CN111362920A - 一种作为irak抑制剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种作为IRAK抑制剂的化合物。具体地，本发明提供一种化合物、或其顺反异构体、光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物，所述化合物具有如下式I结构。本发明所述的化合物对IRAK具有有效的抑制作用，从而对与IRAK相关的疾病具有治疗作用。

Description

一种作为IRAK抑制剂的化合物
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种作为IRAK抑制剂的化合物、制备方法及其用于制备药物的用途。
背景技术
白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)是存在于细胞内的一类丝/苏氨酸蛋白激酶家族，有四个成员：IRAK1(白细胞介素-1受体相关激酶-1)，IRAK2(白细胞介素-1受体相关激酶-2)，IRAK-M(白细胞介素-1受体相关激酶-M)和IRAK4(白细胞介素-1受体相关激酶-4)，共同特征是具有典型的N-末端死亡结构域，该结构域介导与MyD88-家族衔接蛋白和位于中心的激酶结构域之间的相互作用，其中在白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)家族中，IRAK4是Toll样受体(TLR)/白介素-1受体(IL-1R)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，TLR细胞外部分识别病原特异性分子(如脂多糖，多肽，病毒DNA等)，与配体结合后，细胞内部分招募MyD88等形成复合体，激活IRAK1自磷酸化，进而活化下游丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1，激活NF-κB及MAPK信号通路，随后产生促炎细胞因子、趋化因子和破坏性酶，最终导致产生炎症反应，介导先天性免疫。IL-1R参与宿主防御和造血，是连接先天免疫和获得性免疫的桥梁。(Flannery,et.al.Biochem.Pharmacol.,2010,80(12):1981-1991)。
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病,以关节和关节组织非化脓性炎症为主要特征,主要表现为关节滑膜炎,终致关节的软骨、韧带、肌腱等各种组织以及多脏器损害。研究显示，在RA患者中有多种免疫细胞参与并介导了自身免疫性炎症，其中包括T/B淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等。同时也有大量研究证明细胞因子与RA疾病直接关联，如白介素类(IL-1/IL-6等)，TNF-α等。
研究表明，在LPS或CpG诱导的人白细胞中，IRAK4抑制剂能够有效地阻断促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)的产生；在胶原蛋白诱导关节炎的小鼠模型中，IRAK4抑制剂能够显著抑制TNF的释放，从而控制疾病的进程；在MyD88依赖性炎症性痛风小鼠模型中，IRAK4抑制剂能够剂量依赖性地阻断白细胞浸润(Priscilla N,et.al.J.Exp.Med.,2015,13(212):2189-2201)。
因此可以认为，IRAK4依赖性的TLR/IL-1R信号通路的过度激活与类风湿性关节炎发生发展密切相关，另多项研究也证实，IRAK4酶活化与以下疾病的发生发展密切相关，如肿瘤、痛风、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、代谢综合症、动脉粥样硬化、心肌梗死、脓血症、炎症性肠病、哮喘和过敏等疾病(Chaudhary D,et.al.,J.Med.Chem.2015,58(1):96-110)。
因此，本领域需要开发一种新型的蛋白激酶、细胞因子抑制剂，从而提高相关疾病的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供提供了一种结构新颖的以IRAK为靶点(尤其是IRAK4靶点)的化合物及其用途。
本发明第一方面，提供一种化合物、或其顺反异构体、光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物，所述化合物具有如下式I结构：
Figure BDA0001920467470000021
式I：
Z1为无、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6亚环烷基、取代或未取代的C2-C6亚烯基、或取代或未取代的C2-C6亚炔基；
Z2为羰基、
Figure BDA0001920467470000022
R1为
Figure BDA0001920467470000023
各个R2和各个R3各自独立地为无、取代或未取代的C1-C10烷基、取代的C3-C10环烷基、卤素、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C12羟基烷基、取代或未取代的C1-C12巯基烷基、取代或未取代的C3-C12羟基环烷基、取代或未取代的C3-C12巯基环烷基、氰基、硝基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、-A-R10、或-N(R11)R12；
R4为取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的5-20元杂芳基；
R5为取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10环烷基；
R6为取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10环烷基；
R7为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、或R13-C(O)-；
R8和R9各自独立地为取代或未取代的C1-C10烷基、或R8和R9和它们共同相连的S原子一起形成3-12元杂烷环；
R10为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、或-R14-R15；
R11和R12各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基；
R13为取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10环烷基；
R14为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
R15为取代或未取代的C3-C12环烷基、或取代或未取代的C3-C12杂环烷基；
其中，所述的任一“取代”是指基团上的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C2-C8酰基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基、巯基、氨基、硝基、卤素、3-12元杂环烷基、氰基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C4羧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、-N(R16)R17；
R16和R17各自独立地氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或3-10元杂环烷基；
所述的杂环烷基、杂芳基和杂烷环各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S的杂原子；
A为S或O；
a为0、或1
b为0、1、2或3。
在另一优选例中，所述的任一杂环烷基、任一杂芳基和任一杂烷环各自独立地具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，所述的杂芳基各自独立地具有1个N杂原子。
在另一优选例中，所述的杂环烷基各自独立地具有1个N杂原子。
在另一优选例中，所述的杂环烷基各自独立地具有1个或2个选自N和S的杂原子。
在另一优选例中，所述的Z1与吡唑环上的N原子相连。
在另一优选例中，Z3为-CO-NH-。
在另一优选例中，b为1。
在另一优选例中，a为1。
在另一优选例中，a为0。
在另一优选例中，a为0，和/或b为1。
在另一优选例中，所述的异构体为顺反异构体。
在另一优选例中，所述化合物具有式Ia结构：
Figure BDA0001920467470000031
式Ia中，R1、R2、R3、R4、Z1、Z2和b如上定义。
在另一优选例中，b为1。
在另一优选例中，所述化合物具有式Ib结构：
Figure BDA0001920467470000032
式Ib中，R1、R2、R3、R4、Z1和Z2如上述定义。
在另一优选例中，所述化合物具有式Ic结构：
Figure BDA0001920467470000041
式Ic中，R1、R3、R4和Z1如上述定义。
在另一优选例中，所述化合物具有式Id结构：
Figure BDA0001920467470000042
式Id中，Z1、R1和R3如上述定义。
R18和R9各自独立地为无、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R18为无，R19为取代或未取代的C1-C3烷基，所述的取代是指所述的C1-C3烷基中的一个或多个氢原子(优选为全部氢原子)被卤素(优选F)取代。
在另一优选例中，所述的化合物包括选自下组的一种或多种特征：
(a)Z1为无、取代或未取代的C1-C6亚烷基、或取代或未取代的C3-C12亚环烷基；
(b)Z2为
Figure BDA0001920467470000043
(c)R2和R3各自独立地为无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6羟基烷基、取代或未取代的C1-C6巯基烷基、取代或未取代的C3-C6羟基环烷基、取代或未取代的C3-C6巯基环烷基、氰基、硝基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、-A-R10、或-N(R11)R12；
(d)R4为取代或未取代的C6-C12芳基、或取代或未取代的5-14元杂芳基；
(e)R5为取代或未取代的C1-C4烷基；
(f)R6为取代或未取代的C1-C4烷基；
(g)R7为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、或R13-C(O)-；
(h)R8和R9各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、或R8和R9和它们共同相连的S原子一起形成3-8元杂烷环；
(i)R10为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、或-R14-R15；
(j)R13为取代或未取代的C1-C4烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基；
(k)R14为取代或未取代的C1-C4亚烷基；和
(l)R15为取代或未取代的C3-C6环烷基、或取代或未取代的C3-C6杂环烷基。
在另一优选例中，A为O。
在另一优选例中，Z1为取代或未取代的C1-C4亚烷基。
在另一优选例中，所述的化合物包括选自下组的一种或多种特征：
Z1为无、亚甲基、或亚乙基；
Z2为
Figure BDA0001920467470000051
R2为无；
R3为羟丁基、甲氧基、四氢吡咯基、-A-R10、或二甲氨基；
R4为三氟甲基吡啶基、氨基吡啶基、甲氨基吡啶基、环丙基氨基吡啶基、环己基氨基吡啶基、四氢吡喃基氨基吡啶基、四氢吡咯基吡啶基、吡唑基吡啶基、
Figure BDA0001920467470000052
基吡啶基、单氟代吡啶基、单氯代吡啶基、二氟甲基吡啶基、甲基吡啶基、甲基恶唑基、环丙基恶唑基、环丙基吡唑基、二氟甲基吡唑基、甲基噻唑基、或三氟甲基噻唑基、
Figure BDA0001920467470000053
基；
R5为甲基；
R6为甲基；
R7为氢、甲基、乙酰基、
Figure BDA0001920467470000054
R8和R9和它们共同相连的S原子一起形成四氢噻吩环、四氢噻喃环、噻丁环、
Figure BDA0001920467470000055
基；
R10为
Figure BDA0001920467470000056
环已基、环戊基、或单甲基取代哌啶基；和
A为O。
在另一优选例中，在单甲基取代哌啶基中，N原子上的氢被甲基取代。
在另一优选例中，所述的化合物为选自下组：
Figure BDA0001920467470000061
Figure BDA0001920467470000071
Figure BDA0001920467470000081
Figure BDA0001920467470000091
在另一优选例中，所述的化合物为选自下组
Figure BDA0001920467470000092
Figure BDA0001920467470000101
本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)如本发明第一方面所述的化合物、或其顺反异构体、光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物；和(ii)药学上可接受的载体。
本发明第三方面，提供一种如本发明第一方面所述的的化合物、或其顺反异构体、光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于：
(a)抑制白细胞介素-1受体相关激酶；和/或
(b)预防和/或治疗与白细胞介素-1受体相关激酶相关的疾病。
在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还用于：(c)用于抑制细胞因子TNF-α；和/或(d)预防和/或治疗与细胞因子TNF相关的疾病。
在另一优选例中，所述的细胞因子TNF包括细胞因子TNF-α。
在另一优选例中，所述的细胞因子TNF包括单核细胞中细胞因子TNF。
在另一优选例中，所述的单核细胞为外周血单核细胞。
在另一优选例中，所述的细胞因子TNF包括脂多糖诱导的单核细胞中细胞因子TNF-α。
在另一优选例中，所述的与细胞因子TNF相关的疾病选自下组：炎症、癌症、自身免疫病、代谢障碍、遗传障碍、免疫缺陷障碍、与细胞死亡有关的病症、破坏性骨障碍、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病。
在另一优选例中，所述的白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)选自下组：IRAK1，IRAK2、IRAK-M、IRAK4，或其组合。
在另一优选例中，所述的与白细胞介素-1受体相关激酶相关的疾病选自下组：炎症、癌症、自身免疫病、败血症、代谢障碍、遗传障碍、免疫缺陷障碍、与细胞死亡有关的病症、破坏性骨障碍、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病。
在另一优选例中，所述的炎症选自下组：风湿性、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结膜炎、骨关节炎、慢性痛风性关节炎、关节滑膜炎。
在另一优选例中，所述的癌症选自下组：肝癌、脑癌、肾癌、肝癌、胃癌、阴道癌、卵巢癌、胃肿瘤、乳腺癌、膀肮癌、结肠癌。
在本发明的第四方面，提供了一种体外非治疗性和非诊断性的抑制白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)的方法，包括步骤：将白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)或表述所述白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)的细胞与本发明第一方面所述的化合物、或其顺反异构体、光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物接触，从而抑制白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)。
在本发明的第五方面，提供了一种体外非治疗性和非诊断性的抑制细胞因子TNF的方法，包括步骤：将细胞因子TNF或表述所述细胞因子TNF的细胞与如本发明第一方面所述的化合物、或其顺反异构体、光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物接触，从而抑制细胞因子TNF。
在本发明的第六方面，提供了一种抑制白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)或预防和/或治疗与白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)相关疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的化合物、或其顺反异构体、光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物。
在本发明的第七方面，提供了一种抑制细胞因子TNF-α或预防和/或治疗与细胞因子TNF相关疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的化合物、或其顺反异构体、光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地开发了一种化合物、或其顺反异构体、光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物，及其它们的应用。实验表明，本发明化合物能够有效抑制白细胞介素-1受体相关激酶(尤其是IRAK4)和细胞因子TNF-α，本发明的化合物能够应用于与所述白细胞介素-1受体相关激酶(尤其是IRAK4)和细胞因子TNF-α相关的各种疾病的治疗。基于上述发现，发明人完成了本发明。
此外，实验还表明，本发明化合物结构对IRAK4激酶有良好的抑制作用，并且对其他激酶具有优良的选择性。动物实验表明，本发明化合物在动物体内显示出优良的暴露量和滞留时间；在LPS诱导的人PBMC中细胞因子TNF-α显示了优良的抑制作用；在LPS诱导的Balb/c雌性小鼠释放TNF-a的体内模型中也显示出优良的效果。
术语
除非另外定义，否则在本文中使用的所在技术和科学术语具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
应当理解，本领域的普通技术人员可以选择本发明的化合物上的取代基和取代型式以产生化学上稳定的化合物，所述化合物可以通过本领域己知的技术以及下文所阐述的方法合成。如果被超过一个取代基团取代，应当理解，这多个基团可以是在同一个碳上或在不同碳上，只要产生稳定的结构即可。
如本文所用，术语“取代”或“取代的”是基团上的氢原子被非氢原子基团，但需要满足其化合价要求并且由取代生成化学稳定的化合物，即不会自发进行诸如环化、消除等转变的化合物。
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
如本文所用，
Figure BDA0001920467470000121
表示基团的连接位点。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C10烷基)指所述的烷基含有1-10个碳原子，例如，C1-C8烷基指含有1-8个碳原子的烷基，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”是指直链或支链，具有至少一个碳-碳双键的碳链基团。当烯基前具有碳原子数限定(如C2-C6)时，指所述的烯基含有2-6个碳原子。例如，C2-C6烯基指含有2-6个碳原子烯基，包括乙烯基、丙烯基、1,2-丁烯基、2,3-丁烯基、丁二烯基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的，或其组合。当炔基前具有碳原子数限定(如C2-C6炔基)时，指所述的炔基含有2-8个碳原子。例如，术语“C2-C6炔基”指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C10)时，指所述的环烷基具有3-10个碳原子。在一些优选实施例中，术语“C3-C6环烷基”指具有3-6个碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。如下是环烷基的代表性实例，包括但不限于：
Figure BDA0001920467470000131
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”又称为杂环基，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基。多环杂环基指包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫。“稠环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫。“桥环杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。如果杂环基里同时有饱和环和芳环存在(比如说饱和环和芳环稠合在一起)，连接到母体的点一定是在饱和的环上。注：当连接到母体的点在芳环上时，称为杂芳基，不称为杂环基。在本文中应当理解的是，3-12元杂环烷基指的是具有3-12个原子的杂环烷基，相似的，3-8元杂环烷基指的是具有3-8个原子的杂环烷基。如下是杂环烷基的代表性实例，包括但不限于：
Figure BDA0001920467470000141
如本文所用，术语“杂烷环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫。其中，多环杂烷环指包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺环杂烷环”指系统中的每个环与体系中的其他环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂烷环，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫。“稠环杂烷环”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂烷环，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫。“桥环杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂烷环，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。在本文中应当理解的是，3-12元杂烷环指的是具有3-12个原子的杂烷环，相似的，3-8元杂环烷基指的是具有3-8个原子的杂环烷基。如下是杂烷环的代表性实例，包括但不限于：四氢噻吩环、四氢噻喃环、噻丁环、
Figure BDA0001920467470000142
环。
如本文所用，术语“亚烷基”是一种是二价烷基(即在烷基的基础上再去掉一起氢形成二价烷基)，例如C1-C6亚烷基是指二价C1-C6烷基，所述的烷基如上所定义，优选地，除亚甲基外，其他亚烷基的二价基不位于同一碳原子上。如下是亚烷基代表性实例，包括但不限于：
Figure BDA0001920467470000143
如本文所用，术语“亚环烷基”是指一种二价环烷基，即在环烷基的基础上再去掉一个氢形成二价环烷基，且所述二价基团不能同时位于芳香族环(如芳环或杂芳环)上。例如，C3-C6亚环烷基是指二价C3-C6环烷基，其中所述的环烷基如上所定义。优选地，亚环烷基的二价基不位于同一碳原子上。亚环烷基代表性实例包括但不限于：
Figure BDA0001920467470000151
如本文所用，术语“亚烯基”是指一种二价烯基，即在烯基的基础上再去掉一个氢形成二价烯基。优选地，二价甲基不得位于同一碳原子上。
如本文所用，术语“亚炔基”是指一种二价炔基，即在炔基的基础上再去掉一个氢形成二价炔基。优选地，二价炔基不得位于同一碳原子上。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，当芳基前面具有碳原子数限定，如C6-C12芳基，则指所述的芳基具有6-12个碳原子，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和或不饱和环)，但不能含有杂原子如氮、氧、或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。如下是芳基代表性实例，包括但不限于：
Figure BDA0001920467470000152
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳基”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环系，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)，这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。当杂芳基前被限定时，例如5元杂芳基的实例包括(但不限于)：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑，6元杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基代表性实例，包括但不限于：
Figure BDA0001920467470000153
Figure BDA0001920467470000154
基、
Figure BDA0001920467470000155
基、
Figure BDA0001920467470000156
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，如本文所用，术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，如本文所用，术语“卤代”是指基团中的一个或多个氢(优选1、2、3或4个)被卤素取代。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“羧基”指-COOH或R-COOH结构，其中R为亚烷基，亚烷基为如上本文所定义，例如术语“C1-C4羧基”指为-(C1-C3亚烷基)-COOH结构的基团，羧基的代表性示例包括(但不限于)：-COOH、-CH2-COOH、-(CH2)2COOH、-(CH)CH3COOH，或类似基团。
术语“酰基”是指R-CO-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，例如“C2-C8酰基”指具有C1-C7烷基-CO-结构的基团，酰基的代表性示例包括(但不限于)：CH3-CO-、C2H5-CO-、C3H8-CO-，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“酯基”指具R-CO-O-基团或-CO-O-R基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，例如“C2-C4酯基”是指C1-C3烷基-CO-O-结构的基团或者-CO-O-C1-C3烷基结构的基团，酯基的代表性示例包括(但不限于)：CH3COO-、C2H5COO-、C3H8COO-、(CH3)2CHCOO-、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H8，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“酰胺基”指具R-CO-NH-基团或-CO-NH-R基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，例如“C2-C4酰胺基”是指C1-C3烷基-CO-NH-结构的基团或者-CO-NH-C1-C3烷基结构的基团，酯基的代表性示例包括(但不限于)：CH3CO-NH-、C2H5-CO-NH-、C3H8-CO-NH-、(CH3)2-CO-NH-、-CO-NH-CH3、-CO-NH-C2H5、-CO-NH-C3H8，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“羟基烷基”和“羟烷基”可互换使用，是被一个或多个(优选为1、2或3个)羟基取代的烷基，烷基为如上本文所定义，条件是同一碳原子携带不超过一个羟基，当羟基烷基前具有碳原子数限定，如C1-C12羟基烷基指所述的羟基烷基中的烷基具有1-12个碳原子。羟基烷基的代表性示例包括(但不限于)：羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基-丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“巯基烷基”是被一个或多个(优选为1、2或3个)巯基取代的烷基，烷基为如上本文所定义，条件是同一碳原子携带不超过一个巯基，当巯基烷基前具有碳原子数限定，如C1-C12巯基烷基指所述的巯基烷基中的烷基具有1-12个碳原子。巯基烷基的代表性示例包括(但不限于)：巯基甲基、2-巯基乙基、2-巯基丙基、3-巯基丙基、1-(巯基甲基)-2-甲基丙基、2-巯基丁基、3-巯基丁基、4-巯基丁基、2,3-二巯基-丙基、2-巯基-1-巯基甲基乙基、2,3-二巯基丁基、3,4-二巯基丁基和2-(巯基甲基)-3-巯基丙基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“羟基环烷基”是指被一个或多个(优选为1、2或3个)羟基取代的环烷基，环烷基为如上本文所定义，条件是同一碳原子携带不超过一个羟基，当羟基环烷基前具有碳原子数限定，如C3-C12羟基环烷基指所述的羟基环烷基中的环烷基具有3-12个碳原子。羟基环烷基的代表性示例包括(但不限于)：单羟基环丙基、二羟基环丙基、单羟基环戊基、二羟基环戊基、单羟基环已基、三羟基环已基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“巯基环烷基”是指被一个或多个(优选为1、2或3个)巯基取代的环烷基，环烷基为如上本文所定义，条件是同一碳原子携带不超过一个巯基，当巯基环烷基前具有碳原子数限定，如C3-C12巯基环烷基指所述的巯基环烷基中的环烷基具有3-8个碳原子。巯基环烷基的代表性示例包括(但不限于)：单巯基环丙基、二巯基环丙基、单巯基环戊基、二巯基环戊基、单巯基环已基、三巯基环已基，或类似基团。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个(优选为1、2、3或4个)卤素取代的烷基，烷基为如上本文所定义，当卤代烷基前具有碳原子数限定，如C1-C10卤代烷基指所述的卤代烷基中的烷基具有1-10个碳原子。卤代烷基的代表性示例包括(但不限于)：氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤代环烷基”是指被一个或多个(优选为1、2或3个)卤素取代的环烷基，环烷基为如上本文所定义，当卤代环烷基前具有碳原子数限定，如C3-C8卤代环烷基指所述的卤代环烷基中的环烷基具有3-8个碳原子。卤代环烷基的代表性示例包括(但不限于)：二氟环丙基、三氟环戊基、单氟环已基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷氧基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷氧基前具有碳原子数限定，如C1-C6烷氧基基指所述的烷氧基中的烷基具有1-6个碳原子。烷氧基的代表性示例包括(但不限于)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷硫基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷硫基前具有碳原子数限定，如C1-C6烷硫基指所述的烷氧基中的烷基具有1-6个碳原子。烷硫基的代表性示例包括(但不限于)：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"硝基"表示-NO2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
如本文所用，术语“环丙基氨基吡啶基”与“(环丙基氨基)吡啶基”可互换使用。
如本文所用，术语“环己基氨基吡啶基”与“(环己基氨基)吡啶基”可互换使用。
如本文所用，术语“四氢吡喃基氨基吡啶基”与“(四氢吡喃基氨基)吡啶基”可互换使用。
在本说明书中，应解释为所有取代基为未取代的，除非在本文中明确描述为“取代的”。术语“取代”是指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，即两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”、“本发明的式I化合物”等可互换使用，指式I化合物、或其异构体(包括顺反异构体、光学异构体)、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物。应理解，所述术语还包括上述组分的混合物，在式I化合物中，如果存在手性碳原子，则手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或二者的混合物。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐，适合形成盐的酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的金属盐，适合形成盐的碱包括(但并不限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱、氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。
本发明所述的式I化合物可通过常规方法转化为其药学上可接受的盐，例如，可将相应的酸的溶液加入到上述化合物的溶液中，成盐完全后除去溶剂即得本发明所述化合物的相应的盐。
白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)
白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)包括(但不限于)：IRAK1(白细胞介素-1受体相关激酶-1)，IRAK2(白细胞介素-1受体相关激酶-2)，IRAK-M(白细胞介素-1受体相关激酶-M)和IRAK4(白细胞介素-1受体相关激酶-4)，或其组合。
研究发现，白细胞介素-1受体相关激酶IRAK(尤其是是IRAK4)通道蛋白与炎症、癌症、败血症、自身免疫病、代谢障碍、遗传障碍、免疫缺陷障碍、与细胞死亡有关的病症、破坏性骨障碍、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病等疾病相关，IRAK(尤其是是IRAK4)是治疗这些疾病的靶标。
优选地，所述的炎症包括(但不限于)：：风湿性、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结膜炎、骨关节炎、慢性痛风性关节炎、关节滑膜炎。
优选地，所述的癌症包括(但不限于)：：肝癌、脑癌、肾癌、肝癌、胃癌、阴道癌、卵巢癌、胃肿瘤、乳腺癌、膀肮癌、结肠癌。
细胞因子TNF
TNF又称为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor)，TNF包括但不限于：TNF-α。
研究发现，细胞因子TNF(如TNF-α)与炎症、癌症、自身免疫病、代谢障碍、遗传障碍、免疫缺陷障碍、与细胞死亡有关的病症、破坏性骨障碍、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病等疾病相关，细胞因子TNF-α是治疗这些疾病的靶标。
用途
本发明还提供了利用本发明化合物来抑制白细胞介素-1受体相关激酶(尤其是IRAK4)和/或细胞因子TNF-α的方法，以及预防和/或治疗与白细胞介素-1受体相关激酶(尤其是IRAK4)和/或细胞因子TNF-α相关的疾病的方法。
本发明化合物可用于抑制白细胞介素-1受体相关激酶(尤其是IRAK4)和/或细胞因子TNF-α，进而预防或治疗与白细胞介素-1受体相关激酶(尤其是IRAK4)和/或细胞因子TNF-α相关的疾病。
在本发明中，应当理解的是，与白细胞介素-1受体相关激酶(尤其是IRAK4)相关的疾病指的是通过抑制白细胞介素-1受体相关激酶(尤其是IRAK4)能够预防和/或治疗的疾病。与细胞因子TNF-α相关的疾病指的是通过抑制细胞因子TNF-α能够预防和/或治疗的疾病。
在本发明中，术语“预防”表示预防疾病和/或它的附随症状的发作或者保护对象免于获得疾病的方法。本文中使用的"预防"还包括延迟疾病和/或它的附随症状的发作和降低对象的得病的风险。
在本发明中，术语“治疗”是指哺乳动物中的疾病的任何治疗，包括(但不限于)：(a)抑制所述疾病，即，减慢或阻止临床症状的发展；和/或(b)缓解所述疾病，即，造成临床症状的消退，和/或(c)减轻或消除疾病和/或它的附随症状。
在一个优选实施例中，本发明提供一种体外非治疗性和非诊断性的抑制白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)和/或抑制细胞因子TNF-α的方法，包括例如将白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)和/或细胞因子TNF-α或表述所述白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)和/或细胞因子TNF-α的细胞与本发明所述的化合物、或其顺反异构体、光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物接触，从而抑制白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)和/或抑制细胞因子TNF-α。
本发明还提供了一种抑制白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)和/或抑制细胞因子TNF-α，或预防和/或治疗与白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)和/或细胞因子TNF-α相关疾病的方法，该方法包括步骤：给需要的对象施用如本发明所述的式I化合物、或其顺反异构体、光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物。
优选地，所述对象包括人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。
组合物和施用方法
本发明提供了一种用于抑制白细胞介素-1受体相关激酶(尤其是IRAK4)和/或细胞因子TNF-α组合物。所述的组合物包括(但并不限于)：药物组合物、食品组合物、膳食补充剂、饮料组合物等。
典型地，所述的组合物为药物组合物，所述的药物组合物包括如本发明所述的式I化合物、或其顺反异构体、光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物；和药学上可接受的载体。
在本发明所述的组合物中，式I化合物的量为治疗有效量，其中“治疗有效量”是指对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。本领域的普通技术人员应该理解，所述的“治疗有效量”可随着药物组合物的形式、给药途径、所用药物的辅料、疾病的严重程度以及与其他药物联合用药等情况的不同而有所不同。
在本发明中，药物组合物的剂型包括(但不限于)口服制剂、注射剂、外用制剂。
代表性的包括(但不限于)：片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球、膜剂。
术语“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。
应理解，在本发明中，所述的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
代表性的，液体剂型除了活性药物成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂等
药物制剂应与给药方式相匹配。本发明药剂还可与其他协同治疗剂一起使用(包括之前、之中或之后使用)。使用药物组合物或制剂时，是将安全有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)，所述安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明提供了一类结构新颖且具有优异的白细胞介素-1受体相关激酶和/或细胞因子TNF-α抑制活性的式I化合物。
(b)本发明化合物具有优异的防治类风湿性关节炎等抗炎、抗肿瘤等体内药效。
(c)本发明化合物的毒性更小、活性更高，因此安全窗口更大。
(d)本发明化合物的成药性好。
(e)本发明化合物具有优异的药代动力学性质。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
以下实施例中所提到的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7等均指代相应实施例中反应流程图中使用相同的阿拉伯数字所标示的化合物。
实施例1
MY-004-108和MY-004-104化合物
Figure BDA0001920467470000211
反应式：
Figure BDA0001920467470000221
1.实施例1中化合物3(结构如下所示)的制备
Figure BDA0001920467470000222
室温下将化合物1(200mg,0.57mmol)，化合物2(444mg,2.87mmol)和碳酸铯(559mg,1.72mmol)加入到5mL DMF中。反应液80℃下搅拌过夜，加水，乙酸乙酯萃取，合并的萃取液浓缩后经硅胶柱纯化(PE/EA＝3/1)得到浅黄色产物40mg,收率：16.5％。
2.实施例1中化合物MY-004-108的制备
Figure BDA0001920467470000223
室温下将化合物3(300mg,0.71mmol)溶于30mL DCM中，氮气保护下，-60℃滴加mCPBA(228mg,0.92mmol)的DCM(10mL)溶液，加完后混合体系氮气保护下，-60℃搅拌0.5h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，合并的萃取液浓缩后过硅胶柱纯化(DCM/CH3OH＝50/1)得到浅黄色固体210mg，收率：67.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.20(s,1H),8.83(s,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(t,J＝8.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(s,1H),4.87(t,J＝5.2Hz,2H),3.54-3.50(m,1H),3.26-3.22(m,1H),2.82(s,6H),2.55(s,3H).LCMS:Rt＝3.565min,[M+H]+＝440.1
3.实施例1中化合物6(结构如下所示)的制备
Figure BDA0001920467470000231
将化合物MY-004-108(150mg,0.34mmol)，化合物4(77mg,0.68mmol),化合物5(110mg,0.34mmol),氧化镁(55mg,1.37mmol)和二聚醋酸铑(5mg,0.01mmol)，依次加入到DCM(20mL)中，室温搅拌3天。反应液加入水，二氯甲烷萃取后减压浓缩，残留物用高效液相制备色谱柱(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝20-60％,UV:214nm,Flowrate:15ml/min)纯化得到白色固体16mg,收率：8.5％。
4.实施例1中化合物MY-004-104的制备
Figure BDA0001920467470000232
将化合物6(16mg,0.029mmol)溶解在4mL甲醇中，加入碳酸钾(20mg,0.15mmol)，室温搅拌0.5h。反应液加水，乙酸乙酯机萃取后减压浓缩，残留物用高效液相制备色谱柱(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝20-60％,UV:214nm,Flowrate:15ml/min)纯化得到白色固体13mg,收率：99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.19(s,1H),8.83(s,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(t,J＝8.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(s,1H),4.87(t,J＝5.2Hz,2H),3.54-3.50(m,1H),3.26-3.22(m,1H),2.82(s,6H),2.55(s,3H).LCMS:Rt＝9.282min,[M+H]+＝455.2
实施例2
MY-004-106&MY-004-102制备
Figure BDA0001920467470000241
反应式:
Figure BDA0001920467470000242
1.实施例2中化合物2(结构如下所示)的制备
Figure BDA0001920467470000243
在-15℃把化合物2(7.0g,40mmol)的浓硫酸(130mL,96％)溶液搅拌20分钟，然后将硝酸(5.5mL,65％)的浓硫酸(10.0mL,96％)的混合溶液慢慢滴加到上述溶液中，并保持内温在-15℃到-12℃之间，滴加完毕混合体系在-5℃搅拌1小时。将反应液倾倒入冰水中搅拌5分钟，抽滤，滤饼用冰水洗涤，收集固体，减压干燥得到棕色固体8.0g，收率92％。
2.实施例2中化合物3(结构如下所示)的制备
Figure BDA0001920467470000251
室温下将钯碳(900mg，wet10％)加入到化合物3(8.0g,36mmol)的甲醇溶液中(300mL)。加完后抽气三次并充入氢气，混合体系在氢气球下25℃搅拌16小时。抽滤，减压浓缩得到黄色固体4.9g，收率71％。
3.实施例2中化合物5(结构如下所示)的制备
Figure BDA0001920467470000252
在25℃下向化合物3(1.7g,8.8mmol)和EDCI(2.5g,13mmol)的吡啶(50mL)溶液中加入化合物4(2.2g,11mmol)，加完后混合体系25℃搅拌12小时。减压浓缩，残留物用甲基叔丁基醚打浆(50mL x 2)得到黄色固体2.4g，收率76％。
4.实施例2中化合物6(结构如下所示)的制备
Figure BDA0001920467470000253
在0℃下向化合物5(0.5g,1.4mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中缓慢滴加甲基溴化镁(3.2mL,10mmol，3M)的四氢呋喃溶液，加完后混合体0℃搅拌1小时后室温搅拌12小时。冷却到0℃，将氯化铵水溶液滴加到反应体系中，乙酸乙酯萃取，萃取液盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝80:1洗脱，浓缩得到黄色固体330mg，收率66％。
5.实施例2中化合物8的制备
Figure BDA0001920467470000261
室温下将化合物6(320mg,0.88mmol)，化合物7(400mg,2.6mmol)和碳酸铯(850mg,2.6mmol)加入到15mL DMF中。反应液80℃下搅拌2小时，冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取后减压浓缩，残留物用高效液相制备色谱(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝20-60％,UV:214nm,Flowrate:15ml/min)纯化得到黄色产物77mg,收率：20％。
6.实施例2中化合物MY-004-106的制备
Figure BDA0001920467470000262
室温下将化合物8(77mg,0.17mmol)溶于15mL DCM中，氮气保护下，-60℃滴加mCPBA(52mg,0.21mmol)的DCM(5mL)溶液，加完后混合体系氮气保护下，-60℃搅拌4h。反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，减压浓缩，残留物用高效液相制备色谱柱(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝20-60％,UV:214nm,Flowrate:15ml/min)纯化得到浅黄色固体41mg，收率：51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.27(s,1H),8.86(s,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(t,J＝7.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(s,1H),4.90(t,J＝7.2Hz,2H),3.55-3.47(m,1H),3.27-3.20(m,1H),2.53(s,3H),2.23(s,1H),1.80(s,6H).LCMS:Rt＝3.274min,[M+H]+＝455.2.
7.实施例2中化合物11(结构如下所示)的制备
Figure BDA0001920467470000271
将化合物MY-004-106(37mg,0.08mmol)，化合物9(36mg,0.3mmol),化合物10(68mg,0.2mmol),氧化镁(31mg,0.8mmol)和二聚醋酸铑(6.4mg,0.01mmol)依次加入到DCM(5mL)中，室温搅拌3天。反应液加入水，二氯甲烷萃取后减压浓缩，残留物用高效液相制备色谱柱(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝20-60％,UV:214nm,Flowrate:15ml/min)纯化得到棕色固体11mg,收率：24％。
8.实施例2中化合物MY-004-102的制备
Figure BDA0001920467470000272
将化合物11(11mg,0.019mmol)溶解在2mL甲醇中，加入碳酸钾(13mg,0.09mmol)，室温搅拌4h。反应液加水，乙酸乙酯机萃取后减压浓缩，残留物用高效液相制备色谱柱(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝20-60％,UV:214nm,Flowrate:15ml/min)纯化得到棕色固体7mg,收率：76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.27(s,1H),8.83(s,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(t,J＝7.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(s,1H),4.89(t,J＝6.4Hz,2H),3.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.72(s,1H),2.51(s,3H),2.39(s,1H),1.79(s,6H).LCMS:Rt＝7.696min,[M+H]+＝470.1.
实施例3
MY-004-103&MY-004-107
Figure BDA0001920467470000281
反应式：
Figure BDA0001920467470000282
1.实施例3中化合物2(结构如下所示)的制备
Figure BDA0001920467470000283
零度下依次将化合物1(500mg,5.4mmol)和PBr3(4.3g,16.3mmol)慢慢加入到10mLDCM中。加完后混合体系在0～5度搅拌1小时。缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(pH＝8)滤掉固体将滤液干燥后浓缩蒸干(28度)得到黄色油状物0.59g,收率：71％。
2.实施例3中化合物4(结构如下所示)的制备
Figure BDA0001920467470000291
室温下依次将化合物3(430mg,1.28mmol)，化合物2(258mg,1.66mmol)和碳酸铯(1.25g,3.84mmol)加入到DMF(20mL)中，加完后混合体系加热到80度并搅拌2小时。冷却到室温，混合体系慢慢加入水淬灭并搅拌，混合溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机相干燥并浓缩，残留物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到黄色固体95mg，收率：18％。
3.实施例3中化合物MY-004-107的制备
Figure BDA0001920467470000292
将化合物4(95mg,0.23mmol)溶到二氯甲烷(6mL)中，零下60度慢慢加入间氯过氧苯甲酸(64mg,0.278mmol)/二氯甲烷(2mL)，加完后混合体系在零下60度搅拌40分钟。反应液滴加饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取。合并有机相水洗，减压浓缩，残留物加入到2mLDMF中，搅拌5分钟过滤得到黄色固体：56mg,收率：50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),8.74(s,1H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.40(t,J＝7.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(s,1H),4.80-4.70(m,2H),3.99(s,3H),3.49-3.42(m,1H),3.28-3.22(m,1H),2.57(s,3H)。LCMS:Rt＝3.511min,[M+H]+＝427.10
4.实施例3中化合物7(结构如下所示)的制备
Figure BDA0001920467470000301
将化合物MY-004-107(165mg,0.387mmol)，化合物5(175mg,1.549mmol),化合物6(249.4mg,0.774mmol),氧化镁(123.8mg,3.096mmol)和二聚醋酸铑(34.2mg,0.077mmol)依次加入到DCM(8mL)中，室温搅拌3天。反应液加入水，二氯甲烷萃取后减压浓缩，残留物用高效液相制备色谱柱(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝20-60％,UV:214nm,Flowrate:15ml/min)纯化得到白色固体60mg,收率：29％。
5.实施例3中化合物MY-004-103的制备
Figure BDA0001920467470000302
将化合物7(50mg,0.093mmol)溶解在10mL甲醇中，加入碳酸钾(64.2mg,0.465mmol)，室温搅拌2h。反应液加水，乙酸乙酯机萃取后减压浓缩，残留物用高效液相制备色谱柱(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝20-60％,UV:214nm,Flowrate:15ml/min)纯化得到白色固体26mg,收率：53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.70(s,1H),8.81(s,1H),8.50(d,J＝8Hz,1H),8.12(t,J＝8Hz,1H),7.98(s,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(s,1H),4.85(t,J＝6Hz,2H),4.04(s,3H),3.81(t,J＝4Hz,2H),2.71(br s,1H),2.52(s,3H)。
LCMS:Rt＝3.503min,[M+H]+＝442.3
效果实施例
实施例4本发明化合物对人IRAK4激酶活性的抑制作用
主要试验材料
ATP(Sigma，货号：A7699-1G)
DMSO(Sigma，货号D2650)
EDTA(Sigma，货号：E5134)
HEPES(Sigma，货号：V900477-500G)
DTT(Sigma，货号：D0632-25g)
Brij-35(Sigma，货号：B4184)
96孔板(Corning，货号：3365)
384孔板(Corning，货号：3573)
实验步骤
化合物在ATP的Km浓度时对IRAK4抑制活性，在下文描述的IRAK4MSA(Mobility-ShiftAssay，微流体芯片技术的迁移率检测技术)中进行测量。
使用N-末端GST(谷胱甘肽-S-转移酶)和人IRAK4的重组融合蛋白作为酶(GST-IRAK4，激酶IRAK4(Carna，货号：09-145))，终浓度为1nM；ATPATP(Sigma，货号：A7699-1G)
终浓度为37μM；用于激酶反应的底物为5-FAM(5-羧基荧光素)标记的多肽(5-FAM-IPTSPITTTYFFFKKK-COOH)，底物肽FAM-P8(GL Biochem，货号：112396)，终浓度为5μM。
在该试验中，用100％DMSO配制成500μM的化合物溶液，并用100％DMSO4倍稀释10个浓度梯度，再用化合物缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，0.00015％Brij-35)进一步稀释10倍，配成含10％DMSO的化合物中间稀释溶液，化合物终浓度在10μM-0.04nM范围内，转移5μl至黑色384孔板中。
将激酶IRAK4用激酶缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，0.00015％Brij-35，2mM DTT)稀释成2.5nM的IRAK4溶液，并转移10μl至384孔板中，与化合物共孵育10-15分钟。
将底物和ATP分别用反应缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，0.00015％Brij-35，10mMMgCl2)稀释成12.5μM和92.5μM。转移10μl至384孔板，起始反应，并于28℃反应1小时。转移25μl 50mM EDTA至384孔板，终止反应。
用Caliper EZ Reader(PerkinElmer)读取底物磷酸化的转化率，从而计算化合物对IRAK4的抑制率，用XL-fit软件计算IC50。
实验结果
本发明化合物对人IRAK4激酶活性的抑制IC50值如表1所示：
Cmpd ID IC50(nM)
MY-004-106 72
MY-004-107 39
MY-004-108 7.6
MY-004-102 84.2
MY-004-103 14
MY-004-104 5.6
从表1中可以看出：本发明化合物对人IRAK4活性具有明显的抑制作用。
实施例5测定本发明化合物对LPS诱导的人PBMC中细胞因子TNF-α的抑制作用
主要试验材料
新鲜人PBMC(赛笠生物科技)
RPMI 1640培养基(Gibco，目录号A10491-01)
胎牛血清(Gibco，目录号10091-148)
青霉素/链霉素(Gibco，目录号15140-122)
LPS(Sigma，目录号L2630)
Human TNF-αELISA Kit(碧云天，目录号PT518)
DMSO(Sigma，目录号D8418)
实验步骤
体外LPS(脂多糖)诱导的人PBMC(外周血单核细胞)中细胞因子产生，考察发明的化合物对于人PBMC中诱导性细胞因子产生的功效。
新鲜的人PBMC购买自上海赛笠生物科技有限公司。收到PBMC后，立即在室温下450×g离心10分钟并弃去上清液，将PBMC重悬于完全培养基RPMI1640(Gibco，目录号A10491-01)，10％胎牛血清(Gibco，目录号10091-148)，100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素(Gibco，目录号15140-122)中。
测定也是在完全培养基中进行。将PBMC以1×105个细胞/孔的细胞密度接种到96孔细胞培养板。将本发明化合物进行一系列稀释，稀释在等溶的100％DMSO中，并以20μM至0.002nM范围内的8个不同浓度应用于测定中，使得最终的DMSO浓度为0.25％DMSO。在实际刺激前，将细胞与配制的发明化合物在37℃预孵育30分钟。为了诱导细胞因子分泌，用0.1μg/mL LPS(Sigma，Escherichia coli O111:B4，目录号L2630)在37℃刺激细胞4小时。然后在室温下450×g离心10分钟后移取细胞培养后的上清液。
细胞上清液中分泌的TNF-α的量使用Human TNF-αELISA Kit(碧云天，目录号PT518)按照制造商的说明书进行测定。
吸光度A450的读值用酶标仪SpectraMax i3x(Molecular Device)检测，从而计算化合物对的抑制率，用GraphPad Prism 7.0软件计算IC50。
试验结果表明多个化合物抑制TNF-α产生的IC50值小于100nM。
实施例6本发明化合物对LPS诱导的Balb/c雌性小鼠释放TNF-α的抑制作用
将雌性Balb/c(17～19g,上海吉辉)小鼠随机分成若干组，每组4只，组别包括正常对照+溶媒组、模型+溶媒组、模型+阳性药组及其它模型+测试药组。正常对照组动物接受腹腔注射生理盐水(10ml/kg)，模型动物接收LPS刺激(Sigma货号L2630,腹腔注射,10mL/kg，0.2mg/kg)。实验中测试药依次加入DMSO,Solutol,10mM PBS制成所需给药浓度的溶液或浊液，溶媒各成分DMSO、Solutol、10mM PBS的终体积比为5:15:80。各实验组按设定剂量在LPS(或saline)刺激前5h(或16h)进行相应的灌胃给药(10ml/kg)，各组动物在刺激后1.5h用CO2安乐死，进行心脏采血。所得全血不抗凝，于湿冰中静置1.5h后2000g,4℃离心10min分离血清。血清-80℃冻存备TNFα测定。TNFα的定量通过TNFαELISA试剂盒(碧云天，货号：PT512)，按制造商的使用说明书完成测定。
试验结果表明多个化合物对TNF-α的抑制作用均超过60％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种化合物、或其顺反异构体、光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于，所述化合物具有如下式I结构：
Figure FDA0001920467460000011
Z1为无、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6亚环烷基、取代或未取代的C2-C6亚烯基、或取代或未取代的C2-C6亚炔基；
Z2为羰基、
Figure FDA0001920467460000012
R1为
Figure FDA0001920467460000013
各个R2和各个R3各自独立地为无、取代或未取代的C1-C10烷基、取代的C3-C10环烷基、卤素、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C12羟基烷基、取代或未取代的C1-C12巯基烷基、取代或未取代的C3-C12羟基环烷基、取代或未取代的C3-C12巯基环烷基、氰基、硝基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、-A-R10、或-N(R11)R12；
R4为取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的5-20元杂芳基；
R5为取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10环烷基；
R6为取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10环烷基；
R7为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、或R13-C(O)-；
R8和R9各自独立地为取代或未取代的C1-C10烷基、或R8和R9和它们共同相连的S原子一起形成3-12元杂烷环；
R10为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、或-R14-R15；
R11和R12各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基；
R13为取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10环烷基；
R14为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
R15为取代或未取代的C3-C12环烷基、或取代或未取代的C3-C12杂环烷基；
其中，所述的任一“取代”是指基团上的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C2-C8酰基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基、巯基、氨基、硝基、卤素、3-12元杂环烷基、氰基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C4羧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、-N(R16)R17；
R16和R17各自独立地氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或3-10元杂环烷基；
所述的杂环烷基、杂芳基和杂烷环各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S的杂原子；
A为S或O；
a为0、或1
b为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式Ib结构：
Figure FDA0001920467460000021
式Ib中，R1、R2、R3、R4、Z1和Z2如权利要求1所定义。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式Ic结构：
Figure FDA0001920467460000022
式Ic中，R1、R3、R4和Z1如权利要求1所定义。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式Id结构：
Figure FDA0001920467460000023
式Id中，Z1、R1和R3如权利要求1定义；
R18和R9各自独立地为无、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物包括选自下组的一种或多种特征：
(a)Z1为无、取代或未取代的C1-C6亚烷基、或取代或未取代的C3-C12亚环烷基；
(b)Z2为
Figure FDA0001920467460000031
(c)R2和R3各自独立地为无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6羟基烷基、取代或未取代的C1-C6巯基烷基、取代或未取代的C3-C6羟基环烷基、取代或未取代的C3-C6巯基环烷基、氰基、硝基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、-A-R10、或-N(R11)R12；
(d)R4为取代或未取代的C6-C12芳基、或取代或未取代的5-14元杂芳基；
(e)R5为取代或未取代的C1-C4烷基；
(f)R6为取代或未取代的C1-C4烷基；
(g)R7为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、或R13-C(O)-；
(h)R8和R9各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、或R8和R9和它们共同相连的S原子一起形成3-8元杂烷环；
(i)R10为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、或-R14-R15；
(j)R13为取代或未取代的C1-C4烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基；
(k)R14为取代或未取代的C1-C4亚烷基；和
(l)R15为取代或未取代的C3-C6环烷基、或取代或未取代的C3-C6杂环烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物包括选自下组的一种或多种特征：
Z1为无、亚甲基、或亚乙基；
Z2为
Figure FDA0001920467460000032
R2为无；
R3为羟丁基、甲氧基、四氢吡咯基、-A-R10、或二甲氨基；
R4为三氟甲基吡啶基、氨基吡啶基、甲氨基吡啶基、环丙基氨基吡啶基、环己基氨基吡啶基、四氢吡喃基氨基吡啶基、四氢吡咯基吡啶基、吡唑基吡啶基、
Figure FDA0001920467460000033
基吡啶基、单氟代吡啶基、单氯代吡啶基、二氟甲基吡啶基、甲基吡啶基、甲基恶唑基、环丙基恶唑基、环丙基吡唑基、二氟甲基吡唑基、甲基噻唑基、或三氟甲基噻唑基、或
Figure FDA0001920467460000034
基；
R5为甲基；
R6为甲基；
R7为氢、甲基、乙酰基、或
Figure FDA0001920467460000041
R8和R9和它们共同相连的S原子一起形成四氢噻吩环、四氢噻喃环、噻丁环、或
Figure FDA0001920467460000042
基；
R10为
Figure FDA0001920467460000043
环已基、环戊基、或单甲基取代哌啶基；和
A为O。
7.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的化合物为选自下组：
Figure FDA0001920467460000044
Figure FDA0001920467460000051
Figure FDA0001920467460000061
Figure FDA0001920467460000071
Figure FDA0001920467460000081
8.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的化合物为选自下组
Figure FDA0001920467460000082
9.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：(i)如权利要求1-8中任一所述的化合物、或其顺反异构体、光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物；和(ii)药学上可接受的载体。
10.一种如权利要求1-8中任一所述的化合物、或其顺反异构体、光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于：
(a)抑制白细胞介素-1受体相关激酶；和/或
(b)预防和/或治疗与白细胞介素-1受体相关激酶相关的疾病。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)选自下组：IRAK1，IRAK2、IRAK-M、IRAK4，或其组合。
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