UA123169C2 - Поліморфна форма n-{6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-[2-(метилсульфоніл)етил]-2н-індазол-5-іл}-6-(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду - Google Patents

Поліморфна форма n-{6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-[2-(метилсульфоніл)етил]-2н-індазол-5-іл}-6-(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду Download PDF

Info

Publication number
UA123169C2
UA123169C2 UAA201811329A UAA201811329A UA123169C2 UA 123169 C2 UA123169 C2 UA 123169C2 UA A201811329 A UAA201811329 A UA A201811329A UA A201811329 A UAA201811329 A UA A201811329A UA 123169 C2 UA123169 C2 UA 123169C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
diseases
disorders
mixture
Prior art date
Application number
UAA201811329A
Other languages
English (en)
Inventor
Тобіас Талер
Тобиас Талер
Йоганнес Платцек
Ніколя Гімон
Николя Гимон
Original Assignee
Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Байер Фарма Акциенгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт, Байер Фарма Акциенгезелльшафт filed Critical Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Publication of UA123169C2 publication Critical patent/UA123169C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до кристалічних форм N-{6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-[2-(метилсульфоніл)етил]-2H-індазол-5-іл}-6-(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду, до способів їх одержання, до фармацевтичних композицій, які їх містять, і до їх застосування в боротьбі із захворюваннями.

Description

Даний винахід відноситься до кристалічних форм М-(6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2- (метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-ілі-6-«трифторметил)піридин-2-карбоксаміду, до способів їх одержання, до фармацевтичних композицій, які їх містять, до проміжних сполук, і до їх застосування для боротьби із захворюваннями.
М-16-(-2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід відповідає сполуці формули (1):
ЕС М о о нм 520
УК
М но (|)
Сполука формули (І) або її поліморфна форма В сполуки формули (І) інгібує асоційовану з рецептором інтерлейкіну-1 кіназу 4 (ІКАКАЯ).
Людська ІКАКА (асоційована з рецептором інтерлейкіну-1 кіназа 4) грає ключову роль в активації імунної системи. Тому, ця кіназа є важливою терапевтичною молекулою-мішенню для розробки речовин, які інгібують запалення речовин. ІКАК4 експресується множиною клітин і опосередковує сигнальну трансдукцію толл-подібних рецепторів (ТІ ЕК), за виключенням ТІ КЗ, і рецепторів родини інтерлейкіну (1)-1р, яка складається з І -1К (рецептор), ІС-18Н, 11-33 і 1-
З6А Шапежау апа Медгпійом, Аппи. Неум. Іттипої!., 2002; ОіпагеПйо, Аппи. Неу. Іттипої., 2009;
Наппегу апа Вом/є, Віоспетіса! Рнпаптасо!іоду, 20101.
Ані ІКАКА-нокаутні миші, ані людські клітини пацієнтів з відсутньою ІКАКА не реагують на стимуляцію за допомогою ТІК (за виключенням ТІ КЗ) і родини ІЇ/-18 Іби2икКі, 5и2икі, єї аї.,
Маїшге, 2002; Оаміавзоп, Сиів, еї аїЇ., Те Чдошитаї ої Іттипоіоду, 2006; Ки, моп Веттшй, еї аї.,
УЕМ, 2007; Кіт, еїазспке, еї аї., УЕМ, 20071.
Зв'язування лігандів ТІ К або лігандів родини ІІ-14фД з відповідним рецептором призводить до рекрутменту і зв'язування МуО88 Іген первинної імунної відповіді мієлоїдної диференціювання (88)) з рецептором. В результаті цього Му088 взаємодіє з ІКАК4, що призводить до утворення активного комплексу, який взаємодіє з й активує кінази ІКАК'1 або ІКАКЗ2 І(КоПемже, МасКепзеп, єї а!І., Уоигтаї ої Віоіодіса! Спетівігу, 2004; Ргесіоив єї аї., У. Віої. Спет., 2009). Внаслідок чого активується сигнальний шлях МЕ (ядерний фактор)-КВ і сигнальний шлях МАРК (протеїнкіназа, яка активується мітогеном) (У/апо, Оепо, еї аї., Майшге, 2001). Активація як сигнального шляху
Зо МЕ-КВ, так і сигнального шляху МАРК призводить до процесів, пов'язаних з різними імунними процесами. Наприклад, збільшується експресія різних запальних сигнальних молекул і ферментів, таких як цитокіни, хемокіни ії СОХ-2 (циклооксигеназа-2), і підвищується стабільність
МРНК пов'язаних з запаленням генів, наприклад, СОХ-2, 1-6, 1-8 (|(Нойтапп, Еппіпда, еї аї.,
Уоштаї! ої Віоіодіса! Спетівігу, 2001; бана, Момоїпу, еї аї., Те уошигпаї ої Іттипоіоду, 2004). До того ж, ці процеси можуть бути пов'язані з проліферацією і диференціацією конкретних типів клітин, наприклад, моноцитів, макрофагів, дендритних клітин, Т-клітин і В-клітин (УМап, СнІі, еї аї.,
Ма Іттипої, 2006; Месеніск апа 9. О'"Меїїї, Вийіви уошгпаї ої Наетайоіоду, 2007.
Головна роль ІКАК4 у патології різних запальних порушень була показана шляхом безпосереднього порівняння мишей дикого типу (М/Т) з генетично модифікованими тваринами, що мають кіназа-інактивовану форму ІКАК4 (ІКАК4- КОКІ) Тварини ІКАК4- КОКІ мають покращену клінічну картину в тваринній моделі розсіяного склерозу, атеросклерозу, інфаркту міокарда і хвороби Альцгеймера (Некнієг, єїазенке, вї а!., Віоспетісаї! апа Віорпузіса! Везєагси
Соттипісаїййоп, 2008; МаєКкама, Міг ие, еї аї., Сіксшайоп, 2009; єїазсниКе, ропо, єї аї., Те уоштпаї ої Іттипоіоду, 2009; Кіт, Рерьгаїо, еї аї., Те дошгпаї ої Іттипоіоду, 2011; Сатегоп, Тве, еї аї.,
Тне доштаї ої Мецгозсієпсе, 20121. Крім того, було виявлено, що делеція ІКАКА в тваринній моделі захищає від викликаного вірусами міокардиту покращену противірусну реакцію з одночасно зниженим системним запаленням (Маїарегії, Мівєпії, еї аї., Сігоціайоп, 2013). Також було доказано, що експресія ІКАКА корелює зі ступенем синдрому Фогта-Коянаги-Харада (5ийп,
Хапа, ега!., РГо5 ОМЕ, 2014).
Окрім основної ролі ІКАКА у природженому імунітеті, також є зазначення на те, що ІКАКА впливає на диференціацію так званих Тп17 Т-клітин, компонентів набутого імунітету. За відсутності кіназної активності ІКАК4, генерується менше 1І-17-продукувальних Т-клітин (Т- клітин ТП17) у порівнянні з мишами М/Т. Тому інгібування ІКАКА є придатним для профілактики іабо лікування атеросклерозу, діабету 1-го типу, ревматоїдного артриту, спондилоартриту, червоного вовчаку, псоріазу, вітиліго, хронічного запального захворювання кишечника і вірусних порушень, наприклад, ВІЛ (вірус імунодефіциту людини), вірусу гепатиту (ЗіазсНкКе, еї аї!., Те
УЧоитаї ої Іттипоіоду, 2009; 7атргапо-7агадога, єї аї., Іпіегпайопа! доиттаї ої ІпШаттаїйоп, 2014).
Внаслідок головної ролі ІКАК4 в опосередкованому МуО088 сигнальному каскаді ТІК (за виключенням ТІ КЗ) і родини рецепторів 1-1, інгібування ІБАК4 може бути використано для профілактики і/(або лікування порушень, опосередкованих зазначеними рецепторами. ТІК, а також компоненти родини рецепторів 1-1 беруть участь у патогенезі ревматоїдного артриту, метаболічного синдрому, діабетів, остеоартриту, синдрому Шегрена і сепсису (Зсап2еїПо, Ріаав, еїаї. Сишт Оріп ВНештаїйо!, 2008; Водег, Егоіїдемаих, єї а!І., РМАБ5, 2009; Сатьи?7а, І ісайа, єї аї.,
Уоштаї ої Мешгоїттипоіоду, 2011; Егезпо, Агспімез ОЇ РПпузіоїоду Апа Віоспетівігу, 2011; Моїїп апа Коси, У Іпіепегоп СуїокКіпе Невз, 2011; АКавіи, ЗНеп, вї аї., дошиптаї ої Рнаптасеціїса! сіепсев, 2012; бой апа Міджооа, Апеитаїйоіоду, 2012; рази, Ватігел, еї аї., Сііпіса! Зсієпсе, 2012;
Ватіге апа бази, Сит Оіабеїез Вем, 2012; Ії, Мапа, єї а!., Рнаптасоїоду 45 Пегареціїсв, 2013;
Зедітрі, Наодвіої, єї аї!., Сеїї Моїеє Се 5сі, 2013; Таіабої-Ауєе, єї аї., СуюкКіпе, 2014). Захворювання шкіри, такі як псоріаз, атопічний дерматит, синдром Кіндлера, алергійний контактний дерматит, інверсні вугри і звичайні вугри пов'язані з опосередкованим ІКАК4 сигнальним шляхом ТІК
ГайШіеї, Сопгад, еї аї., Агспіме5 ої ЮОептаїйоіоду, 2004; Міеринг, Іаподпіскеї, еї аї., АйЇПегду, 2008;
МіПет, Адм Оеєптайі, 2008; Тегногзі, Каїаїї, еї аІ., Ат У Сіїп ЮОептайі, 2010; Мідцієг, Ссцідие, єї аї.,
Аппаїв5 ої Іпіетпа! Медісіпе, 2010; Семікбав, 5івіпноїї, у Іпмезі Оептайої, 2012; Міпків, АКзепії|емісн, еї аї., Агспіме5 ої ЮОегтаїйоіоду, 2012; Оіврепга, Море, єї аї., У Іпмезі Оеєгптайі, 2012; Міпків,
АКзепіїйемісн, єї аї., Агспіме5 ої Юептайюіоду, 2012; Стезпіді апа мап де МеегаопКк, бетіпаг5 іп
Іттипоіоду, 2013; беїмау, Кигсгаб, єї аі., ВМО Оептапйоіоду, 2013; бедітрьі, Надоіої, еї аї., Сеї
Моля І їе 5сі, 2013; УМоїІїпа, Коси, еї аї., Іпаіап Оєптайі Опіїпе, 2013; Еовієг, Ваїмад, єї аї., Те
ЧУоитаї ої Іттипоіоду, 2014).
Легеневі захворювання, такі як фіброз легенів, обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), гострий респіраторний дистрес синдром (ОРДС), гостре ушкодження легенів (ОПЛ), інтерстиціальне захворювання легенів (ІЗЛ), саркоїдоз і легенева гіпертензія також проявляють зв'язок з різними опосередкованими ТІК сигнальними шляхами. Патогенез легеневих захворювань може бути опосередкований процесами або інфекційного, або неінфекційного походження |Ватіге: Сти7, Маідопадо Вегтпаї, єї а!., Вем АІега Мех, 2004; деуазевіап, Спи, евї аї.,
Іптестіоп апа Іттипйу, 2005; 5екі, Тазака, еї а!., ІпПаттаїйоп Везеєагси, 2010; Хіапо, Рап, евї аї.,
Меадіаюгв ої ІпПаттаїйоп, 2010; Магдапорошіов5, Апіопіои, еї аї., Гібгодепевзі5 є Тіб55це Рераїг, 2010; Ніїбегатїн, Сапо, еї аі., Те РГАБЕВ доишгпаї, 2011; Мадіде!, Ргєїопіаїпе, єї аї!., Везрігаюгу
Везеагси, 2011; Комасі апа егапаїйтога, Іпіегпайопа! Іттипорпагтасоіоду, 2011; Вашйег, Зпаріго, еї аї., Моїе Мед, 2012; Оепо, Мапо, еї аІ., РГо5 Опе, 2013; Егеетап, Мапіпег, сеї а!., Незрігайгу
Везеєагсі, 2013; Юибапіємісг, А., Нитап Іттипоіоду, 2013). ТІК, а також члени родини 1-18 також залучені до патогенезу інших запальних порушень, таких як хвороба Бехчета, подагра, червоний вовчак, хвороба Стилла дорослих і хронічні запальні захворювання кишечника, такі як неспецифічний виразковий коліт і хвороба Крона, і відторгнення трансплантата, і тому саме інгібування ІКАК4 являє собою терапевтичний підхід ((іш-Вгуап, Зсой, єї аїЇ., Ап 48
Апейтаїйівт, 2005; СНгівієпзеп, Зпире, евї аї., Іттипйпу, 2006; Сагіо, Іпїаттайюгу Вомеї! Різеазев, 2010; МісКегвоп, Спгівіепзеп, єї аї., Пе уоштпаї ої Іттипоіоду, 2010; ВаКої-Мапошт, Нао, еї аї.,
Ітітипйу, 2006; Неїтезааї, РізсНег, еї аІ., РГо5 ОМЕ, 2007; Корбоїгі, Маді, еї аї., У Савігоепіевгої, 2010; ЗП, Мисзві, еї аї., Іттипоіодіса! Веміємув, 2010; І емепіпа! апа 5спгорреї, Кіапеу Іпі., 2012;
Снеп, І іп, єї аі., АпНтйїй5 Вез Тнег, 2013; Нао, ій, єї аІ., Сцт Оріп Савігоепієгої, 2013; Кгеїзеї! апа
Соїдвівїп, Тгапзріапі Іпіегпайопа!, 2013; Ії, Мапо, єї аІ., Рнаптасоюду а Тнегарецшіісв, 2013; ман, Сапну, еї аї., СуїокКіпе б Споули Расіог Неміємв, 2013; 2Пи, Уапо, еї а!І., Ашоіїттипіу, 2013; Мар апа Гаї, Мерпгоіоду, 2013). Через механізм дії сполуки формули (І), вони також придатні для профілактичного і/або терапевтичного застосування захворювань, опосередкованих ТІК і родиною ІІ-1К, таких як ендометріоз і атеросклероз (АКошт, І амуоп, єї аІ., Нитап РНергодисійоп, 2007; АП, Воіпо, єї аї., Вергодисіїме Віоїоду апа Епдостіпоіоду, 2008;
Ї амгзоп, Воигсієг, еї аї., Чоштпаї ої Вергодисіїме Іттипоіоау, 2008; бепемігаіпе, 5імадигипаїнапй, єї а|., Сііпіса Спітіса Асіа, 2012; 5ікога, Мівіслагек-Раїасл, єї а!І., Атегісап Удошигпаї ої Вергодисіїме (510) Іттипоїоду, 2012; Раіск-Напзеп, Казвзіїегіаі, еї аї., Іпіегпайопа! доцитта! ої МоїІесшціаг 5сіепсев,
2013; Кнап, Кіїазйта, еї аїЇ., доигта! ої Обрвієїісх апа Супаесоіоду Везеагсі, 2013; Запішції,
Вогопезе, еї аІ., Нитап Кергодисіп, 2013; Зедітрбі, Наодсоїої, еї аї., СеїЇ Моля Гіїе 5сі, 2013).
На додаток до вже наведених захворювань, опосередковані ІКАКА4 процеси ТІК були описані у патогенезі захворювань очей, таких як ішемія сітківки ока, кератит, алергійний кон'юнктивіт, сухий кератокон'юнктивіт, дегенерація жовтої плями і увеїт (|Каатігапіа апа заІтіпеп, У Моля Меа (Вегі), 2009; З!ип апа Реаптап, Іпмезіїдайме ОрпїПаітоіоду 5 Мізчаї
Зсієпсе, 2009; НРедгет апа МсОегтоїї, Ехрептепіа! Еує Везеагсі, 2010; Ке?іс, Тауїог, єї аї., у
Ї еикос Віої, 2011; Снапо, МеСішивКеу, єї аї., Сііпіса!Ї 5 Ехрегітепіа! ОрпіНаІтоїоду, 2012; Сишо,
Сао, еї аї., Іттипо! Сеї! Віої, 2012; І ее, Нашйогі, єї аї., Іпмевзіїдайме ОрпійаІтоіоду є Мівцаї
Зсівпсе, 2012; Ої, 2Нао, єї аї., Іпмевіїдайме ОрпіНаІтоіоду 4 Мізца! Зсіепсе, 20141.
Завдяки головній ролі ІКАКА4 в опосередкованих ТІК процесах, інгібування ІКАК4 також забезпечує лікування і/або запобігання серцево-судинних і неврологічних порушень, наприклад, реперфузійне ушкодження міокарда, інфаркт міокарда, гіпертензія (Оуата, Віаї5, єї аї.,
Сіксцайоп, 2004; Тіттегв, ЗІіціег, еї а!., Сігсшайоп Резеагси, 2008; Рапд апа Ни, Мей 5сі Мопії, 15. 2011; Відапі, Іпіегпайопа! Неміемв ої Іттипоїіоду, 2012; Вотіїт, оз Запіов, вї аї., Сіїп Зсі (І опа), 2012; СНгівійа апа ЕРгапдодіаппів, Еигореап дошгтпаї ої Сіїпіса! Іпмевіїдайоп, 2013; Тпотрзоп апа муерб, Сіїп 5сі (І опа), 2013), а також хвороба Альцгеймера, інсульт, черепно-мозкова травма і хвороба Паркінсона |Вгоцой, Туттеєї!, еї аї., Ттепавз іп Рнаптасоіодіса! Зсіеєпсев5, 2011; Сапу апа
Вом/е, Віоспетіса! РНаптасоіюоду, 2011; Оепев, Кіалажа, Спепд, еї аї., Те дуошцтаї! ої
Іттипоіоду, 2011; (іт, Кои, еї аі., Тпе Атегісап дошигпаї ої РаїпоЇІоду, 2011; Вегаца апа Мадциіге- 7вів5, РаїКіпвопізт 2 ВНеїаїей Оізогаєтв5, 2012; Оепев5, УМІКіпзоп, еї аїЇ., Оібсеазе Модеї!в 4
Меспапівтв, 2013; МоеєїКег, Могеїі, єї аї., сі. Вер., 2013; Мапо, УМапо, еї а!., БігоКе, 20131).
Внаслідок залучення сигналів ТК і опосередкованих родиною рецептора 1//-1 сигналів через ІБМАК4 у випадку свербежу і болю, наприклад, болю при злоякісному новоутворенні, післяопераційного болю, викликаного запаленням і хронічного болю можна передбачити наявність терапевтичного ефекту у випадку зазначених показань в результаті інгібування ІБАКА (Мої, Пмепіїв, єї аї., Вгаіп, Вепаміог, апа Іттипйу, 2008; Кіт, І еє, еї аї., ТоІ-ІКе Несеріогв: Ноїе5 іп Іптесііоп апа Мешигораїпоіоду, 2009; ає! Неу, АрКапап, еї аї!., Аппаі5 ОЇ Ше Мем МоїК Асадету ої
Зсієпсе5, 2012; Спяицетего, Сиппа, еї аї., Еигореап дЧоцйгтпа! ої РІаптасоіоду, 2012; Кмжок,
Коо) Нибспіпзоп, єї аї!., Рі о5 ОМЕ, 2012; Місоїга, І огат, еї аі., Ехрегітепіа! Мешгоіоду, 2012; Спорга апа Соорег, ) Мештоїттипе Ріаптасої, 2013; Оамід, Раїпауаке, еї аї., Мештобіоіоду ої Різєавзе, 2013; Нап, 7Нао, єї а)., Мейгозсієпсе, 2013; іш апа Ді, Ріцдетгз Агсй., 2013; 5(оКев, Спецпа, еї аї., доитаї ої МеигоіїпПаттаїйіоп, 2013; 7Нао, 2Напо, єї аї., Мешгозсіепсе, 2013; Пи, У. 2Напо, еї аї.,
СеїЇ Везеагсн, 2014).
Це також відноситься до деяких онкологічних захворювань. Певні лімфоми, наприклад, АВС- рІ ВС (активована В-клітинна дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома), лімфома з клітин мантійної зони і хвороба Вальденстрема, а також хронічна лімфатична лейкемія, меланома і печінково-клітинний рак, характеризуються мутаціями в МуО88 або змінами в активності МуО88, які можна лікувати за допомогою інгібітора ІКАКА ІМдо, Моципо, єї аї., Майте, 2011; Риеєпіє,
Ріпуо)ї, єї аї., Майте, 2011; 5іїмазіама, Ссепа, єї а)І., Сапсег Везєагсі, 2012; Ттеоп, Хи, єї аІ., Мем/
Епаїапа ЧуЧоштаї ої Медісіпе, 2012; Сної, Кіт, єї аі., Нитап Раїпоіоду, 2013; (апо, Спеп, еї аї.,
Сіїпісаї Сапсег Везеагси, 2013)). До того ж, МуО88 грає важливу роль у залежних від гав пухлинах, і такі інгібітори ІБКАКА також є придатними для їх лікування (Кіопгу, А., К.І. Сон, еї аї.,
Уоштаї ої їпе Маїйопа! Сапсег Іпвійшціе, 20131.
Лікування запальних захворювань, таких як САРБ (кріопірин-асоційовані періодичні синдроми), включаючи ЕСАБ5 (родинний холодовий аутозапальний синдром), МУУЗ (синдром
Макла-Уельса), МОМІО (мультисистемне запальне захворювання неонатального віку) і СОМСА (хронічний дитячий неврологічний шкірно-артикулярний) синдром; ЕМЕ (родинна середземноморська лихоманка), НІЮ5З (гіпер-ДЗО синдром), ТКАРЗ (періодичний синдром, пов'язаний з рецептором 1 фактора некрозу пухлин), ювенільний ідіопатичний артрит, хвороба
Стилла дорослих, хвороба Адамантіада-Бехчета, ревматоїдний артрит, остеоартрит, сухий кератокон'юнктивіт і синдром Шегрена здійснюють за допомогою блокування сигнального шляху
І/-1; відповідно, у даному випадку інгібітор ІБКАКА також є придатним для лікування наведених захворювань (Магауапап, Соїтаїев, еї а)І., Сотвеа, 2008; Непадегзоп апа Соідрасн-Мапзеку, Сіїпіса!
Іттипоіоду, 2010; ОіпагеПо, Еигореап доштаї ої Іттипоіоду, 2011; зи, ТидаІ-Тиїкип, єї а!., Апп
Апецйт бі, 2012; Рейцег55оп, Аппаї!5 ої МедісіпеРенегзоп, 2012; Нирепо, Вгиппег, еї аї., Мем/
Еподіапа дошигпа! ої Медісіпе, 2012; Могавзігбт, Кпідні, еї аї,, Те дуоштаї ої Апеиштаїйо!іоду, 2012;
Мітавзі, Спеп, еї аїЇ,, Моля Мі5, 2013; Матада, АгакКакі, еї аї.,, Оріпіоп оп Тпегарешіс Тагдеїв5, 2013). Ліганд ІС-З3ЗВ, 1-33 зокрема залучений до патогенезу гострої ниркової недостатності, і бо тому інгібування ІКАК4 для профілактики і/або лікування являє собою прийнятний терапевтичний підхід (АКсау, Мдиуеп, еї аї., Уоигпаї ої їТе Атегісап Зосієїу ої Мерпгоїоду, 20111.
Компоненти родини рецептора 1-1 пов'язані з інфарктом міокарда, різними захворюваннями легенів, такими як астма, ХОЗЛ, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія, алергійний риніт, фіброз легенів і гострий респіраторний дистрес синдром (АКО5), і тому у випадку зазначених показань при інгібуванні ІКАК4 слід очікувати профілактичної й/або терапевтичної дії (Капод,
Нотег, єї аІ., Те уУоитаї ої Іттипоіоду, 2007; ІтаоКа, Нозпіпо, єї аІ., Еигореап Незрігаюгу
Уоштаї, 2008; Соц, Маззеиг, еї а)., Тпе доштаї ої Іттипоіоду, 2009; Аббраїе, Копіов, евї аї., Те
Атегісап Чошгпаї! ої Сагаіоіоду, 2010; Поуд, Ситепі Оріпіоп іп Іттипоіоду, 2010; РашмеіІв, Вгаске, еї аі., Єпгореап Везрігаюгу доштпаї, 2011; Наепикі, Маїзизніа, єї аї., доштпаї ої АПегау апа Сіїпісаї
Ітітипоіоду, 2012; Міп, Гі, еї аї., Сіїіпіса! є Ехрегітепіа! Іттипоіоду, 2012; Арраїє, Мап Таззеї, еї ам, Тне Атегісап Чдоцтпа! ої Сагаііоду, 2013; АІехапаеєї!-Втей, еї аЇ., Те Уошигпа! ої Сііпіса!
Іпмезіїдайоп, 2013; Випіїпоу, Зпадіє, єї а!., Віомей Везеагспі Іпіегпаїйопаї, 2013; Вуег5, Аіехапаег-
Вгей, еї аї., Те Чдоштаї ої Сіїпіса! Іпмевіїдайоп, 2013; Кажшауата, ОКатоїйо, еї аї., У Іпіенегоп
СуюКіпе Кев5, 2013; Мапіпе27-Сопла|е7, Коса, еї аї., Атегісап доигпа! ої Кезрігагу СеїЇ апа
Моїесшіаг Віоіоду, 2013; МаКапівні, Матадисні, еї аІ., Р о5 ОМЕ, 2013; Ом, Ії, єї аЇ., Іттипоіоду, 2013; Ії, сцабігаба, сеї аї., доштаї ої АПегду апа Сіїпіса! Іттипоїіоду, 2014; ЗаїІціа, Кеїе!ааг, еї аї.,
Моїесшіаг Іттипоіоду, 20141.
У попередньому рівні техніки розкрито багато інгібіторів ІКАКА Ідив., наприклад, АппиаїЇ
Веротгіз іп Медісіпа! Спетівігу (2014), 49, 117-133.
В 58293923 ії 0520130274241 розкриті інгібітори ІБКАК4 із З-заміщеною структурою індазолу. Опис 2-заміщених індазолів відсутній.
В заявках О2013/106254 і М/О2011/153588 розкриті 2,3-дизаміщені похідні індазолу.
В УМО2007/091107 описані 2-заміщені похідні індазолу для лікування м'язової дистрофії
Дюшена. Розкриті сполуки не мають 6-гідроксиалкільного заміщення.
У УМО2015/091426 описані індазоли, алкільна група яких заміщена в положенні 2 карбоксамідною структурою.
У УМО2015/104662 описані сполуки індазолу формули (І) ще виде де у; п коеф о
М В. 0)
Зо які є терапевтично придатними як кіназний інгібітор, зокрема інгібіторів ІКАК4, і їх фармацевтично прийнятні солі або стереоізомери, які є придатними в лікуванні й профілактиці захворювань або розладів, зокрема їх застосування в лікуванні захворювань або розладів, опосередкованих кіназним ферментом, зокрема ферментом ІКАКА.
В заявці УУО2016/083433, опублікованій після дати пріоритету даної заявки, описані нові заміщені індазоли наступної формули во сх в" М (в) ни -60И3 1 ю ДЯ
М вв? способи їх одержання, їх застосування окремо або в комбінаціях для лікування і/або профілактики захворювань, і їх застосування для виготовлення лікарських засобів лікування іМабо профілактики захворювань, зокрема для лікування і/або профілактики ендометріозу і пов'язаного з ендометріозом болю й інших симптомів, пов'язаних з ендометріозом, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія і дисхезія, лімфом, ревматоїдного артриту, спондилоартритів
(зокрема, псоріатичного спондилоартриту і хвороби Бехтерева), червоного вовчаку, розсіяного склерозу, макулярної дегенерації, ХОЗЛ, подагри, жирових захворювань печінки, резистентності до інсуліну, пухлинних захворювань і псоріазу.
Відповідно, існує потреба в одержанні кристалічних форм сполуки формули (І) з гарними фізико-хімічними властивостями, які можуть бути вигідно застосовані у фармацевтичному виробництві й фармацевтичних композиціях.
Новий інгібітор ІКАК4 повинний бути особливо придатним для лікування і профілактики проліферативних і запальних захворювань, які характеризуються занадто гострою реакцією імунної системи. У даному контексті зокрема слід зазначити запальні ураження шкіри, серцево- судинні захворювання, хвороби легенів, хвороби очей, аутоїмунні порушення, гінекологічні розлади, зокрема ендометріоз і рак.
Повинний бути розкритий спосіб, який дозволяє виробляти індазол (І) у технічних масштабах з особливим наголосом на наступні вимоги:
Масштабування/можливість масштабування виробничого процесу
Висока регіоселективність реакції М2-алкілування
Виключення стадій хроматографічного розділення й очищення
Кінцева обробка шляхом кристалізації
Кінцеве коригування поліморфної модифікації із використанням розчинників З класу (згідно з керівними принципами ЕБА).
Надзвичайно, що може бути розкритий спосіб, який відповідає всім вимогам, згаданим вище.
Несподівано були ідентифіковані наступні кристалічні форми сполуки формули (Її), які являють собою поліморфну форму А, поліморфну форму В, і псевдополіморфну форму, що є кристалічним 1,7-гідратом. У даному контексті модифікації, поліморфні форми і поліморфи мають однакове значення. Крім того, існує аморфна форма. Всі разом, поліморфні форми, псевдополіморфна форма і аморфна форма являють собою різні тверді форми сполуки формули (1).
Ф
-
ЕзС М о Ге!
НИ 520 7 м-/ х
М но (І)
Зо Сполука формули (І) в її поліморфній формі В була описана в пріоритетній заявці
ЕР16167652.3, поданій 29 квітня 2016, даної патентної заявки як поліморфна форма А сполуки формули (І). Згідно з правилами, описаними в доєї Вегпоїеїіп, Роїутогрпізт іп тоїесціаг сгузіа!5,
Сіагепдоп Рге55 2002, сс. 8-9, позначення і назву поліморфів звичайно здійснюють згідно з порядком їх точок плавлення, починаючи з тих, що мають найвищу точку плавлення, яку називають поліморфною формою А. В ході лабораторних досліджень протягом останніх декількох місяців, стало очевидним, що поліморфна форма А сполуки формули (І), яка описана в пріоритетній заявці ЕР16167652.3, являє собою форму з більш низькою точкою плавлення у порівнянні з іншою поліморфною формою, за допомогою цього заявник виправляє назву тієї сполуки, яка описана в ЕР16167652.3, що подана 29 квітня 2016, як форми А на поліморфну форму В сполуки формули (1).
Поліморфна форма В сполуки формули (І) є термодинамічно стабільною формою.
Несподіваним чином, поліморфна форма В сполуки формули (І) проявляє вигідні властивості у порівнянні з іншими твердими формами сполуки формули (І), які являють собою, наприклад, але не обмежені ними, стабільність (наприклад, термодинамічну стабільність, механічну стабільність, хімічну стабільність, і/або стабільність при зберіганні), сумісність з іншими інгредієнтами, чистоту, гігроскопічність, розчинність (термодинамічну і/або кінетичну), властивості кристалізації, зовнішній вигляд, біодоступність, побічні ефекти, фармакокінетичну поведінку, ефективність, вигідні властивості під час хімічного синтезу (наприклад, стосовно обробки або виділення, які можуть представляти собою, наприклад, покращену фільтраційну здатність) і/або корисні властивості під час виготовлення фармацевтичної композиції.
Таким чином, поліморфна форма В є придатною і переважною у порівнянні з іншими твердими формами сполуки формули (І) для застосування у галузі фармацевтики, зокрема придатною для виготовлення фармацевтичних композицій, наприклад, виготовлення таблеток, що містять поліморфну форму В сполуки формули (1).
Зокрема, поліморфна форма В сполуки формули (І) забезпечує запобігання небажаній конверсії в іншу форму сполуки формули (І) і пов'язану з цим зміну властивостей, описаних вище. Це підвищує безпеку і якість препаратів, що містять сполуку формули (І) і для пацієнта знижується ризик.
Сполука формули (І) у поліморфній формі В може бути виділена кристалізацією з розчину із використанням ацетонітрилу, тетрагідрофурану або ацетону шляхом випарювання при кімнатній температурі або випарювання в умовах охолодження (холодильна або морозильна камера).
Варіанти здійснення даного винаходу являють собою не тільки окрему кристалічну форму сполуки формули (І), яка являє собою поліморфну форму А, поліморфну форму В і 1,7-гідрат сполуки формули (І), а також суміші, які містять дві або три кристалічні форми зазначеного вище.
Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить кристалічну форму сполуки формули (І), вибрану з групи, яка містить його поліморфну форму А, його поліморфну форму В, його 1,7-гідрат і їх суміш, й інші фармацевтично прийнятні наповнювачі.
Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом переважно містить тільки одну з кристалічних форм, вибраних з групи, яка містить поліморфну форму А, поліморфну форму В і в основному 1,7-гідрат сполуки формули (І) і не містить значущих фракцій іншої форми сполуки формули (І). Більш переважно фармацевтична композиція містить більше 85 мас. 95, більш переважно більше 90 мас. 95, найбільш переважно більше ніж 95 мас. 956 поліморфної форми В сполуки формули (І) у перерахунку на загальну кількість всіх форм сполуки формули (1), які присутні в композиції.
Перевагу надають фармацевтичній композиції, що містить сполуку формули (І) головним чином у поліморфній формі В і яка не містить значущих фракцій іншої твердої форми сполуки формули (І), наприклад, іншої поліморфної або псевдополіморфної форми сполуки формули (1).
Зо Фармацевтична композиція переважно містить більше ніж 80 мас. 95, переважно більше ніж 90 мас. 96, найбільш переважно більше ніж 95 мас. 95 поліморфної форми В сполуки формули (І) у перерахунку на загальну кількість всіх форм сполуки формули (І), які присутні в композиції.
Крім того, перевагу надають фармацевтичній композиції, що містить сполуку формули (І) головним чином у поліморфній формі А і яка не містить значущих фракцій іншої твердої форми сполуки формули (І), наприклад, іншої псевдополіморфної форми сполуки формули (1).
Фармацевтична композиція переважно містить більше ніж 80 мас. 95, більш переважно більше ніж 90 мас. 95, найбільш переважно більше ніж 95 мас. 96 сполуки формули (І) у поліморфній формі А у перерахунку на загальну кількість всіх форм сполуки формули (І) які присутні в композиції.
Крім того, перевагу надають фармацевтичній композиції, яка містить в основному 1,7-гідрат сполуки формули (І) і яка не містить значущих фракцій іншої твердої форми сполуки формули (І), наприклад, іншої псевдополіморфної форми сполуки формули (І). Фармацевтична композиція переважно містить більше ніж 85 мас. 95, більш переважно більше ніж 90 мас. 9, більш переважно більше ніж 95 мас. 956 сполуки формули (І) у вигляді 1,7-гідрату у перерахунку на загальну кількість всіх форм сполуки формули (І), які присутні в композиції.
Різні форми сполуки формули (І) можна відрізнити за допомогою рентгенівської порошкової дифракції, диференціальної сканувальної калориметрії (ДСК), ІЧ, раманівської, БІЧ, ДІЧ ї 190- твердотілої ЯМР-спектроскопії.
Різні форми сполуки формули (І) були охарактеризовані за допомогою рентгенівської порошкової дифракції, термограми ДСК і ТГА:
Фігура 1: рентгенівська порошкова дифрактограма поліморфної форми В сполуки (І)
Фігура 2: рентгенівська порошкова дифрактограма поліморфної форми А сполуки (І)
Фігура З: рентгенівська порошкова дифрактограма 1,7-гідрату сполуки (1)
Фігура 4: термограма ДСК і ТГА поліморфної форми В сполуки (І)
Фігура 5: термограма ДСК і ТГА поліморфної форми А сполуки (І)
Фігура 6: термограма ДСК і ТГА 1,7-гідрату сполуки (1).
Поліморфна форма В сполуки формули (І) може бути охарактеризована чітко за допомогою рентгенівської порошкової дифрактограми (при 25"С і з СиуКальфаї як джерела випромінювання), яка відображає щонайменше наступні відбиття: 9,7, 10,1, 15,4, переважно 60 щонайменше наступні відбиття: 9,7, 10,1, 15,4, 161, 20,2, білош переважно щонайменше наступні відбиття: 9,7, 10,1, 15,4, 16,1, 20,2, 22,3, найбільш переважно щонайменше наступні відбиття: 9,7, 10,1, 15,4, 16,1, 20,2, 22,3, 25,2, кожне з яких зазначене як значення 2-тетаж0,2"7.
Сполука формули (І) у поліморфній формі В може бути також охарактеризована чітко за допомогою рентгенівської порошкової дифрактограми (при 25 "С і з СиКальфа! як джерела випромінювання) як показано на Фігурі 1.
Поліморфна форма А сполуки формули (І) може бути охарактеризована чітко за допомогою рентгенівської порошкової дифрактограми (при 25 "С СуиКальфа! як джерела випромінювання) яка відображає щонайменше наступні відбиття: 9,2; 9,8; 19,3; переважно щонайменше наступні відбиття: 9,2, 9,8, 19,3, 20,4, 20,7, більш переважно щонайменше наступні відбиття: 9,2, 9,8, 19,3, 20,4, 20,7, 21,6, найбільш переважно щонайменше наступні відбиття: 9,2, 9,8, 19,3, 20,4, 20,7, 21,6, 21,7, 23,1, 23,2, кожне з яких зазначене як значення 2-тетаж0,27". Сполука формули (І) у поліморфній формі А може бути також охарактеризована чітко за допомогою рентгенівської порошкової дифрактограми (при 25 "С і з СиКальфа! як джерела випромінювання) як показано на Фігурі 2. 1,7-Гідрат сполуки формули (І) може бути охарактеризований чітко за допомогою рентгенівської порошкової дифрактограми (при 25"С і з СиуКальфаї як джерела випромінювання) яка відображає щонайменше наступні відбиття: 10,6; 11,8; 14,5; переважно щонайменше наступні відбиття: 10,6, 11,8, 14,5, 14,9, 15,11, білош переважно щонайменше наступні відбиття: 10,6, 11,8, 14,5, 14,9, 15,1, 17,6, 18,7, найбільш переважно щонайменше наступні відбиття: 10,6, 11,8, 14,5, 14,9, 15,1, 17,6, 18,7, 19,8, кожне з яких зазначене як значення 2-тетахт0,27. 1,7-Гідрат сполуки формули (І) може бути також охарактеризований чітко за допомогою рентгенівської порошкової дифрактограми (при 25 "С і з СиКальфа! як джерела випромінювання) як показано на Фігурі 3.
Спосіб одержання
Одержання сполуки (І) за допомогою надзвичайно високоселективного алкілування на М2 описано надалі: єї
Е зм (є)
Е НИ ря у ях о) (І)
Зо Одержання М2-заміщених індазолів були раніше описані в літературних джерелах. Тим не менше, ці методики мають значні недоліки, роблячи їх непридатними для технічного масштабу.
М2-заміщені індазоли можна одержувати селективно за допомогою складних послідовностей синтетичних стадій, які не передбачають стадії прямого алкілування. Однак ці послідовності є тривалими і трудомісткими і пов'язані зі значними втратами, що наприкінці призводить до низького загального виходу. Тому найбільш привабливими є способи синтезу, які забезпечують пряме одержання М2-заміщених індазолів з попередників 1Н-індазолу шляхом прямого і селективного алкілування на М2. При спробі прямого алкілування попередника 1Н-індазолу загальної формули (І), як правило, одержують суміш, яка складається з М1- (Ша) і М2- алкілованих (Ії) регіоізомерів.
в в су «Ки 4 Де «КМ нм к й й НМ
Ся - нм з од! но М о, но с н М в! то (Ша) (Ід
Індазол і його похідні, типовий клас ароматичних М-гетероциклів, викликали значний інтерес до синтетичної і лікарської хімії через їх різноманітну біологічну активність. Крім того, різні гетероциклічні структури можуть бути доступними з похідних індазолу М-гетероциклічних карбенів. Серед індазолів, М1/М2-заміщені індазоли широко застосовують як протипухлинні, протизапальні, анти-ВІЛ і протимікробні лікарські засоби. Як правило, синтез М2-заміщених індазолів охоплює у себе процедури циклізації з різних вихідних матеріалів. Нажаль, в літературних джерелах відсутні загальні методології. В результаті були одержані тільки помірні виходи.
Що стосується сучасного рівня техніки, то відомо декілька публікацій, які будуть описані у наступному розділі. У жодній з опублікованих методик не представлені умови реакції, які призводять до прямого М2-селективного алкілування із використанням метил-вініл-сульфону як алкілувальний агент. Спостерігають або відсутність конверсії, або селективність, а вихід є низьким. Проблема методик попереднього рівня полягає у використанні відносно простих алкілувальних агентів, що несуть нестійкі функціональні групи. Ці агенти в основному приєднані до 1Н-індазолу шляхом нуклеофільного заміщення їх галогенідів, тозилатів, трифлатів або мезилатів. Коли застосовують більш функціональні фрагменти, то вихід і селективність різко знижуються. У наступному розділі наведені причини того, чому ці методики відомого рівня техніки не є застосовними до проблеми, яку розглядають: 1. МО 2011/043479: Реакції здійснюють в ТГФ при кип'ятінні зі зворотним холодильником (див. Схему 2). Це не працює для випадку, що розглядається (метил-вініл-сульфон). Одержання відповідного трифлату, наприклад, зі спирту є неможливим, тому що його розкладання відбувається миттю. Крім того, застосовували тільки простий субстрат без функціональності в бічному ланцюзі. 2. 5.К. Ваддат, М.О. Китаг, А.Р. Кедау, К. Вапаїсппог, Теїгапедгоп Гей. 2013, 54, 1661: В реакції застосовували тільки прості індазоли без функціональних груп. Як алкілувальний агент застосовували тільки метилтрихлорацетімідат. Спроби перенесення каталізованих кислотою
Зо умов на селективне введення бічного ланцюга метил-етил-сульфону в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. Ця методика не може бути легко масштабованою.
З. 9. Тіап, 2. Спепд, Н.Н. Ма)іїта, 5.У. Замаде, К.Г. Стееп, Т. Нитрпгевз, М.Е. Неупоїдв, 5.
Ваби, ЕР. Созвзеїїп, Ю. А5Кіп, Огд. Ргосе55 Ке5. Юем. 2013, 17, 97: Представлено одержання простого ТГП-ефіру з перевагою для Ма індазолу. Ця реакція протікає за іншим механізмом і не являє собою загальний метод, оскільки ТГП-ефірний продукт не може бути легко перетворений надалі. Окрім цього, представлені селективні способи захисту індазолів із застосуванням похідних п-метоксибензилу в кислотних умовах. Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 4. 0.93. БІаде, М.Р. Реї7, МУ. Водпаг, УМ. Іатре, Р.5. УМаївоп, у). Огу. Спет. 2009, 74, 6331:
Простий ТГП-ефір і РМВ-захист із застосуванням кислотних умов (РРТ5: пара-толуолсульфонат піридинію), див. Схему 2; спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил- сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 5. М. Спешипо, А. Воіоог, УА. Запога, у. Огд. Спет. 2003, 68, 4093: Як алкілувальні агенти застосовували солі з високою реакційною здатністю і сильно канцерогенні солі Меервейна (див.
Схему 2). Цей спосіб охоплює у себе тільки прості нефункціоналізовані солі Меервейна етилу й метилу. Реакція протікає в полярному етилацетаті при температурі навколишнього середовища.
Ці умови не могли бути перенесені на селективне введення бічного ланцюга метил-етил-
сульфону в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл- сульфоном.
Аг с ій Аг ші Аг ви -ій йо хг т йо
НМ. сет ну Сет тро НМ ся ро НМ. мн
Дом ет СК , Їм вал вшлит М кали м бажана цебажана 407
Кв
Схема 1: М-алкілування 1Н-індазолів ее ях КЕЮАс, и , сов нн
М М " м гас ецоз, 4053 ад ка ! Ї Вт т | Ї В ех й
Ве кас они ти Ж нет жи я тру 7 х
Км о-ви СОДИ зе ртЕОн ме М би М й с «ТЗН: я-тонурлеутьцнхнова РР: л-тодувлсульфоват піриднине
Шк кнолоти (й
Ве, м у М, РМВОВ В он Ку А, МО щі "се шен 1 Др хофнкннннннненннткюннен ї. Т Мо стен іо Мем о зем но з неся що пе вч
МВ толуол Н СН ас
РМ: я-метоксибенз НА
ОС 2909, 5
Е ще / з Е т йо: ве шк. п Су Ме І ХК а -Е вату НЕ вн Ва й
РСТ Міжн. Заявка 3011043479
Схема 2: Способи М-алкілування індазолів, відомих з рівня техніки 6. М.-Н. Чи, Н.-). Сім, М/.-6. іп, С.-К. Кио, Т.-Н. Спиапо, Ога. Віотої. Снет. 2015, 13, 11376:
Методика є М2-селективною; тим не менше, її неможливо масштабувати із використанням металів Са і АїЇ, використовуваних в стехіометричних кількостях. В описаних реакційних умовах утворюються кислоти Бренстеда, які реагують з відповідними металами з виділенням газоподібного водню. Як алкілувальні агенти застосовують тільки відносно прості субстрати (без сульфонової групи). При застосуванні більш функціоналізованих субстратів, спостерігали значне зниження виходу. Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил- сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 7. аб. о, С. о Спеп, (5. Оцромуспіск, у). Огд. Спет. 2006, 71, 5392: п- (Триметилсиліл)етоксиметилхлорид (ЗЕМ-СІ) в ТГФ застосовували для заміщення на М2 індазолів. Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл- сульфоном виявились невдалими. Відповідні продукти, описані в цій публікації, являють собою прості ефіри і не пов'язані з молекулою-мішенню заявника. Застосування високо канцерогенного 2-«триметилсиліл)уетоксиметилхлориду (5ЕМ-СІ), також як і бензилоксиметилхлориду (ВОМ-СІ) не являє собою масштабований варіант для одержання цільової сполуки. 8. А.Е. 5Пп!йтеїко, А.А. Агоп'Кіп, М.С. Ра7итома, М.І. КовійКіп, Вив5. 9. Огу. Спет. 2006, 42, 294: У цьому способі застосовували тільки зовсім прості субстрати. Повідомляли про незначну селективність. Відмічали невелику перевагу М1-алкілуванню в індазолі. 9. б.А. дайагі, А.О. Мипп, У. Спет. ос. РегКіп 1 1973, 2371: Застосовували дуже прості субстрати і тільки метилувальні агенти. Більш складний субстрат, такий як, наприклад, комбінація формальдегіду з протонованим метанолом дає в результаті тільки М1-заміщений продукт (простий ефір). 10. М.а. Твуріп єї аї!., Вив55. У. Ога. Спет. 2002, 38, 90: Реакція протікає в сірчаній кислоті й хлороформі. Описані тільки конверсії простих індазолів з адамантиловим спиртом як єдиним алкілувальним агентом. Ці умови не можуть бути перенесені на селективне введення метил- етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном. 11. 5.К. даіп5 еї а). Е5С Айдмапсез 2012, 2, 8929: В цій публікації представлений приклад М- бензилування індазолів з низькою селективністю відносно М1-заміщення. Цей спосіб, що каталізується КЕ-/оксидом алюмінію, не може бути використаний ефективно для синтезу М2- заміщених індазолів. Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил- сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 12. С. СбСамага еї аї. Темапейгоп 2011, 67, 1633: Застосовують тільки відносно прості субстрати. Описане кислотне утворення ТГП-ефіру і бензилування у киплячому зі зворотним холодильником ТГП не є застосовними до субстрату заявника. Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 13. М. СнаКтарапу єї а). Тейапеадгоп 2008, 64, 6711: Спостерігали М2-алкілування, але переважно одержували М1-алкілований продукт. Описані умови використання водного
Зо гідроксиду натрію і каталізатора фазового перенесення в ТГФ не є застосовними до 2- заміщених індазолів. Спроби перенести ці умови в систему заявника (метил-вініл-сульфон) виявились невдалими. 14. М.Т. Кедау еї аІ. Оег Рпапта Спетіса 2014, 6, 411: Реакцію здійснювали у відповідному алкілувальному агенті як розчиннику. Як алкілувальний агент повідомляють тільки про застосування етилбромацетату з високою реакційною здатністю. Дані про селективність відсутні. Ці умови не є застосовними до селективного синтезу М2-заміщених індазолів. Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 15. 5.М. Наудаг сеї аІ). У. Мей. Спет. 2010, 53, 2521: Описані тільки прості нефункціоналізовані алкільні групи (метил, ізопропіл, ізобутил). Як основу застосовували карбонат цезію і реакцію одержували в суміші з М1- ії М2-алкілованих продуктів. Ці умови не є застосовними до сполук, таких як 2-індазоли. Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 16. 2п. М. Спігкома єї аІ. Ки55. У. Огд. Спет. 2012, 48, 1557: У цьому способі, відносно прості субстрати перетворюють з карбонатом калію як основу в ДМФА. Одержують суміші з М1- і М2- алкілованих продуктів. Умови не є застосовними до селективного синтезу М2-заміщених індазолів. Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл- сульфоном виявились невдалими. 17. б. Магтіпоп еї аї. Теїгапедгоп 2007, 63, 735: Орто-замісник К в положенні 7 в індазолі спрямовує алкілування у бік М2 за допомогою екранування М1 від електрофільних атак. Умови, гідрид натрію як основа в ТГФ не є застосовними до селективного синтезу М2-заміщених індазолів, тому що переважно вони призводять до алкілування в М1 за відсутності замісника в положенні 7 індазолу. Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил- сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 18. О.А. Місем/іс; еї аІ. Апдем/. Спет. Іпі. Ед. 2014, 53, 6198: Застосовували тільки прості 60 субстрати. Цей спосіб описує фотохімічну реакцію, яка не може бути легко масштабованою і не застосовна до загального селективного синтезу М2-заміщених індазолів. В умовах радикальної реакції застосовують дуже специфічні похідні стиролу. Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 19. А. Тодпі еї аІ. Апдем/у. Спет. Іпії Ед. 2011, 50, 1059: Ця публікація виключно описує особливий тип замісника (гіпервалентний йод як трифторметилувальний реагент в комбінації з ацетонітрилом). Цей окремий випадок не є застосовним до загального селективному синтезу
М2-заміщених індазолів. 20. |. ЗаїЇегпо еї аЇ. Еигореап У. Мей. Спет. 2012, 49, 118: В цій публікації описано перетворення індазолів у розплав с-бромкетону. Реакційні умови не можуть бути перенесені на селективний синтез М2-заміщених індазолів. Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 21. КМУ. Нипі, Ю.А. Могепо, М. Зийег, С.Т. Сіагк, б. Кіт, Огуд. Гей. 2009, 11, 5054: В цій публікації в основному описаний спосіб М1-селективного алкілування з додаванням різних основ. Були використані прості субстрати. Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 22. ). Мапа еї а). бупіпевбі5 2016, 48, 48, 1139: В цій публікації описана М1-селективна каталізована основою аза-реакція за Міхаелем. Заміщення в М2 не спостерігали. Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 23. Р.К. Кут еї аЇ. У. Мей. Спет. 2006, 49, 2339: В основному, описані М/1-алкілування.
Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 24. А.). бБоцег5 еї а). У. Мей. Спет. 2005, 48, 1318: В цій публікації також описано застосування карбонату калію як основу. Цей спосіб протікає в основному з перевагою
Зо заміщення в МІ! і тому не є застосовним до селективного синтезу М2-заміщених індазолів.
Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 25. Р. ВеШапатиай еї аІ. Е-доигпа! ої Спетівігу 2012, 9, 1676: Застосування іонних рідин поряд з карбонатом калію як основи забезпечує суміші з М1- і М2-алкілованих індазолів з низькими виходами. Селективність показує тенденцію до заміщення в М1. Застосування іонної рідини не може бути перенесено в систему заявника. Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими. 26. 5. Раїй еї аЇ. Бупіпезі5 2015, 3371: Описана там реакція по суті є неселективною з невеликою перевагою заміщення в Мі індазолу. Застосовували тільки прості нефункціоналізовані алкільні групи. Застосовували гідрид натрію й аналогічні сильні основи.
Спроби перенести ці умови на селективне введення метил-етил-сульфонового бічного ланцюга в положенні М2 структури індазольного ядра шляхом реакції з метил-вініл-сульфоном виявились невдалими.
Було доказано, що сполуку формули (І) можна синтезувати аналогічно способам, раніше опублікованим в літературних джерелах шляхом, наприклад, прямого алкілування із застосуванням 2-брометил-метил-сульфону. Тим не менше, суміш з М1- ії М2-алкілованих продуктів була одержана переважно для М1-регіоїзомера (М1: М2 - прибл. 2: 1). Цільовий М2- алкілований індазол формули (І) може бути також одержаний з дуже низьким виходом, як описано в заявці УМО2016/083433, опублікованій після дати пріоритету даної заявки, з наступною реакційною процедурою: 160 мг (0,44 ммолю) М-І6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6-«трифторметил)піридин- 2-карбоксаміду (Проміжна сполука 5-1) суспендували разом з 182 мг карбонату калію і 36 мг йодиду калію в 1.0 мл ДМФА, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв.
Потім додавали 123 мг 2-брометил-метил-сульфону і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду, суміш два рази екстрагували етилацетатом, і екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Очищення залишку за допомогою препаративної ВЕРХ бо забезпечувала 20 мг (9,7 95 виходу) зазначеної у заголовку сполуки.
Дорога препаративна ВЕРХ виявилась незамінною для ефективного розділення М!1-/М2- регіоїзомерів. Задача даного нового способу згідно з винаходом полягає в тому, щоб відмовитися від розділення ВЕРХ шляхом досягнення кращої селективності в реакції на користь заміщення на М2 з наступною новою процедурою рекристалізації відповідно до винаходу.
Даний винахід забезпечує спосіб одержання сполук загальної формули (І) зі сполук загальної формули (ІЇ) в? в? нм нм іх -- шу 1 9, «Коня
М М н (І) (І) в якій
В' представляє собою 2-(метилсульфоніл)етил;
В? представляє собою дифторметил, трифторметил або метил; і
В? представляє собою водень або фтор; переважно В? - трифторметил і К5-Н: сй й
КА ОА
М их М
Е НМ з о Е НМ -
М -Ш8Ш6Ш6333 М 0) я (х у Ме
Н с і) (М) ()
Несподіваним чином винахідниками було виявлено, що метил-вініл-сульфон (ІХ) може замінити відповідний алкілгалогенід в реакції. Застосування вінілсульфонів для алкілування індазолів на М2 є несподівано безпрецедентним і, відповідно, має високий винахідницький рівень. При взаємодії сполук загальної формули (ІІ) з метил-вініл-сульфоном в толуолі, за вибором із додаванням органічної основи, такої як М,М-диіїзопропілетиламін або триетиламін, цільовий М2-ізомер згідно з формулами (1) і (І) одержують з дуже високою селективністю. Було виявлено, що селективність в реакційній суміші знаходиться в інтервалі від 8:11 до 10:11 на користь М2-алкілованого продукту (ІІ), а також (І). Небажаний М1-заміщений побічний продукт залишався в основному в маточному розчині після обробки реакційної суміші (в основному «2 95 після кристалізації).
Реакція протікає без застосування додаткової основи. Сполуку загальної формули (І) або (М) поміщають в реакційну посудину. Додають 1-2 еквіваленти метил-вініл-сульфону і реакційну
Зо суміш кип'ятять зі зворотним холодильником в толуолі (прибл. 110 "С внутрішній температурі).
Реакцію можна здійснювати із використанням від 5 до 30 об'ємів толуолу відносно кількості вихідного матеріалу (ІІ) або (М). Переважно, реакція протікає з від 8 до 15 об'ємами і краще за все 10 об'ємами толуолу. Час реакції складає від 12 до 100 год. Переважно він складає від 48 до 72 год. У деяких випадках було б вигідним додати метил-вініл-сульфон в реакційну суміш частинами, наприклад, починаючи з 1 еквівалента, а потім додаючи 0,3 еквівалента через 24 год. і ще 0,3 еквівалента через 48 год.
Необов'язково, реакція протікає з каталітичними кількостями органічної допоміжної основи, наприклад. М,М-диіїзопропілетиламіну. Сполуку загальної формули (Ії) або (М) поміщають в реакційну посудину разом із розчинником (толуол або ксилол) і каталітичними кількостями органічної основи.
Допоміжна органічна основа, наприклад, М,М-диіїзопропілетиламін, М,М-дициклогексиламін або триетиламін, може бути додана в кількостях від 0,01 до 1 еквівалента. Реакція протікає з від 0,01 до 0,1 еквівалента основи.
Варто уваги і, безумовно, дивовижним є те, що при використанні хлор- або етилбензолу як розчинника при тій самій температурі реакції або ксилолу як розчинника при більш високій температурі реакції, алкен (ІМ) одержували в більших кількостях шляхом видалення води.
Дивовижно, але це видалення спостерігали тільки в дуже невеликих кількостях, коли як розчинник застосовували толуол. Тому толуол слід розглядати як запропонований у винаході розчинник з унікальними і цілком непередбачуваними властивостями стосовно цієї конкретної реакції. Також було виявлено, що утворення (ІМ) залежить від якості сполуки (М). При застосуванні (М), яка мала більш високий, ніж звичайно, вміст води (1 мас. 95 замість «0,5 мас. 90), в реакції була одержана більш значна кількість (ІМ). Слід відзначити, що утворення елімінувального продукту (МІ) можна ефективно пригнітити шляхом видалення надлишку води зі (М) за допомогою азеотропного переганяння з толуолом і за допомогою додавання каталітичних кількості органічної основи, зокрема М,М-диіїзопропілетиламіну. єї
Е вх е)
Е ІТ! ре
М 9) зо: Ме пух се) (ІМ)
Процедура виділення: Після завершення реакції толуол можна частково відганяти з реакційної суміші. Потім до реакційної суміші може бути доданий другий розчинник, такий як метил-трет-бутиловий ефір (МТБЕ) або диізопропіловий ефір (переважно метил-трет-бутиловий ефір). Після додавання відповідного розчинника продукт випадає в осад із суміші майже кількісно. У деяких випадках виявилось доцільним зародити суміш невеликими кількостями кристалів, щоб одержати відтворювану кристалізацію. Після охолодження і тривалого перемішування одержаної суспензії продукт виділяють за допомогою фільтрації, промивають розчинником і сушать при температурі від 50 до 60 "С у вакуумі, одержуючи звичайно вихід від 59 до 67 Фо. Чистота сирого продукту звичайно складає від 95 до 97 9о (площ.) з менше ніж 2 95 (площ.) М1-регіоіїзомера.
Слід підкреслити, що реакція заміщеного вінілтульфону для спрямованого
Зо високоселективного одержання М2-функціоналізованих індазолів є новою, не має прецеденту в літературних джерелах і, відповідно, являє собою науково значущий винахід для одержання таких зразків заміщення.
Одержання речовини СМР, яка також буде використана в клінічних дослідженнях, потребує стадії додаткового очищення. Більш того, оскільки активний фармацевтичний інгредієнт буде використаний для виробництва фармацевтичної композиції, такої як таблетка, то потрібна процедура, яка відтворювано забезпечує ідентичний габітус кристалів. Несподіваним чином це можна реалізувати із використанням етанолу або ізопропанолу як розчиннику для перекристалізації. Переважним розчинником є етанол. Тому сполуку спочатку розчиняють в ацетоні і потім пропускають через фільтр дисперсних частинок (фільтрація за ЗМР). Потім заміну розчинника з ацетону на етанол здійснюють дистиляцією. Дистиляцію продовжують до тих пір, поки не досягнуть кінцевого об'єму від б до 7 об'ємів етанолу відносно вихідного матеріалу. Дистиляцію відміняють при досягненні точки кипіння етанолу (прибл. 77-78 С), що забезпечує відганяння всього ацетону. Потім суміш охолоджують, перемішують і кристалізовані продукти виділяють фільтрацією і сушать у вакуумі при підвищеній температурі. Вихід кристалізації звичайно складає »90 Фо. Продукт, одержаний з цієї процедури кристалізації, має потрібні властивості поліморфізму, необхідні для приготування фармацевтичної композиції, такої як таблетка. Продукт демонструє дуже високу чистоту, а також дуже високий вміст.
Найбільш важливі аналітичні дані для типових партій наведені в Таблиці 1:
Таблиця 1
Аналітичні дані прикладів партій, як показано в Таблиці 7
Чистота (ВЕРХ) 299 95 (ПЛОЩ.)
Вміст (аналіз для застосування) 297,7 9о (мас. -0,25 95 (мас.)
Ра 11111111 стчастенамлк З
Поліморф, одержаний за допомогою описаної вище процедури кристалізації, демонструє гарну стабільність при зберіганні. Мого також можна легко мікронізувати, не втрачаючи його кристалічних властивостей.
Одержання сполук згідно із загальною формулою (Ії), а також (М) описано в заявці УУО 2015/091426. Це новий спосіб згідно з винаходом сфокусований на сполуці, представленій формулою (М): є
Е х (в)
М
Е НИ с
М но М
Н
(М)
В опублікованій патентній заявці УМО 2015/091426, сполуку згідно з формулою (М) одержують шляхом реакції складного метилового ефіру сполуки згідно з формулою (МІ): є
Е х (в)
М
Е НИ з 9) М о (МІ) використовуючи розчин броміду метилмагнію в діетиловому ефірі. Після обробки сирий продукт піддають очищенню колонковою хроматографією з одержанням сполуки згідно з формулою (М) з виходом 45 95.
В заявці УМО 2016/083433, опублікованій після дати пріоритету даної заявки, описаний шлях синтезу для одержання сполуки згідно з формулою (МУ), а також виходячи зі сполуки згідно з формулою (МІ) шляхом реакції Гриньяра із застосуванням придатних галогенідів алкілмагнію, наприклад, хлориду метилмагнію або броміду метилмагнію в ТГФф або в діеєтиловому ефірі або ж у сумішах з ТГФф і діетилового ефіру.
Ця процедура не є прийнятною для одержання сполуки формули (М) у технічних масштабах через наступні недоліки:
Слід уникати застосування діетилового ефіру через його низьку точку займання і його вибухонебезпечний потенціал.
Відносно дорогий бромід метилмагнію застосовували замість більш загального хлориду метилмагнію, який легше одержати.
У технічних масштабах хроматографічного розділення слід уникати, тому що звичайно потрібне масове неекономічне споживання органічних розчинників.
Процедура кристалізації не була описана. Згідно зі звичайною практикою у дослідницьких лабораторіях, сполуку формули (М) випарювали досуха. Ця операція є неможливою у технічних масштабах.
Вихід є незадовільним: для технічних цілей повинний бути досягнутий вихід щонайменше в 75 96.
Несподівано було виявлено, що сполука формули (М) може бути одержана зі значно більш високим виходом, якщо замість цього застосовують хлорид метилмагнію і хлорид літію (2:1) в
ТГФ. Реакції протікали з меншою кількістю побічних продуктів, які використовуючи спосіб, описаний в УМО 2015/091426 і М/О2016/083433, також повинні були видалені за допомогою трудомісткої колонкової хроматографії. Було виявлено, що реакція протікає краще за все із застосуванням саме ТГФ як розчиннику. Перемішують від б до 10 екв. хлориду метилмагнію (прибл. З М в ТГФ) і від З до 5 еквівалентів хлориду літію і витримують при від -10 до 0 "с.
Протягом 1-3 год., переважно 2 год., сполуку згідно з формулою (МІ) випускають краплями в суміш у вигляді розчину в ТГФ. Реакційну суміш перемішують протягом від 5 до 30 хв. у зазначеному інтервалі температур (від -10 до 0 "С) і потім гасять, виливаючи в воду. Одержану суміш інтенсивно перемішують. Потім рН суміші доводять прибл. до 4 шляхом додавання мінеральної або органічної кислоти (переважно лимонної кислоти) і етилацетату. Фази розділяли і органічну фазу декілька разів промивали розсолом (водний розчин хлориду натрію).
Одержаний органічний розчин піддавали переганянню розчинника з толуолом шляхом дистиляції. Під час цього процесу сполука згідно з формулою (М) починала кристалізуватися, і його можна було виділити шляхом фільтрації. Осад сушили при підвищеній температурі (50- 60 С) у вакуумі. Як правило, виходи на цієї стадії знаходились в діапазоні від 80 до 96 95 і чистота від 95 до 99 площ. 95 (ВЕРХ).
Для одержання речовини якістю згідно з сучасною належною виробничою практикою (СОМР), виявилось вигідним остаточно перемішати цей продукт в суміші з ізопропанол/вода (171; від 2 до 10 об'ємів відносно вихідної речовини). Речовину перемішують протягом від 1 до 5 год., переважно З год. Потім його фільтрують і двічі промивають невеликими кількостями суміші 171 ізопропанол/вода. Продукт сушать при підвищеній температурі (50-60 "С) під вакуумом. Як правило, досягають вихід 290 95 і чистота 297 площ. 95 (ВЕРХ).
Зо У наступних прикладах в експериментальному розділі також описаний варіант (див. Приклад
Мо 2, варіант Мо 3), у якому після обробки активованим вугіллям здійснюють заміну розчинника безпосередньо на ізопропанол. Продукт кристалізують шляхом додавання води. Таким способом, безпосередньо одержують продукт з дуже високою чистотою.
Одержання сполуки згідно з формулою (МІ) було також описано в патентній заявці М/О 2015/091426. Таким чином, 6-(трифторметил)піридин-2-карбонову кислоту (МІ) (САБ Мо: 21190- 87-4) поєднували з аніліноподібною сполукою формули (МІ!) (метил-5-аміно-1Н-індазол-6- карбоксилат; САБ Мо: 1000373-79-4) із застосуванням З3-оксид-гексафторфосфату 1-
Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-5|Іпіримідинію (САЗ Мо: 148893-10-1) як агенту реакції сполучення. Амід (МІ) одержували з 84 95 виходом.
ща ном гм
Е з о к /о М
Е он Ге! (М'Ї) | (МІН)
ЕЕГ
Е х (в)
М
Е НИ з (е) м (о) (МІ)
Виходячи з міркувань безпеки процесу, масштабування реагентів сполучення на основі уронію неможливо через їх вибуховий потенціал. Тому необхідно було знайти альтернативний метод сполучення.
Безпечний і масштабований спосіб одержання амідоподібної сполуки формули (МІ) базується на застосуванні ТЗР (2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6- триоксид; СА Мо: 68957-94-8) як агенту реакції сполучення.
Реакція протікає рівно і дає амідоподібну сполуку формули (МІ) з високими виходами. У способі в одному реакторі, сполуку карбонової кислоти формули (МІЇ) (найкращим чином застосовувану з невеликим дефіцитом відносно аніліну (МІ), прибл. від 0,90-0,95 еквіваленти) поміщають разом з 1,5 еквівалентами М,М-диіїзопропілетиламіну в 16 об'ємів ТГФ. Потім повільно додають 2 еквіваленти ТЗР (50 мас. 95 розчину в етилацетаті) при температурі від О до 5 "С. Реакційну суміш додатково перемішують протягом від 2 до 4 год., переважно 2 год. при від
О до 57С.
Потім суміш гасять водою, її рН встановлюють за допомогою водн. розчину карбонату натрію до прибл. 7.4 і суміш ТГФ/етилацетат у значному ступені відганяли (200 мбар, 45-50 внутрішній температурі). Потім додавали воду і етанол, і значення рН встановлювали до прибл. 7.0 за допомогою додавання водн. розчину карбонату натрію. Суміш перемішували від 1 до 5 год., переважно від 1 до 2 год., при 50 "С, потім охолоджували до від 20 до 257С і перемішували протягом від 10 до 30 хв. Продукт виділяли шляхом фільтрації і потім промивали сумішшю з етанолу і води, в кінці сушили над вакуумом при 45 "С. За допомогою цього процесу, як правило, одержували дуже високі виходи від 95 до 96 95. У всіх випадках чистота складала »98 площ. 95 (ВЕРХ).
У деяких випадках, зокрема, коли як вихідну речовину застосовували аніліноподібну сполуку формули (МІ) з низькою оптичною якістю (наприклад, темно-коричневого кольору), виявилось вигідним провести обробку активованим вугіллям. Ця процедура описана у наступному розділі:
Неочищений амід (МІ) розчиняли в суміші з метанолу і ТГФ (2:1) і додавали активоване вугілля. Суміш нагрівали до від 60 до 65 "С протягом від 1 до 1,5 год. Активоване вугілля
Зо відфільтровували і фільтрат концентрували (до 2 об'ємів відносно вихідної речовини). Додавали воду і продукт осаджували, фільтрували, промивали і сушили при температурі від 55 до 60 "С (у вакуумі).
Синтез сполук формул (МІЇ) ї (МІ) був описаний в літературних джерелах і обидві вони є комерційно доступними у великих кількостях.
Для сполук згідно з формулою (МІ): Соцеї, Раргісе; Магиї!, Магс; І етермге, Оїїміег; ЗСпІо55ег,
Мапітейа, Еигореап доигпаї! ої Огдапіс Спетівігу, 2003, 8 сс. 1559-1568; Сапег, Регсу Н.; Спегпеу,
Вобеп 9.; Ван, Юоцдіаз С,К.; Випсіа, допп МУ.; Сагапег, Бапієї 5.; Ко, 5о0о 5.; 5гімазіама, Апигад 5.;
Мапд, Міснаєї Ссї. Раїепі: ОО52005/54627 Ат, 2005; АвПітогі; Опо; Оспіда; ОмМакі; ЕРиКауа;
Уумаїапаре; МХоКоуата Спетісаї апа Ріагтасеціїйса! ВиПейіп, 1990, том 38, 9 сс. 2446-2458.
Для сполуки згідно з формулою (МІ): Мієвап Спетіса! Іпаивійевз, а. СНОСАЇ ЗЕІЇМАКИ
КАВИЗНІКІ КАІЗНА, ЕР2О45253 А1, 2009.
Оцінка всього процесу:
На схемі 2 показаний загальний синтез чистого продукту формули (І) з аніліноподібної сполуки формули (МІ). Продукт формули (І) одержують з чистотою » 99 площ. 956 (ВЕРХ). При розрахунку з найкращими виходами, одержаними для кожної стадії, одержують загальний вихід 50 95. Це також включає в себе установку кінцевої кристалічної форми.
Ж (МІ!) р сви М (в) Ж о 1) Мемосі в тгФ я Ї
Нам А що сг м ни 2) Но, лимонна сн ро ог ва; кислота НМ з
Н 1) ТЗР, ОІРЕА, ГФ) М (в) тгФ, ос 7 Й 3) активован. вугілля я 2) ЕЮН, НО 6) целіт но Н
Ма,сСо, етилацетат
Свв, (М) топуоя (М с (2 воме ХХ
СЕ; М і (в о 52 1) ОІРЕА (кат) о х толуол, 110"С М
МТВЕ но 74 96 2) кристалізація (І) ацетон, ЕЮН, 85 96
Схема 2: Загальний синтез чистого продукту формули (І) з аніліноподібної сполуки згідно з формулою (МІ)
При порівнянні цього загального виходу з опублікованими даними з попереднього рівня техніки: 1. амідне сполучення (одержання сполуки згідно з формулою (МІ)): вихід 84 905; 2. реакція Гриньяра з наступною хроматографічною очисткою: вихід 45 905; 3. алкілування з 2-брометил-метил-сульфоном аналогічно способам, відомим з літературних джерел з наступною хроматографічною очисткою: вихід 9,68 о; стають дуже очевидними переваги нового способу:
Завдяки способу, відомому з рівня техніки і описаному вище, може бути досягнутий загальний вихід всього лише у 3,7 95, не беручи до уваги установлення кінцевої кристалічної форми.
Насамкінець новий спосіб згідно з винаходом забезпечує сполуку згідно з формулою (1) із загальним виходом у 13 разів більше у порівнянні з виходом з рівня техніки. Крім того, він охоплює спрямоване і відтворюване одержання цільового поліморфу для приготування фармацевтичної композиції, такої як таблетка.
Слід підкреслити, що реакція заміщеного вінілтульфону для спрямованого високоселективного одержання М2-функціоналізованих індазолів є новою, без передування в літературних джерелах і, відповідно, є дуже значним винаходом для одержання таких зразків
Зо заміщення.
Відповідно, у першому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) за допомогою наступних стадій, представлених на схемі реакції ІА, див. нижче:
Ї о 4
СЕМ що о - і нм он Го ВТ м (М І НМ Мемосі СЕ; зм о (в) М
Е 4 Її З о но Н (МІП) (МІ) (м)
О.В я 4 !
Єіх) сг; зм о ІФ)
НМ Ко) ----- 5 - у /ТУ ароматичний вуглеводневий но М розчинник (І)
Схема ІА: Одержання сполуки формули (І) з сполуки формули (МІ) як вихідну речовину де К являє собою алкільну групу, таку як група метилу, етилу або н-пропілу, наприклад, або групу арилу, таку як, наприклад, група фенілу і ароматичний вуглеводневий розчинник являє собою розчинник, такий як, наприклад, толуол або ксилол.
У варіанті здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) за допомогою наступних стадій, представлених на схемі реакції І, див. нижче: о - сим - | о - Ї
НМ он СЕ М Я ? Ба (МІ) з нії мемосі, Пс, св М о . --- -» (о) м о 7 Й ще в) но Н (МІ) МІ (МІ) (м) ла с 2 ЗвомМе «ХК о (юЮ СЕ; М о о нм ще - -яох мч толуол Фо:
М но ()
Схема І: Одержання сполуки формули (І) зі сполуки формули (МІ) як вихідної речовини
У варіанті здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (1):
в)
ЕС М о нм 520 я М/С х
М но (|) який охоплює наступну стадію (А): де сполуку формули (М):
Ф взСт М о ни з
М
М но Н (У) піддають реакції зі сполукою вінілтоульфону формули (ІХ): і)
М во (ЇХ) в якій К являє собою алкільну групу, таку як, наприклад, група метилу, етилу або н-пропілу, або групу арилу, таку як, наприклад, група фенілу, за вибором в ароматичному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, наприклад, переважно при температурі кип'ятіння зі зворотним холодильником зазначеного розчинника, таким чином забезпечуючи зазначену сполуку формули (1).
У варіанті здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) як описано вище, де зазначений ароматичний вуглеводневий розчинник являє собою толуол.
У варіанті здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) як описано вище, причому зазначену сполуку формули (М):
Ф
ЕзСт М о
НМ з
М
М но Н (У)
одержують за допомогою наступної стадії (В): де сполуку формули (МІ):
Ф
ЕС еМ о
НМ З
М
0 М
Н
6) (М) піддають реакції з відновлювальним метилувальним агентом, таким як метилметалевий агент, такий як галогенід метилмагнію, такий як, наприклад, хлорид метилмагнію, за вибором у присутності галогеніду лужного металу, такого як, наприклад, хлорид літію, таким чином забезпечуючи сполуку формули (М).
У варіанті здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) як описано вище, причому зазначену сполуку формули (МІ): і
ЕзСт М о нм з
М р М
Н
(е); (МІ) одержують за допомогою наступної стадії (С): де сполуку формули (МІ):
НЬМ З
М
7,0 М
Н
(е); піддають реакції зі сполукою формули (МІ): ввстм о он за вибором у присутності органічної основи, зокрема, слабкої органічної основи, такої як третинний амін, такий як, наприклад, М,М-диізопропілетиламін, за вибором у присутності агенту реакції сполучення, такого як, наприклад, 2,4,6-трипропіл- 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4, 6б-триоксид (ТЗР),
таким чином забезпечуючи сполуку формули (МІ).
В іншому варіанті здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) як описано вище, причому зазначену сполуку формули (1) очищують кристалізацією, зокрема з розчинника, такого як, наприклад, етанол або ізопропанол.
У різновиді зазначеного іншого варіанту здійснення першого аспекту, зазначений розчинник являє собою етанол.
У різновиді зазначеного іншого варіанту здійснення першого аспекту, зазначений розчинник являє собою ізопропанол.
У варіанті здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) як описано вище, причому зазначену сполуку формули (І) знаходиться у формі поліморфу В.
Згідно з другим аспектом, даний винахід відноситься до поліморфу В сполуки формули (1):
Ф х в)
ЕзС М ІФ)
НМ 5:20 щ М/С х
М но (|) який одержують описаним вище способом.
Згідно з третім аспектом, даний винахід відноситься до поліморфу В сполуки формули (1): в)
ЕС М о нм 520 я М/С х
М но (|)
Згідно з варіантом здійснення третього аспекту, даний винахід відноситься до наведеного поліморфу В, як описано вище, що має максимуми піків порошкової рентгенівської дифракції
Г291 (мідь (Си)) як наведено нижче:
Таблиця 2
Порошкова рентгенівська дифракція поліморфу А, В і 1,7-гідрату сполуки (І)
Відбиття (максимум піків"2-тета
Поліморф А Поліморф В 1,7-гідрат 11107881 Ї17111111117171881111111171711111111111111998 98 11111111171Г11111111119711111111111111111м81 нини нннннНЖХЛІІНІІВОООЕ С ЛО нини нн ХВВВЛЬТИТВВВВОВОИВИВОВОВВВВООВВЛОВВООВВЕ ИН 886111171Г11111113051 нини ли пн ПІІ І шини унНпннннІІІннннннннни ПІІ с 876111 сто ниннннннІІІІЛЛВВВ ВВ ЛЕ У НИ нсть?оЯгзаЙЙ ниннннннІІІІІІІІІЛЛЛВВ ВЛ ЛЕ У нинннннШСіООВИЛЛТЛЛЬВО ЧБІШПНІЛЛТІІННІІВВВВВВВВВВВВВЕХЕ НИ нс? нсн?Яяо111зва нсн?Яяо111111зво1 нииннннннІІІІІІЛЛЛВВВ ВВ ВаЛшЮЩ ГЛ ВЕ ЛО нстяуою ог
Згідно з четвертим аспектом даний винахід відноситься до застосування сполуки, вибраної 3:
Ф вс ме о ни з
М
М но Н
М),
Ф взСТМ о ни з
М
Н
(в) (М) нЬМ з
М
;8 М
Н о в (МІ) ввстм о он для одержання сполуки формули (1): і х в)
ЕзС М ІФ)
НМ 5:20 щ М/С х
М но (|) або поліморфу В сполуки формули (І), як описано вище, описаним вище способом.
Згідно з п'ятим аспектом даний винахід відноситься до застосування вінілсульфонової сполуки формули (ІХ"):
-?
ХК
Кк Хо (0) в якій К являє собою алкільну групу, таку як, наприклад, група метилу, етилу або н-пропілу, або арильну групу, таку як, наприклад, група фенілу для одержання сполуки формули (1):
Ф
ЕС М о о
НМ 520
УК
М но (|) або поліморфу В сполуки формули (І), як описано вище.
В одному варіанті здійснення п'ятого аспекту, даний винахід відноситься до застосування, де зазначена сполука вінілу формули (ІХ") являє собою метилвінілсульфон.
Згідно з шостим аспектом даний винахід відноситься до застосування кристалічних форм сполуки формули (І), переважно поліморфної форми В для виготовлення лікарського засобу.
Спосіб лікування:
Кристалічні форми сполуки формули (І) згідно з винаходом, переважно поліморфна форма
В, можуть мати корисні фармакологічні властивості і їх можна застосовувати для профілактики і лікування розладів у людей і тварин. Форми сполуки формули (І) згідно з винаходом можуть надати додаткову альтернативу лікування і тем самим можуть збагатити фармацевтику.
Кристалічні форми сполуки формули (І) згідно з винаходом, переважно поліморфна форма
В, можуть бути придатними для лікування і для профілактики проліферативних і запальних захворювань, які характеризуються занадто гострою реакцією імунної системи. У даному випадку особливо слід зазначити про застосування кристалічних форм сполуки формули (1), переважно поліморфної форми В згідно з винаходом для лікування і для профілактики неопластичних захворювань, дерматологічних захворювань, гінекологічних порушень, серцево- судинних захворювань, захворювань легенів, офтальмологічних порушень, неврологічних розладів, порушень обміну речовин, захворювань печінки, захворювань нирок, запальних захворювань, аутоїмунних порушень і болю. Зокрема, застосування кристалічних форм сполуки формули (І) згідно з винаходом для лікування і для профілактики лімфом, дегенерації жовтої
Зо плями, псоріазу, червоного вовчаку, розсіяного склерозу, ХОЗЛ (хронічного обструктивного захворювання легенів), подагри, НАСГ (неалкогольні стеатогепатити), фіброзу печінки, резистентності до інсуліну, метаболічного синдрому, хронічного захворювання нирок, нефропатії, спондилоартриту і ревматоїдного артриту, ендометріозу і пов'язаного з ендометріозом болю й інших, пов'язаних з ендометріозом симптомів, у даному контексті повинні бути конкретно зазначені такі як дисменорея, диспареунія, дизурія і дисхезія.
Кристалічні форми сполуки формули (І) згідно з винаходом, переважно поліморфна форма
В, можуть бути придатними для лікування і профілактики болю, у тому числі гострого, хронічного, запального і нейропатичного болю, переважно гіпералгезії, алодинії, болю при артриті (такому як остеоартрит, ревматоїдний артрит і спондилоартрит), передменструального болю, болю, пов'язаного з ендометріозом, післяопераційного болю, болю від інтерстиціального циститу, КРБС (комплексний регіональний больовий синдром), невралгії трійчастого нерву, болю при запаленні передміхурової залози, болю, викликаного травмами спинного мозку, викликаного запаленням болю, болю у попереку, болю при злоякісному новоутворенні, болю,
пов'язаного з хіміотерапією, викликаної ВІЛ-інфекцією невропатії, болю, викликаного опіками й хронічного болю.
Крім того, у деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до способу лікування і/або профілактики захворювань, зокрема, наведених вище захворювань, шляхом застосування ефективної кількості щонайменше однієї із форм сполуки формули (І) згідно з винаходом.
У деяких варіантах здійснення, окрім цього, даний винахід відноситься до способу лікування іабо профілактики проліферативних і запальних захворювань, які характеризуються занадто гострою реакцією імунної системи, зокрема неопластичних захворювань, дерматологічних захворювань, гінекологічних порушень, серцево-судинних захворювань, захворювань легенів, офтальмологічних порушень, неврологічних розладів, порушення обміну речовин, захворювань печінки, запальних захворювань, аутоїмунних порушень і болю шляхом застосування ефективної кількості щонайменше однієї із форм сполуки формули (І) згідно з винаходом.
Форми сполуки формули (І), згідно з винаходом можна застосовувати окремо або при необхідності в комбінації з іншими активними речовинами. Крім того, даний винахід відноситься до лікарських засобів, що містять щонайменше одну з форм сполуки формули (І) згідно з винаходом і одну або більшу кількість інших активних речовин, зокрема для лікування і/або профілактики зазначених вище захворювань. Як придатні можна зазначити інші активні речовини:
Можна зазначити такі активні інгредієнти, як антибактеріальні (наприклад, пеніциліни, ванкоміцин, ципрофлоксацин), противірусні (наприклад, ацикловір, осельтамівір) і протигрибкові (наприклад, нафтифін, ністатин) речовини і гамма-глобуліни, імуномодулювальні й імунодепресивні сполуки, такі як циклоспорин, МеїПпоїгехак», антагоністи ФНО (наприклад,
НитігатФ, етанерцепт, інфліксимаб), інгібітори 1-1 (наприклад, анакінра, канакінумаб, рилонацепт), інгібітори фосфодиестерази (наприклад, апреміласт), інгібітори уак/зтАТ (наприклад, тофацитиніб, барицитиніб, СІ РОО634), лефлуномід, циклофосфамід, ритуксимаб, белімумаб, такролімус, рапаміцин, мофетил мікофенолату, інтерферони, кортикостероїди (наприклад, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, гідрокортизон, бетаметазон), циклофосфамід, азатіоприн і сульфасалазин; парацетамол, нестероїдні протизапальні речовини (НПЗР) (аспірин, ібупрофен, напроксен, етодолак, целекоксиб, колхіцин).
Зо Для лікування пухлин слід зазначити наступні: імунотерапевтичні (наприклад, альдеслейкін, алемтузумаб, базиліксимаб, катумаксомаб, целмолейкін, денілейкін дифтітокс, екулізумаб, едреколомаб, гемтузумаб, ібритумомаб тіуксетан, іміквімод, інтерферон-альфа, інтерферон бета, інтерферон-гамма, іпілімумаб, леналідомід, ленограстим, міфамуртид, отатумумаб, опрелвекін, піцибаніл, плериксафор, полісахарид-К, сарграмостим, сипулеуцел-Т, тазонермін, тецелейкін, тоцілізумаб), антипроліферативні речовини, наприклад, але не виключно амсакрин, арглабін, триоксид арсену, аспарагіназа, блеоміцин, бусульфан, дактиноміцин, доцетаксел, епірубіцин, пепломіцин, трастузумаб, ритуксимаб, обінутузумаб, офатумумаб, тозитумомаб, інгібітори ароматази (наприклад, екземестан, фадрозол, формастестан, летрозол, анастрозол, ворозол), антиестрогени (наприклад, хлормадинон, фулвестрант, мепітіостан, тамоксифен, тореміфен), естрогени (наприклад, естрадіол, поліестрадіолу фосфат, ралоксифен), гестагени (наприклад, медроксипрогестерон, мегестрол), інгібітори топоіїзомерази і! (наприклад, іринотекан, топотекан), інгібітори топоіїзомерази Ії (наприклад, амрубіцин, даунорубіцин, еліптинію ацетат, етопозид, ідарубіцин, мітоксантрон, теніпозид), активні речовини, які містять мікротрубочки (наприклад, кабазитаксел, ерібулін, паклітаксел, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінорелбін), інгібітори теломерази (наприклад, іметелстат), алкілувальні речовини й інгібітори гістондезацетилази (наприклад, бендамустин, кармустин, хлорметин, дакарбазин, естрамустин, іфосфамід, ломустин, мітобронітол, мітолактол, німустин, преднімустин, прокарбазин, ранімустин, стрептозотоцин, темозоломід, тіотепа, треосульфан, трофосфамід, вориностат, ромідепсин, панобіностат); речовини, які впливають на процеси диференціювання клітин, такі як абарелікс, аміноглютетимід, бексаротин, інгібітори ММП (пептидні міметики, непептидні міметики і тетрацикліни, наприклад, маримастат, ВАМ 12-9566, ВМ5-275291, клодронат, приномастат, доксициклін), інгібітори ттТоОК (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус, зотаролімус), антиметаболіти (наприклад, клофарабін, доксифлуридин, метотрексат, 5-фторурацил, кладрибин, цитарабин, флударабин, меркаптопурин, метотрексат, пеметрексед, ральтитрекс, тегафур, тіогуанін), сполуки платини (наприклад, карбоплатин, цисплатин, цисплатин, ептаплатин, лобаплатин, міриплатин, недаплатин, оксаліплатин); антиангіогенні сполуки (наприклад, бевацизумаб), антиандрогенні сполуки (наприклад, бевацизумаб, ензалутамід, флутамід, нілутамід, бікалутамід, ципротерон, ципротерон ацетат), інгібітори протеасоми (наприклад, бортезоміб, карфілзоміб, опрозоміб, ОМУХО914), агоністи й 60 антагоністи гонадоліберину (наприклад, абарелікс, бусерелін, деслорелін, ганірелікс, гозерелін,
гістрелін, трипторелін, дегарелікс, лейпрорелін), інгібітори метіонін-амінопептидази (наприклад, похідні бенгаміду, ТМР-470, РРІ-2458), інгібітори гепаранази (наприклад, 5510001, РІ-88); інгібітори проти генетично модифікованого білка Каб (наприклад, інгібітори фарнезілтрансферази, такі як лонафарніб, типіфарніб), інгібітори НЗРОО (наприклад, похідні гельдаміцину, такі як 17-аліламіногельданаміцин, 17-деметоксигельданаміцин (17ААС), 17-
РМАС, гідрохлорид ретаспімицину, ІРІ-493, АОМО22, ВІІВО28, ЗТА-9090, КМУ-2478), інгібітори кінезинового білка веретена (наприклад, 58715992, 58743921, пентамідин/хлорпромазин), інгібітори МЕК (мітоген-активовані протеїнкінази) (наприклад, траметиніб, ВАМ 86-9766 (рефаметиніб), А2Об6244), інгібітори кіназ (наприклад: сорафеніб, регорафеніб, лапатиніб,
ЗшепіфФ, дазатиніб, цетуксимаб, ВМ5-908662, з55К2118436, АМО 706, ерлотиніб, гефітиніб, іматиніб, нілотиніб, пазопаніб, роніцикліб, сунітиніб, вандетаніб, вемурафеніб), сигнальні інгібітори хеджехог (наприклад, циклопамін, висмодегіб), інгібітор ВТК (тирозинкіназа Брутона) (наприклад, ібрутиніб), інгібітор ЗАК/рап-дАК (Янус-кіназа) (наприклад, 58-1578, барицитиніб, тофацитиніб, пакритиніб, момелотиніб, руксилитиніб, МХ-509, А2О-1480, ТО-101348), інгібітор
РІЗК (наприклад, ВАМ 1082439, ВАМ 80-6946 (копанлісиб), АТО-027, ЗЕ-1126, 05-7423, С1И54- 2126458, бупарлісиб, РЕ-4691502, ВМІ-719, ХІ-147, ХІ-765, іделалісиб), інгібітори 5УК (тирозин-кіназа селезінки) (наприклад, фостаматиніб, ЕхсеїІаїг, РЕТ-062607), генна терапія роз, бісфосфонати (наприклад, етидронат, клодронат, тилудронат, памідронат, алендронова кислота, ібандронат, ризедронат, золедронат). Для комбінації, можуть бути також перераховані наступні активні речовини як приклади, але не виключно: ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, доксорубіцин у поєднанні з естроном, вінкристин, хлорамбуцил, флударабін, дексаметазон, кладрибін, преднізон, 131І-СИТМТ, абиратерон, акларубіцин, алітретиноїн, бісантрин, фолінат кальцію, левофолінат кальцію, капецитабин, кармофур, клодронова кислота, роміплостим, кризантаспаза, дарбепоетин альфа, децитабин, деносумаб, хлорид диброспідію, елтромбопаг, ендостатин, епітіостанол, епоетин альфа, філграстим, фемемустин, нітрат галію, гемцитабін, глутоксим, дигідрохлорид гістаміну, гідроксикарбамід, імпросульфан, іксабепілон, ланреотид, лентинан, левамізол, лізурид, лонідамін, мазопрокол, метилтестостерон, метоксзален, метил-амінолевулінат, мільтефозин, мітогуазон, мітоміцин, мітотан, неларабин, німотузумаб, нітракрин, омепразол, паліфермін, панітумумаб, пераспаргаза, ПЕГ епоетин бета
Зо (метокси-ПЕГ епоетин бета), пегфілграстим, пег-інтерферон альфа-2р, пентазоцин, пентостатин, перфосфамід, пірарубіцин, плікаміцин, поліглумам, порфімер натрію, пралатрексат, хинаголід, разоксан, сизофіран, собузоксан, гліцидідазол натрію, тамібаротен, комбінація тегафуру і сгимерацил і отерацил, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тимальфазин, трабектедин, третиноїн, трилостан, триптофан, убенімекс, вапреотид, скліні мікрокульки ітрію-90, циностатин, стималамер циностатину.
Для лікування пухлин також є придатними комбінація немедикаментозної терапії, такої як хіміотерапія (наприклад, азацитидин, белотекан, еноцитабін, мелфалан, валрубіцин, винфлунін, зорубіцин), променева терапія (наприклад, зерна 1І-125, зерно палладій-103, хлорид радію-223) або фототерапія (наприклад, темопорфін, талапорфін), яка супроводжується лікуванням лікарськими засобами з інгібіторами ІБАКА згідно з винаходом або які, після того як закінчується протипухлинна терапія, така як хіміотерапії, променева терапія або фототерапія, доповнюються лікуванням лікарськими засобами з інгібіторами ІКАКА згідно з винаходом.
На додаток до зазначених вище, інгібітори ІБАКА відповідно до винаходу можуть бути також поєднані з наступними активними речовинами: активні речовини для терапії хвороби Альцгеймера, наприклад інгібітори ацетилхолінестерази (наприклад, донепезіл, ривастигмін, галантамін, такрин), антагоністи рецептора ММОА (М-метил-О-аспартат) (наприклад, мемантин); І-БОРА/карбідопа (І -3,4- дигідроксифенілаланін), інгібітори СОМТ (катехол-О-метилтрансфераза) (наприклад, ентакапон), агоністи дофаміну (наприклад, ропінірол, праміпексол, бромкриптин), інгібітори
МАО-В (моноамінооксидази-В) (наприклад, селегілін), антихолінергічні засоби (наприклад, тригексифенідил) і антагоністи ММОА (наприклад, амантадин) для лікування хвороби
Паркінсона; бета-інтерферон (ІЕМ-бета) (наприклад, ІЕМ бета-10б, ІРМ бета-їа АмопехФ і
ВеїагегопФ)), ацетат глатирамера, імуноглобуліни, наталізумаб, финголімод й імунодепресанти, такі як мітоксантрон, азатіоприн і циклофосфамід для лікування розсіяного склерозу; речовини для лікування захворювань легенів, наприклад, бета-2-симпатоміметики (наприклад, сальбутамол), антихолінергічні засоби (наприклад, глікопіроній), метилксантини (наприклад, теофілін), антагоністи лейкотрієнових рецепторів (наприклад, монтелукаст), інгібітори РОЕ-4 (фосфодіестерази типу 4) (наприклад, рофлуміласт), метотрексат, антитіла ІДЕ, азатіоприн і циклофосфамід, препарати, які містять кортизол; речовини для лікування остесартриту, такі як 60 нестероїдні протизапальні речовини (НПЗР). Н додачу до двох наведених видів терапії для ревматоїдних порушень, таких як ревматоїдний артрит, спондилоартрит і ювенільний ідіопатичний артрит можуть бути згадані метотрексат і біологічні препарати для В-клітинної і Т- клітинної терапії (наприклад, ритуксимаб, абатацепт). Нейротрофічні речовини, такі як інгібітори ацетилхолінестерази (наприклад, донепезил), інгібітори МАО (моноамінооксидаза) (наприклад, селегілін), інтерферони і протисудомні лікарські засоби (наприклад, габапентин); активні речовини для лікування серцево-судинних захворювань, такі як бета-блокатори (наприклад, метопролол), інгібітори АСЕ (наприклад, беназеприл), блокатори рецепторів ангіотензину (наприклад, лосартан, вальсартан), діуретичні засоби (наприклад, гідрохлортіазид), блокатори кальцієвих каналів (наприклад, ніфедипін), статини (наприклад, симвастатин, флувастатин); протидіабетичні лікарські засоби, такі як, наприклад, метформін, глініди (наприклад, натеглінід), інгібітори ОРР-4 (дипептидилпептидаза-4) (наприклад, лінагліптин, саксагліптин, ситагліптин, вілдагліптин), інгібітори 502 (котранспортер 2 натрій/глюкози), гліфлозин (наприклад, дапаглифлозин, емпагліфлозин), інкретинові міметики (глюкозо-залежний інсулінотропний пептид (СІР) і аналоги/агоністи глюкагоноподібного пептиду 1 (СІ Р-1)) (наприклад, екзенатид, ліраглутид, ліксисанатид), інгібітори а-глюкозидази (наприклад, акарбоза, миглітол, воглібіоза) і сульфонілсечовини (наприклад, глібенкламід, толбутамід), сенсибілізатори інсуліну (наприклад, піоглітазон) й інсулінотерапія (наприклад, інсулін МРН, інсулін лізпро), речовини для лікування гіпоглікемії, для лікування діабетів і метаболічного синдрому. Препарати для зниження рівня ліпідів, наприклад фібрати (наприклад, безафібрат, етофібрат, фенофібрат, гемфіброзил), похідні нікотинової кислоти (наприклад, нікотинова кислота/ларопірант), езетиміб, статини (наприклад, симвастатин, флувастатин), аніоніти (наприклад, колестирамін, колестипол, колесевелам). Активні речовини, такі як мезалазин, сульфасалазин, азатіоприн, 6- меркаптопурин або метотрексат, пробіотичні бактерії (Мшишїайог, М5І МеЗ3Ф, І асіорасійи5 (о,
Іасюбасійи5 ріапіагит, Г.. асідорпісв5, І. сазеї, Війїдобасіетіцт іптапії 35624, Епіегососсив Тесіит
ЗЕ68, Віїйдорасієтішт Іопоацйт, ЕвсПпегіспіа осоїї МізбІіе 1917), антибіотики, наприклад, ципрофлоксацин і метронідазол, протидіарейні лікарські засоби, наприклад, лоперамід, або проносні засоби (бісакодил) для лікування хронічних запальних порушень кишечника.
Імунодепресанти, такі як глюкокортикоїди і нестероїдні протизапальні речовини (НПЗР), кортизон, хлорохин, циклоспорин, азатіоприн, белімумаб, ритуксимаб, циклофосфамід для
Зо лікування червоного вовчаку. Як приклад, але не виключно, інгібітори кальциневрину (наприклад, такролімус і циклоспорин), інгібітори поділу клітин (наприклад, азатіоприн, мофетилу мікофенолат, мікофенолова кислота, еверолімус або сиролімус), рапаміцин, базиліксимаб, даклизумаб, антитіла анти-СОЗ, анти-Т-лімфоцитарний глобулін/'антилімфоцитарний глобулін для трансплантації органів. Аналоги вітаміну 03, наприклад, кальципотриол, такальцитол або кальцитриол, саліцилова кислота, сечовина, циклоспорин, метотрексат, ефалізумаб для дерматологічних порушень.
Фармацевтичні композиції:
Кристалічні форми сполуки формули (І) можуть мати системну й/або місцеву активність. Для цієї мети вони можуть бути введені придатним способом, наприклад, пероральним, парентеральним, внутрішньолегеневим, назальним, сублінгвальним, лінгвальним, букальним, ректальним, дермальним, трансдермальним, кон'юнктивальним шляхом або у вуха, або у вигляді імплантату або стенту.
Кристалічні форми сполуки формули (І) можна вводити в лікарських формах, придатних для цих шляхів введення.
Для перорального введення, можна приготувати кристалічні форми сполуки формули (І) у вигляді лікарських форм, відомих з рівня техніки, які доставляють сполуки згідно з винаходом швидко і/або зміненим чином, такі як, наприклад, таблетки (не покриті або покриті оболонкою таблетки, наприклад, які мають стійкі до шлункового соку покриття або покриття, які розчиняються із затримкою, або нерозчинні покриття, які контролюють вивільнення), таблетки, які швидко розпадаються у ротовій порожнині, плівки/пластинки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), таблетки, покриті цукровою оболонкою, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. Сполуки згідно з винаходом можна включити в зазначені лікарські форми в кристалічній і/або аморфізованій і/або розчиненій формі.
Парентеральне введення може бути здійснене, виключаючи стадію усмоктування (наприклад, внутрішньовенним, внутрішньоартеріальним, внутрішньосерцевим, інтраспінальним або інтралюмбарним способом) або з включенням стадії усмоктування (наприклад, внутрішньом'язовим, підшкірним, внутрішньошкірним, крізьшкірним або внутрішньочеревним способом). Формами застосування, придатними для парентерального введення, зокрема, є склади для ін'єкцій та інфузій у вигляді суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Приклади, придатні для інших шляхів введення являють собою, наприклад, фармацевтичні форми для інгаляції (серед інших порошкові інгалятори, небулайзери|, назальні краплі, назальні розчини, назальні спреї; таблетки/плівки/облатки/капсули для лінгвального, введення під язик або трансбукального введення; супозиторії; краплі в очі, мазі для очей, розчини для очей, окулярні вставки, краплі в ухо, спреї в ухо, порошки для вух, проколи у вухо, тампони для вух, рідини для промивання вух, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, суміші для збовтування), ліпофільні суспензії, емульсії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (такі як, наприклад, пластири), молочко, пасти, пінки, присипки, імплантати або стенти.
Кристалічні форми сполуки формули (І) можуть бути включені в заявлені форми введення.
Це може бути здійснено відомим по собі способом шляхом змішування з фармацевтично прийнятними наповнювачами. Фармацевтично прийнятні ексципієнти містять, серед інших наповнювачі й носії (наприклад, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза (така як, наприклад,
Амісет), лактоза, маніт, крохмаль, фосфат кальцію (такий як, наприклад, Оі-Сато5Ф), основи для мазей (наприклад, вазелін, парафіни, тригліцериди, воски, вовняний віск, спирти вовняного воску, ланолін, гідрофільна мазь, поліетиленгліколі), основи для супозиторіїв (наприклад, поліеєтиленгліколі, масло какао, твердий жир), розчинники (наприклад, вода, етанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, жирні масла середньоланцюгових тригліцеридів, рідкі поліетиленгліколі, парафіни), поверхнево-активні речовини, емульгатори, диспергатори або змочувальні речовини (наприклад, додецилсульфат натрію), лецитин, фосфоліпіди, спирти жирного ряду (такі як, наприклад, І апенеф)), складні ефіри сорбіту й жирних кислот (такі як, наприклад, ЗрапФф)), ефіри поліоксиетиленсорбітану й жирних кислот (такі як, наприклад, ТмеепФфФ), гліцериди поліоксиетиленових жирних кислот (такі як, наприклад, Стгеторпогї), складні ефіри поліоксиетилену й жирних кислот, прості ефіри поліоксиетилену й жирних спиртів, складні ефіри гліцерину і жирних кислот, полоксамери (такі як, наприклад, Ріигопісф)), буфери, кислоти і основи (наприклад, фосфати, карбонати, лимонна кислота, оцтова кислота, хлористоводнева кислота, розчин гідроксиду натрію, карбонат амонію, трометамол,
Зо триетаноламін), агенти ізотонічності (наприклад, глюкоза, хлорид натрію), адсорбувальні речовини (наприклад, високодисперсні силікати), засоби, що підвищують в'язкість, гелеутворювачі, загусники і/або зв'язувальні речовини (наприклад, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза-натрій, крохмаль, карбомери, поліакрилові кислоти (такі як, наприклад, Сагророї!Ф)); альгінати, желатин), розпушувачі (наприклад, модифікований крохмаль, карбоксиметилцелюлоза-натрій, натрію крохмалю гліколят (такий як, наприклад, ЕхріоїарфФ), перехресно зшитий полівінілпіролідон, кроскармелоза-натрій (такий як, наприклад, Асрізок)), регулятора потоку, змащувальні речовини, речовини, що надають ковзання і засоби для видалення плісняви (наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, високодисперсні силікати (такі як, наприклад, Аеговікв), матеріали для покриття (наприклад, цукор, шелак) і плівкоутворювачі для плівок або дифузійні мембрани, які швидко розчиняються або зміненим чином (наприклад, полівінілпіролідони (такі як, наприклад, КопПіаопФ), полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза фталат, ацетат целюлози, фталат ацетату целюлози, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Ецдгадікв), капсульні матеріали (наприклад, желатин, гідроксипропілметилцелюлоза), синтетичні полімери (наприклад, полілактиди, полігліколіди, поліакрилати, поліметакрилати (такі як, наприклад, Ешйадгадіке), поливінілпіролідони (такі як, наприклад, КоїПаопФ)), полівінілові спирти, полівінілацетати, поліетиленоксиди, поліетиленгліколі та їх співполімери і блок- співполімери), пластифікатори (наприклад, поліетиленгліколи, пропіленгліколь, гліцерин, триацетин, триацетил цитрат, дибутил фталат), посилювачі проникнення, стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, аскорбат натрію, бутилгідроксіанізол, бутилгідрокситолуол, пропілгалат), консерванти (наприклад, парабени, сорбінова кислота, тіомерсал, хлорид бензалконію, бо ацетат хлоргексидину, бензоат натрію),
барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза, діоксид титану), ароматизувальні речовини, підсолоджувачі, засоби, що маскують смак і/або запах.
Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну кристалічну форму сполуки формули (І), звичайно разом з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв і до їх застосування згідно з даним винаходом.
Дозування фармацевтичних композицій згідно з даним винаходом:
На основі лабораторних методів, відомих для оцінки сполук, придатних для лікування розладів, шляхом фармакологічних аналізів для визначення лікування зазначених вище станів у ссавців, і шляхом порівняння цих результатів з результатами відомих лікарських засобів, які застосовують для лікування цих станів, ефективна доза сполук згідно з даним винаходом може бути легко визначена для лікування кожного необхідного показання. Кількість активної речовини, яку необхідно ввести при лікуванні одного з цих станів, може варіюватися в широкому діапазоні, виходячи з таких міркувань як застосовна конкретна сполука і дозована лікарська форма, спосіб введення, період лікування, вік і стать пацієнта, який потребує лікування, а також характер і ступінь стану, який необхідно лікувати.
Загальна кількість активної речовини, яку необхідно вводити, як правило, буде знаходитися у межах приблизно від 5 до 2000 мг на добу, переважно від 15 до 750 мг на добу, більш переважно від 15 до 200 мг на добу. Одиниця дозування може містити приблизно від 15 до 750 мг, переважно від 15 до 120 мг активної речовини, і може бути введена один або декілька разів на добу.
Звичайно, конкретний початковий і тривалий режим дозування для кожного пацієнта буде варіюватися залежно від характеру й важкості стану, які визначає лікар, активності конкретної застосовуваної сполуки, віку і загального стану пацієнта, часу введення, способу введення, швидкості виділення лікарського засобу, комбінації лікарських засобів тощо. Бажаний спосіб лікування і кількість доз сполуки згідно з даним винаходом або його фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру або композиції можуть бути встановлені спеціалістами в даній галузі з використанням звичайних тестів в ході лікування.
Вагові дані в тестах і прикладах, які наведені нижче, якщо не зазначене інше, являють собою проценти за вагою; частини - це частини за вагою. Співвідношення розчинників, коефіцієнти розведення і дані концентрацій рідин/розчинів рідин у кожному випадку базуються на об'ємі.
Демонстраційні приклади
Наведені нижче приклади демонструють даний винахід.
Методи:
Термограми ДСК записували із використанням диференціальних сканувальних калориметрів (модель О5С7, Ругіб-1 або Оіатопа) від Регкіп-ЕІтег. Вимірювання здійснювали зі швидкістю нагрівання 20 Кхв", із застосуванням негерметичних алюмінієвих чаш. Потоковим газом був азот. Одержання зразків не здійснювали.
Термограми ТГА записували із використанням термовагів (модель ТОА? і Ругів 1) від Регкіп-
ЕІтег. Вимірювання здійснювали зі швидкістю нагрівання 10 Кхв" із застосуванням відкритих платинових чаш. Потоковим газом був азот. Одержання зразків не здійснювали.
Рентгенівські дифрактограми записували при кімнатній температурі із використанням рентгенівських дифрактометрів Х'Рег РКО (РАМаїуїйса) і 5ТОЕ 5ЗТАБІ-Р (радіаційна
СикКальфа!т!, довжина хвилі 1.5406 А). Одержання зразків не здійснювали. Всі рентгенівські відбиття зазначені як значення "2-тета з розділенням 5 0,27.
Спектри Рамана записані при кімнатній температурі із застосуванням спектрофотометрів КР з перетворенням Фур'є (модель КЕ5 100 і Мишеат) від ВгиКег. Розділення складає 2 см".
Вимірювання здійснювали у скляних флаконах або алюмінієвих дисках. Одержання зразків не здійснювали.
Ії НПИПВО спектри записують при кімнатній температурі із використанням ІЧ-Фур'є спектрофотометра з універсальним алмазним пристроєм НПВО від РегкКіп-ЕІтег. Розділення складає 4 см". Одержання зразків не здійснювали.
ВЕРХ
Метод А
Пристрій: Адіїепі Тесппоїодіє 1260 Іпіїпйцу з 1290 Іпїпйу Затріег 5 Адіепі 1100 Зегіе5 2ограх 58-ВОДН, 5074,6 мм, 1,5 мкм
Буфер: Дигідрофосфат амонію рн: 2,4 бо Ацетонітрил
О хв. 5 956 буфер 8.3 хв 80 95 буфер 11 хв. 80 95 буфер 210 нм/4 нм 1,2 мл/хв.
Метод В
Прилад 1. Адіепі ТесппоЇодіеєх, ВЕРХ 1290 Іпііпку (з ОАЮ):
Ультра-високоефективний рідинний хроматограф з термостатично контрольованим колонковим термостатом, УФ-детектор і система оцінки даних 2. Колонка з нержавіючої сталі
Довжина: 5 см
Внутрішній 21 мМ діаметр:
Наповнення: ЗВ-Ад Варіа Резоїішіоп НО, 1,8 мкм
Реагенти 1. Ацетонітрил, для ВЕРХ 2. Тетрагідрофуран, для ВЕРХ
З. вода, чиста для аналізу 3. Фосфорна кислота 85 95, чиста для аналізу
Тестовий розчин Розчинити зразок сполуки формули (І) у тетрагідрофурані у концентрації 0,5 мг/мл. (наприклад, розчинити прибл. 25 мг зразку сполуки формули (І), точно відваженого в ацетонітрилі 50 мл)
Калібрувальний розчин Розчинити еталонну стандартну сполуку" в ацетонітрилі у концентрації 0,5 мг/мл (наприклад, розчинити прибл. 25 мг еталонного стандарту, точно відваженого в ацетонітрилі мл) "еталонна стандартна сполука представляє собою сполуку, яку необхідно проаналізувати як високочисту сполуку, тобто »97 площ. 956 ВЕРХ
Контрольний розчин Приготувати контрольний розчин, ідентичний калібрувальному розчину. Крім того, контрольний розчин містить невеликі кількості органічних домішок.
Розчин виявлення чутливості Приготувати розчин, що містить компонент 5оїбгої Р (СА5
Мо: 94-13-3; пропіл 4-гідроксибензоат) (Чу прибл. 2,80 хв.), розведений до концентрації 0,76 мкг/мл.
Умови ВЕРХ Зазначені умови є орієнтовними значеннями. Для досягнення оптимального розділення, при необхідності, вони повинні бути адаптовані до технічних властивостей хроматографоа і до властивостей відповідної колонки.
Елюент А вода: тетрагідрофуран (о6.: об.) 971, потім додав.
І 0,1 96 фосфорної кислоти 85 Фо
В. ацетонітрил: тетрагідрофуран 971
Швидкість потоку 0,8 мл/хв
Температура термостату колонок 40
Температура камери для проб Кімнатна температура
Зо
Виявлення Вимірювання довжини хвилі: 220 нм
Діапазон частот: б нм
Об'єм введеної проби 2,0 мкл
Швидкість накреслення кривих 200 мкл/хв
Промивання голки Розчинник для промивального каналу: тетрагідрофуран
Швидкість передання даних 10 Гц
Розмір комірки 10 мм
Час установлення рівноваги 10 хв (при стартових умовах)
Градієнт Час (хві о А Градієнт (0) 95 5 1 85 15 4 80 20 б 40 бо 8 20 80 12 20 80
Час виконання хроматограми 12 хв.
Розрахунок аналізу (вміст) Аналіз розраховують із використанням лінійної регресії і з урахуванням маси зразку, аналізу і маси еталонного стандарту за допомогою перевіреної хроматографічної системи даних (наприклад, Етроуег).
Парофазна ГХ
Аналіз залишкового розчинника за допомогою парофазної газової хроматографії (зС-Н5)
Газовий хроматограф Адіїепі 6890 із розділеним впорскуванням і РІО (колонка: Ке:іек Ехі 51іЇ
МС; довжина: 20 м; внутрішній діаметр: 0,18 мм; де-1 мкм). Температура інжектора 160 "С, потік 1,2 мл/хв (Не) відношення ділення потоку 18, температурний режим термостату 40 "С (4.5 хв.) - 14 "С/хв. - 70 С - 90 "С/хв. - 220 "С (1.69 хв.). Детектор: темп. 300 "С, 400 мл/хв. (синт. повітря), 40 мл/хв (Нг), 30 мл/хв (Мг), швидкість 20 Гц.
Пробовідбирач для вільного простору Реїкіп ЕІтег Тигротаїйгіх 40: температурний режим термостату 80 "С, голка 150 С, перехідна лінія 160 С, тиск у системі 140 кПа, час зрівноважування 32 хв., нагнітання 4,0 хв., час упорскування 0,04 хв. (Затріег) 0.05 хв (С).
Концентрація зразку: 20 мг речовини в 2 мл ДМФА
Одержання М-(6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (І)
Приклад Мо 1
Метил 5-((6-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніл)аміно)-1Н-індазол-б6-карбоксилат (МІ) 2000 г (10,46 молів) метил 5-аміно-1Н-індазол-б-карбоксилату, 1899 г (9,94 моля) 6- (трифторметил)піридин-2-карбонової кислоти і 2028 г (15,69 молів) М,М-диіїзопропілетиламіну змішують у 14,2 кг ТГФ. При від 0 до 5 "С, 13,3 кг розчину ТЗР в етилацетаті (50 мас. Ов) додають краплями протягом 30 хв. Перемішування продовжують протягом 2 год. при тій самій температурі.
Обробка:
Реакційну суміш нагрівають до температури навколишнього середовища (20 "С). 3000 г води додають при збереженні температури при від 20 до 25 "С. Перемішування продовжують протягом 10 хв. Значення рН встановлюють до прибл. 7,4 (7-8) із застосуванням 4 н. водн. розчину карбонату натрію. Перемішування продовжують протягом 10 хв. При необхідності значення рН знову встановлюють до 7,4 із застосуванням 4 н. водн. розчину карбонату натрію.
Розчинники (ТГф/етилацетат) випарюють під зниженим тиском (прибл. 200 мбар, 45-50 70 внутрішній температурі), поки не досягнуть межі перемішування. Додають суміш з 4,7 кгетанолу і 14,0 кг води їі значення рН знову встановлюють до рН 7,4 (7-8) із застосуванням 4 н. водн. розчину карбонату натрію.
Суміш перемішують протягом 1 год. при 50 "С, потім охолоджують до від 20 до 2576.
Перемішування продовжують протягом 10 хв. при тій самій температурі. Осаджені кристали фільтрують, промивають сумішшю з етанолу і води (1,3 кг етанолу з 4 кг води) і сушать під вакуумом у сушильній шафі (45 "С, М2 потік, щонайменше 12 год.).
Згідно з описаною вище методикою у технічній лабораторії були виготовлені чотири партії із використанням 2 кг вихідної речовини (метил 5-аміно-1Н-індазол-б6-карбоксилат):
Виходи:
Партія Мо 1: 3476 г (95 95)
Партія Мо 2: 3449 г (95 95)
Партія Мо 3: 3476 г (95 95)
Партія Мо 4: 3494 г (96 95)
Чистоту всіх партій визначали як таку, що складає 298 площ. 95 (ВЕРХ).
ВЕРХ (Метод А): Чу - 6,5 хв.
МС (ЕСІ поз): т/2-365 (МАН).
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав): б |част. на млн.|: 3.98 (в, З Н), 8.21 (й, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 8.31 (5, 1Н), 8.39 (ї, 1Н), 8.48 (й, 1Н), 9.16 (5, 1Н), 12.57 (5, 1Н), 13.45 (рг 5, 1Н). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО- ав): 6 Ічаст. на млн.| - 3.97 (5, З Н), 8.13-8.27 (т, 2 Н), 8.30 (5, 1 Н), 8.33-8.45 (т, 1 Н), 8.45-8.51 (т, 1 Н), 9.15 (в, 1 Н), 12.57 (5, 1 Н), 13.44 (рг 5, 1 Н).
Приклад Мо 2
М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6-(трифторметил)піридин-2-карбоксамід (М)
У наступному розділі описані різні варіанти процедури реакції і обробки. При заданих умовах ці процедури орієнтовані на відповідне технічне обладнання.
Наступні експерименти проводили за виключенням води і повітря із використанням інертного газу (М2 або Аг).
Варіант Мо 1 50 г (137,255 ммолів) метил 5-((6-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніл)аміно)-1 Н-індазол-6- карбоксилату (МІ) розчиняли в 800 мл ТГФ. Під нормальним тиском (1 атм) прибл. 300 мл ТГФ відганяли при 70 "С. Потім розчин охолоджували до від 0 до З "С.
Розчин утримували при цій температурі й додавали краплями протягом 120 хв. до охолодженої суміші з 457,5 мл (1372,6 ммолів) хлориду метилмагнію З М в ТГФф і 29,1 г хлорид літію (686.3 ммолів) при від 0 до З "С. Після завершення додавання зразок виймали з суміші й піддавали аналізу ВЕРХ, що показує те, що перетворення було виконано повністю. Суміш обережно виливали протягом 25 хв. при від О до З "С в 500 мл Ж-нас. водн. розчину хлориду натрію (обережно: екзотермічна! Під час перших 50 мл спостерігали сильне підвищення температури до 29 "С1). Була одержана суспензія, яка розчинялась при додаванні 358 мл 20 мас. 96 водн. лимонної кислоти (рН знижували з 8,08 до 4,28). Перемішування продовжували протягом 10 хв. при від 20 до 25"С. Додавали 500 мл етилацетату і перемішування продовжували протягом 10 хв. Фази розділяли. До органічної фази додавали міжфазний матеріал. До органічної фази додавали 5 г активованого вугілля. Суміш нагрівали до 78 "С (внутрішній температурі), перемішували протягом 30 хв. при цій температурі й потім охолоджували до 50 "С (внутрішній температури). Теплий розчин фільтрували через целіт, і два рази промивали за допомогою 125 мл етилацетату. Суміш концентрували до прибл. 150 мл під атмосферним тиском (1 атм) і 110 С. Додавали 350 мл толуолу і 200 мл відганяли під атмосферним тиском (1 атм) і 110"С. Продукт випадав в осад. При 60"С внутрішній температурі додавали 200 мл н-гептан протягом 45 хв. Суміш охолоджували до від О до З'"С і перемішували протягом 2 год. при цій температурі. Продукт фільтрували і два рази промивали сумішшю з 50 мл толуол/н-гептан (1:1). Осаджений продукт сушили у сушильній шафі при 40 "С і 20 мбар протягом 248 год.
Вихід: 39,42 г (78,83 90, чистота 97,84 площ. 96 ВЕРХ)
ВЕРХ (Метод А): Чу - 5.8 хв.
МС (ЕСІ поз): т/2-365 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |част. на млн.|- 1.63 (5, 6Н), 5.99 (5, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 8.17 (а, 1Н), 8.37 (ї, 1Н), 8.46 (а, 1Н), 8.78 (5, 1Н), 12.33 (5, 1Н), 12.97 (рг 5, 1Н).
Виготовляли 13 партій, дотримуючись процедури варіанту Мо 1. В таблиці З нижче зібрані відповідні виходи. Реакції здійснювали в 1 кг масштабі, приймаючи до уваги застосування метил 5-((6-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніл)аміно)-1 Н-індазол-б6-карбоксилату (МІ) як вихідної 60 речовини. У більшості випадків, дві з партій були об'єднані після обробки активованим вугіллям:
Таблиця З
Виходи, одержані для партій 1-13 синтезу (М) з (МІ) 19.9 95 94.0 9 76 | 90.8 9 718 (| 83.0 9 -е- 87.6 95 92.7 9 я 0,92 кг у одинична партія
Варіант Мо 2 30 г (82,4 ммолів) метил 5-(І6-«(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніліаміно)-1Н-індазол-б- карбоксилату (МІ) розчиняли в 480 мл ТГФ. Під нормальним тиском (1 атм) прибл. 180 мл ТГф відганяли при 70 "С. Суміш (легка суспензія) потім охолоджували до від 0 до З "С.
Розчин утримували при цій температурі й додавали краплями протягом 120 хв. до охолодженої суміші з 274,5 мл (823,5 ммолів) хлориду метилмагнію З М в ТГФ і 17,5 г хлориду літію (411,8 ммолів) при від 0 до З "С. Через 15 хв. додавання було завершено, зразок виймали з суміші та піддавали аналізу ВЕРХ, який показував, що сполука (МІ) була повністю перетворена. Суміш обережно виливали протягом 15 хв. при від 0 до З "С в 300 мл води (обережно: екзотермічна! Під час перших 50 мл спостерігали сильне підвищення температури!).
Додавали 310 мл 20 мас. 95 водн. лимонної кислоти (рН знижували до 4,05). Перемішування продовжували протягом бО хв. при від 20 до 25"С. Додавали 300 мл етилацетату і перемішування продовжували протягом 30 хв. Фази розділяли. До органічної фази додавали міжфазний матеріал. Органічну фазу промивали два рази за допомогою 450 мл води. Органічну фазу концентрували до 350 мл при 65 "С (внутрішній температурі) і під атмосферним тиском (1 атм). Додавали 250 мл етилацетату. До органічної фази додавали 6 г активованого вугілля.
Суміш нагрівали до 65 "С (внутрішній температурі), перемішували протягом 120 хв. при цій температурі й потім охолоджували до 50"С (внутрішній температурі) Теплий розчин фільтрували через целіт і два рази промивали за допомогою 125 мл етилацетату. Суміш концентрували до прибл. 150 мл під атмосферним тиском (1 атм) і 110 "С. Додавали 300 мл толуолу і 200 мл відганяли під атмосферним тиском (1 атм) і 110 "С. Продукт випадав в осад.
При 60"С внутрішній температурі, 200 мл н-гептан додавали протягом 45 хв. Суміш охолоджували до 0-3"С і перемішували при цій температурі протягом 2 год. Продукт фільтрували і два рази промивали сумішшю з 50 мл толуол/н-гептан (1:1). Осаджений продукт сушили у сушильній шафі при 40 "С і 20 мбар протягом 248 год.
Вихід: 24,0 г (80 95, чистота: 95,8 площ. 96 ВЕРХ)
ВЕРХ (Метод А): Чу - 5.8 хв.
Зо МС (ЕСІ поз): т/2-365 (МАН) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |част. на млн.|- 1.63 (5, 6Н), 5.99 (5, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 8.17 (а, 1Н), 8.37 (ї, 1Н), 8.46 (а, 1Н), 8.78 (5, 1Н), 12.33 (5, 1Н), 12.97 (рі 5, 1Н).
Варіант Мо З 30 г (82,4 ммолів) метил 5-(І6-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніліаміно)-1Н-індазол-б- карбоксилату (МІ) розчиняли в 600 мл ТГФ. Під нормальним тиском (1 атм) прибл. 150 мл ТГф відганяли при 70 "С. Суміш (легка суспензія) потім охолоджували до 0-3 "С.
Розчин утримували при цій температурі і додавали краплями протягом 120 хв. до охолодженої суміші з 274.5 мл (823.5 ммоля) хлориду метилмагнію З М в ТГФ ії 17,5 г (411,8 ммолів) хлориду літію при 0-3 "С. Крапельну воронку промивали два рази за допомогою 10 мл
ТГФ. Через 15 хв додавання було завершено, зразок виймали з суміші і піддавали аналізу
ВЕРХ, який показував, що сполука (МІ) була повністю перетворена. Суміш обережно виливали протягом 10 хв при 0-3"С в 300 мл води (обережно: екзотермічна! Під час перших 50 мл спостерігали сильне підвищення температури до 25"С)). Додавали 250 мл 20 мас. 95 водн. лимонної кислоти (рН знижували з 8 до 4). Перемішування продовжували протягом 30 хв при 20-25 70. Додавали 300 мл етилацетату і перемішування продовжували протягом 10 хв. Фази розділяли. До органічної фази додавали міжфазний матеріал. Органічну фазу промивали два рази за допомогою 200 мл 1 мас. 95 водн. розчину хлориду натрію. Фази розділяли. Органічну фазу концентрували до 250 мл при 65 "С (внутрішній температурі) і під тиском зовнішнього середовища (1 атм). 150 мл етилацетату і 6 г активованого вугілля додавали до органічної фази. Суміш нагрівали до 65 "С (внутрішній температури), перемішували протягом 120 хв. при цій температурі й потім охолоджували до 50 "С (внутрішній температурі). Теплий розчин фільтрували через целіт і два рази промивали за допомогою 50 мл етилацетату. Суміш концентрували до прибл. 100 мл під атмосферним тиском (1 атм) і 110 "С. Додавали 300 мл ізопропанолу. 300 мл відганяли під атмосферним тиском (1 атм) і 110 "С. Знову додавали 300 мл ізопропанолу і відганяли (прибл. 355 мл) при 110 "С. Одержану суспензію охолоджували до 20-25 70. Додавали 45 мл води протягом 45 хв. Суміш перемішували протягом 1 год. Продукт, що випав в осад фільтрували і промивали за допомогою 50 мл суміші вода/зопропанол (1:1).
Осаджений продукт сушили у сушильній шафі при 50 "С і 20 мбар протягом 248 год.
Вихід: 24,9 г (83 95, чистота: 97,84 площ. 96 ВЕРХ)
ВЕРХ (Метод А): Чу - 5,8 хв.
МС (ЕСІ поз): т/2-365 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |част. на млн.|- 1.63 (5, 6Н), 5.99 (5, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 8.17 (а, 1Н), 8.37 (ї, 1Н), 8.46 (а, 1Н), 8.78 (5, 1Н), 12.33 (5, 1Н), 12.97 (рі 5, 1Н).
Зо Варіант Мо 4
Цей варіант застосовували для виробництва технічних партій у кілограмовому масштабі (210 кг) (див. Таблицю 4). 60 г (164,7 ммолів) метил 5-(Ц6-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніл)аміно)-1Н-індазол-б- карбоксилату (МІ) розчиняли в 1500 мл ТГФ. Під нормальним тиском (1 атм) прибл. 600 мл ТГФфФ відганяли при 70 "С. Суміш (розчин жовтого кольору) потім охолоджували до 0-3 "С.
Розчин утримували при цій температурі і додавали краплями протягом 120 хв. до охолодженої суміші з 550 мл (1647,1 ммолів) хлориду метилмагнію З М в ТГФ і 35 г (823,5 ммолів) хлорид літію при 0-3 "С. Через 15 хв. додавання було завершено, зразок виймали з суміші і піддавали аналізу ВЕРХ, який показував, що (МІ) було повністю перетворена. Суміш обережно виливали протягом 15 хв. при 0-3 "С в 600 мл води (увага: екзотермічна! Під час перших 50 мл спостерігали сильне підвищення температури!). Додавали 600 мл 20 мас. 95 водн. лимонної кислоти (рН знижували до 4). Перемішування продовжували протягом 30 хв при 20- 2576. Фази розділяли. Органічну фазу промивали два рази за допомогою 400 мл 1 мас. 90 водн. розчину хлориду натрію. До органічної фази додавали міжфазний матеріал. Фази розділяли.
Органічну фазу концентрували до 700 мл при 65 "С (внутрішній температурі) і під атмосферним тиском (1 атм). До органічної фази додавали 500 мл етилацетату і 12 г активованого вугілля.
Суміш нагрівали до 65 "С (внутрішній температурі), перемішували протягом 120 хв. при цій температурі й потім охолоджували до 50"С (внутрішній температурі). Теплий розчин фільтрували через целіт і промивали два рази за допомогою 200 мл етилацетату. Концентрацію продовжували під зниженим тиском (200 мбар). Здійснювали обмін розчинника на толуол (залишковий обсяг прибл. 850 мл). Одержану суспензію охолоджували до 0-3 "С. Продукт, що випав в осад фільтрували і промивали за допомогою 50 мл толуолу. Осаджений продукт сушили у сушильній шафі при 50 "С і 20 мбар протягом 248 год.
Вихід: 51,2 г (85,3 95, чистота 96,51 площ. 96 ВЕРХ)
ВЕРХ (Метод А): Чу - 5,8 хв.
МС (ЕСІ поз): т/2-365 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |част. на млн.|- 1.63 (5, 6Н), 5.99 (5, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 8.17 (а, 1Н), 8.37 (ї, 1Н), 8.46 (а, 1Н), 8.78 (5, 1Н), 12.33 (5, 1Н), 12.97 (рі 5, 1Н). бо Варіант Мо 5
Очищення за допомогою перемішування в ізопропанол/вода
Залежно від чистоти сирого продукту може бути проведена додаткова стадія очищення шляхом перемішування в сумішах з ізопропанолу і води, переважно 1:1. Залежно від чистоти сирого продукту перемішування здійснюють в діапазоні 2-10 об'ємів стосовно сирої вихідної речовини. У наведеному нижче прикладі описано перемішування в З об'ємах ізопропанол/вода: 7,5 г М-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-індазол-5-іл|-6-«(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (М) з чистотою в 95 площ. 95 (ВЕРХ) перемішують в 22,5 мл 1:1 (об'ємн.) суміші з води й ізопропанолу протягом 2 год. при 20 "С. Потім суспензію фільтрували, і продукт промивали за допомогою 4 мл тієї ж самої суміші розчинників. Продукт сушили у сушильній шафі при 50 "С під вакуумом («100 мбар).
Вихід: 6,8 г (90,7 95, чистота 298 площ. 95 ВЕРХ)
ВЕРХ (Метод А): Чу - 5,8 хв.
МС (ЕСІ поз): т/2-365 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- 4): б |част. на млн.|- 1.63 (5, 6Н), 5.99 (5, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 8.17 (а, 1Н), 8.37 (ї, 1Н), 8.46 (а, 1Н), 8.78 (5, 1Н), 12.33 (5, 1Н), 12.97 (рі 5, 1Н).
Комбінацію варіанта Мо 4 і Мо 5 здійснювали в масштабі 44 кг (див. Таблицю 4 нижче).
Таблиця 4
Одержання сполуки згідно з формулою (М), дотримуючись протоколів варіанту Мо 4 і Мо 5 38,4 кг о 33,6 кг о
Приклад Мо З
М-16-(-2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід (І)
Варіант Мо 1
Цей варіант застосовували для виготовлення технічних партій у кілограмовому масштабі і дотримувались протоколу, описаного в УМО2016/083433. 2,5 кг (6,86 молів) М-І|6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6-(трифторметил)піридин-2- карбоксаміду (М) суспендували в 33 л (28,6 кг) толуолу. Суміш нагрівали до кип'ятіння зі зворотним холодильником і прибл. 8 л толуолу відганяли з суміші. Суміш охолоджували до 90 "С і були дозовані в суміш 44 г (0,34 моля) М,М-диізопропілетиламіну. Суміш перемішували
Зо протягом ще 15 хв. при 90 "С перш, ніж додавали 1,17 кг (10,98 ммолів) метил-вініл-сульфону.
Реакційну суміш утримували при 112 "С (толуол при кип'ятінні зі зворотним холодильником) і перемішували протягом щонайменше 72 год. Суміш охолоджували до 20 "С. Потім суміш нагрівали до температури кип'ятіння зі зворотним холодильником і 8 л толуолу відганяли з суміші. Потім суміш охолоджували до 70 "С і додавали 12,6 кг метил-трет-бутилового ефіру (МТВЕ) протягом 30 хв. Суміш охолоджували до 20 "С протягом 2 год. і перемішували при 207 протягом ночі. Потім її охолоджували до 0"С і перемішували протягом 1 год. Осад відфільтровували і два рази промивали за допомогою З л холодного МТВЕ. Кристалічний продукт сушили в печі при 50 "С під вакуумом.
Вихід: 2,39 кг (73,9 95, чистота: 97,8 площ. 95 ВЕРХ)
ВЕРХ (Метод В): Чу - 3,07 хв.
МС (ЕСІ поз): т/2-471 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |част. на млн.|- 1.63 (5, 6 Н), 2.90 (5, З Н), 3.85 (ї, 2 Н), 4.86 (ї, 2 Н), 5.97 (в, 1 Н), 7.59 (в, 1 Н), 8.13-8.19 (т, 1 Н), 8.37 (5, 1 Н), 8.41-8.48 (т, 2 Н), 8.74 (5,1 Н), 12.37 (5,1 Н).
Таблиця 5
Виходи і чистота (в 95 після ВЕРХ), одержані для трьох партій (І) з (М)
Кількість (кгі Вихід Ікгі, (901 Чистота (площ. 95| (ВЕРХ) х Метод В
Для одержання речовини з дуже високою чистотою і з визначеною кристалічною формою (поліморф В) була введена додаткова стадія очищення. 1,85 кг сирого М-/6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(-2-- метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (І) розчиняли в 36,6 кг (46,3 л) ацетону при температурі навколишнього середовища. Одержаний розчин дозували в киплячий зі зворотним холодильником етанол протягом 2,5 год. Під час процесу дозування 54 л розчинника відганяли і досягали внутрішньої температури в 63 "С. Додавали ще 20,8 л етанолу і 27 л розчинників відганяли з суміші. До того ж, додавали ще 10,2 л етанолу і 9,3 л відганяли з суміші. Наприкінці, додавали ще 10,2 л етанолу і 10,2 л розчинників відганяли з суміші. Суміш охолоджували до 20 7С протягом З год. і перемішували протягом ночі. Суміш охолоджували до 0-2 "С протягом 1,5 год. і перемішували при цій температурі протягом ще З год. Суспензію фільтрували і осад промивали за допомогою 2 х 0.93 л холодного етанолу. Продукт сушили у сушильній шафі при 50 "С під вакуумом.
Вихід: 1,59 кг (85,7 95, чистота: 99,0 площ. 95 ВЕРХ)
ВЕРХ (Метод В): Чу - 3,07 хв.
МС (ЕСІ поз): т/2-471 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО- ав): 6 (част. на млн.|е 1.63 (5, 6 Н), 2.90 (5, З Н), 3.85 (Її, 2 Н), 4.86 (ї, 2 Н), 5.97 (5, 1 Н), 7.59 (5, 1 Н), 8.16 (й, 1 Н), 8.37 (І, 1 Н), 8.41-8.48 (т, 2 Н), 8.74 (5, 1 Н), 12.37 (5, 1 Н).
Таблиця 6
Вихід і чистота, одержані після синтезу, а також чистота (95) після ВЕРХ для (І), синтезованого з (М)
Вихідна речовина: сира (І) п «пькі о родукт (І) Продукт (1)
Кількість ВЕРХ (площ. бе) Вихід (кг, (961 Чистота (площ. 951 (ВЕРХ)"
Варіант Мо 2
Цей варіант застосовували для виготовлення технічних партій в кг масштабі. 10 г (27,448 ммолів) М-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6-«трифторметил)піридин- 2-карбоксаміду (М) суспендували в 100 мл толуолу. Додавали 3,496 г (32,937 ммолів) метил- вініл-сульфону. Реакційну суміш нагрівали до 110 "С (киплячий зі зворотним холодильником толуол) і перемішували протягом щонайменше 15 год. Додавали ще порцію в 583 мг (5,49
Зо ммолів) метил-вініл-сульфону, і реакційну суміш перемішували протягом 7 год. при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Додавали ще 583 мг (5,49 ммолів) метил-вініл-сульфону, і реакційну суміш перемішували протягом 215 год. Згідно з аналізом ВЕРХ 2,5 95 вихідної речовини (М) все ще були присутніми в реакційній суміші. Селективність М1/М2 складала до 1:8. Відганяли 30 мл толуолу. Суміш охолоджували до 70 "С. При цій температурі додавали краплями 70 мл МТВЕ протягом 5 хв. до суміші, одержаної в суспензії. Суміш охолоджували до 20 "С протягом ночі.
Потім її охолоджували до 0 "С і перемішували протягом 2 год. Осад відфільтровували і два рази промивали за допомогою 10 мл холодного МТВЕ. Кристалічний продукт сушать у сушильній шафі протягом щонайменше 48 год. при 50 "С і «100 мбар.
Вихід: 8,6 г (66,6 90, чистота: 94,7 площ. 96 ВЕРХ)
ВЕРХ (Метод В): Чу - 3,07 хв.
МС (ЕСІ поз): т/2-471 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО- ав): 6 (част. на млн.|е 1.63 (5, 6 Н), 2.90 (5, З Н), 3.85 (Її, 2 Н), 4.86 (ї, 2 Н), 5.97 (5, 1 Н), 7.59 (5, 1 Н), 8.16 (й, 1 Н), 8.37 (І, 1 Н), 8.41-8.48 (т, 2 Н), 8.74 (5, 1 Н), 12.37 (5, 1 Н).
Партії в технічному масштабі:
Згідно з процедурою, описаною як варіант Мо 2, були одержані партії в масштабах в 3,396 кг і 1,699 кг стосовно вихідної речовини (М):
Таблиця 7
Вихід для сполуки (І), синтезованої зі сполуки (М)
Вихідна речовина (М) Продукт (І)
Кількість Вихід 2.81 кг, 64.1 95 1.28 кг, 58.2 95
Одержання поліморфних форм М-16-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2-((метилсульфоніл)етилі|-2Н- індазол-5-іл/-6-«трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (І)
Одержання поліморфної форми В М-16-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(-2--с метилсульфоніл)етил|- 2Н-індазол-5-ілІі-6-«(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (І)
Коли застосовують термін "кімнатна температура" в наступних протоколах синтезу, то мають на увазі температуру приблизно від 20 до 25 "С.
Приклад 0
Для виробництва речовини у ступені СМР і для регулювання кристалічної форми для виробництва таблеток була введена додаткова стадія очищення. 1500 кг сирого М-/6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(2-- метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (І) розчиняли в 45 кг ацетону і піддавали очищенню фільтрацією (фільтрувальний картридж: 3,0 мкм - фільтрація СМР). Фільтрат концентрували і здійснювали заміну розчинника на етанол. Таким чином, етанол додавали під час одночасної дистиляції до досягнення внутрішній температури 77 "С. Розчин концентрували до 6-7 об'ємів етанолу стосовно початкового об'єму. Суміш охолоджували до 20 "С і перемішували протягом 12 год. при цій температурі. Потім її охолоджували до 0 "С і перемішували протягом ще З год.
Продукт відфільтровували, і два рази промивали за допомогою 1 кг холодного етанолу. Продукт
Зо сушили у сушильній шафі при 60 "С під вакуумом («100 мбар).
Вихід: 1370 г (91,33 95). Аналогічно описаній процедурі три партії були одержані в технічному масштабі, див. Таблицю 7.
Таблиця 8
Вихід чистої сполуки (І), одержаної шляхом очищення, описаного вище з сирого (І)
Вихідна речовина (сирі Ї) Продукт (чистий І)
КГ Вихід (кп, Г9Уо 1.37 (91.3 96 1.78 (87.5 96 1.86 (91.4 96
Таблиця 9
Аналітичні данні комбінованих трьох партій, як показано в Таблиці 8
Ра 11111111 км1частенамлію./:/З " Метод В; 5С-Н5
Приклад 1
Одержання поліморфної форми А М-16-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(-2--с метилсульфоніл)етил|- 2Н-індазол-5-ілІі-6-«(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду
А) 400 мг о М-6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2--«метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду розчиняли в 40 мл ТГФ при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Розчин фільтрували. Випарювання прозорого розчину досуха проводили шляхом зберігання при кімнатній температурі або в холодильнику або в морозильній камері.
В) 400 мг о М-6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2--«метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду розчиняли в 40 мл ацетону при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Розчин фільтрують. Випарювання прозорого розчину досуха проводили при зберіганні при кімнатній температурі або в холодильнику.
С) 400 мг М-6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід розчиняли в 40 мл ацетону при кип'ятінні зі зворотним холодильником. До розчину додавали 20 мл води. Випарювання прозорого розчину досуха проводили при зберіганні при кімнатній температурі.
Приклад 2
Одержання поліморфної форми В М-16-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(-2--с метилсульфоніл)етилі|- 2Н-індазол-5-ілІі-6-«(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду
А) 400 мг о М-6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2--«метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду розчиняли в 40 мл ацетонітрилу при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Розчин фільтрували, і прозорий розчин випарювали досуха при зберіганні при кімнатній температурі.
Б) 400 мг М-6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2-- «метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду розчиняли в 40 мл ацетону при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Розчин фільтрували, і прозорий розчин випарювали досуха при зберіганні в морозильній камері.
В) 400 мг о М-6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2--«метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6-
Зо (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду розчиняли в 40 мл тетрагідрофурану при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Додавали 20 мл н-гептану до розчину і після цього його випарювали досуха при зберіганні при кімнатній температурі.
Приклад З
Одержання псевдополіморфної форми (1,7 Гідрат) М-(6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2- (метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-ілі-6-«трифторметил)піридин-2-карбоксаміду 100 МГ М-(6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду суспендували в 1 мл суміші 1:1 етанол/вода і перемішували протягом двох тижнів при кімнатній температурі Тверду речовину відфільтровували і сушили шляхом зберігання при кімнатній температурі.
Дані порошкової рентгенівської дифракції поліморфу А, В і 1,7-гідрату сполуки (І) наведені в
Таблиці 2 і на Фігурах 1,21 3.
Порошкова рентгенівська дифракція; умови вимірювання:
Анодний матеріал Си
Кальфа! (А) 1,54060
Налагодження генератора 40 мА, 40 кВ
Монохроматор первинного променю фокусувальне рентгенівське дзеркало
Обертання зразка так
Вісь сканування Гоніо
Початкова позиція | 2-тета) 2,0066
Кінцева позиція | 2-тета) 37,9906
Приклад 4
Фармацевтична композиція, яка містить одну з поліморфних форм А або В або псевдополіморфну форму (1,7-гідрат). М-(6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2-«метилсульфоніл)етилі|- 2Н-індазол-5-ілІі-6-«(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду
Грануляційну рідину одержують шляхом змішування мікронізованої форми сполуки формули (І), лаурилсульфату натрію, гіпромелози З СР ї очищеної води ангро. Змішують маніт, мікрокристалічну целюлозу і кроскармелозу натрію. Цю суміш гранулюють із грануляційною рідиною у грануляторі з псевдорозрідженим шаром. Гранули сушать і просіюють.
Гранули змішують з просіяним стеаратом магнію у змішувачі, в результаті чого одержують готову для пресування суміш. Готову для пресування суміш пресують в таблетки. Таблетки без покриття досліджують на однорідність маси, товщину, стійкість до роздавлювання, розпаду і крихкість. Гіпромелозу 5 СР, макрогол 3350, тальк, діоксид титану і оксид тривалентного заліза поєднують з очищеною водою ангро і одержують гомогенну суспензію для покриття, яку розпиляють на таблетки у придатному пристрої для нанесення покрить, наприклад, перфорованому барабані для нанесення покрить.
Таблиця 10
Склад таблеток 2 бюлад.о00000000111111111111111111111 Кількість(м
Лікарська речовина 15.00 поліморфна форма В сполуки формули (І) І
Наповнювачі
Маніт 25.30
Мікрокристалічна целюлоза 41.00
Кроскармелоза натрію 4.50
Гіпромелоза З сР 3.00
Лаурилсульфат натрію 0.50
Стеарат магнію 0.70
Маса (непокрита таблетка) 90.00
Плівкове покриття
Гіпромелоза 5 СР 175 (син.: Гідроксипропілметилцелюлоза 2910) І
Макрогол 3350 035 (син.: Поліетиленгліколь (3350)) І
Тальк 0.35
Діоксид титану? 0.98
Оксид заліза Ша 0.07
Маса (плівкового покриття) 3.50
Маса (покрита таблетка) 93.50
Виготовляли таблетки, кожна містила 15 і 120 мг поліморфної форми В М-(6-(2-
Гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6-«-«трифторметил)піридин-2- карбоксаміду, дотримуючись протоколу, наведеного у прикладі 4.
Аналіз стабільності фармацевтичної композиції, яка містить одну з поліморфних форм А або в або псевдополіморфну форму (1,7-гідрат) М-(6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2- (метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-ілі-6-«трифторметил)піридин-2-карбоксаміду
Таблетки з покриттям, які містять 15 або 120 мг поліморфної форми В М-6-(2-
Гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6-«-«трифторметил)піридин-2- карбоксаміду (лікарська речовина) запаковують у флакони з ПЕВГ (полієтилен високої густини)
із закрутними кришками із захистом від відкриття дітьми з білого поліпропілен/поліетилену. Ця конфігурація упаковки забезпечує достатній захист від світла і вологості.
Дослідження стабільності проводять із перевіркою стійкості, що вказує на параметри зовнішнього вигляду, розчинення, продукти розкладення і вміст лікарської речовини через регулярні інтервали для підтвердження стабільності таблетки з покриттям, яка містить 15 або 120 мг лікарської речовини протягом запропонованої тривалості дослідження.
Зразки таблеток з покриттям (15 або 120 мг), упаковані у флакони з ПЕВГ зберігають при 2576 /60 95 відносній вологості, 30 "С /75 95 відносній вологості і 40 "С /75 9о відносній вологості, а також при 2-8 "С. Експерименти із дослідження стабільності проводять регулярно.
Таблетки з покриттям, які містять або 15 мг, або 120 мг поліморфної форми В М-6-(2-
Гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6-«-«трифторметил)піридин-2- карбоксаміду (лікарська речовина) є стійкими при всіх досліджуваних умовах. Протягом цього періоду зберігання не спостерігали збільшення продуктів розкладення і зниження вмісту лікарської речовини.

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Кристалічна форма сполуки формули (1): Ф вм о о НМ 520 - М х М но ; (І) вибрана з групи, яка складається з її поліморфу А, її поліморфу В і її 1,7-гідрату або їх суміші, причому поліморф А характеризується за допомогою рентгенівської порошкової дифрактограми при 25 "С ії з СиКальфаї як джерела випромінювання, яка відображає щонайменше наступні відбиття, зазначені як значення 2-тетаж0,27:9,2, 9,8, 19,3, поліморф В характеризується за допомогою рентгенівської порошкової дифрактограми при 25 "б і з СиКальфа! як джерела випромінювання, яка відображає щонайменше наступні відбиття, зазначені як значення 2-тетаж0,27:9,7,10,1, 15,4, та 1,7-гідрат характеризується за допомогою рентгенівської порошкової дифрактограми при 2570 і з СиКальфа! як джерела випромінювання, яка відображає щонайменше наступні відбиття, зазначені як значення 2-тетаж0,27:10,6, 11,8, 14,5. Зо
2. Кристалічна форма за п. 1, яка являє собою поліморф В, що характеризується за допомогою рентгенівської порошкової дифрактограми при 25 "б і з СиКальфаї як джерела випромінювання, яка відображає щонайменше наступні відбиття, зазначені як значення 2- тетахт0,27:9,7, 10,1, 15,4, 16,1, 20,2.
3. Кристалічна форма за п. 1, яка являє собою поліморф В, що характеризується за допомогою рентгенівської порошкової дифрактограми при 25 "б і з СиКальфаї як джерела випромінювання, яка відображає щонайменше наступні відбиття, зазначені як значення 2- тетах0,27:9,7, 101, 15,4, 16,1,20,2, 22,3.
4. Кристалічна форма за п. 1, яка являє собою поліморф В, що характеризується за допомогою рентгенівської порошкової дифрактограми при 25 "б і з СиКальфаї як джерела випромінювання, яка відображає щонайменше наступні відбиття, зазначені як значення 2- тетах0,27:9,7, 101, 15,4, 16,1,20,2, 22,3, 25,2.
5. Фармацевтична композиція, яка містить тільки одну з кристалічних форм, вибраних з групи, яка містить поліморфну форму А, поліморфну форму В ії 1,7-гідрат сполуки формули (І), як визначено в п. 1.
6. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму сполуки формули (І), вибрану з групи, яка містить його поліморфну форму А, поліморфну форму В і 1,7-гідрат, як визначено в п. 1, або їх суміш та фармацевтично прийнятні наповнювачі.
7. Фармацевтична композиція за п. 6, яка містить тільки поліморфну форму В.
8. Фармацевтична композиція за п. б, яка містить поліморфну форму В в більше ніж 85 мас. 95 у перерахунку на загальну кількість всіх форм сполуки формули (І), які присутні в композиції.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка містить поліморфну форму В в більше ніж 90 мас. 95 у перерахунку на загальну кількість всіх форм сполуки формули (І), які присутні в композиції.
10. Кристалічна форма за будь-яким із пп. 1-4 для застосування в лікуванні і/або профілактиці неопластичних захворювань, дерматологічних захворювань, гінекологічних порушень, серцево- судинних захворювань, захворювань легенів, офтальмологічних порушень, неврологічних розладів, порушень обміну речовин, захворювань печінки, запальних захворювань, аутоїмунних порушень і болю.
11. Кристалічна форма за будь-яким із пп. 1-4 для застосування в лікуванні і/або профілактиці лімфом, дегенерації жовтої плями, псоріазу, червоного вовчаку, розсіяного склерозу, ХОЗЛ, подагри, НАСГ, фіброзу печінки, резистентності до інсуліну, метаболічного синдрому, спондилоартриту і ревматоїдного артриту, ендометріозу і пов'язаного з ендометріозом болю й інших, пов'язаних з ендометріозом симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія і дисхезія.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 5-9 для застосування в лікуванні і/або профілактиці неопластичних захворювань, дерматологічних захворювань, гінекологічних порушень, серцево-судинних захворювань, захворювань легенів, офтальмологічних порушень, неврологічних розладів, порушень обміну речовин, захворювань печінки, запальних захворювань, аутоїмунних порушень і болю.
13. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 5-9 для застосування в лікуванні і/або профілактиці лімфом, дегенерації жовтої плями, псоріазу, червоного вовчаку, розсіяного склерозу, ХОЗЛ, подагри, НАСГ, фіброзу печінки, резистентності до інсуліну, метаболічного синдрому, спондилоартриту і ревматоїдного артриту, ендометріозу і пов'язаного з ендометріозом болю й інших, пов'язаних з ендометріозом симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія і дисхезія.
14. Застосування кристалічної форми за будь-яким із пп. 1-4 для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики неопластичних захворювань, дерматологічних захворювань, гінекологічних порушень, серцево-судинних захворювань, захворювань легенів, офтальмологічних порушень, неврологічних розладів, порушень обміну речовин, захворювань печінки, запальних захворювань, аутоіїмунних порушень і болю.
15. Застосування кристалічної форми за будь-яким із пп. 1-4 для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики лімфом, дегенерації жовтої плями, псоріазу, Зо червоного вовчаку, розсіяного склерозу, ХОЗЛ, подагри, НАСГ, фіброзу печінки, резистентності до інсуліну, метаболічного синдрому, спондилоартриту і ревматоїдного артриту, ендометріозу і пов'язаного з ендометріозом болю й інших, пов'язаних з ендометріозом симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія і дисхезія.
16. Застосування кристалічної форми за будь-яким із пп. 1-4 для виготовлення стабільної фармацевтичної композиції.
Іреневаність сплнахУВк Ше : : ЦЕ Е : : і : : НЕ ! й НЕЮ: : : : Не : п. . І ЦЕ : і | : Не ї : ЕЕ : : Ії це Ті і : ії 1 ї х ї 1 1 Н : Н В ї Е Я Не р: Н ЕН Е : Но Р: ї 5 3 К : НЕ р: ІЗ її ІУ : Ну ї : Я : ще ШЕ ШКЗ І: : Не Р: ; З ЕЕ І : Не ї Н : ї о: ї п й 1 и Я : ШЕ Я К : НЕ М: НИ : ї ЕНН п, : іі ! Я : ше и ШЕ : Що Н : Н Й ЕЯ ЩІК пі : Но і: і Н БИ АННУ НК : Не ни ши ша ше Її ЕЕ і ШИН НК : Не пу ї : ЩО пе : Не я Бинт, -- Н ал 1 МЕ. : сх - 1 Н ї Н НЕ Щи НОЯ НЯ : ЩЕ з Е ЩЕ Б НА ШЕ | й їх х ї Н НУ ПР а НЕ Н В Я ни вм манна ни ЕЙ, НУО нини ян пен - . пиві КІ ВУ мету їх її ці: у ЖК: УК КО: 1: ПК ТЕ Б Не я: це р: Бей х г ія 1 ЩІК Н Ж : ОЧНУ Не йо СЕ ПО ГЕ 35: УНН и НН щі и ен Б ті г у уп нини и Б Не й ший ен ї ЕК: УК во КМУ ТЕ Ж ОК ІВ й Ще 000020ВНВ п ий 5 Ж. ль не і вивих р І: і ОВУ ЯКА ! : : і ен Є за 15 ха ря хо Мох нок реа ї чн сх дек таці езчаїкевих Рентгевівсяках порешкова дифорактограма полі червної існу І пеки вим пи Фоми В вволуки ВОовмуди З Фіг, іневси вину» Пірен Кя інн нн он нн нн зни пи нн ГЕЙ : : Н : : Н ІЗ : Н : 3 : Ну : : : : Н Е Її Я : Е ! : Н Н їх 1 : : І : : : Що Н : : Не : : : ї, І : : НІ: : ! ! : Б ї : НЕ : : : КЕ ій : : Ну ШЕ : : : і і : : Не Ж: : : : : КВ, ї : : НЯ ОО | ши ше ще ї : : : НИ он ІК : : її : : ОД Оп У : 4 : Я : Н : | КЕ В : : В : Н Н ОМ й Н : ТЕ : : : : ке и : : 3 : | ' ШЕ. г : ЩІ ме ши; ПЕ З : : : ЯЗ КЕ ШЕ : НІ : : я ЕН НЕО : НЕ ше : ШЕ Не ЕЕ | і : : : - і їй НІК я : : : Не : : В і щ Кк : ВО: : НІ: : : ї ВБОВНОНі РО: : НЕ : й НКР. 0: ! ; : : Ну НЕ НИКИ ВЕН НАННН : Ну ож нн е її п.м ЯК кі : і Н 1 т : М ПОВЕНІ р: ї НІ : : МЕС : ЕНН У СУДІ Я НИШН: ЩІ НН ; Н ШУ ї МЕ ННН а ВЕНИ НН : В Мо: : , : р КЕ Кк, ОПЕК КАМ ЕВ ен о Щі: Ва: Зк Щі Н Бощрц! БУ МИМНИМ ПИ МЕР ЯН; і З ро НЯ Щі 5 и и М Не НН А п ще В, ПАХ че миши ША АННА й Ії ни ЗУ ШИН НК в ЗБ и КА 5 у КУ об АТМ АЖ Му Фронту о и нн похоті х та 1 ха 5 Зо Ж дя ема
: . Н п ГРецттенійськаї порошкова дифрактогрима позімороеної форми а сволука формуля 0
Фіг. 2
UAA201811329A 2016-04-29 2017-04-25 Поліморфна форма n-{6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-[2-(метилсульфоніл)етил]-2н-індазол-5-іл}-6-(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду UA123169C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16167652 2016-04-29
PCT/EP2017/059767 WO2017186703A1 (en) 2016-04-29 2017-04-25 Polymorphic form of n-{6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-[2-(methylsulphonyl)ethyl]-2h-indazol-5-yl}-6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123169C2 true UA123169C2 (uk) 2021-02-24

Family

ID=55860769

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201811329A UA123169C2 (uk) 2016-04-29 2017-04-25 Поліморфна форма n-{6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-[2-(метилсульфоніл)етил]-2н-індазол-5-іл}-6-(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду
UAA201811516A UA124103C2 (uk) 2016-04-29 2017-04-25 Синтез індазолів

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201811516A UA124103C2 (uk) 2016-04-29 2017-04-25 Синтез індазолів

Country Status (42)

Country Link
US (2) US10501417B2 (uk)
EP (4) EP4275754A3 (uk)
JP (2) JP6954924B2 (uk)
KR (2) KR102373220B1 (uk)
CN (3) CN109415340B (uk)
AR (1) AR108245A1 (uk)
AU (2) AU2017257211B2 (uk)
CA (2) CA3022324A1 (uk)
CL (2) CL2018003087A1 (uk)
CO (2) CO2018011644A2 (uk)
CU (1) CU20180131A7 (uk)
DK (2) DK3448846T3 (uk)
DO (1) DOP2018000237A (uk)
EA (2) EA038035B1 (uk)
EC (1) ECSP18081437A (uk)
ES (2) ES2966772T3 (uk)
FI (1) FI3448848T3 (uk)
GE (1) GEP20217214B (uk)
HR (2) HRP20231454T1 (uk)
HU (2) HUE056460T2 (uk)
IL (2) IL262414B2 (uk)
JO (2) JOP20170099B1 (uk)
LT (2) LT3448848T (uk)
MA (1) MA44759B1 (uk)
MX (2) MX2018013234A (uk)
MY (2) MY187184A (uk)
NI (1) NI201800112A (uk)
PE (1) PE20190107A1 (uk)
PH (1) PH12018502289B1 (uk)
PL (2) PL3448848T3 (uk)
PT (2) PT3448846T (uk)
RS (2) RS62112B1 (uk)
SA (1) SA518400333B1 (uk)
SG (2) SG11201808108XA (uk)
SI (2) SI3448846T1 (uk)
SV (1) SV2018005775A (uk)
TN (1) TN2018000352A1 (uk)
TW (2) TWI657084B (uk)
UA (2) UA123169C2 (uk)
UY (2) UY37215A (uk)
WO (2) WO2017186703A1 (uk)
ZA (1) ZA201808057B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
WO2017148902A1 (de) 2016-03-03 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP6954924B2 (ja) 2016-04-29 2021-10-27 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの多形体
EA038103B1 (ru) 2016-04-29 2021-07-06 Байер Фарма Акциенгезельшафт Кристаллические формы n-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2h-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида
SG11201810769QA (en) * 2016-06-01 2018-12-28 Bayer Pharma AG Use of 2-substituted indazoles for the treatment and prophylaxis of autoimmune diseases
US20200216413A1 (en) * 2016-06-01 2020-07-09 Bayer Animal Health Gmbh Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseases in animals
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
EP3816164B9 (en) 2018-06-25 2024-07-10 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Isothiazolo[5,4-d]pyrimidine compound as irak4 inhibitor
TWI721483B (zh) 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
CN110981903A (zh) * 2019-11-28 2020-04-10 南京正济医药研究有限公司 一种艾日布林中间体化合物提高光学纯度的精制方法
US10947552B1 (en) 2020-09-30 2021-03-16 Alpine Roads, Inc. Recombinant fusion proteins for producing milk proteins in plants
US10894812B1 (en) 2020-09-30 2021-01-19 Alpine Roads, Inc. Recombinant milk proteins
WO2022072718A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Nobell Foods, Inc. Recombinant milk proteins and food compositions comprising the same
CN114469979B (zh) * 2021-12-15 2024-04-09 安徽贝克生物制药有限公司 一种核糖核苷类似物的药物组合物、吸入剂及其应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1986643A1 (en) 2006-02-10 2008-11-05 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
EP2045253A4 (en) 2006-06-29 2013-01-23 Nissan Chemical Ind Ltd alpha-amino acid derivative and pharmaceutical agent containing it as an active ingredient
CN101616910A (zh) 2006-09-07 2009-12-30 比奥根艾迪克Ma公司 作为白细胞介素-1受体相关激酶调节剂的吲唑衍生物
JP5620393B2 (ja) 2009-10-09 2014-11-05 田辺三菱製薬株式会社 脳梗塞治療薬
WO2011153588A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
HUE029617T2 (en) 2010-12-20 2017-03-28 Merck Serono Sa Indazolyl triazole derivatives as IRAK inhibitors
WO2013106254A1 (en) 2012-01-11 2013-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9126984B2 (en) 2013-11-08 2015-09-08 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
WO2015067782A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
TWI667233B (zh) * 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
CA2935880A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Indazole compounds as irak4 inhibitors
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
JP6847855B2 (ja) * 2015-04-30 2021-03-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｉｒａｋ４の阻害剤とｂｔｋの阻害剤の組み合わせ
CU20180006A7 (es) 2015-07-15 2018-06-05 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de indazaol y azaindazol como inhibidores de irak-4
WO2017148902A1 (de) 2016-03-03 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP3219329A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
JP6954924B2 (ja) 2016-04-29 2021-10-27 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの多形体
EA038103B1 (ru) 2016-04-29 2021-07-06 Байер Фарма Акциенгезельшафт Кристаллические формы n-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2h-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида
US20200216413A1 (en) 2016-06-01 2020-07-09 Bayer Animal Health Gmbh Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseases in animals
SG11201810769QA (en) 2016-06-01 2018-12-28 Bayer Pharma AG Use of 2-substituted indazoles for the treatment and prophylaxis of autoimmune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
JP7068188B2 (ja) 2022-05-16
SV2018005775A (es) 2019-02-07
NZ746469A (en) 2023-08-25
MX2018013235A (es) 2019-02-13
TWI649314B (zh) 2019-02-01
HRP20211072T1 (hr) 2021-10-01
HRP20231454T1 (hr) 2024-03-01
LT3448848T (lt) 2023-11-27
FI3448848T3 (fi) 2023-12-21
KR20180137497A (ko) 2018-12-27
BR112018072246A2 (pt) 2019-02-12
LT3448846T (lt) 2021-07-26
IL262414B1 (en) 2023-06-01
ES2966772T3 (es) 2024-04-24
US10759758B2 (en) 2020-09-01
WO2017186703A1 (en) 2017-11-02
AU2017257211A1 (en) 2018-10-11
JP2019514922A (ja) 2019-06-06
SG11201808566WA (en) 2018-11-29
CN113185457A (zh) 2021-07-30
HUE056460T2 (hu) 2022-02-28
IL262414A (en) 2018-12-31
CO2018011622A2 (es) 2018-11-22
PH12018502289A1 (en) 2019-07-15
JOP20170099B1 (ar) 2022-03-14
GEP20217214B (en) 2021-01-25
SI3448848T1 (sl) 2024-01-31
TWI657084B (zh) 2019-04-21
EP4275754A3 (en) 2023-12-27
EP3448846B1 (en) 2021-05-26
SG11201808108XA (en) 2018-10-30
RS64928B1 (sr) 2023-12-29
JP2019514923A (ja) 2019-06-06
ZA201808057B (en) 2023-05-31
EP3448846A1 (en) 2019-03-06
KR102373017B1 (ko) 2022-03-11
SI3448846T1 (sl) 2021-09-30
DOP2018000237A (es) 2018-11-15
AU2017257211B2 (en) 2021-05-27
MY190319A (en) 2022-04-13
EA201892430A1 (ru) 2019-05-31
NZ746526A (en) 2023-08-25
IL262414B2 (en) 2023-10-01
EA201892415A1 (ru) 2019-05-31
KR102373220B1 (ko) 2022-03-11
CL2018003088A1 (es) 2019-01-25
BR112018072242A2 (pt) 2019-04-09
PT3448848T (pt) 2024-01-02
CU20180131A7 (es) 2019-06-04
CO2018011644A2 (es) 2018-11-13
MA44759B1 (fr) 2024-01-31
TN2018000352A1 (en) 2020-06-15
HUE064389T2 (hu) 2024-03-28
PH12018502289B1 (en) 2019-07-15
MA44759A (fr) 2019-03-06
CA3022332A1 (en) 2017-11-02
EP3448848B1 (en) 2023-09-27
CL2018003087A1 (es) 2019-02-22
CN109415340A (zh) 2019-03-01
CN109071489A (zh) 2018-12-21
JP6954924B2 (ja) 2021-10-27
US20190106407A1 (en) 2019-04-11
MX2018013234A (es) 2019-02-13
NI201800112A (es) 2019-08-29
UY37215A (es) 2017-11-30
UY37216A (es) 2018-06-29
EP4275754A2 (en) 2023-11-15
CN109415340B (zh) 2021-10-12
PE20190107A1 (es) 2019-01-15
UA124103C2 (uk) 2021-07-21
JOP20170100B1 (ar) 2022-03-14
PT3448846T (pt) 2021-08-19
DK3448846T3 (da) 2021-08-16
DK3448848T3 (da) 2023-12-18
EP3448848A1 (en) 2019-03-06
US20190112270A1 (en) 2019-04-18
AU2017256626B2 (en) 2021-05-27
ECSP18081437A (es) 2018-11-30
US10501417B2 (en) 2019-12-10
RS62112B1 (sr) 2021-08-31
PL3448848T3 (pl) 2024-03-11
WO2017186689A1 (en) 2017-11-02
EP4275755A3 (en) 2023-12-27
EP4275755A2 (en) 2023-11-15
ES2883298T3 (es) 2021-12-07
CN109071489B (zh) 2020-07-10
TW201738230A (zh) 2017-11-01
SA518400333B1 (ar) 2022-06-05
IL262659A (en) 2018-12-31
MY187184A (en) 2021-09-09
AU2017256626A1 (en) 2018-10-11
AR108245A1 (es) 2018-08-01
TW201738232A (zh) 2017-11-01
IL262659B (en) 2021-05-31
KR20180137496A (ko) 2018-12-27
EA038035B1 (ru) 2021-06-25
CA3022324A1 (en) 2017-11-02
PL3448846T3 (pl) 2021-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123169C2 (uk) Поліморфна форма n-{6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-[2-(метилсульфоніл)етил]-2н-індазол-5-іл}-6-(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду
TWI671291B (zh) N-[2-(3-羥基-3-甲基丁基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺之結晶型
UA123813C2 (uk) Заміщені індазоли, способи їх одержання, фармацевтичні препарати, які їх містять, та їх застосування для одержання лікарських засобів
TW201734004A (zh) 新穎２－取代吲唑、其製備方法、包含其之醫藥製劑及其於製備藥物之用途
NZ746526B2 (en) Polymorphic form of n-{6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-[2-(methylsulphonyl)ethyl]-2h-indazol-5-yl}-6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide
EA042116B1 (ru) Полиморфная форма n-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(метилсульфонил)этил]-2н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида
BR112018072242B1 (pt) Forma polimórfica de n-{6-(2-hidróxipropan-2-il)-2-[2- (metilsulfonil)etil] -2h-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina2-carboxamida, seus usos, e composição farmacêutica
BR122024003780A2 (pt) Forma polimórfica de n-{6-(2-hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil] -2h-indazol-5-il}-6-(trifluorome-til)piridina-2-carboxamida