CH710196B1

CH710196B1 - Procédé pour préparer des thiotétrazoles inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléosidiques (ITINN) pour le traitement du VIH.

Info

Publication number: CH710196B1
Application number: CH00124/16A
Authority: CH
Inventors: Yaroslav Rosocha Gregory; Alexander Batey Robert
Original assignee: Yaroslav Rosocha Gregory
Priority date: 2013-08-02
Filing date: 2013-08-02
Publication date: 2017-11-15
Also published as: US10017479B2; CA2912334A1; WO2015015240A1; US20160130238A1; CA2912334C

Abstract

L’invention concerne un procédé de préparation de thiotétrazoles comprenant une étape de transformation de la N-(naphtalén-1-yl)-1,2,3,4-thiatriazol-5-amine en un anion thiolate dans du benzène en présente de triéthylamine, et une étape de réaction de cet anion thiolate avec un électrophile bromure. Ces thiotétrazoles sont utilisables en tout qu’inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléosidiques/ITINN) pour le traitement du VIH. En particulier, le 2-((1-naphtalén-1-yl)-1H-tétrazol-5-yl) thio)-N-(2-nitrophényl) acétamide est un ITINN puissant avec une activité nanomolaire. L’invention porte aussi sur un procédé de préparation d’un thiotétrazole à partir d’un thiatriazole à substitution N-alkyle en C1.

Description

Description [0001] La présente invention concerne un nouveau procédé pour synthétiser des thiotétrazoles utilisables en tant qu’inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléosidiques (ITINN). Les sels pharmaceutiquement acceptables des ITINN thiotétrazoles peuvent être utilisés pour le traitement d’une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et pour la prévention du VIH, et aussi en tant que complément d’autres thérapies et médicaments utilisés pour traiter le VIH. On sait que les composés qui inhibent la fonction de la transcriptase inverse de VIH (HIV-RT) peuvent inhiber la réplication du virus VIH dans les cellules infectées. Par conséquent, les composés qui inhibent la HIV-RT peuvent être utiles dans le traitement du VIH et être utilisés pour prévenir une contamination par le VIH. Les analogues de thiotétrazole préparés par le procédé s’avèrent avoir une activité nanomolaire contre le VIH. De plus, il a été proposé des thiotétrazoles et leurs sels pharmaceutiquement acceptables en tant que molécules utiles pour le développement de médicaments utilisables pour le traitement de l’arthrite inflammatoire et de l’hyperuricémie. Les thiotétrazoles et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent aussi être utilisés en tant qu’outils de recherche pour le développement de nouveaux médicaments et/ou l’amélioration de médicaments actuels destinés au traitement de maladies altérant la vie tels que le VIH, l’arthrite inflammatoire, et l’hyperuricémie.

[0002] Le procédé met en jeu l’utilisation de thiatriazoles pour produire un anion thiolate qui est piégé in situ par un électrophile convenable pour former un composé thiotétrazole. Les thiatriazoles sont des molécules utiles et sont utilisées en tant que matériaux de départ dans ce procédé du fait de leur stabilité et de leur innocuité associées à leur utilisation et à leur stockage. Les thiatriazoles sont convertis en anion thiolate qui peuvent être combinés avec un électrophile convenable pour former une molécule qui peut avoir des propriétés thérapeutiques et/ou qui peut être utilisée en tant qu’outil de recherche pour la découverte de nouveaux médicaments dans les domaines des infections par VIH et de leur prophylaxie et/ou de l’arthrite inflammatoire et de l’hyperuricémie.

[0003] Le procédé met en jeu un solvant tel que le benzène, un thiatriazole substitué 1, une base, et un électrophile bromure qui est piégé quand l’anion thiolate 2 est formé (Schéma 1).

[0004] Le schéma 1 donne un exemple de réalisation, où le composé pharmaceutique ITINN 3 est formé à partir de 1. L’intermédiaire 2 est piégé par l’électrophile bromure.

[0005]

[0006] Dans cet exemple, le thiotriazole 1 est chauffé dans du benzène à 50°C en présence de triéthylamine pendant 16 heures. L’opération est suivie de l’addition de l’électrophile bromure et d’une agitation, pour former le thiotétrazole 3.

[0007] Selon un autre exemple, le thiatriazole est agité dans du benzène à 60 °C en présence de triéthylamine pendant au moins 1 heure et l’électrophile est ajouté et agité pendant au moins 1-24 heures à 60 °C. La réaction est surveillée par chromatographie sur couche mince (CCM) ou par d’autres techniques analytiques. Quand la réaction est terminée, le solvant est éliminé du mélange réactionnel qui est purifié par cristallisation et/ou chromatographie sur gel de silice pour donner le produit 2-((1 -(naphtalén-1 -yl)-1 H-tétrazol-5-yl)thio)-N-(2-nitrophényl) acétamide avec un rendement de 45%, ce produit s’avérant être un puissant ITINN avec une activité nanomolaire contre le type sauvage et les souches mutées de VIH-1.

[0008] Le procédé peut utiliser différents électrophiles bromures et différents thiatriazoles pour préparer différents analogues ITINN utilisables en tant que préparations pharmaceutiques pour traiter le VIH qui provoque le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

[0009] Dans la présente invention, le procédé a plusieurs avantages par rapport à d’autres procédés rapportés. Par exemple, les procédés actuels pour préparer des analogues de thiotétrazole utilisent des azotures à des températures élevées, lesquels peuvent être explosifs, et des isothiocyanates qui sont de dangereux mutagènes. Ce procédé est avantageux parce qu’il n’utilise pas ces azotures ou nitriles.

[0010] Par exemple, on peut préparer le 2-((1 -(naphtalén-1 -yl)-1H-tétrazol-5-yl)thio)-N-(2-nitrophényl) acétamide, le composé 3 (Schéma 1) par agitation dans une cuve à fonctionnement discontinu, en ajoutant 40,0 μΙ (0,262 mmol) de triéthylamine à une solution agitée de 50,0 mg (0,219 mmol) du thiotriazole 1 dans 2,19 ml de benzène, ce qui forme un mélange jaune clair. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 18 heures, puis on ajoute 56,0 mg (0,219 mmol) d’électrophile bromure et on agite pendant encore 12 heures. On surveille la progression de la réaction par chromatographie sur couche

Claims

mince et, une fois la réaction terminée, on détrempe avec 20 ml d’eau, on extrait avec 3 x 25 ml de dichlorométhane, et on sèche la phase organique sur du Na2S04, on la filtre et on l’évaporé sous vide. On purifie le résidu brut en utilisant une chromatographie sur colonne (acétate d’éthyle dans un mélange d’hexanes), ce qui donne 25,0 mg (45%) du produit pur sous la forme d’une huile jaune clair. IR (film mince, CHCI3): 3322, 3066, 2924, 2355, 2325, 1701, 1604, 1585, 1498, 1434, 1396, 1341, 1275, 1242, 1149, 1088, 958, 913 cm-1. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3): 11,0(1 H, s large), 8,70(1 H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,41 (1 H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,15 (1H, m), 8,01 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,54-7,52 (5H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (1 H, m), 4,28 (2H, s) ppm. RMN“13C (400 MHz, CDCI6): 165,6, 156,1, 155,4, 136,0, 134,5, 134,0, 132,2, 129.0, 128,8, 128,7, 127,8, 126,0, 125,3, 124,4, 122,8, 128,8, 128,7, 122,0, 37,4 ppm. SM (IE) m/e (intensité relative): 407 (100), 243 (3), 230 (2), 213 (5), 211 (2), 186 (1), 169 (11), 139 (3), 113 (1) C19H15N503S. SMHD (IE) m/e C19H15N503S masse calculée = 407,0926, trouvée = 407,0920. [0011] Par exemple, on prépare la N-(naphtalén-1-yl)-1,2,3,4-thiatriazol-5-amine 1 en utilisant le procédé général pour la synthèse de thiatriazole et on purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice (10-30 % d’acétate d’éthyle dans un mélange d’hexanes), ce qui donne 1,20 g (75 %) du thiatriazole pur 1 sous la forme d’un solide ocre clair (pf = 122 °C). IR (film mince, CHCI3): 3391, 3046, 2986, 1550, 1499, 1470, 1424, 1351, 1263, 1220, 1155, 1118, 1050, 894, 741, 703 cm-1. RMN'1H (400 MHz, CDCI3) : 11,2 (1H, s large), 8,12 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 7,5, 1,0 Hz), 7,99 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7, 64-7,56 (3H, m) ppm. RMI\r13C (400 MHz, DMSO-d6): 177,5, 136,6, 134,6, 129,1, 127,3, 127,3, 127,0, 126,6, 126,6, 122,4, 119,1 ppm. SM (IE) m/e (intensité relative): 228 (4), 187(6), 185(100), 169(12), 158(17), 153(26), 141 (22), 127 (86), 92 (6), 75 (5), 62 (2). SMHD (IE) m/e CnH8N4S masse calculée = 228,0470, trouvée = 228,0475. [0012] On prépare l’anion thiolate 2 en utilisant le mode opératoire suivant. Pour préparer le 1-(naphtalén-1-yl)-1H-tétra-zole-5-thiol 2, on ajoute 39,0 μΙ (0,285 mmol) de triéthylamine à une solution agitée à 50 °C de 50,0 mg (0,219 mmol) du naphtyltriazole 1 dans 2,19 ml de benzène. On agite le mélange réactionnel à 50 °C pendant 22 heures et on le détrempe avec 25,0 ml d’eau et 50,0 ml d’acétate d’éthyle, on le lave avec 3 x 20 ml de HCl 1M, 3 x 20 ml d’eau et 3 x 20 ml de saumure. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on l’évaporé sous vide, ce qui donne 70,0 mg (rendement 100 %) de 2 (pf = 120-122 °C) sous la forme de cristaux rose clair. IR (film mince, CHCI3): 3046, 2986, 1499, 1470, 1424, 1351, 1263, 1220, 1155, 1118, 1050, 894, 741, 703 cm-1. RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6): 8,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,79-7,55 (4H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz) ppm. RMI\T13C (400 MHz, DMSO-d6): 134,6, 132.0. 129.6.129.0.128.8.128.3, 127,4,126,4,125,3,122,2 ppm (manque 1 carbone). SM (ESI+) m/e (intensité relative): 229 (90), 228 (4), 227 (2), 217 (3), 213 (2), 212 (14), 204 (3), 201 (100), 200 (5), 197 (4), 187 (4), 186 (6), 185 (2) SMHD (ESI) m/e CnH9H4S masse calculée = 229,05479, trouvée = 229,05525. [0013] On prépare le 2-bromo-N-(2-nitrophényl) acétamide 4 en ajoutant goutte à goutte 242,0 μΙ (2,77 mmol) de bromure de bromoacétyle à une solution agitée de 462,0 g (2,52 mmol) d’onitroaniline dans 25 ml de chloroforme, ce qui forme un précipité jaune. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 12 heures, puis on le détrempe avec 75 ml d’eau et on l’extrait avec 3 x 50 ml de dichlorométhane. On sèche les lavages organiques avec du sulfate de sodium, on les filtre et on les évapore sous vide, ce qui donne 391,0 mg (51 %) d’un solide marron clair. Dans le cas où il n’y a pas eu consommation complète de l’aniline, on fait de nouveau réagir le matériau brut avec du bromure de bromoacétyle en permettant une conversion complète de la nitroaniline en le produit amide. Dans ce cas, une purification n’est pas nécessaire en raison de la pureté élevée obtenue et du rendement quantitatif par rapport à la nitroaniline. RMN-1 H (400 MHz, toluène-de): 11,2 (1 H, s large), 8,74 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,71 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,27 (1H, t, J= 8,0 Hz) ppm. RMN“13C (400 MHz, CDCI3): 165,1, 136,1, 134,0, 126,1, 124,4, 122,2, 29,6 ppm. [0014] L’ITINN 3 s’avère avoir une activité nanomolaire contre les souches de type sauvage de VIH. Le procédé peut être aux électrophiles bromures, R-Br, où R dénote les groupes suivants: R = o-nitrophénylacétamide, m-nitrophénylacetamide, p-nitrophénylacetamide o-méthylphénylacétamide m-méthylphénylacetamide p-méthylphénylacetamide o-chlorophénylacetamide m-chlorophénylacetamide p-chlorophénylacétamide Revendications

1. Procédé chimique pour la préparation d’un thiotétrazole de formule:

Comprenant une étape de transformation de la N-(naphtalén-1-yl)-1,2,3,4-thiatriazol-5-amine en un anion thiolate de formule 2, dans le benzène en présence de triéthylamine

2 et une étape de réaction de cet anion thiolate 2 avec un électrophile bromure de formule R-BR, où R est choisi dans le groupe comprenant: o-nitrophénylacetamide, m-nitrophénylacetamide, p-nitrophénylacetamide, o-méthylphénylacetamide, m-méthylphénylacétamide, p-méthylphénylacétamide, o-chlorophénylacétamide, m-chlorophénylacétamide, et p-chlorophénylacétamide.
2. Procédé chimique selon la revendication 1, dans lequel l’anion thiolate est obtenu par chauffage à 50°C dans le benzène pendant 22 heures, puis isolé.
3. Procédé chimique selon la revendication 1, dans lequel l’anion thiolate 2 est obtenu par agitation dans le benzène pendant 18 heures, et piégé par l’électrophile bromure in situ.
4. Procédé chimique selon la revendication 1, dans lequel l’anion thiolate 2 est obtenu par agitation dans le benzène à 60 °C pendant au moins 1 heure, et piégé par l’électrophile bromure in situ.
5. Procédé chimique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il est non continu et mis en oeuvre dans une cuve à fonctionnement discontinu.
6. Procédé chimique selon la revendication 5, dans lequel la cuve contient une atmosphère inerte.
7. Procédé chimique selon la revendication 6, dans lequel l’atmosphère inerte est un gaz noble.
8. Procédé chimique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il est continu et mis en oeuvre dans une cuve réac tionnelle comprenant des rainures et/ou des canaux préfabriqués ayant des dimensions situées dans la plage allant de 0,100 micromètre à 200 micromètres.
9. Procédé chimique selon la revendication 8, dans lequel ladite cuve réactionnelle est capable d’atteindre des températures situées dans la plage allant de -150 °C à 400 °C.
10. Procédé chimique selon l’une des revendications 1 à 9, où l’électrophile bromure est le 2-bromo-N-(2-nitrophényl) acetamide 4 et où le thiotétrazole formé est le 2-((1 -(naphtalén-1 -yl)-1 H-tétrazol-5-yl)thio)-N-(2-nitrophényl) acetamide 3.
11. Procédé chimique pour préparer un thiotétrazole à partir d’un thiatriazole à substitution N-alkyle en Cl, en présence de benzène et d’une aminé, dans une cuve réactionnelle, comprenant les étapes de: a) mélange du solvant et du thiatriazole dans la cuve, b) addition de l’aminé dans la cuve réactionnelle et mélange pendant une certaine période de temps, c) addition de l’électrophile bromure dans la cuve, d) chauffage de la cuve réactionnelle à une température située dans la plage allant de 50°C à 150°C pendant une période de temps supérieure à 12 heures.
12. Procédé chimique selon la revendication 11, dans lequel l’aminé est la triéthylamine.
13. Procédé chimique selon la revendication 11, dans lequel la cuve réactionnelle est choisie parmi un réacteur en discontinu et un réacteur continu.