KR20160090742A - 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 티카그렐러, (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올의 신규한 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체들에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 티카그렐러를 신규한 중간체로부터 용이하게 제조할 수 있다:
<화학식 1>
<화학식 1>
Description
본 발명은 티카그렐러, (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올의 신규한 제조방법 및 이에 사용되는 유용한 중간체들에 관한 것이다.
아데노신 5'-디포스페이트(ADP)가 혈전증의 주요 매개인자로서 작용한다는 것이 확인되었다. 아데노신 5'-디포스페이트(ADP) 유발성 혈소판 응집은 혈소판막 상에 위치하는 P2Y12 수용체 아형에 의해 매개된다. P2Y12 수용체(P2T, P2YADP 또는 P2TAC로도 알려짐)는 혈소판 활성화/응집을 매개하는데 주로 관여하는 G 단백질 결합 수용체이다.
이와 관련하여, 국제공개특허 제WO 99/05143호는 P2T(P2Y12, P2YADP 또는 P2TAC로도 알려짐) 길항제로서의 활성을 갖는 일련의 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물을 일반적으로 개시하였고, 최근 다른 항혈전제에 비해 현저한 개선점을 제공하는 직접형(비프로드럭) P2T 수용체 길항제의 새로운 부류가 개시되었다. 나아가, 국제공개특허 제WO 00/34283호는 티카그렐러(화학식 1)의 화합물을 비롯한 신규한 직접형 P2T 수용체 길항제들을 개시하였다.
한편, 지금까지 티카그렐러의 제조를 위한 다양한 합성 방법이 연구되어 왔으며, 구체적으로, 원개발사인 아스트라제네카는 국제공개특허 제WO 00/34283호에 하기 반응식 1에서 도식된 바와 같이 수행하여 티카그렐러를 제조하는 방법을 개시하였다:
[반응식 1]
국제공개특허 제WO 00/34283호에 개시된 티카그렐러의 제조방법
그러나, 상기 특허에 개시된 방법에서는 다음과 같은 여러 가지 문제점들이 있다: 1) 제조방법이 총 9단계로 그 합성 경로가 매우 길고, 2) DIBAL-H, 수소화나트륨, 아밀아질산염 및 브로모메탄 등과 같이 유해하고 폭발성 있는 원료를 사용하며, 3) ATAM에서 MATAM 반응 시 부가반응으로서 아미노 그룹이 2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)아세테이트와 반응하기 때문에 목적 화합물을 제조하기 위한 선택성이 떨어질 뿐 아니라, 4) 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수반하여 일반적으로 대량 생산에 용이하지 않다는 문제점을 갖는다.
한편, 추후에 개선된 방법으로서, 국제공개특허 제WO 01/92263호 및 제WO 10/030224호에는 하기 반응식 2에 도식된 바와 같이 티카그렐러를 제조하는 방법이 개시되어있다. 하기 반응식 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 이 방법에서 AMALCINAA의 히드록시에틸 체인은 합성 초기 AMAL에서 3단계 합성경로에 의해 도입되고, CLTAMA의 트리아졸환은 AMALCINAA와 아질산나트륨을 반응시켜 도입되고, 최종 단계에서는 염산을 사용하여 티카그렐러를 합성한다. 그러나 개선된 하기 공정은 여전히 실질적으로 긴 7~8단계의 합성 경로를 가지며, 벤질옥시카보닐 보호기는 3단계 AMAL 합성 시 수소화 반응을 통해 촉매 팔라듐/카본을 사용하여 제거되고 또 다른 촉매 백금/카본을 사용하여 CLIDA를 환원하여 CLINA를 합성한다:
[반응식 2]
국제공개특허 제WO 01/92263호에 개시된 티카그렐러의 제조방법
나아가, 상기 기술한 티카그렐러를 제조하는 방법 외에도 선행 기술 문헌에 기재되어있는 티카그렐러 및 중간체를 합성하는 방법들은 긴 합성 공정, 복수의 결정화 공정, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제과정, 수소화나트륨, 아밀아질산염, 브로모메탄, 디아조메탄 등 유해하고 폭발성 있는 원료들의 사용으로 인해 번잡한 공정을 수반하며, 결과적으로 생성물의 수율이 낮다는 단점을 가지고 있어, 간단하면서도 경제적이고 안전하고, 공업적인 대량 생산에 적합한 티카그렐러의 제조방법에 대한 개발이 강하게 요구되고 있다.
따라서, 본 발명은 신규한 중간체를 이용하여 티카그렐러를 제조하는 방법으로서, 간단한 공정에 의해 수행되고, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 공정이 필요하지 않으며, 유해물질을 사용하지 않아 안전하고, 공업적 생산에 적절한 제조방법 및 그 제조방법을 위한 신규한 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 티카그렐러의 제조방법에 관한 것이다:
(a) 화학식 3의 화합물을 3급 아민의 존재 하에 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 화학식 5의 화합물과 아질산염을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 상기 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)에서 제조된 화학식 8의 화합물을 탈보호화시켜 화학식 1의 티카그렐러를 제조하는 단계.
구체적으로, 상기 제조방법은 하기 반응식 3과 같이 도식화될 수 있다.
[반응식 3]
상기 반응식 3에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬; 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 보다 구체적으로, 탄소수 3 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬; 하나 이상의 위치에서 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시, 탄소수 6 내지 10의 아릴로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌옥시, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 알킬에스테르 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐아미노로 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 4원- 내지 10원-의 헤테로아릴일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 부틸, 시클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐, 3-벤질옥시페닐, 나프틸, 티오펜, 3-카복시페닐, 4-에톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐 또는 4-메틸술포닐아미노페닐일 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 제조방법의 각 단계를 상세히 설명한다.
상기 단계 (a)에서, 화학식 3의 화합물을 3급 아민의 존재 하에 화학식 4의 화합물과 반응시켜, 화학식 5의 화합물을 제조한다. 본 반응은 80 내지 100, 극성 용매에서 2 내지 24시간 수행될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적으로, 상기 3급 아민으로는 트리(C1-C6) 알킬아민, 보다 더 구체적으로는 트리에틸아민을 사용할 수 있고, 극성 용매로는 탄소수 1 내지 6의 알코올, N-메틸-2-피롤리돈, 에틸렌 글리콜, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합용매가 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
본 발명의 한 구체예에서, 상기 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 하기 화학식 2의 화합물을 보론산 유도체(R-B(OH)2)와 반응시켜 제조된 것일 수 있다. 하기 반응식 4에서, R기는 반응식 3에서 정의한 바와 동일하다.
[반응식 4]
상기 반응은 20 내지 30℃에서 수행될 수 있으며, 반응 용매, 바람직하게는 메탄올, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합용매 하에서 3 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다. 상기 방법은 간단하고, 종래 티카그렐러의 제조방법에서 사용되던 폭발성 있는 재료의 사용을 수반하지 않으며, 별도의 정제 과정 없이도 화학식 3의 신규 중간체 화합물을 고체로 수득할 수 있어 별도의 염 형성 단계가 수반되지 않는다.
반면, 종래 선행 기술에서는 시클로펜탄온 아민 화합물로 하기 화학식 10의 화합물을 주로 사용한다. 이 화합물은 오일 상태이며, 따라서 유리 아민염을 합성하여 고체로 수득하는 단계가 필수적으로 수반되어 매우 번거로운 공정을 거치게 된다. 유리 아민염을 합성하는 방법은 국제공개번호 제WO 99/05142호, Synthetic communication 31, 2001, 2849-2854 등에 개시되어 있으며, 국제공개번호 제WO 09/064249호에는 L-주석산염, 디벤조일-L-주석산염 및 수산염의 제조방법이 개시되어있다.
<화학식 10>
이상과 같이, 본 발명은 종래 제조방법과는 달리 추가 염 형성 및 정제과정 없이 간단하고 안전하게 티카그렐러를 제조하는 방법 및 이를 가능하게 하는 신규 중간체 화합물을 제공할 수 있으므로, 이에 따르면 티카그렐러를 대량으로 안전한 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
한편, 구체적인 하나의 양태로서, 화학식 3과 결합하여 화학식 5를 형성하는 화학식 4의 화합물은 국제공개특허 제WO 2005/095358에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 또한 4,6-디클로로-5-니트로-2-(프로필티오)피리미딘을 EP 0931053, EP 084292에 기재된 방법을 이용하거나, 예를 들어 문헌 [R. Larock Comprehensive Organic Transformations, ISBN 0-89573-710-8, VCH Publishers Inc., 1989, 411면]에 기재된 바와 같이 백금/바나듐 복합 촉매 이외의, 방향족 니트로기의 환원을 위한 다른 방법을 이용하여 화학식 4의 화합물로 환원시켜 본 발명의 반응물질로 사용할 수 있다.
상기 단계 (b)에서는, 화학식 5의 화합물과 아질산염을 반응시켜 이하 화학식 6의 화합물을 제조한다. 본 반응은 산 존재 하에 20 내지 30에서 1 내지 12시간 수행될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 사용되는 반응 용매로 바람직하게는 톨루엔일 수 있다.
상기 아질산염의 구체적인 예로는, 아질산나트륨과 같은 알칼리 금속 아질산염과, 이소-아밀 니트라이트와 같은 유기 아질산염을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 이를 화학식 5의 화합물과 산의 혼합물에 서서히 적가하는 방법으로 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 상기 산으로는 아세트산, 염산, 황산, 개미산, p-톨루엔술폰산을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 아세트산일 수 있다.
<화학식 6>
상기 단계 (c)에서는, 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조한다. 본 반응은 염기 존재 하에 20 내지 30에서 1 내지 12시간 수행될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 사용되는 반응 용매로 바람직하게는 톨루엔일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 염기는 탄산칼륨일 수 있으며, 화학식 7의 화합물은 염, 보다 구체적으로는 염산염의 형태로 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
<화학식 7>
<화학식 8>
상기 단계 (d)에서는, 화학식 8의 화합물을 탈보호화시켜 이하 화학식 1의 티카그렐러를 제조하는 반응이 수행된다. 본 반응은 과산화수소 존재 하에 20 내지 30에서 1분 내지 6시간 동안 수행될 수 있으며, 반응 용매로는 메탄올, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세트산 에틸을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 아세트산 에틸일 수 있다.
<화학식 1>
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 티카그렐러 제조방법의 제조시 중간체로 사용되는 하기 화학식 3, 5, 6 또는 8로 표시되는 화합물을 제공한다.
<화학식 3>
<화학식 5>
<화학식 6>
<화학식 8>
상기 화학식 3, 5, 6 또는 8에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬; 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 보다 구체적으로, 탄소수 3 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬; 하나 이상의 위치에서 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시, 탄소수 6 내지 10의 아릴로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌옥시, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 알킬에스테르 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐아미노로 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 4원- 내지 10원-의 헤테로아릴일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 부틸, 시클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐, 3-벤질옥시페닐, 나프틸, 티오펜, 3-카복시페닐, 4-에톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐 또는 4-메틸술포닐아미노페닐일 수 있다.
또한 본 발명은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 하기 화학식 2의 화합물을 보론산 유도체(R-B(OH)2)와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 3으로 표시되는 티카그렐러 제조용 중간체 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 4]
상기 반응은 20 내지 30℃에서 수행될 수 있으며, 반응 용매, 바람직하게는 메탄올, 톨루엔 또는 이들의 혼합용매 하에서 3 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다. 상기 방법은 간단하고, 폭발성 있는 재료의 사용을 수반하지 않으며, 별도의 정제 과정이 없이 화학식 3의 신규 중간체 화합물을 고체로 수득할 수 있어 별도의 염 형성 단계가 수반되지 않는다는 장점이 있다.
상기 화학식 3 및 반응식 4에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬; 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 보다 구체적으로, 탄소수 3 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬; 하나 이상의 위치에서 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시, 탄소수 6 내지 10의 아릴로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌옥시, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 알킬에스테르 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐아미노로 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 4원- 내지 10원-의 헤테로아릴일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 부틸, 시클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐, 3-벤질옥시페닐, 나프틸, 티오펜, 3-카복시페닐, 4-에톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐 또는 4-메틸술포닐아미노페닐일 수 있다.
본 발명의 티카그렐러 제조방법은 손쉽게 제조 가능한 출발물질 및 신규한 중간체를 이용하여, 간단한 공정을 통해, 안전하면서도 대량생산에 적용이 용이한 방법으로 티카그렐러를 제조할 수 있다는 장점을 갖는다.
도 1은 화합물 3a의 시차주사열량계(DSC) 측정 결과 그래프이다.
도 2는 화합물 5a의 시차주사열량계(DSC) 측정 결과 그래프이다.
도 3은 화합물 11의 시차주사열량계(DSC) 측정 결과 그래프이다.
도 2는 화합물 5a의 시차주사열량계(DSC) 측정 결과 그래프이다.
도 3은 화합물 11의 시차주사열량계(DSC) 측정 결과 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<
실험예
>
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
측정 방법
1) 1H, 13C NMR
-제조사: Varian, Agilent
-기기명: Varian 400 MHz, Agilent 600 MHz model
-DMSO-d6: Merck
2) 시차주사열량계(DSC)
-제조사: METTLER TOLEDO
-기기명: DSC1 STAR System
-승온속도: 10/min으로 승온시킴
3) 융점 측정
-제조사: METTLER TOLEDO
-기기명: FP81HT, FP90
-승온속도: 10/min으로 승온시킴
<
실시예
1> 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-
페닐테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-4-일)옥시)에탄-1-올로부터
티카그렐러
합성
1) 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-
페닐테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 4)
(1S,2S,3R,5S)-3-아미노-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올 (49.91g)에 메탄올 (482ml), 톨루엔 (482ml), 페닐보론산 (33.19g)를 투입하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 농축하고 농축물을 건조하여 2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노-2-페닐테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올을 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 1.60-1.66 (1H, m) 1.97-2.03 (1H, m), 3.17-3.18 (1H, m), 3.47-3.55 (4H, m), 3.85 (1H, s), 4.68-4.70 (1H, m), 4.76-4.78 (1H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.64 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):21.49, 58.52, 60.67, 70.89, 85.88, 125.75, 127.44, 128.64, 129.33, 134.51, 137.78
2) 2-(((
3aS,4S,6S,6aS
)-6-((5-아미노-6-
클로로
-2-(
프로필티오
)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 a)
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노-2-페닐테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 (4.2g)에 에틸렌 글리콜(16.8ml), N-메틸-2-피롤리돈 (10.5ml), 4, 6-디클로로-2-프로필티오피리미딘-5-아민 (3.8g), 트리에틸아민 (8.9ml)를 투입한 후 90~100℃에서 철야 가열 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 에탄올 (50ml)을 적가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-((5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4일)옥시)에탄-1-올 (3.94g, 53%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.92 (3H, t), 1.63 (2H, q), 1.77-1.84 (1H, m), 2.23-2.29 (1H, m), 2.93-3.05 (2H, m), 3.52-3.64 (4H, m), 4.01-4.03 (1H, m), 4.43 (1H, d), 4.81 (2H, s), 4.86-4.91 (2H, m), 4.94-4.96 (1H, m), 6.86 (1H, d), 7.39-7.42 (2H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.71 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm): 13.75, 23.31, 32.58, 32.84, 67.66, 60.76, 71.11, 84.64, 85.16, 85.35, 120.38, 128.42, 132.19, 134.98, 138.76, 152.35, 155.94
3) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-페닐테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 b)
2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-((5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4일)옥시)에탄-1-올 (3g)에 톨루엔 (12ml), 아세트산 (2.2ml)을 넣고 현탁교반한 후 아질산나트륨 수용액 (0.49g/1.5ml)을 서서히 적가시키고 실온에서 3시간 교반하였다. 탄산칼륨 용액 (2.68g/6ml)를 서서히 적가시키고, 아세트산 에틸(15ml)를 투입한 후 10분간 교반하고 층분리한 후 유기층을 포화 식염수로 2회 세척하였다. 유기층을 탈수, 여과, 농축한 후 농축물을 건조하여 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-페닐테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올을 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.98 (3H, t), 1.75 (2H, q), 2.44-2.52 (1H, m), 2.65-2.71 (1H, m), 3.12-3.27 (2H, m), 3.50-3.56 (3H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 4.20-4.25 (1H, m), 4.97-5.00 (1H, m), 5.45-5.56 (2H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.73 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.66, 22.26, 33.35, 33.39, 60.56, 63.45, 71.50, 83.11, 83.67, 85.24, 128.39, 132.19, 132.41, 134.98, 150.97, 152.39, 170.38
4) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-((2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-페닐테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 c)
2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-페닐테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 (2.7g)에 톨루엔 (22ml)을 넣어 용해시켰다. 탄산칼륨 수용액 (1.29g/16ml)에 (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아민 염산염 (1.3g)를 첨가하고 용해시킨 후 이 용액을 반응기에 적가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 물 (8ml)을 넣고 10분간 교반한 후 층분리하고 유기층을 0.2% 아세트산 수용액 (17ml)으로 2회 세척한 후 포화 식염수 (13.5ml)로 2회 세척하였다. 유기층을 탈수, 여과, 농축한 후 농축물을 건조하여 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-((2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-페닐테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올을 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.80 (3H, t), 1.35-1.40 (1H, m), 1.46-1.58 (3H, m), 2.11-2.16 (1H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 2.87-2.91 (2H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.51-3.55 (3H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 4.17-4.22 (1H, m), 4.66-4.68 (1H, m), 4.94-4.98 (1H, m), 5.27-5.33 (1H, m), 5.47-5.51 (1H, m), 7.05-7.07 (1H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.73 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.45, 15.43, 22.79, 24.44, 32.83, 33.76, 34.52, 60.59, 62.28, 71.51, 83.06, 83.67, 85.23, 115.18, 115.36, 117.38, 117.55, 123.69, 125.73, 128.38, 128.62, 129.32, 132.16, 135.00, 149.57, 154.40
5)
티카그렐러
합성(반응식 3의 단계 d)
2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-((2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-페닐테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 (3g)에 아세트산 에틸(30ml), 35% 과산화수소 (1.1ml)를 넣고 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (30ml)을 넣고 15분간 교반한 후 층분리하고 유기층을 물 (24ml)로 2회 세척한 후 포화 식염수 (30ml)로 2회 세척하였다. 유기층을 탈수, 여과, 농축한 후 농축물에 아세트산 에틸 (18ml)를 넣고, 내부 온도 50℃에서 30분 가열 교반하여 완전 용해시키고, 이소-옥탄 (18ml)를 서서히 적가시킨 후 30분간 가열 교반하였다. 반응기를 실온 냉각하여 0~5℃에서 3시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 티카그렐러 (2.1g, 81%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 0.80 (3H, t), 1.34-1.57 (4H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.05-2.11 (1H, m), 2.58-2.66 (1H, m), 2.79-2.86 (1H, m), 2.89-2.96 (1H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 3.43-3.51 (4H, m), 3.73-3.75 (1H, m), 3.93 (1H, br s), 4.52-4.61 (2H, m), 4.91-4.98 (1H, m), 5.05 (1H, d), 5.11 (1H, d), 7.05-7.06 (1H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 9.15 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz): 13.39, 15.46, 22.71, 24.47, 32.74, 33.68, 34.55, 60.71, 60.90, 71.27, 74.08, 74.78, 82.19, 115.13, 115.30, 117.38, 117.55, 123.58, 149.84, 154.36, 169.57
<
실시예
2>
2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-(4-
클로로페닐
)
테트라히드로
-4H-
시클로펜타
[d][1,3,2]
디옥사보롤
-4-일)
옥시
)에탄-1-올로부터
티카그렐러
합성
1) 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-(4-
클로로페닐
)
테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 4-클로로페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 1)단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):1.69 (1H, br s), 1.85 (1H, br s), 3.03 (1H, br s), 3.42-4.48 (4H, m), 3.71 (1H, br s), 4.48-4.54 (2H, m), 7.11-7.26 (3H, m), 7.44-7.45 (1H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):21.48, 48.97, 58.39, 60.62, 70.71, 85.68, 125.75, 127.23, 128.64, 129.33, 134.83, 137.78
2) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-((5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-클로로페닐)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2)단계와 동일한 방법으로 51%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.90 (3H, t), 1.61 (2H, q), 1.78-1.84 (1H, m), 2.24-2.30 (1H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.52-3.62 (4H, m), 3.98-4.01 (1H, m), 4.42-4.46 (1H, m), 4.85 (1H, d), 4.94-4.98 (4H, m), 7.27 (1H, d), 7.47 (2H, d), 7.70 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.74, 23.28, 32.58, 33.08, 57.47, 60.73, 71.20, 84.49, 85.24, 85.34, 120.54, 128.59, 136.74, 137.13, 138.48, 152.35, 155.68
3) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3)단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.98 (3H, t), 1.74 (2H, q), 2.43-2.51 (1H, m), 2.65-2.71 (1H, m), 3.13-3.27 (2H, m), 3.49-3.55 (3H, m), 3.59-3.65 (1H, m), 4.20-4.25 (1H, m), 4.96-4.99 (1H, m), 5.45-5.55 (2H, m), 7.48 (2H, d), 7,72 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.66, 22.27, 33.35, 60.55, 63.35, 71.50, 83.17, 83.57, 85.35, 125.74, 128.57, 128.62, 129.32, 132.42, 136.70, 137.06, 150.97, 152.40, 170.38
4) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-2-(4-클로로페닐)-6-(7-((2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 c)
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4)단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.79 (3H, t), 1.35-1.56 (4H, m), 2.10-2.15 (1H, m), 2.55-2.60 (1H, m), 2.86-2.90 (2H, m), 3.13-3.17 (1H, m), 3.54-3.64 (4H, m), 4.17-4.21 (1H, m), 4.65-4.68 (1H, m), 4.93-4.97 (1H, m), 5.27-5.32 (1H, m), 5.47-5.50 (1H, m), 7.05-7.07 (1H, br s), 7.26-7.33 (2H, m), 7.46 (2H, d), 7.71 (2H, d), 9.43 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.45, 15.43, 22.78, 24.44, 32.83, 33.77, 34.52, 60.59, 62.18, 71.52, 83.14, 83.57, 85.35, 115.17, 115.35, 117.38, 117.55, 123.68, 125.73, 127.86, 128.54, 128.62, 129.32, 136.38, 136.72, 137.04, 149.56, 154.40, 170.08
5)
티카그렐러
합성(반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5)단계와 동일한 방법으로 71%의수율로 얻었다.
<
실시예
3> 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-(3-(
벤질옥시
)페닐)
테트라히드로
-4H-시클로펜타[d][1,3,2]
디옥사보롤
-4-일)
옥시
)에탄-1-올로부터
티카그렐러
합성
1) 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-(3-(
벤질옥시
)페닐)
테트라히드로
-4H-
시클로펜타
[d][1,3,2]
디옥사보롤
-4-일)
옥시
)에탄-1-올 합성(반응식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 3-(벤질옥시)페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):1.63 (1H, br s), 1.90 (1H, br s), 3.07 (1H, s), 3.44-3.52 (4H, m), 3.76 (1H, s), 4.59 (1H, s), 4.62 (1H, s), 5.05 (2H, s), 6.94 (1H, d), 7.11-7.26 (3H, m), 7.30 (1H, d), 7.34-7.43 (4H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):21.49, 34.53, 58.48, 60.67, 69.32, 70.93, 84.41, 85.72, 119.49, 125.75, 126.38, 127.97, 128.03, 128.11, 128.64, 128.80, 128.99, 129.33, 137.81, 158.06
2) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-((5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-(벤질옥시)페닐)테드라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2)단계와 동일한 방법으로 47%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.92 (3H, t), 1.63 (2H, q), 1.78-1.84 (1H, m), 2.23-2.29 (1H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.52-3.64 (4H, m), 4.01-4.02 (1H, m), 4.43-4.44 (1H, m), 4.81 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.95 (1H, t), 5.11 (2H, s), 6.88 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.29-7.34 (4H, m), 7.36-7.44 (4H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.76, 23.29, 32.61, 32.86, 57.64, 60.77, 69.47, 71.11, 84.62, 85.20, 85.38, 118.97, 120.38, 120.43, 127.48, 127.98, 128.22, 128.85, 129.80, 137.47, 138.78, 138.79, 152.36, 155.96, 155.98, 158.31
3) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-2-(3-(벤질옥시)페닐)-6-(7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.98 (3H, t), 1.74 (2H, q), 2.46-2.52 (1H, m), 2.65-2.71 (1H, m), 3.15-3.27 (2H, m), 3.50-3.65 (4H, m), 4.20-4.25 (1H, m), 4.96-5.00 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.44-5.50 (1H, m), 5.52-5.55 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.29-7.45 (8H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.64, 22.24, 33.36, 60.56, 63.43, 69.49, 71.49, 83.12, 83.64, 85.26, 118.85, 120.57, 125.74, 127.48, 127.98, 128.05, 128.22, 128.63, 128.84, 129.33, 129.79, 132.43, 137.47, 150.98, 152.39, 158.29, 170.37
4) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-2-(3-(벤질옥시)페닐)-6-(7-((2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테드라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 c)
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.79 (3H, t), 1.36-1.40 (1H, m), 1.48-1.58 (3H, m), 2.11-2.15 (1H, m), 2.56-2.61 (1H, m), 2.87-2.91 (2H, m), 3.14-3.17 (1H, m), 3.54-3.56 (3H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 4.17-4.21 (1H, m), 4.66-4.69 (1H, m), 4.94-4.97 (1H, m), 5.10 (2H, S), 5.26-5.31 (1H, m), 5.47-5.51 (1H, m), 7.05-7.44 (12H, m), 9.44 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.73, 15.43. 21.46, 22.78, 24.44, 32.84, 33.74, 34.52, 60.59, 62.28, 69.48, 71.51, 83.07, 83.64, 85.26, 115.19, 115.36, 117.38, 117.55, 118.89, 120.48, 123.24, 123.70, 125.73, 127.50, 127.98, 128.05, 128.19, 128.61, 128.82, 129.75, 137.48, 149.57, 154.40, 158.29, 170.10
5)
티카그렐러
합성(반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 77%의수율로 얻었다.
<
실시예
4> 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-(나프탈렌-2-일)
테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-4-일)옥시)에탄-1-올로부터
티카그렐러
합성
1) 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-(나프탈렌-2-일)
테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 2-나프틸보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):1.52 (1H, br s), 1.91-2.02 (1H, m), 3.08 (1H, br s), 3.35-3.52 (4H, m), 3.96 (1H, br s), 4.48 (1H, br s), 4.58 (br s), 7.39-7.41 (2H, m), 7.62 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.77-7.82 (2H, m), 8.04 (1H, s)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):21.49, 58.59, 60.71, 70.95, 80.81, 80.93, 81.94, 85.90, 86.57, 128.64, 129.33, 133.00
2) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-((5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-(나프탈렌-2일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 43%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.92 (3H, t), 1.63 (2H, q), 1.81-1.84 (1H, m), 2.27-2.32 (1H, m), 2.95-3.07 (2H, m), 3.47-3.67 (4H, m), 4.06-4.08 (1H, m), 4.48-4.50 (1H, m), 4.82-4.85 (2H, m), 4.94 (3H, s), 6.90 (1H, d), 7.52-7.60 (2H, m), 7.74 (1H, d), 7.92 (2H, d), 7.99 (1H, d), 8.35 (1H, s)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.77, 23.29, 32.97, 46.12, 57.65, 60.78, 71.16, 84.65, 85.29, 85.41, 120.41, 126.69, 127.61, 127.93, 128.08, 128.97, 130.43, 132.75, 135.05, 136.62, 138.80, 152.41, 156.02
3) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-(나프탈렌-2-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.98 (3H, t), 1.75 (2H, q), 2.46-2.54 (1H, m), 2.68-2.74 (1H, m), 3.14-3.29 (2H, m), 3.47-3.59 (3H, m), 3.63-3.77 (1H, m), 4.26-4.31 (1H, m), 5.03-5.05 (1H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 7.77 (1H, d), 7.93 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.37 (1H, s)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.66, 22.28, 33.36, 60.59, 71.55, 83.67, 125.74, 126.69, 127.60, 127.94, 128.08, 128.63, 129.00, 129.32, 130.44, 132.76, 135.05, 136.58, 148.94, 160.00, 152.42, 155.88, 162,67, 170.40
4) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-((2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-(나프탈렌-2-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 c)
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.77 (3H, t), 1.33-1.38 (1H, m), 1.41-1.56 (3H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 2.56-2.62 (1H, m), 2.86-2.89 (2H, m), 3.09-3.17 (1H, m), 3.44-3.57 (4H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 4.20-4.26 (1H, m), 4.66 (1H, br s), 4.96-5.01 (1H, m), 5.30-5.36 (1H, m), 5.50-5.54 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.74 (1H, d), 7.90 (2H, d), 8.00 (1H, d), 8.35 (1H, s), 9.43 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.45, 15.46, 22.80, 24.44, 32.83, 34.53, 60.62, 60.72, 62.31, 71.56, 83.15, 83.68, 85.36, 115.19, 115.36, 117.40, 117.56, 123.71, 125.75, 126.66, 127.57, 127.91, 128.07, 128.63, 129.02, 129.33, 130.48, 132.76, 135.04, 136.59, 149.60, 154.42, 170.10
5)
티카그렐러
합성(반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 48%의수율로 얻었다.
<
실시예
5> 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-(티오펜-3-일)
테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-4-일)옥시)에탄-1-올로부터
티카그렐러
합성
1) 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-(티오펜-3-일)
테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 3-티오펜보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):1.61 (1H, br s), 1.94 (1H, br s), 3.08 (1H, s), 3.38-3.56 (4H, m), 3.75 (1H, s), 4.51 (1H, s), 4.57 (1H, s), 7.11-7.25 (2H, m), 7.40 (1H, s)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):21.48, 49.00, 58.47, 60.67, 70.90, 86.37, 125.75, 128.64, 129.33, 132.37, 137.78
2) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-((5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-(티오펜-3-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 42%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.92 (3H, t), 1.63 (2H, q), 1.76-1.82 (1H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.92-3.06 (2H, m), 3.50-3.62 (4H, m), 4.01 (1H, t), 4.42 (1H, d), 4.79 (2H, s), 4.86 (2H, s), 4.92 (1H, t), 6.85 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.60-7.62 (1H, m), 8.52 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.75, 23.31, 32.59, 32.92, 57.61, 60.76, 71.11, 84.60, 84.96, 85.10, 120.37, 127.09, 132.10, 138.03, 138.79, 152.37, 155.99
3) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-(티오펜-3-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.99 (3H, t), 1.74 (2H, q), 2.45-2.49 (1H, m), 2.65-2.69 (1H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.49-3.54 (3H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 4.19-4.24 (1H, m), 5.45-5.51 (1H, m), 5.53-5.55 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.60-7.62 (1H, m), 8.08 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.67, 22.27, 33.48, 33.63, 60.55, 63.46, 71.49, 82.85, 83.62, 85.05, 125.72, 127.07, 132.13, 132.41, 138.09, 150.95, 152.39, 170.37
4) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-((2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-(티오펜-3-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 c)
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.77 (3H, t), 1.32-1.37 (1H, m), 1.40-1.54 (3H, m), 2.08-2.13 (1H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 2.79-2.91 (2H, m), 3.11-3.14 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.55-3.60 (1H, m), 4.12-4.17 (1H, m), 4.64 (1H, br s), 4.84-4.91 (1H, m), 5.21-5.27 (1H, m), 5.41-5.45 (1H, m), 7.01-7.04 (1H, m), 7.24-7.34 (3H, m), 7.56-7.58 (1H, m), 8.04 (1H, d), 9.37 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.45, 15.45, 21.47, 22.79, 24.44, 32.83, 34.53, 60.59, 62.30, 71.49, 82.79, 83.64, 84.99, 115.17, 115.34, 117.39, 117.56, 123.68, 125.74, 126.96, 128.63, 129.33, 132.18, 137.78, 149.56, 154.40, 170.06
5)
티카그렐러
합성(반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 65%의수율로 얻었다.
<
실시예
6> 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-
부틸테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-4-일)옥시)에탄-1-올로부터
티카그렐러
합성
1) 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-
부틸테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 부틸보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.65-0.68 (2H, m), 0.82 (3H, t), 1.18-1.29 (4H, m), 1.47-1.53 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.99 (1H, s), 3.43-3.47 (4H, m), 3.71 (1H, s), 4.39 (1H, d), 4.59 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):14.17, 25.16, 26.26, 35.62, 48.97, 58.58, 60.61, 70.99, 84.88, 85.49, 88.22
2) 2-(((
3aS,4S,6S,6aS
)-6-((5-아미노-6-
클로로
-2-(
프로필티오
)피리미딘-4-일)아미노)-2-부틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 45%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.74 (2H, t), 0.83 (3H, t), 0.95 (3H, t), 1.22-1.35 (4H, m), 1.60-1.66 (2H, m), 1.73-1.79 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.46-3.57 (4H, m), 3.86-3.89 (1H, m), 4.27-4.31 (1H, m), 4.66 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.93 (1H, t), 6.76 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.73, 14.20, 23.33, 25.12, 26.17, 32.56, 32.64, 57.79, 60.72, 71.01, 84.42, 84.66, 84.76, 120.33, 138.74, 152.30, 155.94
3) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-2-부틸-6-(7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.76-0.86 (5H, m), 1.00 (3H, t), 1.25-1.39 (4H, m), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.39-2.44 (1H, m), 2.59-2.65 (1H, m), 3.11-3.25 (2H, m), 3.43-3.57 (4H, m), 4.02-4.09 (1H, m), 4.75-4.78 (1H, m), 5.25-5.34 (2H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.66, 14.20, 22.26, 25.15, 26.10, 33.31, 60.49, 63.60, 71.40, 82.45, 83.81, 84.54, 125.72, 128.61, 129.31, 132.36, 150.92, 152.35, 170.31
4) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-2-부틸-6-(7-(((2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 c)
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.75-0.85 (8H, m), 1.23-1.38 (5H, m), 1.45-1.56 (3H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 2.49-2.56 (1H, m), 2.85-2.91 (2H, m), 3.11-3.15 (1H, m), 3.46-3.57 (4H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.62-4.64 (1H, m), 4.72-4.75 (1H, m), 5.07-5.13 (1H, m), 5.24-5.28 (1H, m), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.25-7.34 (2H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.43, 14.17, 15.40, 22.78, 24.41, 25.14, 26.11, 32.80, 33.67, 34.49, 60.53, 62.44, 71.42, 82.40, 83.83, 84.52, 115.17, 115.34, 117.35, 117.52, 123.21, 123.63, 128.59, 129.29, 139.69, 149.51, 154.36, 170.03
5)
티카그렐러
합성(반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 66%의수율로 얻었다.
<
실시예
7> 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-
시클로헥실테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-4-일)옥시)에탄-1-올로부터
티카그렐러
합성
1) 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-
시클로헥실테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 시클로헥실보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.92 (1H, br s), 1.17-1.25 (5H, m), 1.49-1.54 (7H, m), 1.84-1.91 (1H, m), 2.97-3.00 (1H, m), 3.41-3.49 (4H, m), 3.69-3.71 (1H, m), 4.40 (1H, d), 4.60 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):26.67, 26.98, 28.06, 35.55, 58.66, 60.61, 70.99, 84.87, 85.54, 88.27
2) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-((5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로헥실테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 52%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):0.93-1.00 (4H, m), 1.18-1.36 (5H, m), 1.49-1.66 (7H, m), 1.76-1.81 (1H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.93-3.01 (2H, m), 3.46-3.57 (4H, m), 3.86-3.88 (1H, m), 4.67 (2H, s), 4.76 (2H, s), 4.94-4.96 (1H, m), 6.75 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.72, 23.34, 26.65, 26.94, 27.99, 32.52, 32.58, 57.90, 60.74, 71.00, 84.41, 84.71, 84.87, 120.32, 138.79, 152.28, 155.96
3) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-시클로헥실테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) δ (ppm):0.94-1.06 (4H, m), 1.22-1.35 (5H, m), 1.49-1.58 (3H, m), 1.59-1.66 (2H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 2.41-2.47 (1H, m), 2.59-2.63 (1H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.41-3.49 (3H, m), 3.53-3.57 (1H, m), 4.03-4.06 (1H, m), 4.76-4.78 (1H, m), 5.23-5.27 (1H, m), 5.31-5.33 (1H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 150MHz) δ (ppm):13.66, 22.26, 26.69, 26.98, 27.96, 33.27, 33.33, 60.51, 63.69, 71.41, 82.54, 83.94, 84.56, 125.75, 128.64, 129.33, 132.38, 150.95, 152.37, 170.35
4) 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-2-시클로헥실-6-(7-(((2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 c)
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) δ (ppm):0.80 (3H, t), 0.98-1.02 (1H, m), 1.24-1.33 (5H, m), 1.47-1.65 (7H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 2.28-2.36 (1H, m), 2.51-2.54 (1H, m), 2.84-2.91 (2H, m), 3.10-3.13 (1H, m), 3.45-3.48 (3H, m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.99-4.02 (1H, m), 4.61-4.63 (1H, m), 4.73-4.75 (1H, m), 5.03-5.08 (1H, m), 5.25-5.27 (1H, m), 7.04-7.05 (1H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 9.40 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 150MHz) δ (ppm):13.44, 15.37, 21.44, 22.78, 24.41, 26.66, 26.95, 27.93, 32.80, 33.62, 34.46, 60.53, 62.54, 71.41, 82.44, 83.94, 84.53, 115.20, 115.37, 117.34, 117.51, 123.63, 125.70, 128.59, 129.29, 149.50, 154.36, 170.05
5)
티카그렐러
합성(반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 76%의수율로 얻었다.
<
실시예
8> 3-((
3aS,4R,6S,6aS
)-4-아미노-6-(2-
히드록시에톡시
)
테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-2-일)벤조산으로부터
티카그렐러
합성
1) 3-((
3aS,4R,6S,6aS
)-4-아미노-6-(2-
히드록시에톡시
)
테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-2-일)벤조산 합성(반응식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 3-카복시보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 1.80-1.86 (1H, m) 2.18-2.24 (1H, m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.56-3.61 (1H, m), 3.94 (1H, s), 4.74-4.75 (1H, m), 4.91 (1H, s), 7.40-7.45 (1H, m), 7.79 (1H, d), 7.91-7.98 (2H, m), 8.38 (1H, s)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):32.50, 56.51, 60.69, 60.78, 71.38, 83.05, 84.56, 128.14, 131.36, 135.22, 135.68, 138.13, 138.76, 168.17
2) 3-((3aS,4R,6S,6aS)-4-((5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)-6-(2-히드록시에톡시)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)벤조산 합성(반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 45%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.92 (3H, t), 1.61 (2H, q), 1.78-1.84 (1H, m), 2.23-2.29 (1H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.54-3.58 (4H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 4.78 (1H, s), 4.87-4.93 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.79 (1H, d), 7.91-7.98 (2H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm): 13.0, 21.6, 33.0, 38.9, 60.5, 70.7, 72.8, 77.0, 77.3, 81.3, 119.3, 128.6, 130.2, 130.3, 131.4, 138.6, 142.3, 148.7, 150.2, 160.8, 169.3
3) 3-((3aS,4R,6S,6aS)-4-(7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-6-(2-히드록시에톡시)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)벤조산 합성(반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 94%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.98 (3H, t), 1.73 (2H, q), 2.48-2.50 (1H, m), 2.66-2.72 (1H, m), 3.13-3.27 (2H, m), 3.50-3.57 (3H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 4.21-4.26 (1H, m), 4.98-5.01 (1H, m), 5.45-5.56 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.79 (1H, d), 7.91-7.98 (2H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.0, 21.6, 28.4, 38.9, 58.9, 70.7, 71.9, 82.8, 77.3, 81.3, 128.6, 130.2, 130.3, 130.7, 131.4, 138.6, 142.3, 152.3, 158.7, 169.3, 172.5
4) 3-((3aS,4R,6S,6aS)-4-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-6-(2-히드록시에톡시)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥소보롤-2-일)벤조산 합성(반응식 3의 단계 c)
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 89%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.80 (3H, t), 0.82-1.00 (1H, m), 1.37-1.42 (1H, m), 1.45-1.58 (2H, m), 2.11-2.16 (1H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.10-3.19 (1H, m), 3.49-3.55 (3H, m), 3.60-3.63 (1H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 4.64-4.68 (1H, m), 4.92-4.97 (1H, m), 5.29-5.32 (1H, m), 5.43-5.49 (1H, m), 7.05-7.07 (1H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.79 (1H, d), 7.91-7.98 (2H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.0, 14.6, 21.6, 23.0, 28.4, 38.9, 39.6, 58.9, 70.7, 71.9, 72.8, 77.3, 81.3, 113.6, 116.5, 123.2, 123.8, 128.6, 130.2, 130.3, 131.4, 138.6, 140.5, 142.3, 145.9, 148.9, 152.3, 167.7, 169.3, 171.0
5)
티카그렐러
합성(반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 54%의수율로 얻었다.
<
실시예
9> 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-(4-
에톡시페닐
)
테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-4-일)옥시)에탄-1-올로부터
티카그렐러
합성
1) 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-(4-
에톡시페닐
)
테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 4-에톡시보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 1.29-1.33 (3H, t), 1.83-1.90 (1H, m) 2.15-2.22 (1H, m), 3.46-3.55 (4H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 4.00-4.06 (2H, q), 4.83 (1H, d), 5.01 (1H, d), 6.89 (2H, d), 7.65 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):15.15, 32.67, 56.16, 60.62, 63.48, 71.45, 83.55, 84.20, 84.88, 114.55, 119.00, 136.91, 161.87
2) 2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-((5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에특시페닐)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 78%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.93 (3H, t), 1.32 (3H, t), 1.63 (2H, q), 1.79-1.83 (1H, m), 2.22-2.25 (1H, m), 2.93-3.05 (2H, m), 3.52-3.63 (4H, m), 3.99-4.01 (1H, m), 4.05 (2H, q), 4.10-4.43 (1H, m), 4.85-4.91 (2H, m), 6.93 (2H, d), 7.63 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm): 13.8, 15.0, 23.3, 32.6, 32.9, 57.8, 60.8, 63.4, 70.2, 71.1, 84.8, 85.1, 85.3, 114.5, 120.4, 136.9, 138.9, 152.4, 156.1, 161.9
3) 2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-(7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-(4-에톡시페닐)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.97 (3H, t), 1.32 (3H, t), 1.73 (2H, q), 2.44-2.52 (1H, m), 2.64-2.70 (1H, m), 3.13-3.27 (2H, m), 3.49-3.55 (3H, m), 3.59-3.65 (1H, m), 4.05 (2H, q), 4.18-4.23 (1H, m), 4.94-4.97 (1H, m), 5.40-5.46 (1H, m), 5.50-5.53 (1H, m), 6.93 (2H, d), 7.63 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm): 13.6, 15.0, 22.3, 32.7, 33.4, 60.6, 62.9, 63.4, 63.6, 71.5, 83.1, 83.8, 85.2, 114.5, 125.8, 136.9, 137.8, 152.4, 155.9, 161.9
4) 2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-(4-에톡시페닐)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥소보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 c)
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 91%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.81 (3H, t), 0.94-0.97 (1H, m), 1.35 (3H, t), 1.35-1.44 (1H, m), 1.47-1.56 (3H, m), 2.14-2.16 (1H, m), 2.55-2.58 (1H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.11-3.15 (1H, m), 3.51-3.53 (3H, m), 3.59-3.63 (1H, m), 4.05 (2H, q), 4.14-4.20 (1H, m), 4.91-4.97 (1H, m), 5.22-5.28 (1H, m), 5.42-5.46 (1H, m), 6.93 (2H, d), 7.05-7.07 (1H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.65 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.0, 13.8, 14.6, 21.6, 23.0, 28.4, 38.9, 39.6, 58.9, 64.6, 70.7, 71.9, 72.8, 77.3, 81.3, 113.6, 114.4, 114.4, 116.5, 123.1, 123.2, 123.8, 135.5, 135.5, 140.5, 145.9, 148.9, 152.3, 159.4, 167.7, 171.0
5)
티카그렐러
합성(반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 62%의수율로 얻었다.
<
실시예
10> 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-(2,4-
디메톡시페닐
)
테트라히드로
-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올로부터
티카그렐러
합성
1) 2-(((
3aS,4S,6R,6aS
)-6-아미노-2-(2,4-
디메톡시페닐
)
테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 2,4-디메톡시페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):1.70-1.76 (1H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 3.20-3.23 (1H, m), 3.47-3.56 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.84-3.86 (1H, m), 4.73 (2H, s), 6.46-6.52 (2H, m), 7.44 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):35.6, 43.4, 55.8, 56.2, 70.7, 72.8, 77.0, 79.6, 81.0, 100.4, 106.6, 116.4, 135.4, 161.6, 163.3
2) 2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-((5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,4-디메톡시페닐)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 52%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.93 (3H, t), 1.63 (2H, q), 1.79-1.81 (1H, m), 2.18-2.23 (1H, m), 2.93-3.06 (2H, m), 3.46-3.62 (4H, m), 3.72 (3H,s), 3.78 (3H,s), 3.96-3.98 (1H, m), 4.38-4.40 (1H, m), 4.78-4.83 (2H, m), 6.49-6.53 (2H, m), 7.53 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm): 13.6, 23.3, 32.7, 32.9, 55.7, 57.9, 60.7, 60.8, 70.2, 71.1, 72.8, 84.6, 84.7, 84.9, 98.3, 105.6, 120.4, 138.7, 138.9, 152.4, 156.1, 164.3, 166.3
3) 2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-(7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-(2,4-디메톡시페닐)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.98 (3H, t), 1.72 (2H, q), 2.43-2.51 (1H, m), 2.62-2.68 (1H, m), 3.15-3.24 (2H, m), 3.47-3.53 (3H, m), 3.56-3.62 (1H, m), 3.73 (3H,s), 3.78 (3H,s), 4.14-4.17 (1H, m), 4.90-4.93 (1H, m), 5.36-5.41 (1H, m), 5.41-5.52 (1H, m), 6.50-6.54 (2H, m), 7.56 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm): 13.0, 21.6, 28.4, 38.9, 55.8, 56.2, 58.9, 70.7, 71.9, 72.8, 77.3, 81.3, 100.4, 106.6, 116.4, 130.7, 135.4, 152.3, 158.7, 161.6, 163.3, 172.5
4) 2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-(2,4-디메톡시페닐)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올 합성(반응식 3의 단계 c)
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.80 (3H, t), 0.82-1.00 (1H, m), 1.37-1.42 (1H, m), 1.45-1.58 (2H, m), 2.11-2.16 (1H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.10-3.19 (1H, m), 3.49-3.55 (3H, m), 3.60-3.63 (1H, m), 3.72 (3H, t), 3.78 (3H, t), 4.17-4.23 (1H, m), 4.64-4.68 (1H, m), 4.92-4.97 (1H, m), 5.29-5.32 (1H, m), 5.43-5.49 (1H, m), 6.43-6.53 (2H, m), 7.05-7.07 (1H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.60 (1H, d),
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.0, 14.6, 21.6, 23.0, 28.4, 38.9, 39.6, 55.8, 56.2, 58.9, 70.7, 71.9, 72.8, 77.3, 81.3, 100.4, 106.6, 113.6, 116.4, 116.5, 123.2, 123.8, 135.4, 140.5, 145.9, 148.9, 152.3, 161.6, 163.3, 167.7, 171.0
5)
티카그렐러
합성(반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 59%의수율로 얻었다.
<
실시예
11>
N-(4-((
3aS,4R,6S,6aS
)-4-아미노-6-(2-
히드록시에톡시
)
테트라히드로
-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)페닐)메탄술폰아미드
로부터
티카그렐러
합성
1) N-(4-((
3aS,4R,6S,6aS
)-4-아미노-6-(2-
히드록시에톡시
)
테트라히드로
-4H-
시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤
-2-일)페닐)메탄술폰아미드 합성(반응식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 4-메틸술포닐아미노페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm):1.69-1.75 (1H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.99 (3H, t), 3.23-3.25 (1H, m), 3.46-3.56 (4H, m), 3.85-3.87 (1H, m), 7.17 (2H, d), 7.58 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):35.6, 42.9, 43.4, 70.7, 72.8, 77.0, 79.6, 81.0, 116.3, 116.3, 121.5, 134.2, 134.2, 137.7
2) N-(4-((3aS,4R,6S,6aS)-4-((5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)-6-(2-히드록시에톡시)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)페닐)메탄술폰아미드 합성(반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 52%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.93 (3H, t), 1.63 (2H, q), 1.79-1.83 (1H, m), 2.22-2.25 (1H, m), 2.93-3.05 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.52-3.63 (4H, m), 3.99-4.01 (1H, m), 4.10-4.43 (1H, m), 4.85-4.91 (2H, m), 7.22 (2H, d), 7.66 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm): 13.0, 21.6, 33.0, 38.9, 42.9, 60.5, 70.7, 72.8, 77.0, 77.3, 81.3, 116.3, 116.3, 119.3, 121.5, 134.2, 134.2, 137.7, 148.7, 150.2, 160.8
3) N-(4-((3aS,4R,6S,6aS)-4-(7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-6-(2-히드록시에톡시)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)페닐)메탄술폰아미드 합성(반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.97 (3H, t), 1.73 (2H, q), 2.44-2.52 (1H, m), 2.64-2.70 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.13-3.27 (2H, m), 3.49-3.55 (3H, m), 3.59-3.65 (1H, m), 4.18-4.23 (1H, m), 4.94-4.97 (1H, m), 5.40-5.46 (1H, m), 5.50-5.53 (1H, m), 7.24 (2H, d), 7.68 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm): 13.0, 21.6, 28.4, 38.9, 42.9, 58.9, 70.7, 71.9, 72.8, 77.3, 81.3, 116.3, 116.3, 121.5, 130.7, 134.2, 134.2, 137.7, 152.3, 158.7, 172.5
4) N-(4-((3aS,4R,6S,6aS)-4-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-6-(2-히드록시에톡시)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)페닐)메탄술폰아미드 합성(반응식 3의 단계 c)
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 0.81 (3H, t), 0.94-0.97 (1H, m), 1.35-1.44 (1H, m), 1.47-1.56 (3H, m), 2.14-2.16 (1H, m), 2.55-2.58 (1H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.11-3.15 (1H, m), 3.51-3.53 (3H, m), 3.59-3.63 (1H, m), 4.14-4.20 (1H, m), 4.91-4.97 (1H, m), 5.22-5.28 (1H, m), 5.42-5.46 (1H, m), 7.21 (2H, d), 7.05-7.07 (1H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.67 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ (ppm):13.0, 14.6, 21.6, 23.0, 28.4, 38.9, 39.6, 42.9, 58.9, 70.7, 71.9, 72.8, 77.3, 81.3, 113.6, 116.3, 116.3, 116.5, 121.5, 123.2, 123.8, 134.2, 134.2, 137.7, 140.5, 145.9, 148.9, 152.3, 167.7, 171.0
5)
티카그렐러
합성(반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 63%의수율로 얻었다.
<
시험예
1>
상기 실시예 1의 1) 반응으로 수득된 2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노-2-페닐테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4-일)옥시)에탄-1-올(화학식 3a)과 이로부터 얻은 중간체인 실시예 1의 단계 2)의 생성물인 2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-((5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사보롤-4일)옥시)에탄-1-올(화학식 5a) 및 선행특허에 중간체로 주로 사용되는 이하 화학식 10의 화합물, 그리고 이로부터 얻어진 중간체인 하기 화학식 11의 화합물을 시차주사열량계(DSC)와 융점으로 비교하였고 융점 측정 결과를 표 1에, DSC 결과를 표 2 및 도 1 내지 3에 나타내었다.
<화학식 3a>
<화학식 5a>
<화학식 10>
<화학식 11>
| 화학식 3a | 화학식 10 | 화학식 5a | 화학식 11 | |
| 평균치 | 92.3℃ | - | 204.3℃ | 108.4℃ |
| 화학식 3a | 화학식 10 | 화학식 5a | 화학식 11 | |
| Onset | 69.27℃ | - | 206.31℃ | 130.66℃ |
| Peak | 80.81℃ | - | 207.22℃ | 133.13℃ |
상기 화학식 10의 화합물은 오일상태로 시차주사열량계 (DSC)와 융점을 측정하지 못하였고, 반면 상기 화학식 3a의 화합물은 고체로 수득하여 시차주사열량계 (DSC)와 융점을 측정하였다. 측정 결과, 신규로 합성한 티카그렐러 중간체인 상기 화학식 5a의 화합물이 선행 특허에 기술된 상기 화학식 11의 화합물보다 높은 융점을 가지고 있음을 확인하였으며 이에 따라 본 발명의 중간체 화합물은 물리 화학적 안정성이 우수하여 티카그렐러 제조에 유용한 중간물질로 사용될 것을 기대할 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (21)
- 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
(a) 화학식 3의 화합물을 3급 아민의 존재하에 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 화학식 5의 화합물과 아질산염을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 상기 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 화학식 8의 화합물을 탈보호화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 티카그렐러의 제조방법:
[반응식 3]
상기 반응식 3에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬; 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. - 제1항에 있어서,
상기 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 하기 화학식 2의 화합물을 보론산 유도체(R-B(OH)2)와 반응시켜 제조되는 것인, 티카그렐러의 제조방법.
[반응식 4]
상기 반응식 4에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬; 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 보다 구체적으로, 탄소수 3 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬; 하나 이상의 위치에서 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시, 탄소수 6 내지 10의 아릴로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌옥시, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 알킬에스테르 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐아미노로 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 4원- 내지 10원-의 헤테로아릴일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 부틸, 시클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐, 3-벤질옥시페닐, 나프틸, 티오펜, 3-카복시페닐, 4-에톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐 또는 4-메틸술포닐아미노페닐인 것인, 티카그렐러의 제조방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 R은 부틸, 시클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐, 3-벤질옥시페닐, 나프틸, 티오펜, 3-카복시페닐, 4-에톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐 또는 4-메틸술포닐아미노페닐인 것인, 티카그렐러의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 단계 (a)의 3급 아민은 트리(C1-C6알킬)아민이고, 극성 용매는 알코올, N-메틸-2-피롤리돈, 에틸렌 글리콜, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 티카그렐러의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 단계 (a)는 80 내지 100℃로 2 내지 24시간 수행되는 것인, 티카그렐러의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 단계 (b)의 아질산염은 아질산나트륨 또는 이소-아밀 니트라이트이고, 반응 용매는 톨루엔인 것인, 티카그렐러의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 단계 (b)는 산 존재 하에 20 내지 30℃로 1 내지 12시간 수행되는 것인, 티카그렐러의 제조방법. - 제8항에 있어서,
상기 산은 아세트산인, 티카그렐러의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 단계 (c)는 염기 존재 하에 20 내지 30℃로 1 내지 12시간 수행되는 것인, 티카그렐러의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 염기는 탄산칼륨인, 티카그렐러의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 단계 (d)의 용매는 메탄올, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세트산 에틸 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 티카그렐러의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 단계 (d)는 과산화수소 존재 하에, 20 내지 30℃로 1분 내지 6시간 수행되는 것인, 티카그렐러의 제조방법. - 하기 화학식 3으로 표시되는 티카그렐러 제조용 중간체 화합물:
[화학식 3]
상기 화학식 3에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬; 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. - 하기 화학식 5로 표시되는 티카그렐러 제조용 중간체 화합물:
[화학식 5]
상기 화학식 5에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. - 하기 화학식 6으로 표시되는 티카그렐러 제조용 중간체 화합물:
[화학식 6]
상기 화학식 6에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. - 하기 화학식 8로 표시되는 티카그렐러 제조용 중간체 화합물:
[화학식 8]
상기 화학식 8에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. - 제14 항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R은 상기 반응식 3에서, 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬; 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 보다 구체적으로, 탄소수 3 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬; 하나 이상의 위치에서 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시, 탄소수 6 내지 10의 아릴로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌옥시, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 알킬에스테르 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐아미노로 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 4원- 내지 10원-의 헤테로아릴일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 부틸, 시클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐, 3-벤질옥시페닐, 나프틸, 티오펜, 3-카복시페닐, 4-에톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐 또는 4-메틸술포닐아미노페닐인 것인, 티카그렐러 제조용 중간체 화합물. - 제14 항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R은 부틸, 시클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐, 3-벤질옥시페닐, 나프틸, 티오펜, 3-카복시페닐, 4-에톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐 또는 4-메틸술포닐아미노페닐인 것인, 티카그렐러 제조용 중간체 화합물. - 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 보론산 유도체(R-B(OH)2)와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 3으로 표시되는 티카그렐러 제조용 중간체 화합물의 제조방법:
[반응식 4]
상기 반응식 4에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. - 제7항에 있어서,
상기 반응은 20 내지 30℃에서 수행되는 것인, 티카그렐러 제조용 중간체 화합물의 제조방법.
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