KR20100087291A - 케모카인 수용체 길항제로서의 옥타하이드로펜탈렌 화합물 - Google Patents

케모카인 수용체 길항제로서의 옥타하이드로펜탈렌 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 이들의 프로드럭, 이들의 생물학적 활성 대사물, 이들의 이성체 또는 이들의 입체이성체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00036

위의 화학식 I에서,
변수는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 케모카인 수용체 길항제로서 유용하고, 그 자체는 특정 상태 및 질환, 특히 염증성 상태 및 질환 및 증식성 장애 및 상태, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 골 관절염, 다발성 경화증 및 천식을 치료하는 데 유용하다.

Description

케모카인 수용체 길항제로서의 옥타하이드로펜탈렌 화합물{Octahydropentalene compounds as chemokine receptor antagonists}
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2007년 9월 25일자로 출원된 미국 가특허원 제60/995,148호에 대한 우선권을 주장하며, 당해 문헌의 내용은 본원에 인용된다.
케모카인은 림프절로 예시되는 바와 같은, 염증 부위로 및 염증 부위로부터 또는 특정 구획 내에서 대식세포, T 세포, B 세포, 호산구, 호염기구 및 호중구로 예시되는 바와 같이, 백혈구를 공격하는 매우 다양한 세포에 의하여 방출되는 화학주성 시토카인이다[검토된 문헌: Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall, et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865- 873 (1994) and Murphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)]. 주화성을 자극하는 이외에, 백혈구 활성과 연관된, 세포 형상의 변화, 세포내 유리 칼슘 이온([Ca2 +])의 일시적 농도 상승, 과립 세포외유출(granule exocytosis), 인테그린 상승조절, 생활성 지질(예: 류코트리엔) 및 호흡 폭발을 포함한, 기타 변화가 반응성 세포에서의 케모카인에 의하여 선택적으로 유도될 수 있다. 따라서, 케모카인은 감염 또는 염증 부위에 대한 염증성 매개체 방출, 주화성 및 일혈에 영향을 미치는 염증성 반응의 초기 조정제이다.
케모카인에는 처음 두 시스테인이 단일 아미노산에 의하여 분리되어 있는지(C-X-C) 인접해 있는지(C-C), 시스테인 쌍이 빠져 있는지(C), 세 아미노산에 의하여 분리되어 있는지(CX3C)의 여부에 따라, CXC(α), CC(β), C(γ) 및 CX3C(δ)의 네 가지 종류가 있다. α-케모카인, 예를 들면, 인터류킨-8(IL-8), 흑색종 성장 자극 활성 단백질(MGSA) 및 간질 세포 유도 인자 1(SDF-1)이 주로 호중구 및 림프구에 대한 화학주성인 반면, β-케모카인, 예를 들면, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, 단핵 화학주성 단백질-1(MCP-1), MCP-2, MCP-3 및 에오탁신은 대식세포, T-세포, 호산구 및 호염기구에 대하여 화학주성이다[참조: Deng, et al., Nature, 381:661-666 (1996)]. C 케모카인 림포탁틴은 림프구에 대한 특이성을 나타내는 반면[참조: Kelner, et al., Science, 266:1395-1399 (1994)], CX3C 케모카인 프락탈킨은 림프구 및 단핵구에 대한 특이성을 나타낸다[참조: Bazan, et al., Nature, 385:640-644 (1997)].
케모카인은 "케모카인 수용체"라고 하는, G-단백질 커플링된 7개의 막횡단 도메인 단백질 계통에 속한 특이 세포 표면 수용체를 결합시킨다[문헌(Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994))에 검토되어 있음]. 이의 동족 리간드를 결합시, 케모카인 수용체는 연관된 헤테로트리머릭 G 단백질을 통한 세포내 신호를 변환시켜 세포내 칼슘 농도를 급속히 증가시킨다. 다음의 특징적 패턴을 갖는 β-케모카인에 결합하거나 반응하는 12개 이상의 사람 케모카인 수용체가 존재한다: CCR1(또는 "CKR-1" 또는 "CC-CKR-1") MIP-1α, MIP-1β, MCP-3, RANTES(Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270:22123-22128 (1995); Neote, et al., Cell, 72:415425 (1993)); CCR2A 및 CCR2B(또는 "CKR-2A"/"CKR-2A" 또는 "CC-CKR-2A"/"CC-CKR2A"), MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4; CCR3(또는 "CKR-3" 또는 "CC-CKR-3") 에오탁신, RANTES, MCP; (Ponath, et al., J. Exp. Med., 183:2437-2448 (1996)); CCR4(또는 "CKR-4" 또는 "CC-CKR-4") TARC, MDC(Imai, et al., J. Biol. Chem., 273:1764-1768 (1998)); CCR5(또는 "CKR-5" 또는 "CC-CKR-5") MIP-1α, RANTES, MIP-1β; (Sanson, et al., Biochemistry, 35:3362-3367 (1996)); CCR6 MIP-3α(Greaves, et al., J. Exp. Med., 186:837-844 (1997)); CCR7 MIP-3β 및 6Ckine(Campbell, et al., J. Cell. Biol., 141:1053-1059(1998)); CCR8 I- 309, HHV8 vMIP-I, HHV-8 vMIP-II, MCV vMCC-I(Dairaghi, et al., J. Biol. Chem., 274:21569-21574 (1999)); CCR9 TECK(Zaballos, et al., J. Immunol., 162:5671-5675 (1999)), D6 MIP-1 베타, RANTES, 및 MCP-3(Nibbs, et al., J. Biol. Chem., 272:32078-32083 (1997)), 및 더피식 혈액형 항체 RANTES, MCP-1(Chaudhun, et al., J. Biol. Chem., 269:7835-7838 (1994)).
케모카인 수용체, 예를 들면, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CX3CR1 및 XCR1은 천식 및 알레르기성 질환, 및 자가면역 병리학, 예를 들면, 류머티스성 관절염 및 아테롬성 동맥경화증을 포함한, 염증성 및 면역조절 장애 및 질환의 중요한 매개체인 것으로 관련되어 왔다.
CCR2 케모카인 수용체는 주로 단핵구 및 활성화 T 림프구에서 발현되며, 이의 기능적 활성은 세포기질면 칼슘 상승 또는 주화성에 의하여 측정될 수 있다. CCR2는 두 이소형태 CCR2A 및 CCR2B로 존재한다. 이들 두 이소형태는 단일 MCP-1 수용체 유전자의 선택적으로 스플라이싱된 변종이며, 카복실 말단 꼬리만이 상이할 뿐이다. CCR2 유전자의 염색체 위치는 3p21에 국한된다. 선택적이고 높은 친화도를 갖는다고 확인된 리가드는 CC 케모카인, MCP-1, MCP-2, MCP-3 및 MCP-4이다.
CCR2의 매우 선택적인 발현으로 이는 T 세포 트래피킹 및 부적당한 단핵구를 방해하는 간섭용으로 이상적인 표적이 된다. 이러한 간섭에 대한 임상적 징후는 염증성 질환 및 T-세포 매개된 자가면역 질환, 예를 들면, 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 천식, 알레르기, 만성 폐쇄성 폐 질환, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, I형 및 II형 당뇨병, 대사 증후군 및 신경병증성 통증이다. 특정 종양에서의 MCP-1 및 CCR2의 이소성 발현은 CCR2의 선택적 길항제가 종양 면역요법, 특히 전이의 감쇠에 중요하다는 것을 나타낸다.
CCR2의 임상적 중요성 관점에서, CCR2 기능을 조절하는 화합물의 확인은 신규한 치료제 개발로의 흥미로운 수단을 나타낸다. 이러한 화합물이 본원에서 제공된다.
발명의 요약
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 이들의 프로드럭, 이들의 생물학적 활성 대사물 또는 이들의 이성체를 제공한다.
화학식 I
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
Ra는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
Rb는 -(CH2)n-아릴, -CH(CH3)-아릴, -(CH2)n-아릴-아릴, -(CH2)n-아릴-헤테로아릴, -(CH2)n-(C3-C8)사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)n-헤테로사이클릴 및 -(C3-C8)사이클로알킬-아릴로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나,
Ra와 Rb는 질소원자와 함께 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐을 형성하고,
Y는 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프트리디닐, -NH-(CH2)n-헤테로사이클릴(여기서, NH는 카보닐에 결합된다) 및 -헤테로사이클릴-아릴(여기서, 헤테로사이클릴은 카보닐에 결합된다)로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고,
n은 0, 1 또는 2이다.
제2 양태에서, 본 발명은 Y가 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프트리디닐, -NH-(CH2)2-피롤리디닐 및 -피페라지닐-페닐로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는, 위의 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제3 양태에서, 본 발명은 Ra가 H 또는 메틸인, 위의 양태 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
제4 양태에서, 본 발명은 Rb가 -CH2-페닐, -CH2-페닐-페닐, -(CH2)2-페닐, -CH(CH3)-페닐, -CH2CH2-페닐-페닐, -CH2-페닐-피라졸릴, 페닐-피라졸릴, 인다닐, -(CH2)2-인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, -(CH2)-피라지닐, -(CH2)-피리디닐, -(CH2)2-피리디닐, -(CH2)2-피롤리디닐, -(CH2)2-티에닐, 테트라하이드로티에닐-1,1-디옥사이드, -(CH2)2-피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 -사이클로헥실-페닐로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는, 위의 양태 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
제5 양태에서, 본 발명은 Rb가 -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐, -CH2-페닐-피라졸릴, 인다닐, -(CH2)2-인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, -(CH2)2-피리디닐 및 -사이클로헥실-페닐로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는, 위의 양태 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
제6 양태에서, 본 발명은 Y가 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐 및 -피페라지닐-페닐로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는, 위의 양태 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
제7 양태에서, 본 발명은 Rb가 -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, -CH2-페닐-피라졸릴, 인다닐, -(CH2)2-피리디닐 및 -사이클로헥실-페닐로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는, 위의 양태 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
제8 양태에서, 본 발명은 Rb가 -CH2-페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 및 -사이클로헥실-페닐로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는, 위의 양태 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
제9 양태에서, 본 발명은 Rb가 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, OH, CF3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 위의 양태 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
제10 양태에서, 본 발명은 Y가 CF3으로 임의로 치환되는, 위의 양태 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
제11 양태에서, 본 발명은 Ra와 Rb가 질소원자와 함께 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐을 형성하는, 위의 양태 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
제12 양태에서, 본 발명은 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐이 임의로 치환된 사이클로헥실 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되는, 제11 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제13 양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐인, 위의 양태 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
제14 양태에서, 본 발명은 임의로 치환된 피페리디닐이 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐로 치환되는, 제13 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제15 양태에서, 본 발명은 임의로 치환된 피페리디닐이 임의로 치환된 피롤리디닐로 치환되는, 제14 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제16 양태에서, 본 발명은 임의로 치환된 피페리디닐이 임의로 치환된 페닐로 치환되는, 제14 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제17 양태에서, 본 발명은 임의로 치환된 피롤리디닐이 임의로 치환된 사이클로헥실에 의해 치환되는, 제12 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제18 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 청구항 1에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 환자에게 투여함을 포함하는, 류머티스성 관절염, 골 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 패혈증, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장 질환, 크론 병, 루푸스, 다발성 경화증, 청소년 만성 관절염, 라임 관절염, 반응성 관절염, 패혈성 관절염, 척추관절증, 전신성 홍반성 루푸스, 눈 질환, 암, 고형 종양, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막아종, 횡문근육종, 교아세포종, 신경아세포종, 기형암종, 폐암, 유방암, 위암, 방광암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암 및 직장암 등의 암 및 혈액성 암종(백혈병 및 림프종), 무베타지단백혈증, 말단청색증, 급성 및 만성 기생충 또는 전염성 진행, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 또는 만성 세균성 감염, 급성 췌장염, 급성 신부전, 선암, 공기중 이소성 박동, 에이즈 치매 복합증, 알콜 유도 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 알파-1 안티트립신 결핍증, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈증, 협심증, 전각 세포 변성, 항 cd3 요법, 항인지질 증후군, 항수용체 과민반응, 과민반응, 과운동성 장애, 과민성 폐장염, 고혈압, 과소운동성 운동 장애, 류대동맥류 및 말초동맥류, 시상하부-뇌하수체-부신피질계 평가, 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 운동실조, 척수소뇌변성증, 연쇄상구균에 의한 근염, 소뇌 조직 손상, 아급성 경화성 범뇌염, 졸도, 심혈관계 매독, 전신 아나필락시스, 전신성 염증 반응 증후군, 전신 발병 연소자성 류머티스성 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관 확장증, 폐색성 혈전 혈관염, 이식, 외상/출혈, III형 과민반응, IV형 과민증, 불안정 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 심장 판막 질환, 정맥류성 정맥, 맥관염, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 바이러스성 및 진균성 감염, 바이러스성 뇌염/무균성 수막염, 바이러스 관련 혈구탐식 증후군, 베르니케-코르사코프(Wernicke-Korsakoff) 증후군, 윌슨 병, 임의 장기 또는 조직의 이종이식 거부반응, 심방 세동(지속성 또는 발작성), 심방 조동, 방실 차단, B 세포 림프종, 골 이식 거부, 골수 이식(BMT) 거부, 소장 이식 거부, 척수 운동실조, 각차단, 버킷(Burkitt) 림프종, 화상, 심장성 부정맥, 심장 기절 증후군, 심장 종양, 심근증, 심폐 바이패스 염증성 반응, 연골 이식 거부, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 불규칙성 또는 다소성 심방 빈맥, 화학요법 관련 장애, 만성 골수세포 백혈병, 만성 알콜중독, 만성 염증성 병소, 만성 림프구성 백혈병, 만성 살리실레이트 중독, 직장결장암, 울혈성 심부전, 결막염, 폐심장증, 관상 동맥 질환, 크로이츠펠트-야콥 병, 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 시토카인 요법 관련 장애, 권투선수형 치매, 탈수초성 질환, 뎅기 출혈열, 피부염, 피부병학적 상태, 당뇨병성 동맥경화 질환, 루이 소체 질환, 확장성 울혈성 심근증, 기저핵의 장애, 중년의 다운 증후군, CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의하여 유도된 약물 유도된 운동 장애, 약제 과민성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비질환, 후두개염, 엡스타인 바(Epstein Barr) 바이러스 감염, 피부홍통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성 혈구탐식성 림프조직구증, 태아 흉선 이식 거부, 프리드리히(Friedreich) 운동실조, 기능적 말초 동맥 장애, 진균성 패혈증, 가스 괴저, 위궤양, 사구체 신염, 그램 음성 패혈증, 그램 음성 패혈증, 세포내 유기체로 인한 육아종, 유모 세포 백혈병, 할레로르덴-스파츠(Hallerrorden-Spatz) 병, 건초열, 심장 이식 거부, 혈색소증, 혈액투석, 용혈성 요독 증후군/증혈전성 혈소판감소성 자반증, 출혈, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개 세포독성, 무력증, 유아기 척수 근위축증, 대동맥의 염증, 인플루엔자 A, 이온화 방사선 노출, 홍채모양체염/포도막염/시신경염, 청소년기 류머티스성 관절염, 청소년기 척수 근위축증, 신장 이식 거부, 레지오넬라, 리슈마니아증, 지방부종, 간 이식 거부, 림프수종, 말라리아, 악성 림프종, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 수막구균혈증, 대사성/특발성, 편두통, 미토콘드리아 다발적 전신 장애, 단클론성 감마병증, 다발성 골수종, 다발 계통 변성(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager and Machado-Joseph), 중증 근육 무력증, 미코박테리움 아비움 인트라셀룰라(mycobacterium avium intracellulare), 미코박테릴움 투베르쿨리오시스(mycobacterium tuberculosis), 골수 이형성 증후군, 심근 허혈 장애, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신장증, 신경변성 질환, 신경성 I 근육 위축증, 호중구 감소성 발열, 비호지킨 림프종, 복부 대동맥 및 이의 분지의 폐색, 폐색성 동맥 장애, okt3 요법, 고환염/부고환염, 고환염/정관 복원 수술, 기관비대증, 골다공증, 췌장 이식 거부, 췌장 암종, 부종양 증후군/악성 종양으로 인한 고칼슘혈증, 부갑상선 이식 거부, 골반 염증성 질환, 통년성 비염, 심막 질환, 카포시 육종, 호지킨 병, 림프종, 골수종, 백혈병, 악성 복수, 조혈계 암, 크로우-후카세(Crow-Fukase)(POEMS) 증후군(다발신경증, 기관비대증, 내분비질환, 단클론성 감마병증 및 피부 변화 증후군), 당뇨병성 상태, 예를 들면, 인슐린 의존성 당뇨병성 녹내장, 당뇨병성 망막증 또는 미세혈관병증, 겸상 적혈구 빈혈, 만성 염증, 활액막염, 사구체 신염, 이식편 거부반응, 라임 병, 폰 힙펠 린다우 병(von Hippel Lindau disease), 유천포창, 파젯 병, 섬유증, 사르코이드증, 간경변, 갑상선염, 고점도 증후군, 오슬러-웨버-렌두 병(Osler-Weber-Rendu disease), 만성 폐색성 폐 질환, 천식 또는 화상후 부종, 외상, 방사선, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 난소 과자극 증후군, 관류후 증후군, 펌프후 증후군, MI-후 심장절개 증후군, 임신중독증, 과다부정 자궁출혈, 자궁내막증, 폐 고혈압, 유아기 혈관종, 또는 헤르페스 심플렉스(Herpes simplex), 헤르페스 조스터(Herpes Zoster), 사람 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스(parapoxvirus), 프로토조아(protozoa) 또는 톡소포자충증에 의한 감염, 진행성 핵상 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 요법, 레이노(Raynaud) 현상 및 질환, 레프섬(Refsum) 병, 규칙적 협소 QRS 심박급속증, 신혈관성 고혈압, 제한성 심근증, 육종, 노인성 무도증, 루이 소체형 노인성 치매, 충격, 피부 동족이식, 피부 변화 증후군, 안구 또는 황반 부종, 안구 신생혈관성 질환, 공막염, 방사상 각막절개, 포도막염, 유리체염, 근시, 시신경 소와, 만성 망막 박리, 레이저 치료후 합병증, 결막염, 슈타르가르트 병(Stargardt's disease), 일스 병(Eales disease), 망막증, 황반 변성, 재협착, 허혈/재관류 손상, 허혈성 발작, 혈관 폐색, 경동맥 폐쇄성 질환, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 당뇨병, 진성 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 알레르기성 질환, 피부염 경피증, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부(이들로 제한되지는 않지만 골수 및 실질 장기 거부 포함), 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 사르코이드증, 파종성 혈관내 응고, 가와사키 병, 신 증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인(Henoch-Schoenlein) 자반증, 신장의 미시적 맥관염, 만성 활동 간염, 패혈성 충격, 독성 충격 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 전염병, 기생충성 질환, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단성 척추염, 헌팅턴(Huntington) 무도증, 뇌졸중, 원발성 담즙성 간경변, 용혈성 빈혈증, 악성종양, 애디슨 병(Addison's disease), 특발성 애디슨 병, 산발성, I형 다분비성 결핍 및 II형 다분비성 결핍, 슈미츠(Schmidt) 증후군, 성인(급성) 호흡 부전 증후군, 탈모증, 원형 탈모증, 혈청음성 관절증, 관절증, 라이터 병(Reiter's disease), 건선성 관절증, 궤양성 대장염 관절증, 장병증성 활액막염, 클라미디아, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절증, 죽종 질환/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 유천포창, 선상 면역 글로불린 A 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 항글로불린(Coombs) 양성 용혈성 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 청소년기 악성 빈혈, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈증, 근육통성 뇌염/로열 프리 질환(Royal Free Disease), 만성 피부점막 칸디다증, 거대 세포 동맥염, 원발성 경화성 간염, 원인불명의 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련 질환, 간염 A, 간염 B, 간염 C, His 속 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 공통 가변성 면역결핍(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장성 심근병증, 여성 불임, 난소 부전증, 조기 난소 부전증, 섬유성 폐 질환, 만성 창상 치유, 잠복 섬유화 폐포염, 염증후 간질성 폐 질환, 간질성 폐렴, 주폐포자충 폐렴, 폐렴, 연결 조직 질환 관련 간질성 폐 질환, 혼합 연결 조직 질환, 연관성 폐 질환, 전신성 경화증 연관성 간질성 폐 질환, 류머티스성 관절염 연관성 간질성 폐 질환, 전신성 홍반성 루푸스 연관성 폐 질환, 피부근염/다발성근염 연관성 폐 질환, 쇼그렌 질환(Sjogren's disease) 연관성 폐 질환, 강직성 척추염 연관성 폐 질환, 혈관염 확산 폐 질환, 헤모시데린 침착증 연관성 폐 질환, 약물 유도된 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 폐쇄성 세기관지염, 만성 호산성 폐렴, 림프구성 침윤성 폐 질환, 감염후 간질성 폐 질환, 통풍성 관절염, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(고전적 자가면역 또는 루포이드 간염), 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개 저혈당증, 흑색 세포증을 동반한 B형 인슐린 저항, 부갑상선기능저하증, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 골관절증, 원발성 경화성 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구감소증, 자가면역 호중구감소증, 신장 질환 NOS, 사구체신염군, 신장의 현미경적 혈관염, 라임 병, 원반상 홍반성 루푸스, 남성 불임 특발성 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 교감성 안염, 연결 조직 질환으로 인한 폐 고혈압, 급성 및 만성 통증(상이한 통증 형태), 굿파스처(Goodpasture) 증후군, 결절 다발동맥염의 폐 증세, 급성 류머티스 열, 류머티스성 척추염, 스틸 병(Still's disease), 전신성 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스 병/동맥염, 자가면역 혈소판 감소증, 독성, 이식, 특발성 혈소판 감소증, 자가면역 갑상선 질환, 갑상선 기능항진증, 갑상선종 자가면역 갑상선 기능저하증(Hashimoto's disease), 위축성 자가면역 갑상선 기능저하증, 일차성 점액수종, 수정체성 포도막염, 일차성 맥관염, 백반증, 급성 간 질환, 만성 간 질환, 알콜성 간경변, 알콜 유도된 간 손상, 담즙분비중지(choleosatatis), 특이성 간 질환, 약물 유도된 간염, 비알콜성 지방간염, 알레르기 및 천식, 그룹 B 스트렙토콕사이(streptococci) 감염, 정신 장애(예: 우울증 및 정신분열증), Th2형 및 Th1형 매개 질환, 및 부적절한 혈관화를 수반한 질환, 예를 들면, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령 관련 황반 변성으로 인한 맥락막 신혈관형성, 및 사람의 유아기 혈관종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 환자의 상태의 치료방법을 제공한다. 또한, 이러한 화합물은 예를 들면, 황반 부종, 뇌 부종을 포함하는 복수, 유출액 및 삼출액, 급성 폐 손상, 성인 호흡 부전 증후군, 증식성 장애, 예를 들면, 재협착, 섬유성 장애, 예를 들면, 간경변 및 아테롬성 동맥경화증, 혈관간 세포 증식성 장애, 예를 들면, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 및 사구체신병증, 심근 혈관신생, 관상 및 뇌 관류, 허혈성 사지 혈관신생, 허혈/재관류 손상, 소화 궤양 헬리코박터 관련 질환, 바이러스 유도된 혈관신생 장애, 임신중독증, 과다부정 자궁출혈, 묘소열, 피부홍조, 신생혈관성 녹내장 및 망막증, 예를 들면, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증과 관련된 것, 연령 관련 황반 변성, 급성 특발성 다발신경염, 급성 또는 만성 장기 이식과 관련된 면역 질환, 급성 염증성 탈수초성 다발성신경병증, 급성 허혈, 성인 스틸 병, 알레르기, 과민증, 항-인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈증, 아토피성 습진, 아토피성 피부염, 자가면역 피부염, 자가면역 당뇨, 스트렙토콕쿠스(streptococcus) 감염과 관련된 자가면역 장애, 자가면역 장질환, 자가면역 간염, 자가면역 난청, 자가면역 림프증식성 증후군, 자가면역 심근염, 자가면역 호중구감소증, 자가면역 조기 난소 부전증, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 포도막염, 베켓 병, 안검염, 기관지 확장증, 수포성 유천포창, 파국적 항인지질 증후군, 소아 지방병증, 경추 척추증, 만성 허혈, 반흔성 유천포창, 다발성 경화증 위험이 있는 임상적 독립 증후군, 소아기 발병형 정신과 장애, 누낭염, 피부근염, 추간판 탈출증(disc herniation, disc prolapse), 약제 유도된 면역 용혈성 빈혈증, 안내염, 상공막염, 다형성 홍반, 중증 다형성 홍반, 임신성 유천포창, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 심장 부전, 휴즈(Hughes) 증후군, 특발성 파킨슨 병, 특발성 간질성 폐렴, IgE 매개 알레르기, 면역 용혈성 빈혈증, 봉입체 근염, 감염 염증성 안 질환, 염증성 탈수초 질환, 염증성 심장 질환, 염증성 신장 질환, IPF/UIP, 홍채염, 각막염, 건성 각결막염, 쿠스마울(Kussmaul) 병 또는 쿠스마울-마이어(Kussmaul-Meier) 병, 란드리(Landry) 마비, 랑게르한스 세포 조직구증(Langerhan's cell hisiocytosis), 망상 피반, 현미경적 다발성 혈관염, 경직성 척추염, 운동 뉴런 장애, 점막 유천포창, 1차 진행성 다발성 경화증, 2차 진행성 다발성 경화증, 재발 완화성 다발성 경화증, 다발성 장기 부전, 골수 이형성 증후군, 신경근 장애, 신경병증, 비-A형 비-B형 간염, 골소실, 난소암, 소수관절형 JRA, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 말초 혈관 질환(PVD), 말초 동맥 질환, 정맥염, 다발성 연골염, 류마티스 다발성 근통, 백모증, 다수관절형 JRA, 다내분비선 결핍 증후군, 다발성근염, 펌프후 증후군, 원발성 파킨슨증, 전립선염, 건선성 관절염, 순수 적혈구 무형성증, 원발성 부신피질 기능부전, 라이터 병, 재발성 시속신경수염, 류마티스성 심장 질환, SAPHO(활액막염, 여드름, 농포증, 과골증 및 골염), 경피증, 속발성 아말로이드증, 쇼크 폐, 좌골 신경통, 속발성 부신피질 기능부전, 패혈성 관절염, 혈청음성 척추관절염, 실리콘 관련 결합 조직 질환, 스네돈-윌킨슨(Sneddon-Wilkinson) 피부염, 강직성 척추염, 스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군, 전신성 염증 반응 증후군, 측두 동맥염, 톡소플라즈마 망막염, 독성 표피 괴사 용해, TRAPS(종양 괴사 인자 수용체), 1형 알레르기성 반응, II형 당뇨병, 두드러기, 통상성 간질성 폐렴, 춘계 결막염, 바이러스성 망막염, 복트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군(VKH 증후군) 및 습성 황반 변성 등의 장애의 치료에 유용할 수 있다.
제19 양태에서, 본 발명은 상태가 류머티스성 관절염, 골 관절염, 천식 및 다발성 경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제19 양태에 따르는 방법을 제공한다.
제20 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00002
위의 화학식 I에서,
Ra는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
Rb는 -(CH2)n-아릴, -CH(CH3)-아릴, -(CH2)n-아릴-아릴, -(CH2)n-아릴-헤테로아릴, -(CH2)n-(C3-C8)사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)n-헤테로사이클릴 및 -(C3-C8)사이클로알킬-아릴로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나,
Ra와 Rb는 질소원자와 함께 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐을 형성하고,
Y는 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프트리디닐, -NH-(CH2)n-헤테로사이클릴(여기서, NH는 카보닐에 결합된다) 및 -헤테로사이클릴-아릴(여기서, 헤테로사이클릴은 카보닐에 결합된다)로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고,
n은 0, 1 또는 2이다.
발명의 상세한 설명
관련 측면에서, 본 발명은 CCR2 활성이 유해한 장애로 고통받는 사람 피검체에 화학식 I의 화합물을 투여하여, 사람 피검체의 CCR2 활성이 억제되고 치료가 달성되도록 함을 포함하여, CCR2 활성이 유해한 장애로 고통받는 사람 피검체의 CCR2를 길항시키는 방법을 제공한다.
다수의 자가면역 질환 및 만성 염증과 관련된 질환 및 급성 반응은 CCR2의 활성에 연관되어 왔다. 본 발명의 화합물은 이들로 제한되지는 않지만, 류머티스성 관절염, 골 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 패혈증, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장 질환, 크론 병, 루푸스, 다발성 경화증, 청소년 만성 관절염, 라임 관절염, 반응성 관절염, 패혈성 관절염, 척추관절증 및 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 염증성 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 심혈관 장애, 예를 들면, 급성 심근 경색증, 급성 관상동맥 증후군, 만성 심장 부전, 아테롬성 동맥경화증, 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부반응 및 패혈증 관련 심장 기능장애의 치료에 또한 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 중추 신경계 장애, 예를 들면, 수막구균성 수막염, 알츠하이머 병 및 파킨슨 병의 치료에 또한 유용하다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 치료학적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물은 중추 신경계 장애, 관절염, 류머티스성 관절염, 골 관절염, 청소년 만성 관절염, 라임 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 패혈성 관절염, 척추관절증, 전신성 홍반성 루푸스, 크론 병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 갑상선염, 천식, 알레르기성 질환, 건선, 피부염 경피증, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부(이들로 제한되지는 않지만 골수 및 실질 장기 거부 포함), 급성 또는 만성 장기 이식과 관련된 면역 질환, 사르코이드증, 아테롬성 동맥경화증, 파종성 혈관내 응고, 가와사키 병, 그레이브 병, 신 증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 미시적 맥관염, 만성 활동 간염, 포도막염, 패혈성 충격, 독성 충격 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 전염병, 기생충성 질환, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단성 척추염, 헌팅턴 무도증, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 뇌졸중, 원발성 담즙성 간경변, 용혈성 빈혈증, 악성종양, 심장 부전, 심근 경색증, 애디슨 병, 산발성, I형 다분비성 결핍 및 II형 다분비성 결핍, 슈미츠 증후군, 성인(급성) 호흡 부전 증후군, 탈모증, 원형 탈모증, 혈청음성 척추관절염, 관절증, 라이터 병, 건선성 관절증, 궤양성 대장염 관절증, 장병증성 활액막염, 클라미디아, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절증, 죽종 질환/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 유천포창, 선상 면역 글로불린 A 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 항글로불린 양성 용혈성 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 청소년기 악성 빈혈, 근육통성 뇌염/로열 프리 질환, 만성 피부점막 칸디다증, 거대 세포 동맥염, 원발성 경화성 간염, 원인불명의 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련 질환, 간염 B, 간염 C, 공통 가변성 면역결핍(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장성 심근병증, 여성 불임, 난소 부전증, 조기 난소 부전증, 섬유성 폐 질환, 만성 창상 치유, 잠복 섬유화 폐포염, 염증후 간질성 폐 질환, 간질성 폐렴, 연결 조직 질환 관련 간질성 폐 질환, 혼합 연결 조직 질환 관련 폐 질환, 전신성 경화증 연관성 간질성 폐 질환, 류머티스성 관절염 연관성 간질성 폐 질환, 전신성 홍반성 루푸스 연관성 폐 질환, 피부근염/다발성근염 연관성 폐 질환, 쇼그렌 질환 연관성 폐 질환, 강직성 척추염 연관성 폐 질환, 혈관염 확산 폐 질환, 헤모시데린 침착증 연관성 폐 질환, 약물 유도된 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 폐쇄성 세기관지염, 만성 호산성 폐렴, 림프구성 침윤성 폐 질환, 감염후 간질성 폐 질환, 통풍성 관절염, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(고전적 자가면역 또는 루포이드 간염), 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개 저혈당증, 흑색 세포증을 동반한 B형 인슐린 저항, 부갑상선기능저하증, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 골관절증, 원발성 경화성 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구감소증, 자가면역 호중구감소증, 신장 질환 NOS, 사구체신염군, 신장의 현미경적 혈관염, 라임 병, 원반상 홍반성 루푸스, 남성 불임 특발성 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 교감성 안염, 연결 조직 질환으로 인한 폐 고혈압, 굿파스처 증후군, 결절 다발동맥염의 폐 증세, 급성 류머티스 열, 류머티스성 척추염, 스틸 병, 전신성 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스 병/동맥염, 자가면역 혈소판 감소증, 특발성 혈소판 감소증, 자가면역 갑상선 질환, 갑상선 기능항진증, 갑상선종 자가면역 갑상선 기능저하증(하시모토 병), 위축성 자가면역 갑상선 기능저하증, 일차성 점액수종, 수정체성 포도막염, 일차성 맥관염, 백반증, 급성 간 질환, 만성 간 질환, 알콜성 간경변, 알콜 유도된 간 손상, 담즙분비중지, 특이성 간 질환, 약물 유도된 간염, 비알콜성 지방간염, 알레르기 및 천식, 그룹 B 스트렙토콕사이(GBS) 감염, 정신 장애(예: 우울증 및 정신분열증), Th2형 및 Th1형 매개 질환, 급성 및 만성 통증(상이한 통증 형태), 및 암, 예를 들면, 폐암, 유방암, 위암, 방광암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암 및 직장암 및 혈액성 암종(백혈병 및 림프종), 및 혈액성 암종(백혈병 및 림프종), 무베타지단백혈증, 말단청색증, 급성 및 만성 기생충 또는 전염성 진행, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 또는 만성 세균성 감염, 급성 췌장염, 급성 신부전, 선암, 공기중 이소성 박동, 에이즈 치매 복합증, 알콜 유도 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 동족이식 거부반응, 알파-1-안티트립신 결핍증, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈증, 협심증, 전각 세포 변성, 항 cd3 요법, 항인지질 증후군, 항수용체 과민반응, 대동맥류 및 말초동맥류, 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 운동실조, 심방 세동(지속성 또는 발작성), 심방 조동, 방실 차단, B 세포 림프종, 골 이식 거부, 골수 이식(BMT) 거부, 각차단, 버킷 림프종, 화상, 심장성 부정맥, 심장 기절 증후군, 심장 종양, 심근증, 심폐 바이패스 염증성 반응, 연골 이식 거부, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 불규칙성 또는 다소성 심방 빈맥, 화학요법 관련 장애, 만성 골수세포 백혈병(CML), 만성 알콜중독, 만성 염증성 병소, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 살리실레이트 중독, 직장결장암, 울혈성 심부전, 결막염, 접촉 피부염, 폐심장증, 관상 동맥 질환, 크로이츠펠트-야콥 병, 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 시토카인 요법 관련 장애, 권투선수형 치매, 탈수초성 질환, 뎅기 출혈열, 피부염, 피부병학적 상태, 당뇨병, 진성 당뇨병, 당뇨병성 동맥경화 질환, 미만성 루이소체 질환, 확장성 울혈성 심근증, 기저핵의 장애, 중년의 다운 증후군, CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의하여 유도된 약물 유도된 운동 장애, 약제 과민성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비질환, 후두개염, 엡스타인-바 바이러스 감염, 피부홍통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성 혈구탐식성 림프조직구증, 태아 흉선 이식 거부, 프리드리히 운동실조, 기능적 말초 동맥 장애, 진균성 패혈증, 가스 괴저, 위궤양, 사구체 신염, 임의 장기 또는 조직의 이식 거부, 그램 음성 패혈증, 그램 양성 패혈증, 세포내 유기체로 인한 육아종, 유모 세포 백혈병, 할레로르덴-스파츠 질환, 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식 거부, 혈색소증, 혈액투석, 용혈성 요독 증후군/증혈전성 혈소판감소성 자반증, 출혈, 간염(A), His 속 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨 병, 과운동성 장애, 과민반응, 과민성 폐장염, 고혈압, 과소운동성 운동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신피질계 평가, 특발성 애디슨 병, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개 세포독성, 무력증, 유아기 척수 근위축증, 대동맥의 염증, 인플루엔자 a, 이온화 방사선 노출, 홍채모양체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 발작, 청소년기 류머티스성 관절염, 청소년기 척수 근위축증, 카포시 육종, 신장 이식 거부, 레지오넬라, 리슈마니아증, 나병, 피질 척수로계 손상, 지방부종, 간 이식 거부, 림프수종, 말라리아, 악성 림프종, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 수막염, 수막구균혈증, 대사성/특발성, 편두통, 소립체 다발계통 장애, 혼합 연결 조직 질환, 단클론성 감마병증, 다발성 골수종, 다발 계통 변성(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager and Machado-Joseph), 중증 근육 무력증, 미코박테리움 아비움 인트라셀룰라, 미코박테릴움 투베르쿨리오시스, 골수 이형성 증후군, 심근 경색증, 심근 허혈 장애, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신장증, 신경변성 질환, 신경성 I 근육 위축증, 호중구 감소성 발열, 비호지킨 림프종, 복부 대동맥 및 이의 분지의 폐색, 폐색성 동맥 장애, okt3 요법, 고환염/부고환염, 고환염/정관 복원 수술, 기관비대증, 골다공증, 췌장 이식 거부, 췌장 암종, 부종양 증후군/악성 종양, 부갑상선 이식 거부, 골반 염증성 질환, 통년성 비염, 심막 질환, 말초 죽상경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈증, 주폐포자충 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군(다발신경증, 기관비대증, 내분비질환, 단클론성 감마병증 및 피부 변화 증후군), 관류후 증후군, 펌프후 증후군, MI-후 심장절개 증후군, 임신중독증, 진행성 핵상 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 요법, 레이노 현상 및 질환, 레이노 병, 레프섬 병, 규칙적 협소 QRS 심박급속증, 신혈관성 고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근증, 육종, 경피증, 노인성 무도증, 루이 소체형 노인성 치매, 혈청음성 관절병증, 충격, 겸상 적혈구 빈혈증, 피부 동족이식 거부반응, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부, 고형 종양, 특이 부정맥, 척수 운동실조, 척수소뇌변성증, 연쇄상구균에 의한 근염, 소뇌 조직 손상, 아급성 경화성 범뇌염, 졸도, 심혈관계 매독, 전신성 과민증, 전신성 염증 반응 증후군, 전신 발병 연소자성 류머티스성 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관 확장증, 폐색성 혈전 혈관염, 혈소판감소증, 독성, 이식, 외상/출혈, III형 과민반응, IV형 과민증, 불안정 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 심장 판막 질환, 정맥류성 정맥, 맥관염, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 바이러스성 및 진균성 감염, 바이러스성 뇌염/무균성 수막염, 바이러스 관련 혈구탐식 증후군, 베르니케-코르사코프 증후군, 윌슨 병, 임의 장기 또는 조직의 이종이식 거부반응, 및 부적절한 혈관화를 수반한 질환, 예를 들면, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령 관련 황반 변성으로 인한 맥락막 신혈관형성 및 사람의 유아기 혈관종을 포함하는 그룹으로부터 선택된 장애의 치료에 유용하다. 또한, 이러한 화합물은 예를 들면, 황반 부종, 뇌 부종을 포함하는 부종, 복수, 유출액 및 삼출액, 급성 폐 손상, 성인 호흡 부전 증후군(ARDS), 증식성 장애, 예를 들면, 재협착, 섬유성 장애, 예를 들면, 간경변 및 아테롬성 동맥경화증, 혈관간 세포 증식성 장애, 예를 들면, 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군 및 사구체신병증, 심근 혈관신생, 관상 및 뇌 관류, 허혈성 사지 혈관신생, 허혈/재관류 손상, 소화 궤양 헬리코박터 관련 질환, 바이러스 유도된 혈관신생 장애, 크로우-후카세 증후군(POEMS), 임신중독증, 과다부정 자궁출혈, 묘소열, 피부홍조, 신생혈관성 녹내장 및 망막증, 예를 들면, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령 관련 황반 변성과 관련된 것 또는 중추 신경계 장애와 같은 장애의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 당해 화합물은 고형 종양, 악성 복수, 폰 힙펠 린다우 병, 조혈계 암 및 과증식성 장애, 예를 들면, 갑상선 과형성증(특히 그레이브 병), 및 포낭(예: 다낭성 난소 증후군(스테인-레벤탈 증후군)을 특징으로 하는 난소 기질의 과혈관성 및 다낭성 신장 질환)에 대한 활성제로서 사용될 수 있는데, 이는 이러한 질환들이 성장 및/또는 전이에 대한 혈관 세포의 증식을 필요로 하기 때문이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 병용하여 사용되어 이러한 질환들을 치료할 수 있으며, 당해 추가의 제제는 이의 의도하는 목적에 대하여 숙련가에 의하여 선택된다. 예를 들면, 추가의 제제는 본 발명의 화합물에 의하여 치료되는 질환 또는 상태를 치료하기에 유용한 것으로 기술적으로 인정된 치료제일 수 있다. 추가의 제제는 또한 치료적 조성물에 유리한 속성을 부여하는 제제, 예를 들면, 조성물의 점도에 영향을 미치는 제제일 수 있다.
본 발명 내에 포함되어야 하는 병용물은 이의 의도되는 목적에 유용한 병용물이라는 것이 추가로 이해되어야 한다. 아래에 기술한 제제는 예시를 목적으로 하며 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 일부인 병용물은 본 발명의 화합물과 아래의 목록으로부터 선택된 하나 이상의 제제일 수 있다. 병용물은 또한 예를 들면, 병용물이 형성된 조성물이 이의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 경우, 하나 이상의 추가 제제, 2개 또는 3개의 추가 제제를 포함할 수도 있다.
예를 들면, 염증의 치료 또는 예방에 있어서, 본 발명의 화합물은 소염제 또는 진통제, 예를 들면, 아편성 효능제, 리폭시게나제 억제제, 예를 들면, 5-리폭시게아제의 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 예를 들면, 사이클로옥시게나제-2 억제제, 인터류킨 억제제, 예를 들면, 인터류킨-1 억제제, NMDA 길항제, 산화질소의 억제제 또는 산화질소의 합성 억제제, 비스테로이드성 소염제 또는 시토카인 억제 소염제, 예를 들면, 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 설펜타닐, 선린닥, 테니답 등과 같은 화합물을 포함한 제제와 결합하여 또는 병용하여 사용될 수 있다. 유사하게는, 당해 화합물은 통증 완화제; 포텐시에이터(potentiator), 예를 들면, 카페인, H2-길항제, 시메티콘, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘; 충혈 완화제, 예를 들면, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 수도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보-데속시-에페드린; 진해제, 예를 들면, 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카베타펜탄 또는 덱스트로메토르판; 이뇨제; 및 진정성 또는 비진정성 항히스타민과 병용하여 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 경감에 사용되는 기타 약제와 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 기타 약제는 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 경로에 의하여, 이에 대하여 통상적으로 사용되는 양으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 기타 약제와 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 기타 약제를 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다. 개별적으로 투여되거나 동일한 약제학적 조성물 중에 존재하는, 본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 기타 활성 성분의 예는, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: (a) VLA-4 길항제, (b) 스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손 및 하이드로코르티손; (c) 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린(사이클로스포린 A, Sandimmune®, Neoral®), 타클로리무스(FK-506, Prograf®), 라파마이신(시롤리무스, Rapamune®) 및 기타 FK-506형 면역억제제, 및 미코페놀레이트, 예를 들면, 미코페놀레이트 모페틸(CellCept®); (d) 항히스타민(H1-히스타민 길항제), 예를 들면, 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자티딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민, 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카보에톡시로라타딘, 등; (e) 비스테로이드성 항천식제, 예를 들면, 베타.2-효능제(테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아토핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 류코트리엔 길항제(자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 프로빌루카스트, SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 억제제(질류톤, BAY-1005); (f) 비스테로이드성 소염제(NSAIDs), 예를 들면, 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카복실산 유도체(디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(이속시캄, 피록시캄, 서독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); (g) 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브(Celebrex®) 및 로페콕시브(Vioxx®); (h) 포스포디에스테라제 IV형의 억제제(PDE-IV); (i) 금 화합물, 예를 들면, 아우라노핀 및 아우로티오글루코스, (j) 포스포디에스테라제 IV형의 억제제(PDE-IV); (k) 케모카인 수용체의 기타 길항제, 특히 CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CCR8 및 CCR10; (1) 콜레스테롤 저하제, 예를 들면, HMG-CoA 리덕타제 억제제(로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 기타 스타틴), 제거제(콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브르산 유도체(겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트) 및 프로부콜; (m) 항당뇨제, 예를 들면, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아나이드(메트포르민), α-글루코시다제 억제제(아카보스) 및 글리타존(트로글리타존 및 피오글리타존); (n) 인터페론 베타의 제제(인터페론 β-1α, 인터페론 β-1b); (o) 에타너셉트(Enbrel®), (p) 항체 요법, 예를 들면, 오르토클론(OKT3), 다클리주마브(Zenapax®), 인프릭시마브(Remicade®), 바실릭시마브(Simulect®) 및 항-CD40 리간드 항체(예: MRP-1); 및 (q) 기타 화합물, 예를 들면, 5-아미노살리실산 및 이들의 프로드럭, 하이드록시클로로퀸, D-페니실라민, 대사길항물질, 예를 들면, 아자티오프렌 및 6-머캅토푸린 및 세포독성 암 화학요법제. 본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 변화할 수 있으며, 각각의 성분의 유효 용량에 좌우된다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용된다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 NSAID와 병용되는 경우, 본 발명의 화합물 대 NSAID의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위이다. 본 발명의 화합물과 기타 활성 성분의 병용물은 일반적으로 위에서 언급한 범위 내에 있지만, 각각의 경우, 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
본 발명의 영역 내의 면역억제제는 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 레플루노마이드, RAD001, ERL080, FTY720, CTLA-4, 항체 요법, 예를 들면, 오르토클론(OKT3), 다클리주마브(Zenapax®) 및 바실릭시마브(Simulect®) 및 항흉선세포 글로불린, 예를 들면, 티모글로불린을 추가로 포함한다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 베타세론, 아보넥스, 아자티오프렌(Imurek®, Imuran®), 카폭손, 프레드니솔론 및 사이클로포스파미드로부터 선택된 제2 치료제와 병용하여 사용하는, 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 병용하여 사용되는 경우, 의사가 치료제의 병용물을 투여할 수 있거나 투여가 순차적으로 이루어질 수 있다.
추가로 기타 특히 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물이 단독으로 또는 메토트렉세이트, 설파살라진, 하이드록시클로로퀸, 사이클로스포린 A, D-페니실라민, 인플릭시마브(Remicade®), 에타너셉트(Enbrel®), 아달리무마브(Humira®), 아우라노핀 및 아우로티오글루코스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 치료제와 병용하여 투여되는, 류머티스성 관절염의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
기타 특히 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물이 단독으로 또는 사이클로스포린 A, FK-506, 라파마이신, 미코페놀레이트, 프레드니솔론, 아자티오프렌, 사이클로포스파미드 및 항흉선세포 글로불린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 치료제와 병용하여 사용되는, 장기 이식 상태의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
바람직한 병용물은 이부프로펜과 같은 약제를 포함하는 NSAID라고도 하는 비스테로이드성 소염 약제(들)이다. 기타 바람직한 병용물은 프레드니솔론을 포함하는 코르티코스테로이드이며; 스테로이드의 익히 공지된 부작용은 본 발명의 CCR2 길항제와 병용하여 환자를 치료시 요구되는 스테로이드 용량을 감쇠시켜 감소시키거나 제거할 수도 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 류머티스성 관절염의 치료제의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 시토카인 억제성 소염 약제(들)(CSAIDs); 다른 사람 시토카인 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 이의 길항제, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, 인터페론, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF. 본 발명의 S/T 키나제 억제제는 CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80(B7.1), CD86(B7.2), CD90, CTLA 또는 CD154(gp39 또는 CD40L)를 포함하는 이들의 리간드와 같은 세포 표면 분자에 대한 항체와 병용할 수 있다.
치료제의 바람직한 병용물은 자가면역 및 후속적인 염증성 캐스케이드에서의 상이한 지점에서 방해할 수 있으며; 바람직한 예는 키메릭, 사람화 또는 사람 TNF 항체와 같은 TNF 길항제, D2E7(HUMIRA®), (미국 특허공보 제6,090,382호), CA2(REMICADE™), CDP 571, 및 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 이의 유도체, (p75TNFR1gG (ENBREL™) 또는 p55TNFR1gG(Lenercept), 및 또한 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제를 포함하고; 유사하게는 IL-1 억제제(인터류킨-1-전환 효소 억제제, IL-1RA 등)가 동일한 이유로 유효할 수 있다. 기타 바람직한 병용물은 인터류킨 11을 포함한다. 기타 바람직한 병용물은 IL-18 기능과 병행하여, 이에 따라 또는 이와 협력하여 작용할 수 있는 자가면역 반응의 기타 주요 플레이어이며; IL-12 항체 또는 가용성 IL-12 수용체 또는 IL-12 결합 단백질을 포함하는 IL-12 길항제가 특히 바람직하다. IL-12 및 IL-18이 중복되지만 별개의 기능을 갖고 이들 둘 다에 대한 길항제의 병용물이 가장 유효할 수 있는 것으로 나타났다. 또 다른 바람직한 병용물은 비고갈 항-CD4 억제제이다. 기타 바람직한 병용물은 항체, 가용성 수용체 또는 길항성 리간드를 포함하는 공자극성 경로 CD80(B7.1) 또는 CD86(B7.2)의 길항제를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 제제, 예를 들면, 메토트렉세이트, 6-MP, 아자티오프린 설파살라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌/하이드록시클로로퀸, 펜실아민, 아우로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 코키신, 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사), 베타-2 아드레노수용체 효능제(살부타몰, 테르부탈린, 살메테랄), 크산틴(테오필린, 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로퓸 및 옥시트로퓸, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아덴소신 효능제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린제, 전염증성 시토카인에 의한 신호를 방해하는 제제, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1(예: IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, T-세포 신호 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 시토카인 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG(Enbrel™ 및 p55TNFRIgG(Lenercept)), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), 소염성 시토카인(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ), 셀레콕시브, 엽산, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 로페콕시브, 에타너셉트, 인플릭시마브, 나프록센, 발데콕시브, 설파살라진, 메틸프레드니솔론, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 금 나트륨 티오말레이트, 아스피린, 트리암시놀론 아세토나이드, 프로폭시펜 납실레이트/apap, 폴레이트, 나부메톤, 디클로페낙, 피록시캄, 에토돌락, 디클로페낙 나트륨, 옥사프로진, 옥시코돈 HCl, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 펜타닐, 아나킨라, 트라마돌 HCl, 살살레이트, 설린닥, 시아노코발라민/fa/피리독신, 아세트아미노펜, 알렌드로네이트 나트륨, 프레드니솔론, 모르핀 설페이트, 리도카인 하이드로클로라이드, 인도메타신, 글루코사민 설프/콘드로이친, 아미트립틸린 HCl, 설파디아진, 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜, 올로파타딘 HCl 미소프로스톨, 나프록센 나트륨, 오메프라졸, 사이클로포스파미드, 리툭시마브, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, 항-IL-12, 항-IL 15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, 로플루밀라스트, IC-485, CDC-801 및 메소프람과 병용할 수도 있다. 바람직한 병용물은 메토트렉세이트 또는 레플루노마이드이고, 중간 또는 중증 류머티스성 관절염의 경우, 위에서 주지한 바와 같은 사이클로스포린 및 항-TNF 항체를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 염증성 장 질환에 대한 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 부데노사이드; 상피 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토푸린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1β 단일클론 항체; 항-IL-6 단일클론 항체; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 기타 사람 시토카인 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 이의 길항제, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF; 세포 표면 분자, 예를 들면, CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이들의 리간드; 메토트렉세이트; 사이클로스포린; FK506; 라파마이신; 마이코페놀레이트 모페틸; 레플루노마이드; NSAID, 예를 들면, 이부프로펜; 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론; 포스포디에스테라제 억제제; 아데노신 효능제; 항혈전제; 보체 억제제; 아드레날린제; 전염증성 시토카인에 의한 신호를 방해하는 제제, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1(예: IRAK, NIK, IKK 또는 MAP 키나제 억제제); IL-1β 전환 효소 억제제; TNFα 전환 효소 억제제; T-세포 신호 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제; 메탈로프로테이나제 억제제; 설파살라진; 아자티오프린; 6-머캅토푸린; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 가용성 시토카인 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 시토카인(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ). 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 크론 병에 대한 치료제의 바람직한 예는 다음을 포함한다: TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, D2E7(미국 특허공보 제6,090,382호; HUMIRA®), CA2(REMICADE™), CDP 571, TNFR-Ig 작제물, (p75TNFRIgG (ENBREL™) 및 p55TNFRIgG (LENERCEPT™)) 억제제 및 PDE4 억제제. 화학식 I의 화합물은 코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데노사이드 및 덱사메타손; 설파살라진, 5-아미노살리실산; 올살라진; 및 전염증성 시토카인의 합성 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들면, IL-1, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra; T 세포 신호 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제 6-머캅토푸린; IL-11; 메살라민; 프레드니손; 아자티오프린; 머캅토푸린; 인플릭시마브; 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트; 디페녹실레이트/아트로프 설페이트; 로퍼아미드 하이드로클로라이드; 메토트렉세이트; 오메프라졸; 폴레이트; 시프로플록사신/덱스트로스-물; 하이드로코돈 비타르트레이트/apap; 테트라사이클린 하이드로클로라이드; 플루오시노나이드; 메트로니다졸; 티메로살/붕산; 콜레스티라민/수크로스; 시프로플록사신 하이드로클로라이드; 히오스시아민 설페이트; 메페리딘 하이드로클로라이드; 미다졸람 하이드로클로라이드; 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜; 프로메타진 하이드로클로라이드; 인산나트륨; 설파메톡사졸/트리메토프림; 셀레콕시브; 폴리카보필; 프로폭시펜 납실레이트; 하이드로코르티손; 멀티비타민; 발살라지드 이나트륨; 코데인 포스페이트/apap; 콜레세벨람 HCl; 시아노코발라민; 엽산; 레보플록사신; 메틸프레드니솔론; 나탈리주마브 및 인터페론-감마와 병용할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 다발성 경화증에 대한 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 코르티코스테로이드; 프레드니솔론; 메틸프레드니솔론; 아자티오프린; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 메토트렉세이트; 4-아미노피리딘; 티자니딘; 인터페론-β1a(AVONEX®; Biogen Idec); 항-α4 항체(Tysabri®; Biogen Idec); 인터페론-β1b(BETASERON®; Chiron/Berlex); 인터페론 α-n3)(interferon Sciences/Fujimoto), 인터페론-α(Alfa Wassermann/J&J), 인터페론 β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics), 페긴터페론 α 2b(Enzon/Schering-Plough), 공중합체 1(Cop-1; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); 고산소; 정맥내 면역글로불린; 클라브리빈; 기타 사람 시토카인 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 이의 길항제 및 이의 수용체, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, and PDGF. 화학식 I의 화합물은 CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 또는 이들의 리간드와 같은 세포 표면 분자에 대한 항체와 병용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 제제, 예를 들면, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아덴소신 효능제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린제, 전염증성 시토카인에 의한 신호를 방해하는 제제, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1(예: IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, TACE 억제제, T-세포 신호 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 시토카인 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 시토카인(예: IL-4, IL-10, IL-13 and TGFβ)과 병용할 수도 있다.
화학식 I의 화합물이 배합될 수 있는 다발성 경화증에 대한 치료제의 바람직한 예는 인터페론-β, 예를 들면, IFNβ1a 및 IFNβ1b; 코팍손, 코르티코스테로이드, 카스파제 억제제, 예를 들면, 카스파제-1의 억제제, IL-1 억제제, TNF 억제제 및 CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한, 제제, 예를 들면, 알렘투주마브, 드로나비놀, 다클리주마브, 미톡산트론, 잘리프로덴 하이드로클로라이드, 팜프리딘, 글라티라머 아세테이트, 나탈리주마브, 신나비돌, a-이뮤노카인 NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, 케모카인 수용체 길항제, BBR-2778, 칼라구알린, CPI-1189, LEM(리포좀 캡슐화 미톡산트론), THC.CBD(칸나비노이드 효능제), MBP-8298, 메소프람 (PDE4 억제제), MNA-715, 항-IL-6 수용체 항체, 뉴로박스, 피르페니돈 알로트랍 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, 탈람파넬, 테리플루노마이드, TGF-베타2, 티플리모타이드, VLA-4 길항제(예: TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), 인터페론 감마 길항제 및 IL-4 효능제와 병용할 수도 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 협심증에 대한 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 아스피린, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 메토프롤올 석시네이트, 아테놀올, 메토프롤올 타르트레이트, 암로디핀 베실레이트, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 이소소르비드 디니트레이트, 클로피도그렐 비설페이트, 니페디핀, 아토르바스타틴 칼슘, 염화칼륨, 푸로세마이드, 심바스타틴, 베라파밀 HCl, 디곡신, 프로프라놀올 하이드로클로라이드, 카르베딜올, 리시노프릴, 스피로노락톤, 하이드로클로로티아지드, 에날라프릴 말레에이트, 나돌올, 라미프릴, 에녹사파린 나트륨, 헤파린 나트륨, 발사르탄, 소탈올 하이드로클로라이드, 페노피브레이트, 에제티미브, 부메타니드, 로사르탄 칼륨, 리시노프릴/하이드로클로로티아지드, 펠로디핀, 캅토프릴 및 비소프롤올 푸마레이트.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 강직성 척추염에 대한 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: D2E7(미국 특허공보 제6,090,382호; HUMIRA®), 이부프로펜, 디클로페낙, 미소프로스톨, 나프록센, 멜록시캄, 인도메타신, 디클로페낙, 셀레콕시브, 로페콕시브, 설파살라진, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미노사이클린, 프레드니손, 에타너셉트 및 인플릭시마브.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 천식에 대한 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 알부테롤, 살메테롤/플루티카손, 몬테루카스트 나트륨, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소나이드, 프레드니손, 살메테롤 크시나포에이트, 레발부테롤 HCl, 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 프레드니솔론 인산나트륨, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 아지트로마이신, 피르부테롤 아세테이트, 프레드니솔론, 무수 테오필린, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 클라리트로마이신, 자피르루카스트, 포르모테롤 푸마레이트, 인플루엔자 바이러스 백신, 아목시실린 삼수화물, 플루니솔리드, 알레르기 주사, 크로몰린 나트륨, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 플루니솔리드/멘톨, 아목시실린/클라불라네이트, 레보플록사신, 흡입제 보조 장치, 구아이페네신, 덱사메타손 인산나트륨, 목시플록사신 HCl, 독시사이클린 하이클레이트, 구아이페네신/d-메토르판, p-에페드린/cod/클로르페니르, 가티플록사신, 세티리진 하이드로클로라이드, 모메타손 푸로에이트, 살메테롤 크시나포에이트, 벤조네이테이트, 셀팔렉신, pe/하이드로코돈/클로르페니르, 세티리진 HCl/수도에페드, 페닐에프린/cod/프로메타진, 코데인/프로메타진, 세프프로질, 덱사메타손, 구아이페네신/수도에페드린, 클로르페니르아민/하이드로코돈, 네도크로밀 나트륨, 테르부탈린 설페이트, 에피네프린, 메틸프레드니솔론 및 메타프로테레놀 설페이트.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 COPD에 대한 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: Letairs™(ambrisentan), 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 이프라트로퓸 브로마이드, 살메테롤/플루티카손, 알부테롤, 살메테롤 크시나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 프레드니손, 무수 테오필린, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 몬테루카스트 나트륨, 부데소나이드, 포르모테롤 푸마레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 레보플록사신, 구아이페네신, 아지트로마이신, 베클로메타손 디프로피오네이트, 레발부테롤 HCl, 플루니솔리드, 세프트리악손 나트륨, 아목시실린 삼수화물, 가티플록사신, 자피르루카스트, 아목시실린/클라불라네이트, 플루니솔리드/멘톨, 클로르페니르아민/하이드로코돈, 메타프로테레놀 설페이트, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, p-에페드린/cod/클로르페니르, 피르부테롤 아세테이트, p-에페드린/로라타딘, 테르부탈린 설페이트, 티오트로퓸 브로마이드, (R,R)-포르모테롤, TgAAT, 실로밀라스트 및 로플루밀라스트.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 HCV에 대한 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파 con1, 인터페론-알파-n1, 페길화 인터페론-알파-2a, 페길화 인터페론-알파-2b, 리바비린, 페긴터페론 알파-2b + 리바비린, 우르소데옥시콜산, 글리시리즈산, 티말파신, 막사민, VX-497 및 다음 표적을 사용한 개입을 통하여 HCV를 치료하는 데 사용되는 임의 화합물: HCV 폴리머라제, HCV 프로테아제, HCV 헬리카제 및 HCV IRES(내부 리보솜 진입 부위).
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 특발성 폐 섬유증에 대한 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 프레드니손, 아자티오프린, 알부테롤, 콜키신, 알부테롤 설페이트, 디곡신, 감마 인터페론, 메틸프레드니솔론 sod succ, 로라제팜, 푸로세마이드, 리시노프릴, 니트로글리세린, 스피로노락톤, 사이클로포스파미드, 이프라트로퓸 브로마이드, 악티노마이신 d, 알테플라제, 플루티카손 프로피오네이트, 레보플록사신, 메타프로테레놀 설페이트, 모르핀 설페이트, 옥시코돈 HCl, 염화칼륨, 트리암시놀론 아세토나이드, 무수 타크롤리무스, 칼슘, 인터페론-알파, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸 및 인터페론-감마-1β.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 심근 경색증에 대한 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 아스피린, 니트로글리세린, 메토프롤올 타르트레이트, 에녹사파린 나트륨, 헤파린 나트륨, 클로피도그렐 비설페이트, 카르베딜올, 아테놀올, 모르핀 설페이트, 메토프롤올 석시네이트, 와파린 나트륨, 리시노프릴, 이소소르비드 모노니트레이트, 디곡신, 푸로세마이드, 심바스타틴, 라미프릴, 테넥테플라제, 에날라프릴 말레에이트, 토르세마이드, 레타바제, 로사르탄 칼륨, 퀴나프릴 HCl/mag carb, 부메타니드, 알테플라제, 에날라프릴라트, 아미도다론 하이드로클로라이드, 티로피반 HCl m-수화물, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 캅토프릴, 이르베사르탄, 발사르탄, 프로프라놀올 하이드로클로라이드, 포시노프릴 나트륨, 리도카인 하이드로클로라이드, 엡티피바티드, 세파졸린 나트륨, 아트로핀 설페이트, 아미노카프로산, 스피로노락톤, 인터페론, 소탈올 하이드로클로라이드, 염화칼륨, 도쿠세이트 나트륨, 도부타민 HCl, 알프라졸람, 프라바스타틴 나트륨, 아토르바스타틴 칼슘, 미다졸람 하이드로클로라이드, 메페리딘 하이드로클로라이드, 이소소르비드 디니트레이트, 에피네프린, 도파민 하이드로클로라이드, 비발리루딘, 로수바스타틴, 에제티미브/심바스타틴, 아바시미브 및 카리포라이드.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 건선에 대한 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 칼시포트리엔, 클로베타졸 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 할로베타졸 프로피오네이트, 타자로텐, 메토트렉세이트, 플루오시노나이드, 증가된 베타메타손 디프로프, 플루오시놀론 아세토나이드, 아시트레틴, 타르 샴푸, 베타메타손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발레레이트, 플루란드레놀리드, 우레아, 베타메타손, 클로베타졸 프로피오네이트/에몰, 플루티카손 프로피오네이트, 아지트로마이신, 하이드로코르티손, 모이스춰라이징 포뮬러, 엽산, 데소나이드, 피메크롤리무스, 콜타르, 디플로라손 디아세테이트, 에타너셉트 폴레이트, 락트산, 메톡스살렌, hc/비스무트 subgal/znox/resor, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 일광차단제, 할시노나이드, 살리실산, 안트랄린, 클로코르톨론 비팔레이트, 석탄 추출물, 콜타르/살리실산, 콜타르/살리실산/황, 데속심타손, 디아제팜, 에몰리언트, 플루오시노나이드/에몰리언트, 광유/피마자유/na lact, 광유/낙화생유, 석유/이소프로필 미리스테이트, 프소랄렌, 살리실산, 비누/트리브롬살란, 티메로살/붕산, 셀레콕시브, 인플릭시마브, 사이클로스포린, 알레파셉트, 에팔리주마브, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, PUVA, UVB 및 설파살라진.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 건선성 관절염에 대한 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: D2E7 (U.S. Patent No. 6,090,382; HUMIRA®), 메토트렉세이트, 에타너셉트, 로페콕시브, 셀레콕시브, 엽산, 설파살라진, 나프록센, 레플루노마이드, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 인도메타신, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 프레드니손, 설린닥, 증가된 베타메타손 디프로프, 인플릭시마브, 메토트렉세이트, 폴레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 디클로페낙, 디메틸설폭사이드, 피록시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론, 나부메톤, 톨메틴 나트륨, 칼시포트리엔, 사이클로스포린, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 플루오시노나이드, 글루코사민 설페이트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 이부프로펜, 리세드로네이트 나트륨, 설파디아진, 티오구아닌, 발데콕시브, 알레파셉트 및 에팔리주마브.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 재협착에 대한 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 시롤리무스, 파클리탁셀, 에베롤리무스, 타크롤리무스, ABT-578 및 아세트아미노펜.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 좌골 신경통에 대한 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 로페콕시브, 사이클로벤자프린 HCl, 메틸프레드니솔론, 나프록센, 이부프로펜, 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜, 셀레콕시브, 발데콕시브, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 코데인 포스페이트/apap, 트라마돌 HCl/아세트아미노펜, 메탁살론, 멜록시캄, 메토카바몰, 리도카인 하이드로클로라이드, 디클로페낙 나트륨, 가바펜틴, 덱사메타손, 카리소프로돌, 케토롤락 트로메타민, 인도메타신, 아세트아미노펜, 디아제팜, 나부메톤, 옥시코돈 HCl, 티자니딘 HCl, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 프로폭시펜 납실레이트/apap, asa/옥시코드/옥시코돈 ter, 이부프로펜/하이드로코돈 bit, 트라마돌 HCl, 에토돌락, 프로폭시펜 HCl, 아미트립틸린 HCl, 카리소프로돌/코데인 phos/asa, 모르핀 설페이트, 멀티비타민, 나프록센 나트륨, 오르페나드린 시트레이트 및 테마제팜.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 SLE(루푸스)에 대한 치료제의 바람직한 예는 다음을 포함한다: NSAIDS, 예를 들면, 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜, 피록시캄, 인도메타신; COX2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브; 항-말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 부데노사이드, 덱사메타손; 세포독성제, 예를 들면, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트; PDE4의 억제제 또는 푸린 합성 억제제, 예를 들면, 셀셉트(Cellcept®). 화학식 I의 화합물은 또한 제제, 예를 들면, 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, 이무란(Imuran®) 및 전염증성 시토카인의 합성, 생성 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들면, IL-1, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra와 같은 카스파제 억제제와 병용할 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 T 세포 신호 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제; 또는 T 세포 활성 분자를 표적으로 삼는 분자, 예를 들면, CTLA-4-IgG 또는 항-B7 계통 항체, 항-PD-1 계통 항체와 사용할 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 IL-11 또는 항-시토카인 항체, 예를 들면, 포노톨리주마브(항-IFNg 항체) 또는 항-수용체 수용체 항체, 예를 들면, 항-IL-6 수용체 항체 및 B-세포 표면 분자에 대한 항체와 병용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 LJP 394(아베티무스), B-세포를 고갈시키거나 불활성화시키는 제제, 예를 들면, 리툭시마브(항-CD20 항체), 림포스타트-B(항-BlyS 항체), TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, D2E7(미국 특허공보 제6,090,382호; HUMIRA®), CA2(REMICADE™), CDP 571, TNFR-Ig 작제물, (p75TNFRIgG (ENBREL™) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT™))와 사용될 수도 있다.
본 발명에서, 다음 정의가 적용될 수 있다:
"치료학적 유효량"은 상태의 진행을 전체적으로 또는 부분적으로 억제하거나 상태의 하나 이상의 증상을 적어도 부분적으로 경감시키는 화학식 I의 화합물 또는 2종 이상의 이러한 화합물의 병용물의 양이다. 치료학적 유효량은 또한 예방적으로 유효한 양일 수도 있다. 치료학적으로 유효한 양은 환자의 사이즈와 성별, 치료되는 상태, 상태의 중증도 및 요구되는 결과에 좌우된다. 주어진 환자에 대하여, 치료학적 유효량은 당업자에게 공지된 방법에 의하여 결정될 수 있다.
"생리학적으로 허용되는 염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산 또는 유기산, 예를 들면, 설폰산, 카복실산, 유기 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 벤조산, 살리실산, 락트산, 타르타르산(예: (+) 또는 (-)-타르타르산 또는 이의 혼합물), 아미노산(예: (+) 또는 (-) 아미노산 또는 이의 혼합물) 등과의 반응에 의하여 수득한 염을 말한다. 당해 염은 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
산성 치환체를 갖는 화학식 I의 특정 화합물은 약제학적으로 허용되는 염기와의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 리신 염 및 아르기닌 염을 포함한다. 당해 염은 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이들의 염은 1종 이상의 결정 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 결정 형태 및 이의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이들의 염은 용매화물, 예를 들면, 수화물의 형태로 존재할 수도 있으며, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 상이한 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 두 개의 거울상이성체 형태로 존재하고, 본 발명은 거울상이성체 및 거울상이성체의 혼합물, 예를 들면, 라세미 혼합물 둘 다를 포함한다. 거울상이성체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 결정화에 의하여 분리될 수 있는 부분입체이성체 염의 형성; 예를 들면, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있는 부분입체이성체성 유도체 또는 착체의 형성; 하나의 거울상이성체와 거울상이성체 특이 시약의 선택적 반응, 예를 들면, 효소적 에스테르화; 또는 키랄 환경에서의, 예를 들면, 키랄 지지체, 예를 들면, 실리카 위에서의 결합 키랄 리간드를 사용한, 또는 키랄 용매의 존재하의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피로 분해할 수 있다. 목적하는 거울상이성체가 위에서 기재한 분리 공정들 중의 하나에 의하여 또 다른 화학적 실체로 전환되는 경우, 추가의 단계가 목적하는 거울상이성체 형태를 유리시키는 데 필요하다는 것이 인정된다. 또 다른 방법으로, 광학 활성 시약, 물질, 촉매 또는 용매를 사용하여 또는 비대칭 변환에 의하여 또는 하나의 거울상이성체를 다른 거울상이성체로 전환시켜 특정 거울상이성체가 비대칭 합성에 의하여 합성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 초과의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이는 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성체 화합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화로 분리할 수 있고, 개별적인 거울상이성체는 위에서 기재한 바와 같이 분리할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 부분입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 상이한 호변이성체 형태로 또는 상이한 기하 이성체로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 호변이성체 및/또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 분리할 수 있는 상이한 안정성 배좌 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 입체 장애 또는 환 변형으로 인한, 비대칭 단일 결합 주위의 제한적인 회전으로 인한 비틀림 비대칭으로 상이한 이형태체의 분리가 가능할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 형태 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 쯔비터이온성 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 쯔비터이온성 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로드럭"은 몇 가지 생리학적 화학 공정에 의하여 생체 내에서 모 약제로 전환되는 제제를 말한다(예를 들면, 생리학적 pH에 이를 때 프로드럭은 목적하는 약제 형태로 전환된다). 프로드럭은, 몇 가지 경우, 모 약제보다 투여하기에 용이할 수 있기 때문에, 종종 유용하다. 이는, 예를 들면, 경구 투여에 의하여 생체 이용 가능할 수 있는 반면, 모 약제는 그렇지 않다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 약리학적 조성물 중에서의 용해도가 개선될 수도 있다. 프로드럭의 예는, 제한하려는 것은 아니지만, 에스테르로서 투여하여 수 용해도가 유리하지 않은 세포 막을 가로지른 투과를 용이하게 한 다음, 일단 수 용해도가 유리한 세포 내에서 카복실산으로 대사성 가수분해하는, 본 발명의 화합물일 것이다.
프로드럭은 다수의 유용한 특성을 갖는다. 예를 들면, 프로드럭은 최종 약제보다 수 용해도가 커서, 약제의 정맥내 투여를 용이하게 한다. 프로드럭은 또한 최종 약제보다 생체이용률 수준이 높을 수도 있다. 투여 후, 프로드럭은 효소적으로 또는 화학적으로 분할되어 최종 약제를 혈액 또는 조직에 전달한다.
예시적인 프로드럭은 분할시 상응하는 유리산을 방출하고, 본 발명의 화합물의 이러한 가수분해성 에스테르 형성 잔사는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 카복실산 치환체(예: -(CH2)C(O)H 또는 카복실산을 함유하는 잔기)[여기서, 유리 수소는 (C1-C4)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, (C4-C9)1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)-알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬에 의하여 대체된다]를 포함한다.
기타 예시적인 프로드럭은 화학식 I의 알콜을 방출한다[여기서, 하이드록실 치환체의 유리 수소(예를 들면, R1은 하이드록실을 함유한다)는 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노-메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴락틸 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실{여기서, α-아미노아실 잔기는 독립적으로 단백질에서 발견되는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈의 하이드록실의 분리로부터 발생한 라디칼) 중의 어느 하나이다}에 의하여 대체된다].
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"은, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 완전 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있고(의심을 피하기 위하여, 불포화도는 방향족 환 시스템을 생성하지 않는다), 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황을 포함하여 3 내지 12개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환을 포함하는, 비방향성, 환 시스템을 포함한다. 예시를 위하여(이는 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다), 다음은 헤테로사이클릭 환의 예이다: 아제피닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 퀴니클루디닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐 및 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 이들로 제한되지는 않지만, 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환을 포함하는 방향족 환 시스템을 포함하고, 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황을 포함하는 3 내지 12개의 원자를 갖는다. 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하지만 예시를 목적으로, 다음이 예시된다: 아자인돌릴, 벤조(b)티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소옥사졸, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐 또는 트로파닐.
용어 "치환된 헤테로사이클릭"(또는 헤테로사이클릴) 또는 "치환된 헤테로아릴"이 사용되는 경우, 의미하는 것은 헤테로사이클릭 그룹이 당업자에 의하여 제조될 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환되어 CCR2 효능제인 분자가 발생된다는 것이다. 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 해석되지 않아야 하지만, 예시를 위하여, 본 발명의 헤테로사이클에 대한 바람직한 치환체는 각각 독립적으로 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐헤테로사이클로알콕시, 알킬, 알킬카보닐, 알킬에스테르, 알킬-O-C(O)-, 알킬-헤테로사이클릴, 알킬-사이클로알킬, 알킬-니트릴, 알키닐, 아미도 그룹, 아미노, 아미노알킬, 아미노카보닐, 카보니트릴, 카보닐알콕시, 카복스아미도, CF3, CN, -C(O)OH, -C(O)H, -C(O)-C(CH3)3, -OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-사이클로알킬, -C(O)O-헤테로사이클릴, -C(O)-알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 디알킬아미노알콕시, 디알킬아미노카보닐알콕시, 디알킬아미노카보닐, 할로겐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, OCF3, 옥소, 페닐, -SO2CH3, -SO2CR3, 테트라졸릴, 티에닐알콕시, 트리플루오로메틸카보닐아미노, 트리플루오로메틸설폰아미도, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴-S(O)p, 사이클로알킬-S(O)p, 알킬-S-, 헤테로사이클릴-S, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로티오, 사이클로알킬티오, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, -N(R) -C(O)R, -N(R)-C(O)OR, OR-C(O)-헤테로사이클릴-OR, Rc 및 -CH2ORc로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다[여기서, R3은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고; p는 0, 1 또는 2이고; Rc는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, -(C1-C6)-NRdRe, -E-(CH2)t-NRdRe, -E-(CH2)t-O-알킬, -E-(CH2)t-S-알킬 또는 -E-(CH2)t-OH이고; t는 약 1 내지 약 6의 정수이고; Z105는 각각 독립적으로 공유 결합, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고; Z200은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 알킬-페닐, 알케닐-페닐 또는 알키닐-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고; E는 직접 결합, O, S, S(O), S(O)2 또는 NRf이고, Rf는 H 또는 알킬이고, Rd 및 Re는 독립적으로 H, 알킬, 알카노일 또는 SO2-알킬이거나; Rd, Re 및 이들이 결합된 질소원자는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다].
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로사이클로알킬" 그룹은, 탄소수 1 내지 약 8의 지방족 그룹에 의하여 화합물에 결합된 헤테로사이클릭 그룹이다. 예를 들면, 헤테로사이클로알킬 그룹은 모르폴리노메틸 그룹이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 C1-C8을 의미하고, 완전히 포화된, 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 포함한다. 바람직한 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이고프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 이성체이다. 본원에 사용된 바와 같이, "알케닐" 및 "알키닐"은 C2-C8을 의미하고, 하나 이상의 불포화 단위, 알케닐의 경우 하나 이상의 이중 결합, 알키닐의 경우 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 방향족 그룹(또는 아릴 그룹)은 방향족 카보사이클릭 환 시스템(예: 페닐 및 사이클로펜틸디에닐) 및 융합된 폴리사이클릭 방향족 환 시스템(예: 나프틸, 비페닐레닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 사이클로알킬은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 결합을 갖지만 방향족 그룹까지는 아닌 C3-C12 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예: 바이사이클릭, 트리사이클릭 등) 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 바람직한 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 사이클로헥세닐이다.
본원에 사용된 바와 같이, 다수의 잔기 또는 치환체가 "치환된" 또는 "임의로 치환된"이라고 명명된다. 잔기가 이들 용어들 중의 하나에 의하여 개질되는 경우, 달리 주목되지 않는 한, 당업자에게 치환에 대하여 유효하다고 공지된 잔기의 어느 부분이라도 치환될 수 있으며, 이는 하나 이상의 치환체를 포함하고, 여기서 하나 이상의 치환인 경우, 각각의 치환체가 독립적으로 선택됨을 의미한다. 치환에 대한 이러한 의미는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있고/있거나 본원에 의하여 교시된다. 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석하지 않아야 하지만, 예시를 위하여, 치환체인 그룹의 몇 가지 예는 다음과 같다: 알케닐 그룹, 알콕시 그룹(-O-C1-C6-알킬-OR, -O-C1-C6-알킬-N(R)2 및 OCF3와 같이, 그 자체가 치환될 수 있음), 알콕시알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐피페리디닐-알콕시, 알킬 그룹(-C1-C6-알킬-OR, -C1-C6-알킬-N(R)2 및 -CF3과 같이, 그 자체가 또한 치환될 수 있음), 알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬에스테르, 알킬니트릴, 알킬설포닐, 아미노, 아미노알콕시, CF3, COH, COOH, CN, 사이클로알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노알콕시, 디알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐알콕시, 디알킬아미노설포닐, 에스테르(-C(O)-OR; 여기서, R은 알킬, 헤테로사이클로알킬(치환될 수 있음), 치환될 수 있는 헤테로사이클릴 등과 같은 그룹이다), 할로겐 또는 할로 그룹(F, Cl, Br, I), 하이드록시, 모르폴리노알콕시, 모르폴리노알킬, 니트로, 옥소, OCF3, 임의로 치환된 페닐, S(O)2CH3, S(O)2CF3, 및 설포닐, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기서, 알킬 그룹은 또한 치환될 수 있다).
본 발명의 하나 이상의 화합물은 자체로 또는 화합물이 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료하거나 경감시키는 용량으로 생물학적으로 적합한 담체 또는 부형제(들)과 혼합된 약제학적 조성물 중에서 사람 환자에게 투여될 수 있다. 당해 화합물의 혼합물은 또한 간단한 혼합물로서 또는 적합한 제형화 약제학적 조성물 중에서 환자에게 투여될 수도 있다. 치료학적 유효 용량은 본원에 기재된 질환 또는 상태의 예방 또는 감쇠를 발생시키기에 충분한 화합물 또는 화합물들의 양을 말한다. 본원의 화합물의 제형화 및 투여 기술은 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]과 같이, 당업자에게 익히 공지되어 있다.
적합한 투여 경로는, 예를 들면, 경구, 점안, 직장, 점막내, 국소 또는 장내 투여; 근육내, 피하, 수질내 주사를 포함한 비경구 전달 뿐만 아니라 지주막하강내, 직접 뇌내, 정맥내, 복강내, 비내 또는 안내 주사를 포함할 수 있다.
또 다른 방법으로, 화합물을 전신적 방식보다는 예를 들면, 화합물을 부종 부위로 직접 주사를 통하여 종종 디포우 또는 지속된 방출 제형으로 국소로 투여할 수 있다.
추가로, 약제는 표적화 약제 전달 시스템, 예를 들면, 내피 세포-특이 항체로 피복된 리포좀에서 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 자체 공지된 방식으로, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제(dragee) 제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 따라서 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공시키는 것을 용이하게 하는, 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화시킬 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 좌우된다.
주사를 위하여, 본 발명의 제제는 수용액, 바람직하게는, 생리학적 혼화성 완충액, 예를 들면, 행크스액, 링거액 또는 생리 식염 완충액 중에서 제형화시킬 수 있다. 경점막 투여를 위하여, 배리어가 침투되기에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 기술분야에 공지되어 있다.
경구 투여를 위하여, 화합물은 활성 화합물을 당해 기술분야에 익히 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 용이하게 제형화시킬 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물을 치료되는 환자에 의한 경구 복용에 대하여, 정제, 환제, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로서 제형화시키도록 할 수 있다. 경구 사용에 대한 약제학적 제제는 필요한 경우, 적합한 보조제를 가한 후, 활성 화합물을 고형 부형제와 배합하고, 수득한 혼합물을 임의로 분쇄하고, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당제 코어를 수득함으로써 수득할 수 있다. 적합한 부형제는, 특히 충전제, 예를 들면, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 소맥 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 필요한 경우, 붕해제, 예를 들면, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이들의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
당제 코어에는 적합한 피막이 제공된다. 이를 위하여, 농축 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 염료 또는 안료를 활성 화합물 용량의 상이한 배합물을 확인하거나 특징화시키기 위하여 정제 또는 당제 피복물에 가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예를 들면, 락토스, 결합제, 예를 들면, 전분 및/또는 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서는, 활성 화합물이 적합한 액체, 예를 들면, 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 이러한 투여에 적합한 용량이어야 한다.
구강 투여를 위하여, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
흡입 투여를 위하여, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 가압 팩 또는 분무제로부터 에어로졸 분무 프리젠테이션 형태로, 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 용량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 측정될 수 있다. 흡입제 또는 취입기에 사용하기 위한, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물과 적합한 분말 베이스, 예를 들면, 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제형화시킬 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들면, 정맥 주사 또는 지속 주입으로 비경구 투여용으로 제형화시킬 수 있다. 주사용 제형은 단위 용량 형태, 예를 들면, 앰풀 또는 다용량 용기에 방부제를 가하여 제공할 수 있다. 조성물은 유상 또는 수성 비히클 속의 현탁제, 용제 또는 에멀젼으로서의 이러한 형태를 취할 수 있고, 제형화제, 예를 들면, 현탁, 안정화 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적합한 유상 주사 현탁액으로서 제조할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들면, 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에에트 또는 트리글리세라이드 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 상승시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트린을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정제 또는 화합물의 용해도를 상승시키는 제제를 함유하여 고농축 용액의 제제를 고려할 수 있다.
또 다른 방법으로, 활성 성분은 사용전 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 발열원 제거수와 함께 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
화합물은 또한 예를 들면, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유하는, 좌제 또는 보유 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화시킬 수도 있다.
이전에 기재한 제형 외에, 화합물은 디포우 제제로서 제형화시킬 수도 있다. 이러한 장시간 활성 제형은 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내 또는 근육내 주사)에 의하여 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중 에멀전) 또는 이온 교환 수지와, 또는 난용성 유도체, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물에 대한 약제학적 담체의 예는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수 혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템이다. 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템일 수 있다. VPD는 무수 에탄올 중의 용적으로 구성되어, 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. VPD 공용매 시스템(VPD:5W)은 수용액 중의 5% 덱스트로스로 1:1 희석한 VPD로 이루어진다. 공용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 그 자체는 전신 투여시 낮은 독성을 생성한다. 본질적으로, 공용매 시스템의 특성은 이의 용해도 및 독성 특징을 파괴하지 않고 현저히 변화시킬 수 있다. 추가로, 공용매 성분의 실체를 변화시킬 수 있다: 예를 들면, 기타 저독성 비극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80 대신 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 변화될 수 있고; 기타 생혼화성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈을 대체시킬 수 있고; 기타 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대체시킬 수 있다.
대안적으로는, 소수성 약제학적 화합물에 대한 기타 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼이 소수성 약제에 대한 전달 비히클 또는 캐리어의 익히 공지된 예이다. 특정 유기 용매, 예를 들면, 디메틸설폭사이드 또한 사용될 수 있지만, 통상적으로 보다 큰 독성이라는 대가를 치른다. 추가로, 화합물은 지속 방출 시스템, 예를 들면, 치료제를 함유하는 소수성 고형 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달할 수 있다. 다양한 지속 방출 물질이 정해져 있으며, 당업자에게 익히 공지되어 있다. 지속 방출 캡슐은, 이의 화학적 특성에 따라, 수 주에서 100일 넘게 화합물을 방출시킨다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화에 대한 추가의 방법이 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 다수의 화합물은 약제학적 혼화성 대이온과의 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적 혼화성 염은 이들로 제한되는 것은 아니지만, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 석신산 등을 포함하는 다수의 산으로 형성할 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태보다는 수성 또는 기타 양이온성 용매에 더 용해성인 경향이 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 유효량으로 함유되어 이의 의도하는 목적을 달성하는 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로는, 치료학적 유효량이란, 치료되는 피검체의 기존 증상의 전개를 방지하거나 증상을 경감시키는 데 유효한 양을 의미한다. 유효량의 결정은 당업자의 능력 내에서 이루어진다.
본 발명의 방법에 사용되는 어떠한 화합물에 대해서도, 치료학적 유효 용량은 초기에 세포 검정으로부터 평가될 수 있다. 예를 들면, 용량은 세포 및 동물 모델에서 제형화시켜 세포 검정에서 측정되는 바와 같은 IC50(즉, 주어진 CCR2 활성의 억제 중간치를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 농도 범위를 달성할 수 있다. 몇 가지 경우, 3 내지 5% 혈청 알부민의 존재하에 IC50을 측정하는 것이 적합한데, 이는 이러한 측정이 화합물상 혈장 단백질의 결합 효과를 근사시키기 때문이다. 이러한 정보가 사용되어 사람에 있어서의 유용한 용량을 보다 정확하게 측정할 수 있다. 추가로, 전신 투여에 대한 가장 바람직한 화합물은 혈장에서 안전하게 달성 가능한 수준에서 고유 세포에서의 CCR2 신호를 효과적으로 억제한다.
치료학적 유효 용량은 환자의 증상 경감을 발생시키는 화합물의 양을 말한다. 이러한 화합물의 독성 및 치료학적 효능은 예를 들면, 최대 허용 용량(MTD) 및 ED50(50% 최대 반응에 대한 유효 용량)을 측정하기 위한, 세포 배양물 또는 실험적 동물의 표준 약제학적 공정에 의하여 측정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, MTD와 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득한 데이터가 사람에서 사용하기 위한 용량 범위를 제형화시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 존재한다. 용량은 사용되는 용량 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 당해 범위 내에서 변화될 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 용량은 환자의 상태를 고려하여 개별적인 전문의에 의하여 선택될 수 있다[예를 들면, 다음 참조: Fingl et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p1]. 위기 상태의 치료시, 급성 거환의 투여 또는 MTD에 접근하는 주입이 신속한 반응을 수득하는 데 요구될 수 있다.
용량 및 간격은 개별적으로 조절되어 CCR2 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지시키는 데 충분한 활성 잔기의 혈장 수준을 제공할 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 따라 변화하지만, 시험관내 데이터, 예를 들면, 본원에 기재된 검정을 사용하여 CCR2의 50-90% 억제를 달성하는 데 필요한 농도로부터 평가될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 용량은 개별적인 특징 및 투여 경로에 좌우된다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물학적 정량을 사용하여 혈장 농도를 측정할 수 있다.
용량 간격을 또한 MEC 값을 사용하여 측정할 수도 있다. 화합물은 증상의 목적하는 경감이 달성될 때까지 시간의 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 가장 바람직하게는 50-90%에 대한 MEC를 초과하는 혈장 수준을 유지하는 용법을 사용하여 측정하여야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약제의 유효한 국소 농도는 혈장 농도에 관련되지 않을 수 있다.
투여되는 조성물의 양은 물론, 피검체의 체중, 고통의 중증도, 투여 방식 및 처방하는 전문의의 판단에 좌우된다.
조성물은, 필요한 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 용량 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배 장치에 제공할 수 있다. 팩은, 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들면, 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배 장치에는 투여 설명서가 첨부될 수 있다. 혼화성 약제학적 담체 중에 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 또한 제조하고, 적합한 용기에 넣고, 지시된 상태의 치료를 위하여 라벨을 붙일 수도 있다.
몇 가지 제형에서, 매우 작은 크기의, 예를 들면, 유체 에너지 분쇄에 의하여 수득한 바와 같은 입자 형태의 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
약제학적 조성물의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 다음 설명에서 예시한다. 당해 설명에서 용어 "활성 화합물"은 본 발명의 어떠한 화합물이라도 나타내지만, 특히 선행 예들 중의 하나의 최종 생성물인 어떠한 화합물이라도 된다.
a) 캡슐
캡슐의 제조에서는, 활성 화합물 10중량부와 락토스 240중량부를 탈응집시키고 블렌딩할 수 있다. 혼합물을 각각 활성 화합물의 단위 용량 또는 단위 용량의 일부를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킬 수 있다.
b) 정제
정제는 예를 들면, 다음 성분들로부터 제조할 수 있다.
중량부
활성 화합물 10
락토스 190
옥수수 전분 22
폴리비닐피롤리돈 10
스테아르산마그네슘 3
활성 화합물, 락토스 및 전분 일부를 탈응집시키고, 블렌딩하고, 수득한 혼합물은 에탄올 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액과 함께 과립화시킬 수 있다. 건조 과립은 스테아르산마그네슘 및 나머지 전분과 블렌딩할 수 있다. 이어서, 혼합물을 정제화기에서 압축하여 각각 활성 화합물의 단위 용량 또는 단위 용량의 일부를 함유하는 정제를 수득한다.
c) 장용피복정
정제를 위의 (b)에 기재한 방법으로 제조할 수 있다. 정제는 에탄올:디클로로메탄(1:1) 중의 20% 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 3% 디에틸 프탈레이트의 용액을 사용하여 통상적인 방식으로 장용 피복할 수 있다.
d) 좌제
좌제의 제조에서는, 예를 들면, 활성 화합물 100중량부를 트리글리세라이드 좌제 베이스 1300중량부에 혼입시키고, 혼합물을 각각 치료학적 유효량의 활성 성분을 함유하는 좌제로 형성할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 활성 화합물은, 필요한 경우, 기타 혼화성 약리학적 활성 성분과 결합시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료하는 것으로 공지된 또 다른 치료제, 예를 들면, VEGF 또는 안지오포이에틴의 생성을 억제 또는 방지하거나, VEGF 또는 안지오포이에틴에 대한 세포내 반응을 감쇠시키거나, 세포내 신호 변환을 차단하거나, 혈관 과투과성을 억제하거나, 염증을 감소시키거나, 부종 또는 신혈관형성의 형성을 억제 또는 방지하는 하나 이상의 추가의 약제학적 제제와 병용하여 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 어떠한 투여 과정이 적합하든, 추가의 약제학적 제제 전에, 그 후에 또는 이와 동시에 투여할 수 있다. 추가의 약제학적 제제는, 이들로 제한되는 것을 아니지만, 항풍토병 스테로이드, NSAIDS, ras 억제제, 항-TNF제, 항-IL1제, 항히스타민제, PAF-길항제, COX-1 억제제, COX-2 억제제, NO 신타제 억제제, Akt/PTB 억제제, IGF-1R 억제제, PKC 억제제, PI3 키나제 억제제, 칼시네우린 억제제 및 면역억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 추가의 약제학적 제제는 추가로 또는 상승적으로 작용한다. 따라서, 신생혈관형성, 혈관 과투과성을 억제하고/하거나 부종 형성을 억제하는 물질의 이러한 병용물의 투여는 물질 단독의 투여보다 과증식성 장애, 신생혈관형성, 혈관 과투과성 또는 부종의 유해한 효과로부터의 큰 경감을 제공할 수 있다. 악성 장애의 치료에서, 과증식성 또는 세포독성 화학요법 또는 방사선과의 악성 장애 병용 요법이 본 발명의 영역에 포함된다.
본 발명은 또한 의약으로서의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 혈관 과투과성, 신생혈관형성 의존성 장애, 과증식성 질환 및/또는 포유동물, 특히 사람의 면역 시스템 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에게 투여함을 포함하는, 혈관 과투과성, 부적합한 신혈관형성, 증식성 질환 및/또는 면역 시스템의 장애의 치료방법을 제공한다.
저널 논문, 특허 및 공개된 특허원을 포함하는 모든 문헌의 교시는 본원에서 전체적으로 참조로 인용된다.
효소 검정
화학식 I의 화합물을 스크리닝하기 위한 검정
본원에 논의되거나 당해 기술분야에 기재된 CCR2를 길항하는 데 있어서의 화합물의 시험관내 효능을 아래에 상술한 공정으로 측정할 수 있다.
사람 CCR2b 또는 뮤린 CCR2을 발현하는 CHO 세포를 다음과 같이 발생시켰다. 사람 CCR2b(사람 혈액으로부터 클로닝됨) 및 뮤린 CCR2(마우스 뇌 또는 PEC로부터의 클로닝됨)에 대한 cDNA를 플라스미드 pcDNA3.1(제조원: Invitrogen)으로 클로닝시켰다. 수득한 플라스미드를 사람 Ga16(제조원: Molecular Devices)을 발현시키는 CHO 세포로 개별적으로 형질감염시켰다. 수득한 세포주에서의 형질감염된 CCR2 개방형 판독 프레임의 서열은 각각 사람 CCR2b (NM_000648) 및 마우스 CCR2(NM_00915.1)와 동일하였다.
hCCR2 또는 mCCR2에 대한 MCP-1 결합의 억제
방사능리간드 결합 검정을 사람 CCR2B 및 Gα16 커플링 단백질 또는 뮤린 CCR2 및 Gα16 커플링 단백질을 발현하는 CHO 세포에서 수행하였다. 모든 화합물을 DMSO에 용해시키고, 1%(v/v)의 최종 DMSO 농도에서 검정을 수행하였다. [125I]-표지된 사람 및 뮤린 MCP-1은 퍼킨엘머(PerkinElmer)로부터 구입하였다. 표지되지 않은 사람 및 뮤린 MCP-1은 페프로테크(Peprotech)로부터 구입하였다. 사람 CCR2B를 발현하는 세포를 사용한 검정을 사람 MCP-1로 수행하는 한편, 뮤린 CCR2를 발현하는 세포를 사용하는 검정을 뮤린 MCP-1로 수행하였다.
화합물을 사람 CCR2b 및 Gα16 커플링 단백질 또는 뮤린 CCR2 및 Gα16 커플링 단백질(50×103/웰) 및 [125I]-MCP-1(사람 CCR2에 대한 50pM, 뮤린 CCR2에 대한 100pM)을 발현하는 냉동 보조된 CHO 세포를 사용하여 검정 완충액(25mM HEPES, pH 7.4, 5mM MgCl2, 1mM CaCl2, 0.5% BSA)으로 희석시키기 전에 DMSO에 순서대로 희석한다. 반응물을 실온에서 90분 동안 배양한 후, 4℃에서 2시간 동안 0.3% 폴리에틸렌이민으로 예비처리한 GF/C 필터 플레이트(PerkinElmer)로 옮겼다. 필터 플레이트를 빙냉 세척 완충액(25mM HEPES, pH 7.4, 5mM MgCl2, 1mM CaCl2, 500mM NaCl)으로 6회 세척하고, 건조시킨 후 마이크로신트 50ul/웰을 각각의 웰에 가하였다. 플레이트를 배경 결합이 100nM MCP-1로 측정되는 패커드 탑카운트 신틸레이션 카운터에서 계수하고 대조군 전체 결합을 시험 화합물 대신 DMSO를 가하여 측정하였다. 방사능 값(cpm)을 사용하여 제시된 화합물 농도에서의 억제율(%)을 계산하고 데이터를 세미로그 플롯의 S자형 곡선에 맞추어 IC50 값을 측정하였다.
hCCR2 또는 mCCR2를 발현하는 세포에서의 MCP-1 유도된 세포내 칼슘 방출의 억제
사람 CCR2B 및 Gα16 커플링 단백질 또는 뮤린 CCR2 및 Gα16 커플링 단백질을 발현하는 CHO 세포에서 칼슘 유동 검정을 수행하였다. 모든 화합물을 DMSO에 용해시키고, 1%(v/v)의 최종 DMSO 농도에서 검정을 수행하였다. 사람 및 뮤린 MCP-1을 페프로테크(Peprotech)로부터 구입하고, 10nM의 최종 검정 농도에서 사용하였다. 사람 CCR2B를 발현하는 세포를 사용한 검정을 사람 MCP-1로 수행하는 한편, 뮤린 CCR2를 발현하는 세포를 사용한 검정을 뮤린 MCP-1로 수행하였다.
간략하게는, 세포를 웰당 40,000에서 마이크로타이터 플레이트 속에서 밤새 배양하였다. 그 다음 날, 수득한 부착 세포를 실온에서 60분 동안 μM 플루오-4 염료(Molecular Probe) 5㎍/ml를 함유하는 검정 완충액(행크스의 완충 염수 용액 중의 20mM HEPES pH 7.4, 0.1% 소 혈청 알부민 및 2.5mM 프로베노시드) 중에서 배양하였다. 염료 함유 검정 완충액을 제거하고, 염료 없는 검정 완충액으로 대체하였다. 세포에 화합물을 가한 다음, MCP-1을 가하고 시간의 함수로서 형광 변화를 측정하여 칼슘 유동 검정을 FLIPR 테트라 기구(Molecular Devices)에서 수행하였다. 형광에 대한 최대 및 최소 값을 각각 100nM MCP-1 및 완충액 첨가를 사용하여 측정하였다. 형광 값을 사용하여 제시된 화합물 농도에서의 억제율(%)을 계산하고 데이터를 세미로그 플롯에서의 S자형 곡선에 맞추어 IC50 값을 측정하였다.
반응식 A에 예시된 합성 반응식을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 본원에 기재된 공정으로 또는 유기 화학 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지된 공정으로 제조할 수 있다. 반응식에 사용된 변수는 본원에 정의되어 있거나 청구항에 정의된 바와 같다. 일반 공정은 괄호 안에 표시한다.
반응식 A
Figure pct00003
2-아미노옥타하이드로펜탈렌-3a-카복스아미드 화합물의 제조방법을 반응식 A에 예시한다. 반응식 A, 단계 i에서는, 적합하게 치환된 4,5,6,6a-테트라하이드로펜탈렌-2(1H)-온(1)을 통상적으로 유기 용매(예: EtOH) 중의 수소 및 금속 촉매(예: Pd/C)의 존재하에 수소화시킨다. 통상적으로 수성 수산화나트륨으로 처리한 THF와 같은 유기 용매 중에서 수행되는 에스테르 가수분해에 이어, 적합한 아민으로 아미드 커플링시켜(단계 ii) 중간체(3)를 수득한다. 케톤과 적합하게 치환된 아민과의 아미드 커플링 반응은 통상적으로 주위 온도에서 염기(예: Et3N), 활성제(예: HOBT) 및 커플링 시약(예: PS-카보디이미드)의 존재하에 유기 용매(예: DMA) 중에서 수행한다. 환원성 아민화 반응(단계 iii 또는 iv)은 통상적으로 실온에서 유기 용매(예: 1,2-디클로로에탄) 중에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산을 사용하여 수행한다. 단계 ii에서 위에 기재한 것과 유사한 화학을 이용하여 에스테르(4)를 관능화시켜 생성물(5)을 수득한다. 이어서, 생성물(5)을 분리하고, 표준 기술(예: 결정화, 섬광 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 액체 크로마토그래피)을 사용하여 정제한다.
약어
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
i-PrOH 2-프로판올
n-PrOH 1-프로판올
PS-카보디이미드 N-사이클로헥실카보디이미드-N'-프로필옥시메틸 폴리스티렌
RP 역상
Rt 보유 시간
THF 테트라하이드로푸란
합성 세부사항
일반 공정의 예시 또는 실시예의 표에 분석 데이터를 포함시킨다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 1H 또는 13C NMR 데이터는 베리언 머큐리 플러스(Varian Mercury Plus) 400MHz 기구에서 수집하였고; 화학 이동은 백만분율(ppm)로 인용된다. 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석 데이터는 실험 내에서 상술되어 있거나 표 A에서 소문자를 사용하여, HPLC 조건의 표에 언급되어 있다.
표 A
HPLC 방법의 목록
Figure pct00004
일반적인 공정 및 실시예
본원에 기재된 화합물의 다수를 구성하는 데 이용된 일반적 합성 반응식을 아래 반응식 1-2에 기재한다.
반응식 1
옥타하이드로펜탈렌-3a-카복스아미드에 대한 일반 합성 경로(일반 공정 A, B)
Figure pct00005
반응식 2
2-아미노옥타하이드로펜탈렌에 대한 일반 합성 경로(일반 공정 C)
Figure pct00006
일반 공정 목록:
일반 공정 A: 에스테르에서 카복실산으로의 가수분해.
일반 공정 B: 펩티드 커플링에 의한 아미드 형성
일반 공정 C: 환원적 아민화에 의한 아민 형성
중간체:
Figure pct00007
메틸 5-옥소-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로펜탈렌-3a-카복실레이트를 문헌[참조: J. Org. Chem. 1981, 46, 2816-2818]에 상술된 경로를 통하여 제조하였다.
Figure pct00008
3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘을 제WO 2005/044264호에 상술한 경로를 통하여 제조하였다.
Figure pct00009
메틸 2-옥소옥타하이드로펜탈렌-3a-카복실레이트: 에탄올(25㎖) 중의 메틸 5-옥소-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로펜탈렌-3a-카복실레이트(2.5g, 12.8mmol)를 교반하면서 약 10분 동안 질소로 퍼징시켰다. 탄소상 팔라듐(0.043g, 20mol%)을 가하고, 반응 용기를 약 10분 동안 질소로 퍼징시켰다. 질소 유동을 중지시키고, 플라스크를 수소로 플러슁시켰다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 밤새 교반하였다. 플라스크를 약 20분 동안 질소로 플러슁시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드로 통과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시킴)로 정제하여 에틸 2-옥소옥타하이드로펜탈렌-3a-카복실레이트(2.04g, 10.4mmol, 81%)를 수득하였다.
일반 공정 문자 코드는 최종 생성물로의 합성 경로를 구성한다. 어떻게 경로가 결정되는지의 작업 예를 비제한적 예시로서 제제 #3의 합성을 사용하여 아래에 제시한다. 제제 #3([2-(2,4-디메틸-벤질아미노)-헥사하이드로-펜탈렌-3a-일]-(3-트리플루오로메틸-7,8-디하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일)-메탄온)을 다음 합성 반응식에 나타낸 바와 같이, 일반 공정 B를 사용하여 2-(2,4-디메틸벤질아미노)옥타하이드로펜탈렌-3a-카복실산 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00010
경로(C, A)를 사용하여 산을 제조하였다. 이는 일반 공정 B에 사용된 산 출발 물질이 제시된 순서에서 다음 공정 C 및 A의 생성물인, 다음 순서로 변환된다.
Figure pct00011
일반 공정 A: 에스테르에서 카복실산으로의 가수분해
유기 용매(바람직하게는 THF) 중의 에스테르(1당량)의 혼합물에 무기 하이드록사이드의 수용액(1-30당량, 바람직하게는 약 10당량)(바람직하게는 수산화나트륨)을 가한다. 반응 혼합물을 약 20-50℃(바람직하게는 약 25℃)에서 약 1-24시간 동안(바람직하게는 약 18시간 동안) 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 유기 용매(바람직하게는 DCM)와 물 사이에서 분배한 다음, 분리하고, 건조제(바람직하게는 황산마그네슘)로 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 크로마토그래피 또는 결정화로 추가로 정제하거나 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있다.
Figure pct00012
일반 공정 A의 예시
제제 #1:
2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-헥사하이드로-펜탈렌-3a-카복실산
THF(35㎖) 중의 에틸 2-(4-페닐피페리딘-1-일)옥타하이드로펜탈렌-3a-카복실레이트(1.85g, 5.42mmol)의 용액에 물(35㎖)중 수산화나트륨(2.16g, 54.2mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(3×50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 진공하에 농축하여 2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-헥사하이드로-펜탈렌-3a-카복실산(1.70g)을 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
일반 공정 B: 펩티드 커플링에 의한 아미드 형성
유기 용매(바람직하게는 DMA) 중의 산(1당량), 적합하게 치환된 아민(1-5당량, 바람직하게는 1당량), 커플링제(1-10당량, 바람직하게는 1.5당량, 바람직하게는 PS-카보디이미드), 활성화제(1-3당량, 바람직하게는 1당량, 바람직하게는 HOBT) 및 염기(1-10당량, 바람직하게는 1당량, 바람직하게는 Et3N)의 혼합물을 약 20-50℃(바람직하게는 약 25℃)에서 약 1-72시간(바람직하게는 약 48시간) 동안 교반한다. 여과시켜 수지를 제거하고, 감압하에 용매를 제거한다. 조 생성물을 크로마토그래피 또는 결정화에 의하여 추가로 정제할 수 있다.
Figure pct00013
일반 공정 B의 예시
제제 #2:
{2-[(2,4-디메틸-벤질)-아미노]-헥사하이드로-펜탈렌-3a-일}-(3-트리플루오로-메틸-7,8-디하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일)-메탄온
DMA(3.1㎖) 중의 2-((2,4-디메틸벤질)(메틸)아미노)옥타하이드로펜탈렌-3a-카복실산(0.075g, 0.25mmol), 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘(0.050g, 0.25mmol), N-((3-(4-메틸벤질옥시)프로필이미노)메틸렌)사이클로헥산아민(수지 결합, 1.42mmol/g, 0.262g, 0.373mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(0.034g, 0.25mmol) 및 트리에틸아민(0.025g, 0.25mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 약 48시간 동안 교반하였다. 여과시켜 수지를 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여 {2-[(2,4-디메틸-벤질)-메틸-아미노]-헥사하이드로-펜탈렌-3a-일}-(3-트리플루오로-메틸-7,8-디하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일)-메탄온(0.026g)을 수득하였다. RP-HPLC(표 A, 방법 b) Rt 1.78 min; m/z: (M + H)+ 472.
일반 공정 C: 환원적 아민화에 의한 아민의 형성
유기 용매(바람직하게는 DCE) 중의 케톤(1당량)의 용액에 아민(1-5당량, 바람직하게는 1당량)을 가하고, 혼합물을 약 20-50℃(바람직하게는 약 25℃)에서 약 1-72시간(바람직하게는 약 2시간) 동안 교반한 다음, 환원제(1-10당량, 바람직하게는 약 1.5당량, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)을 산 첨가제(약 1-5당량, 바람직하게는 약 1.5당량, 바람직하게는 아세트산)의 존재 또는 부재하에 가한다. 이어서, 혼합물을 약 20-50℃(바람직하게는 약 25℃)에서 약 1-72시간(바람직하게는 약 18시간) 동안 교반한다. 반응을 수성 염기(바람직하게는 수성 중탄산나트륨)를 가하여 급냉시킨 다음, 유기 용매(바람직하게는 DCM)로 분배한다. 감압하에 용매를 제거한다. 조 생성물은 크로마토그래피 또는 결정화에 의하여 추가로 정제할 수 있다.
Figure pct00014
일반 공정 C의 예시
제제 #3:
[2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-헥사하이드로-펜탈렌-3a-일]-(3-트리플루오로메틸-7,8-디하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일)-메탄온
DCE(4.3㎖) 중의 3a-(3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-카보닐)헥사하이드로펜탈렌-2(1H)-온(0.175g, 0.497mmol)의 용액에 4-페닐피페리딘(0.080g, 0.50mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 2시간 동안 교반한 다음, 나트륨 아세톡시 보로하이드라이드(0.158g, 0.745mmol) 및 아세트산(0.043㎖, 0.74mmol)을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 반응 혼합물에 가하고, 생성물을 DCM(3×10㎖)으로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여 네 가지 부분입체이성체의 혼합물로서 [2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-헥사하이드로-펜탈렌-3a-일]-(3-트리플루오로메틸-7,8-디하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일)-메탄온을 수득하였다(0.075g). RP-HPLC(표 A, 방법 c) Rt 2.05min; m/z: (M + H)+ 498. 또한, 2단계 키랄 HPLC 방법(단계 1: 부분입체이성체 분리: 35℃ 및 12㎖/min 유량(모니터링된 UV 파장 = 265nm)에서 다이셀 OD-H 컬럼(20x250mm) 상에서의 85% 헵탄, 7.5% 메탄올, 7.5% 에탄올과 0.2% 디에틸아민을 사용한 등용매. 단계 2: 거울상이성체 분리: 35℃ 및 16㎖/min 유량(모니터링된 UV 파장 = 265nm)에서 다이셀 AD-H 컬럼(20x250mm) 상에서의 헵탄 중의 이소프로판올과 0.2% 디에틸아민의 19분에 걸친 10-70% 구배)을 사용하여 부분입체이성체를 분리하여 네 가지의 거울상이성체를 제공하였다 - 각각의 화합물의 절대 형태는 측정하지 않았다. 이성체 1: RP-HPLC(표 A, 방법 d) Rt 12.66분 이성체 2: RP-HPLC(표 A, 방법 d) Rt 13.57분 이성체 3: RP-HPLC(표 A, 방법 d) Rt 8.46분 이성체 4: RP-HPLC(표 A, 방법 d) Rt 11.76분
표 1
Figure pct00015
표 2
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 이들의 프로드럭, 이들의 생물학적 활성 대사물, 이들의 이성체 또는 이들의 입체이성체.
    화학식 I
    Figure pct00034

    위의 화학식 I에서,
    Ra는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
    Rb는 -(CH2)n-아릴, -CH(CH3)-아릴, -(CH2)n-아릴-아릴, -(CH2)n-아릴-헤테로아릴, -(CH2)n-(C3-C8)사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)n-헤테로사이클릴 및 -(C3-C8)사이클로알킬-아릴로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나,
    Ra와 Rb는 질소원자와 함께 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐을 형성하고,
    Y는 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프트리디닐, -NH-(CH2)n-헤테로사이클릴(여기서, NH는 카보닐에 결합된다) 및 -헤테로사이클릴-아릴(여기서, 헤테로사이클릴은 카보닐에 결합된다)로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프트리디닐, -NH-(CH2)2-피롤리디닐 및 -피페라지닐-페닐로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ra가 H 또는 메틸인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Rb가 -CH2-페닐, -CH2-페닐-페닐, -(CH2)2-페닐, -CH(CH3)-페닐, -CH2CH2-페닐-페닐, -CH2-페닐-피라졸릴, 페닐-피라졸릴, 인다닐, -(CH2)2-인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, -(CH2)-피라지닐, -(CH2)-피리디닐, -(CH2)2-피리디닐, -(CH2)2-피롤리디닐, -(CH2)2-티에닐, 테트라하이드로티에닐-1,1-디옥사이드, -(CH2)2-피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 -사이클로헥실-페닐로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Rb가 -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐, -CH2-페닐-피라졸릴, 인다닐, -(CH2)2-인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, -(CH2)2-피리디닐 및 -사이클로헥실-페닐로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Y가 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐 및 -피페라지닐-페닐로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Rb가 -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, -CH2-페닐-피라졸릴, 인다닐, -(CH2)2-피리디닐 및 -사이클로헥실-페닐로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Rb가 -CH2-페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 및 -사이클로헥실-페닐로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Rb가 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, OH, CF3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Y가 CF3으로 임의로 치환되는 화합물.
  11. 제2항에 있어서, Ra와 Rb가 질소원자와 함께 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐을 형성하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐이 임의로 치환된 사이클로헥실 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, Y가 임의로 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 임의로 치환된 피페리디닐이 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐로 치환되는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 임의로 치환된 피페리디닐이 임의로 치환된 피롤리디닐로 치환되는 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 임의로 치환된 피페리디닐이 임의로 치환된 페닐로 치환되는 화합물.
  17. 제12항에 있어서, 임의로 치환된 피롤리디닐이 임의로 치환된 사이클로헥실에 의해 치환되는 화합물.
  18. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 류머티스성 관절염, 골 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 패혈증, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장 질환, 크론 병, 루푸스, 다발성 경화증, 청소년 만성 관절염, 라임 관절염, 반응성 관절염, 패혈성 관절염, 척추관절증, 전신성 홍반성 루푸스, 눈 질환, 암, 고형 종양, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막아종, 횡문근육종, 교아세포종, 신경아세포종, 기형암종, 폐암, 유방암, 위암, 방광암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암 및 직장암 및 혈액성 암종(백혈병 및 림프종)과 같은 암, 무베타지단백혈증, 말단청색증, 급성 및 만성 기생충 또는 전염성 진행, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 또는 만성 세균성 감염, 급성 췌장염, 급성 신부전, 선암, 공기중 이소성 박동, 에이즈 치매 복합증, 알콜 유도 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 알파-1 안티트립신 결핍증, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈증, 협심증, 전각 세포 변성, 항 cd3 요법, 항인지질 증후군, 항수용체 과민반응, 과민반응, 과운동성 장애, 과민성 폐장염, 고혈압, 과소운동성 운동 장애, 류대동맥류 및 말초동맥류, 시상하부-뇌하수체-부신피질계 평가, 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 운동실조, 척수소뇌변성증, 연쇄상구균에 의한 근염, 소뇌 조직 손상, 아급성 경화성 범뇌염, 졸도, 심혈관계 매독, 전신 아나필락시스, 전신성 염증 반응 증후군, 전신 발병 연소자성 류머티스성 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관 확장증, 폐색성 혈전 혈관염, 이식, 외상/출혈, III형 과민반응, IV형 과민증, 불안정 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 심장 판막 질환, 정맥류성 정맥, 맥관염, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 바이러스성 및 진균성 감염, 바이러스성 뇌염/무균성 수막염, 바이러스 관련 혈구탐식 증후군, 베르니케-코르사코프 증후군, 윌슨 병, 임의 장기 또는 조직의 이종이식 거부반응, 심방 세동(지속성 또는 발작성), 심방 조동, 방실 차단, B 세포 림프종, 골 이식 거부, 골수 이식(BMT) 거부, 소장 이식 거부, 척수 운동실조, 각차단, 버킷 림프종, 화상, 심장성 부정맥, 심장 기절 증후군, 심장 종양, 심근증, 심폐 바이패스 염증성 반응, 연골 이식 거부, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 불규칙성 또는 다소성 심방 빈맥, 화학요법 관련 장애, 만성 골수세포 백혈병, 만성 알콜중독, 만성 염증성 병소, 만성 림프구성 백혈병, 만성 살리실레이트 중독, 직장결장암, 울혈성 심부전, 결막염, 폐심장증, 관상 동맥 질환, 크로이츠펠트-야콥 병, 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 시토카인 요법 관련 장애, 권투선수형 치매, 탈수초성 질환, 뎅기 출혈열, 피부염, 피부병학적 상태, 당뇨병성 동맥경화 질환, 루이 소체 질환, 확장성 울혈성 심근증, 기저핵의 장애, 중년의 다운 증후군, CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의하여 유도된 약물 유도된 운동 장애, 약제 과민성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비질환, 후두개염, 엡스타인 바 바이러스 감염, 피부홍통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성 혈구탐식성 림프조직구증, 태아 흉선 이식 거부, 프리드리히 운동실조, 기능적 말초 동맥 장애, 진균성 패혈증, 가스 괴저, 위궤양, 사구체 신염, 그램 음성 패혈증, 그램 양성 패혈증, 세포내 유기체로 인한 육아종, 유모 세포 백혈병, 할레로르덴-스파츠 질환, 건초열, 심장 이식 거부, 혈색소증, 혈액투석, 용혈성 요독 증후군/증혈전성 혈소판감소성 자반증, 출혈, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개 세포독성, 무력증, 유아기 척수 근위축증, 대동맥의 염증, 인플루엔자 A, 이온화 방사선 노출, 홍채모양체염/포도막염/시신경염, 청소년기 류머티스성 관절염, 청소년기 척수 근위축증, 신장 이식 거부, 레지오넬라, 리슈마니아증, 지방부종, 간 이식 거부, 림프수종, 말라리아, 악성 림프종, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 수막구균혈증, 대사성/특발성, 편두통, 미토콘드리아 다발적 전신 장애, 단클론성 감마병증, 다발성 골수종, 다발 계통 변성(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager 및 Machado-Joseph), 중증 근육 무력증, 미코박테리움 아비움 인트라셀룰라, 미코박테릴움 투베르쿨리오시스, 골수 이형성 증후군, 심근 허혈 장애, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신장증, 신경변성 질환, 신경성 I 근육 위축증, 호중구 감소성 발열, 비호지킨 림프종, 복부 대동맥 및 이의 분지의 폐색, 폐색성 동맥 장애, okt3 요법, 고환염/부고환염, 고환염/정관 복원 수술, 기관비대증, 골다공증, 췌장 이식 거부, 췌장 암종, 부종양 증후군/악성 종양으로 인한 고칼슘혈증, 부갑상선 이식 거부, 골반 염증성 질환, 통년성 비염, 심막 질환, 카포시 육종, 호지킨 병, 림프종, 골수종, 백혈병, 악성 복수, 조혈계 암, 크로우-후카세 (POEMS) 증후군(다발신경증, 기관비대증, 내분비질환, 단클론성 감마병증, 및 피부 변화 증후군), 인슐린 의존성 당뇨병성 녹내장, 당뇨병성 망막증 또는 미세혈관병증과 같은 당뇨병 상태, 겸상 적혈구 빈혈, 만성 염증, 활액막염, 사구체 신염, 이식편 거부반응, 라임 병, 폰 힙펠 린다우 병, 유천포창, 파젯 병, 섬유증, 사르코이드증, 간경변, 갑상선염, 고점도 증후군, 오슬러-웨버-렌두 병, 만성 폐색성 폐 질환, 천식 또는 화상후 부종, 외상, 방사선, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 난소 과자극 증후군, 관류후 증후군, 펌프후 증후군, MI-후 심장절개 증후군, 임신중독증, 과다부정 자궁출혈, 자궁내막증, 폐 고혈압, 유아기 혈관종, 또는 헤르페스 심플렉스, 헤르페스 조스터, 사람 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스, 프로토조아 또는 톡소포자충증에 의한 감염, 진행성 핵상 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 요법, 레이노 현상 및 질환, 레프섬 병, 규칙적 협소 QRS 심박급속증, 신혈관성 고혈압, 제한성 심근증, 육종, 노인성 무도증, 루이 소체형 노인성 치매, 충격, 피부 동족이식, 피부 변화 증후군, 안구 또는 황반 부종, 안구 신생혈관성 질환, 공막염, 방사상 각막절개, 포도막염, 유리체염, 근시, 시신경 소와, 만성 망막 박리, 레이저 치료후 합병증, 결막염, 슈타르가르트 병, 일스 병, 망막증, 황반 변성, 재협착, 허혈/재관류 손상, 허혈성 발작, 혈관 폐색, 경동맥 폐쇄성 질환, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 당뇨병, 진성 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 알레르기성 질환, 피부염 경피증, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부(이들로 제한되지는 않지만 골수 및 실질 장기 거부 포함), 급성 또는 만성 장기 이식과 관련된 면역 질환, 사르코이드증, 파종성 혈관내 응고, 가와사키 병, 신 증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 미시적 맥관염, 만성 활동 간염, 패혈성 충격, 독성 충격 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 전염병, 기생충성 질환, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단성 척추염, 헌팅턴 무도증, 뇌졸중, 원발성 담즙성 간경변, 용혈성 빈혈증, 악성종양, 애디슨 병, 특발성 애디슨 병, 산발성, I형 다분비성 결핍 및 II형 다분비성 결핍, 슈미츠 증후군, 성인(급성) 호흡 부전 증후군, 탈모증, 원형 탈모증, 혈청음성 척추관절염, 관절증, 라이터 병, 건선성 관절증, 궤양성 대장염 관절증, 장병증성 활액막염, 클라미디아, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절증, 죽종 질환/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 유천포창, 선상 면역 글로불린 A 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 항글로불린 양성 용혈성 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 청소년기 악성 빈혈, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈증, 근육통성 뇌염/로열 프리 질환, 만성 피부점막 칸디다증, 거대 세포 동맥염, 원발성 경화성 간염, 원인불명의 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련 질환, A형 간염, B형 간염, C형 간염, His 속 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 공통 가변성 면역결핍(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장성 심근병증, 여성 불임, 난소 부전증, 조기 난소 부전증, 섬유성 폐 질환, 만성 창상 치유, 잠복 섬유화 폐포염, 염증후 간질성 폐 질환, 간질성 폐렴, 주폐포자충 폐렴, 폐렴, 연결 조직 질환 관련 간질성 폐 질환, 혼합 연결 조직 질환, 연관성 폐 질환, 전신성 경화증 연관성 간질성 폐 질환, 류머티스성 관절염 연관성 간질성 폐 질환, 전신성 홍반성 루푸스 연관성 폐 질환, 피부근염/다발성근염 연관성 폐 질환, 쇼그렌 질환 연관성 폐 질환, 강직성 척추염 연관성 폐 질환, 혈관염 확산 폐 질환, 헤모시데린 침착증 연관성 폐 질환, 약물 유도된 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 폐쇄성 세기관지염, 만성 호산성 폐렴, 림프구성 침윤성 폐 질환, 감염후 간질성 폐 질환, 통풍성 관절염, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(고전적 자가면역 또는 루포이드 간염), 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개 저혈당증, 흑색 세포증을 동반한 B형 인슐린 저항, 부갑상선기능저하증, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 골관절증, 원발성 경화성 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구감소증, 자가면역 호중구감소증, 신장 질환 NOS, 사구체신염군, 신장의 현미경적 혈관염, 라임 병, 원반상 홍반성 루푸스, 남성 불임 특발성 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 교감성 안염, 연결 조직 질환으로 인한 폐 고혈압, 급성 및 만성 통증(상이한 통증 형태), 굿파스처 증후군, 결절 다발동맥염의 폐 증세, 급성 류머티스 열, 류머티스성 척추염, 스틸 병, 전신성 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스 병/동맥염, 자가면역 혈소판 감소증, 독성, 이식, 특발성 혈소판 감소증, 자가면역 갑상선 질환, 갑상선 기능항진증, 갑상선종 자가면역 갑상선 기능저하증(하시모토 병), 위축성 자가면역 갑상선 기능저하증, 일차성 점액수종, 수정체성 포도막염, 일차성 맥관염, 백반증, 급성 간 질환, 만성 간 질환, 알콜성 간경변, 알콜 유도된 간 손상, 담즙분비중지, 특이성 간 질환, 약물 유도된 간염, 비알콜성 지방간염, 알레르기 및 천식, 그룹 B 스트렙토콕사이 감염, 정신 장애(예: 우울증 및 정신분열증), Th2형 및 Th1형 매개 질환, 및 부적절한 혈관화를 수반한 질환, 예를 들면, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령 관련 황반 변성으로 인한 맥락막 신혈관형성 및 사람의 유아기 혈관종, 및 추가로, 예를 들면, 황반 부종, 뇌 부종, 급성 폐 손상, 성인 호흡 부전 증후군을 포함하는 복수, 유출액 및 삼출액 등의 장애, 재협착 등의 증식성 장애, 간경변 및 아테롬성 동맥경화증 등의 섬유성 장애, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군 및 사구체신병증 등의 혈관간 세포 증식성 장애, 심근 혈관신생, 관상 및 뇌 관류, 허혈성 사지 혈관신생, 허혈/재관류 손상, 소화 궤양 헬리코박터 관련 질환, 바이러스 유도된 혈관신생 장애, 임신중독증, 과다부정 자궁출혈, 묘소열, 피부홍조, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령 관련 황반 변성과 관련된 것과 같은 신생혈관성 녹내장 및 망막증, 급성 특발성 다발신경염, 급성 또는 만성 장기 이식과 관련된 면역 질환, 급성 염증성 탈수초성 다발성신경병증, 급성 허혈, 성인 스틸 병, 알레르기, 과민증, 항-인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈증, 아토피성 습진, 아토피성 피부염, 자가면역 피부염, 자가면역 당뇨, 스트렙토콕쿠스 감염과 관련된 자가면역 장애, 자가면역 장질환, 자가면역 간염, 자가면역 난청, 자가면역 림프증식성 증후군, 자가면역 심근염, 자가면역 호중구감소증, 자가면역 조기 난소 부전증, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 포도막염, 베켓 병, 안검염, 기관지 확장증, 수포성 유천포창, 파국적 항인지질 증후군, 소아 지방병증, 경추 척추증, 만성 허혈, 반흔성 유천포창, 다발성 경화증에 대한 위험이 있는 임상적 독립 증후군, 소아기 발병형 정신과 장애, 누낭염, 피부근염, 추간판 탈출증(disc herniation, disc prolapse), 약제 유도된 면역 용혈성 빈혈증, 안내염, 상공막염, 다형성 홍반, 중증 다형성 홍반, 임신성 유천포창, 길랑-바레 증후군, 심장 부전, 휴즈 증후군, 특발성 파킨슨 병, 특발성 간질성 폐렴, IgE 매개 알레르기, 면역 용혈성 빈혈증, 봉입체 근염, 감염 염증성 안 질환, 염증성 탈수초 질환, 염증성 심장 질환, 염증성 신장 질환, IPF/UIP, 홍채염, 각막염, 건성 각결막염, 쿠스마울 병 또는 쿠스마울-마이어 병, 란드리 마비, 랑게르한스 세포 조직구증, 망상 피반, 현미경적 다발성 혈관염, 경직성 척추염, 운동 뉴런 장애, 점막 유천포창, 1차 진행성 다발성 경화증, 2차 진행성 다발성 경화증, 재발 완화성 다발성 경화증, 다발성 장기 부전, 골수 이형성 증후군, 신경근 장애, 신경병증, 비-A형 비-B형 간염, 골소실, 난소암, 소수관절형 JRA, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 말초 혈관 질환(PVD), 말초 동맥 질환, 정맥염, 다발성 연골염, 류마티스 다발성 근통, 백모증, 다수관절형 JRA, 다내분비선 결핍 증후군, 다발성근염, 펌프후 증후군, 원발성 파킨슨증, 전립선염, 건선성 관절염, 순수 적혈구 무형성증, 원발성 부신피질 기능부전, 라이터 병, 재발성 시속신경수염, 류마티스성 심장 질환, SAPHO(활액막염, 여드름, 농포증, 과골증 및 골염), 경피증, 속발성 아말로이드증, 쇼크 폐, 좌골 신경통, 속발성 부신피질 기능부전, 패혈성 관절염, 혈청음성 척추관절염, 실리콘 관련 결합 조직 질환, 스네돈-윌킨슨 피부염, 강직성 척추염, 스티븐스-존슨 증후군, 전신성 염증 반응 증후군, 측두 동맥염, 톡소플라즈마 망막염, 독성 표피 괴사 용해, TRAPS(종양 괴사 인자 수용체), 1형 알레르기성 반응, II형 당뇨병, 두드러기, 통상성 간질성 폐렴, 춘계 결막염, 바이러스성 망막염, 복트-고야나기-하라다 증후군(VKH 증후군) 및 습성 황반 변성으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료방법.
  19. 제18항에 있어서, 상태가 류머티스성 관절염, 골 관절염, 천식 및 다발성 경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  20. 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure pct00035

    위의 화학식 I에서,
    Ra는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
    Rb는 -(CH2)n-아릴, -CH(CH3)-아릴, -(CH2)n-아릴-아릴, -(CH2)n-아릴-헤테로아릴, -(CH2)n-(C3-C8)사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)n-헤테로사이클릴 및 -(C3-C8)사이클로알킬-아릴로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나,
    Ra와 Rb는 질소원자와 함께 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐을 형성하고,
    Y는 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프트리디닐, -NH-(CH2)n-헤테로사이클릴(여기서, NH는 카보닐에 결합된다) 및 -헤테로사이클릴-아릴(여기서, 헤테로사이클릴은 카보닐에 결합된다)로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고,
    n은 0, 1 또는 2이다.
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