Hz),7.72(d,1H,J＝10.0Hz),7.03(d,1H,J＝7.2Hz),6.12(t,1H,J＝73.6Hz),4.72(m,1H),4.40(t,2H,J＝7.6Hz),4.00(s,3H),3.66(m,2H),3.14(m,2H),2.82(t,2H,J＝7.2Hz).
HCl盐：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.47(d,1H,J＝4.8Hz),8.40(d,1H,J＝4.0Hz),8.06(d,1H,J＝10.0Hz),7.56(d,1H,J＝7.2Hz),6.55(t,1H,J＝73.6Hz),4.91(m,1H),4.75(m,2H),4.46(m,2H),4.20(m,2H),4.15(s,3H),3.72(m,2H).LCMS m/z 434.2([M+H]+，C19H19F6N3O2需值434.2)。
实施例6：3-(2-(6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
Figure BDA0002943960910000532
游离碱：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.39(d,1H,J＝5.2Hz),7.93(d,1H,J＝4.8Hz),7.72(d,1H,J＝10.4Hz),6.94(d,1H,J＝6.8Hz),4.49(t,2H,J＝7.2Hz),4.20(m,2H),3.99(s,3H),2.62(t,2H,J＝7.6Hz),2.48(d,2H,J＝9.6Hz),2.40(d,2H,J＝9.2Hz),1.74(m,4H).
HCl盐：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.45(d,1H,J＝4.8Hz),8.35(d,1H,J＝4.8Hz),8.05(d,1H,J＝10.4Hz),7.83(d,1H,J＝6.4Hz),5.10(m,2H),4.58(m,2H),4.27(s,3H),3.62(d,2H,J＝12.4Hz),3.42(m,2H),3.25(m,2H),2.38(m,2H),2.20(m,2H).LCMS m/z424.2([M+H]+，C21H22F4N3O2需值424.2)。
实施例7：8-(2-(6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
Figure BDA0002943960910000541
游离碱：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.45(d,1H,J＝5.2Hz),8.00(d,1H,J＝5.6Hz),7.78(d,1H,J＝10.4Hz),7.18(d,1H,J＝6.8Hz),4.59(t,2H,J＝7.2Hz),4.07(s,3H),3.62(d,2H,J＝10.0Hz),3.49(d,2H,J＝10.0Hz),2.98(m,2H),2.62(t,2H,J＝7.2Hz),1.84(m,4H).
HCl盐：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.47(d,1H J＝4.8Hz),8.43(d,1H J＝4.8Hz),8.29(d,1H J＝11.2Hz),8.08(d,1H J＝7.2Hz),5.10(t,1H J＝8.0Hz),4.28(d,1H J＝12.0Hz),4.15(m,2H),4.12(s,3H),3.71(d,1H J＝12.0Hz),3.20(m,2H),2.06(bs,4H).LCMS m/z 424.2([M+H]+，C21H22F4N3O2需值424.2)。
实施例8：5-(2-(6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐。
Figure BDA0002943960910000542
游离碱：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.45(d,1H,J＝5.2Hz),7.99(d,1H,J＝4.8Hz),7.77(d,1H,J＝10.4Hz),7.13(d,1H,J＝6.8Hz),4.53(t,2H,J＝7.6Hz),4.41(bs,1H),4.05(s,3H),3.91(d,1H,J＝8.0Hz),3.61(d,1H,J＝8.0Hz),3.46(bs,1H),2.90(m,3H),2.65(d,1H,J＝9.6Hz),2.05(m,2H).LCMS m/z 410.2([M+H]+，C20H20F4N3O2需值410.2)。
HCl盐：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.44(d,1H J＝5.2Hz),8.32(d,1H J＝5.2Hz),8.05(d,1H J＝10.4Hz),7.58(d,1H J＝6.4Hz),5.01(m,2H),4.23(m,1H),4.15(S,3H),3.90(m,2H),3.65(m,2H),3.45(m,1H),3.18(m,1H),2.30(m,3H).LCMS m/z 410.2([M+H]+，C20H20F4N3O2需值410.2)。
实施例9：9-(2-(3,4-二甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)-6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐。
Figure BDA0002943960910000551
游离碱：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.39(d,1H,J＝5.2Hz),7.93(d,1H,J＝5.2Hz),7.72(d,1H,J＝10.4Hz),7.03(d,1H,J＝6.8Hz),4.53(t,2H,J＝8.0Hz),3.98(s,3H),3.82(m,2H),3.36(s,6H),2.92(m,2H),2.82(m,4H).
HCl盐：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.42(d,1H J＝4.8Hz),8.29(d,1H J＝5.2Hz),8.01(d,1H J＝10.0Hz),7.55(m,1H),4.96(m,2H),4.28(m,2H),4.14(s,3H),3.88(m,2H),3.57(m,2H),3.49(s,6H),3.35(m,2H).LCMS m/z 442.2([M+H]+，C21H24F4N3O2需值442.2)。
实施例10：6-氟-7-甲氧基-9-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐。
Figure BDA0002943960910000561
游离碱：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.45(d,1H,J＝5.2Hz),7.99(d,1H,J＝4.8Hz),7.78(d,1H,J＝10.4Hz),7.12(d,1H,J＝6.8Hz),4.64(t,2H,J＝7.6Hz),4.04(s,3H),3.95(m,1H),3.31(s,3H),3.97(m,1H),2.85(m,3H),2.66(dd,1H,J＝10.4,6.0Hz),2.49(q,1H,J＝7.2Hz),2.13(m,1H),1.88(m,1H).
HCl盐：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.44(d,1H J＝4.8Hz),8.30(d,1H J＝5.6Hz),8.05(d,1H J＝10.4Hz),7.46(bs,1H),4.95(m,2H),4.22(m,1H),4.13(s,3H),3.92(m,2H),3.56(m,2H),3.38(s,3H),3.25(m,2H),2.42(m,1H),2.22(m,1H).LCMS m/z 412.2([M+H]+，C20H22F4N3O2需值412.2)。
实施例11：5-(2-(6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯盐酸盐。
Figure BDA0002943960910000562
游离碱：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.7(bs,1H),11.2(bs,1H),8.47(d,1H J＝4.8Hz),8.43(d,1H J＝4.8Hz),8.30(d,1H J＝10.8Hz),7.80(dd,1H J＝18.8,6.8Hz),4.92(m,2H),4.09(s,3H),3.98(m,1H),3.77(m,3H),3.67(m,1H),3.45(m,3H),3.08(m,3H),2.70(m,2H),1.55(m,2H),1.40(m,4H).存在溶剂和5％的杂质。
HCl盐：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.2(bs,1H),11.7(bs,1H),8.47,(d,1H,J＝5.2Hz),8.44(d,1H,J＝5.2Hz),8.29(d,1H,J＝11.2Hz),7.97(d,0.5H,J＝6.4Hz),7.87(d,0.5H,J＝6.4Hz),5.00(m,2H),4.10(s,3H),3.75(m,4H),3.40(m,3H),3.25(m,1H),3.08(m,2H),2.67(m,1H),1.65(m,4H),1.35(m,8H).LCMS m/z 424.2([M+H]+，C21H22F4N3O2需值424.2)。存在溶剂和5％的杂质。
实施例12：9-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐。
Figure BDA0002943960910000571
游离碱：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.40(d,1H,J＝4.8Hz),7.92(d,1H,J＝4.8Hz),7.72(d,1H,J＝10.4Hz),7.00(d,1H,J＝6.8Hz),4.53(t,2H,J＝7.6Hz),3.99(s,3H),2.71(t,2H,J＝7.6Hz),2.60(t,4H,J＝5.6Hz),1.95(m,4H).
HCl盐：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.55(bd,2H J＝11.2Hz),8.11(d,1H J＝10.0Hz),7.81(d,1H J＝5.2Hz),5.16(m,2H),4.18(s,3H),3.92(m,2H),3.50(m,4H),2.50(m,4H).LCMS m/z 432.2([M+H]+，C20H20F6N3O需值432.2)。
实施例13：9-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-6-氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐。
Figure BDA0002943960910000572
游离碱：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.45(d,1H,J＝5.2Hz),7.96(d,1H,J＝4.8Hz),7.94(s,1H),7.67(d,1H,J＝10.0Hz),7.55(s,1H),6.54(d,1H,J＝6.8Hz),4.91(t,2H,J＝5.6Hz),4.52(t,2H,J＝5.6Hz),3.88(S,3H).
HCl盐：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.18(s,1H),8.59(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.2Hz),8.43(d,1H,J＝5.2Hz),8.06(d,1H,J＝10.8Hz),7.10(d,1H,J＝6.8Hz),5.16(t,2H,J＝6.0Hz),4.87(t,2H,J＝6.0Hz),4.02(s,3H).LCMS m/z 380.1([M+H]+，C17H14F4N5O需值380.1)。
实施例14：4-(2-(6,8-二氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉盐酸盐。
Figure BDA0002943960910000581
向2,4-二氟-3-甲氧基苯胺(1g，6,28mmol，1eq)的35mL干燥乙腈溶液中，在室温下滴加N-氯代琥珀酰亚胺(839mg，6,28mmol，1eq)的15mL乙腈溶液。将所得混合物加热至60℃保持12小时。反应完成后，真空蒸发溶剂，并将粗产物溶于乙酸乙酯(100mL)。有机层用水和然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(1∶9乙酸乙酯：己烷)纯化粗产物，得到893mg的6-氯-2，4-二氟-3-甲氧基苯胺，呈黄色油状，收率73％。
在火焰干燥的烧瓶中，将6-氯-2,4-二氟-3-甲氧基苯胺(404mg，2.08mmol，1.0eq)和3-溴-2-(三氟甲基)吡啶溶解在10mL干燥脱气的二甲苯中。然后将CsCO3(813mg，2.5mmol，1.2eq)、Pd(OAc)2(35mg，0.156mmol，7.5％)和XPhos(99mg，0.208mmol，10％)添加到反应混合物中。抽空烧瓶，并用氩气(×3)回填，并将混合物回流过夜。反应完成后，加入水，并将产物用EtOAc(x3)萃取；合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(Combi-Flash，等度5％EA/己烷)，得到223mg N-(6-氯-2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺，产率为32％。
将Pd(OAc)2(30mg，0.132mmol，20％)、K2CO3(182mg，1.32mmol，2.0eq)和tBu3P.HBF4(96mg，0.33mmol，50％)装入火焰干燥的烧瓶中。将N-(6-氯-2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺(223mg，0.658mmol，1.0eq)在干燥、脱气的DMA(3mL)中的溶液加入烧瓶中。将所得混合物加热至165℃过夜。第二天，加入水和EtOAc，并将混合物通过硅藻土过滤。将产物用EtOAc(x3)萃取，将合并的有机层用水(x2)、盐水(x2)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(Combi-Flash，5％EtOAc/己烷至10％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到53mg 6,8-二氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶[3，4-b]吲哚，产率为26.5％。
向搅拌的6,8-二氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(28mg，0.093mmol，1.0eq)、TBAI(6mg，0.02mmol)、氯乙基吗啉盐酸盐(95mg，0.186mmol，2.0eq)在无水DMF(1mL)中的悬浮液中，加入在油中60％的NaH(22mg，0.56mmol，6.0eq)。将所得混合物加热至60℃过夜。然后加入水，化合物用EtOAc萃取(×3)。用水(x3)、盐水(x1)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(Combi-Flash，在10min内从0至40％EtOAc/己烷，然后在5min内从40至100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到6mg 4-(2-(6,8-二氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基吗啉，产率为15％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(d,1H,J＝5.2Hz),8.02(d,1H,J＝5.2Hz),7.63(dd,1H,J＝9.2,1.6Hz),4.74(t,2H,J＝7.2Hz),4.12(s,3H),3.58(t,4H,J＝4.4Hz),2.68(t,2H,J＝7.2Hz),2.45(t,4H,J＝4.4Hz).LCMS m/z 416.2([M+H]+，C19H19F5N3O2需值416.2)。
通过注射器将HCl(2M在Et2O中，0.36mL，0.72mmol)添加到搅拌的4-(2-
(6,8-二氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉基(0.083mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中。继续搅拌5min，然后真空除去挥发物。通过使用80％CH2Cl2-己烷研磨纯化残余物，得到4-(2-(6,8-二氟-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉盐酸盐(定量)。HCl盐：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.35(s,1H),8.56(s,2H),8.33(d,1H,J＝10.0Hz),4.96(m,2H),4.06(s,3H),4.98(m,2H),4.06(s,3H),3.98(m,2H),3.82(m,2H),3.52(m,2H),3.38(m,2H),3.18(m,2H).
实施例15：硬化蛋白/Wnt活性的调节
在与已知的硬化蛋白拮抗剂，硬化蛋白Mab一致的硬化蛋白存在下，测定根据实施例1-14的方法合成的化合物恢复Wnt信号传导的能力。参见，Ellies等，骨与矿物质代谢杂志(J Bone Miner Res)21：1738-1749(2006)。如下表1所示，硬化蛋白拮抗人胚胎细胞中的Wnt3a信号传导。加入已知的硬化蛋白拮抗剂可抑制硬化蛋白对Wnt3a信号的抑制，从而恢复细胞中的Wnt3a信号(IC100为10μM)(数据未显示)。实施例1-14的化合物还抑制硬化蛋白对Wnt3a信号传导的抑制并恢复细胞中的Wnt3a信号传导。
实施例16：骨形成分析
矿化(结晶磷酸钙的形成)代表了骨形成的体外模型。使用一种测定方法，在该测定中，通过测量沉积的结晶磷酸钙溶解后的总钙量来量化矿化的量，硬化蛋白以前已被证明可以抑制MC3T3-E1(小鼠颅盖骨)成骨细胞的矿化。Li等，骨与矿物质代谢杂志(J BoneMiner Res)24：578-588(2008)。按照Li等人所述的方法，分析化合物挽救MC3T3成骨细胞中硬化蛋白抑制矿化作用的能力。单独的硬化蛋白治疗会导致矿化的显著减少，如通过钙浓度来测量的(表1，数据未显示)。实施例1-14的化合物的添加中和了硬化蛋白介导的矿化抑制，如钙浓度的增加所反映的。
实施例17：代谢稳定性
将本发明的化合物(0.1μM)与微粒体在37℃下共孵育60分钟。该反应在具有NADPH的磷酸钾缓冲液中包含合并的人肝微粒体蛋白(0.1mg/mL)。在指示的时间点(0、5、15、30和60分钟)。通过LC/MS/MS分析样品，并使用Microsoft Excel(2007)计算剩余的母体药物。Obach RS，药物代谢处置(Drug Metab Dispos.)27(11):1350-1359(1999).
表1.调节硬化蛋白/Wnt活性的化合物活性，硬化蛋白抑制矿化作用和代谢稳定性。
Figure BDA0002943960910000601
-表示比单独的硬化蛋白蛋白无改善
+表示IC100>10μM
++表示IC100<10μM
+表示<1x的稳定性
++表示稳定性>1倍
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。另外，本文提供的每篇参考文献通过引用整体并入，其程度如同每篇参考文献通过引用单独并入。

Claims (54)

1.根据式I的化合物：
Figure FDA0003066804580000011
或其盐、水合物、前药或异构体；其中
各R1a、R1b、R1c、R1d和R2独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基-OH、C3-6环烷基-C1-4烷氧基和–OH；
附加条件是R1a、R1b、R1c、R1d和R2中不超过两个为H。
A是
Figure FDA0003066804580000012
RN选自下组：杂环基和杂芳基，其中
杂环基部分选自单环、稠合双环和桥环，单环杂环基包含4至7个环成员，稠合双环和桥联双环杂环基包含7至10个环成员，每个杂环基部分具有1至3个选自N、O和S杂原子作为环成员，其中每个杂环基部分包含至少一个氮原子作为环成员，并且任选地被1-3个R5部分取代，
杂芳基部分包含5至10个环成员，其中至少一个环成员为氮原子并且任选地被1至3个R5部分取代；和
各R5选自下组：–OH、C1-3烷基、C1-3烷基-OH、-O-C1-3烷基、C3-4杂烷基、C1-3卤代烷基、-O-C1-3卤代烷基、卤素和氧代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
各R1a、R1b、R1c、R1d独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基，和C1-6卤代烷氧基，
附加条件是R1a、R1b、R1c、R1d中不超过两个为H。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，
各R1a、R1b、R1c、R1d独立地选自下组：H、卤素和C1-6烷氧基，
附加条件是R1a、R1b、R1c、R1d中不超过两个为H。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，
各R1a、R1b、R1c、R1d独立地选自下组：H、F和甲氧基，
附加条件是R1a、R1b、R1c、R1d中不超过两个为H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1c是H或F。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1d是H。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1b是C1-6烷氧基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，R1b是甲氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1a是卤素。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1a是F。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R2选自下组：H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，R2是C1-6卤代烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，R2为CF3。
14.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，R2是C1-6烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于，R2为CH3。
16.根据权利要1所述的化合物，其特征在于，RN是杂环基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，RN选自下组：
Figure FDA0003066804580000021
Figure FDA0003066804580000031
18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于，RN选自下组：
Figure FDA0003066804580000032
19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于，RN选自由以下组成的组：
Figure FDA0003066804580000033
20.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于，RN为
Figure FDA0003066804580000034
21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于，RN是单环杂环基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其特征在于，所述单环杂环基选自下组：哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基和氮杂环丁烷基，各自任选地被1-2个R5部分取代。
23.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，RN是稠合双环的或桥连的杂环基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其特征在于，稠合双环的或桥联的杂环基选自下组：
Figure FDA0003066804580000041
各自任选地被1至2个R5部分取代。
25.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1a和R1b独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R1c和R1d独立地为H或卤素，
附加条件是R1a、R1b、R1c和R1d中不超过两个为H。
R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；和
RN是任选地被1-3个R5取代基取代的杂环基，并且所述杂环基部分是单环、桥联双环或稠合双环杂环。
26.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，
R1a是卤素；
R1b为C1-6烷氧基；
R1c和R1d独立地为H或F；
R2是C1-6卤代烷基；和
RN选自下组：
Figure FDA0003066804580000042
27.根据权利要求26所述的化合物，其特征在于，RN选自下组：
Figure FDA0003066804580000051
28.根据权利要求1所述的化合物，选自下组：
Figure FDA0003066804580000052
或其盐、水合物或前药。
29.一种根据权利要求1所述的化合物的甲酸盐。
30.一种根据权利要求1所述的化合物的硫酸盐。
31.一种根据权利要求1所述的化合物的柠檬酸盐。
32.一种根据权利要求1所述的化合物的盐酸盐。
33.一种根据权利要求1所述的化合物的前药。
34.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
35.一种促进有需要的受试者中的骨形成的方法，包括向该受试者施用治疗有效的如权利要求1所述的化合物，从而促进该受试者中的骨形成。
36.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，在受伤或局部病症的手术部位促进骨形成。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，在选自下组的手术部位促进骨形成：骨折和骨弱。
38.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述受试者需要脊柱融合、关节固定术或骨科或牙周合成骨移植物或植入物。
39.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述骨形成是全身性的。
40.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述受试者患有低骨量/密度病症、骨折或牙周疾病。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述低骨量病症选自骨质疏松、骨质减少、成骨不全症(OI)、骨质疏松性假性-神经胶质瘤综合征(OPPG)和继发性低骨量病症。
42.根据权利要求41所述的方法，其特征在于，所述低骨量病症选自下组：骨质疏松症、骨质减少和骨质疏松性-假性神经胶质瘤综合征(OPPG)。
43.根据权利要求41所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用骨引导性基质。
44.根据权利要求43所述的方法，其特征在于，所述骨引导性基质包含选自下组的骨诱导剂：同种异体骨移植物、自体骨移植物和牙周韧带细胞。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述骨引导性基质包括钙盐，硫酸钙，磷酸钙，磷酸钙水泥，羟基磷灰石，基于珊瑚的羟基磷灰石(HA)，磷酸二钙，磷酸三钙(TCP)，碳酸钙，胶原蛋白，熟石膏，磷蛋白，硼硅酸盐，生物相容性陶瓷，磷酸钙陶瓷，脱矿骨基质，双相磷酸钙，生物复合材料，钽，钛，聚四氟乙烯，硫酸盐，水凝胶，生物玻璃或它们的组合。
46.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述化合物与抗再吸收药顺序施用或组合施用。
47.根据权利要求46所述的方法，其特征在于，将所述化合物施用于正在用抗再吸收药治疗或先前已经用抗再吸收药治疗的患者。
48.根据权利要求46所述的方法，其特征在于，所述抗再吸收药选自下组：地诺单抗、普罗利亚、RankL抑制剂、双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、降钙素、降钙素类似物、维生素D、维生素D类似物和组织蛋白酶K抑制剂。
49.根据权利要求46所述的方法，其特征在于，所述抗再吸收药物是地诺单抗。
50.根据权利要求46所述的方法，其特征在于，所述抗再吸收药是全身性施用的。
51.根据权利要求46所述的方法，其特征在于，所述抗再吸收药是局部施用的。
52.根据权利要求35所述的方法，还包括施用合成代谢剂。
53.一种医疗装置，其包括结构支撑物，其中，所述结构支撑物的可植入部分适于永久地植入受试者体内，其中，所述可植入部分附接到骨头上，所述结构支撑物负载有至少部分外涂层，所述外涂层包括如权利要求1的化合物。
54.一种在有需要的受试者中治疗骨质流失的方法，其包括向受试者与抗再吸收剂按顺序地或联合施用治疗有效量的权利要求1的化合物，从而治疗受试者中的骨质流失。
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