CN107849615A - 诊断和治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

在来自患有多种不同癌症的对象的活检样品中鉴定到NTRK1，NTRK2和NTRK3的多个不同点突变。本文提供了治疗患有癌症的对象的方法，针对对象选择包括治疗有效量的Trk抑制剂的治疗的方法，确定患有癌症的对象将对用Trk抑制剂治疗有积极响应的可能性的方法，预测Trk抑制剂在患有癌症的对象中的功效的方法，确定对象发展癌症的风险的方法，和辅助癌症诊断的方法，其基于鉴定具有细胞的对象，该细胞在NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3中具有至少一个点突变，或确定对象具有在NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3中具有至少一个点突变的细胞。还提供了用于检测NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3的点突变中的至少一个的试剂盒。

Description

诊断和治疗癌症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年6月1日提交的美国临时申请系列号62/169,443的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。
技术领域
本发明涉及遗传学、诊断、和药学方法。
背景技术
原肌球蛋白相关激酶(TRK)是在多种组织类型中发现的神经营养因子受体的受体酪氨酸激酶家族。已经描述了TRK原癌基因家族的三个成员：分别由NTRK1，NTRK2和NTRK3基因编码的TrkA，TrkB和TrkC。TRK受体家族涉及神经元发育，包括神经元突触的生长和功能，记忆发育和维持，以及缺血或其它类型损伤后神经元的保护(Nakagawara，CancerLett.169：107-114,2001)。
TRK最初从结肠直肠癌中被鉴定为致癌基因融合物，其含有来自原肌球蛋白-3(TPM3)基因的5＇序列和由神经营养酪氨酸激酶，受体，1型基因(NTRK1)的3＇区编码的激酶结构域(Pulciani等，Nature 300：539-542，1982；Martin-Zanca等，Nature 319：743-748，1986)。TRK基因融合物遵循其他致癌融合物的已经建立的范例，例如涉及ALK和ROS1的融合物，其已经被证明能够驱动肿瘤的生长并且可以通过靶向药物在临床中被成功抑制(Shaw等，New Engl.J.Med.371：1963-1971，2014；Shaw等，New Engl.J.Med.370：1189-1197，2014)。致癌TRK融合物诱导癌细胞增殖并且参与关键的癌症相关下游信号传导途径，如MAPK和AKT(Vaishnavi等，Cancer Discov.5：25-34，2015)。已经发现涉及NTRK1及其相关TRK家族成员NTRK2和NTRK3的许多致癌重排(Vaishnavi等，Cancer Disc.5：25-34，2015；Vaishnavi等，Nature Med.19：1469-1472，2013)。虽然鉴定了许多不同5＇基因融合伙伴，但它们有共同的框架内完整TRK激酶结构域。已经开发了多种不同的Trk抑制剂来治疗癌症(参见例如，美国专利申请公开号62/080,374，国际申请公开号WO 11/006074，WO 11/146336，WO 10/033941和WO 10/048314，以及美国专利号8,933,084，8,791,123，8,637,516，8,513,263，8,450,322，7,615,383，7,384,632，6,153,189，6,027,927，6,025,166，5,910,574，5,877,016和5,844,092)。
发明内容
本发明基于以下发现：来自具有多种不同癌症的对象的活检样品包括在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少一个点突变癌细胞，这导致表达在一个或多个氨基酸位置处包含突变(例如，取代或缺失)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白。鉴于这一发现，本文提供了治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括向被鉴定为具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中有至少一个点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中的任何点突变)的癌细胞的对象给予治疗有效量的Trk抑制剂(例如，本文描述的或本领域已知的任何Trk抑制剂)，针对被鉴定为具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK中具有至少一个点突变(例如，本文描述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中的任何点突变)的癌细胞的对象选择治疗的方法，所述治疗包括治疗有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何Trk抑制剂)，基于对象是否具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中具有至少一个点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中的任何点突变)的癌细胞来确定具有癌症的对象对治疗具有积极响应的可能性的方法，基于对象是否具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中具有至少一个点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中的任何点突变)的癌细胞来预测Trk抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何Trk抑制剂)在具有癌症的对象中的功效的方法，基于对象是否具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中具有至少一个点突变(例如，本文描述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中的任何点突变)的细胞来确定对象发展癌症(例如，本文所述的任何癌症)的风险的方法，以及基于对象是否具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中具有至少一个点突变(例如，本文描述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中的任何点突变)的细胞来辅助诊断对象中的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的方法。
本文提供了治疗患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象的方法，其包括鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白；并向所鉴定的对象给予治疗有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)。
本文还提供了治疗患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象的方法，其包括鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)NTRK2基因中的点突变，其导致表达在一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处包含突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689；并向所鉴定的对象给予治疗有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)。
本文还提供了治疗经鉴定具有癌细胞的对象的方法，所述癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，其包括向该对象给予治疗有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)。
还提供了治疗经鉴定具有NTRK2基因中的至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的癌细胞的对象的方法，所述点突变导致表达在选自下组的一个或多个氨基酸位置处包含突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440和689，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的Trk抑制剂。
本文还提供了针对患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象选择治疗的方法，其包括鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，并且针对所鉴定的患者选择的治疗包括有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)。
本文还提供了针对患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象选择治疗的方法，其包括鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK2基因中的至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达在一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处包含突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689；针对所鉴定的对象选择的治疗包括有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)。
本文还提供了针对患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象选择治疗的方法，其包括针对经鉴定的患者选择包括有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)的治疗，所述患者经鉴定具有癌细胞，所述癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白。
本文还提供了针对患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象选择治疗的方法，其包括针对经鉴定的患者选择包括有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)的治疗，所述患者经鉴定具有癌细胞，所述癌细胞在NTRK2基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689。
这些方法的一些实施方式进一步包括将治疗有效量的所选择的治疗给予所鉴定的对象。这些方法的一些实施方式还包括将所选治疗记录在所鉴定的对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中。
还提供了确定具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象将具有对用Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)治疗的积极响应的可能性的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品(例如，活检样品)中的癌细胞是否在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)，并且确定具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的癌细胞的对象对用Trk抑制剂治疗有积极响应的可能性增加，该点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白。
还提供了确定具有癌症的对象将对用Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)治疗具有积极响应的可能性的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品(例如，活检样品)中的癌细胞是否在NTRK2基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含选自下组的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：241、242、264、314、315、401、426、427、428、440和689；并且确定具有在NTRK2基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的癌细胞的对象具有对用Trk抑制剂治疗有积极响应的增加的可能性，所述点突变导致表达包含选自下组的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：241、242、264、314、315、401、426、427、428、440和689。
本文还提供了确定患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象将对用Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)治疗有积极响应的可能性的方法，其包括确定具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的癌细胞的对象具有对用Trk抑制剂治疗有积极响应的增加的可能性，所述点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白。
本文还提供了确定患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象将对用Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)治疗有积极响应的可能性的方法，其包括确定具有在NTRK2基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的癌细胞的对象具有对用Trk抑制剂治疗有积极响应的增加的可能性，所述点突变导致表达包含在选自下组的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689。
这些方法的一些实施方式还包括将治疗有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)给予经确定具有对用Trk抑制剂治疗的积极响应的增加的可能性的对象。
还提供了预测Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)在具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象中的功效的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品(例如，活检样品)中的癌细胞是否在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，并且确定Trk抑制剂在具有获自对象的样品中的癌细胞的对象中更可能有效，该癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白。
还提供了预测Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)在具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象中的功效的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品中的癌细胞是否在NTRK2基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含选自下组的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：241、242、264、314、315、401、426、427、428、440和689；并且确定Trk抑制剂在具有获自对象的样品中的癌细胞的对象中更可能有效，该癌细胞在NTRK2基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，所述点突变导致表达包含选自下组的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：241、242、264、314、315、401、426、427、428、440和689。
本文还提供了预测Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)在患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象中的功效的方法，其包括确定Trk抑制剂在具有获自对象的样品中的癌细胞的对象中更可能有效，该癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，所述点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白。
本文还提供了预测Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)在患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象中的功效的方法，其包括确定Trk抑制剂在具有获自对象的样品中的癌细胞的对象中更可能有效，该癌细胞在NTRK2基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689。
在这些方法中的任一种的一些实施方式中，所述对象先前被鉴定或诊断为患有癌症。
在一些实施方式中，鉴定具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的癌细胞的对象的步骤，所述点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，包括进行测定以确定在来自所述对象的样品的癌细胞中在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中存在至少1个点突变。
在一些实施方式中，鉴定具有在NTRK2基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的癌细胞的对象的步骤，所述点突变导致表达在一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处包含突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689，包括进行测定以确定在来自所述对象的样品的癌细胞中在NTRK2基因中存在至少1个点突变。
在这些方法的一些实施方式中，所述测定选自下组：变性梯度凝胶电泳(DGGE)，温度梯度凝胶电泳(TGGE)，温度梯度毛细管电泳，单链构象多态性测定，分子信标测定，动态杂交测定，基于PCR的测定，和变性高效液相色谱。在这些方法的一些实施方式中，测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因的区段进行测序。
在本文所述的方法的任一个中，Trk抑制剂是式I的化合物的晶体形式：
或其硫酸氢盐。
还提供了确定对象发展癌症(例如，本文所述的任何癌症)的风险的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品(例如，活检样品)中的癌细胞是否在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，并且鉴定具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的癌细胞的对象具有增加的发展癌症的可能性，该点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白。
还提供了确定对象发展癌症(例如，本文所述的任何癌症)的风险的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品中的癌细胞是否在NTRK2基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含选自下组的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：241、242、264、314、315、401、426、427、428、440和689；并且鉴定具有在NTRK2基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的细胞的对象具有增加的发展癌症的可能性，所述点突变导致表达包含选自下组的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：241、242、264、314、315、401、426、427、428、440和689。
本文还提供了确定对象发展癌症(例如，本文所述的任何癌症)的风险的方法，其包括鉴定具有癌细胞的对象具有增加的发展癌症的可能性，所述癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白。
本文还提供了确定对象发展癌症(例如，本文所述的任何癌症)的风险的方法，其包括鉴定具有癌细胞的对象具有增加的发展癌症的风险，所述癌细胞具有NTRK2基因中的至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达在一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处包含突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689。
还提供了辅助诊断对象的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品(例如，活检样品)中的癌细胞是否在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，并且确定具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的癌细胞的对象具有增加的患有癌症的可能性，该点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白。
还提供了辅助诊断对象的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品中的癌细胞是否在NTRK2基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含选自下组的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：241、242、264、314、315、401、426、427、428、440和689；并且确定具有在NTRK2基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的细胞的对象具有增加的患有癌症的可能性，所述点突变导致表达包含选自下组的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：241、242、264、314、315、401、426、427、428、440和689。
本文还提供了辅助诊断对象中的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的方法，其包括确定具有癌细胞的对象具有增加的患有癌症的可能性，所述癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白。
本文还提供了辅助诊断对象中癌症(例如，本文所述的任何癌症)的方法，其包括确定具有癌细胞的对象具有增加的患有癌症的风险，所述癌细胞具有NTRK2基因中的至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达在一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处包含突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689。
在这些方法的一些实施方式中，对象被鉴定为已暴露于显著水平的致癌物。在这些方法的一些实施方式中，对象疑似患有癌症。在这些方法的一些实施方式中，对象具有一种或多种癌症症状。
在本文所述的任何方法中，癌症选自：腺癌，肾上腺皮质癌，肾上腺神经母细胞瘤，肛门鳞状细胞癌，阑尾腺癌，膀胱尿路癌，胆管腺癌，膀胱癌，膀胱尿路癌，骨脊索瘤，淋巴细胞性慢性骨髓性白血病，非淋巴细胞性急性髓细胞性骨髓白血病，骨髓淋巴增殖性疾病，骨髓多发性骨髓瘤，骨肉瘤，脑星形细胞瘤，脑胶质母细胞瘤，脑髓母细胞瘤，脑膜瘤，大脑少突神经胶质瘤，乳腺样囊性癌，乳癌，原位乳腺导管癌，乳腺浸润性导管癌，乳腺浸润性小叶癌，乳腺化生癌，宫颈神经内分泌癌，宫颈鳞状细胞癌，结肠腺癌，结肠类癌瘤，十二指肠腺癌，子宫内膜样瘤，食管腺癌，食道和胃眼癌，眼内黑素瘤，眼内鳞状细胞癌，眼泪管癌，浆液性输卵管癌，胆囊腺癌，胆囊血管球瘤，胃食管交界腺癌，头颈部腺样囊性癌，头颈部癌，头颈部神经母细胞瘤，头颈部鳞状细胞癌，肾发色癌，肾髓质癌，肾细胞癌，肾乳头状癌，肾肉瘤样癌，肾尿路上皮癌，肾癌，淋巴细胞性白血病，淋巴细胞性慢性白血病，肝胆管癌，肝细胞癌，肝癌，肺腺癌，肺腺鳞癌，非典型肺癌，肺癌肉瘤，肺大细胞神经内分泌癌，非小细胞肺癌，肺肉瘤，肺肉瘤样癌，肺小细胞癌，未分化肺小细胞癌，肺鳞状细胞癌，上呼吸消化道鳞状细胞癌，上呼吸消化道癌，弥漫性大B细胞淋巴结淋巴瘤，淋巴结淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，纵隔B细胞淋巴结淋巴瘤，浆细胞性淋巴结淋巴瘤肺腺癌，滤泡性淋巴瘤，淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，鼻咽和鼻窦未分化癌，卵巢癌，卵巢癌肉瘤，卵巢透明细胞癌，卵巢上皮癌，卵巢粒细胞瘤，卵巢浆液性癌，胰腺癌，胰腺导管腺癌，胰腺神经内分泌癌，腹膜间皮瘤，腹膜浆液性癌，胎盘绒毛膜癌，胸膜间皮瘤，前列腺腺癌，前列腺癌，直肠腺癌，直肠鳞状细胞癌，皮肤附属器癌，皮肤基底细胞癌，皮肤黑素瘤，皮肤梅克尔细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，小肠腺癌，小肠胃肠道间质瘤(GIST)，大肠/结肠癌，大肠腺癌，软组织血管肉瘤，尤文肉瘤软组织，软组织血管内皮瘤，软组织炎性成肌纤维细胞瘤，软组织平滑肌肉瘤，软组织脂肪肉瘤，软组织神经母细胞瘤，软组织副神经节瘤，软组织血管周细胞上皮细胞肿瘤，软组织肉瘤，软组织滑膜肉瘤，胃腺癌，弥漫型胃腺癌，胃腺癌肠型，胃腺癌肠型，胃平滑肌肉瘤，胸腺癌，淋巴细胞性胸腺瘤，甲状腺乳头状癌，未知原发性腺癌，未知原发性癌，未知原发性恶性肿瘤，淋巴样肿瘤，未知原发性黑色素瘤，未知原发性肉瘤样癌，未知原发性鳞状细胞癌，未分化神经内分泌癌，未知原发性未分化小细胞癌，子宫癌肉瘤，子宫内膜样子宫内膜腺癌，乳头状浆液性子宫内膜腺癌，和子宫平滑肌肉瘤。
在这些方法的一些实施方式中，确定从对象获得的样品中的细胞是否具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的步骤，所述点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，包括进行测定以确定在样品中的细胞中在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中存在至少1个点突变。
在这些方法的一些实施方式中，确定从对象获得的样品中的细胞是否具有在NTRK2基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的癌细胞的对象的步骤，所述点突变导致表达在一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处包含突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689，包括进行测定以确定在的样品中的细胞中在NTRK2基因中存在至少1个点突变。
在一些实施方式中，所述测定选自下组：变性梯度凝胶电泳(DGGE)，温度梯度凝胶电泳(TGGE)，温度梯度毛细管电泳，单链构象多态性测定，分子信标测定，动态杂交测定，基于PCR的测定，变性高效液相色谱。在一些实施方式中，测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因的区段进行测序。
一些方法还包括确认经确定患有癌症的可能性增加的对象中的癌症的诊断。
在本文所述的任何方法权利要求的一些实施方式中，TrkB蛋白包含在一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)氨基酸位置处的突变，选自下组：M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V和V689M。
还提供了包含一种或多种(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种)探针的试剂盒，所述探针各自与NTRK1，NTRK2或NTRK3基因的区段特异性杂交，这些基因编码在TrkA，TrkB或TrkC中的一个氨基酸位置处的突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB或TrkC中的任何特定突变)。
还提供了包含一种或多种(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种)探针的试剂盒，所述探针各自与NTRK3基因的区段特异性杂交，该基因编码在TrkB蛋白中的氨基酸位置240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689之一处的突变。在一些实例中，该试剂盒包含一种或多种(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种)探针，其各自与NTRK3基因的区段特异性杂交，该基因编码在TrkB蛋白中选自下组的突变：M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V和V689M。
在试剂盒的一些实施方式中，一种或多种探针用可检测探针标记。在试剂盒的一些实施方式中，所述一种或多种探针共价连接至基材(例如，膜，板或珠)。
本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有癌细胞的对象，该癌细胞具有：在NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达在一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；在NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810；和(b)给予所鉴定的对象治疗有效量的Trk抑制剂。
本文还提供了治疗经鉴定具有癌细胞的对象的方法，该癌细胞具有：在NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达在一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；在NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810，所述方法包括给予该对象治疗有效量的Trk抑制剂。
本文还提供了针对患有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有癌细胞的对象，该癌细胞具有：在NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达在一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；在NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810；和(b)针对所鉴定的对象选择包括治疗有效量的Trk抑制剂的治疗。
本文还提供了针对患有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括针对经鉴定具有癌细胞的对象选择包括治疗有效量的Trk抑制剂的治疗，该癌细胞具有：在NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达在一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；在NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810。
本文还提供了确定患有癌症的对象将对用Trk抑制剂治疗有积极响应的可能性的方法，所述方法包括：(a)确定从该对象获得的样品中的癌细胞是否具有：在NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达在一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；在NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810；和(b)确定具有在NTRK1基因中具有至少一个点突变，在NTRK2基因中具有至少一个点突变，和/或在NTRK3基因中具有至少一个点突变的癌细胞的对象有对用Trk抑制剂治疗有积极响应的增加的可能性。
本文还提供了确定患有癌症的对象将对用Trk抑制剂治疗有积极响应的可能性的方法，所述方法包括：确定具有如下癌细胞的对象有增加的对用Trk抑制剂治疗有积极响应的可能性，该癌细胞具有：在NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达在一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；在NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810。
本文还提供了预测Trk抑制剂在患有癌症的对象中的功效的方法，所述方法包括：(a)确定从该对象获得的样品中的癌细胞是否具有：在NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达在一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；在NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810；和(b)确定Trk抑制剂在具有获自对象的样品中的癌细胞的对象中更可能有效，该癌细胞在NTRK1基因中具有至少一个点突变，在NTRK2基因中具有至少一个点突变，和/或在NTRK3基因中具有至少一个点突变。
本文还提供了预测Trk抑制剂在患有癌症的对象中的功效的方法，所述方法包括确定Trk抑制剂在具有获自对象的样品中的癌细胞的对象中更可能有效，该癌细胞具有：在NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达在一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；在NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810。
在本文所述的任何方法的一些实施方式中，癌症选自：腺癌，肾上腺皮质癌，肾上腺神经母细胞瘤，肛门鳞状细胞癌，阑尾腺癌，膀胱尿路癌，胆管腺癌，膀胱癌，膀胱尿路癌，骨脊索瘤，淋巴细胞性慢性骨髓性白血病，非淋巴细胞性急性髓细胞性骨髓白血病，骨髓淋巴增殖性疾病，骨髓多发性骨髓瘤，骨肉瘤，脑星形细胞瘤，脑胶质母细胞瘤，脑髓母细胞瘤，脑膜瘤，大脑少突神经胶质瘤，乳腺样囊性癌，乳癌，原位乳腺导管癌，乳腺浸润性导管癌，乳腺浸润性小叶癌，乳腺化生癌，宫颈神经内分泌癌，宫颈鳞状细胞癌，结肠腺癌，结肠类癌瘤，十二指肠腺癌，子宫内膜样瘤，食管腺癌，食道和胃眼癌，眼内黑素瘤，眼内鳞状细胞癌，眼泪管癌，浆液性输卵管癌，胆囊腺癌，胆囊血管球瘤，胃食管交界腺癌，头颈部腺样囊性癌，头颈部癌，头颈部神经母细胞瘤，头颈部鳞状细胞癌，肾发色癌，肾髓质癌，肾细胞癌，肾乳头状癌，肾肉瘤样癌，肾尿路上皮癌，肾癌，淋巴细胞性白血病，淋巴细胞性慢性白血病，肝胆管癌，肝细胞癌，肝癌，肺腺癌，肺腺鳞癌，非典型肺癌，肺癌肉瘤，肺大细胞神经内分泌癌，非小细胞肺癌，肺肉瘤，肺肉瘤样癌，肺小细胞癌，未分化肺小细胞癌，肺鳞状细胞癌，上呼吸消化道鳞状细胞癌，上呼吸消化道癌，弥漫性大B细胞淋巴结淋巴瘤，淋巴结淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，纵隔B细胞淋巴结淋巴瘤，浆细胞性淋巴结淋巴瘤肺腺癌，滤泡性淋巴瘤，淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，鼻咽和鼻窦未分化癌，卵巢癌，卵巢癌肉瘤，卵巢透明细胞癌，卵巢上皮癌，卵巢粒细胞瘤，卵巢浆液性癌，胰腺癌，胰腺导管腺癌，胰腺神经内分泌癌，腹膜间皮瘤，腹膜浆液性癌，胎盘绒毛膜癌，胸膜间皮瘤，前列腺腺癌，前列腺癌，直肠腺癌，直肠鳞状细胞癌，皮肤附属器癌，皮肤基底细胞癌，皮肤黑素瘤，皮肤梅克尔细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，小肠腺癌，小肠胃肠道间质瘤(GIST)，大肠/结肠癌，大肠腺癌，软组织血管肉瘤，尤文肉瘤软组织，软组织血管内皮瘤，软组织炎性成肌纤维细胞瘤，软组织平滑肌肉瘤，软组织脂肪肉瘤，软组织神经母细胞瘤，软组织副神经节瘤，软组织血管周细胞上皮细胞肿瘤，软组织肉瘤，软组织滑膜肉瘤，胃腺癌，弥漫型胃腺癌，胃腺癌肠型，胃腺癌肠型，胃平滑肌肉瘤，胸腺癌，淋巴细胞性胸腺瘤，甲状腺乳头状癌，未知原发性腺癌，未知原发性癌，未知原发性恶性肿瘤，淋巴样肿瘤，未知原发性黑色素瘤，未知原发性肉瘤样癌，未知原发性鳞状细胞癌，未分化神经内分泌癌，未知原发性未分化小细胞癌，子宫癌肉瘤，子宫内膜样子宫内膜腺癌，乳头状浆液性子宫内膜腺癌，和子宫平滑肌肉瘤。
在本文所述的任何方法的一些实施方式中，所述对象先前被鉴定或诊断为患有癌症。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，鉴定具有在NTRK1基因中具有至少一个点突变，在NTRK2基因中的至少一个点突变，和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变的癌细胞的对象的步骤包括进行测定以确定在来自对象的样品中的癌细胞中存在NTRK1基因中的至少一个点突变，NTRK2基因中的至少一个点突变，和/或NTRK3基因中的至少一个点突变。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，所述测定选自下组：变性梯度凝胶电泳(DGGE)，温度梯度凝胶电泳(TGGE)，温度梯度毛细管电泳，单链构象多态性测定，分子信标测定，动态杂交测定，基于PCR的测定，和变性高效液相色谱。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，所述测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1基因的区段，包含至少一个点突变的NTRK2基因的区段，和/或包含至少一个点突变的NTRK3基因的区段进行测序。
在本文所述的方法的任一个的一些实施方式中，Trk抑制剂是式I的化合物的晶体形式：
或其硫酸氢盐。
本文所述方法中任一个的一些实施方式进一步包括将治疗有效量的选择的治疗给予所鉴定的对象。本文所述方法中任一个的一些实施方式还包括将所选治疗记录在所鉴定的对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中。本文所述方法中任一个的一些实施方式还包括将治疗有效量的Trk抑制剂给予经确定具有对用Trk抑制剂治疗的积极响应的增加的可能性的对象。
本文还提供了确定对象发展癌症的风险的方法，所述方法包括：(a)确定从该对象获得的样品中的癌细胞是否具有：在NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达在一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；在NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810；和(b)鉴定具有在NTRK1基因中具有至少一个点突变，在NTRK2基因中具有至少一个点突变，和/或在NTRK3基因中具有至少一个点突变的细胞的对象有增加的发展癌症的可能性。
本文还提供了确定对象发展癌症的风险的方法，所述方法包括：鉴定具有如下细胞的对象具有增加的发展癌症的可能性，该细胞具有：在NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达在一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；在NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810。
本文还提供了辅助诊断对象中的癌症的方法，所述方法包括：(a)确定从该对象获得的样品中的癌细胞是否具有：在NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达在一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；在NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810；和(b)鉴定具有在NTRK1基因中具有至少一个点突变，在NTRK2基因中具有至少一个点突变，和/或在NTRK3基因中具有至少一个点突变的细胞的对象有增加的患有癌症的可能性。
本文还提供了辅助诊断对象中的癌症的方法，所述方法包括：确定具有如下细胞的对象具有增加的患有癌症的可能性，该细胞具有：在NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达在一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；在NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810。
在本文所述方法中任一个的一些实施方式中，对象被鉴定为已暴露于显著水平的致癌物。在本文所述方法中任一个的一些实施方式中，对象疑似患有癌症。在本文所述方法的一些实施方式中，对象具有一种或多种癌症症状。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，癌症选自：腺癌，肾上腺皮质癌，肾上腺神经母细胞瘤，肛门鳞状细胞癌，阑尾腺癌，膀胱尿路癌，胆管腺癌，膀胱癌，膀胱尿路癌，骨脊索瘤，淋巴细胞性慢性骨髓性白血病，非淋巴细胞性急性髓细胞性骨髓白血病，骨髓淋巴增殖性疾病，骨髓多发性骨髓瘤，骨肉瘤，脑星形细胞瘤，脑胶质母细胞瘤，脑髓母细胞瘤，脑膜瘤，大脑少突神经胶质瘤，乳腺样囊性癌，乳癌，原位乳腺导管癌，乳腺浸润性导管癌，乳腺浸润性小叶癌，乳腺化生癌，宫颈神经内分泌癌，宫颈鳞状细胞癌，结肠腺癌，结肠类癌瘤，十二指肠腺癌，子宫内膜样瘤，食管腺癌，食道和胃眼癌，眼内黑素瘤，眼内鳞状细胞癌，眼泪管癌，浆液性输卵管癌，胆囊腺癌，胆囊血管球瘤，胃食管交界腺癌，头颈部腺样囊性癌，头颈部癌，头颈部神经母细胞瘤，头颈部鳞状细胞癌，肾发色癌，肾髓质癌，肾细胞癌，肾乳头状癌，肾肉瘤样癌，肾尿路上皮癌，肾癌，淋巴细胞性白血病，淋巴细胞性慢性白血病，肝胆管癌，肝细胞癌，肝癌，肺腺癌，肺腺鳞癌，非典型肺癌，肺癌肉瘤，肺大细胞神经内分泌癌，非小细胞肺癌，肺肉瘤，肺肉瘤样癌，肺小细胞癌，未分化肺小细胞癌，肺鳞状细胞癌，上呼吸消化道鳞状细胞癌，上呼吸消化道癌，弥漫性大B细胞淋巴结淋巴瘤，淋巴结淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，纵隔B细胞淋巴结淋巴瘤，浆细胞性淋巴结淋巴瘤肺腺癌，滤泡性淋巴瘤，淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，鼻咽和鼻窦未分化癌，卵巢癌，卵巢癌肉瘤，卵巢透明细胞癌，卵巢上皮癌，卵巢粒细胞瘤，卵巢浆液性癌，胰腺癌，胰腺导管腺癌，胰腺神经内分泌癌，腹膜间皮瘤，腹膜浆液性癌，胎盘绒毛膜癌，胸膜间皮瘤，前列腺腺癌，前列腺癌，直肠腺癌，直肠鳞状细胞癌，皮肤附属器癌，皮肤基底细胞癌，皮肤黑素瘤，皮肤梅克尔细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，小肠腺癌，小肠胃肠道间质瘤(GIST)，大肠/结肠癌，大肠腺癌，软组织血管肉瘤，尤文肉瘤软组织，软组织血管内皮瘤，软组织炎性成肌纤维细胞瘤，软组织平滑肌肉瘤，软组织脂肪肉瘤，软组织神经母细胞瘤，软组织副神经节瘤，软组织血管周细胞上皮细胞肿瘤，软组织肉瘤，软组织滑膜肉瘤，胃腺癌，弥漫型胃腺癌，胃腺癌肠型，胃腺癌肠型，胃平滑肌肉瘤，胸腺癌，淋巴细胞性胸腺瘤，甲状腺乳头状癌，未知原发性腺癌，未知原发性癌，未知原发性恶性肿瘤，淋巴样肿瘤，未知原发性黑色素瘤，未知原发性肉瘤样癌，未知原发性鳞状细胞癌，未分化神经内分泌癌，未知原发性未分化小细胞癌，子宫癌肉瘤，子宫内膜样子宫内膜腺癌，乳头状浆液性子宫内膜腺癌，和子宫平滑肌肉瘤。
在本文所述的任何方法的一些实施方式中，确定获自对象的样品中的细胞是否在NTRK1基因中具有至少一个点突变，在NTRK2基因中的至少一个点突变，和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变的步骤包括进行测定以确定在样品中的细胞中存在NTRK1基因中的至少一个点突变，存在NTRK2基因中的至少一个点突变，和/或存在NTRK3基因中的至少一个点突变。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，所述测定选自下组：变性梯度凝胶电泳(DGGE)，温度梯度凝胶电泳(TGGE)，温度梯度毛细管电泳，单链构象多态性测定，分子信标测定，动态杂交测定，基于PCR的测定，变性高效液相色谱。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，所述测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1基因的区段，包含至少一个点突变的NTRK2基因的区段，和/或包含至少一个点突变的NTRK3基因的区段进行测序。本文所述方法中任一种的一些实施方式还包括确认经确定患有癌症的可能性增加的对象中的癌症的诊断。
在本文所述方法中任一种的一些实施方式中，TrkA蛋白包括在一个或多个氨基酸位置处的突变，选自S241F、S241H、S241Y、R314G、R314H、R314L、R314P、N318S、G319S、S320F、V321M、I510T、V511M、L512F、L512R、S552R、A553T、R554P、R554Q、R554W、A636E、A636T、A636V、G637E、G637W、M638V、R649L、R649W、R654C、R654H、N655Y、D679N、D679Y、Y680H、T687I、M688I、L689M、P690H、R692C、R692H、P695S、P696L、E697K、E747K、R748L、R748Q、R748W、P749Q、R750C、R750H、和R750L；TrkB蛋白包括在一个或多个氨基酸位置处的突变，选自M240I、N241D、E242K、R251G、R251K、I252V、S256L、S257F、D258N、I264M、A314E、A314G、A314V、L315F、G401A、G401E、G401R、T426I、G427S、R428Q、A440S、A440T、A440V、R598C、R598S、K599M、D600H、H602N、R603S、L664M、T665M、T665S、Q666L、Q666R、A677T、A678T、A678V、G679D、M680I、V689M、R691C、D692N、F746I、T747M、T748M、E749K、Q784H、G785V、R786Q、V787F、L788M、Q789E、G804E、C805R、和C805Y；和/或TrkC蛋白包括在一个或多个氨基酸位置处的突变，选自V221I、R222Q、E223D、D242N、W243C、I244T、T269A、T269M、T270M、T270Q、T270V、V271L、V271M、E276D、D277E、D277G、D277N、T281I、T281P、T282M、T283A、T283K、T283M、S296I、S296R、V297I、V325M、R326C、R326G、R326H、R326L、R326P、N328S、P329N、P329S、P330Q、E344G、E344V、S345F、K346N、H349Y、V350E、E351D、Y353F、Q354K、D537E、D537Y、I538N、V539M、L540M、G545C、G545D、G550R、K551E、L560V、P562L、P562Q、P562R、P562T、K575E、D576N、P577S、P582Q、P582W、K583、D584E、D584N、V601A、V601I、K602R、F603L、Y604F、Y604H、Y604N、C607F、G608C、G608E、G608S、D609G、D609H、D609N、D609V、G610R、P612A、P612L、P612S、P612T、D624Y、L625M、N626K、K627N、K627R、F628L、L629F、L629I、P634L、P634T、D635H、A636E、A636V、M637I、M637K、M637V、E650V、L651P、G652R、G652V、L653F、L653P、H677Y、R678Q、D679G、D679N、V687A、V687I、G688R、A689E、A689V、Y705N、S706I、T707M、D708N、P715L、P715S、S716Y、G717R、T730N、M731I、M731L、L732I、P738H、P738S、Y744F、R745P、R745W、K746R、K746T、G786C、G786S、R787C、R787H、R787S、P796L、P796S、D801N、Q808H、R809W、和E810K。
本文还提供了试剂盒，该试剂盒包含各自与以下特异性杂交的一种或多种探针：NTRK1基因的区段，其编码TrkA蛋白中以下氨基酸位置之一处的突变：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；NTRK2基因的区段，其编码TrkB蛋白中以下氨基酸位置之一处的突变：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或NTRK3基因的区段，其编码TrkC蛋白中以下氨基酸位置之一处的突变：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810。
在本文所述试剂盒中任一种的一些实施方式中，该试剂盒包含各自与以下特异性杂交的一种或多种探针：NTRK1基因的区段，其编码选自下组的突变：TrkA蛋白中的S241F、S241H、S241Y、R314G、R314H、R314L、R314P、N318S、G319S、S320F、V321M、I510T、V511M、L512F、L512R、S552R、A553T、R554P、R554Q、R554W、A636E、A636T、A636V、G637E、G637W、M638V、R649L、R649W、R654C、R654H、N655Y、D679N、D679Y、Y680H、T687I、M688I、L689M、P690H、R692C、R692H、P695S、P696L、E697K、E747K、R748L、R748Q、R748W、P749Q、R750C、R750H、和R750L；NTRK2基因的区段，其编码选自下组的突变：TrkB蛋白中的M240I、N241D、E242K、R251G、R251K、I252V、S256L、S257F、D258N、I264M、A314E、A314G、A314V、L315F、G401A、G401E、G401R、T426I、G427S、R428Q、A440S、A440T、A440V、R598C、R598S、K599M、D600H、H602N、R603S、L664M、T665M、T665S、Q666L、Q666R、A677T、A678T、A678V、G679D、M680I、V689M、R691C、D692N、F746I、T747M、T748M、E749K、Q784H、G785V、R786Q、V787F、L788M、Q789E、G804E、C805R、和C805Y；和/或NTRK3基因的区段，其编码选自下组的突变：TrkC蛋白中的V221I、R222Q、E223D、D242N、W243C、I244T、T269A、T269M、T270M、T270Q、T270V、V271L、V271M、E276D、D277E、D277G、D277N、T281I、T281P、T282M、T283A、T283K、T283M、S296I、S296R、V297I、V325M、R326C、R326G、R326H、R326L、R326P、N328S、P329N、P329S、P330Q、E344G、E344V、S345F、K346N、H349Y、V350E、E351D、Y353F、Q354K、D537E、D537Y、I538N、V539M、L540M、G545C、G545D、G550R、K551E、L560V、P562L、P562Q、P562R、P562T、K575E、D576N、P577S、P582Q、P582W、K583、D584E、D584N、V601A、V601I、K602R、F603L、Y604F、Y604H、Y604N、C607F、G608C、G608E、G608S、D609G、D609H、D609N、D609V、G610R、P612A、P612L、P612S、P612T、D624Y、L625M、N626K、K627N、K627R、F628L、L629F、L629I、P634L、P634T、D635H、A636E、A636V、M637I、M637K、M637V、E650V、L651P、G652R、G652V、L653F、L653P、H677Y、R678Q、D679G、D679N、V687A、V687I、G688R、A689E、A689V、Y705N、S706I、T707M、D708N、P715L、P715S、S716Y、G717R、T730N、M731I、M731L、L732I、P738H、P738S、Y744F、R745P、R745W、K746R、K746T、G786C、G786S、R787C、R787H、R787S、P796L、P796S、D801N、Q808H、R809W、和E810K。
在本文提供的试剂盒中任一种的一些实施方式中，一种或多种探针用可检测探针标记。在本文提供的试剂盒中任一种的一些实施方式中，一种或多种探针共价连接至基材。在本文提供的试剂盒中任一种的一些实施方式中，基材是膜、板或珠。
如本文所用，在名词前的“一个”表示该特定名词的一个或多个。例如，词语“一个细胞”表示“一个或多个细胞”。
术语“对象”表示脊椎动物，包括哺乳动物纲的任何成员，包括人、运动或宠物动物，如马(例如，赛马)或狗(例如，赛狗)，和高级灵长类。在优选实施方式中，对象是人。
术语“治疗”或“对治疗的积极响应”表示患有癌症的对象的病症改善，例如，对象中一个或多个肿瘤的尺寸减小，对象中一个或多个肿瘤的生长速率降低或无显著变化，对象中转移减少，和对象缓解时间缩短(例如，与没有接受治疗或接受不同治疗的患有类似癌症的对象的一个或多个度量相比，或与治疗前同一对象的一个或多个度量相比)。用于评价患有癌症的对象对治疗的响应的其他度量是本领域已知的。
术语“点突变”表示基因的核苷酸序列的改变，其导致由基因编码的蛋白质的单个氨基酸改变。例如，基因的点突变可导致由基因编码的蛋白质中单个氨基酸的缺失，或可导致由编码的蛋白质的野生型中的氨基酸被不同的氨基酸取代。本文描述了NTRK1、NTRK2、和NTRK3基因的点突变的非限制性示例。
术语“显著水平的致癌物”表示暴露于已知增加(例如，统计学显著增加)对象发展癌症的可能性(例如，与还未暴露于相同暴露水平或已暴露于不可检测的量的致癌物的对象相比)的致癌物的水平。
除非另外定义，否则，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。本文所述方法和材料用于本公开；本领域已知的其他合适的方法和材料也可使用。材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。在抵触的情况下，以本说明书(包括定义在内)为准。
从下文的详述和附图，以及所附权利要求中能够很容易地了解本发明的其他特征和优点。
附图说明
图1是显示NTRK3基因中检测到的不同点突变(概述)和在与特定组织学相关的NTRK3基因中的点突变(底部九行)的位置的图。
图2是显示确认在背景之上表达的NTRK3基因中检测到的所有不同点突变(概述)和在与特定组织学相关的确认在背景之上表达的NTRK3基因中的点突变(底部九行)的位置的图。
图3是显示相对于TrkB蛋白中氨基酸位置529处的天冬酰胺在氨基酸位置689处的缬氨酸和在氨基酸位置689处的甲硫氨酸的位置的图。
具体实施方式
在患有多种不同癌症的对象的活检样品中发现了多个不同的NTRK1，NTRK2和NTRK3点突变。鉴于这一发现，本文提供了治疗患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象的方法，其包括向被鉴定为具有在NTRK1、NTRK2、和/或NTRK3中的至少一个点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中的任何点突变)的癌细胞的对象给予治疗有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)，选择包括对于被鉴定为具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK中具有至少一个点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中的任何点突变)的癌细胞的对象的治疗有效量的Trk抑制剂(例如本文所述的任何Trk抑制剂)治疗的方法，基于对象是否具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中具有至少一个点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中的任何点突变)的癌细胞来确定患有癌症的对象对治疗将具有积极响应的可能性的方法，基于对象是否具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中具有至少一个点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中的任何点突变)的癌细胞来预测Trk抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何Trk抑制剂)在具有癌症的对象中的功效的方法，基于对象是否具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中具有至少一个点突变(例如，本文描述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中的任何点突变)的细胞来确定对象发展癌症(例如，本文所述的任何癌症)的风险的方法，以及基于对象是否具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中具有至少一个点突变(例如，本文描述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中的任何点突变)的细胞来辅助诊断对象中的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的方法。如本领域中可以理解的，下面描述的各个方面可以以任何组合使用而没有限制。
原肌球蛋白受体激酶(Trk)
已经表明有三种不同的NTRK基因在癌症中起作用(例如，通过发现导致组成性活化的Trk融合蛋白的染色体易位)：NTRK1，NTRK2和NTRK3。NTRK1，NTRK2和NTRK3基因分别编码TrkA，TrkB和TrkC。以下提供野生型TrkA，TrkB和TrkC的非限制性示例性氨基酸和cDNA序列。下面提供的示例性野生型蛋白和cDNA序列可用于鉴定NTRK1，NTRK2或NTRK3基因中的点突变，或可用于确定分别由NTRK1，NTRK2或NTRK3基因中的点突变导致的TrkA，TrkB或TrkC蛋白中的突变。TrkA，TrkB和TrkC的其他野生型蛋白和cDNA序列是本领域已知的。
野生型人TrkA蛋白同种型A(NP_002520)(SEQ ID NO：1)
野生型人TrkA cDNA同种型A(NM_002529)(SEQ ID NO：2)
野生型人TrkA蛋白同种型B(NP_001007793)(SEQ ID NO：3)
野生型人TrkA cDNA同种型B(NM_001007792)(SEQ ID NO：4)
野生型人TrkB蛋白(NP_006171)(SEQ ID NO：5)
野生型人TrkB cDNA(NM_006180)(SEQ ID NO：6)
野生型人TrkC蛋白(NP_001012338)(SEQ ID NO：7)
野生型人TrkC cDNA(NM_001012338)(SEQ ID NO：8)
NTRK点突变
在来自患有多种不同癌症的对象的活检样品的NTRK1，NTRK2和NTRK3基因中发现不同的点突变。NTRK1，NTRK2或NTRK3基因中的点突变可以产生，例如，Trk蛋白(分别为TrkA，TrkB和TrkC蛋白)，其包括野生型Trk蛋白中的氨基酸被不同的氨基酸取代。在其他实例中，NTRK1，NTRK2或NTRK3基因中的点突变可以产生，例如，Trk蛋白(分别为TrkA，TrkB和TrkC蛋白)，其具有野生型Trk蛋白中的氨基酸缺失。
以下列出了发现在具有NTRK1，NTRK2或NTRK3点突变的癌细胞中的TrkA，TrkB或TrkC蛋白中有突变(例如，取代或缺失)的特定氨基酸位置的非限制性示例。以下还列出了在具有NTRK1，NTRK2或NTRK3点突变的癌细胞中生成的TrkA，TrkB或TrkC蛋白中存在的不同特定氨基酸突变(例如，取代或缺失)。
发现NTRK1基因中的点突变导致这样的TrkA蛋白，其包括在以下氨基酸位置处的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、或9个)氨基酸取代或缺失：3、4、5、6、7、8、10、13、15、17、18、20、22、24、25、30、31、33、34、38、39、41、42、43、49、50、52、55、56、59、62、63、66、69、71、74、79、80、85、86、88、89、90、91、92、96、97、101、104、106、107、110、112、113、115、116、117、119、126、129、132、134、138、139、142、147、149、150、155、156、157、158、161、165、166、167、169、170、171、179、185、186、189、193、195、197、198、201、202、206、208、210、211、212、214、220、221、222、223、224、225、226、228、231、233、238、239、241、243、245、246、247、248、251、252、253、258、260、261、262、263、264、266、270、273、275、277、282、287、292、293、294、296、297、298、300、302、304、306、307、309、310、311、314、318、319、320、321、323、324、326、328、329、330、335、336、337、340、341、342、344、346、347、349、357、359、360、361、366、368、371、372、374、375、379、380、381、388、389、392、393、395、397、398、402、404、406、407、408、410、411、413、415、416、417、419、421、422、425、426、432、434、440、444、447、452、453、454、455、457、460、461、465、468、471、472、475、476、477、478、479、480、484、485、486、487、488、489、494、495、500、502、503、507、508、510、511、512、515、517、518、520、522、526、527、530、533、537、539、540、541、543、547、549、550、551、552、553、554、556、559、561、566、570、573、574、575、577、578、580、583、585、587、591、593、594、595、599、602、603、606、607、609、612、614、615、616、618、620、623、626、630、631、636、637、638、639、640、641、642、644、647、649、651、654、655、657、660、661、663、664、666、671、674、677、679、680、682、683、684、686、687、688、689、690、692、695、696、697、699、702、705、706、709、710、712、715、719、723、725、728、733、734、736、741、743、744、747、748、749、750、751、753、754、755、760、761、762、763、766、768、771、772、776、777、779、780、788、790、和791(例如，对应于野生型序列NP_002520(SEQ IDNO：1)或NP_001007793(SEQ ID NO：3)中的那些的氨基酸位置)。在癌细胞中生成的TrkA蛋白中存在的不同特定氨基酸取代或缺失包括以下的一种或多种(例如，2、3、4、5、6、7、8、或9种)：R3P、R3Q、G4A、A5T、A5V、R6W、R7S、G8E、A10E、A10T、V13I、W15C、A17T、T18M、G20D、W22R、L22Q、A24S、W25C、S30P、R31I、A33S、A33V、A34T、L38W、D38N、A39S、C41W、P42T、H43Q、R49G、R49P、R49Q、C50Y、R52L、R52Q、A55D、L56M、L59F、L62P、P63S、E66D、T69I、L71I、E74K、L79Q、Q80R、R85C、D86N、D86Y、R88K、R88S、G89S、L90M、L90del、G91R、E92K、L96V、T97I、S101C、S101N、S101R、R104H、V106M、A107V、A110V、H112Y、F113L、P115S、R116L、R116Q、R116W、L117P、R119C、R119H、R119P、A126D、A126P、A126T、S129F、W132F、W132R、T134N、L138H、S139F、E142K、G147E、P149A、P149H、L150P、A155V、L156Q、R157C、R157L、R157P、W158R、R161C、R161P、E165D、E165del、G166R、L167M、G169E、G169R、V170L、P171S、P171T、G179R、H185N、M186T、A189V、V193L、T195M、K197R、V198F、P201H、P201del、N202S、D206N、G208E、G208R、D210N、V211E、V211L、L212V、R214Q、R214W、R220W、G221D、G221V、L222Q、E223Q、Q224H、A225S、G226D、G226S、I228V、E231K、E233K、E233Q、V238M、M239I、S241F、S241H、S241Y、G243D、P245S、S246F、L247V、G248E、G248R、L251M、A252S、N253D、L258I、L258V、R260G、R260M、K261E、K261N、N262K、V263M、T264K、T264M、W266S、D270G、D270N、R273Q、R273W、E275A、S277F、V282I、S287I、T292M、A293V、V294A、M296K、H297Q、H298Q、C300R、C300Y、P302L、S304Y、D306E、G307A、P309S、A310E、A310S、P311L、R314G、R314H、R314L、R314P、N318S、G319S、S320F、V321M、N323S、E324D、E324K、S326R、I328V、F329V、T330A、P335L、A336E、A337P、A337T、T340I、V341M、R342Q、R342W、G344E、G344W、L346P、R347C、R347G、R347H、N349K、N349S、G357S、Y359C、T360M、L361R、P366L、P366R、P366S、P366T、G368C、S371F、A372S、A372T、I374N、M375I、M375V、M379T、D380G、N381S、E388D、E388K、D389Y、P392S、V393F、F395L、P397L、V398L、S402I、S402R、S404P、D406Y、P407L、P407R、V408G、K410N、K411N、K411del、E413K、E413Q、P415S、F416S、G417V、S419L、A421T、V422L、A425S、V426I、L432R、T434M、N440K、N440S、R444P、R444Q、R444W、K447M、K447N、K447T、R452C、R452G、P453L、P453Q、P453T、A454T、V455M、A457V、D460N、G461R、S465F、S465del、F468L、L471F、G472S、S475C、S475F、S475T、L476M、S477Y、S477 insS、P478L、T479I、E480K、E480Q、S484Y、G485R、L486I、Q487L、G488C、G488S、H489Q、H489Y、P494T、Q495R、A500T、V502A、H503N、H503Y、R507C、R507H、R508Q、R508W、I510T、V511M、L512F、L512R、E515K、G517R、E518K、A520T、G522W、L526F、L526P、A527T、H530Y、L533Q、D537E、D537N、M539L、M539R、L540Q、V541M、V543A、K547T、A549T、A549V、S550Y、E551D、E551V、S552R、A553T、R554P、R554Q、R554W、D556N、R559H、A561T、M566K、Q570R、V573M、R574C、R574H、F575L、G577S、V578I、T580I、R583C、R583L、L585R、M587T、Y591C、R593W、H594Q、G595R、R599H、R602Q、S603P、P606H、D607N、K609N、A612S、A612V、G614A、G614V、E615K、E615Q、D616H、D616N、A618V、G620C、G623C、Q626K、V630A、A631D、A636E、A636T、A636V、G637E、G637W、M638V、V639L、V639M、Y640C、L641M、A642S、A642V、L644M、V647G、V647L、R649L、R649W、L651M、R654C、R654H、N655Y、L657P、L657V、Q660L、G661E、V663E、V664I、I666T、M671T、D674E、D674N、S677N、D679N、D679Y、Y680H、R682C、R682H、R682S、V683G、G684E、R686G、R686H、T687I、M688I、L689M、P690H、R692C、R692H、P695S、P696L、E697K、I699V、R702C、R702H、R702L、R702S、T705S、T706K、D709N、D709Y、V710M、S712R、V715M、E719D、E719K、Y723C、K725M、K725T、W728R、N733S、T734M、A736E、A736T、T741M、G743R、R744C、R744H、E747K、R748L、R748Q、R748W、P749Q、R750C、R750H、R750L、A751D、P753Q、P754T、E755Q、M760I、M760V、R761Q、R761W、G762R、C763F、R766L、R766W、P768S、R771H、H772R、D776E、D776N、V777A、A779T、R780G、R780W、P788L、P788S、V790I、V790L、和Y791H(例如，与野生型序列NP_002520(SEQ ID NO：1)或NP_001007793(SEQ ID NO：3)(如表1和2中所示)相比)。
发现NTRK2基因中的点突变产生这样的TrkB蛋白，其包括在以下氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代或缺失：7、9、10、14、23、26、28、29、31、34、35、37、42、45、46、47、51、53、56、57、60、65、66、69、70、72、74、75、78、80、81、82、84、88、89、97、98、100、101、105、110、113、120、122、124、125、132、133、136、138、139、146、147、158、159、166、169、172、173、175、185、187、187、191、193、195、196、198、199、202、203、207、209、209、210、221、222、223、224、225、228、230、234、240、241、242、249、251、252、254、256、257、258、261、264、266、268、272、279、280、286、289、292、293、293、294、295、296、304、310、311、314、315、319、321、326、328、331、335、341、343、349、350、354、357、358、370、373、377、379、385、386、387、388、389、390、394、395、398、401、408、410、414、416、419、423、423、426、427、428、430、432、435、440、442、446、449、452、454、455、458、460、464、475、476、480、481、482、483、484、486、496、498、501、503、514、515、517、519、521、524、528、530、539、545、547、549、552、553、558、559、561、562、563、564、566、569、574、577、578、579、580、581、582、584、589、592、595、598、599、600、602、603、608、615、615、616、618、622、624、624、625、627、629、630、632、634、638、639、646、648、649、652、653、654、656、657、658、660、662、664、665、666、668、670、671、673、674、677、678、679、680、682、684、685、689、691、692、698、698、699、700、702、706、709、710、714、715、716、725、726、727、729、736、737、741、742、744、746、747、748、749、750、752、754、755、756、758、760、761、762、766、769、773、777、779、782、783、784、785、786、787、788、789、792、793、795、797、799、802、804、805、810、812、818、821、822、825、829、和831(例如，对应于野生型序列NP_006171(SEQ ID NO：5)中的那些的氨基酸位置)。在癌细胞中生成的TrkB蛋白中存在的不同特定氨基酸取代或缺失包括以下的一种或多种：W7R、G9E、G9V、P10H、R14W、V23A、V23M、W26R、A28D、A29T、A31T、T34A、T34R、S35F、K37R、R42Q、C45F、C45R、C45Y、S46R、D47N、G51D、V53A、P56L、P56S、R57S、P60H、P65H、P65T、E66D、T69P、T69S、E70K、F72L、A74S、N75K、R78K、E80Q、I81F、I82V、E84K、E88K、E88Q、A89T、T97A、I98V、D100N、S101F、F105L、A110E、K113R、I120N、I120V、F122I、R124Q、N125K、R132S、K133N、R136C、R136H、L138F、D139H、V146A、V146L、G147S、W158C、I159F、I159M、K166T、P169S、Q172K、D173Y、Y175H、P185L、A187E、A187S、I191T、N193S、G195A、L196F、S198T、A199T、A202D、A203S、T207I、E209D、E209K、E210V、A221V、G222D、D223H、P224S、V225I、M228T、W230L、N234Y、M240I、N241D、E242K、S249F、S249Y、R251G、R251K、I252V、N254S、S256L、S257F、D258N、G261R、I264M、C266S、C266Y、A268V、V272E、V279A、N280I、A286P、A286T、I289V、L292I、E293D、E293K、S294F、P295S、T296I、P304L、N310Δ(缺失)、P311H、A314E、A314G、A314V、L315F、Y319C、G321V、E326D、K328Q、C331F、C331Y、H335L、E341K、E341V、H343D、D349Y、N350I、N350K、M354I、G357R、D358Y、D370Y、Q373L、H377Y、M379T、M379V、D385G、D386N、G387C、A388V、N389I、P390R、D394H、D394N、D394Y、V395Δ、E398K、G401A、G401E、G401R、G408R、T410N、S414I、E416G、S419F、T423I、T423S、T426I、G427S、R428Q、H430Y、S432L、A435V、A440S、A440T、A440V、V442L、V442M、C446Y、V449I、F452L、L454I、K455N、R458G、S460F、S460T、S460Y、M464V、V475A、K476E、K476I、G480D、V481I、G482R、G482V、P483T、A484T、V486F、V486I、P496R、P496S、H498N、H498Y、S501C、G503W、P514L、P514S、D515N、V517I、I519Δ、M521L、I524F、E528K、P530L、Q539H、F545V、Q547R、I549M、H552Q、N553S、R558K、E559D、E559K、G561S、E562K、G563R、G563V、A564T、G566E、F569L、Y574H、C577S、P578H、P578L、P578S、P578T、E579D、Q580P、D581N、K582T、L584F、T589S、D592A、D595E、R598C、R598S、K599M、D600H、H602N、R603S、L608M、H615L、H615Y、I616T、K618R、V622I、V624L、V624M、E625K、D627N、L629I、I630V、V632I、E634Q、H638L、G639R、G639V、R646M、H648Q、G649S、A652V、V653M、L654V、A656D、E657K、E657Q、G658D、P660L、P660T、T662M、L664M、T665M、T665S、Q666L、Q666R、Q668L、L670M、H671R、A673G、Q674H、A677T、A678T、A678V、G679D、M680I、Y682C、A684E、A684T、A684V、S685Y、V689M、R691C、D692N、C698R、C698W、L699P、V700F、E702D、V706M、G709R、D710Y、S714A、R715Q、R715W、D716N、V725G、G726C、G727D、T729S、M736I、P737T、I741N、I741V、M742L、R744K、F746I、T747M、T748M、E749K、S750N、V752I、S754T、L755M、G756W、V758E、V758L、V758M、W760R、E761D、E761Q、I762M、G766D、G766S、P769T、L773M、E777Q、I779M、I782M、T783I、Q784H、G785V、R786Q、V787F、L788M、Q789E、R792C、T793A、T793M、P795T、E797K、Y799N、M802L、G804E、C805R、C805Y、P810T、M812I、G818D、T821N、T821S、L822F、N825D、A829S、和P831L(例如，与野生型序列NP_006171(SEQ IDNO：5)相比)。
发现在NTRK3基因中的点突变产生这样的TrkC蛋白，其包括以下氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代或缺失：4、5、7、8、9、14、19、21、25、27、35、36、37、39、45、46、48、49、55、63、64、67、69、71、75、76、78、82、83、85、89、90、95、96、98、99、101、111、113、114、115、116、117、119、120、121、123、124、125、126、127、130、133、134、138、140、147、148、149、152、153、154、156、157、158、159、161、163、164、165、169、171、172、174、176、178、179、184、188、189、192、194、195、196、199、200、201、202、205、208、209、210、212、215、217、218、221、222、223、227、230、232、235、239、240、242、243、244、248、249、252、253、254、255、256、260、262、266、269、270、271、273、276、277、279、281、282、283、287、289、290、292、293、294、296、297、299、301、304、305、306、308、309、312、313、314、316、320、322、323、325、326、328、329、330、332、334、336、337、339、340、343、344、345、346、349、350、351、353、354、356、357、359、361、362、364、370、372、376、378、379、380、382、384、388、389、392、393、394、396、397、398、399、401、404、405、408、411、412、415、416、417、418、421、423、425、426、429、430、431、433、435、436、437、439、448、449、450、451、452、455、457、458、459、460、461、463、464、466、467、468、469、473、474、477、478、487、488、490、491、492、494、496、497、499、501、506、507、508、509、511、512、513、514、516、518、519、520、521、522、526、527、529、531、533、534、535、536、537、538、539、540、542、543、545、547、550、551、560、562、565、566、567、568、569、572、575、576、577、579、581、582、583、584、586、588、590、592、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、607、G608、609、610、612、615、621、623、624、625、626、627、628、629、631、632、634、635、636、637、643、644、645、647、648、649、650、651、652、653、655、656、658、660、661、663、664、665、667、668、669、672、675、677、678、679、683、685、687、688、689、693、694、695、696、697、699、700、701、702、704、705、706、707、708、710、712、714、715、716、717、719、720、723、724、726、730、731、732、735、736、738、741、744、745、746、749、751、752、753、754、755、757、759、760、762、764、766、768、772、773、777、778、781、782、783、784、786、787、789、790、791、791、792、793、796、801、805、806、807、808、809、810、812、813、814、815、819、822、824、825、826、827、828、830、832、833、834、和836(例如，对应于野生型序列NP_001012338(SEQ IDNO：7)中的那些的氨基酸位置)。在癌细胞中生成的TrkC蛋白中存在的不同特定氨基酸取代或缺失包括以下的一种或多种：S4C、S4F、L5I、P7L、P7R、A8D、K9E、K9N、R14P、G19E、V21F、V21I、Y25C、G27A、N35S、C36W、V37A、S39R、C45W、R46P、R46W、P48L、D49G、P55S、G63W、N64K、G67E、A69T、I71V、D75G、D75N、I76T、R78K、R78S、S82F、I83V、I85M、R89C、R89H、R89S、S90N、N95S、A96S、A96T、D98G、D98N、M99I、L101I、K111N、S113T、G114E、L115F、L115P、L115R、R116Q、R116W、S117N、Q119H、Q119K、P120H、R121G、R121K、F123L、A124V、K125E、K125N、N126K、P127H、R130C、R130H、N133H、L134Q、R138Q、R138W、T140N、F147L、Q148H、T149M、T149R、L152I、R153Q、E154K、Q156H、Q156R、L157M、E158K、Q159H、Q159K、F161I、N163T、C164G、C164S、S165N、R169S、M171L、Q172H、W174L、E176K、G178E、G178V、E179K、S184C、S184N、S184R、Y188C、Y188F、Y188H、C189F、A192T、G194D、S195C、S195F、Q196K、L199H、L199P、L199V、F200V、R201C、M202I、S205G、D208E、D208N、L209I、L209P、L209R、L209V、P210S、I212M、S215T、V217A、V217I、N218S、V221I、R222Q、E223D、A227T、T230S、N232S、G235E、G235R、P239H、P239S、P239T、D240G、D240H、D242N、W243C、I244T、L248M、Q249H、N252S、N252T、T253N、H254Q、Q255H、T256N、W260R、N262S、I266V、T269A、T269M、L270M、L270Q、L270V、V271L、V271M、V273M、V273Δ、E276D、D277E、D277G、D277N、G279D、T281I、T281P、L282M、T283A、T283K、T283M、E287D、E287Q、V289A、V290A、M292I、M292V、S293R、N294T、S296I、S296R、V297I、L299Δ、V301F、P304L、P304S、P304T、P305Q、P305R、P305S、P305T、R306C、R306H、R306P、V308L、S309I、E312K、E312Q、P313T、E314A、E314D、E314Q、R316C、R316H、C320F、E322A、E322K、E322Q、F323L、V325M、R326C、R326G、R326H、R326L、R326P、N328S、P329N、P329S、P330Q、T332M、H334Q、L336R、H337R、G339K、Q340H、Q340K、R343L、E344G、E344V、S345F、K346N、H349Y、V350E、E351D、Y353F、Q354K、G356E、G356R、G356Y、E357D、S359F、G361N、G361S、C362F、L364F、H370N、N372K、Y376N、L378V、I379V、A380P、A380V、N382H、N382I、N382T、L384M、N388K、Q389E、Q389H、N392S、G393D、G393S、H394Q、L396I、K397N、E398D、E398K、P399L、P401Q、P401S、T404M、T404S、D405N、D405V、I408M、D411E、D411N、E412K、P415H、P415S、T416I、P417L、P418H、V421L、H423Q、P425S、E426K、T429I、F430V、G431V、G431W、S433F、A435E、V436A、V436F、G437E、A439P、V448A、L449P、F450L、V451I、M452I、M452K、M452L、M452V、K455N、K455R、G457C、G457V、R458P、R459G、R459W、S460T、K461R、G463R、G463V、M464I、G466C、P467H、P467S、V468L、V468M、A469D、G473C、E474G、S477L、A478G、G487C、G487S、I488T、T490K、T490M、P491H、S492L、L494M、A496E、A496V、G497R、G497V、G497W、D499N、V501L、T506A、T506S、R507C、R507H、R507P、I508T、P509L、P509S、I511T、E512K、N513I、N513K、P514H、P514S、Y516F、R518C、R518H、Q519E、Q519L、G520E、H521N、N522K、P526A、P526Q、D527E、Y529N、Q531R、I533F、I533L、K534E、K534R、R535M、R536I、R536T、D537E、D537Y、I538N、V539M、L540M、R542L、R542Δ、E543D、G545C、G545D、G547E、G547V、G550R、K551E、L560V、P562Δ、P562L、P562Q、P562R、P562T、D565H、K566N、M567T、L568F、V569L、K572N、K575E、D576N、P577S、L579M、A581D、R582Q、R582W、K583T、D584E、D584N、Q586K、Q586L、E588Q、E590D、E590K、L592I、L595P、Q596K、H597N、H597Q、E598G、H599L、H599Y、I600V、V601A、V601I、K602R、F603L、Y604F、Y604H、Y604N、G605V、C607F、G608C、G608E、G608S、D609G、D609H、D609N、D609V、G610R、P612A、P612L、P612S、P612T、M615I、K621N、G623E、D624Y、L625M、N626K、K627N、K627R、F628L、L629F、L629I、A631V、H632N、H632Y、P634L、P634T、D635H、A636E、A636V、M637I、M637K、M637V、Q643E、Q643H、P644T、R645C、R645L、R645S、A647D、A647I、K648N、G649S、G649V、E650V、L651P、G652R、G652V、L653F、L653P、Q655K、Q655Δ、M656R、H658N、H658Y、A660T、S661G、I663V、A664P、A664S、S665L、M667I、M667L、V668M、Y669C、Y669S、S672Y、F675S、H677Y、R678Q、D679G、D679N、R683S、C685F、V687A、V687I、G688R、A689E、A689V、V693L、K694N、I695F、I695T、G696R、G696W、D697N、G699S、M700T、S701F、R702I、V704F、Y705N、S706I、T707M、D708N、Y710C、Y710H、L712F、L712P、N714S、P715L、P715S、S716Y、G717R、D719N、F720I、F720L、W723R、C724F、V726L、T730N、M731I、M731L、L732I、R735C、R735H、R735S、W736C、P738H、P738S、S741C、S741I、Y744F、R745P、R745W、K746R、K746T、T749K、S751N、D752N、V753L、W754C、W754L、S755R、G757E、G757R、G757W、I759M、L760F、E762D、E762K、F764I、Y766F、K768E、K768R、F772L、Q773K、T777M、E778K、E778V、E781K、C782R、C782S、I783N、T784S、G786C、G786S、R787C、R787H、R787S、L789F、E790V、R791Q、R791W、P792H、R793L、R793Q、P796L、P796S、D801N、G805R、G805W、C806S、W807G、Q808H、R809W、E810K、Q812H、Q813E、Q813K、R814Q、L815M、E819K、K822R、L824F、H825R、H825Y、A826G、A826S、A826V、L827F、G828E、G828W、A830D、P832A、P832R、P832T、I833V、Y834C、Y834N、D836E、和D836N(例如，与野生型序列NP_001012338相比)。在一些活检样品中，NTRK3基因中的突变产生缺少野生型TrkC蛋白中的氨基酸548-562的TrkC蛋白(例如，与NP_001012338(SEQ ID NO：7)相比)。
正如本领域技术人员所理解，上述所列的具体取代是示例性的。例如，当在氨基酸位置处的天然存在的氨基酸被不同的氨基酸取代时，理解为具有化学相关的氨基酸侧链的氨基酸也可被取代(和在癌细胞中缺失)。具有化学相关的氨基酸侧链的氨基酸列于表A。
表A.化学相关的氨基酸侧链
本文所述的任何点突变可导致，例如，TrkA，TrkB或TrkC激酶的增加的催化活性。本文所述的任何点突变可导致，例如，Trk激酶(例如，TrkA，TrkB或TrkC激酶)的自身抑制构象的减少。本文所述的任何点突变可导致，例如，Trk激酶(例如，TrkA，TrkB或TrkC激酶)的活化构象的增加。
从活检样品中分离基因组DNA
从活检样品中分离基因组DNA的方法是本领域已知的。例如，许多市售试剂盒可用于从含有哺乳动物细胞的样品(例如，活检样品)中分离基因组DNA。用于从含有哺乳动物细胞的样品中分离基因组DNA的市售试剂盒的非限制性示例包括：gDNA组织试剂盒(生命技术公司(Life Technologies))，基因组DNA分离试剂盒(加拿大安大略省的诺根生物技术公司(Norgen Biotek Corp.))，QIAmp DNA FFPE(凯杰公司(Qiagen))，QIAsymphony DSP DNA试剂盒(凯杰公司)，REPLI-g Mini试剂盒(凯杰公司)，GenerationCapture Plate试剂盒(凯杰公司)，QI Amp 96DNA血液试剂盒(凯杰公司)，QIAmp DNA Mini试剂盒(凯杰公司)，Biosprint 15DNA(凯杰公司)，Biosprint 96DNA血液试剂盒(凯杰公司)，MagAttract DNA Mini M48试剂盒(凯杰公司)，QIAmp DNA Blood BioRobot 9604试剂盒(凯杰公司)，QIAmp DNA Investigator试剂盒(凯杰公司)，QIAmp DNA Micro试剂盒，Xtreme DNA分离试剂盒(异螺旋公司(Isohelix)；英国肯特郡哈里特舍姆)，DDK DNA分离试剂盒(异螺旋公司)和XtraClean DNA试剂盒(异螺旋公司)。基因组DNA可以根据制造商的说明使用这些和其他可商购的基因组DNA分离试剂盒从样品(例如，活检样品)分离。
从样品(例如，活检样品)中分离基因组DNA的示例性方法包括以下步骤：裂解样品中存在的哺乳动物细胞，在裂解物中沉淀蛋白质，除去上清液，从上清液中沉淀基因组DNA，用乙醇洗涤基因组DNA沉淀，并在药学上可接受的缓冲液(例如，无菌或过滤水或缓冲溶液)中再水合基因组DNA沉淀。
确定点突变存在的测定
本文提供的一些方法包括执行测定以确定至少一个(例如，至少两个，至少三个，至少四个，至少五个，至少六个，至少七个，至少八个，至少九个，至少十个，至少十一个，至少十二个，至少十三个，至少十四个，至少十五个，至少十六个，至少十七个，至少十八个，至少十九个，或至少二十个)来自对象的样品(例如，活检样品)的细胞(例如，癌细胞)中的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中的点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTKR3中的任何点突变)的存在。
用于确定细胞(例如，癌细胞)中一个或多个点突变的存在的多种测定是本领域已知的。这种测定的非限制性示例(其可以用于本文所述的任何方法中)包括：变性梯度凝胶电泳(DGGE)(Nollau等，Clin.Chem.43：1114-1128，1997)，温度梯度凝胶电泳(TGGE)(Nollau等，Clin.Chem.43：1114-1128，1997)，温度梯度毛细管电泳，单链构象多态性分析(参见例如Tahira等，Human Mutat.26：69-77，2005)，分子信标测定(参见例如Totowa，NJ，卷212，第111-128页，2003)，动态杂交(参见，例如，Howell等，Nature Biotechnol.17：87-88，1999)，基于PCR的测定(例如，四引物ARMS-PCR(参见，例如，Zhang等，Plos One 8：e62126，2013)，实时PCR，等位基因特异性PCR(参见，例如，Gaudet等，MethodsMol.Biol.578：415-424，2009)和TaqMan测定基因分型(参见，例如，Woodward，MethodsMol.Biol.1145：67-74，2014，和来自生命技术公司的基因分型板))，Flap内切核酸酶测定(也称为Invader测定)(参见，例如，Olivier等，Mutat.Res.573：103-110，2005)，寡核苷酸连接测定(参见，例如，Bruse等，Biotechniques 45：559-571，2008)，或变性高效液相色谱(参见，例如，Yu等，J.Clin.Pathol.58：479-485，2005)，对含有点突变的扩增序列的高分辨率融化(参见，例如，Wittwer等，Clinical Chemistry 49：853-860，2003)，或测序(例如，Maxam-Gilbert测序，链终止方法，鸟枪测序，桥接PCR，和下一代测序方法(例如，大规模平行标记测序，聚合酶克隆测序，454焦磷酸测序，Illumina(Solexa)测序，SOLiD测序，离子流半导体测序，DNA纳米球测序，heliscope单分子测序，和单分子实时测序))。在Koboldt等，Cell 155：27-38，2013中描述了各种下一代测序方法的其他细节和总结。
在一些实施方式中，用于确定NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中至少一个点突变的存在的测定包括PCR测定(例如，实时PCR测定，例如，实时基于PCR的基因分型测定)(有或没有事先的预扩增步骤)。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，用于确定NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中至少一个点突变的存在的测定使用(例如， 测序，例如，高通量Open测序)来进行(有或没有事先的预扩增步骤)。用于设计用于本文所述测定的引物的方法在本领域中是公知的。例如，几个供应商提供免费软件用于设计用于本文所述的任何测定的正向和反向引物。用于本文所述的任何测定中的正向或反向引物可以包含至少10个(例如，11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50个核苷酸)。在一些实例中，用于本文所述的任何测定的正向或反向引物可以包括标记物(例如，本文所述的任何示例性标记物)或可以包含连续标签序列(例如，约5个核苷酸至约25个核苷酸，约10个核苷酸至约25个核苷酸，约10个核苷酸至20个核苷酸，约5个核苷酸至约20个核苷酸)，其不与对象的基因组内的序列(例如，人类基因组)杂交。
在一些实施方式中，所述测定包括使用与NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因的一个或多个区段特异性杂交的一种或多种探针(例如，可检测标记的探针)，所述区段包含点突变(例如，本文描述的NTRK1，NTRK2和/或NTRk3中的任意点突变)。例如，所述一种或多种探针可以具有9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、或35个核苷酸。本文描述了可用于示例性测定的探针的其他描述。
对象
在本文所述的方法的各种实施方式中，对象可以先前被鉴定或诊断为患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)。例如，可将对象先前鉴定为具有在NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中具有至少一个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的癌细胞。例如，可以将对象先前鉴定为在NTRK2基因中具有至少一个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10个)点突变，其导致表达在选自以下的一个或多个(例如，2、3、4或5个)氨基酸位置处：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689(例如，包含以下的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)包含突变的TrkB蛋白：M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V和V689M)。
在预测对象发生癌症的风险的方法和协助诊断癌症的方法中，对象可以是未确诊的对象，对象可以被鉴定为已经暴露于显着水平的致癌物，对象可疑似患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)，对象可呈现一种或多种(例如，2、3、4或5种)癌症症状(例如，本文所述的任何癌症症状)，和/或对象已知处于发展癌症的高风险中(例如，癌症家族史)。
癌症
本文提供了治疗癌症的方法。在获自患有多种不同癌症的对象的活检样品中检测到NTRK1、NTRK2、和/或NTRK3的点突变，癌症包括但不限于：腺癌，肾上腺皮质癌，肾上腺神经母细胞瘤，肛门鳞状细胞癌，阑尾腺癌，膀胱尿路癌，胆管腺癌，膀胱癌，膀胱尿路癌，骨脊索瘤，淋巴细胞性慢性骨髓性白血病，非淋巴细胞性急性髓细胞性骨髓白血病，骨髓淋巴增殖性疾病，骨髓多发性骨髓瘤，骨肉瘤，脑星形细胞瘤，脑胶质母细胞瘤，脑髓母细胞瘤，脑膜瘤，大脑少突神经胶质瘤，乳腺样囊性癌，乳癌，原位乳腺导管癌，乳腺浸润性导管癌，乳腺浸润性小叶癌，乳腺化生癌，宫颈神经内分泌癌，宫颈鳞状细胞癌，结肠腺癌，结肠类癌瘤，十二指肠腺癌，子宫内膜样瘤，食管腺癌，食道和胃眼癌，眼内黑素瘤，眼内鳞状细胞癌，眼泪管癌，浆液性输卵管癌，胆囊腺癌，胆囊血管球瘤，胃食管交界腺癌，头颈部腺样囊性癌，头颈部癌，头颈部神经母细胞瘤，头颈部鳞状细胞癌，肾发色癌，肾髓质癌，肾细胞癌，肾乳头状癌，肾肉瘤样癌，肾尿路上皮癌，肾癌，淋巴细胞性白血病，淋巴细胞性慢性白血病，肝胆管癌，肝细胞癌，肝癌，肺腺癌，肺腺鳞癌，非典型肺癌，肺癌肉瘤，肺大细胞神经内分泌癌，非小细胞肺癌，肺肉瘤，肺肉瘤样癌，肺小细胞癌，未分化肺小细胞癌，肺鳞状细胞癌，上呼吸消化道鳞状细胞癌，上呼吸消化道癌，弥漫性大B细胞淋巴结淋巴瘤，淋巴结淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，纵隔B细胞淋巴结淋巴瘤，浆细胞性淋巴结淋巴瘤肺腺癌，滤泡性淋巴瘤，淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，鼻咽和鼻窦未分化癌，卵巢癌，卵巢癌肉瘤，卵巢透明细胞癌，卵巢上皮癌，卵巢粒细胞瘤，卵巢浆液性癌，胰腺癌，胰腺导管腺癌，胰腺神经内分泌癌，腹膜间皮瘤，腹膜浆液性癌，胎盘绒毛膜癌，胸膜间皮瘤，前列腺腺癌，前列腺癌，直肠腺癌，直肠鳞状细胞癌，皮肤附属器癌，皮肤基底细胞癌，皮肤黑素瘤，皮肤梅克尔细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，小肠腺癌，小肠胃肠道间质瘤(GIST)，大肠/结肠癌，大肠腺癌，软组织血管肉瘤，尤文肉瘤软组织，软组织血管内皮瘤，软组织炎性成肌纤维细胞瘤，软组织平滑肌肉瘤，软组织脂肪肉瘤，软组织神经母细胞瘤，软组织副神经节瘤，软组织血管周细胞上皮细胞肿瘤，软组织肉瘤，软组织滑膜肉瘤，胃腺癌，弥漫型胃腺癌，胃腺癌肠型，胃腺癌肠型，胃平滑肌肉瘤，胸腺癌，淋巴细胞性胸腺瘤，甲状腺乳头状癌，未知原发性腺癌，未知原发性癌，未知原发性恶性肿瘤，淋巴样肿瘤，未知原发性黑色素瘤，未知原发性肉瘤样癌，未知原发性鳞状细胞癌，未分化神经内分泌癌，未知原发性未分化小细胞癌，子宫癌肉瘤，子宫内膜样子宫内膜腺癌，乳头状浆液性子宫内膜腺癌，和子宫平滑肌肉瘤。参见，例如，表1-4。
癌症的其他示例包括：急性淋巴细胞白血病，急性骨髓性白血病，肾上腺皮质癌，肛门癌，阑尾癌，星形细胞瘤，非典型畸胎样/横纹肌样瘤，基底细胞癌，B细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌(例如，骨肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤和尤因肉瘤)，脑癌(例如，星形细胞瘤，脑和脊髓肿瘤，脑干神经胶质瘤，中枢神经系统非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤，中枢神经系统胚胎瘤，中枢神经系统生殖细胞肿瘤，颅咽管瘤和室管膜瘤)，乳腺癌，支气管原癌，支气管癌，血液组织癌，口腔或咽癌，类癌瘤，宫颈癌，儿童癌症，脊索瘤，慢性淋巴细胞白血病，慢性粒细胞白血病，慢性骨髓增殖性肿瘤，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，原位导管癌，胚胎肿瘤，子宫内膜癌，室管膜瘤，食道癌，成神经管细胞瘤，尤因肉瘤，颅外生殖细胞肿瘤，生长细胞外胚外瘤，肝外胆管癌，眼癌(例如，眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤)，输卵管癌，骨纤维组织细胞瘤，骨肉瘤，胆囊癌，胃癌，胃肠类癌瘤，胃肠道间质瘤(GIST)，生殖细胞瘤，妊娠滋养细胞疾病，胶质母细胞瘤(例如，多形性成胶质细胞瘤)，神经胶质瘤(例如，低级胶质瘤)，毛细胞白血病，头颈癌，心脏癌，组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，下咽癌，炎性肌纤维母细胞瘤，肝内胆管癌，眼内黑色素瘤，胰岛细胞瘤，肾癌(例如，肾细胞癌或肾母细胞瘤)，肾癌，朗格汉斯细胞组织细胞增多症，大细胞神经内分泌癌，喉癌，白血病(例如，急性贫血细胞白血病，急性骨髓性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病和毛细胞白血病)，唇癌和口腔癌，肝癌，肝部癌症，肺癌(例如，肺腺癌)，淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤)，骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤，成神经管细胞瘤，黑素瘤，默克尔细胞癌，间皮瘤，口腔癌，口部癌症，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，鼻腔癌和鼻窦癌，鼻咽癌，肿瘤(例如，黑色素细胞瘤或淋巴瘤)，肾瘤，神经母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小细胞肺癌，口癌，口腔癌，口咽癌，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，甲状腺乳头状癌，副神经节瘤，甲状旁腺癌，小儿神经胶质瘤，阴茎癌，咽癌，嗜铬细胞瘤，毛细胞星形细胞瘤，垂体瘤，浆细胞瘤，原发性肿瘤，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，唾液腺癌，肉瘤(例如，尤因肉瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，软组织肉瘤，子宫肉瘤和未分化肉瘤)，分泌性乳腺癌，塞扎里综合征，皮肤癌(例如，黑色素瘤和梅克尔细胞癌)，小肠癌，小细胞肺癌，小肠癌，大肠/结肠癌，大肠腺癌，软组织肉瘤，斯皮茨痣，斯皮兹瘤，小细胞性黑素瘤，胃癌，鳞状细胞癌，鳞状颈癌，睾丸癌，喉癌，胸腺瘤和胸腺癌，甲状腺癌，尿道癌，子宫癌，子宫内膜癌，膀胱癌，泌尿道癌，阴道癌，外阴癌和维尔姆斯瘤。
诊断癌症(例如，本文所述的任何癌症)的方法是本领域已知的。例如，医疗保健专业人员(例如，医生)可以通过观察对象的一种或多种癌症症状来诊断对象患有癌症。癌症症状的非限制性示例包括发烧，疲劳，疼痛，色素沉着过度，黄疸，红斑，瘙痒，过度毛发生长，长期便秘，腹泻，粪便大小改变，排尿时疼痛，血尿，膀胱功能改变，不能愈合的伤口，口腔内或舌头内的白色斑块，不寻常的出血或排泄，消化不良，吞咽困难，疣，痣或雀斑的变化，烦人的咳嗽，声音嘶哑，到皮肤下可以感觉到的增厚区域或肿块，体重变化，呼吸困难，进食后不适，持续不明原因的肌肉或关节疼痛，持续不明原因的发热和盗汗，以及不明原因的淤青。医疗保健专业人员(例如，医生)对癌症的诊断还可以包括进行实验室测试(例如，尿或血液检查，例如，全血计数)，成像检查(例如，计算机断层扫描(CT)，骨扫描，磁共振成像(MRI)，正电子发射断层扫描(PET)扫描，超声，和X射线)，以及获得和/或检查来自对象的活检样品。
本文提供了辅助对象中诊断癌症的示例性方法和预测对象发展癌症的风险的示例性方法。
Trk抑制剂
本领域已知多种Trk抑制剂。下文描述了Trk抑制剂的非限制性示例。
在美国专利号8,513,263和国际公开号2010/048314中描述了Trk抑制剂的非限制性示例，两者通过引用全文纳入本文，并包括式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或(1-6C烷基)；
R2是NRbRc，(1-4C)烷基，(1-4C)氟烷基，CF3，(1-4C)羟烷基，-(1-4C烷基)hetAr1，-(1-4C烷基)NH2，-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)，-(1-4C烷基)N(1-4C烷基)2，hetAr2，hetCyc1，hetCyc2，任选被NHSO2(1-4C烷基)取代的苯基，或任选被(1-4C烷基)，CN，OH，OMe，NH2，NHMe，N(CH3)2，F，CF3，CO2(1-4C烷基)，CO2H，C(＝O)NReRf或C(＝O)ORg取代的(3-6C)e环烷基；
Rb是H或(1-6C烷基)；
Rc是H，(1-4C)烷基，(1-4C)羟烷基，hetAr3，或苯基，其中所述苯基任选被独立选自卤素，CN，CF3和-O(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代，
或NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选被独立选自卤素，OH，(1-4C烷基)，(1-4C)烷氧基，-OC(＝O)(1-4C烷基)，NH2，-NHC(＝O)O(1-4C烷基)和(1-4C)羟烷基的一个或多个取代基取代，
或NRbRc形成具有环杂原子的5-6元杂环，该环杂原子是氮并且任选地具有选自N，O和SO2的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选被独立选自OH，卤素，CF3，(1-4C)烷基，CO2(1-4C烷基)，CO2H，NH2，NHC(＝O)O(1-4C烷基)和氧代的一个或多个取代基取代，
或NRbRc形成具有环氮原子并任选具有选自N和O的第二环杂原子的7-8元桥接杂环，其中所述环任选被CO2(1-4C烷基)取代；
hetAr1是具有1-3个环氮原子的5-元杂芳环；
hetAr2是具有至少一个氮环原子并任选具有独立选自N和S的第二环杂原子的5-6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被独立选自(1-4C烷基)，卤素，-(1-4C)烷氧基，和NH(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；
hetCyc1是碳-连接的4-6元氮杂环，其任选被独立选自(1-4C烷基)，和CO2(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；
hetCyc2是吡啶酮或哒嗪酮环，其任选被选自(1-4C)烷基的取代基取代；
hetAr3是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
Re是H或(1-4C)烷基；
Rf是H，(1-4C)烷基，或(3-6C)环烷基；
或NReRf形成任选具有选自N和O的其他环杂原子的5-6-元氮杂环，其中所述氮杂环任选被OH取代；
Rg是H或(1-6C)烷基；
Y是(i)任选被独立选自卤素，(1-4C)烷氧基，CF3和CHF2的一个或多个取代基取代的苯基，或(ii)具有选自N和S的环杂原子的5-6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被一个或多个卤素原子取代；
X不存在，或是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2O-或-CH2NRd-；
Rd是H或(1-4C烷基)；
R3是H或(1-4C烷基)；
各R4独立选自卤素，(1-4C)烷基，OH，(1-4C)烷氧基，NH2，NH(1-4C烷基)和CH2OH；并且
n是0，1，2，3，4，5或6。
例如，Trk抑制剂可包括选自下组的一种或多种化合物：
(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酰胺；
N-(5-(2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酰胺；
(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-苯基脲；
(R)-N-(5-(2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酰胺；
(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酰胺；
(S)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺；
(3R，4R)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3，4-二羟基吡咯烷-1-羧酰胺；
(S)-N-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酰胺；
(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酰胺；和
(R)-1-(4-氯苯基)-3-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)脲，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，Trk抑制剂可以是(S)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺硫酸盐。例如，Trk抑制剂可以是多晶型物，如美国公开号2016/0137654和国际公开号WO 2016/077841中所述的那些，两者通过引用全文纳入本文。其他涉及Trk抑制剂的公开可在，例如，美国临时申请号62/329,653，62/329,561，和62/338,359中找到，其全部通过引用全文纳入本文。
Trk抑制剂的其他示例是美国专利号8,933,084和国际公开号WO 2011/146336中所述的大环化合物，两者通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂包括式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自具有以下结构的环A-I，A-2，和A-3：
其中波浪线标记的1表示环A与环B的连接点，并且波浪线标记的2表示环A与W的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1是H，(1-3C)烷氧基，或卤素；
环B选自具有以下结构的环B-1和B-2：
其中波浪线标记的3表示与环A的连接点，并且波浪线标记的4表示与式I的吡唑并[1，5-a]嘧啶环的连接点；
W是O，NH，或CH2，其中当环A是A-2时，则W是CH2；
m是0，1，或2；
D是碳，R2和R2a独立地是H，F，(1-3C)烷基或OH(前提是R2和R2a不都是OH)，并且R3和R3a独立地是H，(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基，或
D是碳或氮，R2和R3不存在，并且R2a和R3a与它们连接的原子一起形成具有1-2个环杂原子的5-6元杂芳环；
Z是*-NR4aC(＝O)-，*-ONHC(＝O)-，*-NR4bCH2-或*-OC(＝O)-，其中星号表示Z与含碳的R3的连接点；
R4a是H，(1-6C)烷基，氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，羟基(1-6C烷基)，或二羟基(2-6C烷基)；
R4b是H，(1-6C)烷基，氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，羟基(1-6C烷基)，二羟基(2-6C烷基)，(1-6C烷基)C(O)-，(3-6C环烷基)C(O)-，Ar1C(O)-，HOCH2C(O)-，(1-6C烷基)磺酰基，(3-6C环烷基)磺酰基，Ar2(SO2)-，HO2CCH2-，或(1-6C烷基)NH(CO)-；
Ar1是任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基，和(1-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基；
Ar2是任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基，和(1-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基；并且
R5和R6独立地是H，卤素，OH，(1-6C)烷基，或羟基(1-6C)烷基。
例如，Trk抑制剂可包括选自下组的一种或多种化合物：
(6R)-9-氟-13-氧杂-2，11，17，21，22，25-六氮杂五环[17.5.2.02，6.07，12.022，26]二十六碳-1(25)，7，9，11，19(26)，20，23-庚-18-酮；
(6R)-9-氟-15-羟基-13-氧杂-2，11，17，21，22，25-六氮杂五环[17.5.2.02，6.07 ，12.022，26]二十六碳-1(25)，7，9，11，19(26)，20，23-庚-18-酮；
(6R，15R)-9-氟-15-羟基-13-氧杂-2，11，17，21，22，25-六氮杂五环-[17.5.2.02 ，6.07，12.022，26]二十六碳-1(25)，7，9，11，19(26)，20，23-庚-18-酮；
(6R)-9-氟-13-氧杂-2，11，16，20，21，24-六氮杂五环[16.5.2.02，6.07，12.021，25]二十五碳-1(24)，7，9，11，18(25)，19，22-庚-17-酮；
(6R)-9-氟-13-氧杂-2，11，18，22，23，26-六氮杂五环[18.5.2.02，6.07，12.023，27]二十七碳-1(26)，7，9，11，20(27)，21，24-庚-19-酮；
(6R，13S)-9-氟-13-甲基-2，11，15，19，20，23-六氮杂五环[15.5.2.17，11.02，6.020 ，24]二十五碳-1(23)，7，9，17(24)，18，21-己-16，25-二酮；
(6R)-9-氟-2，11，13，16，20，21，24-七氮杂五环[16.5.2.02，6.07，12.021，25]二十五碳-1(24)，7，9，11，18(25)，19，22-庚-17-酮；
(6R)-9-氟-2，11，13，17，21，22，25-七氮杂五环[17.5.2.02，6.07，12.022，26]二十六碳-1(25)，7，9，11，19(26)，20，23-庚-18-酮；
(6R)-9-氟-17-甲基-13-氧杂-2，11，17，21，22，25-六氮杂五环[17.5.2.02，6.07 ，12.022，26]二十六碳-1(25)，7，9，11，19(26)，20，23-庚-18-酮；
(6R)-9，15，15-三氟-13-氧杂-2，11，17，21，22，25-六氮杂五环[17.5.2.02，6.07 ，12.022，26]二十六碳-1(25)，7，9，11，19(26)，20，23-庚-18-酮；
(6R)-9-氟-2，11，16，20，21，24-六氮杂五环[16.5.2.02，6，.07，12.021，25]二十五碳-1(24)，7，9，11，18(25)，19，22-庚-17-酮；
(6R)-9-氟-15-甲基-2，11，16，20，21，24-六氮杂五环[16.5.2.02，6.07，12.021，25]二十五碳-1(24)，7，9，11，18(25)，19，22-庚-17-酮；
(6R)-9-氟-(15R)-甲基-2，11，16，20，21，24-六氮杂五环[16.5.2.02，6.07，12.021 ，25]二十五碳-1(24)，7，9，11，18(25)，19，22-庚-17-酮；
(6R)-9-氟-15-甲基-2，11，16，20，21，24-六氮杂五环[16.5.2.02，6.07，12.021，25]二十五碳-1(24)，7，9，11，18(25)，19，22-庚-17-酮；
(6R)-9-氟-15，15-二甲基-13-氧杂-2，11，17，21，22，25-六氮杂五环[17.5.2.02 ，6.07，12.022，26]二十六碳-1(25)，7，9，11，19(26)，20，23-庚-18-酮；和
(6R)-9-氟-15，15-二甲基-2，11，16，20，21，24-六氮杂五环[16.5.2.02，6.07， 12.021，25]二十五碳-1(24)，7，9，11，18(25)，19，22-庚-17-酮；
或其药学上可接受的盐。
Trk抑制剂的其他示例是美国专利号8，791,123和国际公开号WO 2011/006074中所述的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，两者通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂包括式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是H或(1-6C烷基)；
R2是H，(1-6C)烷基，-(1-6C)氟烷基，-(1-6C)二氟烷基，-(1-6C)三氟烷基，-(1-6C)氯烷基，-(2-6C)氯氟烷基，-(2-6C)二氟氯烷基，-(2-6C)氯羟烷基，-(1-6C)羟烷基，-(2-6C)二羟烷基，-(1-6C烷基)CN，-(1-6C烷基)SO2NH2，-(1-6C烷基)NHSO2(1-3C烷基)，-(1-6C烷基)NH2，-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)，-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2，-(1-6C烷基)NHC(＝O)O(1-4C烷基)，-(1-6C烷基)hetCyc1，-(1-6C烷基)hetAr1，hetAr2，hetCyc2，-O(1-6C烷基)，其任选被卤素，OH或(1-4C)烷氧基取代，-O(3-6C环烷基)，Cyc1，-(1-6C烷基)(3-6C环烷基)，-(1-6C烷基)(1-4C烷氧基)，-(1-6C羟烷基)(1-4C烷氧基)，任选被(1-6C)羟烷基取代的桥接的7-元环烷基环，或具有1-2个环氮原子的桥接的7-8元杂环；
或NR1R2形成任选被独立选自(1-6C)烷基，OH，CO2H，(1-3C烷基)CO2H，-O(1-6C烷基)，和(1-6C)羟烷基的一个或多个取代基取代的4-6元氮杂环；
hetCyc1是具有1-2个独立选自N和O的环杂原子的5-6元杂环，其中hetCyc1任选被氧代，OH，卤素，或(1-6C)烷基取代；
hetCyc2是具有1-2个独立选自N和O的环杂原子的6元碳连接的杂环，其中hetCyc2任选被F，SO2NH2，SO2(1-3C烷基)，或卤素取代；
hetAr1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被(1-4C)烷基取代的5-元杂芳环；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并任选被独立选自(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，卤素，和OH的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
Cyc1是任选被独立选自-(1-4C烷基)，-OH，-OMe，-CO2H，-(1-4C烷基)OH，卤素，和CF3的一个或多个取代基取代的3-6元环烷基环；
Y是(i)任选被独立选自卤素，(1-4C)烷氧基，-CF3，-CHF2，-O(1-4C烷基)hetCyc3，-(1-4C烷基)hetCyc3，-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)和-O(3-6C二羟烷基)的一个或多个取代基取代的苯基，或(ii)具有选自N和S的环杂原子的5-6元杂芳环，其中杂芳环任选被独立选自卤素，-O(1-4C烷基)，(1-4C)烷基，和NH2的一个或多个取代基取代，或(iii)任选被独立选自卤素和(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代的吡啶-2-酮-3-基环；
hetCyc3是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-6元杂环；
X是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2O-，或-CH2NRd-；
Rd是H或-(1-4C烷基)；
R3是H或-(1-4C烷基)；
各R4独立选自卤素，(1-4C)烷基，-OH，-(1-4C)烷氧基，-NH2，-NH(1-4C烷基)，和CH2OH；并且
n是0，1，2，3，4，5，或6。
例如，Trk抑制剂可包括选自下组的一种或多种化合物：
(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酰胺；
(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酰胺；
N-((2S)-二环[2.2.1]庚-2-基)-5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酰胺；
(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)一N-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-羧酰胺；
5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酰胺；
(R)-N-环丙基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酰胺；
(R)-N-叔-丁基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酰胺；
(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酰胺；
(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-甲基环丁基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酰胺；和
5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酰胺；
或其药学上可接受的盐。
Trk抑制剂的其他示例是美国专利号8,450,322和国际公开号WO 2010/033941中所述的取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物，两者通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可包括式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或(1-6C烷基)；
R2是NRbRc，(1-4C)烷基，(1-4C)氟烷基，CF3，(1-4C)羟烷基，-(1-4C烷基)hetAr1，-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)，hetAr2，hetCyc1，hetCyc2，任选被NHSO2(1-4C烷基)取代的苯基，或任选被(1-4C烷基)，CN，OH，CF3，CO2(1-4C烷基)或CO2H取代的(3-6C)环烷基；
Rb是H或(1-6C烷基)；
Rc是H，(1-4C)烷基，(1-4C)羟烷基，hetAr3，或苯基，其中所述苯基任选被独立选自卤素，CN，CF3和-O(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代，
或NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选被独立选自卤素，OH，(1-4C烷基)，(1-4C)烷氧基，-OC(＝O)(1-4C烷基)，NH2，-NHC(＝O)O(1-4C烷基)，和(1-4C)羟烷基的一个或多个取代基取代，
或NRbRc形成具有环杂原子的5-6元杂环，该环杂原子是氮并且任选地具有选自N，O，和SO2的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选被独立选自OH，卤素，CF3，(1-4C)烷基，CO2(1-4C烷基)，CO2H，NH2，NHC(＝O)O(1-4C烷基)和氧代的一个或多个取代基取代，
或NRbRc形成具有1-2个环氮原子并任选被CO2(1-4C烷基)取代的7-8元桥接的杂环；
hetAr1是具有1-3个环氮原子的5-元杂芳环；
hetAr2是具有至少一个氮环原子并任选具有独立选自N和S的第二环杂原子的5-6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被独立选自(1-4C烷基)，卤素，-(1-4C)烷氧基，和NH(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；
hetCyc1是碳-连接的4-6元氮杂环，其任选被独立选自(1-4C烷基)，CO2H和CO2(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；
hetCyc2是被选自(1-4C)烷基的取代基取代的吡啶酮或哒嗪酮环；
hetAr3是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
Y是任选被独立选自卤素，(1-4C)烷氧基，CF3和CHF2的一个或多个取代基取代的苯环，或具有选自N和S的环杂原子的5-6元杂芳环；
X不存在，或是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2O-，或-CH2NRd-；
Rd是H或(1-4C烷基)；
R3是H或(1-4C烷基)；
各R4独立选自卤素，(1-4C)烷基，OH，(1-4C)烷氧基，NH2，NH(1-4C烷基)和CH2OH；并且
n是0，1，2，3，4，5，或6。
可在美国公开号2015/0166564和WO 2012/158413中发现其他Trk抑制剂，两者都通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：
或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：
Y-B部分和NH-C(＝X)-NH部分是反式构象；
Ra，Rb，Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基；
X是O，S或NH；
R1是(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(三氟甲氧基)(1-6C)烷基，(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(1-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-6C)烷基，(1-3C烷基氨基)(1-3C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)三氟(1-6C)烷基，羟基三氟(1-6C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，羟基羰基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，hetAr5(CH2)0-1，或Ar5(CH2)0-1；
R2是H，F，或OH；
Y是键，-O-或-OCH2-；
B是Ar1，hetAr1，1-6C烷基或(1-6C)烷氧基；
Ar1是任选被独立选自卤素，CF3，CF3O-，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷基和CN的一个或多个取代基取代的苯基；
hetAr1是具有独立选自N，S和O的1-3个杂原子并且任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，OH，CF3，NH2和羟基(1-2C)烷基的1-2个基团取代的5-6元杂芳基；
环C是式C-1，C-2，或C-3
R3是H，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，或hetAr2；
Ar2是任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和羟甲基的一个或多个基团取代的苯基；
hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；
hetAr2是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；
R4是H，OH，(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，氨基-羰基(1-6C)烷基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基，磺酰氨基(1-6C)烷基，羟基-羰基(1-6C)烷基，hetAr3(1-6C)烷基，Ar3(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，单氟(1-6C)烷氧基，二氟(1-6C)烷氧基三氟(1-6C)烷氧基，四氟(2-6C)烷氧基，五氟(2-6C)烷氧基氰基(1-6C)烷氧基，羟基(1-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，氨基羰基(1-6C)烷氧基，羟基羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2(1-6C)烷氧基，hetAr3(1-6C)烷氧基，Ar3(1-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基，或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]，hetAr4，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基，羟基羰基(1-6C)烷氧基，氨基羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基，羟基三氟(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基，二(1-3C烷基)氨基羧基，hetCyc2C(＝O)O-，羟基二氟(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基-羰基，hetCyc3，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)吡啶酮基，N-(1-3C三氟烷基)吡啶酮基，(1-4C烷基甲硅烷氧基)(1-6C)烷氧基，异吲哚啉-1，3-二酮基(1-6C)烷氧基或N-(1-3C烷基)噁二唑基；
hetCyc2是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，和(1-6C)酰基的1-2个基团取代的4-6元杂环；
hetCyc3是具有独立选自N和O的1-2个杂原子并任选被独立选自F，CN，CF3，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)酰基-，(1-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；
hetAr3是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；
Ar3是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；
hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，(1-3C)三氟烷基，和甲氧基苄基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；或具有1-3个环氮原子的9-10元双环杂芳基；
Ar4是任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF3O-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代的苯基；
R5是H，(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(1-6C)烷硫基，苯基[任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个基团取代]，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，或三氟(1-3C烷基)酰氨基；或
R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或
R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(＝O)O-，(1-6)酰基，(1-6C)烷基和氧代的一个或两个取代基取代，并且所述硫原子任选氧化成S(＝O)或SO2；
hetAr5是具有独立选自N，O或S的1-3个环杂原子的5-6元杂芳环，其中所述环任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基和CF3的一个或多个取代基取代；
Ar5是任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，CF3O-，(1-4C)烷氧基羰基和氨基羰基的一个或多个基团取代的苯基；
R3a是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和羟甲基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；
R3b是氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和羟甲基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；
R4a是氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF3O-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基，和甲氧基苄基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且
R5a是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和羟甲基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环。
可在国际公开号WO 2014078454中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：
或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，或溶剂合物，其中：
X是O，S，NH或N-CN；
环A是式A-1或A-2
Y是H，卤素，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，氰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]，CN，氨基羰基或(1-4C烷氧基)羰基；
Ra，Rb和Rc独立选自H，卤素，(1-3C)烷基，(1-3C)烷氧基和CN；
B是NRl，O，键，CRdRe，S或SO2；
D是NRl，O，键，CRfR8，S或SO2；
E是NRl，O，键，或CRhR\S或SO2；
F是CRjRk；
前提是由B，D，E，和F形成的环与它们连接的原子一起含有至少5个原子并且B，D或E中的0或1个是NRl或O；
G是CRmRn；
K是NRl；Rl是(1-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-6C)环烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-6C)烷基C(＝O)-或(1-6C烷氧基)C＝O-；
Rd，Re，Rf，Rg，Rh，R\Rj和Rk独立是H，OH，(1-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(3-6C)环烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，羟基(2-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(2-6C)氰基烷基，(1-6C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]，或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]，或者Rd和Re，或Rf和R8，或Rh和Rl，或R*和Rk的对之一与它们连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基，氧杂环丁基或吖丁啶基环，或者Rd和Re，或Rf和R8，或Rh和Rl，或Rj和Rk的对之一形成氧代基团，并且其中Rd和Re中仅一个可以是OH并且如果B连接至杂原子则两者都不是OH，并且Rf和R8中仅一个可以是OH并且如果D连接至杂原子则两者都不是OH，并且Rh和R＇中仅一个可以是OH并且如果E连接至杂原子则两者都不是OH，并且Rj和Rk中仅一个可以是OH并且如果F连接至杂原子则两者都不是OH；
Rm是H，(1-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，环丙基或环丁基，并且
Rn是H或(1-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，或
Rm和Rn一起形成氧代基团；
Rp是H，(1-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(3-6C)环烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，羟基(2-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，或(2-6C)氰基烷基；
环C是式C-1或C-2
R3是H，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，或hetAr2；
Ar2是任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个基团取代的苯基；hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；
hetAr2是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；
R4是OH，(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基，磺酰氨基(1-6C)烷基，羟基羰基(1-6C)烷基，hetAr3(1-6C)烷基，Ar3(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，单氟(1-6C)烷氧基，二氟(1-6C)烷氧基，三氟(1-6C)烷氧基，四氟(2-6C)烷氧基，五氟(2-6C)烷氧基，氰基(1-6C)烷氧基，羟基(1-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，羟基-羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2(1-6C)烷氧基，hetAr3(1-6C)烷氧基，Ar3(1-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基，或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]，hetAr4，hetAr4-0-，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基，羟基羰基(1-6C)烷氧基，氨基羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基，羟基三氟(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基，二(1-3C烷基)氨基-羧基，hetCyc2C(＝O)0-，羟基二氟(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc3，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)噁二唑基，hetAr5或hetCyc4-0-；
hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，和(1-6C)酰基的1-2个基团取代的4-6元杂环；
hetCyc3是具有独立选自N和O的1-2个杂原子并任选被独立选自F，CN，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)酰基-，(1-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；
hetAr3是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；
Ar3是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；
hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(1-6C烷基)氨基，二氟(1-6C烷基)氨基，三氟(1-6C烷基)氨基，和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
hetAr5是选自以下结构的基团：
其中Rz是(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的一个或多个基团取代；
hetCyc4是具有环氮原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的7-8元桥接的杂环；
Ar4是任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代的苯基；
R5是(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(1-6C)烷硫基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(1-3C烷基)酰氨基，或苯基(任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个基团取代)；或
R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的环杂原子的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(＝O)0-，(1-6C)酰基，(1-6C)烷基和氧代的一个或连个取代基取代，并且所述硫环原子任选被氧化成S(＝O)或SO2；
R3a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；
R4a是氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF3O-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)一和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且
R5a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环。
可在国际公开号WO 2014078417中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：
或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：
X是O，S，NH或N-CN；
环A是
R1是任选被独立选自卤素和(1-3C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基；
R2是(1-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]或(3-4C)环烷基[任选被1或2个氟取代]；
R6是H或CH3；
环C是式C-1或C-2
R3是H，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，或hetAr2；
Ar2是任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基；
hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；
hetAr2是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
R4是hetAr4，hetAr5或羟基(1-6C)烷氧基；
hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(1-6C烷基)氨基，二氟(1-6C烷基)氨基，三氟(1-6C烷基)氨基，和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
hetAr5是选自以下结构的基团：
其中Rz是(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的一个或多个取代基取代；
R5是(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(1-6C)烷硫基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(1-3C烷基)酰氨基，或苯基(任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代)；或
R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或
R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(＝O)O-，(1-6C)酰基，(1-6C)烷基和氧代的一个或两个取代基取代，并且所述硫环原子任选氧化成S(＝O)或SO2；R是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
R4a是氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF3O-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个取代基取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且
R5a是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环。
可在国际公开号WO 2014078408中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：
或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：
X是O，S，NH或-N-CN；
环A是式A-1，A-2，A-3或A-4
R1是H，卤素，(1-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-3C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]，或(3-5C)环烷基；
Y是Ar1或hetAr1；
Ar1是任选被独立选自卤素，(1-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，和(1-3C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]的一个或多个取代基取代的苯基；
hetAr1是任选被独立选自卤素，(1-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，和(1-3C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]的一个或多个取代基取代的吡啶基；
环C是式C-1或C-2
R3是H，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，或hetAr2；
Ar是任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基；
hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；
hetAr2是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
R4是OH，(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基，磺酰氨基(1-6C)烷基，羟基羰基(1-6C)烷基，hetAr3(1-6C)烷基，Ar3(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，单氟(1-6C)烷氧基，二氟(1-6C)烷氧基，三氟(1-6C)烷氧基，四氟(2-6C)烷氧基，五氟(2-6C)烷氧基，氰基(1-6C)烷氧基，羟基(1-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，羟基-羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2(1-6C)烷氧基，hetAr3(1-6C)烷氧基，Ar3(1-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基，或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]，hetAr4，hetAr4-0-，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基，羟基羰基(1-6C)烷氧基，氨基羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基，羟基三氟(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基，二(1-3C烷基)氨基-羧基，hetCyc2C(＝O)0-，羟基二氟(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc3，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)噁二唑基，或hetAr5；
hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，和(1-6C)酰基的1-2个基团取代的4-6元杂环；
hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个杂原子并任选被独立选自F，CN，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)酰基-，(1-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；
hetAr3是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；
AT3是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；
hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(1-6C烷基)氨基，二氟(1-6C烷基)氨基，三氟(1-6C烷基)氨基，和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
hetAr5是选自以下结构的基团：
其中Rz是(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的一个或多个取代基取代；
Ar4是任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个取代基取代的苯基；
R5是(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(1-6C)烷硫基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(1-3C烷基)酰氨基，或苯基(任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代)；或
R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的环杂原子的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(＝O)0-，(1-6C)酰基，(1-6C)烷基和氧代的一个或连个取代基取代，并且所述硫环原子任选被氧化成S(＝O)或SO2；
R3a是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
R4a是氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF3O-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)一，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个取代基取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且
R5a是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环。
可在国际公开号WO 2014078378中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：
或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：
环B和NH-C(＝X)-NH部分是反式构象；
Ra，Rb，Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基，
或Rc和Rd独立选自H和(1-3C)烷基，并且Ra和Rb与它们连接的原子一起形成环丙基环；
X是O，S，NH或N-CN；
R1是(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(三氟甲氧基)(1-6C)烷基，(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(1-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-6C)烷基，(1-3C烷基氨基)(1-3C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)三氟(1-6C)烷基，羟基三氟(1-6C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，或羟基羰基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；
R2是H，F，或OH；
环B是Ar1或hetAr1；
Ar1是任选被独立选自卤素，CF3，CF3O-，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷基和CN的一个或多个取代基取代的苯基；
hetAr1是具有独立选自N，S和O的1-3个杂原子并且任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，OH，CF3，NH2和羟基(1-2C)烷基的一个或多个基团取代的5-6元杂芳基；
环C选自式C-1到C-13：
R是H，NH2，CN，卤素，(1-3C)烷基[任选被1-3个氟取代]，H2NC(＝O)-，(1-3C烷基)NHC(＝O)-，二(1-3C烷基)NHC(＝OK羟基(1-3C)烷基，CH3OCH2CH2，(3-4C)环烷基或(1-3C)烷氧基；
R3a是H，(1-3C)烷基，CF3CH2CH2，HCF2CH2CH2，H2FCCH2CH2，CF3CH2，HOCH2CH2，MeOCH2CH2，或(3-4C)环烷基；
R4是H，OH，(1-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，氰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基，磺酰氨基(1-6C)烷基，羟基羰基(1-6C)烷基，hetAr3(1-6C)烷基，Ar3(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]，氰基(1-6C)烷氧基，羟基(1-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，羟基-羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc(1-6C)烷氧基，hetAr3(1-6C)烷氧基，Ar3(1-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基，或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]，hetAr4，hetAr4-0-，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基，羟基羰基(1-6C)烷氧基，氨基羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基，羟基三氟(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基，二(1-3C烷基)氨基-羧基，hetCycC(＝O)0-，羟基二氟(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)噁二唑基，或hetAr5；
R4a是H，(1-6C)烷基，CF3CH2CH2，HCF2CH2CH2，H2FCCH2CH2，CF3CH2，氰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基，磺酰氨基(1-6C)烷基，羟基羰基(1-6C)烷基，hetAr3(1-6C)烷基，Ar3(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基[任选被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基，或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]，hetAr4，Ar4，羟基二氟(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，hetCyc3，N-(1-3C烷基)噁二唑基，或hetAr5；
hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，和(1-6C)酰基的1-2个基团取代的4-6元杂环；
hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个杂原子并任选被独立选自F，CN，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)酰基-，(1-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；
hetAr是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；
Ar是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；
hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基[任选被1-3个氟取代]，卤素，CN，羟基(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(1-6C烷基)氨基，二氟(1-6C烷基)氨基，三氟(1-6C烷基)氨基，和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
hetAr5是选自以下结构的基团：
其中Rz是(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的一个或多个基团取代；
Ar4是任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代的苯基；
R5是H，(1-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，卤素，CN，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(1-6C)烷硫基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(1-3C烷基)酰氨基，或苯基[任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个基团取代]；
R5a是H，(1-6C)烷基，CF3CH2CH2，HCF2CH2CH2，H2FCCH2CH2，CF3CH2，羟基(1-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基，(3-4C)环烷基，或苯基[任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个基团取代]；
R是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，或苯基[任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，和三氟(1-3C)烷基酰氨基的一个或多个基团取代]；
R8a和R8b独立地是H，卤素，CN，NH2，(1-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-6C)烷氧基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)磺酰基，(3-6C环烷基)磺酰基，(3-4C)环烷基，氨基，(1-6C烷基)NH-，苯基[任选被(1-6C烷基)SO2-取代]或hetAr4，其中R8a和R8b中仅一个可以是苯基[任选被(1-6C烷基)SO2-取代]或hetAr4；
R9是H，(1-6C)烷基，CF3CH2-，CF3CH2CH2-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基或(3-4C)环烷基；并且
R10是(3-6C)环烷基或苯基[任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基和三氟(1-3C烷基)酰氨基的一个或多个取代基取代]。
可在国际公开号WO 2014078372中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：
或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：
环B和NH-C(＝X)-NH部分是反式构象；
Ra，Rb，Ro和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基，
或Rc和Rd独立选自H和(1-3C)烷基，并且Ra和Rb与它们连接的原子一起形成环丙基环；
X是O，S，NH或N-CN；
R1是(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(三氟甲氧基)(1-6C)烷基，(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(1-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-6C)烷基，(1-3C烷基氨基)(1-3C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)三氟(1-6C)烷基，羟基三氟(1-6C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，或羟基羰基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；
R2是H，F，或OH；
环B是Ar1或hetAr1；
Ar1是任选被独立选自卤素，CF3，CF3O-，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷基和CN的一个或多个取代基取代的苯基；
hetAr1是具有独立选自N，S和O的1-3个杂原子并且任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，OH，CF3，NH2和羟基(1-2C)烷基的一个或多个基团取代的5-6元杂芳基；
环C选自式C-1到C-9
R是H，卤素，或苯基[任选被独立选自卤素和(1-3C)烷基的一个或多个取代基取代]；
R7a和R7b独立地是H，(1-6C)烷基，或苯基[任选被独立选自卤素和(1-3C)烷基的一个或多个取代基取代]，其中R7a和R7b中仅一个可以是任选被独立选自卤素和(1-3C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基；
R8是任选被独立选自卤素，(1-3C)烷基和(3-6C)环烷基的一个或多个取代基取代的苯基；
R9是H，卤素，(1-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]或(1-6C)烷氧基；并且
R10是H或(1-6C)烷基。
可在国际公开号WO 2014078331中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I-C的化合物：
或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：
X是O，S，NH或N-CN；
环A是式A-1或A-2
其中虚线是任选的双键；
当环A是式A-1时，n是0或1，并且当环A是式A-2时，n是0；
G1，G2和G3独立地是CRX或N，其中G1，G2和G3中不超过2个可以是N；
各Rx独立地是H，卤素，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基；
R1是H，卤素，(1-3C)烷氧基(1-3C)烷基(任选被1-5个氟取代)，(1-3C烷基)硫烷基(1-3C)烷基(任选被1-5个氟取代)，(1-3C)烷基(任选被1-5个氟取代)，(1-3C)烷氧基(任选被1-5个氟取代)，(1-3C烷基)硫烷基(任选被1-5个氟取代)，氰基(1-3C)烷基(任选被1-5个氟取代)，羟基(1-3C)烷基(任选被1-5个氟取代)，(1-4C)烷基(任选被1-5个氟取代)，CH3CH2NRy，CF3CH2NRy，HCF2CH2NRy，H2CFCH2NRy，CH3NRyCH2，RyRyNCH2CH2，RyRyNCH2CFH，或RyRyNCH2CF2；
Ry各自独立地是H或甲基；
当n是0时，R选自下组：H，卤素，(1-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-6C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]，(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基，(3-6C环烷基)CH20-，氨基(1-3C)烷基，CF3CH2NHCH2，HCF2CH2NHCH2，C5-C8桥接的环烷基，hetCyc3，hetCycaCH2，Cyca，hetAr1和Ar1，并且
当n是1时，R选自下组：H，卤素，CF3，F2CH，FCH2，甲基和甲氧基。
hetCyc3是具有选自N，O和S的环杂原子并任选被独立选自OH，F，(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基[任选被1-3个氟取代]的1-3个基团取代的4-6元杂环；
Cyca是任选被(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基，F或OH取代的(3-6C)环烷基；
hetAr1是具有独立选自N，S和O的1-3个杂原子并且任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，OH，CF3，NH2和羟基(1-2C)烷基的1-2个基团取代的5-6元杂芳基；
Ar1是任选被独立选自卤素，CF3，CF3O-，(1-4C)烷氧基，(1-4C)硫烷基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷基和CN的一个或多个取代基取代的苯基；
Ra是H，(1-3C)烷基，环丙基，环丁基，或CF3，并且
Rb是H，甲基或乙基，
或Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成3-6元环烷基环；
Rc是H，甲基或乙基，
Rd是CF3CH2CH2，苯基或苯基CH2-，其中各苯环任选被独立选自卤素，甲氧基和甲氧基甲基的一个或多个取代基取代；
环C是式C-1或C-2
R3是H，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，C5-C8桥接的环烷基，或hetAr2；
Ar2是任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个基团取代的苯基；
hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；
hetAr是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；
R4是OH，(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基，磺酰氨基(1-6C)烷基，羟基羰基(1-6C)烷基，hetAr3(1-6C)烷基，Ar3(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，单氟(1-6C)烷氧基，二氟(1-6C)烷氧基，三氟(1-6C)烷氧基，四氟(2-6C)烷氧基，五氟(2-6C)烷氧基，氰基(1-6C)烷氧基，羟基(1-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，羟基-羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2(1-6C)烷氧基，hetAr3(1-6C)烷氧基，Ar3(1-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基，或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]，hetAr4，hetAr4-0-，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基，羟基羰基(1-6C)烷氧基，氨基羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基，羟基三氟(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基，二(1-3C烷基)氨基-羧基，hetCyc2C(＝O)0-，羟基二氟(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc3，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)噁二唑基，hetAr5，Ar4-0-，hetCyc4-0-，Cyc＇-O-，或氨基羟基(1-6C)烷氧基；
hetCyc2是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷氧基)(1-6C)羰基，(1-6C)酰基，卤素和氧代的1-2个基团取代的4-6元杂环；
hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个杂原子并任选被独立选自F，CN，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)酰基-，(1-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；
hetCyc4是具有环氮原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-8元单环，螺环或桥接的杂环；
Cyc1是任选被氨基取代的3-6元碳环；
hetAr3是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；
Ar是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；
hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(1-6C烷基)氨基，二氟(1-6C烷基)氨基，三氟(1-6C烷基)氨基，和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
hetAr5是选自以下结构的基团：
其中Rz是(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的一个或多个基团取代；
Ar4是任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代的苯基；
R5是(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(1-6C)烷硫基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(1-3C烷基)酰氨基，或苯基(任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个基团取代)；或
R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或
R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(＝O)O-，(1-6C)酰基，(1-6C)烷基和氧代的一个或两个取代基取代，并且所述硫环原子任选氧化成S(＝O)或SO2；
R3a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；
R4a是氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF3O-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且
R5a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环。
可在国际公开号WO 2014078328中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I-1的化合物：
或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：
环A选自式A-1，A-2，A-3或A-4：
R1是H，卤素，(1-3C)烷氧基(1-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-3C烷基)硫烷基(1-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-3C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]，(1-3C烷基)硫烷基[任选被1-5个氟取代]，氰基(1-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，羟基(1-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-4C)烷基[任选被1-5个氟取代]，CH3CH2NRa，CF3CH2NRa，HCF2CH2NRa，H2CFCH2NRa，CH3NRaCH2，R^^CHzCHs或R^^CHzCFz；
Ra各自独立地是H或甲基；
Rx和Ry独立地选自H，卤素，(1-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]或(1-3C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]；
n是0，1或2；
m是0，1或2；
X是O，S，NH或N-CN；
环C是式C-1或C-2
R3是H，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，或hetAr2；
Ar是任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个基团取代的苯基；
hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；
hetAr是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；
R4是OH，(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基，磺酰氨基(1-6C)烷基，羟基羰基(1-6C)烷基，hetAr3(1-6C)烷基，Ar3(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，单氟(1-6C)烷氧基，二氟(1-6C)烷氧基，三氟(1-6C)烷氧基，四氟(2-6C)烷氧基，五氟(2-6C)烷氧基，氰基(1-6C)烷氧基，羟基(1-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，羟基-羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2(1-6C)烷氧基，hetAr3(1-6C)烷氧基，Ar3(1-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基，或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]，hetAr4，hetAr4-0-，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基，羟基羰基(1-6C)烷氧基，氨基羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基，羟基三氟(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基，二(1-3C烷基)氨基-羧基，hetCyc2C(＝O)0-，羟基二氟(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc3，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)噁二唑基，或hetAr5；
hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，和(1-6C)酰基的1-2个基团取代的4-6元杂环；
hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个杂原子并任选被独立选自F，CN，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)酰基-，(1-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；
hetAr3是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；
Ar3是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；
hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(1-6C烷基)氨基，二氟(1-6C烷基)氨基，三氟(1-6C烷基)氨基，和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
hetAr5是选自以下结构的基团：
其中Rz是(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的一个或多个基团取代；
Ar4是任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代的苯基；
R5是(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(1-6C)烷硫基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(1-3C烷基)酰氨基，或苯基(任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个基团取代)；或
R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的环杂原子的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(-O)0-，(1-6C)酰基，(1-6C)烷基和氧代的一个或连个取代基取代，并且所述硫环原子任选被氧化成S(＝O)或SO2；
R3a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；
R4a是(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF3O-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且
R5a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环。
可在国际公开号WO 2014078325中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：
或其立体异构体，互变异构体或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：
环A是式A-1，A-2，A-3，A-4，A-5或A-6
m是0，1，2，3或4；
n是0，1，2或3；
p为0，1或2；
R1是式R1-1，R1-2或R1-3
Y1是CH3CH2-，CF3CH2-，CH30-，F3CO-，F2CHO-，FCH20-，CH3S-，F3CS-，F2CHS-，或FCH2S-；
Y2是O，S，NH，MeN-或CH2；
Y3是CH3O-，CH3S-，MeNH-或Me2N-；
Y4是CH2并且Y5是S或O，或者Y4是S或O并且Y5是CH2；
R2是卤素，(1-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，(1-3C)烷氧基(任选被1-3个氟取代)，CH3OCH2-(任选被1-3个氟取代)，(1-3C烷基)硫烷基，二(1-3C)烷基氨基，环丙基，环丁基或氮杂环丁烷基，其中所述环丙基，环丁基和氮杂环丁烷基各自任选被1-2个氟取代；
X是O，S，NH或N-CN；
环C是式C-1或C-2
R3是H，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，或hetAr2；
Ar2是任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个基团取代的苯基；
hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；
hetAr2是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；
R4是H，OH，(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基，磺酰氨基(1-6C)烷基，羟基羰基(1-6C)烷基，hetAr3(1-6C)烷基，Ar3(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，单氟(1-6C)烷氧基，二氟(1-6C)烷氧基三氟(1-6C)烷氧基，四氟(2-6C)烷氧基，五氟(2-6C)烷氧基氰基(1-6C)烷氧基，羟基(1-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，羟基-羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2(1-6C)烷氧基，hetAr3(1-6C)烷氧基，Ar3(1-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基，或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]，hetAr4，hetAr4-0-，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基，羟基羰基(1-6C)烷氧基，氨基羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基，羟基三氟(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基，二(1-3C烷基)氨基-羧基，hetCyc C(＝O)0-，羟基二氟(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)噁二唑基，或hetAr5；
hetCyc2是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，(1-6C)酰基和卤素的1-2个基团取代的4-6元杂环；
hetCyc3是具有独立选自N和O的1-2个杂原子并任选被独立选自F，CN，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)酰基-，(1-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；
hetAr3是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；
Ar是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；
hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(1-6C烷基)氨基，二氟(1-6C烷基)氨基，三氟(1-6C烷基)氨基，和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
hetAr5是选自以下结构的基团：
其中Rz是(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的一个或多个基团取代；
AT4是任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代的苯基；
R5是(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(1-6C)烷硫基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(1-3C烷基)酰氨基，或苯基(任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个基团取代)；或
R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或
R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(＝O)O-，(1-6C)酰基，(1-6C)烷基和氧代的一个或两个取代基取代，并且所述硫环原子任选氧化成S(＝O)或SO2；
R3a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；
R4a是(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF3O-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且
R5a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环。
可在国际公开号WO 2014078323中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：
或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：
环B和NH-C(＝X)-NH部分是反式构象；
Ra，Rb，Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基，
或Ro和Rd独立选自H和(1-3C)烷基，并且Ra和Rb与它们连接的原子一起形成环丙基环；
X是O，S，NH，或N-CN；
R1是(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(三氟甲氧基)(1-6C)烷基，(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(1-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-6C)烷基，(1-3C烷基氨基)(1-3C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)三氟(1-6C)烷基，羟基三氟(1-6C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，或羟基羰基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；
R2是H，F，或OH；
环B是Ar1或hetAr1；
Ar1是任选被独立选自卤素，CF3，CF3O-，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷基和CN的一个或多个取代基取代的苯基；
hetAr1是具有独立选自N，S和O的1-3个杂原子并且任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，OH，CF3，NH2和羟基(1-2C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基；
环C是
R3是H，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，hetAr2，或C5-C8桥接的碳环；
Ar2是任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基；
hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；
hetAr2是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
R4选自-6C烷基)SO2-，(1-6C烷基)C(＝O)-和以下结构：
Rm是被1-3个氟取代的(1-3C)烷基，或(3-4C)环烷基；
Rn是(1-3C)烷基；
Rq是任选被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
Rx是(1-6C)烷基，卤素，CN，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-，(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基，三氟(1-3C)烷氧基或三氟(1-6C)烷基；
n是0，1，2，3或4；
m是0，1，2或3；
Ry是F或任选被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
p为0，1或2；
Rz是(3-4C)环烷基，或任选被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；并且R5是H，(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(1-6C)烷基硫烷基，苯基[任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个基团取代]，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，或三氟(1-3C烷基)酰氨基。
可在国际公开号WO 2014078322中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：
或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：
X是O，S，NH或N-CN；
环A是
D是O或S；
R1是任选被独立选自卤素和(1-3C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基；
R是(1-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]或(3-6C)环烷基[任选被1或2个氟取代]；
环C是式C-1或C-2
R3是H，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，或hetAr2；
Ar是任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个基团取代的苯基；
hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；
hetAr2是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；
R4是H，OH，(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基，磺酰氨基(1-6C)烷基，羟基羰基(1-6C)烷基，hetAr3(1-6C)烷基，Ar3(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，单氟(1-6C)烷氧基，二氟(1-6C)烷氧基，三氟(1-6C)烷氧基，四氟(2-6C)烷氧基，五氟(2-6C)烷氧基，氰基(1-6C)烷氧基，羟基(1-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，羟基-羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2(1-6C)烷氧基，hetAr3(1-6C)烷氧基，Ar3(1-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基，或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]，hetAr4，hetAr4-0-，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基，羟基羰基(1-6C)烷氧基，氨基羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基，羟基三氟(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基，二(1-3C烷基)氨基-羧基，hetCyc2C(＝O)0-，羟基二氟(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)噁二唑基，或hetAr5；
hetCyc2是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，和(1-6C)酰基的1-2个基团取代的4-6元杂环；
hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个杂原子并任选被独立选自F，CN，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)酰基-，(1-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；
hetAr是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；
Ar是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；
hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(1-6C烷基)氨基，二氟(1-6C烷基)氨基，三氟(1-6C烷基)氨基，和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；
hetAr5是选自以下结构的基团：
其中Rz是(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的一个或多个基团取代；
Ar4是任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代的苯基；
R5是(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(1-6C)烷硫基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(1-3C烷基)酰氨基，或苯基(任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个基团取代)；或
R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或
R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(＝O)O-，(1-6C)酰基，(1-6C)烷基和氧代的一个或两个取代基取代，并且所述硫环原子任选氧化成S(＝O)或SO2；
R3a是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；
R4a是氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF3O-，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(1-6C)烷硫基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且
R5a是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环。
可在国际公开号WO 2015175788中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是化合物1-((3S，4R)-4-(3-氟苯基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲，或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物是盐酸盐。
示例性的Trk抑制剂包括AR-772，AR-786，AR-256，和AR-618。
可在美国专利号8,299,057和国际公开号WO 2009/013126中找到Trk抑制剂的非限制性示例，两者通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式(I)的化合物：
其中：
X是-CH2-，-CH(OH)-，-CH(OR′)-或-C(R′R″)-，其中：
R′是C1-C6烷基并且R″是氢；
Ar是任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代的苯基，吡唑基或吡啶基：卤素，硝基，COR4，OR7，NR5R6，NHSO2R10，任选被杂环基取代的直链或支链C1-C6烷基，其转而任选被选自以下取代：直链或支链C1-C6烷基或杂环烷基，或任选被直链或支链C1-C6烷基取代的杂环基，其转而任选被杂环基或C1-C6烷氧基羰基，或C1-C6二烷基氨基取代；
R4是NR5R6，或杂环基，任选进一步被直链或支链C1-C6烷基，杂环基烷基，杂环基或C1-C6二烷基氨基取代；
R5和R6独立地是氢，R8R9N-C2-C6烷基，R8O-C2-C6烷基，直链或支链C1-C6烷基，其任选进一步被C1-C6烷氧基，C1-C6二烷基氨基，卤素，苯基，羟基或杂环基取代，其转而任选被以下取代：烷基，C3-C6环烷基，其任选被以下取代：羟基或三氟C1-C6烷基，任选被以下取代的杂环基：C1-C6烷基，其转而任选被以下取代：卤素或杂环基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6二烷基氨基，杂环基，或苯基，
或者R5和R6与它们结合的氮原子一起可形成杂环基，其任选被以下取代：直链或支链C1-C6基团，其转而任选被以下取代：杂环基或C1-C6烷氧基羰基，C1-C6二烷基氨基或杂环基；
R7是直链或支链C1-C6烷基，其任选被以下取代：C1-C6二烷基氨基或杂环基，其转而被C1-C6烷基取代；
R8和R9独立地是任选被进一步取代的直链或支链C1-C6烷基；
R10是任选被进一步取代的直链或支链C1-C6烷基；
R是任选被卤素或直链或支链C1-C6烷基取代的苯基或吡啶基；
R1，R2和R3是氢；
或其光学异构体，互变异构体或药学上可接受的盐。
例如，Trk抑制剂可以是恩曲替尼(N-[5-(3，5二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺)，或其药学上可接受的盐。例如，Trk抑制剂可以是多晶型物，如美国公开号2015/0051222或国际公开号WO 2013/174876中所述的那些，两者通过应用全文纳入本文。在一些实施方式中，Trk抑制剂可以是美国公开号2015/0283132，国际公开号WO 2015/124697，美国公开号8,946,226，国际公开号WO2010/012733，美国专利号8,912,194，和国际公开号WO 2010/058006中公开的任一种，其全部通过引用全文纳入本文。
可在国际公开号WO 2015/017533中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。
可在国际公开号WO 2015/112806中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式(I-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A′和环B′各自独立地是单环或双环芳基或杂芳基；其中环A＇和环B′中的一个是单环芳基或杂芳基并且另一个是双环杂芳基；并且环A＇和环B′中的至少一个包括至少一个氮环成员；
L1和L2各自独立地是-C(R1’)(R2’)-，-O-，-N(Rk＇)-，-S-，-S(O)-或-S(O)2；R1和R2各自独立地是H，氘，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，或单环或双环杂芳基，-ORa′，-OC(O)Ra′，-OC(O)NRa’Rb′，-OS(O)Ra′，-OS(O)2Ra＇，-SRa＇，-S(O)Ra′，-S(O)2Ra＇，-S(O)NRa’Rb’，-S(O)2NRa’Rb＇，-OS(O)NRa’Rb′，-OS(O)2NRa’Rb＇，-NRa’Rb’，-NRa’C(O)Rb′，-NRa’C(O)ORb′，-NRa’C(O)NRa’Rb’，-NRa＇S(O)Rb′，-NRa’S(O)2Rb＇，-NRa’S(O)NRa’Rb’，-NRa’S(O)2NRa’Rb’，-C(O)Ra′，-C(O)ORa＇，-C(O)NRa’Rb’，-PRa’Rb′，-P(O)Ra’Rb′，-P(O)2Ra’Rb′，-P(O)NRa’Rb’，-P(O)2NRa’Rb＇，-P(O)ORa＇，-P(O)2ORa＇，-CN，或-N02，或者R1’和R2’与它们连接的一个或多个碳一起形成C3-6环烷基或4-至6-元杂环烷基，其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，单环或双环杂芳基，4-至6-元杂环烷基中的各氢原子独立地任选被氘，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORe′，-OC(O)Re′，-OC(O)NRe’Rf’，-OS(O)Re′，-OS(O)2Re′，-OS(O)NRe’Rf’，-OS(O)2NReRf，-SRe′，-S(O)Re′，-S(O)2Re′，-S(O)NRe’Rf’，-S(O)2NRe’Rf’，-NRe’Rf’，-NRe’C(O)Rf’，-NRe’C(O)ORf’，-NRe’C(O)NRe’Rf’，-NRe’S(O)Rf’，-NRe’S(O)2Rf’，-NRe’S(O)NRe’Rf’，-NRe’S(O)2NRe’Rf’，-C(O)Re’′，-C(O)ORe′，-C(O)NRe’Rf’，-PRe’Rf’，-P(O)Re’Rf’，-P(O)2Re’Rf’，-P(O)NRe’Rf’，-P(O)2NRe’Rf’，-P(O)ORe′，-P(O)2ORe’，-CN，或-NO2取代；
各Rk’独立地是H，氘，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，或单元或双环杂芳基，其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，或单环或双环杂芳基中的各氢原子独立地任选被氘，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-Ore′，-OC(O)Re′，-OC(O)NRe’Rf’，-OS(O)Re′，-OS(O)2Re′，-OS(O)NRe’Rf’，-OS(O)2NRe’Rf’，-SRe′，-S(O)Re′，-S(O)2Re＇，-S(O)NRe’Rf’，-S(O)2NRe’Rf’，-NRe’Rf’，-NRe’C(O)Rf’，-NRe’C(O)ORf’，-NRe’C(O)NRe’Rf’，-NRe’S(O)Rf’，-NRe’S(O)2Rf’，-NRe’S(O)NRe’Rf’，-NRe’S(O)2NRe’Rf’，-C(O)Re′，-C(O)ORe＇，-C(O)NRe’Rf’，-PRe’Rf’，-P(O)Re’Rf’，-P(O)2Re’Rf’，-P(O)NRe’Rf’，-P(O)2NRe’Rf’，-P(O)ORe′，-P(O)2ORe′，-CN，或-NO2取代；
R3’和R4’各自独立地是氘，卤素，-ORc’，-OC(O)Rc’，-OC(O)NRc’Rd′，-OC(＝N)NRc’Rd′，-OS(O)Re′，-OS(O)2Rc＇，-OS(O)NRc’Rd′，-OS(O)2NRc’Rd’，-SRc＇，-S(O)Rc’，-S(O)2Rc＇，-S(O)NRc’Rd＇，-S(O)2NRc＇Rd′，-NRc’Rd’，-NRc’C(O)Rd’，-NRc’C(O)ORd′，-NRc’C(O)NRc’Rd’，-NRc’C(＝N)NRc＇Rd′，-NRc’S(O)Rd′，-NRc’S(O)2Rd＇，-NRc’S(O)NRc’Rd′，-NRc’S(O)2NRc’Rd′，-C(O)Rc′，-C(O)ORc′，-C(O)NRc’Rd′，-C(＝N)NRc’Rd′，-PRc’Rd’，-P(O)Rc’Rd＇，-P(O)2Rc’Rd′，-P(O)NRc’Rd′，-P(O)2NRc’Rd′，-P(O)ORc’，-P(O)2ORc′，-CN，-NO2，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，或单环或双环杂芳基，或者任意两个R3’基团或任意两个R4’基团与它们连接的环一起形成C5-8环烷基或5-至8-元杂环烷基，其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，单环或双环杂芳基，C5-8环烷基或5-至8-元杂环烷基中的各氢原子独立地任选被氘，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORe＇，-OC(O)Re＇，-OC(O)NRe’Rf’，-OS(O)Re＇，-OS(O)2Re＇，-OS(O)NRe’Rf’，-OS(O)2NRe’Rf’，-SRe＇，-S(O)Re＇，-S(O)2Re＇，-S(O)NRe’Rf’，-S(O)2NRe’Rf’，-NRe’Rf’，-NRe’C(O)Rf’，-NRe′C(O)ORf’，-NRe’C(O)NRe’Rf’，-NRe’S(O)Rf’，-NRe’S(O)2Rf’，-NRe’S(O)NRe’Rf’，-NRe’S(O)2NRe’Rf’，-C(O)Re′，-C(O)ORe′，-C(O)NRe’Rf’，-PRe’Rf’，-P(O)Re’Rf’，-P(O)2Re’Rf’，-P(O)NRe’Rf’，-P(O)2NRe’Rf’，-P(O)ORE′，-P(O)2ORe′，-CN，或-NO2取代；
R7’是H，氘，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，或单环或双环杂芳基，其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，或单环或双环杂芳基中的各氢原子独立地任选被氘，卤素，-ORi’，-OC(O)Ri′，-OC(O)NRi′Rj′，-OS(O)Ri′，-OS(O)2Ri′，-OS(O)NRi′Rj’，-OS(O)2NRi’Rj’，-SRi′，-S(O)Ri′，-S(O)2Ri＇，-S(O)NRi＇Rj′，-S(O)2NRi＇Rj′，-NRi＇Rj′，-NRi＇C(O)Rj′，-NRi＇C(O)ORj′，-NRi＇C(O)NRi＇Rj′，-NRi＇S(O)Rj′，-NRi＇S(O)2Rj＇，-NRi＇S(O)NRi＇Rj＇，-NRi＇S(O)2NRi＇Rj’，-C(O)Ri′，-C(O)ORi＇，-C(O)NRi＇Rj＇，-PRi＇Rj＇，-P(O)Ri＇Rj＇，-P(O)2Ri＇Rj＇，-P(O)NRi＇Rj＇，-P(O)2NRi＇Rj’，-P(O)ORi＇，-P(O)2ORi′，-CN，或-NO2取代；
各Ra′，Rb＇，Rc′，Rd′，Re＇，Rf’，Ri′和Rj′独立地选自下组：H，氘，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，和杂芳基；
m＇是2，3，4，或5；
n′是2，3，或4；
p′是0，1，2，3，或4；并且
q′是0，1，2，3，或4；或其药学上可接受的盐。示例性的Trk抑制剂包括TPX-0005。
Trk抑制剂可以是在美国专利号9,187,489和国际公开号WO 2013/183578中发现的抑制剂，两者都通过引用全文纳入本文。示例性的Trk抑制剂包括PLX7486和DS-6051。
可在美国公开号2015/0306086和国际公开号WO 2013/074518中找到Trk抑制剂的非限制性示例，两者通过引用全文纳入本文。示例性的Trk抑制剂包括TSR-011。
Trk抑制剂的其他示例可在美国专利号8,637,516，国际公开号WO 2012/034091，美国专利号9,102,671，国际公开号WO 2012/116217，美国公开号2010/0297115，国际公开号WO 2009/053442，美国专利号8,642,035，国际公开号WO 2009092049，美国专利号8,691,221，国际公开号WO2006131952中找到，其全部通过引用全文纳入本文。示例性的Trk抑制剂包括GNF-4256，描述于Cancer Chemother.Pharmacol.75(1)：131-141，2015；和GNF-5837(N-[3-[[2，3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1H-吲哚-6-基]氨基]-4-甲基苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-脲)，描述于ACS Med.Chem.Lett.3(2)：140-145，2012，其各自通过引用全文纳入本文。
Trk抑制剂的其他示例包括美国公开号2010/0152219，美国专利号8，114,989，和国际公开号WO 2006/123113中公开的那些，其全部通过引用全文纳入本文。示例性的Trk抑制剂包括AZ623，描述于Cancer 117(6)：1321-1391，2011；AZD6918，描述于CancerBiol.Ther.16(3)：477-483，2015；AZ64，描述于Cancer Chemother.Pharmacol.70：477-486，2012；AZ-23((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)，描述于Mol.Cancer Ther.8：1818-1827，2009；和AZD7451；其各自通过引用全文纳入本文。
Trk抑制剂可包括美国专利号7,615,383，7,384,632，6,153,189，6,027,927，6,025,166，5,910,574，5,877,016，和5,844,092中所述的那些，其各自通过引用全文纳入本文。
Trk抑制剂的其他示例包括CEP-751，描述于Int.J.Cancer 72：672-679，1997；CT327，描述于Acta Derm.Venereol.95：542-548，2015；国际公开号WO 2012/034095中描述的化合物；美国专利号8,673,347和国际公开号WO 2007/022999中描述的化合物；美国专利号8,338,417中描述的化合物；国际公开号WO 2016/027754中描述的化合物；美国专利号9,242,977中描述的化合物；美国公开号2016/0000783中描述的化合物；舒尼替尼(N-(2-二乙基氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺)，描述于PLoS One 9：e95628，2014；国际公开号WO 2011/133637中描述的化合物；美国专利号8,637,256中描述的化合物；Expert.Opin.Ther.Pat.24(7)：731-744，2014中描述的化合物；Expert Opin.Ther.Pat.19(3)：305-319，2009中描述的化合物；(R)-2-苯基吡咯烷取代的咪唑并哒嗪，例如，(4-((5-氯-4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮，描述于ACS Med.Chem.Lett.6(5)：562-567，2015；GTx-186等，描述于PLoS One 8(12)：e83380，2013；K252a((9S-(9α，10β，12α))-2，3，9，10，11，12-六氢-10-羟基-10-(甲氧基羰基)-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3＇，2＇，1＇-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-1-酮)，描述于Mol.Cell Biochem.339(1-2)：201-213，2010；4-氨基吡唑基嘧啶，例如，AZ-23(((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺))，描述于J.Med.Chem.51(15)：4672-4684，2008；PHA-739358(达鲁舍替)，描述于Mol.Cancer Ther.6：3158，2007；6976(5，6，7，13-四氢-13-甲基-5-氧代-12H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑基-12-丙腈)，描述于J.Neurochem.72：919-924，1999；GW441756((3Z)-3-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮)，描述于IJAE 115：117，2010；米尔西林(milciclib)(PHA-848125AC)，描述于J.Carcinog.12：22，2013；AG-879((2E)-3-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-氰基-2-丙烯硫代酰胺)；阿塔替尼(altiratinib)(N-(4-((2-(环丙烷羧酰氨基)吡啶-4-基)氧基)-2，5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺)；卡博替尼(N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺)；来他替尼((5S，6S，8R)-6-羟基-6-(羟基甲基)-5-甲基-7，8，14，15-四氢-5H-16-氧杂-4b，8a，14-三氮杂-5，8-亚甲基二苯并[b，h]环辛[jk1]环戊[e]-不对称-吲达斯-13(6H)-酮)；多伐替尼(dovatinib)(4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基喹啉-2(1H)-酮单2-羟基丙酸盐水合物)；斯他替尼(sitravatinib)(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺)；ONO-5390556；瑞戈非尼(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺水合物)；VSR-902A；上述参考文献全部通过引用全文纳入本文。
可使用美国专利号8,513,263中实施例A和B所述的测定测试Trk抑制剂起到TrkA、TrkB、和/或TrkC抑制剂的作用的能力，其通过引用纳入本文。
治疗患有癌症的对象的方法
本文提供了治疗患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象的方法，其包括鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，并向所鉴定的对象给予治疗有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)。本文还提供了治疗患有癌症的对象(例如，本文所述的任何癌症)的方法，其包括鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有至少1个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)NTRK2基因中的点突变，其导致表达在一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处包含突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M的突变中的一个或多个)，并针对所鉴定的对象给予有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)。
还提供了治疗患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)并鉴定为具有癌细胞的对象的方法，所述癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，该方法包括向所鉴定的对象给予治疗有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)。还提供了治疗患有癌症并鉴定具有癌细胞的对象(例如，本文所述的任何癌症)的方法，所述癌细胞具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)NTRK2基因中的点突变，其导致表达在一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处包含突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M的突变中的一个或多个)，该方法包括针对所鉴定的对象给予有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)。
在一些实例中，Trk抑制剂经口服，皮下，腹膜内，静脉内，或肌肉内给予。可给予一个或多个剂量的Trk抑制剂，包括：约1mg至约250mg，约1mg至约200mg，约1mg至约180mg，约1mg至约160mg，约1mg至约140mg，约1mg至约120mg，约1mg至约100mg，约1mg至约80mg，约1mg至约60mg，约1mg至约40mg，约1mg至约40mg，约10mg至约200mg，约10mg至约180mg，约10mg至约160mg，约10mg至约140mg，约10mg至约120mg，约10mg至约100mg，约10mg至约80mg，约10mg至约60mg，约10mg至约40mg，约10mg至约20mg，约20mg至约200mg，约20mg至约180mg，约20mg至约160mg，约20mg至约140mg，约20mg至约120mg，约20mg至约100mg，约20mg至约80mg，约20mg至约60mg，约20mg至约40mg，约40mg至约200mg，约40mg至约180mg，约40mg至约160mg，约40mg至约140mg，约40mg至约120mg，约40mg至约100mg，约40mg至约80mg，约40mg至约60mg，约60mg至约200mg，约60mg至约180mg，约60mg至约140mg，约60mg至约120mg，约60mg至约100mg，约60mg至约80mg，约80mg至约200mg，约80mg至约180mg，约80mg至约160mg，约80mg至约140mg，约80mg至约120mg，约80mg至约100mg，约90mg至约110mg，约95mg至约105mg，约100mg至约200mg，约100mg至约180mg，约100mg至约160mg，约100mg至约140mg，约100mg至约120mg，约120mg至约200mg，约120mg至约180mg，约120mg至约160mg，约120mg至约140mg，约140mg至约200mg，约140mg至约180mg，约140mg至约160mg，约160mg至约200mg，约160mg至约200mg，约160mg至约180mg，或约180mg至约200mg。待给予对象的Trk抑制剂的合适剂量可由医学专业人员确定，例如，基于对象体重，对象情况，对象性别，和对象可能患有的其他疾病中的一种或多种。
多个剂量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何剂量)可每6个月1次，每5个月1次，每4个月1次，每3个月1次，每2个月1次，每6周1次，每月1次，每3周1次，每2周1次，每周1次，每周2次，每周3次，每周4次，每周3次，每隔一天，每天1次，每天2次，或每天3次给予。Trk抑制剂可以是自给予(例如，由患有癌症的对象)或可由健康护理专业人员(例如，医师，护士，医师助理，或药剂师)给予。在一些实例中，对象住院或以住院病人为基础治疗。在其他实例中，对象以门诊病人为基础治疗。
癌症可以是任何本文所述的示例性癌症。在一些实施方式中，对象之前已经鉴定或诊断患有癌症。在一些实例中，对象之前已经给予癌症治疗，并且该癌症治疗还未成功(例如，对象中高毒性或对之前给予的癌症治疗没有积极响应)。
这些方法的一些实例还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录该对象应在未来被给予包括治疗有效量的Trk抑制剂的治疗。
在一些实例中，鉴定具有在NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中具有至少一个点突变(例如，本文所述的任何点突变)的癌细胞，所述点突变导致表达在一个或多个氨基酸位置包括突变的TrkA，TrkB，和/或TrkC蛋白，的对象的步骤包括进行测定以确定来自对象的样品(例如，活检样品)中癌细胞中NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。可使用任何本文所述的测定来确定NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。另外，可使用任何本文提供的任何试剂盒来确定NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。在一些实例中，测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因的区段进行测序。
选择对象的治疗的方法
还提供了针对患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象选择治疗的方法，其包括鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，并针对所鉴定的对象选择包括有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)的治疗。本文还提供了针对患有癌症的对象(例如，本文所述的任何癌症)选择治疗的方法，其包括鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK2基因中的至少1个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达在一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处包含突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M的突变中的一个或多个)，并针对所鉴定的对象选择包括有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)的治疗。
本文还提供了针对患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象选择治疗的方法，其包括针对鉴定的患者选择包括有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)的治疗，所述患者经鉴定具有这样的癌细胞，所述癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白。本文还提供了针对患有癌症(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)的对象选择治疗的方法，其包括针对鉴定的患者选择包括有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)的治疗，所述患者经鉴定具有这样的癌细胞，所述癌细胞在NTRK2基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变)。
这些方法的一些实例包括向所鉴定的对象给予所选择的治疗(例如，使用本文所述的任何Trk抑制剂，任何给药途径，任何剂量，和/或任何给药频率)。在一些实例中，选择的治疗是自给予的。在其他实例中，选择的治疗是由医学专业人员(例如，本文所述的任何医学专业人员)给予的。这些方法的一些实例还包括将所选治疗记录在所鉴定的对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中。
癌症可以是任何本文所述的示例性癌症。在一些实施方式中，对象之前已经鉴定或诊断患有癌症。在一些实例中，对象之前已经给予癌症治疗，并且该癌症治疗还未成功(例如，对象中出现高毒性或对之前给予的癌症治疗没有积极响应)。
在一些实例中，鉴定具有在NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中具有至少一个点突变(例如，本文所述的任何点突变)的癌细胞，所述点突变导致表达在一个或多个氨基酸位置包括突变的TrkA，TrkB，和/或TrkC蛋白，的对象的步骤包括进行测定以确定来自对象的样品(例如，活检样品)中癌细胞中NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。可使用任何本文所述的测定来确定NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。另外，可使用任何本文提供的任何试剂盒来确定NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。在一些实例中，测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因的区段进行测序。
选择用Trk抑制剂治疗的对象的方法
还提供了选择用Trk抑制剂治疗的患有癌症的对象的方法，其包括鉴定患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)并具有癌细胞的对象，所述癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，并选择用Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)治疗的所鉴定的对象。本文还提供了选择用Trk抑制剂治疗的患有癌症的对象的方法，其包括鉴定患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)并具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK2基因中的至少1个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达在一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处包含突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M的突变中的一个或多个)，并选择用Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)治疗的所鉴定的对象。
还提供了选择用Trk抑制剂治疗的患有癌症的对象的方法，其包括选择患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)并鉴定为具有癌细胞的对象用Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)治疗，所述癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白。本文还提供了选择用Trk抑制剂治疗的患有癌症的对象的方法，其包括选择患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)并鉴定为具有癌细胞的对象用Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)治疗，所述癌细胞具有NTRK2基因中的至少1个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达在一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处包含突变的TrkB蛋白：240、241、242、264、314、315、401、426、427、428、440、和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M的突变中的一个或多个)。
这些方法的一些实例还包括向所选择的对象给予治疗有效量的Trk抑制剂(例如，使用本文所述的任何Trk抑制剂，任何给药途径，任何剂量，和/或任何给药频率)。在一些实例中，Trk抑制剂是自给予的。在其他实例中，Trk抑制剂由医学专业人员给予选择的对象。在一些实例中，选择的对象是住院的。在其他实例中，对象以门诊病人为基础给予Trk抑制剂。一些方法还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录选择该对象用Trk抑制剂治疗。
癌症可以是任何本文所述的示例性癌症。在一些实施方式中，对象之前已经鉴定或诊断患有癌症。在一些实例中，对象之前已经给予癌症治疗，并且该癌症治疗还未成功(例如，对象中出现高毒性或对之前给予的癌症治疗没有积极响应)。
在一些实例中，鉴定具有在NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中具有至少一个点突变(例如，本文所述的任何点突变)的癌细胞，所述点突变导致表达在一个或多个氨基酸位置包括突变的TrkA，TrkB，和/或TrkC蛋白，的对象的步骤包括进行测定以确定来自对象的样品(例如，活检样品)中癌细胞中NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。可使用任何本文所述的测定来确定NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。另外，可使用任何本文提供的任何试剂盒来确定NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。在一些实例中，测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因的区段进行测序。
确定对象将对Trk抑制剂有积极响应的可能性的方法
还提供了确定具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象将对用Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)治疗有积极响应的可能性的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品中的癌细胞是否在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)，并且确定具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的癌细胞的对象对用Trk抑制剂治疗有积极响应的可能性增加(例如，与具有NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中没有点突变的癌细胞的对象相比，该点突变导致表达包含一个或多个突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB，和/或TrkC蛋白)，该点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白。还提供了确定患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象将对用Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)治疗有积极响应的可能性的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品中的癌细胞是否在NTRK2基因中具有至少1个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变)，并且确定具有在NTRK2基因中具有至少1个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的癌细胞的对象对用Trk抑制剂治疗有积极响应的可能性增加，该点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变)(例如，与具有NTRK2基因中没有点突变的癌细胞的对象相比，该点突变导致表达包含选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变))。
本文还提供了确定患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象将对用Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)治疗有积极响应的可能性的方法，其包括确定具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的癌细胞的对象有增加的对用Trk抑制剂治疗有积极响应的可能性，所述点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白(例如，与具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中没有至少1个点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的癌细胞的对象相比，所述点突变导致表达包含一个或多个突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白)。本文还提供了确定患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象将对用Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)治疗有积极响应的可能性的方法，其包括确定具有在NTRK2基因中具有至少1个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的癌细胞的对象有增加的对用Trk抑制剂治疗有阳性反应的可能性，该点突变导致表达包含在选自下组的一个或多个(例如，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变)(例如，与具有NTRK2基因中没有至少一个点突变的癌细胞的对象相比，该点突变导致表达包含选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变))。
这些方法的一些实例包括向所确定的对用Trk抑制剂治疗有积极响应的可能性增加的对象给予治疗有效量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)(例如，使用本文所述的任何Trk抑制剂，任何给药途径，任何剂量，和/或任何给药频率)在一些实例中，Trk抑制剂是自给予的。在其他实例中，Trk抑制剂由医学专业人员给予选择的对象。在一些实例中，选择的对象是住院的。在其他实例中，对象以门诊病人为基础给予Trk抑制剂。一些方法还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录该对象对用Trk抑制剂治疗有积极响应的可能性增加。
癌症可以是任何本文所述的示例性癌症。在一些实施方式中，对象之前已经鉴定或诊断患有癌症。在一些实例中，对象之前已经给予癌症治疗，并且该癌症治疗还未成功(例如，对象中高毒性或对之前给予的癌症治疗没有积极响应)。
在一些实例中，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的步骤，所述点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，包括进行测定以确定在来自该对象的样品(例如，活检样品)中的癌细胞中在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中存在至少1个点突变。可使用任何本文所述的测定来确定NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。另外，可使用任何本文提供的任何试剂盒来确定NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。在一些实例中，测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因的区段进行测序。
预测对象中用Trk抑制剂治疗的功效的方法
还提供了预测Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)在具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象中的功效的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品中的癌细胞是否在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)，并且确定Trk抑制剂更可能在具有获自对象的样品中的癌细胞的对象中更可能有效，该癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白(例如，与具有从对象获得的样品中的癌细胞的对象相比，该癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中没有点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白)。
还提供了预测在患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象中Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)的功效的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品中的癌细胞是否在NTRK2基因中具有至少1个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变)，并且确定Trk抑制剂更可能在具有获自对象的样品中的癌细胞的对象中有效，该癌细胞在NTRK2基因中具有至少1个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，该点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变)(例如，与具有获自对象的样品中的癌细胞的对象相比，该癌细胞在NTRK3基因中没有点突变，该点突变导致表达包含选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变))。
还提供了预测在患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象中Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)的功效的方法，所述方法包括确定Trk抑制剂更可能在具有从对象获得的样品中的癌细胞的对象中有效，该癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白(例如，与具有从对象获得的样品中的癌细胞的对象相比，该癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中没有点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白)。
还提供了预测Trk抑制剂在患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象中的功效的方法，所述方法包括确定Trk抑制剂(例如，本文所述的任何Trk抑制剂)更可能在具有从对象获得的样品中的癌细胞的对象中有效，该癌细胞在NTRK2基因中具有至少1个点突变，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变)(例如，与具有获自对象的样品中的癌细胞的对象相比，该癌细胞没有在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变))。
一些方法还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录Trk抑制剂在患有癌症的对象中的预测功效。这些方法的一些实例还包括基于Trk抑制剂在该对象中的预测功效针对该对象选择治疗。一些实例包括向对象给予所选择的治疗(例如，使用本文所述的任何Trk抑制剂，任何给药途径，任何剂量，和/或任何给药频率)。
癌症可以是任何本文所述的示例性癌症。在一些实施方式中，对象之前已经鉴定或诊断患有癌症。在一些实例中，对象之前已经给予癌症治疗，并且该癌症治疗还未成功(例如，对象中高毒性或对之前给予的癌症治疗没有积极响应)。
在一些实例中，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的步骤，所述点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，包括进行测定以确定在来自该对象的样品(例如，活检样品)中的癌细胞中在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中存在至少1个点突变。可使用任何本文所述的测定来确定NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。另外，可使用任何本文提供的任何试剂盒来确定NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。在一些实例中，测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因的区段进行测序。
预测发展癌症的风险的方法
还提供了确定对象发展癌症(例如，本文所述的任何癌症)的风险的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品(例如，活检样品)中的癌细胞是否在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，并且鉴定具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的癌细胞的对象具有增加的发展癌症的可能性，该点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白(例如，与在NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中没有点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的对象相比，其导致表达包含一个或多个突变的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变))。
还提供了确定对象发展癌症(例如，本文所述的任何癌症)的风险的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品中的癌细胞是否在NTRK2基因中具有至少1个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变)，并且鉴定具有在NTRK2基因中具有至少1个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的细胞的对象有增加的发展癌症的可能性，该点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变)(例如，与NTRK2基因中没有点突变的对象相比，该点突变导致表达包含选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变))。
本文还提供了确定对象发展癌症(例如，本文所述的任何癌症)的风险的方法，其包括鉴定具有癌细胞的对象具有增加的发展癌症的可能性，所述癌细胞在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白(例如，与具有在NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中没有点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的细胞的对象相比，其导致表达包含一个或多个突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白)。
还提供了确定对象发展癌症(例如，本文所述的任何癌症)的风险的方法，所述方法包括鉴定从具有在NTRK2基因中有至少1个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的癌细胞的对象具有增加的发展癌症的风险，该点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变)(例如，与具有NTRK2基因中没有点突变的细胞的对象相比，该点突变导致表达包含选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变))。
一些方法还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录对象发展癌症的风险。癌症可以是任何本文所述的示例性癌症。
在一些实例中，对象被鉴定为已经暴露于显著水平的致癌物(例如，烟草烟雾，UVB辐射，和γ射线)。在一些实例中，对象疑似患有癌症，存在一种或多种癌症症状(例如，本文所述的癌症的任何症状)，和/或具有癌症家族史。
在一些实例中，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的步骤，所述点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，包括进行测定以确定在来自该对象的样品(例如，活检样品)中的癌细胞中在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中存在至少1个点突变。可使用任何本文所述的测定来确定NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。另外，可使用任何本文提供的任何试剂盒来确定NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。在一些实例中，测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因的区段进行测序。
辅助诊断对象中的癌症的方法
本文还提供了辅助诊断癌症(例如，本文所述的任何癌症)的风险的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品(例如，活检样品)中的癌细胞是否在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，并且确定具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)的癌细胞的对象具有增加的发展癌症的可能性，该点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白(例如，与在NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中没有点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK点突变中的任何一个)的对象相比，其导致表达包含一个或多个突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白)。
本文还提供了辅助诊断癌症(例如，本文所述的任何癌症)的方法，所述方法包括确定从对象获得的样品中的癌细胞是否在NTRK2基因中具有至少1个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变)，并且确定具有在NTRK2基因中具有至少1个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的细胞的对象有增加的患有癌症的风险可能性，该点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变)(例如，与NTRK2基因中没有点突变的对象相比，该点突变导致表达包含选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变))。
还提供了辅助针对对象的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的方法，所述方法包括确定具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个点突变(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)，其导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白的癌细胞的对象具有增加的患有癌症的可能性(例如，与在NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中没有点突变的对象相比，其导致表达包含一个或多个突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白)。
还提供了辅助诊断对象中的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的方法，所述方法包括确定从具有在NTRK2基因中有至少1个点突变的癌细胞的对象具有增加的患有癌症的可能性，该点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变)(例如，与具有NTRK2基因中没有点突变的细胞的对象相比，该点突变导致表达包含选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M中的一个或多个突变))。
一些实施方式还包括确认经确定患有癌症的可能性增加的对象中的癌症的诊断。确认对象中癌症的诊断可包括，例如，进行额外实验室测试(例如，尿液或血液测试，例如，完全血计数)，成像测试(例如，计算机断层扫描(CT)，骨扫描，磁共振成像(MRI)，正电子发射断层(PET)扫描，超声波，和X-射线)，和/或身体检查以确定对象中存在癌症的一个或多个症状。
一些方法还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录对象患有癌症的可能性。癌症可以是任何本文所述的示例性癌症。
在一些实例中，对象被鉴定为已经暴露于显著水平的致癌物(例如，烟草烟雾，UVB辐射，和γ射线)。在一些实例中，对象疑似患有癌症，存在一种或多种癌症症状(例如，本文所述的癌症的任何症状)，和/或具有癌症家族史。
在一些实例中，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因中具有至少1个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)点突变的步骤，所述点突变导致表达包含一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)突变(例如，本文所述的TrkA，TrkB和/或TrkC中的任何突变)的TrkA，TrkB和/或TrkC蛋白，包括进行测定以确定在来自该对象的样品(例如，活检样品)中的癌细胞中在NTRK1，NTRK2和/或NTRK3中存在至少1个点突变。可使用任何本文所述的测定来确定NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。另外，可使用任何本文提供的任何试剂盒来确定NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。在一些实例中，测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3基因的区段进行测序。
试剂盒
本文还提供了试剂盒，其包括特异性杂交NTRK1，NTRK2，和/或NTRK3基因的区段的一种或多种(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、或18种)探针，该区段包含本文所述的点突变之一(例如，本文所述的NTRK1，NTRK2和/或NTRK3点突变中的任何一个)。例如，本文提供的试剂盒可包括与编码在以下之一处的突变的NTRK2基因的区段的特异性杂交的一种或多种探针：TrkB蛋白中的氨基酸位置240，241，242，264，314，315，401，426，427，428，440，和689(例如，编码选自下组的突变：TrkB蛋白中的M240I，N241D，E242K，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，和V689M)。
所述一种或多种探针各自的长度可以是8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、或35个核苷酸。在一些实施方式中，一种或多种探针包括可检测标记物(例如，荧光团，猝灭剂，放射性同位素，或金属)。在一些实施方式中，所述一种或多种探针可共价连接至基材(例如，膜，板或珠)。
以下实施例进一步描述了本发明，这些实施例并不限制权利要求书所述的本发明范围。
实施例
实施例1.在癌症活检样品中鉴定TRK点突变
进行一组实验以鉴定在来自患有多种不同癌症的患者的活检样品的NTRK1，NTRK2和NTRK3基因中的点突变。
方法
在来自42155个肿瘤活检样品的下一代测序数据中鉴定了NTRK1，NTRK2，和NTRK3基因中的1823个突变。过滤掉以下突变：同义的，导致丢失规范终止密码子，导致激酶结构域的截短，或映射到替代性转录本，该转录本不含完整激酶结构域。将给定，在前，和后续密码子内的所有突变聚类在一起。然后去除重复的聚类。
突变聚类排序用于通过将几个组分分数通过乘法合并成单个分数来进行跟踪。热点分数捕获了突变聚类的流行率(聚类的大小/最大聚类的大小)。结构域分数捕获了具有培养至癌发生的蛋白质区域的功能相关性(激酶结构域＝1，Ig-样结构域＝0.9，富含亮氨酸重复＝0.3，和无＝0.05)。共改变分数基于其他癌基因中共发生突变的存在捕获了突变聚类含有驱动因素的可能性。Exac分数捕获了在种系样品的大集合中突变的稀有性，作为癌发生的相关性的量度。转化分数捕获了胎盘哺乳动物中蛋白质的区域有多么保守，作为功能相关性的量度。
也在聚类之后使用表达过滤，以确认给定聚类中的至少一个突变与相关NTRK基因在背景以上的表达相关。
通过将特定氨基酸残基映射到TrkB蛋白晶体结构(PDB条目4ASZ)上来进行结构建模并且基于结构和激酶调节知识对活化势能进行判断。
结论
在来自患有多种不同癌症的不同对象的活检样品中检测到NTRK1，NTRK2和NTRK3各自的点突变。表1列出了NTRK1中鉴定到的点突变，表2列出了NTRK2中鉴定到的点突变，表3列出了NTRK2中鉴定到的点突变，其已经确认在活检样品中的癌细胞中表达，并且表4列出了NTRK3中鉴定到的点突变。
表1.从在癌症活检样品中检测到的NTRK1点突变产生的检测到的TrkA蛋白突变
1卵巢癌基因数据库，ocgene.bioinfo-minzhao.org/gene_mutation.cgi？gene＝4914，下载于2016年5月31日.
2胰腺癌基因数据库，pedican.bioinfb-minzhao.org/gene_mutation.cgi？gene＝4914，下载于2016年5月31日.
3癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库，cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview？id＝1688778，下载于2016年5月31日.
4癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库，cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview？id＝1259646，下载于2016年5月31日.
5癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库，cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview？id＝897427，下载于2016年5月31日.
表2.从在癌症活检样品中检测到的NTRK2点突变产生的检测到的TrkB蛋白突变
1胰腺癌基因数据库，pedican.bioinfo-minzhao.org/gene_mutation.cgi？gene＝4915，下载于2016年5月31日.
2子宫内膜癌基因数据库，ecgene.bioinfb-minzhao.org/gene_mutation.cgi？gene＝4915，下载于2016年5月31日.
3癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库，cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview？id＝1636266，下载于2016年5月31日.
表3.从在癌症活检样品中检测到的NTRK2点突变产生的检测到的TrkB蛋白突变(确认的表达)
表4.从在癌症活检样品中检测到的NTRK3点突变产生的检测到的TrkC蛋白突变
1在活检样品中，NTRK3基因中的突变产生缺少野生型TrkC蛋白中氨基酸548-562的TrkC蛋白(例如，NP_001012338).
2胰腺癌基因数据库，pedican.bioinfo-minzhao.org/gene_mutation.cgi？gene＝4916，下载于2016年5月31日.
3癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库，cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview？id＝401588，下载于2016年5月31日.
4癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库，cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview？id＝48622，下载于2016年5月31日.
5癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库，cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview？id＝966118，下载于2016年5月31日.
6癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库，cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview？id＝1708512，下载于2016年5月31日.
7癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库，cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview？id＝1517968，下载于2016年5月31日.
8癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库，cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview？id＝88799，下载于2016年5月31日.
9癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库，cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview？id＝471203，下载于2016年5月31日.
10癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库，cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview？id＝124878，下载于2016年5月31日.
11Bardelli等，Science，300(5621)：949，2003.
12Genevois等，Proc.Nat.Acad.Sci.U.SA110(8)：3017-3022，2013.
13癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库，cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview？id＝1517970，下载于2016年5月31日.
14卵巢癌基因数据库，ocgene.bioinfo-minzhao.org/gene_mutation.cgi？gene＝4916，下载于2016年5月31日.
15癌症体细胞突变目录(COSMIC)数据库，cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview？id＝3711772，下载于2016年5月31日.
在NTRK1，NTRK2，和NTRK3中观察到的点突变似乎在与已知产生点突变的致癌物(例如，烟草和UV暴露)相关的癌症中更常见。例如，在NTRK3中检测到的点突变的未知示于图1并且在NTRK3中检测到的点突变的位置具有确认在背景之上的表达，如图2所示。
表1和2中的数据显示，在癌组织中存在NTRK2中的点突变，其导致在TrkB蛋白中氨基酸位置689处的缬氨酸被不同的氨基酸取代。对TrkB的晶体结构的检查表明TrkB的氨基酸位置689处的缬氨酸与近膜结构域中氨基酸位置529处的天冬氨酸相互作用，这可使TrkB激酶的自抑制构象稳定化(图3)。当氨基酸位置689处的缬氨酸被突变成甲硫氨酸时，预测大侧链与C-末端结构域中的氨基酸746-748产生位阻并导致构象变化，其可使TrkB激酶的自抑制构象去稳定化(图3)。
在NTRK1，NTRK2，和NTRK3基因中所鉴定的点突变可例如，用于选择用Trk抑制剂治疗的对象，用于鉴定具有增加的对用trk抑制剂治疗有阳性响应的可能性的对象，用于确定对象发展癌症的风险，和用于辅助诊断对象中的癌症。
其他实施方式
应理解虽然本发明已结合其详述进行描述，但以上描述意在说明而不是限制本发明的范围，该范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优势和修改在以下权利要求的范围内。
序列表
<110> 洛克索肿瘤学股份有限公司（Loxo Oncology, Inc.）
<120> 诊断和治疗癌症的方法
<130> 42001-0002WO1
<150> US 62/169,443
<151> 2015-06-01
<160> 8
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 796
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 1
Met Leu Arg Gly Gly Arg Arg Gly Gln Leu Gly Trp His Ser Trp Ala
1 5 10 15
Ala Gly Pro Gly Ser Leu Leu Ala Trp Leu Ile Leu Ala Ser Ala Gly
20 25 30
Ala Ala Pro Cys Pro Asp Ala Cys Cys Pro His Gly Ser Ser Gly Leu
35 40 45
Arg Cys Thr Arg Asp Gly Ala Leu Asp Ser Leu His His Leu Pro Gly
50 55 60
Ala Glu Asn Leu Thr Glu Leu Tyr Ile Glu Asn Gln Gln His Leu Gln
65 70 75 80
His Leu Glu Leu Arg Asp Leu Arg Gly Leu Gly Glu Leu Arg Asn Leu
85 90 95
Thr Ile Val Lys Ser Gly Leu Arg Phe Val Ala Pro Asp Ala Phe His
100 105 110
Phe Thr Pro Arg Leu Ser Arg Leu Asn Leu Ser Phe Asn Ala Leu Glu
115 120 125
Ser Leu Ser Trp Lys Thr Val Gln Gly Leu Ser Leu Gln Glu Leu Val
130 135 140
Leu Ser Gly Asn Pro Leu His Cys Ser Cys Ala Leu Arg Trp Leu Gln
145 150 155 160
Arg Trp Glu Glu Glu Gly Leu Gly Gly Val Pro Glu Gln Lys Leu Gln
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Cys His Gly Gln Gly Pro Leu Ala His Met Pro Asn Ala Ser Cys Gly
180 185 190
Val Pro Thr Leu Lys Val Gln Val Pro Asn Ala Ser Val Asp Val Gly
195 200 205
Asp Asp Val Leu Leu Arg Cys Gln Val Glu Gly Arg Gly Leu Glu Gln
210 215 220
Ala Gly Trp Ile Leu Thr Glu Leu Glu Gln Ser Ala Thr Val Met Lys
225 230 235 240
Ser Gly Gly Leu Pro Ser Leu Gly Leu Thr Leu Ala Asn Val Thr Ser
245 250 255
Asp Leu Asn Arg Lys Asn Val Thr Cys Trp Ala Glu Asn Asp Val Gly
260 265 270
Arg Ala Glu Val Ser Val Gln Val Asn Val Ser Phe Pro Ala Ser Val
275 280 285
Gln Leu His Thr Ala Val Glu Met His His Trp Cys Ile Pro Phe Ser
290 295 300
Val Asp Gly Gln Pro Ala Pro Ser Leu Arg Trp Leu Phe Asn Gly Ser
305 310 315 320
Val Leu Asn Glu Thr Ser Phe Ile Phe Thr Glu Phe Leu Glu Pro Ala
325 330 335
Ala Asn Glu Thr Val Arg His Gly Cys Leu Arg Leu Asn Gln Pro Thr
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His Val Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Leu Leu Ala Ala Asn Pro Phe Gly
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Gln Ala Ser Ala Ser Ile Met Ala Ala Phe Met Asp Asn Pro Phe Glu
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Asn Ser Thr Ser Gly Asp Pro Val Glu Lys Lys Asp Glu Thr Pro Phe
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Phe Ser Asp Ala Cys Val His His Ile Lys Arg Arg Asp Ile Val Leu
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Ala Glu Leu Leu Thr Met Leu Gln His Gln His Ile Val Arg Phe Phe
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Lys Leu Leu Ala Gly Gly Glu Asp Val Ala Pro Gly Pro Leu Gly Leu
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Leu Ala Gly Leu His Phe Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys
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<210> 2
<211> 2663
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 2
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tctccttccc ggccagtgtg cagctgcaca cggcggtgga gatgcaccac tggtgcatcc 960
ccttctctgt ggatgggcag ccggcaccgt ctctgcgctg gctcttcaat ggctccgtgc 1020
tcaatgagac cagcttcatc ttcactgagt tcctggagcc ggcagccaat gagaccgtgc 1080
ggcacgggtg tctgcgcctc aaccagccca cccacgtcaa caacggcaac tacacgctgc 1140
tggctgccaa ccccttcggc caggcctccg cctccatcat ggctgccttc atggacaacc 1200
ctttcgagtt caaccccgag gaccccatcc ctgtctcctt ctcgccggtg gacactaaca 1260
gcacatctgg agacccggtg gagaagaagg acgaaacacc ttttggggtc tcggtggctg 1320
tgggcctggc cgtctttgcc tgcctcttcc tttctacgct gctccttgtg ctcaacaaat 1380
gtggacggag aaacaagttt gggatcaacc gcccggctgt gctggctcca gaggatgggc 1440
tggccatgtc cctgcatttc atgacattgg gtggcagctc cctgtccccc accgagggca 1500
aaggctctgg gctccaaggc cacatcatcg agaacccaca atacttcagt gatgcctgtg 1560
ttcaccacat caagcgccgg gacatcgtgc tcaagtggga gctgggggag ggcgcctttg 1620
ggaaggtctt ccttgctgag tgccacaacc tcctgcctga gcaggacaag atgctggtgg 1680
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agctgctcac catgctgcag caccagcaca tcgtgcgctt cttcggcgtc tgcaccgagg 1800
gccgccccct gctcatggtc tttgagtata tgcggcacgg ggacctcaac cgcttcctcc 1860
gatcccatgg acctgatgcc aagctgctgg ctggtgggga ggatgtggct ccaggccccc 1920
tgggtctggg gcagctgctg gccgtggcta gccaggtcgc tgcggggatg gtgtacctgg 1980
cgggtctgca ttttgtgcac cgggacctgg ccacacgcaa ctgtctagtg ggccagggac 2040
tggtggtcaa gattggtgat tttggcatga gcagggatat ctacagcacc gactattacc 2100
gtgtgggagg ccgcaccatg ctgcccattc gctggatgcc gcccgagagc atcctgtacc 2160
gtaagttcac caccgagagc gacgtgtgga gcttcggcgt ggtgctctgg gagatcttca 2220
cctacggcaa gcagccctgg taccagctct ccaacacgga ggcaatcgac tgcatcacgc 2280
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gctgctggca gcgggagccc cagcaacgcc acagcatcaa ggatgtgcac gcccggctgc 2400
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gggctgggag tggttagccg gaatactggg gcctgccctc agcatccccc atagctccca 2520
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atttattatc ccttgaaaaa aaa 2663
<210> 3
<211> 760
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 3
Met Lys Glu Ala Ala Leu Ile Cys Leu Ala Pro Ser Val Pro Pro Ile
1 5 10 15
Leu Thr Val Lys Ser Trp Asp Thr Met Gln Leu Arg Ala Ala Arg Ser
20 25 30
Arg Cys Thr Asn Leu Leu Ala Ala Ser Tyr Ile Glu Asn Gln Gln His
35 40 45
Leu Gln His Leu Glu Leu Arg Asp Leu Arg Gly Leu Gly Glu Leu Arg
50 55 60
Asn Leu Thr Ile Val Lys Ser Gly Leu Arg Phe Val Ala Pro Asp Ala
65 70 75 80
Phe His Phe Thr Pro Arg Leu Ser Arg Leu Asn Leu Ser Phe Asn Ala
85 90 95
Leu Glu Ser Leu Ser Trp Lys Thr Val Gln Gly Leu Ser Leu Gln Glu
100 105 110
Leu Val Leu Ser Gly Asn Pro Leu His Cys Ser Cys Ala Leu Arg Trp
115 120 125
Leu Gln Arg Trp Glu Glu Glu Gly Leu Gly Gly Val Pro Glu Gln Lys
130 135 140
Leu Gln Cys His Gly Gln Gly Pro Leu Ala His Met Pro Asn Ala Ser
145 150 155 160
Cys Gly Val Pro Thr Leu Lys Val Gln Val Pro Asn Ala Ser Val Asp
165 170 175
Val Gly Asp Asp Val Leu Leu Arg Cys Gln Val Glu Gly Arg Gly Leu
180 185 190
Glu Gln Ala Gly Trp Ile Leu Thr Glu Leu Glu Gln Ser Ala Thr Val
195 200 205
Met Lys Ser Gly Gly Leu Pro Ser Leu Gly Leu Thr Leu Ala Asn Val
210 215 220
Thr Ser Asp Leu Asn Arg Lys Asn Val Thr Cys Trp Ala Glu Asn Asp
225 230 235 240
Val Gly Arg Ala Glu Val Ser Val Gln Val Asn Val Ser Phe Pro Ala
245 250 255
Ser Val Gln Leu His Thr Ala Val Glu Met His His Trp Cys Ile Pro
260 265 270
Phe Ser Val Asp Gly Gln Pro Ala Pro Ser Leu Arg Trp Leu Phe Asn
275 280 285
Gly Ser Val Leu Asn Glu Thr Ser Phe Ile Phe Thr Glu Phe Leu Glu
290 295 300
Pro Ala Ala Asn Glu Thr Val Arg His Gly Cys Leu Arg Leu Asn Gln
305 310 315 320
Pro Thr His Val Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Leu Leu Ala Ala Asn Pro
325 330 335
Phe Gly Gln Ala Ser Ala Ser Ile Met Ala Ala Phe Met Asp Asn Pro
340 345 350
Phe Glu Phe Asn Pro Glu Asp Pro Ile Pro Asp Thr Asn Ser Thr Ser
355 360 365
Gly Asp Pro Val Glu Lys Lys Asp Glu Thr Pro Phe Gly Val Ser Val
370 375 380
Ala Val Gly Leu Ala Val Phe Ala Cys Leu Phe Leu Ser Thr Leu Leu
385 390 395 400
Leu Val Leu Asn Lys Cys Gly Arg Arg Asn Lys Phe Gly Ile Asn Arg
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Pro Ala Val Leu Ala Pro Glu Asp Gly Leu Ala Met Ser Leu His Phe
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Met Thr Leu Gly Gly Ser Ser Leu Ser Pro Thr Glu Gly Lys Gly Ser
435 440 445
Gly Leu Gln Gly His Ile Ile Glu Asn Pro Gln Tyr Phe Ser Asp Ala
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Cys Val His His Ile Lys Arg Arg Asp Ile Val Leu Lys Trp Glu Leu
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Gly Glu Gly Ala Phe Gly Lys Val Phe Leu Ala Glu Cys His Asn Leu
485 490 495
Leu Pro Glu Gln Asp Lys Met Leu Val Ala Val Lys Ala Leu Lys Glu
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Ala Ser Glu Ser Ala Arg Gln Asp Phe Gln Arg Glu Ala Glu Leu Leu
515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
Leu Asn Arg Phe Leu Arg Ser His Gly Pro Asp Ala Lys Leu Leu Ala
565 570 575
Gly Gly Glu Asp Val Ala Pro Gly Pro Leu Gly Leu Gly Gln Leu Leu
580 585 590
Ala Val Ala Ser Gln Val Ala Ala Gly Met Val Tyr Leu Ala Gly Leu
595 600 605
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610 615 620
Gly Leu Val Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ser Arg Asp Ile Tyr
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Ser Thr Asp Tyr Tyr Arg Val Gly Gly Arg Thr Met Leu Pro Ile Arg
645 650 655
Trp Met Pro Pro Glu Ser Ile Leu Tyr Arg Lys Phe Thr Thr Glu Ser
660 665 670
Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Val Leu Trp Glu Ile Phe Thr Tyr Gly
675 680 685
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Tyr Ala Ile Met Arg Gly Cys Trp Gln Arg Glu Pro Gln Gln Arg His
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Ser Ile Lys Asp Val His Ala Arg Leu Gln Ala Leu Ala Gln Ala Pro
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Pro Val Tyr Leu Asp Val Leu Gly
755 760
<210> 4
<211> 2581
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 4
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ccccgatctt gacggtgaag tcctgggaca ccatgcagtt gcgggctgct agatctcggt 180
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tccgtgatct gaggggcctg ggggagctga gaaacctcac catcgtgaag agtggtctcc 300
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tcaacgctct ggagtctctc tcctggaaaa ctgtgcaggg cctctcctta caggaactgg 420
tcctgtcggg gaaccctctg cactgttctt gtgccctgcg ctggctacag cgctgggagg 480
aggagggact gggcggagtg cctgaacaga agctgcagtg tcatgggcaa gggcccctgg 540
cccacatgcc caatgccagc tgtggtgtgc ccacgctgaa ggtccaggtg cccaatgcct 600
cggtggatgt gggggacgac gtgctgctgc ggtgccaggt ggaggggcgg ggcctggagc 660
aggccggctg gatcctcaca gagctggagc agtcagccac ggtgatgaaa tctgggggtc 720
tgccatccct ggggctgacc ctggccaatg tcaccagtga cctcaacagg aagaacgtga 780
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ggtgtctgcg cctcaaccag cccacccacg tcaacaacgg caactacacg ctgctggctg 1080
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<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 5
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Gly Phe Cys Trp Leu Val Val Gly Phe Trp Arg Ala Ala Phe Ala Cys
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Pro Thr Ser Cys Lys Cys Ser Ala Ser Arg Ile Trp Cys Ser Asp Pro
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Ser Pro Gly Ile Val Ala Phe Pro Arg Leu Glu Pro Asn Ser Val Asp
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Ile Ile Asn Glu Asp Asp Val Glu Ala Tyr Val Gly Leu Arg Asn Leu
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Lys Asn Ser Asn Leu Gln His Ile Asn Phe Thr Arg Asn Lys Leu Thr
115 120 125
Ser Leu Ser Arg Lys His Phe Arg His Leu Asp Leu Ser Glu Leu Ile
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Leu Val Gly Asn Pro Phe Thr Cys Ser Cys Asp Ile Met Trp Ile Lys
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Leu Asn Glu Ser Ser Lys Asn Ile Pro Leu Ala Asn Leu Gln Ile Pro
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Asn Cys Gly Leu Pro Ser Ala Asn Leu Ala Ala Pro Asn Leu Thr Val
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Val Pro Asn Met Tyr Trp Asp Val Gly Asn Leu Val Ser Lys His Met
225 230 235 240
Asn Glu Thr Ser His Thr Gln Gly Ser Leu Arg Ile Thr Asn Ile Ser
245 250 255
Ser Asp Asp Ser Gly Lys Gln Ile Ser Cys Val Ala Glu Asn Leu Val
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Gly Glu Asp Gln Asp Ser Val Asn Leu Thr Val His Phe Ala Pro Thr
275 280 285
Ile Thr Phe Leu Glu Ser Pro Thr Ser Asp His His Trp Cys Ile Pro
290 295 300
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Gly Ala Ile Leu Asn Glu Ser Lys Tyr Ile Cys Thr Lys Ile His Val
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Gly Thr Ala Ala Asn Asp Ile Gly Asp Thr Thr Asn Arg Ser Asn Glu
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Ile Pro Ser Thr Asp Val Thr Asp Lys Thr Gly Arg Glu His Leu Ser
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Val Tyr Ala Val Val Val Ile Ala Ser Val Val Gly Phe Cys Leu Leu
435 440 445
Val Met Leu Phe Leu Leu Lys Leu Ala Arg His Ser Lys Phe Gly Met
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Val Gly Pro Ala Ser Val Ile Ser Asn Asp Asp Asp Ser Ala Ser Pro
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Leu His His Ile Ser Asn Gly Ser Asn Thr Pro Ser Ser Ser Glu Gly
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Gly Pro Asp Ala Val Ile Ile Gly Met Thr Lys Ile Pro Val Ile Glu
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530 535 540
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Ala Ser Asp Asn Ala Arg Lys Asp Phe His Arg Glu Ala Glu Leu Leu
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Ala Gln Gln Ile Ala Ala Gly Met Val Tyr Leu Ala Ser Gln His Phe
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Leu Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ser Arg Asp Val Tyr Ser Thr
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<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 6
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aggatgaaca tcttttaact gccgctggag gccaccaagc tgctctcctt cactctgaca 3660
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tagacacagt attgacttct ttttggcatt atctctttct ctctttccat ctcccttggt 3780
tgttcctttt tcttttttta aattttcttt ttcttttttt tttcgtcttc cctgcttcac 3840
gattcttacc ctttcttttg aatcaatctg gcttctgcat tactattaac tctgcataga 3900
caaaggcctt aacaaacgta atttgttata tcagcagaca ctccagtttg cccaccacaa 3960
ctaacaatgc cttgttgtat tcctgccttt gatgtggatg aaaaaaaggg aaaacaaata 4020
tttcacttaa actttgtcac ttctgctgta cagatatcga gagtttctat ggattcactt 4080
ctatttattt attattatta ctgttcttat tgtttttgga tggcttaagc ctgtgtataa 4140
aaaagaaaac ttgtgttcaa tctgtgaagc ctttatctat gggagattaa aaccagagag 4200
aaagaagatt tattatgaac cgcaatatgg gaggaacaaa gacaaccact gggatcagct 4260
ggtgtcagtc cctacttagg aaatactcag caactgttag ctgggaagaa tgtattcggc 4320
accttcccct gaggaccttt ctgaggagta aaaagactac tggcctctgt gccatggatg 4380
attcttttcc catcaccaga aatgatagcg tgcagtagag agcaaagatg gcttccgtga 4440
gacacaagat ggcgcatagt gtgctcggac acagttttgt cttcgtaggt tgtgatgata 4500
gcactggttt gtttctcaag cgctatccac agaacctttg tcaacttcag ttgaaaagag 4560
gtggattcat gtccagagct catttcgggg tcaggtggga aagccaagaa cttggaaaag 4620
ataagacaag ctataaattc ggaggcaagt ttcttttaca atgaactttt cagatctcac 4680
ttccctccga cccctaactt ccatgcccac ccgtcctttt aactgtgcaa gcaaaattgt 4740
gcatggtctt cgtcgattaa taccttgtgt gcagacacta ctgctccaga cgtcgtttcc 4800
ctgataggta gagcagatcc ataaaaaggt atgacttata caattagggg aagctaatgg 4860
agtttattag ctgagtatca atgtctctgc gttgtacggt ggtgatgggt tttaatgaat 4920
atggaccctg aagcctggaa atcctcatcc acgtcgaacc cacaggactg tgggaagggc 4980
agaatcaatc cctaagggaa aggaaacctc accctgaggg catcacatgc actcatgttc 5040
agtgtacaca ggtcaagtcc cttgctctgg gctctagttg ggagagtggt ttcattccaa 5100
gtgtactcca ttgtcagtat gctgtttttg tttccttcac tccattcaaa aagtcaaaat 5160
acaaaatttg gcacagcatg ccaacgggag gctgtgccca gaccaagcac tggaagtgtg 5220
cttctaggca tagtcattgg ttttgcaaaa agagggctca aatttaaata gaaatttaca 5280
gctatttgaa tggtcagata taccaagaaa gaaaaatatt tctgttcctc aagaaaactt 5340
gctaccctct gtgaggggaa ttttgctaaa cttgacatct ttataacatg agccagattg 5400
aaagggagtg attttcattc atcttaggtc atgttatttc atatttgttt ctgaaggtgc 5460
gatagctctg ttttaggttt tgcttgcgcc tgttaattac tggaacacct tatttttcat 5520
taaaggcttt gaaagccaat tctcaaaaat tcaaaagtgc aaattaacag aacaaaagga 5580
aatccagtag caactgcagt caagcgaggg agttgacaag ataaacctta cgtccattca 5640
agttatatgc tggcctatga gagatgagag ttgggtcgtt tgttctcttt gttgatgatt 5700
ttaaaaaaac cctctagaat acacataata acataatgaa agccatatct ccatgatata 5760
tatgtgcaca tatatataca tacatgtgca tgtatgtatc atattaagga cccatggtac 5820
tcttaaaaca ctgtagaact ctgtgacgca gtaaggaagg ggcagatttg tacaaaaact 5880
tttctagatt ccatcagcaa aaaccaacac aggtttgtca cgctgcatgt ctggccagct 5940
aatctcgggg gaaaagctac aagttattta ttttatttta agagaataaa gtaggtaata 6000
atttaaggga tcaaattcaa ggaggaatgt gcaattttag agcaaagatt tgtttaaggc 6060
aaatgagact ttgggagcat cccattccag ttttgtcttt tttttctctg aaagaaaaaa 6120
gcaaaaaata aaataaaatt ccacttatac cttctgacaa gtccctaaag gtcttgaaat 6180
aaaaggttct atgcaagtgc aaagttttat agttattttt attgctgatt attactatta 6240
ctatctctgt tgtcttaaga gtatgtgctg atttcagaga catctcaaat tgaaagaata 6300
tcagattgct tttaaagtag ctgaacgagc cacagaatat ctgaaattat tcattgttgt 6360
tcctccacca ccccctttct catggtctga tttttagaag agtggcatcc tcgttctaaa 6420
atgtaatgat caccaaatac ggccttccat caaatttgtg aaaactacaa cagtataaca 6480
gtgacaaacc taattctcta gcccaaacct ggtctgacaa tcatttccat ttagaagtca 6540
ttgaatagtt ttccaaacac tttccatgtg tgttagcaaa ttattcctat tttgtgtaga 6600
tgaggacgtt gagactcaga gacattcaga ggcacgctag aggtctccag cctagcttcc 6660
agcaccattg ggactgaatc caagtactct cactctgaac ttcgtggttc tgtccactag 6720
agactctaat atgcaaacaa gcagttcagg aaagaaagca tgctaacaca ttcatgaagc 6780
agtatatgaa gttagaagaa caaaaggaaa tacaggagat gacaagcaac tgagatattg 6840
tgatatataa tcatgctctt agcttcagct aaattcagct aaattcttgt acactgaacc 6900
aatgtcataa tcaggcttat ttagaaaaca ctttgaacta tgctataaaa gattatatca 6960
gaattcatat tatacatgtg ttcacatcag cgctacctgt gatgttttca tgtatttatg 7020
tatgtgttat aaatacttga tttatacata tacaaatgca catacgtagt gtgtttgtgt 7080
gtttatgtat aaatttatag gcacacaata atagaggtaa ttataagtag gatgcggtat 7140
gaataatttg cttaaaatat gctaaataac caaaactgtt taacgtcatg ttgctgttag 7200
tgcttccata ctccacgtgg gtaggactac atcacacttt tcaactctgt gcagtactgc 7260
atgggtggaa gacatattta agataatgtg cttcccaaaa caactgaata aaagccatcc 7320
cactacattg agtgctttct ctggctcctt gcaaagaaag atactttttg taatggtcca 7380
ggaaaggaac attgctttct ttttgtcttt cagcacattt gtattatgct caccttgtct 7440
ctgtctcact gtgacccctt tacacttgag ttcagagttc aagcattcca aatataaatt 7500
ggaatgttgg cagcccagtg gcttgaaggc caatgatgag cagtccaaga ccccacagcg 7560
agatgagcaa ctcttaggaa ttcccacatc ctagagtgaa tgcaccaact aacagtatag 7620
aatgctgtcc ttttcaaagc gtcctaacag caggattacc tggtcaagta tggactttct 7680
ttgaatcttt cttttcacaa attggactgc ctgtaatacc aataacattg ttgtatctaa 7740
ctaaataaat gactgcatat acacacatac cctcaattct cttgcttccc cattttcttt 7800
ttcatcccct gtctcaggac ttttattttc aatgttgacc tttggtttgg ccatatatca 7860
ctgttatagg aaatctcatg agaggaatgg ctagtgaccc aactctccaa atgtctaagt 7920
tagtagttac agctgatttt ttatgatgca taattggaat gtggagcctc tgaggttgtg 7980
atagcttgta catgaatttc aaatgtcatt ctaaagaatg aggggtggga gggatttata 8040
gttagaaacg acagtgcagg aaggggtatt ttcttgttgt cagggctgga atgaatcact 8100
gctgctcaag tcaaaggttc ttgaatatcc ttagtttttg catttcccct ccttttcctt 8160
tgacctttat ttatttaatt atgtatttat ttatttattt atatactttt gctccattca 8220
gcacaaacac aaagcaaagc aaaaaaaaaa atatatatat atatatctgt atatgtgttg 8280
taggcaaaac actgtgaatt tcacaacaac caccaccaag caactatttt gccatcttaa 8340
catacatctc aggagacgaa atgagaaaag atggggatgt cattttttag tctatgcgtt 8400
tgaggccagg tccatgttta tttatttctt tagtctatgc attaatgaaa atgatcctga 8460
gtggaggtta gctgaacgtt caatgtactg gagcaagcat cataaaagct gctagtagcc 8520
atgtgtttga acaggaaaaa tattacagaa aatgaaatgt aaaggcctat atcttgcagc 8580
ttgtatatct tactattgct taaaaaatgt ataaagcagc tggaaatgtt ttaaatacaa 8640
ggtctttgaa ttaaatgtgg attttaaata tgtaatccct tgacaaatga ccaaattatg 8700
gtgaactatt gctccctgcg ttctttgatc attacctatg acttacaaat ctgcctggag 8760
atgtggacat tctgcatttg cttctgtatc tggagagatg tttgtatata tccaggccgt 8820
atacacacac atttccatat ctctctacag atatatttcc ccttcaatcg tgacctggta 8880
tttggaactc tccttttcat ttggcttatc ttccttttaa tgtgatgtct ctgtgctaat 8940
acttaccagt tcttgttttg caatctgttt tgaggtccat tgctttacta agacccactg 9000
catcttggct gatttcaaag tgacacctga atacagtgtt taaaaaaaaa aaagttttgt 9060
ttgtaaatca tgtgaccagc ttctctcaac ctgacatgga aagtctcttg tactacagtg 9120
tatttaataa aaatgatgtc ttacaataaa taacatactc caaaagagag actaaaaatg 9180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 9205
<210> 7
<211> 839
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 7
Met Asp Val Ser Leu Cys Pro Ala Lys Cys Ser Phe Trp Arg Ile Phe
1 5 10 15
Leu Leu Gly Ser Val Trp Leu Asp Tyr Val Gly Ser Val Leu Ala Cys
20 25 30
Pro Ala Asn Cys Val Cys Ser Lys Thr Glu Ile Asn Cys Arg Arg Pro
35 40 45
Asp Asp Gly Asn Leu Phe Pro Leu Leu Glu Gly Gln Asp Ser Gly Asn
50 55 60
Ser Asn Gly Asn Ala Ser Ile Asn Ile Thr Asp Ile Ser Arg Asn Ile
65 70 75 80
Thr Ser Ile His Ile Glu Asn Trp Arg Ser Leu His Thr Leu Asn Ala
85 90 95
Val Asp Met Glu Leu Tyr Thr Gly Leu Gln Lys Leu Thr Ile Lys Asn
100 105 110
Ser Gly Leu Arg Ser Ile Gln Pro Arg Ala Phe Ala Lys Asn Pro His
115 120 125
Leu Arg Tyr Ile Asn Leu Ser Ser Asn Arg Leu Thr Thr Leu Ser Trp
130 135 140
Gln Leu Phe Gln Thr Leu Ser Leu Arg Glu Leu Gln Leu Glu Gln Asn
145 150 155 160
Phe Phe Asn Cys Ser Cys Asp Ile Arg Trp Met Gln Leu Trp Gln Glu
165 170 175
Gln Gly Glu Ala Lys Leu Asn Ser Gln Asn Leu Tyr Cys Ile Asn Ala
180 185 190
Asp Gly Ser Gln Leu Pro Leu Phe Arg Met Asn Ile Ser Gln Cys Asp
195 200 205
Leu Pro Glu Ile Ser Val Ser His Val Asn Leu Thr Val Arg Glu Gly
210 215 220
Asp Asn Ala Val Ile Thr Cys Asn Gly Ser Gly Ser Pro Leu Pro Asp
225 230 235 240
Val Asp Trp Ile Val Thr Gly Leu Gln Ser Ile Asn Thr His Gln Thr
245 250 255
Asn Leu Asn Trp Thr Asn Val His Ala Ile Asn Leu Thr Leu Val Asn
260 265 270
Val Thr Ser Glu Asp Asn Gly Phe Thr Leu Thr Cys Ile Ala Glu Asn
275 280 285
Val Val Gly Met Ser Asn Ala Ser Val Ala Leu Thr Val Tyr Tyr Pro
290 295 300
Pro Arg Val Val Ser Leu Glu Glu Pro Glu Leu Arg Leu Glu His Cys
305 310 315 320
Ile Glu Phe Val Val Arg Gly Asn Pro Pro Pro Thr Leu His Trp Leu
325 330 335
His Asn Gly Gln Pro Leu Arg Glu Ser Lys Ile Ile His Val Glu Tyr
340 345 350
Tyr Gln Glu Gly Glu Ile Ser Glu Gly Cys Leu Leu Phe Asn Lys Pro
355 360 365
Thr His Tyr Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Leu Ile Ala Lys Asn Pro Leu
370 375 380
Gly Thr Ala Asn Gln Thr Ile Asn Gly His Phe Leu Lys Glu Pro Phe
385 390 395 400
Pro Glu Ser Thr Asp Asn Phe Ile Leu Phe Asp Glu Val Ser Pro Thr
405 410 415
Pro Pro Ile Thr Val Thr His Lys Pro Glu Glu Asp Thr Phe Gly Val
420 425 430
Ser Ile Ala Val Gly Leu Ala Ala Phe Ala Cys Val Leu Leu Val Val
435 440 445
Leu Phe Val Met Ile Asn Lys Tyr Gly Arg Arg Ser Lys Phe Gly Met
450 455 460
Lys Gly Pro Val Ala Val Ile Ser Gly Glu Glu Asp Ser Ala Ser Pro
465 470 475 480
Leu His His Ile Asn His Gly Ile Thr Thr Pro Ser Ser Leu Asp Ala
485 490 495
Gly Pro Asp Thr Val Val Ile Gly Met Thr Arg Ile Pro Val Ile Glu
500 505 510
Asn Pro Gln Tyr Phe Arg Gln Gly His Asn Cys His Lys Pro Asp Thr
515 520 525
Tyr Val Gln His Ile Lys Arg Arg Asp Ile Val Leu Lys Arg Glu Leu
530 535 540
Gly Glu Gly Ala Phe Gly Lys Val Phe Leu Ala Glu Cys Tyr Asn Leu
545 550 555 560
Ser Pro Thr Lys Asp Lys Met Leu Val Ala Val Lys Ala Leu Lys Asp
565 570 575
Pro Thr Leu Ala Ala Arg Lys Asp Phe Gln Arg Glu Ala Glu Leu Leu
580 585 590
Thr Asn Leu Gln His Glu His Ile Val Lys Phe Tyr Gly Val Cys Gly
595 600 605
Asp Gly Asp Pro Leu Ile Met Val Phe Glu Tyr Met Lys His Gly Asp
610 615 620
Leu Asn Lys Phe Leu Arg Ala His Gly Pro Asp Ala Met Ile Leu Val
625 630 635 640
Asp Gly Gln Pro Arg Gln Ala Lys Gly Glu Leu Gly Leu Ser Gln Met
645 650 655
Leu His Ile Ala Ser Gln Ile Ala Ser Gly Met Val Tyr Leu Ala Ser
660 665 670
Gln His Phe Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys Leu Val Gly
675 680 685
Ala Asn Leu Leu Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ser Arg Asp Val
690 695 700
Tyr Ser Thr Asp Tyr Tyr Arg Leu Phe Asn Pro Ser Gly Asn Asp Phe
705 710 715 720
Cys Ile Trp Cys Glu Val Gly Gly His Thr Met Leu Pro Ile Arg Trp
725 730 735
Met Pro Pro Glu Ser Ile Met Tyr Arg Lys Phe Thr Thr Glu Ser Asp
740 745 750
Val Trp Ser Phe Gly Val Ile Leu Trp Glu Ile Phe Thr Tyr Gly Lys
755 760 765
Gln Pro Trp Phe Gln Leu Ser Asn Thr Glu Val Ile Glu Cys Ile Thr
770 775 780
Gln Gly Arg Val Leu Glu Arg Pro Arg Val Cys Pro Lys Glu Val Tyr
785 790 795 800
Asp Val Met Leu Gly Cys Trp Gln Arg Glu Pro Gln Gln Arg Leu Asn
805 810 815
Ile Lys Glu Ile Tyr Lys Ile Leu His Ala Leu Gly Lys Ala Thr Pro
820 825 830
Ile Tyr Leu Asp Ile Leu Gly
835
<210> 8
<211> 3004
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 8
acatttctgc agccgcgcgg cgagccattc gcggcggctg ctgcagctcc tactgcatct 60
tccttctctt cctttcctcg ggctccggtc tcggagtcgg agagcgcgcc tcgcttccag 120
agcccccgga cccggcgagt cagcgatcgc cgagccggcc accatgcccg gcagaccgcg 180
ccactaggcg ctcctcgcgg ctcccacccg gcggcggcgg cggcggcggc ggcgtccgcg 240
atggtttcag acgctgaagg attttgcatc tgatcgctcg gcgtttcaaa gaagcagcga 300
tcggagatgg atgtctctct ttgcccagcc aagtgtagtt tctggcggat tttcttgctg 360
ggaagcgtct ggctggacta tgtgggctcc gtgctggctt gccctgcaaa ttgtgtctgc 420
agcaagactg agatcaattg ccggcggccg gacgatggga acctcttccc cctcctggaa 480
gggcaggatt cagggaacag caatgggaac gccagtatca acatcacgga catctcaagg 540
aatatcactt ccatacacat agagaactgg cgcagtcttc acacgctcaa cgccgtggac 600
atggagctct acaccggact tcaaaagctg accatcaaga actcaggact tcggagcatt 660
cagcccagag cctttgccaa gaacccccat ttgcgttata taaacctgtc aagtaaccgg 720
ctcaccacac tctcgtggca gctcttccag acgctgagtc ttcgggaatt gcagttggag 780
cagaactttt tcaactgcag ctgtgacatc cgctggatgc agctctggca ggagcagggg 840
gaggccaagc tcaacagcca gaacctctac tgcatcaacg ctgatggctc ccagcttcct 900
ctcttccgca tgaacatcag tcagtgtgac cttcctgaga tcagcgtgag ccacgtcaac 960
ctgaccgtac gagagggtga caatgctgtt atcacttgca atggctctgg atcacccctt 1020
cctgatgtgg actggatagt cactgggctg cagtccatca acactcacca gaccaatctg 1080
aactggacca atgttcatgc catcaacttg acgctggtga atgtgacgag tgaggacaat 1140
ggcttcaccc tgacgtgcat tgcagagaac gtggtgggca tgagcaatgc cagtgttgcc 1200
ctcactgtct actatccccc acgtgtggtg agcctggagg agcctgagct gcgcctggag 1260
cactgcatcg agtttgtggt gcgtggcaac cccccaccaa cgctgcactg gctgcacaat 1320
gggcagcctc tgcgggagtc caagatcatc catgtggaat actaccaaga gggagagatt 1380
tccgagggct gcctgctctt caacaagccc acccactaca acaatggcaa ctataccctc 1440
attgccaaaa acccactggg cacagccaac cagaccatca atggccactt cctcaaggag 1500
ccctttccag agagcacgga taactttatc ttgtttgacg aagtgagtcc cacacctcct 1560
atcactgtga cccacaaacc agaagaagac acttttgggg tatccatagc agttggactt 1620
gctgcttttg cctgtgtcct gttggtggtt ctcttcgtca tgatcaacaa atatggtcga 1680
cggtccaaat ttggaatgaa gggtcccgtg gctgtcatca gtggtgagga ggactcagcc 1740
agcccactgc accacatcaa ccacggcatc accacgccct cgtcactgga tgccgggccc 1800
gacactgtgg tcattggcat gactcgcatc cctgtcattg agaaccccca gtacttccgt 1860
cagggacaca actgccacaa gccggacacg tatgtgcagc acattaagag gagagacatc 1920
gtgctgaagc gagaactggg tgagggagcc tttggaaagg tcttcctggc cgagtgctac 1980
aacctcagcc cgaccaagga caagatgctt gtggctgtga aggccctgaa ggatcccacc 2040
ctggctgccc ggaaggattt ccagagggag gccgagctgc tcaccaacct gcagcatgag 2100
cacattgtca agttctatgg agtgtgcggc gatggggacc ccctcatcat ggtctttgaa 2160
tacatgaagc atggagacct gaataagttc ctcagggccc atgggccaga tgcaatgatc 2220
cttgtggatg gacagccacg ccaggccaag ggtgagctgg ggctctccca aatgctccac 2280
attgccagtc agatcgcctc gggtatggtg tacctggcct cccagcactt tgtgcaccga 2340
gacctggcca ccaggaactg cctggttgga gcgaatctgc tagtgaagat tggggacttc 2400
ggcatgtcca gagatgtcta cagcacggat tattacaggc tctttaatcc atctggaaat 2460
gatttttgta tatggtgtga ggtgggagga cacaccatgc tccccattcg ctggatgcct 2520
cctgaaagca tcatgtaccg gaagttcact acagagagtg atgtatggag cttcggggtg 2580
atcctctggg agatcttcac ctatggaaag cagccatggt tccaactctc aaacacggag 2640
gtcattgagt gcattaccca aggtcgtgtt ttggagcggc cccgagtctg ccccaaagag 2700
gtgtacgatg tcatgctggg gtgctggcag agggaaccac agcagcggtt gaacatcaag 2760
gagatctaca aaatcctcca tgctttgggg aaggccaccc caatctacct ggacattctt 2820
ggctagtggt ggctggtggt catgaattca tactctgttg cctcctctct ccctgcctca 2880
catctccctt ccacctcaca actccttcca tccttgactg aagcgaacat cttcatataa 2940
actcaagtgc ctgctacaca tacaacactg aaaaaaggaa aaaaaaagaa agaaaaaaaa 3000
accc 3004

Claims (36)

1.一种治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：
(a)鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有：
NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；
NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或
NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810；并且
(b)给予所鉴定的对象治疗有效量的Trk抑制剂。
2.一种治疗经鉴定具有癌细胞的对象的方法，所述癌细胞具有：在NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达在一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；在NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括一个或多个选自下组的氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的Trk抑制剂。
3.一种针对患有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：
(a)鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有：
NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；
NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或
NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810；并且
(b)针对所鉴定的对象选择包括治疗有效量的Trk抑制剂的治疗。
4.一种针对患有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：
针对鉴定具有癌细胞的对象选择包括治疗有效量的Trk抑制剂的治疗，所述癌细胞具有：
NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；
NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或
NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810。
5.一种确定患有癌症的对象将对用Trk抑制剂治疗有积极响应的可能性的方法，所述方法包括：
(a)确定获自所述对象的样品中的癌细胞是否具有：
NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；
NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或
NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810；并且
(b)确定具有在NTRK1基因中有至少一个点突变，在NTRK2基因中有至少一个点突变，和/或在NTRK3基因中有至少一个点突变的癌细胞的对象具有对用Trk抑制剂治疗有积极响应的增加的可能性。
6.一种确定患有癌症的对象将对用Trk抑制剂治疗有积极响应的可能性的方法，所述方法包括：
确定具有癌细胞的对象具有对用Trk抑制剂治疗有积极响应的增加的可能性，所述癌细胞具有：
NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；
NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或
NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810。
7.一种预测Trk抑制剂在患有癌症的对象中的功效的方法，所述方法包括：
(a)确定获自所述对象的样品中的癌细胞是否具有：
NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；
NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或
NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810；并且
(b)确定Trk抑制剂更可能在具有从对象获得的样品中的癌细胞的对象中有效，所述癌细胞在NTRK1基因中具有至少一个点突变，在NTRK2基因中具有至少一个点突变，和/或在NTRK3基因中具有至少一个点突变。
8.一种预测Trk抑制剂在患有癌症的对象中的功效的方法，所述方法包括：
确定Trk抑制剂更可能在具有获自对象的样品中的癌细胞的对象中有效，所述癌细胞具有：
NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；
NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或
NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810。
9.在权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症选自下组：腺癌，肾上腺皮质癌，肾上腺神经母细胞瘤，肛门鳞状细胞癌，阑尾腺癌，膀胱尿路癌，胆管腺癌，膀胱癌，膀胱尿路癌，骨脊索瘤，淋巴细胞性慢性骨髓性白血病，非淋巴细胞性急性髓细胞性骨髓白血病，骨髓淋巴增殖性疾病，骨髓多发性骨髓瘤，骨肉瘤，脑星形细胞瘤，脑胶质母细胞瘤，脑髓母细胞瘤，脑膜瘤，大脑少突神经胶质瘤，乳腺样囊性癌，乳癌，原位乳腺导管癌，乳腺浸润性导管癌，乳腺浸润性小叶癌，乳腺化生癌，宫颈神经内分泌癌，宫颈鳞状细胞癌，结肠腺癌，结肠类癌瘤，十二指肠腺癌，子宫内膜样瘤，食管腺癌，食道和胃眼癌，眼内黑素瘤，眼内鳞状细胞癌，眼泪管癌，浆液性输卵管癌，胆囊腺癌，胆囊血管球瘤，胃食管交界腺癌，头颈部腺样囊性癌，头颈部癌，头颈部神经母细胞瘤，头颈部鳞状细胞癌，肾发色癌，肾髓质癌，肾细胞癌，肾乳头状癌，肾肉瘤样癌，肾尿路上皮癌，肾癌，淋巴细胞性白血病，淋巴细胞性慢性白血病，肝胆管癌，肝细胞癌，肝癌，肺腺癌，肺腺鳞癌，非典型肺癌，肺癌肉瘤，肺大细胞神经内分泌癌，非小细胞肺癌，肺肉瘤，肺肉瘤样癌，肺小细胞癌，未分化肺小细胞癌，肺鳞状细胞癌，上呼吸消化道鳞状细胞癌，上呼吸消化道癌，弥漫性大B细胞淋巴结淋巴瘤，淋巴结淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，纵隔B细胞淋巴结淋巴瘤，浆细胞性淋巴结淋巴瘤肺腺癌，滤泡性淋巴瘤，淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，鼻咽和鼻窦未分化癌，卵巢癌，卵巢癌肉瘤，卵巢透明细胞癌，卵巢上皮癌，卵巢粒细胞瘤，卵巢浆液性癌，胰腺癌，胰腺导管腺癌，胰腺神经内分泌癌，腹膜间皮瘤，腹膜浆液性癌，胎盘绒毛膜癌，胸膜间皮瘤，前列腺腺癌，前列腺癌，直肠腺癌，直肠鳞状细胞癌，皮肤附属器癌，皮肤基底细胞癌，皮肤黑素瘤，皮肤梅克尔细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，小肠腺癌，小肠胃肠道间质瘤(GIST)，大肠/结肠癌，大肠腺癌，软组织血管肉瘤，尤文肉瘤软组织，软组织血管内皮瘤，软组织炎性成肌纤维细胞瘤，软组织平滑肌肉瘤，软组织脂肪肉瘤，软组织神经母细胞瘤，软组织副神经节瘤，软组织血管周细胞上皮细胞肿瘤，软组织肉瘤，软组织滑膜肉瘤，胃腺癌，弥漫型胃腺癌，胃腺癌肠型，胃腺癌肠型，胃平滑肌肉瘤，胸腺癌，淋巴细胞性胸腺瘤，甲状腺乳头状癌，未知原发性腺癌，未知原发性癌，未知原发性恶性肿瘤，淋巴样肿瘤，未知原发性黑色素瘤，未知原发性肉瘤样癌，未知原发性鳞状细胞癌，未分化神经内分泌癌，未知原发性未分化小细胞癌，子宫癌肉瘤，子宫内膜样子宫内膜腺癌，乳头状浆液性子宫内膜腺癌，和子宫平滑肌肉瘤。
10.在权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述对象先前被鉴定或诊断为患有癌症。
11.如权利要求1、3、5和7中任一项所述的方法，其中鉴定具有在NTRK1基因中具有至少一个点突变，在NTRK2基因中的至少一个点突变，和/或在NTRK3基因中具有至少一个点突变的癌细胞的对象的步骤包括进行测定以确定在来自对象的样品中的癌细胞中存在NTRK1基因中的至少一个点突变，NTRK2基因中的至少一个点突变，和/或NTRK3基因中的至少一个点突变。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述测定选自下组：变性梯度凝胶电泳(DGGE)，温度梯度凝胶电泳(TGGE)，温度梯度毛细管电泳，单链构象多态性测定，分子信标测定，动态杂交测定，基于PCR的测定，和变性高效液相色谱。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1基因的区段，包含至少一个点突变的NTRK2基因的区段，和/或包含至少一个点突变的NTRK3基因的区段进行测序。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述Trk抑制剂是式I的化合物的晶体形式：
或其硫酸氢盐。
15.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
向所鉴定的对象给予治疗有效量的所选择的治疗。
16.如权利要求3、4和15所述的方法，所述方法还包括：
在所鉴定的对象的临床记录中记录所选择的治疗。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述对象的临床记录是计算机可读介质。
18.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
向确定具有对用Trk抑制剂治疗有积极响应的增加的可能性的对象给予治疗有效量的Trk抑制剂。
19.一种确定对象发展癌症的风险的方法，所述方法包括：
(a)确定获自所述对象的样品中的细胞是否具有：
NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；
NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或
NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810；并且
(b)鉴定具有在NTRK1基因中有至少一个点突变，在NTRK2基因中有至少一个点突变，和/或在NTRK3基因中有至少一个点突变的细胞的对象具有增加的发展癌症的可能性。
20.一种确定对象发展癌症的风险的方法，所述方法包括：
鉴定具有细胞的对象具有增加的发展癌症的可能性，所述细胞具有：
NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；
NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或
NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810。
21.一种辅助诊断对象中的癌症的方法，所述方法包括：
(a)确定获自所述对象的样品中的细胞是否具有：
NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；
NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或
NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810；并且
(b)确定具有在NTRK1基因中有至少一个点突变，在NTRK2基因中有至少一个点突变，和/或在NTRK3基因中有至少一个点突变的细胞的对象具有增加的患有癌症的可能性。
22.一种辅助诊断对象中的癌症的方法，所述方法包括：
确定具有细胞的对象具有增加的患有癌症的可能性，所述细胞具有：
NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkA蛋白：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750；
NTRK2基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkB蛋白：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805；和/或
NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包含在选自下组的一个或多个氨基酸位置处的突变的TrkC蛋白：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810。
23.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中所述对象被鉴定为已暴露于显著水平的致癌物。
24.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中所述对象疑似患有癌症。
25.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中所述对象具有一种或多种癌症症状。
26.在权利要求19-25中任一项所述的方法，其中所述癌症选自下组：腺癌，肾上腺皮质癌，肾上腺神经母细胞瘤，肛门鳞状细胞癌，阑尾腺癌，膀胱尿路癌，胆管腺癌，膀胱癌，膀胱尿路癌，骨脊索瘤，淋巴细胞性慢性骨髓性白血病，非淋巴细胞性急性髓细胞性骨髓白血病，骨髓淋巴增殖性疾病，骨髓多发性骨髓瘤，骨肉瘤，脑星形细胞瘤，脑胶质母细胞瘤，脑髓母细胞瘤，脑膜瘤，大脑少突神经胶质瘤，乳腺样囊性癌，乳癌，原位乳腺导管癌，乳腺浸润性导管癌，乳腺浸润性小叶癌，乳腺化生癌，宫颈神经内分泌癌，宫颈鳞状细胞癌，结肠腺癌，结肠类癌瘤，十二指肠腺癌，子宫内膜样瘤，食管腺癌，食道和胃眼癌，眼内黑素瘤，眼内鳞状细胞癌，眼泪管癌，浆液性输卵管癌，胆囊腺癌，胆囊血管球瘤，胃食管交界腺癌，头颈部腺样囊性癌，头颈部癌，头颈部神经母细胞瘤，头颈部鳞状细胞癌，肾发色癌，肾髓质癌，肾细胞癌，肾乳头状癌，肾肉瘤样癌，肾尿路上皮癌，肾癌，淋巴细胞性白血病，淋巴细胞性慢性白血病，肝胆管癌，肝细胞癌，肝癌，肺腺癌，肺腺鳞癌，非典型肺癌，肺癌肉瘤，肺大细胞神经内分泌癌，非小细胞肺癌，肺肉瘤，肺肉瘤样癌，肺小细胞癌，未分化肺小细胞癌，肺鳞状细胞癌，上呼吸消化道鳞状细胞癌，上呼吸消化道癌，弥漫性大B细胞淋巴结淋巴瘤，淋巴结淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，纵隔B细胞淋巴结淋巴瘤，浆细胞性淋巴结淋巴瘤肺腺癌，滤泡性淋巴瘤，淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，鼻咽和鼻窦未分化癌，卵巢癌，卵巢癌肉瘤，卵巢透明细胞癌，卵巢上皮癌，卵巢粒细胞瘤，卵巢浆液性癌，胰腺癌，胰腺导管腺癌，胰腺神经内分泌癌，腹膜间皮瘤，腹膜浆液性癌，胎盘绒毛膜癌，胸膜间皮瘤，前列腺腺癌，前列腺癌，直肠腺癌，直肠鳞状细胞癌，皮肤附属器癌，皮肤基底细胞癌，皮肤黑素瘤，皮肤梅克尔细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，小肠腺癌，小肠胃肠道间质瘤(GIST)，大肠/结肠癌，大肠腺癌，软组织血管肉瘤，尤文肉瘤软组织，软组织血管内皮瘤，软组织炎性成肌纤维细胞瘤，软组织平滑肌肉瘤，软组织脂肪肉瘤，软组织神经母细胞瘤，软组织副神经节瘤，软组织血管周细胞上皮细胞肿瘤，软组织肉瘤，软组织滑膜肉瘤，胃腺癌，弥漫型胃腺癌，胃腺癌肠型，胃腺癌肠型，胃平滑肌肉瘤，胸腺癌，淋巴细胞性胸腺瘤，甲状腺乳头状癌，未知原发性腺癌，未知原发性癌，未知原发性恶性肿瘤，淋巴样肿瘤，未知原发性黑色素瘤，未知原发性肉瘤样癌，未知原发性鳞状细胞癌，未分化神经内分泌癌，未知原发性未分化小细胞癌，子宫癌肉瘤，子宫内膜样子宫内膜腺癌，乳头状浆液性子宫内膜腺癌，和子宫平滑肌肉瘤。
27.如权利要求21或23所述的方法，其中确定获自对象的样品中的细胞是否在NTRK1基因中具有至少一个点突变，在NTRK2基因中的至少一个点突变，和/或在NTRK3基因中的至少一个点突变的步骤包括进行测定以确定在样品中的细胞中存在NTRK1基因中的至少一个点突变，存在NTRK2基因中的至少一个点突变，和/或存在NTRK3基因中的至少一个点突变。
28.如权利要求27所述的方法，所述测定选自下组：变性梯度凝胶电泳(DGGE)，温度梯度凝胶电泳(TGGE)，温度梯度毛细管电泳，单链构象多态性测定，分子信标测定，动态杂交测定，基于PCR的测定，变性高效液相色谱。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1基因的区段，包含至少一个点突变的NTRK2基因的区段，和/或包含至少一个点突变的NTRK3基因的区段进行测序。
30.如权利要求22所述的方法，还包括确认经确定患有癌症的可能性增加的对象中的癌症的诊断。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其特征在于，
TrkA蛋白包含在一个或多个氨基酸位置处的突变，选自下组：S241F，S241H，S241Y，R314G，R314H，R314L，R314P，N318S，G319S，S320F，V321M，I510T，V511M，L512F，L512R，S552R，A553T，R554P，R554Q，R554W，A636E，A636T，A636V，G637E，G637W，M638V，R649L，R649W，R654C，R654H，N655Y，D679N，D679Y，Y680H，T687I，M688I，L689M，P690H，R692C，R692H，P695S，P696L，E697K，E747K，R748L，R748Q，R748W，P749Q，R750C，R750H，和R750L；
TrkB蛋白包含在一个或多个氨基酸位置处的突变，选自下组：M240I，N241D，E242K，R251G，R251K，I252V，S256L，S257F，D258N，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，R598C，R598S，K599M，D600H，H602N，R603S，L664M，T665M，T665S，Q666L，Q666R，A677T，A678T，A678V，G679D，M680I，V689M，R691C，D692N，F746I，T747M，T748M，E749K，Q784H，G785V，R786Q，V787F，L788M，Q789E，G804E，C805R，和C805Y；和/或
TrkC蛋白包含在一个或多个氨基酸位置处的突变，选自下组：V221I，R222Q，E223D，D242N，W243C，I244T，T269A，T269M，T270M，T270Q，T270V，V271L，V271M，E276D，D277E，D277G，D277N，T281I，T281P，T282M，T283A，T283K，T283M，S296I，S296R，V297I，V325M，R326C，R326G，R326H，R326L，R326P，N328S，P329N，P329S，P330Q，E344G，E344V，S345F，K346N，H349Y，V350E，E351D，Y353F，Q354K，D537E，D537Y，I538N，V539M，L540M，G545C，G545D，G550R，K551E，L560V，P562L，P562Q，P562R，P562T，K575E，D576N，P577S，P582Q，P582W，K583％，D584E，D584N，V601A，V601I，K602R，F603L，Y604F，Y604H，Y604N，C607F，G608C，G608E，G608S，D609G，D609H，D609N，D609V，G610R，P612A，P612L，P612S，P612T，D624Y，L625M，N626K，K627N，K627R，F628L，L629F，L629I，P634L，P634T，D635H，A636E，A636V，M637I，M637K，M637V，E650V，L651P，G652R，G652V，L653F，L653P，H677Y，R678Q，D679G，D679N，V687A，V687I，G688R，A689E，A689V，Y705N，S706I，T707M，D708N，P715L，P715S，S716Y，G717R，T730N，M731I，M731L，L732I，P738H，P738S，Y744F，R745P，R745W，K746R，K746T，G786C，G786S，R787C，R787H，R787S，P796L，P796S，D801N，Q808H，R809W，和E810K。
32.一种试剂盒，其包含：
各自与以下特异性杂交的一种或多种探针：
编码在TrkA蛋白的氨基酸位置：241，314，318，319，320，321，510，511，512，552，553，554，636，637，638，649，654，655，679，680，687，688，689，690，692，695，696，697，747，748，749，和750之一处的突变的NTRK1基因的区段；
编码在TrkB蛋白的氨基酸位置：240，241，242，251，252，256，257，258，264，314，315，401，426，427，428，440，598，599，600，602，603，664，665，666，677，678，679，680，689，691，692，746，747，748，749，784，785，786，787，788，789，804，和805之一处的突变的NTRK2基因的区段；或
编码在TrkC蛋白的氨基酸位置：221，222，223，242，243，244，269，270，271，276，277，281，282，283，296，297，325，326，328，329，344，345，346，349，350，351，353，354，537，538，539，540，545，550，551，560，562，575，576，577，582，583，584，601，602，603，604，607，608，609，610，612，624，625，626，627，628，629，634，635，636，637，650，651，652，653，677，678，679，687，688，689，705，706，707，708，715，716，717，730，731，732，738，744，745，746，786，787，796，801，808，809，和810之一处的突变的NTRK3基因的区段。
33.如权利要求32所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含各自与以下特异性杂交的一种或多种探针：
编码TrkA蛋白中选自下组的突变的NTRK1基因的区段：S241F，S241H，S241Y，R314G，R314H，R314L，R314P，N318S，G319S，S320F，V321M，I510T，V511M，L512F，L512R，S552R，A553T，R554P，R554Q，R554W，A636E，A636T，A636V，G637E，G637W，M638V，R649L，R649W，R654C，R654H，N655Y，D679N，D679Y，Y680H，T687I，M688I，L689M，P690H，R692C，R692H，P695S，P696L，E697K，E747K，R748L，R748Q，R748W，P749Q，R750C，R750H，和R750L；
编码TrkB蛋白中选自下组的突变的NTRK2基因的区段：M240I，N241D，E242K，R251G，R251K，I252V，S256L，S257F，D258N，I264M，A314E，A314G，A314V，L315F，G401A，G401E，G401R，T426I，G427S，R428Q，A440S，A440T，A440V，R598C，R598S，K599M，D600H，H602N，R603S，L664M，T665M，T665S，Q666L，Q666R，A677T，A678T，A678V，G679D，M680I，V689M，R691C，D692N，F746I，T747M，T748M，E749K，Q784H，G785V，R786Q，V787F，L788M，Q789E，G804E，C805R，和C805Y；或
编码TrkC蛋白中选自下组的突变的NTRK3基因的区段：V221I，R222Q，E223D，D242N，W243C，I244T，T269A，T269M，T270M，T270Q，T270V，V271L，V271M，E276D，D277E，D277G，D277N，T281I，T281P，T282M，T283A，T283K，T283M，S296I，S296R，V297I，V325M，R326C，R326G，R326H，R326L，R326P，N328S，P329N，P329S，P330Q，E344G，E344V，S345F，K346N，H349Y，V350E，E351D，Y353F，Q354K，D537E，D537Y，I538N，V539M，L540M，G545C，G545D，G550R，K551E，L560V，P562L，P562Q，P562R，P562T，K575E，D576N，P577S，P582Q，P582W，K583％，D584F，D584N，V601A，V601I，K602R，F603L，Y604F，Y604H，Y604N，C607F，G608C，G608E，G608S，D609G，D609H，D609N，D609V，G610R，P612A，P612L，P612S，P612T，D624Y，L625M，N626K，K627N，K627R，F628L，L629F，L629I，P634L，P634T，D635H，A636E，A636V，M637I，M637K，M637V，E650V，L651P，G652R，G652V，L653F，L653P，H677Y，R678Q，D679G，D679N，V687A，V687I，G688R，A689E，A689V，Y705N，S706I，T707M，D708N，P715L，P715S，S716Y，G717R，T730N，M731I，M731L，L732I，P738H，P738S，Y744F，R745P，R745W，K746R，K746T，G786C，G786S，R787C，R787H，R787S，P796L，P796S，D801N，Q808H，R809W，和E810K。
34.如权利要求32或33所述的试剂盒，其中所述一种或多种探针用可检测探针标记。
35.如权利要求32-34所述的试剂盒，其中所述一种或多种探针共价连接至基材。
36.如权利要求35所述的试剂盒，其中所述基材是膜、板或珠。
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