TWI825432B - 製備羥基化環戊基嘧啶化合物的方法 - Google Patents

製備羥基化環戊基嘧啶化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本文提供一種用於帕他色替之中間體的合成的方法，其涉及 (R )-5-甲基-4-(哌口井-1-基)-5,6-二氫-7H-環戊[d]嘧啶-7-酮的大規模製備。

Description

製備羥基化環戊基嘧啶化合物的方法
相關申請之交叉引用
本申請案請求於 2020 年 6 月 16 日申請的 EP 申請案 EP20180148.7 的權益及優先權，其內容藉由引用整體併入本文。
本文提供一種用於帕他色替之中間體的合成的方法，其涉及 (R )-5-甲基-4-(哌口井-1-基)-5,6-二氫-7H-環戊[d]嘧啶-7-酮及其 N-經保護的衍生物的大規模製備。
AKT (亦稱為蛋白激酶 B) 為一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，在某些人類腫瘤中過度表現。帕他色替為一種 AKT 抑制劑，目前正在臨床試驗中評估用於治療實體瘤、胃癌及前列腺癌。帕他色替揭示於例如美國專利號 8,063,050 (參見，例如 ，實施 14) 以及國際專利申請公開號 WO 2008/006040。
(R )-5-甲基-4-(哌口井-1-基)-5,6-二氫-7H-環戊[d]嘧啶-7-酮，或其N -經保護的衍生物，於帕他色替的合成中用作為中間體。例如在國際專利申請公開號 WO 2013/173736、國際專利申請公開號 WO 2013/173768 及國際專利申請公開號 WO 2016/049414 中，有報告製備此中間體的各種不同方法。 (R )-5-甲基-4-(哌口井-1-基)-5,6-二氫-7H-環戊[d]嘧啶-7-酮，或其 N-經保護的衍生物，其中 R1 為氫或胺基保護基
然而，眾所周知，化學方法的放大會導致意想不到的情況，諸如例如雜質增加或產率降低。因此，有用於合成帕他色替的改進方法之需求，以提高產率及/或減少雜質。
本文提供上述問題及本領域中其他問題之解決手段。
本文提供一種製備 (R )-5-甲基-4-(哌口井-1-基)-5,6-二氫-7H-環戊[d]嘧啶-7-酮 (式 (1) 化合物，其中 R1 為氫) 的方法，其中該方法包含連續流反應。亦提供一種製備其 N-經保護的衍生物 (式 (1) 化合物，其中 R1 為胺基保護基) 的方法。
在一實施例中，上述連續流反應包含環化式 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，以提供式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽： 其中： R1 為氫或胺基保護基；且 M 為 Li 或 MgX，其中 X 為 Br 或 I。 在某些實施例中，R1 為胺基保護基。
在一實施例中，上述連續流反應包含環化式 (II) 化合物(II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 為氫或胺基保護基；且 M 為 Li 或 MgX，其中 X 為 Br 或 I。 在某些實施例中，R1 為胺基保護基。
在一實施例中，上述連續流反應包含環化式 (II) 化合物(II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 為氫或胺基保護基；且 M 為 MgX，其中 X 為 Br 或 I
在某些實施例中，R1 為胺基保護基。
在某些實施例中，M 為 MgBr。在某些實施例中，R1 為胺基保護基且 M 為 MgBr。
例如，在某些實施例中，上述連續流反應包含環化式 (II) 化合物：(II) 或其醫藥上可接受之鹽， 其中： R1 為氫或胺基保護基；且 M 為 MgBr。
在一實施例中，連續流反應包含 iPrMgBr 作為金屬化劑。
iPrMgBr 允許以非常快的反應進行連續模式處理，減少二聚化副產物 (其他物暫不提) 的水平，並且易於分離最終產物。
在一方面，本文提供如圖 1 所例示的方法。
在另一方面，本文提供如圖 2 所例示的方法。
在第三方面，本文提供一種製備如本文所述的式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，該方法包含連續流反應，其中在步驟 (a) 中，將式 (III) 化合物或其醫藥上可接受之鹽 (其中R1 如上所定義，且R3 為碘基或溴基)，在配位醚溶劑或非配位非極性溶劑中，或此類溶劑的混合物中，與含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 反應，以形成固體 Mg-亞胺錯合物，並且其中在步驟 (b) 中，將水性酸式鹽添加到從步驟 (a) 所得到的混合物中，從而形成式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。(III)
本文所述的方法具有以下一或多項優點： (i) 產量提高 10-20%， (ii) 瞬時反應中間體的沉澱防止其進一步分解， (iii) 提高方法穩健性及較佳可控性， (iv) 較佳的純度， (v) 不需要用以滿足規格之額外再結晶， (vi) 最小的增大比例因數 (scale up factor) 及較短的生產用保持時間，以及 (vii) 在每噸帕他色替的放大製程中顯著節省成本。
藉由參照旨在例示非限制性實施例的詳述及實例，可更完全地理解本發明之該等實施例。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本技術領域者所通常理解的含義之相同含義。參見，例如， Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994)；Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)。類似於或相等於本文所述之彼等的任意方法、裝置及材料均可用於實施本揭示內容。
本文提供使用 Li 或 Mg 金屬化劑(如 iPrMgBr) 合成如本文所述的式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法。本文所述的方法較先前描述的方法具有優勢的原因係在於它們允許連續模式操作並避免需要額外的純化步驟，包括再結晶。在本文所述的與含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 的反應在早期方法步驟期間產生以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物。與其他方法相比，藉由緩和會形成不想要的雜質之連續過度反應，這令人驚訝的結果有助於提高產量及提高純度。在一些實例中，與本文所述的其他方法相比，使用本文所述的方法的放大反應，使式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的產率增加約 10-20％。
現在將詳細參考某些實施例，於所附隨的結構及式中說明。應當理解，此等實施例並非旨在將本揭示內容限制於彼等實施例。相反地，本揭示內容旨在涵括可包括於本揭示內容的範疇內的所有替代、改質及等同物。
本領域技術人員將認識到許多與本文所述的彼等方法及材料相似或等效的任意方法及材料，它們可以用於本揭示的實施中。本揭示絕不限於所描述的方法及材料。若併入的文獻及類似材料中的一者或多者與本申請案不同或矛盾，包括但不限於定義的術語、術語用法、描述的技術等，則以本申請案為準。
術語「醫藥上可接受之鹽」表示在生物學上或其他方面不是不合需要的鹽。醫藥上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。短語「醫藥上可接受」表示該物質或組成物必須與包含於製劑之其他成分及/或用其治療之哺乳動物，在化學及/或毒理學上相容。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」表示與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸形成的彼等醫藥上可接受之鹽，及與選自脂肪族、脂環族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸和磺酸類有機酸的有機酸形成的彼等醫藥上可接受之鹽，有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、撲酸、苯乙酸、甲磺酸「mesylate」、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸。
術語「醫藥上可接受的鹼加成鹽」表示與有機或無機鹼形成的彼等醫藥上可接受之鹽。可接受的無機鹼的實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。源自醫藥上可接受之有機無毒性鹼的鹽包括一級胺、二級胺及三級胺的鹽，經取代的胺 (包括天然存在的經取代的胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三甲胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明 (hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基還原葡糖胺 (methylglucamine)、可可鹼、嘌呤類、哌口井、哌啶、N-乙基哌啶及多胺樹脂類。
本文使用的術語「約」意指大約、在該範圍內、大致或左右。當術語「約」與數值範圍結合使用時，它藉由延伸規定數值之上及之下的邊界而修飾該範圍。一般而言，本文使用的術語「約」用於修飾高於及低於所述值的 20% 變量的數值。
「胺基保護基」 為 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,3rd edition, John Wiley & Sons, 1999 中詳細描述的基團，並保護特定的化學反應中的胺基官能基。示例性的胺基保護基包括但不限於：(i) 醯胺 R(C=O)-基，例如甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基及苯乙醯基；(ii) 胺基甲酸酯 RO(C=O)-基團，其中 R 為甲基、乙基、9-茀基甲基 (Fmoc)、2,2,2-三氯乙基 (Troc)、2-三甲基甲矽烷基乙基 (Teoc)、三級丁基 (Boc) 及苄基 (Cbz)；(iii) 磺醯胺 R-(SO2 )-基，其中 R 為甲苯、苯、甲基、三氟甲基及 2-硝基苯；(iv) R-CH2 -基，其中 R 為苯自由基、甲苯自由基、對甲氧基苯自由基 (PMB) 或 2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基 (SEM)，及 (v) (R)(R)3 C-基，其中 R 為苯自由基 (三苯甲基)。在一實施例中，胺基保護基為乙醯基 (CH3 C=O)-，Ac)、三氟乙醯基(CF3 C=O)-)、苄基 (PhCH2 -，Bn)、三苯基甲基 ((Ph)3 C-，三苯甲基)、對甲苯磺醯基 (pCH3 -Ph-SO2 -)、對甲氧基苯基 (pCH3 O-Ph-CH2 -，PMB)、三級丁氧羰基 (tBuOC(=O)-，Boc)、9-茀基甲氧基羰基 (9-fluorenylmethyl-C(=O)、及苄氧羰基 (carbobenzyloxy) (PhCH2 OC(=O)-)，其中一些被認為在酸性條件下不穩定。在一實施例中，胺基保護基為乙醯基 (CH3 C=O)-，Ac)、三氟乙醯基 (CF3 C=O)-、三苯基甲基 ((Ph)3 C-，三苯甲基)、對甲苯磺醯基 (pCH3 -Ph-SO2 -)、對甲氧基苄基 (pCH3 O-Ph-CH2 -，PMB)、三級丁氧羰基 (tBuOC(=O)-，Boc)、9-茀基甲氧基羰基 (9-茀基甲基-C(=O)、及苄氧羰基 (PhCH2 OC(=O)-)，其中每一種被認為在酸性條件下皆不穩定。在一較佳實施例中，胺基保護基為三級丁氧羰基 (Boc)。
本文使用的「連續流反應」意指化學反應係在連續流動的流中運行而不是在批式生產中運行。換言之，泵將流體輸送到流動系統中，其中流體彼此接觸。若此等流體為反應性的，則會發生反應。在一些實施例中，使用微反應器。在一些實施例中，使用管式或塞流反應器。在一些其他實施例中，使用連續攪拌槽反應器 (CSTR)。
在一實施例中，提供一種製備式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，(I) 其中該方法包括連續流反應，其中式 (I) 化合物的R1 為氫或胺基保護基。
在本申請案之一實施例中，連續流反應包含環化式 (II) 化合物(II) 或其醫藥上可接受之鹽， 其中： R1 為氫或胺基保護基；且 M 為 Li 或 Mg。 在某些實施例中，R1 為胺基保護基。
在一實施例中，上述連續流反應包含環化式 (II) 化合物(II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 為氫或胺基保護基；且 M 為 Li 或 MgX，其中 X 為 Br 或 I。
在一種實施例中，M 為於 MgX 之形式中的 Mg。
在某些實施例中，R1 為胺基保護基。
在一實施例中，上述連續流反應包含環化式 (II) 化合物(II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 為氫或胺基保護基；且 M 為 MgX，其中 X 為 Br 或 I。
在某些實施例中，R1 為胺基保護基。
在某些實施例中，X 為 Br。
例如，在一較佳實施例中，上述連續流反應包含環化式 (II) 化合物(II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 為胺基保護基；且 M 為 MgBr。
在一實施例中，該連續流反應包含： (a) 使式 (III) 化合物或其醫藥上可接受之鹽與 Li 或 Mg 金屬化劑接觸，(III) 其中： R1 為氫或胺基保護基，且 R3 為碘基或溴基； 以形成式 (I) 化合物。
在某些實施例中，R1 為胺基保護基。
在一實施例中，式 (III) 化合物 (其中 R3 為溴基)，為式 (IV) 化合物或其醫藥上可接受之鹽：(IV) 其中 R1 為氫或胺基保護基。
在一較佳實施例中，式 (III) 化合物為式 (IV) 化合物或其醫藥上可接受之鹽(IV) 其中 R1 為胺基保護基。
在一實施例中，金屬化劑為 iPrMgBr。
在一實施例中，胺基保護基為乙醯基、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯亞胺基、苄基、三苯基甲基、亞苄基、對甲苯磺醯基、對甲氧基苄基、三級丁氧羰基、9-茀基甲氧基羰基或苄氧羰基。在一實施例中，胺基保護基為乙醯基、三氟乙醯基、苄基、三苯基甲基、對甲苯磺醯基、對甲氧基苄基、三級丁氧羰基、9-茀基甲氧基羰基或苄氧羰基。在一較佳實施例中，胺基保護基為三級丁氧羰基。
在另一實施例中，R1 為氫。
在一實施例中，非配位非極性溶劑為己烷、庚烷、甲苯、二甲苯或其混合物。在一實施例中，非配位非極性溶劑為甲苯。
在一實施例中，配位醚溶劑為乙醚 (EtOEt)、三級丁基甲基醚 (MeOtBu)、二異丙基醚 (iPrOiPr)、二㗁烷、cPentylOMe、四氫呋喃 (THF) 或甲基四氫呋喃 (MeTHF) 或其混合物。在一實施例中，配位醚溶劑為乙醚。在另一實施例中，配位醚溶劑為 MeTHF。
在一實施例中，Li 及 Mg 金屬化劑為選自由 iPrMgCl、iPrMgCl*LiCl、iPrMgBr、iPrMgI、tBuMgCl、sBuMgCl、sBuMgCl*LiCl、nBuLi、sBuLi、nHexLi 所組成的群組。
在一較佳實施例中，Li 及 Mg 金屬化劑為 iPrMgBr。在另一實施例中，iPrMgBr 係含於 MeTHF 中。
在一實施例中，式 (III) 化合物係含於 EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二㗁烷、cPentylOMe、THF、MeTHF、己烷、庚烷、甲苯或二甲苯或其混合物中。在一較佳實施例中，式 (III) 化合物係含於包含 MeTHF 及甲苯的混合物中。
在本文描述的方法的一實施例中，使用連續攪拌槽反應器 (CSTR)，以一份或多份的多次投劑，將 iPrMgBr 添加到式 (III) 化合物中。當將 iPrMgBr 添加到式 (III) 化合物中時，該添加可發生於一個或多個步驟中 (例如，式 (III) 化合物與 iPrMgBr 的第一反應步驟及式 (III) 化合物與另外量之 iPrMgBr 的第二反應步驟)。於格任亞反應 (Grignard reaction) 期間產生的熱量可能很高，分離或依次添加 iPrMgBr 可減少多餘熱量的任何不良影響。此外，當連續添加時，兩次或多次 iPrMgBr 的添加可降低 iPrMgBr 的有效局部濃度，提高反應效率並減少不需要的副產物形成，包括但不限於式 (III) 化合物與式 (I) 化合物的二聚化。
在一較佳實施例中，式 (IV) 化合物係含於包含 MeTHF 及甲苯的混合物中。
在本文所述方法的一實施例中，在一個或多個步驟中將 iPrMgBr 添加到式 (IV) 化合物中。當將 iPrMgBr 添加到式 (IV) 化合物中時，該添加可發生於一個或多個步驟中 (例如，式 (IV) 化合物與 iPrMgBr 的第一反應步驟及式 (IV) 化合物與另外量之 iPrMgBr 的第二反應步驟)。於格任亞反應 (Grignard reaction) 期間產生的熱量可能很高，分離或依次添加 iPrMgBr 可減少多餘熱量的任何不良影響。此外，當連續添加時，兩次或多次 iPrMgBr 的添加可降低 iPrMgBr 的有效局部濃度，提高反應效率並減少不需要的副產物形成，包括但不限於式 (IV) 化合物與式 (I) 化合物的二聚化。
在一實施例中，在步驟 (a) 中，將式 (III) 化合物轉換為式 (II) 化合物並將式 (II) 化合物轉換為 Mg-亞胺錯合物且 R1 為氫或胺基保護基，並且其中在步驟 (b) 中，將水性酸式鹽添加到步驟 (a) 得到的混合物中，從而形成式 (I) 化合物。
在一實施例中，形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物且 R1 為氫或胺基保護基。在一實施例中，R1 為胺基保護基。在一實施例中，R1 為三級丁氧羰基。
在一實施例中，在懸浮液中 Mg-亞胺錯合物為固體，直到與酸式鹽反應。在整個連續製程流程中於懸浮液中轉移固體。在整個製程流程，在 CSTR 之間於懸浮液中轉移固體。
在一實施例中，Mg-亞胺錯合物為選自以下所示的群組， 其中 n 為 1 至無窮大。在另一實施例中，n 在形成單體、二聚體、三聚體、寡聚物或聚合物錯合物的範圍內。
在一較佳實施例中，Mg-亞胺錯合物為選自以下所示的群組： 其中 m 為 0 至無窮大。
在一實施例中，m 為在 0 至 100、0 至 200、0 至 300、0 至 400、0 至 500、0 至 1000、0 至 5000、或 0 至 10000 之範圍內。在某些實施例中，錯合物為單體 (其中 m 為0)。在某些實施例中，錯合物為二聚體 (其中 m 為1)。在某些實施例中，錯合物為四聚體 (其中 m 為3)。在某些實施例中，錯合物為聚合性，例如其中 m ＞ 1 至無窮大，例如 ，m 為在 2 至 100、2 至 200、2 至 300、2 至 400、2 至 500、2 至 1000、2 至 5000、或 2 至 10000 之範圍內。在某些實施例中，懸浮液中的固體包含 Mg-亞胺錯合物的混合物。
配位體 L 選自由 Br、反應中使用的任何溶劑 (例如配位醚溶劑)、上列所示的 NN-配位體及其任何組合所組成的群組。在另一實施例中，Mg-亞胺錯合物包含不同的 Mg-亞胺錯合物的混合物。
由於 Mg-亞胺錯合物具有離子特性，它在連續流反應中於懸浮液 (在非極性溶劑混合物 MeTHF 及甲苯中) 形成固體。在本發明的條件下，Mg-亞胺錯合物沉澱並隨著連續流呈固體狀而輸送。
在一實施例中，iPrMgBr 與式 (III) 化合物的莫耳比為約 1:1 至約 1.5:1。在另一實施例中，iPrMgBr 與式 (III) 化合物的莫耳比為約 1.3:1。在又一實施例中，iPrMgBr 與式 (III) 化合物的莫耳比為約 1:1。
/在一實施例中，iPrMgBr 與式 (IV) 化合物的莫耳比為約 1:1 至約 1.5:1。在另一實施例中，iPrMgBr 與式 (IV) 化合物的莫耳比為約 1.3:1。在又一實施例中，iPrMgBr 與式 (IV) 化合物的莫耳比為約 1:1。
不受任何特定理論的束縛，懸浮液中的固體 Mg-亞胺錯合物比在溶液中時反應更慢，從而減少不需要的連續副產物形成並降低產率。因此，當與其他方法進行比較時，本文所述的方法提高式 (I) 化合物的純度並提高總產率。此外，在本文所述的某些實施例中，由於為更具選擇性及更清潔的反應，該方法不需要再結晶步驟以產生式 (I) 化合物。
在一實施例中，水性酸式鹽為 HCl、H2 SO4 、NaHSO4 、H3 PO4 、NaH2 PO4 、Na2 HPO4 、Na2 HPO4 、NaH2 檸檬酸鹽、NH4 Cl 或草酸或其混合物。
水性意指水或任何其他包含水的溶劑。
在一實施例中，該酸式鹽為水性 HCl、H2 SO4 、NaHSO4 、H3 PO4 、NaH2 PO4 、Na2 HPO4 、Na2 HPO4 、NaH2 檸檬酸鹽、NH4 Cl 或草酸或其混合物。
在一實施例中，水性酸酸式鹽水性 H2 SO4 或 NaHSO4 。在另一實施例中，該酸式鹽為水性 NaH2 PO4 、Na2 HPO4 、或 Na2 HPO4 。
在一實施例中，該酸式鹽為水性 NaHSO4 。
本文所述的方法可在一個或多個連續攪拌槽反應器 (CSTR) 中進行。在此類實施例中，該方法在 1、2、3、4、5、6 或 7 個 CSTR 中進行。在一實施例中，該方法在至少 5 個 CSTR 中進行。在另一實施例中，該方法在 5 個 CSTR 中進行。
在使用 CSTR 進行該方法的情況下，在一實施例中，第一 CSTR 是包含式 (III) 化合物在有機溶劑中的溶液，該有機溶劑包含 EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二㗁烷、cPentylOMe、THF、MeTHF、己烷、庚烷、甲苯或二甲苯之一種或多種或其混合物。在一實施例中，該混合物包含 MeTHF。在另一實施例中，該混合物包含甲苯。在另一實施例中，式 (III) 化合物係含於 MeTHF 及甲苯的混合物中。
在一此種實施例中，該方法包括添加含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 至式 (III) 化合物的溶液中。第一 CSTR 中 iPrMgBr 與式 (III) 化合物的莫耳比如本文所述。在一實施例中，第一 CSTR 中 iPrMgBr與式 (III) 化合物的莫耳比為約 1:1。在一實施例中，第一 CSTR 的滯留時間為約 5 分鐘至約 30 分鐘。在一實施例中，第一 CSTR 的滯留時間為約 15 分鐘。在一實施例中，式 (III) 化合物為式 (IV) 化合物。
術語「滯留時間」是指連續流動系統的滯留時間分佈 (RTD)，它為一種概率分佈函數，描述分子或化合物在反應器設置中可能花費的時間量。
當式 (III) 化合物與 iPrMgBr 的反應在第一 CSTR 中進行時，該方法可進一步包含第二 CSTR。在一實施例中，在一個或兩個步驟中添加含 1.3 當量之含於 MeTHF 中之 iPrMgBr。在一實施例中，於第一次添加，將含 1.0 當量之含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 添加到第一 CSTR 中的反應混合物，並使其反應，然後第二次添加含 0.3 當量之含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 溶液。在一實施例中，該反應包含第二 CSTR，該第二 CSTR 包含式 (IV) 化合物及 Mg-亞胺錯合物在 MeTHF 及甲苯的懸浮液中的混合物，其中向該混合物添加含約 0.3 當量之含於 MeTHF 中之 iPrMgBr。
在一實施例中，將第一 CSTR 的內容物轉移到第二 CSTR 並使反應。
在一實施例中，第二 CSTR 的滯留時間為約 5 分鐘至約 30 分鐘。在一實施例中，第二 CSTR 的滯留時間為約 15 分鐘。
在一實施例中，在第二 CSTR 中的滯留時間足以在 MeTHF 及甲苯的懸浮液中形成 Mg-亞胺錯合物而沒有剩餘的式 (III) 化合物 (例如反應進行到完成)。在此種實施例中，其中第二 CSTR 的滯留時間如本文所述為足夠的，可將第二 CSTR 的內容物轉移到如本文提供的第四 CSTR (即跳過本文所述的第三 CSTR)。若跳過第三 CSTR，CSTR 的編號仍保持不變。在一實施例中，式 (III) 化合物為式 (IV) 化合物。
在一實施例中，其中在第二 CSTR 的滯留時間不足以形成沒有剩餘式 (III) 化合物的 Mg-亞胺錯合物 (例如反應未完成) 的一實施例中，該方法包括第三 CSTR，其中將第二 CSTR 的內容物轉移到第三 CSTR 並在第三 CSTR 中攪拌。在一實施例中，第三 CSTR 的滯留時間為約 5 分鐘至約 30 分鐘。在一實施例中，第三 CSTR 的滯留時間為約 15 分鐘。在一實施例中，與第三 CSTR 中的 1.3 當量 iPrMgBr 進行反應 直到完成 (例如不存在起始材料式 (III) 化合物)。在一實施例中，式 (III) 化合物為式 (IV) 化合物。
在一實施例中，其中藉由使式 (III) 化合物與 iPrMgBr 反應來形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物，且該 Mg-亞胺錯合物以懸浮液或漿液的形式在 CSTR 之間轉移。在另一實施例中，固體 Mg-亞胺錯合物含於懸浮液中。
在一實施例中，其中藉由使式 (IV) 化合物與 iPrMgBr 反應來形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物，且該 Mg-亞胺錯合物以懸浮液的形式在 CSTR 之間轉移。在另一實施例中，Mg-亞胺錯合物含於 MeTHF 及甲苯的懸浮液中。
在一實施例中，將第二或第三 CSTR 的內容物轉移到第四 CSTR，從而形成二相混合物 (乳液)。第四 CSTR 包含如本文所述的水性酸式鹽。在一實施例中，該酸式鹽為水性 NaHSO4 。可調節第四 CSTR 中的二相混合物的 pH 並保持在約 1 至約 3 的 pH 。在一實施例中，添加水性 NaHSO4 後，二相混合物的 pH 為約 2。在一實施例中，第四 CSTR 的滯留時間為約 2 分鐘至約 10 分鐘。在另一實施例中，第四 CSTR 的滯留時間為約 3 分鐘至約 8 分鐘。在另一實施例中，第四 CSTR 的滯留時間為約 4 分鐘至約 6 分鐘。在另一實施例中，第四 CSTR 的滯留時間為約 4 分鐘。在另一實施例中，第四 CSTR 的滯留時間為約 5 分鐘。在另一實施例中，第四 CSTR 的滯留時間為約 4.45 分鐘。
如上所述的式 (I) 化合物的形成可導致式 (I) 化合物分配至第四 CSTR 中混合物的水相。在一實施例中，式 (I) 化合物的氮原子在與水性NaHSO4 接觸後質子化。
在一實施例中，該方法包含第五 CSTR，該第五 CSTR 包含含於水中的鹼。該鹼選自由 NaOH、KOH、Na2 CO3 、及 K2 CO3 . 所組成的群組。在一實施例中，該鹼為 NaOH。
在另一實施例中，該方法包含第五 CSTR，該第五 CSTR 包含含於水中之 NaOH。在一實施例中，將呈乳液之第四 CSTR 的內容物轉移到第五 CSTR，從而形成二相混合物。在一實施例中，添加含於水中之 NaOH後，二相混合物具有約 4 至約 7 的 pH。在一實施例中，添加含於水中之 NaOH後，二相混合物具有約 4 至約 5.5 的 pH。在另一實施例中，添加含於水中之 NaOH後，二相混合物的 pH 為約 4.8 ± 0.2。在另一實施例中，添加含於水中之 NaOH後，二相混合物的 pH 為約 4.6 ± 0.2。在一實施例中，在約 5 的 pH 將式 (I) 化合物的氮原子去質子化，導致分配式 (I) 化合物至有機相。在一實施例中，第五 CSTR 的滯留時間為約 2 分鐘至約 10 分鐘。在另一實施例中，第五 CSTR 的滯留時間為約 3 分鐘至約 8 分鐘。在另一實施例中，第五 CSTR 的滯留時間為約 4 分鐘至約 6 分鐘。在另一實施例中，第五 CSTR 的滯留時間為約 4 分鐘。在另一實施例中，第五 CSTR 的滯留時間為約 5 分鐘。在另一實施例中，第五 CSTR 的滯留時間為約 4.45 分鐘。
本文所述的方法可進一步包含一個或多個分離容器。在一實施例中，將第五 CSTR 的內容物轉移到第一分離容器，從而分離有機相及水相。在一實施例中，將生成的有機相：(i) 以水洗滌；(ii) 蒸餾；(iii) 沉澱；以及 (iv) 乾燥，以分離式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文所述的方法亦可進一步包含第六 CSTR，該第六 CSTR 包含水。在一實施例中，將來自分離容器的所得有機相添加到第六 CSTR中。在另一實施例中，本文所述的方法進一步包含第二分離容器，於是將第六 CSTR 的內容物添加到第二分離容器中，從而分離有機相及水相。在一實施例中，將所得分離的有機相：(i) 蒸餾；(ii) 沉澱；及 (iii) 乾燥，以分離式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，在式 (I) 化合物中，R1 為 Ｈ 時，代表式 (1) 化合物：
此藉由對其N -經保護的衍生物脫保護而形成，其中 R1 為胺基保護基。式 (I) 化合物或本文所述的任何其他化合物的脫保護可藉由本領域技術人員已知的任何方法實現，並且通常稍後在本發明的連續流反應之後的帕他色替合成中進行。
本文所述的化合物可含有不對稱或手性中心，因此以不同的立體異構形式存在。本發明化合物的所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構物、對映異構物及阻轉異構物，以及它們的混合物，例如外消旋混合物，形成本發明的一部分。
在又一方面，本文提供一種製備如本文所述的式 (I) 化合物的方法，該方法包含： (a) 將式 (IV) 化合物(IV) 溶解於在第一連續攪拌槽反應器 (CSTR) 中的甲苯及 MeTHF 的混合物中； (b) 將含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 添加到在該第一之步驟 (a) 之經溶解化合物中，從而形成固體狀之 Mg-亞胺錯合物； (c) 將該第一 CSTR 的內容物轉移到第二 CSTR，向該第二 CSTR 添加含於 MeTHF 中之 iPrMgBr，從而形成固體狀之另外的 Mg-亞胺錯合物； (d) 將該第二 CSTR 的內容物轉移到第三 CSTR，向該第三 CSTR 添加甲苯，從而形成固體狀之另外的 Mg-亞胺錯合物； (e) 將該第三 CSTR 的內容物轉移到第四 CSTR，向該第四 CSTR 添加水性 NaHSO4 以將 pH 設定為約 2，從而形成式 (I) 化合物； (f) 將該第四 CSTR 的內容物轉移到第五 CSTR，向該第五 CSTR 添加含於水中的鹼以將 pH 設定為約 5；及 (g) 將該第五 CSTR 的內容物轉移到第一分離容器，以分離式 (I) 化合物。
在某些實施例中，R1 如本文所述。在特定實施例中，R1 為胺基保護基。
在又一方面，本文提供一種製備如本文所述的式 (I) 化合物的方法，該方法包含： (a) 將式 (IV) 化合物(IV) 溶解於在第一連續攪拌槽反應器 (CSTR) 中的甲苯及 MeTHF 的混合物中； (b) 將含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 添加到在該第一之步驟 (a) 之經溶解化合物中，從而於懸浮液中形成固體狀之 Mg-亞胺錯合物； (c) 將該第一 CSTR 的內容物轉移到第二 CSTR，向該第二 CSTR 添加含於 MeTHF 中之 iPrMgBr，從而形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物； (d) 將該第二 CSTR 的內容物轉移到第三 CSTR，向該第三 CSTR 添加甲苯，從而形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物； (e) 將該第三 CSTR 的內容物轉移到第四 CSTR，向該第四 CSTR 添加水性 NaHSO4 以將 pH 設定為約 2，從而形成式 (I) 化合物； (f) 將該第四 CSTR 的內容物轉移到第五 CSTR，向該第五 CSTR 添加含於水中之 NaOH 以將 pH 設定為約 5；及 (g) 將該第五 CSTR 的內容物轉移到第一分離容器，以分離式 (I) 化合物。
在某些實施例中，R1 如本文所述。在特定實施例中，R1 為胺基保護基。
在又一方面，本文提供一種製備如本文所述的式 (I) 化合物的方法，該方法包含： (a) 將式 (IV) 化合物(IV) 溶解於在第一連續攪拌槽反應器 (CSTR) 中的甲苯及 MeTHF 的混合物中； (b) 將含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 添加到在該第一 CSTR 中之步驟 (a) 的經溶解化合物中，並且其中該第一 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成固體狀之 Mg-亞胺錯合物； (c) 將該第一 CSTR 的內容物轉移到第二 CSTR，向該第二 CSTR 添加含於 MeTHF 中之 iPrMgBr，其中該第二 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成固體狀之 Mg-亞胺錯合物； (d) 將該第二 CSTR 的內容物轉移到第三 CSTR，向該第三 CSTR 添加甲苯，其中該第三 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成固體狀之 Mg-亞胺錯合物； (e) 將該第三 CSTR 的內容物轉移到第四 CSTR，向該第四 CSTR 添加水性 NaHSO4 以將 pH 設定為約 2，從而形成式 (I) 化合物，並允許反應繼續進行約 4.45 分鐘； (f) 將該第四 CSTR 的內容物轉移到第五 CSTR，向該第五 CSTR 添加含於水中的鹼以將 pH 設定為約 5，並允許反應繼續進行約 4.45 分鐘；及 (g) 將該第五 CSTR 的內容物轉移到第一分離容器，以分離式 (I) 化合物。
在某些實施例中，R1 如本文所述。在特定實施例中，R1 為胺基保護基。
在又一方面，本文提供一種製備如本文所述的式 (I) 化合物的方法，該方法包含： (a) 將式 (IV) 化合物(IV) 溶解於在第一連續攪拌槽反應器 (CSTR) 中的甲苯及 MeTHF 的混合物中； (b) 將含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 添加到在該第一 CSTR 中之步驟 (a) 的經溶解化合物中，並且其中該第一 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成固體狀之 Mg-亞胺錯合物； (d) 將該第一 CSTR的內容物轉移到第二 CSTR，向該第二 CSTR 添加含於 MeTHF 中之 iPrMgBr，其中該第二 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成另外的固體狀之 Mg-亞胺錯合物； (d) 將該第二 CSTR的內容物轉移到第三 CSTR，向該第三 CSTR 添加甲苯，其中該第三 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成另外的固體狀之 Mg-亞胺錯合物； (e) 將該第三 CSTR 的內容物轉移到第四 CSTR，向該第四 CSTR 添加水性 NaHSO4 以將 pH 設定為約 2，從而形成式 (I) 化合物，並允許反應繼續進行約 4.45 分鐘； (f) 將該第四 CSTR 的內容物轉移到第五 CSTR，向該第五 CSTR 添加含於水中的鹼以將 pH 設定為約 5，並允許反應繼續進行約 4.45 分鐘；及 (g) 將該第五 CSTR 的內容物轉移到第一分離容器，以分離式 (I) 化合物。
在某些實施例中，R1 如本文所述。在特定實施例中，R1 為胺基保護基。
在又一方面，本文提供一種製備如本文所述的式 (I) 化合物的方法，該方法包含： (a) 將式 (IV) 化合物(IV) 溶解於在第一連續攪拌槽反應器 (CSTR) 中的甲苯及 MeTHF 的混合物中； (b) 將含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 添加到在該第一 CSTR 之步驟 (a) 之經溶解化合物中，其中該第一 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物： (c) 將該第一 CSTR 的內容物轉移到第二 CSTR， 向該第二 CSTR 添加含於 MeTHF 中之 iPrMgBr，其中該第二 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物； (d) 將該第二 CSTR 的內容物轉移到第三 CSTR，向該第三 CSTR 添加甲苯，其中該第三 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物； (e) 將該第三 CSTR 的內容物轉移到第四 CSTR，向該第四 CSTR 添加水性 NaHSO4 以將 pH 設定為約 2，從而形成式 (I) 化合物，並允許反應繼續進行約 4.45 分鐘； (f) 將該第四 CSTR 的內容物轉移到第五 CSTR，向該第五 CSTR 添加含於水中之 NaOH 以將 pH 設定為約 5，並允許反應繼續進行約 4.45 分鐘；及 (g) 將該第五 CSTR 的內容物轉移到第一分離容器，以分離式 (I) 化合物。
在某些實施例中，R1 如本文所述。在特定實施例中，R1 為胺基保護基。
在上述方法的此種實施例中，諸如溫度、濃度、轉移速率、反應時間及體積的條件如本文所述。
在一些實施例中，該方法包括通過 NMR、HPLC 或 IR 的在線監測。
在較佳的一實施例中，式 (I) 化合物或本文所述的任何其他化合物的脫保護可藉由本領域技術人員已知的任何方法實現，並且在連續流反應之後進行。在一些較佳實施例中，式 (I) 化合物呈胺基保護形式用於以下反應步驟中，並且在數個反應步驟之後進行脫保護。
實施例： 實施例 1：一種製備式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，(I) 其中該方法包括連續流反應，其中式 (I) 化合物的R1 為氫或胺基保護基。 實施例 1A：一種製備式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，(I) 其中該方法包括連續流反應，其中式 (I) 化合物的R1 為胺基保護基。 實施例 2：如實施例 1 之方法，其中連續流反應包含環化式 (II) 化合物(II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 為氫或胺基保護基；且 M 為 Li 或 Mg。 實施例 2A：如實施例 1 之方法，其中連續流反應包含環化式 (II) 化合物(II) 或其醫藥上可接受之鹽， 其中： R1 為氫或胺基保護基；且 M 為 MgX，其中 X 為 Br 或 I。 實施例 2B：如實施例 1 之方法，其中連續流反應包含環化式 (II) 化合物(II) 或其醫藥上可接受之鹽， 其中： R1 為胺基保護基；且 M 為 MgX，其中 X 為 Br 或 I。 實施例 2C：如實施例 1 之方法，其中連續流反應包含環化式 (II) 化合物(II) 或其醫藥上可接受之鹽， 其中： R1 為胺基保護基；且 M 為 MgX，其中 X 為 Br。 實施例 3：如實施例 2 之方法，其中 M 為 Mg。 實施例 4：如實施例 2 或實施例 3 之方法，其中連續流反應包含： (a) 使式 (III) 化合物或其醫藥上可接受之鹽與 Li 或 Mg 金屬化劑接觸，(III) 其中： R1 為氫或胺基保護基；且 R3 為碘基或溴基； 以形成式 (I) 化合物。 實施例 4a：如實施例 2 或實施例 3 之方法，其中連續流反應包含： (a) 使式 (III) 化合物或其醫藥上可接受之鹽與 Li 或 Mg 金屬化劑接觸，(III) 其中： R1 為胺基保護基；且 R3 為碘基或溴基； 以形成式 (I) 化合物。 實施例 5：如實施例 4 之方法，其中該式 (III) 化合物為式 (IV) 化合物或其醫藥上可接受之鹽(IV) 其中 R1 為氫或胺基保護基。 實施例 5：如實施例 4 之方法，其中該式 (III) 化合物為式 (IV) 化合物或其醫藥上可接受之鹽(IV) 其中 R1 為胺基保護基。 實施例 6：如實施例 5 之方法，其中金屬化劑為 iPrMgBr。 實施例 7：如實施例 1 至 6 中任一項之方法，其中該連續流反應係在配位醚溶劑或非配位非極性溶劑或其混合物中進行。 實施例 8：如實施例 1-7 中任一項之方法，其中該連續流反應係在配位醚溶劑中進行。 實施例 9：如實施例 1-7 中任一項之方法，其中該連續流反應係在非配位非極性溶劑中進行。 實施例 10：如實施例 8 之方法，其中配位醚溶劑為EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二㗁烷、cPentylOMe、THF或MeTHF。 實施例 11：如實施例 9 之方法，其中該非配位非極性溶劑為己烷、庚烷、甲苯或二甲苯或其混合物。 實施例 12：如實施例 6-11 中任一項之方法，其中 iPrMgBr 係含於 MeTHF 中。 實施例 13：如實施例 5-12 中任一項之方法，其中式 (IV) 化合物係含於 EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二㗁烷、cPentylOMe、THF、MeTHF、己烷、庚烷、甲苯或二甲苯或其混合物中。 實施例 14：如實施例 13 之方法，其中式 (IV) 化合物係含於包含 MeTHF 及甲苯的混合物中。 實施例 15：如實施例 6-14 中任一項之方法，其中將 iPrMgBr 添加到式 (IV) 化合物中。 實施例 16：如實施例 4-15 中任一項之方法，其中在步驟 (a) 中，將式 (III) 化合物轉換為式 (II) 化合物並將式 (II) 化合物轉換為固體狀之 Mg-亞胺錯合物且 R1 為氫或胺基保護基，並且其中在步驟 (b) 中，添加水性酸式鹽至步驟 (a) 所得到的混合物中，從而形成式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例 17：如實施例 16 之方法，於懸浮液中 Mg-亞胺錯合物呈固體狀而形成且 R1 為氫或胺基保護基。 實施例 17a：如實施例 17 之方法，於懸浮液中 Mg-亞胺錯合物呈固體狀而形成且 R1 為胺基保護基。 實施例 18：如實施例 6-17 中任一項之方法，其中 iPrMgBr 與式 (IV) 化合物的莫耳比為約 1:1 至約 1.5:1。 實施例 19：如實施例 6-18 中任一項之方法，其中 iPrMgBr 與式 (IV) 化合物的比率為約 1.3 至約 1。 實施例 20：如實施例 6-19 中任一項之方法，其中 iPrMgBr 與式 (IV) 化合物的比率為約 1:1。 實施例 21：如實施例 6-20 中任一項之方法，其中在一個或多個步驟中將該 iPrMgBr 添加到該式 (IV) 化合物中。 實施例 22：如實施例 16-21 中任一項之方法，其中該水性酸式鹽選自由乙酸、HCl、H2 SO4 、NaHSO4 、H3 PO4 、NaH2 PO4 、Na2 HPO4 、NaH2 檸檬酸鹽、NH4 Cl 或草酸或其混合物所組成之群組。 實施例 23：如實施例 22 之方法，其中水性酸式鹽為 NaHSO4 。 實施例 24：如實施例 1-23 中任一項之方法，其中該式 (I) 化合物視情況經：(a) 洗滌；(b) 蒸餾；(c) 沉澱；及 (d) 乾燥。 實施例 25：如實施例 1-24 中任一項之方法，其中該方法不需要再結晶步驟。 實施例 26：如實施例 1-25 中任一項之方法，其中該方法係於一個或多個連續攪拌槽反應器 (CSTR) 中進行。 實施例 27：如實施例 26 之方法，其中使用 1、2、3、4、5、6 或 7 個 CSTR 進行該方法。 實施例 28：如實施例 26 或實施例 27 之方法，其中使用 5 個 CSTR 進行該方法。 實施例 29：如實施例 26-28 中任一項之方法，其包含第一 CSTR，該第一 CSTR 包含式 (IV) 化合物於有機溶劑的溶液，該有機溶劑包含 EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二㗁烷、cPentylOMe、THF、MeTHF、己烷、庚烷、甲苯或二甲苯之一者或二者或其混合物。 實施例 30：如實施例 29 之方法，其中式 (IV) 化合物係含於 MeTHF 及甲苯之混合物中。 實施例 31：如實施例 29 或實施例 30 之方法，其中在式 (IV) 化合物的溶液中，添加含於 MeTHF 中之 iPrMgBr。 實施例 32：如實施例 31 之方法，其中 iPrMgBr 與式 (IV) 化合物的莫耳比為約 1:1。 實施例 33：如實施例 26-32 中任一項之方法，其包含第二 CSTR，該第二 CSTR 包含該式 (IV) 化合物、該 Mg-亞胺錯合物在 MeTHF 及甲苯之懸浮液之混合物，其中向該混合物添加含約 0.3 當量之含於 MeTHF 中之 iPrMgBr。 實施例 34：如實施例 33 之方法，其中將該第一 CSTR 的內容物轉移到該第二 CSTR。 實施例 35：如實施例 26-34 中任一項之方法，其進一步包含第三 CSTR，其中將該第二 CSTR 的內容物轉移到該第三 CSTR 並在該第三 CSTR 中攪拌。 實施例 36：如實施例 26-35 中任一項之方法，其中藉由使式 (IV) 化合物與 iPrMgBr 反應來形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物，且該 Mg-亞胺錯合物以懸浮液形式在 CSTR 之間轉移。 實施例 37：如實施例 26-36 中任一項之方法，其包含第四 CSTR，向該第四 CSTR 添加 NaHSO4 。 實施例 38：如實施例 37 之方法，其中在該第四 CSTR 中添加水性 NaHSO4 後，二相混合物的 pH 為約 1 至約 3。 實施例 39：如實施例 38 之方法，其中該第四 CSTR 中的二相混合物的 pH 為約 2。 實施例 40：如實施例 26-39 中任一項之方法，其中將第三 CSTR 的內容物添加到第四 CSTR 中，從而形成式 (I) 化合物。 實施例 41：如實施例 26-34 及請求項 36-40 中任一者之方法，其進一步包含一第四 CSTR，其中將第二 CSTR 的內容物轉移到該第四 CSTR。 實施例 42：如實施例 26-41 中任一項之方法，其包含第五 CSTR，向該第五 CSTR 添加含於水中的鹼的溶液。該鹼選自由 NaOH、KOH、Na2 CO3 、及 K2 CO3 . 所組成的群組。如實施例 26-41 中任一項之方法，其包含第五 CSTR，向該第五 CSTR 添加含於水中之 NaOH。 實施例 43：如請求項 42 之方法，其中添加 NaOH 之後，該第五 CSTR 中的二相混合物的 pH 為約 4 至約 7。 實施例 43A：如請求項 42 之方法，其中添加 NaOH 之後，該第五 CSTR 中的二相混合物的 pH 為約 4 至約 5.5。 實施例 44：如請求項 43 之方法，其中添加 NaOH 之後，該第五 CSTR 中的二相混合物的 pH 為約 4.8 ± 0.2。 實施例 44A：如請求項 43 之方法，其中添加 NaOH 之後，該第五 CSTR 中的二相混合物的 pH 為約 4.6 ± 0.2。 實施例 45：如實施例 26-44 中任一項之方法，其進一步包含第一分離容器。 實施例 46：如實施例 45 之方法，其中將該第五 CSTR 的內容物轉移到該第一分離容器，從而分離有機相及水相。 實施例 47：如實施例 46 之方法，其中將有機相：(a) 以水洗滌；(b) 蒸餾；(c) 沉澱；以及 (d) 乾燥，以分離該式 (I) 化合物。 實施例 48：如實施例 26-47 中任一項之方法，其進一步包含第六 CSTR，向該第六 CSTR 添加水。 實施例 49：如實施例 48 之方法，其中分離後，將該有機相轉移到該第六 CSTR。 實施例 50：如實施例 49 之方法，其進一步包含第二分離容器。 實施例 51：如實施例 50 之方法，其中將該第六 CSTR 的內容物轉移到該第二分離容器，從而分離有機相及水相。 實施例 52：如實施例 51 之方法，其中有機相：(i) 蒸餾；(ii) 沉澱；及 (iii) 乾燥，以分離該式 (I) 化合物。 實施例 53：如實施例 1-52 中任一項之方法，其大致上根據圖 1 進行。 實施例 54：如實施例 1-52 中任一項之方法，其大致上根據圖 2 進行。 實施例 55：如實施例 1-54 中任一項之方法，其中 R1 為三級丁氧羰基。 實施例 56A：一種製備式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，(I) 該方法包含以下步驟： (a) 將式 (IV) 化合物(IV) 溶解於在第一連續攪拌槽反應器 (CSTR) 中的甲苯及 MeTHF 的混合物中； (b) 將含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 添加到在該第一 CSTR 之步驟 (a) 之經溶解化合物中，從而形成固體狀之 Mg-亞胺錯合物： (c) 將該第一 CSTR 的內容物轉移到第二 CSTR，向該第二 CSTR 添加含於 MeTHF 中之 iPrMgBr，從而形成固體狀之 Mg-亞胺錯合物； (d) 將該第二 CSTR 的內容物轉移到第三 CSTR，向該第三 CSTR 添加甲苯，從而形成固體狀之 Mg-亞胺錯合物； (e) 將該第三 CSTR 的內容物轉移到第四 CSTR，向該第四 CSTR 添加水性 NaHSO4 以將 pH 設定為約 2，從而形成式 (I) 化合物，並允許反應繼續進行； (f) 將該第四 CSTR 的內容物轉移到第五 CSTR，向該第五 CSTR 添加含於水中之 NaOH 以將 pH 設定為約 5，並允許反應繼續進行；及 (g) 將該第五 CSTR 的內容物轉移到第一分離容器，以分離式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例 56B：一種製備式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，(I) 該方法包含以下步驟： (a) 將式 (IV) 化合物(IV) 溶解於在第一連續攪拌槽反應器 (CSTR) 中的甲苯及 MeTHF 的混合物中； (b) 將含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 添加到在該第一 CSTR 之步驟 (a) 之經溶解化合物中，從而形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物： (c) 將該第一 CSTR 的內容物轉移到第二 CSTR，向該第二 CSTR 添加含於 MeTHF 中之 iPrMgBr，從而形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物； (d) 將該第二 CSTR 的內容物轉移到第三 CSTR，向該第三 CSTR 添加甲苯，從而形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物； (e) 將該第三 CSTR 的內容物轉移到第四 CSTR，向該第四 CSTR 添加水性 NaHSO4 以將 pH 設定為約 2，從而形成式 (I) 化合物，並允許反應繼續進行； (f) 將該第四 CSTR 的內容物轉移到第五 CSTR，向該第五 CSTR 添加含於水中之 NaOH 以將 pH 設定為約 5，並允許反應繼續進行；及 (g) 將該第五 CSTR 的內容物轉移到第一分離容器，以分離式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例 56C：一種製備式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，(I) 該方法包含以下步驟： (a) 將式 (IV) 化合物(IV) 溶解於在第一連續攪拌槽反應器 (CSTR) 中的甲苯及 MeTHF 的混合物中； (b) 將含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 添加到在該第一 CSTR 之步驟 (a) 之經溶解化合物中，其中該第一 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物； (c) 將該第一 CSTR 的內容物轉移到第二 CSTR，向該第二 CSTR 添加含於 MeTHF 中之 iPrMgBr，其中該第二 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物； (d) 將該第二 CSTR的內容物轉移到第三 CSTR，向該第三 CSTR 添加甲苯，其中該第三 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物； (e) 將該第三 CSTR 的內容物轉移到第四 CSTR，向該第四 CSTR 添加水性 NaHSO4 以將 pH 設定為約 2，從而形成式 (I) 化合物，並允許反應繼續進行約 4.45 分鐘； (f) 將該第四 CSTR 的內容物轉移到第五 CSTR，向該第五 CSTR 添加含於水中之 NaOH 以將 pH 設定為約 5，並允許反應繼續進行約 4.45 分鐘；及 (g) 將該第五 CSTR 的內容物轉移到第一分離容器，以分離式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例 56D：實施例 56A：一種製備式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，(I) 該方法包含以下步驟： (a) 將式 (IV) 化合物(IV) 溶解於在第一連續攪拌槽反應器 (CSTR) 中的甲苯及 MeTHF 的混合物中； (b) 將含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 添加到在該第一 CSTR 之步驟 (a) 之經溶解化合物中，從而形成固體狀之 Mg-亞胺錯合物： (c) 將該第一 CSTR 的內容物轉移到第二 CSTR，向該第二 CSTR 添加含於 MeTHF 中之 iPrMgBr，從而形成固體狀之另外的 Mg-亞胺錯合物； (d) 將該第二 CSTR 的內容物轉移到第三 CSTR，向該第三 CSTR 添加甲苯，從而形成固體狀之另外的 Mg-亞胺錯合物； (e) 將該第三 CSTR 的內容物轉移到第四 CSTR，向該第四 CSTR 添加水性 NaHSO4 以將 pH 設定為約 2，從而形成式 (I) 化合物，並允許反應繼續進行； (f) 將該第四 CSTR 的內容物轉移到第五 CSTR，向該第五 CSTR 添加含於水中之 NaOH 以將 pH 設定為約 5，並允許反應繼續進行；及 (g) 將該第五 CSTR 的內容物轉移到第一分離容器，以分離式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例 56E：一種製備式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，(I) 該方法包含以下步驟： (a) 將式 (IV) 化合物(IV) 溶解於在第一連續攪拌槽反應器 (CSTR) 中的甲苯及 MeTHF 的混合物中； (b) 將含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 添加到在該第一 CSTR 之步驟 (a) 之經溶解化合物中，其中該第一 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物； (c) 將該第一 CSTR 的內容物轉移到第二 CSTR，向該第二 CSTR 添加含於 MeTHF 中之 iPrMgBr，其中該第二 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成以固體狀含於懸浮液中的另外的 Mg-亞胺錯合物； (d) 將該第二 CSTR的內容物轉移到第三 CSTR，向該第三 CSTR 添加甲苯，其中該第三 CSTR 具有約 15 分鐘的滯留時間，從而形成以固體狀含於懸浮液中的另外的 Mg-亞胺錯合物； (e) 將該第三 CSTR 的內容物轉移到第四 CSTR，向該第四 CSTR 添加水性 NaHSO4 以將 pH 設定為約 2，從而形成式 (I) 化合物，並允許反應繼續進行約 4.45 分鐘； (f) 將該第四 CSTR 的內容物轉移到第五 CSTR，向該第五 CSTR 添加含於水中之 NaOH 以將 pH 設定為約 5，並允許反應繼續進行約 4.45 分鐘；及 (g) 將該第五 CSTR 的內容物轉移到第一分離容器，以分離式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。 如上所述，在任何實施例中可以跳過第三 CSTR。在此情況下，以下 CSTR 的編號保持不變。 實施例 57：如實施例 56 之方法，其中將含有機相的產物：(a) 以水洗滌；(b) 蒸餾；(c) 沉澱；以及 (d) 乾燥。 實施例 58：如實施例 56 之方法，其進一步包含第六 CSTR，水該第六 CSTR。 實施例 59：如實施例 58 之方法，其中分離後，將該有機相轉移到該第六 CSTR。 實施例 60：如實施例 59 之方法，其進一步包含第二分離容器。 實施例 61：如請求項 60 之方法，其中將該第六 CSTR 的內容物轉移到該第二分離容器，從而分離有機相及水相。 實施例 62：如實施例 61 之方法，其中有機相包含式 (I) 化合物，且經：(i) 蒸餾；(ii) 沉澱；及 (iii) 乾燥。 實施例 63：一種製備式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，(I) 該方法包含以下步驟： (a) 將式 (IV) 化合物(IV) 溶解於甲苯及 MeTHF 的混合物中； (b) 將含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 添加到步驟 (a) 之經溶解化合物中，從而形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物； (c) 添加水性酸式鹽； (d) 添加含於水中的鹼；及 (e) 分離該式 (I) 化合物。 實施例 64：一種製備式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，(I) 該方法包含以下步驟： (a) 將式 (IV) 化合物(IV) 溶解於甲苯及 MeTHF 的混合物中； (b) 將含於 MeTHF 中之 iPrMgBr 添加到步驟 (a) 之經溶解化合物中，從而形成以固體狀含於懸浮液中的 Mg-亞胺錯合物； (c) 添加水性 NaHSO4 ； (d) 添加含於水中之 NaOH；及 (e) 分離該式 (I) 化合物。 實施例 65.一種製備式 (I) 化合物之方法，(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中該方法包含連續流反應，其中 R1 為氫或胺基保護基。 實施例 66.如實施例 65 之方法，其中連續流反應包含環化式 (II) 化合物，(II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 為氫或胺基保護基，且 M 為 Li 或 Mg。 實施例 66a.如實施例 65 之方法，其中連續流反應包含環化式 (II) 化合物，(II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 為胺基保護基，且 M 為 Li 或 MgX，其中 X 為 Br 或 I。
實例：
以下實例是通過說明而非限制性的方式呈現。
實例 1：
設備：3x100mL 及 2x250mL 雙夾套反應器。將溢流管 (ID = 3.0 mm) 放置位於每個反應器中以控制 50 mL 的填充體積。使用帶有葉輪混合器的頂置式攪拌器。使用 4 個 Huber 恆溫器及 6 個連續的 Syrdos2 注射泵 (注射器體積 1.0-10.0 mL)。使用 PTFE 管 (內徑 = 0.8 mm 及 1.58 mm)、2 x pH 電極 InLab-Semi-Micro-L 及 5 x 溫度探針 PT100。使用水平玻璃分離管柱 (50 mL) 用於液/液相分離。
所有連續攪拌槽反應器 (CSTR) 皆配備有溢流管 (ID = 3 mm) 以單獨調節反應器體積。CSTR1 精確調整為 48.8 mL，而 CSTR2-5 具有 50.0 mL 之體積。每個單獨的 CSTR 中的滯留時間為如下列等式所提供之反應器體積及流速的結果。
滯留時間 [min] = 體積 [mL] / 流速 [mL/min]
CSTR 編號 滯留時間 (分鐘)
CSTR1 15
CSTR2 15
CSTR3 15
CSTR4 4.45
CSTR5 4.45
原料溶液的製備： 進料 A ((R )-4-(6-溴-5-(1-氰基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)哌口井-1-甲酸三級丁酯 (化合物 4))：(4). 將化合物 4 (143.6 g) 溶解於在甲苯 (772.9 g) 及 MeTHF (295.3 g) 的混合物中。所得呈褐色的溶液具有的終濃度為 0.26 M。 進料 B (含於 MeTHF 中之 iPrMgBr)：iPrMgBr 以 40% (w/w) 的 MeTHF 溶液 (約 2.95 M) 的形式供給，並直接按原樣供給。 進料 C (水性 NaHSO4 )：將 NaHSO4 *H2 O (57.5 g) 溶解於水 (942.5 g)。所得澄清溶液具有的終濃度為 5.0% (w/w)。 進料 D (水性 NaOH)：將 NaOH (80.0 g) 溶解於水 (990.4 g)。所得澄清溶液具有的終濃度為 2.0 M。 進料 E (甲苯)：使用甲苯用作稀釋產物流的純溶劑。
實例 2：加速階段 (批式模式)
所有注射泵及轉移線路皆用兩體積的相應進料溶液沖洗。
CSTR1 及 CSTR2 中各自裝入進料 A (44.9 mL)。通過浸管在 15 分鐘內添加進料 B (263.6 µL，1.00 當量) 至 CSTR1，同時保持 IT 為 27 ℃。添加後，所得懸浮液顯示化合物 4 在 CSTR1 中的轉化率約為 75%。通過浸管在 15 分鐘內添加進料 B (342.7 µL，1.30 當量) 至 CSTR2，同時保持 IT 為 27 ℃。投劑後，所得懸浮液顯示化合物 4 在 CSTR2 中的轉化率約為 95%。CSTR3 中注入甲苯 (15 mL) 以達到最小攪拌體積並調節至 IT 為 27 ℃。將水 (40 mL) 注入至 CSTR4，並活化進料 C (水性 NaHSO4 ) 之 pH 控制的添加，以在 15 ℃ 的內部溫度下調節並保持 pH 為 2。將水 (40 mL) 注入至 CSTR5，並活化進料 D (aq. NaOH) 之 pH 控制的添加，以在 25 ℃的 IT 下調節和保持 pH = 5。
實例 3：完全連續運行
所有六個泵皆以其各自的流速同時啟動 (參見，例如，圖 1 及圖 2)，並且允許反應物質在重力作用下從 CSTR 連續溢出到 CSTR。以下提供流速以供參考。
進料 A 至 CSTR1：2991 µL/min，1.00 當量
進料 B 至 CSTR1：263.6 µL/min，1.00 當量
進料 B 至 CSTR2：79.1 µL/min，0.30 當量
進料 C 至 CSTR4：約 5.35 ml/min (pH 控制的投劑以保持 pH = 2)
進料 E 至 CSTR4：2.22 mL/min (用於稀釋產品流)
進料 D 至 CSTR5：約 0.33 mL/min (pH 控制的投劑以保持 pH = 5)
離開 CSTR5 的二相液/液流被引導至在線沉降器單元，以分離兩層 (參見圖 1 及圖 2)。收集含有所需化合物 1 的上 (有機) 層，並將下 (水) 層引導至廢物。
以批式模式分離化合物 1
有機層藉由蒸餾 (35 ℃之 IT，約 10 mbar) 濃縮至預定的殘留體積，然後於 45 ℃ 之 IT 添加反溶劑混合物 (正 -庚烷：甲基-三級丁基醚 – 1:1.5 vol/vol) 經 90 分鐘，以完成化合物 1 的沉澱。將漿液冷卻至 0 ℃之 IT，然後過濾。在 0 ℃ 之 IT 下，以溶劑混合物 (正 -庚烷：甲基-三級丁基醚 – 1:1.5 vol/vol) 洗滌所得濾餅。產物在夾套溫度 50 ℃ 及減壓下乾燥，直至達到恆重。以 80-85% 產率，分離呈淺黃色至灰白色粉末之化合物 1。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) δ 8.60 (s, 1 H), 3.82 (m, 2H), 3.72 (m, 1 H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.90 (dd, 1 H,J = 7, 19 Hz), 2.25 (dd, 1 H,J = 2, 19 Hz), 1.41 (s, 9H), 1.19 (d, 3H,J = 7 Hz);
13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ 205.75, 161.96, 158.89, 157.97, 154.34, 137.39, 79.67, 45.77, 43.39, 43.25, 31.22, 28.52, 20.40; [α]436 20 + 453.7 (c = 1, MeOH);
HRMS 的計算，對於 C17 H24 4 03 [M+H]+ : 333.1921，實測：333.1916.
本文使用的所有技術及科學術語具有相同的含義。關於所用數字 (例如量、溫度等) 的準確性已被盡力確保，但是應考慮一些實驗誤差及偏差。
在整個說明書及請求項中，除非上下文另有要求，否則以非排他性的意義使用詞語「包含」、「含」、及「含有」。應當理解的是，本文所述之實施例包括「由...組成」及/或「實質上由...組成」的實施例。
在提供數值範圍的情況下，應理解為，除非上下文另有明確規定，否則在該範圍的上限及下限範圍內每個居中值 (intervening value) 與任何其他所述或所述範圍中的均中值至下限單位的十分之一，均涵蓋於本文內。可獨立包括在較小範圍內的此等小範圍的上限和下限亦涵括於本文，受所述範圍內的任何具體排除的限制。當於所述範圍包括此限值的一或兩個時，排除彼等所包含的限值之一或兩個的範圍亦包括於本文。
得益於前述說明書及相關圖式呈遞之教示，本發明所屬領域之技術人員將想到本文所述之本發明的眾多修飾及其他實施例。因此，應理解，本發明並不限於所揭示之具體實施例，並且修飾及其他實施例旨包括於所附申請專利範圍之範疇內。儘管本文中採用特定術語，但它們是僅作一般性及描述性意義之用而非用於限制之目的。
圖 1 描繪本文描述的方法的一圖解，顯示化合物 4 至化合物 1 (或其醫藥上可接受之鹽) 的連續流反應。箭頭表示連續攪拌槽反應器 (CSTR) 之間的流動。如本文所述確定流速。 圖 2 描繪本文描述的方法的一圖解，顯示化合物 4 至化合物 1 (或其醫藥上可接受之鹽) 的連續流反應。箭頭表示連續攪拌槽反應器 (CSTR) 之間的流動。如本文所述確定流速

Claims (62)

  1. 一種製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，
    Figure 110121654-A0305-02-0052-1
     其中該方法包含連續流反應，其中該連續流反應包含環化式(II)化合物：
    Figure 110121654-A0305-02-0052-18
     或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1為胺基保護基；且M為MgX，其中X為Br。
  2. 如請求項1之方法，其中該連續流反應包含：(a)使式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽與Mg金屬化劑接觸，
    Figure 110121654-A0305-02-0053-3
     其中：R1為胺基保護基；且R3為溴基；以形成式(I)化合物。
  3. 如請求項2之方法，其中該式(III)化合物為式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 110121654-A0305-02-0053-19
     其中R1為胺基保護基。
  4. 如請求項3之方法，其中該金屬化劑為iPrMgBr。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該連續流反應係在配位醚溶劑或非配位非極性溶劑或其混合物中進行。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該連續流反應係在配位醚溶劑中進行。
  7. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該連續流反應係在非配位非極性溶劑中進行。
  8. 如請求項6之方法，其中該配位醚溶劑為EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二
    Figure 110121654-A0305-02-0054-11
    烷、cPentylOMe、THF、MeTHF或其混合物。
  9. 如請求項7之方法，其中該非配位非極性溶劑為己烷、庚烷、甲苯或二甲苯或其混合物。
  10. 如請求項4之方法，其中該iPrMgBr係含於MeTHF中。
  11. 如請求項3或4之方法，其中該式(IV)化合物係含於EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二
    Figure 110121654-A0305-02-0054-16
    烷、cPentylOMe、THF、MeTHF、己烷、庚烷、甲苯或二甲苯或其混合物中。
  12. 如請求項11之方法，其中該式(IV)化合物係含於包含MeTHF及甲苯的混合物中。
  13. 如請求項4之方法，其中將該iPrMgBr添加到該式(IV)化合物中。
  14. 如請求項2至4中任一項之方法，其中在步驟(a)中，將該式(III)化合物轉換為該式(II)化合物並將該式(II)化合物轉換為Mg-亞胺錯合物； 且R1為氫或胺基保護基，並且其中在步驟(b)中，將水性酸式鹽添加到從步驟(a)得到的混合物中，從而形成該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項14之方法，其中該Mg-亞胺錯合物為含於懸浮液中的固體。
  16. 一種製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，
    Figure 110121654-A0305-02-0055-5
     該方法包含以下步驟：(a)將式(IV)化合物
    Figure 110121654-A0305-02-0055-6
     溶解於甲苯及MeTHF的混合物中；(b)將含於MeTHF中之iPrMgBr添加到步驟(a)之經溶解化合物中，從而形成以固體狀含於懸浮液中的Mg-亞胺錯合物；(c)添加水性酸式鹽；(d)添加含於水中的鹼；及(e)分離該式(I)化合物。
  17. 如請求項4或16之方法，其中iPrMgBr與式(IV)化合物的莫耳比為1：1至1.5：1。
  18. 如請求項17之方法，其中iPrMgBr與式(IV)化合物的莫耳比為1.3至1。
  19. 如請求項17之方法，其中iPrMgBr與式(IV)化合物的莫耳比為約1：1。
  20. 如請求項4或16之方法，其中在一個或多個步驟中將該iPrMgBr添加到該式(IV)化合物中。
  21. 如請求項4或16之方法，其中該水性酸式鹽係選自由乙酸、HCl、H2SO4、NaHSO4、H3PO4、NaH2PO4、Na2HPO4、NaH2檸檬酸鹽、NH4Cl或草酸或其混合物所組成之群組。
  22. 如請求項21之方法，其中該水性酸式鹽為NaHSO4。
  23. 如請求項1至4及16中任一項之方法，其中該式(I)化合物視情況經(a)洗滌；(b)蒸餾；(c)沉澱；及(d)乾燥。
  24. 如請求項1至4及16中任一項之方法，其中該方法不需要再結晶步驟。
  25. 如請求項1至4及16中任一項之方法，其中該方法係於一個或多個連續攪拌槽反應器(CSTR)中進行。
  26. 如請求項25之方法，其中使用1、2、3、4、5、6或7個CSTR進行該方法。
  27. 如請求項25之方法，其中使用5個CSTR進行該方法。
  28. 如請求項25之方法，其包含第一CSTR，該第一CSTR含有該式(IV)化合物在有機溶劑中之溶液，該有機溶劑包含一種或多種組分，諸如EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二
    Figure 110121654-A0305-02-0057-17
    烷、cPentylOMe、THF、MeTHF、己烷、庚烷、甲苯或二甲苯或其混合物。
  29. 如請求項28之方法，其中該式(IV)化合物係含於MeTHF及甲苯之混合物中。
  30. 如請求項28之方法，其中向該第一CSTR中的該式(IV)化合物的溶液添加含於MeTHF中之iPrMgBr。
  31. 如請求項30之方法，其中iPrMgBr與該式(IV)化合物的莫耳比為約1：1。
  32. 如請求項25之方法，其包含第二CSTR，該第二CSTR包含該式(IV) 化合物及該Mg-亞胺錯合物在MeTHF及甲苯之懸浮液中的混合物，其中向該混合物添加約0.3當量之含於MeTHF中之iPrMgBr。
  33. 如請求項32之方法，其中將該第一CSTR的內容物轉移到該第二CSTR。
  34. 如請求項25之方法，其進一步包含第三CSTR，其中將該第二CSTR的內容物轉移到該第三CSTR並在該第三CSTR中攪拌。
  35. 如請求項25之方法，其中藉由使該式(IV)化合物與iPrMgBr反應來形成以固體狀含於懸浮液中的Mg-亞胺錯合物，且該Mg-亞胺錯合物以懸浮液形式在CSTR之間轉移。
  36. 如請求項25之方法，其包含第四CSTR，向該第四CSTR添加水性NaHSO4。
  37. 如請求項36之方法，其中在該第四CSTR中添加該水性NaHSO4後，二相混合物的pH為1至3。
  38. 如請求項37之方法，其中該第四CSTR中的該二相混合物的pH為約2。
  39. 如請求項25之方法，其中將該第三CSTR的內容物添加到該第四CSTR中，從而形成該式(I)化合物。
  40. 如請求項25之方法，其進一步包含第四CSTR，其中將該第二CSTR的內容物轉移到該第四CSTR。
  41. 如請求項25之方法，其包含第五CSTR，向該第五CSTR添加含於水中的鹼溶液。
  42. 如請求項41之方法，其中添加含於水中之NaOH作為含於水中的鹼。
  43. 如請求項42之方法，其中添加NaOH之後，該第五CSTR中的二相混合物的pH為4至7。
  44. 如請求項43之方法，其中添加NaOH之後，該第五CSTR中的該二相混合物的pH為4.6±0.2。
  45. 如請求項25之方法，其進一步包含第一分離容器。
  46. 如請求項45之方法，其中將該第五CSTR的內容物轉移到該第一分離容器，從而分離有機相及水相。
  47. 如請求項46之方法，其中將含有有機相的產物：(a)以水洗滌；(b)蒸餾；(c)沉澱；以及(d)乾燥，以分離該式(I)化合物。
  48. 如請求項25之方法，其進一步包含第六CSTR，向該第六CSTR添 加水。
  49. 如請求項48之方法，其中分離後，將該有機相轉移到該第六CSTR。
  50. 如請求項49之方法，其進一步包含第二分離容器。
  51. 如請求項50之方法，其中將該第六CSTR的內容物轉移到該第二分離容器，從而分離有機相及水相。
  52. 如請求項51之方法，其中將該有機相：(i)蒸餾；(ii)沉澱；及(iii)乾燥，以分離該式(I)化合物。
  53. 如請求項1至4及16中任一項之方法，其中R1為三級丁氧羰基。
  54. 一種製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，
    Figure 110121654-A0305-02-0060-7
     該方法包含以下步驟：(a)將式(IV)化合物
    Figure 110121654-A0305-02-0061-8
     溶解於在第一連續攪拌槽反應器(CSTR)中的甲苯及MeTHF的混合物中；(b)將含於MeTHF中之iPrMgBr添加到在該第一CSTR中之步驟(a)的經溶解化合物中，從而形成固體狀之Mg-亞胺錯合物；(c)將該第一CSTR的內容物轉移到第二CSTR，向該第二CSTR添加含於MeTHF中之iPrMgBr，從而形成固體狀之Mg-亞胺錯合物；(d)將該第二CSTR的內容物轉移到第三CSTR，向該第三CSTR添加甲苯，從而形成固體狀之Mg-亞胺錯合物；(e)將該第三CSTR的內容物轉移到第四CSTR，向該第四CSTR添加水性NaHSO4以將pH設定為約2，從而形成式(I)化合物，並允許反應繼續進行；(f)將該第四CSTR的內容物轉移到第五CSTR，向該第五CSTR添加含於水中之NaOH以將pH設定為約5，並允許反應繼續進行；及(g)將該第五CSTR的內容物轉移到第一分離容器，以分離有機相中的該式(I)化合物。
  55. 一種製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，
    Figure 110121654-A0305-02-0062-9
     該方法包含以下步驟：(a)將式(IV)化合物
    Figure 110121654-A0305-02-0062-20
     溶解於在第一連續攪拌槽反應器(CSTR)中的甲苯及MeTHF的混合物中；(b)將含於MeTHF中之iPrMgBr添加到在該第一CSTR中之步驟(a)的經溶解化合物中，並且其中該第一CSTR具有約15分鐘的滯留時間，從而形成固體狀之Mg-亞胺錯合物；(c)將該第一CSTR的內容物轉移到第二CSTR，向該第二CSTR添加含於MeTHF中之iPrMgBr，其中該第二CSTR具有約15分鐘的滯留時間，從而形成固體狀之Mg-亞胺錯合物；(d)將該第二CSTR的內容物轉移到第三CSTR，向該第三CSTR添加甲苯，其中該第三CSTR具有約15分鐘的滯留時間，從而形成固體狀之Mg-亞胺錯合物；(e)將該第三CSTR的內容物轉移到第四CSTR，向該第四CSTR添加水性NaHSO4以將pH設定為約2，從而形成式(I)化合物，並允許反 應繼續進行約4.45分鐘；(f)將該第四CSTR的內容物轉移到第五CSTR，向該第五CSTR添加含於水中之NaOH以將pH設定為約5，並允許反應繼續進行約4.45分鐘；及(g)將該第五CSTR的內容物轉移到第一分離容器，以分離有機相中的該式(I)化合物。
  56. 如請求項54或55之方法，其中形成以固體狀含於懸浮液中的該Mg-亞胺錯合物。
  57. 如請求項54或55之方法，其中將含有有機相之產物：(i)以水洗滌；(ii)蒸餾；(iii)沉澱；以及(iv)乾燥。
  58. 如請求項56之方法，其進一步包含第六CSTR，向該第六CSTR添加水。
  59. 如請求項58之方法，其中分離後，將該有機相轉移到該第六CSTR。
  60. 如請求項59之方法，其進一步包含第二分離容器。
  61. 如請求項60之方法，其中將該第六CSTR的內容物轉移到該第二分離容器，從而分離有機相及水相。
  62. 如請求項61之方法，其中將該有機相：(i)蒸餾；(ii)沉澱；及(iii)乾燥。
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