ES2907640T3 - Proceso para la preparación de N-((1R,2S,5R)-5-(terc-butilamino)-2-((S)-3-(7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexil)acetamida - Google Patents

Proceso para la preparación de N-((1R,2S,5R)-5-(terc-butilamino)-2-((S)-3-(7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexil)acetamida Download PDF

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Burcu Selin Aytar
Alina Borovika
Collin Chan
Joerg Deerberg
Nathan R Domagalski
Martin D Eastgate
Yu Fan
Michael David Bengt Fenster
Robert V Forest
Francisco Gonzalez-Bobes
Rebecca A Green
Matthew R Hickey
Nathaniel David Kopp
Cruz Thomas E La
Kathleen Lauser
Hong Geun Lee
David K Leahy
Helen Y Luo
Thomas M Razler
Scott A Savage
Chris Sfouggatakis
Maxime C D Soumeillant
Serge Zaretsky
Bin Zheng
Ye Zhu
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Abstract

Un proceso para la preparación del Compuesto I de la fórmula: **(Ver fórmula)** , que comprende los pasos de: a) reaccionar el Compuesto 1 de la fórmula: **(Ver fórmula)** con el Compuesto 2 de la fórmula general: **(Ver fórmula)** en donde R1 es un grupo saliente y con un ácido, en un solvente apropiado para proporcionar el Compuesto 3 de la fórmula: **(Ver fórmula)** b) hacer reaccionar el Compuesto 3 en una reacción de aminación reductora con una amina primaria o secundaria (HNR2R3), en donde: R2 y R3 son hidrógeno o alquilo C1-C6; mediado por un ácido de Lewis, seguido por la reacción con un donador de hidruro adecuado o una combinación de un catalizador y de gas hidrógeno, para proporcionar el Compuesto 4 de la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que X es un contraión inorgánico u orgánico; c) hacer reaccionar posteriormente la sal del Compuesto 4 con i-PrOH/H2SO4 o la base libre primero con NaOH y luego con una mezcla de ácido/solvente apropiada, para proporcionar el Compuesto 5 de la fórmula: **(Ver fórmula)** d) hacer reaccionar el Compuesto 5, o una sal del mismo, en una aminación reductora, en un solvente apropiado y usando una fuente de hidruro, con el Compuesto 6 de la fórmula: **(Ver fórmula)** para proporcionar el Compuesto 7 de la fórmula, **(Ver fórmula)** e) que después reacciona con un ácido en presencia de NH2OH, o de su sal, y de un solvente adecuado para proporcionar el Compuesto 8 de la fórmula: **(Ver fórmula)** f) que después se hace reaccionar con un ácido, una base, y se calienta a 45-70 °C en un solvente apropiado o mezclas de solventes para proporcionar el Compuesto 9 de la fórmula: **(Ver fórmula)** g) eliminar posteriormente el grupo protector para proporcionar el Compuesto 10 de la fórmula: **(Ver fórmula)** h) que después reacciona con el Compuesto 11a de la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que X es un grupo saliente para proporcionar el Compuesto I, que después se cristaliza a partir de una mezcla de solvente adecuada.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de N-((1R,2S,5R)-5-(terc-butilamino)-2-((S)-3-(7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)cidohexil)acetamida
Campo de la Invención
La invención se refiere en general a procesos mejorados para la preparación de N-((lR,2S,5R)-5-(terc-butilamino)-2-((S)-3-(7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)cidohexil)acetamida, un modulador dual de la actividad del receptor de quimiocinas.
Antecedentes de la Invención
Se describe un proceso mejorado para la preparación de N-((1R,2S,5R)-5-(terc-butilamino)-2-((S)-3-(7-tercbutilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexil)acetamida, de la formula I:
Figure imgf000002_0001
El Compuesto I, formas cristalinas del Compuesto I, composiciones que comprenden el Compuesto I y un proceso alternativo de preparación del Compuesto I se describen en la Patente Estadounidense No. 8.383.812, que se asigna al presente cesionario. La preparación del Compuesto I también se conoce a partir de Norman, P Expert Opin. Ther. Patents 2011; 21(12), 1919-1924. El compuesto I puede ser útil en combinación con ciertos agentes anticancerígenos para el tratamiento de varios tipos de cáncer.
Sumario de la Invención
En un primer aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar el Compuesto I de la fórmula:
Figure imgf000002_0002
que comprende los pasos de
a) reaccionar el Compuesto 1 de la fórmula
Figure imgf000003_0001
Compuesto 1
con el Compuesto 2 de la fórmula general
Ri NHAc
Compuesto 2
en donde R1 es un grupo saliente tal como halógeno, OAc, etc. y un ácido, como un ácido mineral u orgánico tal como MSA, CSA o un ácido de Lewis, tal como LiX, BF3-eterato, en un solvente adecuado tal como DCM, DCE, CHCl3, CCl4, dietil éter, THF, metil t-butil éter u otros solventes etéreos, para proporcionar el Compuesto 3 de la fórmula
Figure imgf000003_0002
Compuesto 3
b) hacer reaccionar el Compuesto 3 en una reacción de aminación reductora con una amina primaria o secundaria (HNR2R3) en donde
R2 y R3 son hidrógeno o alquilo C1-C6;
mediado por un ácido de Lewis tal como Ti(Oi-Pr)4, seguido por la reacción con un donador de hidruro adecuado, tal como NaBH4, o una combinación de un catalizador como Pt/Al o Pd/C y gas hidrógeno, para proporcionar el Compuesto 4 de la fórmula
Figure imgf000003_0003
Compuesto 4
en donde el Compuesto 4 puede existir como la base libre o la sal de amonio, en donde X es un contraión inorgánico tal como un halógeno, sulfato o un contraión orgánico como un tartrato o citrato;
c) reaccionar posteriormente la sal del Compuesto 4 con /-PrOH/H2SO4 o base libre primero con NaOH y luego con una mezcla de ácido/solvente apropiada tal como MSA/DCM en una proporción de 1:21,4 o H2SO4/IPA en una proporción de 1:588., para proporcionar el Compuesto 5 de la fórmula
Figure imgf000003_0004
Compuesto 5
en donde el Compuesto 5 puede existir como la base libre o la sal de amonio, en donde X es un contraión inorgánico tal como un halógeno, sulfato o un contraión orgánico como un tartrato o citrato;
d) hacer reaccionar el Compuesto 5, o una sal del mismo, en una aminación reductora, en un solvente apropiado y usando una fuente de hidruro tal como triacetoxiborohidruro, con el Compuesto 6 de la fórmula
Figure imgf000004_0001
Compuesto 6
para proporcionar el Compuesto 7 de la fórmula,
Figure imgf000004_0002
e) que luego reacciona con un ácido tal como TFA, en presencia de NH2OH, o su sal, y un solvente adecuado para proporcionar el Compuesto 8 de la fórmula
Figure imgf000004_0003
f) que después se hace reaccionar con un ácido como TFA, una base, y se calienta a 45-70 °C en un solvente apropiado, como tolueno, acetato de iso-propilo, n-heptano, NMP, DMF, dietil éter, THF, metil t-butil éter u otros solventes etéreos o mezclas de solventes para proporcionar el Compuesto 9 de la fórmula
Figure imgf000004_0004
g) eliminar posteriormente el grupo protector mediante un método adecuado, tal como hidrogenación con Pd/C que puede aislarse como la base libre o una sal mono o bis formada al reaccionar con un ácido como HCl o HBr, donde X es un halógeno, para proporcionar el Compuesto 10 de la fórmula
Figure imgf000005_0001
h) que después reacciona con el Compuesto 11a de la fórmula
Figure imgf000005_0002
Compuesto 11a
en donde X es un grupo saliente tal como halógeno, nitrógeno u OR,
en donde R es alquilo, arilo, un fosfo o sulfato éster adecuado, para proporcionar el Compuesto I, que se cristaliza a partir de una mezcla de solventes adecuada tal como 2-MeTHF/n-heptano u otros etéreos/hidrocarburos.
En un segundo aspecto de la invención, se proporcionan nuevos compuestos intermediarios como se muestra en la tabla a continuación;
Figure imgf000005_0003
continuación
Figure imgf000006_0001
que se usan en el proceso de la invención.
En una modalidad de la invención, se describe el proceso en el que el grupo saliente en el paso a) del primer aspecto es un grupo saliente halógeno u OAc.
En una modalidad de la invención, se describe el proceso en el que el ácido en el paso a) del primer aspecto es un ácido mineral u orgánico.
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en donde el ácido en el paso a) del primer aspecto es ácido metanosulfónico (MSA) o ácido canforsulfónico ( CSA).
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que el ácido en el paso a) del primer aspecto es un ácido de Lewis.
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que el ácido de Lewis es LiX, en donde X es halógeno, o BF3-eterato.
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que el solvente en el paso a) del primer aspecto es DCM, DCE, CHCl3 o CCU o una mezcla de los mismos.
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que el Compuesto 4 del primer aspecto es la base libre.
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que el Compuesto 4 del primer aspecto es la sal de amonio.
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que la mezcla ácido/solvente en el paso c) del primer aspecto es MSA/DCM en una proporción de 1:21,4.
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que el ácido en el paso e) del primer aspecto es TFA y el solvente es tolueno.
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que el compuesto 8 del primer aspecto se hace reaccionar con un ácido o una base.
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que el Compuesto 8 se calienta en una mezcla solvente/solvente en donde los solventes son tolueno, acetato de iso-propilo, n-heptano, NMP, DMF, dietil éter, THF, metil t-butil éter u otros solventes etéreos.
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que la aminación reductora en el paso b) del primer aspecto usa Pd/C y MeOH y la aminación reductora en el paso d) usa triacetoxiborohidruro de sodio.
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que la sal de HBr del Compuesto 10 se forma en el paso g).
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que en el paso h) del primer aspecto, el Compuesto 11 se activa con 1-metilimidazol y cloruro de difenilfosforilo para proporcionar el Compuesto 11a.
En una modalidad de la invención, en el paso a) del segundo aspecto, R1 es alquilo o bencilo C1-C6; y R2 es alquilo C1-C6, -C(O)O alquilo C1-C6, -C(O)O bencilo, -SO2NH alquilo C-i-C6,-SO2NH bencilo, -P(O)-N alquilo C1-C6, -P(O)-N bencilo, -N-alquilo C1-C6 o N-bencilo.
En una modalidad de la invención, en el paso b) del segundo aspecto, R3 es hidrógeno, alquilo o bencilo C1-C12. En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que el reactivo activador en el paso b) del segundo aspecto es DCC, Piv2O, PivCl o (COCl)2.
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que el reactivo activador en el paso b) del segundo aspecto es dodecanotiol u otros tioles (R3).
En otra modalidad de la invención, se describe el proceso en el que el agente reductor en el paso c) del segundo aspecto es Pd/C y el agente reductor es Et3SiH.
El compuesto I que no es parte de la invención se puede preparar por los procesos descritos en este documento. Un método para tratar cáncer, que no es parte de la invención, comprende administrar a una especie de mamífero, preferiblemente un ser humano, en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto I en combinación con otro agente anticancerígeno, preferiblemente nivolumab, en donde el Compuesto I se prepara usando los nuevos pasos del proceso de la invención.
Los procesos de la invención tienen varias ventajas importantes sobre las síntesis anteriores del Compuesto I. En particular, debido a la corta secuencia de pasos químicos, altos rendimientos y mejora del proceso, el rendimiento, el tiempo de ciclo y el rendimiento general se han mejorado dramáticamente. Además, el proceso proporciona consistentemente el Compuesto I en alta calidad para su uso como API farmacéutica.
Descripción detallada de la invención
Ejemplos
La invención se describirá ahora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos de trabajo, que son modalidades preferidas de la invención. Todas las temperaturas están en grados Celsius (°C) a menos que se indique lo contrario. Estos ejemplos son ilustrativos más que limitativos.
Para facilitar la referencia, se pueden usar las siguientes abreviaturas en este documento.
Figure imgf000007_0001
continuación
Figure imgf000008_0002
Ejemplo 1
Preparación del compuesto 3
Figure imgf000008_0001
25 g de la escala del Compuesto 1, equivalencias calculadas basándose en el Compuesto 1
Paso 1: Reacción
Se cargó un reactor Chemglass de 250 ml con el Compuesto 1 (25,0 g), el Compuesto 2 (24,8 g, 1,6 equiv.) y DCM (47,4 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos y luego se enfrió a 0 °C. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de MSA (3,07 ml, 0,40 equiv.) en DCM (11,8 ml) gota a gota a una velocidad tal que la temperatura interna de la mezcla de reacción no aumentó por encima de 2 °C (~30 min). La corriente de reacción se envejeció luego a -0 °C durante 21-24 h.
Paso 2: Análisis
La reacción se apagó con la adición de NaOAc acuoso (0,5 M, 125 ml) y seguido de una carga adicional de DCM (175 ml). La mezcla bifásica se mezcló y las fases se dividieron. La fase orgánica rica en producto se lavó con agua (150 ml) y luego con Na2HPO4 (acuoso) al 10 % (p/p) (~150 ml, hasta que el pH de la capa acuosa > 7). Las capas se dejaron sedimentar y luego se separaron.
Paso 3: Secado
La corriente orgánica rica en producto se destiló a un volumen mínimo y luego se realizó una destilación en volumen constante mediante la adición en porciones de MTBE (porciones ~100 ml a 80 °C de temperatura de la camisa) hasta que los contenidos de la proporción molar del destilado fueron ~200:1 MTBE/DCM y se midió el agua residual <0,1 % en peso. La corriente del producto se concentró luego hasta un volumen final de ~130 ml (~31 % en peso del Compuesto 3 en MTBE).
Paso 4: Cristalización
La corriente rica en producto se enfrió a 50 °C y se añadió lentamente n-heptano (50,5 ml) durante un período de 10 minutos (~25 % en peso de solución del Compuesto 3 en ~35 % de n-heptano/MTBE (vol/vol)). Luego se añadió el Compuesto 3 sólido (0,63 g, equivalente al ~2 % en peso del Compuesto 3 presente en la corriente del proceso) y la mezcla se envejeció a ~50 °C durante ~30 min. La suspensión subsiguiente se enfrió a ~22 °C durante un período de 3 h, se envejeció a 22 °C durante 3 h, se enfrió más a ~0 °C durante un período de 3 h y se envejeció a esta temperatura hasta que <6 % en peso de la masa del Compuesto 3 inicialmente presente permaneció en el sobrenadante.
Paso 5: Aislamiento
La suspensión era una suspensión de filtro a 0 °C y se lavó dos veces con 50:50 n-heptano/MTBE (vol/vol)( ~75~100ml).
Paso 6: Secado
El Compuesto 3 aislado se secó a temperatura ambiente bajo vacío total. Se aislaron 27,70 g del Compuesto 3 (82,9 % de rendimiento, > 99 % de LCAP a A205 nm, 100 % de potencia) como un sólido blanco.
Análisis por HPLC:
Compuesto 3: 98,9 AP (8,46 min);
Gradiente = % B Inicio =0
% B final=100
Tiempo de gradiente = 10 min
Velocidad de flujo = 1 ml/min
Longitud de onda 1 = 205
Longitud de onda 2 = 220
Solvente A = TFA al 0,05 % en MeOH:Agua (20:80)
Solvente B = TFA al 0,05 % en MeOH:CHaCN (20:80)
Columna: Phenomenex Luna C18(2) 3 um 4,6 x 150 mm
Los datos de RMN se presentan como una mezcla de rotámeros:
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 61,45 (s, 38H), 1,94-2,08 (m, 13H), 2,08-2,47 (m, 17H), 2,48-2,61 (m, 1H), 2,62-2,83(m, 8H), 4,25-4,34 (m, 3H), 4,36 (br. S., 1H), 4,42-4,56 (m, 2H), 4,64 (d, J=6,82 Hz, 3H), 4,70-4,81 (m, 3H), 4,93 (br. S., 3H), 5,19 (br. S., 1H) ppm.
RMN 13C (101 MHz, CLOROFORMO-d) 621,30 (s, 1 C), 22,57 (s, 1C), 28,21 (s, 1C), 34,76(s, 1C), 40,86(s, 1C), 42,88 (s, 1C), 53,45 (s, 1C), 54,11 (s, 1C), 54,81 (s, 1C), 55,40 (s, 1C), 60,27 (s, 1C), 61,48 (s, 1C), 81,10 (s, 1C), 152,65 (s, 1C), 153,02 (s, 1C), 167,54 (s, 1C), 208,30 (s, 1C), 209,51 (s, 1C) ppm.
Preparación del compuesto 4a
Figure imgf000010_0001
Todas las equivalencias se calcularon basándose en el Compuesto 3 (300,0 g).
Paso 1: Formación de imina
En una botella de 4 litros (Reactor A) se añadió 3-acetil-5-oxooctahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (3aR, 7aS)-terc-butilo (Compuesto 3, 1,0 equiv, 1,06 mol), THF (5 l/kg), tetra(isopropóxido) de titanio (1,7 equiv., 1,81 mol) y 2-metil-2-propanamina, (1,5 equiv., 1,59 mol). La mezcla resultante se envejeció durante 4-16 ha 25 °C.
Paso 2: Aminación reductiva
En un reactor Buchi de 5 l (Reactor B) se añadió Pd/C (54 % húmedo; 5 % en peso, 13,5 mmol) y MeOH (0,67 l/Kg). La mezcla se filtró y se enjuagó con THF (0,5 l/Kg x 3), luego se transfirió de nuevo al Reactor B. La mezcla de imina del Reactor A se añadió luego al Reactor B. El Reactor A se enjuagó con THF (0,67 l/Kg) y se añadió enjuague al Reactor B. El Reactor B se enjuagó con nitrógeno tres veces, seguido de hidrógeno dos veces. El reactor B se presurizó luego con hidrógeno a 30 psi y se agitó a 600 rpm durante 2 h.
Paso 3: Análisis de reacción
La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro Cuno de 0,5 micras. El reactor B se enjuagó luego con THF (0,83 l/Kg x 2). El filtrado y el enjuague combinados se añadieron a un reactor Chemglass de 10 l (Reactor C) seguido de 2-propanoamina (2,0 equiv, 2,12 mol) y NaOH 5 N (0,37 equiv, 375 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y luego se filtró. El reactor y la torta se lavaron con THF (4 l/Kg x 2), luego la torta se lavó con THF adicional (3,3 l/Kg). El filtrado turbio se filtró nuevamente, luego se agregó a un reactor Chemglass de 10 l (Reactor D) seguido por los enjuagues.
Paso 4: Cristalización
La mezcla en el Reactor D se concentró a presión reducida a 2,7 l/Kg, luego el solvente se cambió a acetona a través de una destilación de almacenamiento y recuperación. Durante esta operación, se usó acetona (5,4 l/Kg) y se eliminaron 5,4 l/Kg de solvente del reactor D. A la mezcla se le añadió acetona (10,6 l/Kg), luego una solución de ácido l-tartárico (0,93 equiv., 988 mmol) en MeOH (1 l/Kg), y luego acetona adicional (5,7 l/Kg) a 45 °C. La mezcla resultante se enfrió a 25 °C durante 2 h y se envejeció durante 16 h.
Paso 5: Aislamiento:
La suspensión en el Reactor D se filtró. El reactor se enjuagó con acetona (2,7 l/Kg). Luego se lavó la torta con este enjuague del reactor, seguido de acetona (2,3 l/Kg). El producto se secó al vacío a 35 °C durante 5 h. El producto, Compuesto 4a, 3-acetil-5-(terc-butilamino)octahidro-1H-benzo [d]imidazol-1-carboxilato 2,3-dihidroxisuccinato de (3aR,5R,7aS)-terc-butilo se aisló como un polvo sólido blanco, 462 g, 89 % de rendimiento.
Procedimientos alternativos
Paso 2: Aminación reductiva alternativa
El reactor B se evacuó con nitrógeno. La solución de reacción del Reactor A se transfirió al Reactor B. Se cargó platino al 5 % sobre alúmina (Pt/Al, 0,10 kg, 0,10 kg/kg) en el Reactor B, seguido de un enjuague con tetrahidrofurano del Reactor A al Reactor B (1,0 l, 0,89 kg, 1,0 l/Kg). El reactor B se purgó dos veces con nitrógeno a 20-30 °C. La mezcla se agitó a 25 °C, 0,45-0,55 MPa durante 16 h. El reactor B después se ventiló y se purgó con nitrógeno. La mezcla se filtró en el Reactor A y se usó tetrahidrofurano (1,0 l, 0,89 kg, 1,0 l/Kg) como un enjuague.
Paso 3: Análisis de reacción alternativa
Se cargaron agua (7,5 l, 7,5 kg, 7,5 l/Kg) y citrato de amonio tribásico (4,39 kg, 5,1 equiv.) en el reactor C. La corriente de reacción del reactor A se transfirió al reactor C a una velocidad tal que la temperatura no excediera 30 °C. La mezcla en el Reactor C se calentó a 40-50 °C y se envejeció durante 1 h. La mezcla en el Reactor C se enfrió a 15-25 °C y se agitó durante 0,5 h. Se detuvo la agitación y se permitió que las fases se sedimentaran durante 1 h a 15-25 °C (objetivo 20 °C). Las fases se separaron y la capa acuosa inferior del Reactor C se envió a residuos.
El lote se concentró hasta que quedaron 2-3 l/Kg con respecto al (3-acetil-5-oxooctahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (3aR, 7aS)-terc-butilo (Compuesto 3). Se cargó metil terc-butil éter (5,0 l, 3,7 kg, 5,0 l/Kg) a NMT 50 °C en el reactor C. El lote se concentró nuevamente hasta que quedaron 2-3 l/Kg con respecto al compuesto 3. Metil-terc-butil éter (10,0 l, 7,4 kg, 10,0 l/Kg) se cargó después en el reactor C.
El reactor A (prelavado) se cargó con agua (0,94 l, 0,94 kg, 0,94 l/Kg) y cloruro de sodio (0,10 kg, 0,10 kg/kg). La temperatura de la masa en el Reactor C se ajustó a 15-25 °C. La solución de cloruro de sodio del Reactor A se añadió a la masa en el Reactor C y se agitó durante 0,5 h. Se detuvo la agitación y se dejó que las fases sedimentaran durante 1 h a 15-25 °C objetivo 20 °C. Las fases después se separaron y la capa acuosa inferior del Reactor C se envió a residuos.
La corriente de reacción del Reactor C se filtró en un Reactor D limpio y lleno de nitrógeno. Se añadió metanol (5,0 l, 3,96 kg, 5,0 l/Kg) al Reactor C, después se transfirió al Reactor D. El lote en el reactor D se concentró hasta que quedaron 2-3 l/Kg con respecto al Compuesto 3.
Paso 4: Cristalización alternativa
Se cargó metanol al Reactor D (4,0 l, 3,16 kg, 4,0 l/Kg) a través de un filtro en línea a NMT 50 °C. Se cuantificó la cantidad de Compuesto 4 en solución. Se añadió metanol (2,0 l, 1,58 kg, 2,0 l/Kg) y l-(+)-Ácido tartárico (1,15 equiv en relación con el compuesto 4 en solución) en el Reactor C a 10-30 °C. La solución de l-(+)-Ácido tartárico se transfirió luego al Reactor D a través de un filtro en línea a 20-30 °C y la solución en el Reactor D se calentó a 48-53 °C. MTBE (18,0 l, 13,3 kg, 18,0 l/Kg) se cargó después al Reactor D a 48-53 °C a una velocidad tal que la temperatura se mantenga por encima de 48 °C. La mezcla de reacción se envejeció a 48-53 °C hasta que se observó una precipitación sólida, luego se enfrió a 20-25 °C a una velocidad de 5-10 °C/h, y se envejeció durante 4 h.
Paso 5: Aislamiento alternativo
Después los sólidos se filtraron. Se cargó metil terc-butil éter (2,0 l, 1,48 kg, 2,0 l/Kg) al Reactor D a través de un filtro en línea y se usó para enjuagar la torta del producto. La torta se secó a un punto de ajuste de la camisa de 45­ 50 °C, bajo presión reducida con un barrido de nitrógeno durante NLT 10 h.
Análisis por HPLC:
Compuesto 4a: 99,6 AP (6,8 min)
Columna: YMC ProC185 um 50 X 4,6 mm
Solvente A: TFA al 0,05 % en CH3CN: Agua (5:95)
Solvente B: TFA al 0,05 % en CH3CN
Gradiente: % B: 0 Min. 0 %; 8 min. 25 %; 0 min. 100 % Tiempo de detención: 12 min.
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Longitud de onda: 205 nm
RMN 1H (400 MHz, metanol^) 64,98 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,58 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,45 (dt, J=10,9, 5,8 Hz, 1H), 4,36-4,30 (m, 4,4H), 3,85-3,82 (m, 1H) 3,76-3,73 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,27 (ddd, J = 4,8, 3,3, 1,5 Hz, 4,4H), 2,93 (d, J=14,4 Hz, 1H), 2,81 (d, J=15,9 Hz, 1H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,27-2,21 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1,65 - 1,51 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 1,32-1,21 (m, 1H).
RMN 13C (100 MHz, metanol^) 6 177,3, 170,2, 170,1, 156,2, 155,9, 82,6, 82,4, 74,4, 62,3, 61,4, 59,5, 59,4, 57,9, 56,5, 55,6, 55,4, 51,6, 51,3, 50,0, 33,4, 31,8, 30,9, 28,8, 26,7, 26,7, 26,6, 26,5, 24,9, 22,1, 21,2.
Preparación del compuesto 9
Figure imgf000012_0001
Paso 1: Desprotección de Boc
El compuesto 4a 50 g, (102,13 mmol) y 2-propanol (4 ml/gramo de reactivo limitante) se mezclan y se calientan a 58 °C. Se cargó ácido sulfúrico concentrado (0,63 g/gramo de reactivo limitante o 3 equiv.) a la mezcla de reacción durante ~ 1 h y se envejeció a 58 °C durante 4 h en total. El lote se enfrió a 40 °C, y los sólidos se filtraron. La torta se lavó con 2-propanol (reactivo limitante de 2 ml/gramo) y se secó a 60 °C durante 12 h para dar el compuesto 5a.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,53-8,96 (m, 9H), 8,38-8,03 (m, 5H), 7,98 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 7,86 (br d, J=2,7 Hz, 1H), 4,86 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,74 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,68-4,52 (m, 4H), 4,46 (dt, 1 =11,3, 6,0 Hz, 1H), 3,90 (br s, 2H), 3,78 (br d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,40 (br s, 3H), 2,41-2,21 (m, 3H), 2,21-1,95 (m, 13H), 1,93-1,77 (m, 5H), 1,61 (q, J=12,2 Hz, 2H), 1,52-1,40 (m, 1H), 1,33 (br d, J=12,2 Hz, 24H), 1,04 (d, J=6,1 Hz, 1H).
Pasos 2 a 5: Todas las equivalencias se calcularon basándose en el Compuesto 5a.
Paso 2: Aminación reductiva
En un reactor de 2 l que contiene una mezcla de Compuesto 5a (58,01 g, 1,0 equiv., 133,8 mmol), Compuesto 6 (47,95 g, 1,05 equiv., 140,5 mmol) y DIPEA (69,02 g, 4,0 equiv., 535,2 mmol) en cloruro de metileno (DCM, 870 ml, 15 l/kg) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (32,16 g, 1,13 equiv., 151,7 mmol) y la masa de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción según el análisis por HPLC, se añadió agua (580 ml, 10 l/Kg) lentamente y la mezcla líquida bifásica resultante se agitó durante 12 horas, después de lo cual se detuvo la agitación para permitir la separación de fases. La capa orgánica inferior se concentró hasta 290 ml de volumen residual a presión reducida y se cargó acetato de isopropilo (IPAc, 580 ml, 10 l/kg) en el reactor. La mezcla homogénea resultante se concentró nuevamente a un volumen residual de 290 ml a una presión reducida de 200 mbar. Tras una segunda adición de IPAc (290 ml, 5 l/kg), la mezcla se concentró una tercera vez a un volumen residual de 290 ml y se realizó una tercera carga de IPAc (232 ml, 4 l/kg) proporcionando una solución rica del Compuesto 7 en IPAc (9 l/kg) lista para procesar en el siguiente paso.
Paso 3: Escisión de téter de metileno
A la solución mencionada anteriormente del Compuesto 7 enfriada a 10 °C, se le añadió una solución de hidroxilamina acuosa al 50 % en peso (11,36 g, 1,30 equiv., 172,0 mmol) seguido de TFA (51,84 g, 3,4 equiv., 454,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 56-57 °C durante 4,5 horas. Una vez completada la reacción según el análisis por HPLC, la mezcla heterogénea se enfrió a 0 °C y se añadieron lentamente 290 ml de NaOH acuoso 2 N (580 mmol, 4,35 eq) entre 5 y 10 °C. La mezcla bifásica se agitó durante 1 hora a 5-10 °C antes de detener la agitación para permitir la división de fases. La capa orgánica superior se trató con 220 ml de K3PO4 acuoso al 17 % en peso a 5 °C durante 1 hora con agitación y durante 30 minutos sin agitación para permitir que las fases se dividieran. La capa orgánica superior se lavó a 10 °C con 232 ml de NaCl acuoso al 14 % en peso (4 l/kg) durante 30 minutos con agitación y 30 minutos sin agitación para permitir la separación de fases. La capa orgánica superior se concentró hasta un volumen residual de 290 ml (5 l/kg) a una presión reducida de 100 mbar, después de lo cual se añadió tolueno (464 ml, 8 l/kg) y la mezcla resultante se concentró una segunda vez hasta 290 ml a 100 mbar y una temperatura de la camisa < 70 °C. Se realizó una segunda adición de tolueno (464 ml, 8 l/kg) seguida de una tercera concentración a 5 l/kg residual bajo las mismas condiciones de temperatura y presión con lo cual el residuo de destilación se diluyó con más tolueno (232 ml, 4 l/kg) para dar una solución de tolueno seco del Compuesto 8 listo para procesar en el siguiente paso.
Paso 4: Anulación para formar el Compuesto 9
El Compuesto 8 rico en solución de tolueno se trató con ácido acético (14,15 g, 1,75 equiv. 235,6 mmol) y la mezcla resultante se calentó con agitación a 57 °C durante 5 horas, momento en el que la reacción se completó como se indica mediante análisis HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, después de lo cual se añadió agua (523 ml, 9 l/kg) y la mezcla bifásica se mantuvo durante 1 hora con agitación y 1 hora sin agitación antes de transferir la capa acuosa rica en Compuesto 9 a un nuevo reactor. La capa acuosa se mezcló con IPAc (1,16 l, 20 l kg) a 25-30 °C y se añadió K3PO4 acuoso al 40 % en peso (149 ml, 3 equivalentes) y la mezcla bifásica se agitó durante 45 minutos antes de permitir la división de fase y la transferencia del Compuesto 9 de la capa acuosa a la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua (175 ml, 3 l/kg) a 25-30 °C con agitación antes de desechar el lavado acuoso durante la división de fase. La capa orgánica se concentró hasta 525 ml (9 l/kg) residual a una presión de 300 mbar con la temperatura de la camisa < 75 °C, después de lo cual se cargó IPAc (290 ml) y se destiló a 525 ml, se realizó nuevamente para secar la mezcla a no más de 500 ppm de agua residual.
Paso 5: Cristalización y aislamiento
El residuo de destilación se diluyó con IPAc (60 ml, l/kg) y la temperatura se ajustó a 60 °C y se añadió 1 % en peso de granos del Compuesto 9 (580 mg) para promover la cristalización. La suspensión resultante se envejeció durante 2 horas a 55-60 °C, después de lo cual se promovió la cristalización adicional mediante la adición lenta de n-heptano (270 ml, 4,65 l/kg). La suspensión se enfrió a 20 °C en por lo menos 2 horas, se agitó durante varias horas antes de que los sólidos se recogieran por filtración, se lavó una vez con IPAc/n-heptano 35/65 v/v (4,5 l/kg) y una vez con nheptano (7,5 l/kg). La torta del filtro se secó al vacío a 60 °C para proporcionar el Compuesto 9 como un sólido blanco (45,87 g, rendimiento 76,2).
Análisis por HPLC:
BnOH: 0,1AP (5,33 min); Compuesto 9, ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(terc-butilamino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de bencilo: 99,5 AP (6,91 min); impureza no identificada I: 0,3 AP (7,63 min); impureza no identificada II; 0,2 AP (9,86 min).
Columna: YMC ProC185 um 4,6 x 50 mm
Solvente A: TFA al 0,05 % en CH3CN: Agua (5:95)
Solvente B: TFA al 0,05 % en CH3CN
Gradiente: % B: 0 Min. 0 %; 8 min. 25 %; 15 min. 100 %
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Longitud de onda: 205 nm
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 59,35 (br s, 1H), 7,37 -7,26 (m, 5H), 6,00 (br d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,56 (br s, 1H), 4,31 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 3,93 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,36 (br t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,15 (br t, J = 3,0 Hz, 1H), 2,47 -2,31 (m, 1H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,87- 1,57 (m, 6H), 1,12 (s, 9H) ppm.
RMN 13C (101 MHz, CDCl3) 5 172,22, 169,57, 156,60, 136,65, 128,36, 127,94, 127,83, 83,64, 66,60, 53,66, 52,99, 51,61,47,81,45,89, 42,91, 34,32, 33,59, 29,66, 28,32, 23,81, 19,86 ppm.
Ejemplo 4
Preparación del compuesto 10a
Figure imgf000013_0001
Todas las equivalencias se calcularon basándose en el carbamato((S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(tercbutillamino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il) de bencilo (Compuesto 9; 10,0 g).
Paso 1: Reacción de hidrogenación
Se cargó un reactor de bomba Parr de 300 ml con 7,1 kg/kg (9 l/kg) de i-PrOH, ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(terc-butilamino)cidohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de bencilo (Compuesto 9; 10,0 g) y 0,05 kg/kg (5 % en peso) de Pd/C al 5 %, catalizador de agua al 50 %. Después se selló el recipiente y se hizo inerte. La secuencia de presurizar a 30 psig con N2, luego ventilar a 55,16 kPa (8 psig) se repitió tres veces. La atmósfera se cambió a hidrógeno realizando la secuencia de presurización a 206,84 kPa (30 psig) con H2, luego se descargó a 55,16 kPa (8 psig) tres veces. La presión se ajustó a 206,84 kPa (30 psig) y se ajustó para mantener una presión constante durante el transcurso de la reacción. La camisa se ajustó para calentar la mezcla de reacción a 35 °C. La agitación se ajustó de modo que la kLa > 0,02 s-1. La mezcla se agitó a 35 °C y 206,84 kPa (30 psig) durante 3-5 horas. El recipiente se ventiló, luego se enjuagó con N2 presurizando a 206,84 kPa (30 psig) y ventilando el recipiente hacia abajo a 55,16 kPa (8 psig) tres veces. El análisis por HPLC mostró <0,30 RAP de material de partida.
Paso 2: Análisis de reacción
La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de 0,5 pm, después un filtro de cartucho Cuno de 0,2 pm y se enjuagó con 2-propanol (2 l/Kg) en un reactor limpio.
Paso 3: Cristalización
Se cargó un recipiente con 7,9 kg/kg (10 l/Kg) de i-PrOH, se calentó a 50 °C bajo una atmósfera inerte seguida de HBr 0,95 kg/kg (2,5 mol/mol; 48 % en peso, acuoso). Se añadieron 1,88 kg/kg (18 % en peso de la corriente total del proceso) que contenía el compuesto base libre 10 a la solución de HBr y se envejeció durante 1-3 h a 45-50 °C. Se cargaron 8,54 kg/kg (82 % en peso de la corriente de proceso total) de la corriente de proceso de base libre durante un período de 1 h, la solución se envejeció a 50 °C durante 1 h y luego se enfrió a 20 °C en el transcurso de 1 h. La suspensión se filtró y el reactor se enjuagó con 3 l/Kg de i-PrOH. La torta se lavó luego con el enjuague del reactor. La torta se lavó dos veces con 2-propanol (3 l/Kg). La torta húmeda se secó en un horno de vacío a 70 °C bajo vacío durante 24 h. El producto bromuro de (S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(terc-butilamonio)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-aminio (Compuesto 10a) se aisló como un polvo sólido blanco (86 % de rendimiento).
Análisis por HPLC:
Alcohol bencílico: <0,20 AP (3,7 min); N-((1R,2S,5R)-2-((S)-3-amino-2-oxopirrolidin-l-il)-5-(tercbutilamino)ciclohexil)acetamida (Compuesto 9):> 99,60 AP (4,7 min); ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(tercbutilamino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de bencilo (Compuesto 8): <0,20 AP (13,3 min).
Columna: Waters XBridge Fenilo, 3,5 pm, 4,6 x 150 mm
Solvente A: Agua:MeCN:MeOH (90:8:2 NH4OH al 0,05 %)
Solvente B: MeCN:MeOH (80:20+ NH4OH al 0,05 %)
Gradiente: % B: 0 min 22 %; 20 min 55 %; 25 min 90 %; 30 min 22 %; 35 min 22 %; Tiempo de detención = 35 min.
Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Longitud de onda: 220 y 205 nm
Volumen de inyección: 10 pl
Temperatura de columna: ambiente
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,39 (br s, 5H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,23-4,06 (m, 2H), 3,95 (t, J = 9,2 Hz, 1H ), 3,87 (br t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 - 3,51 (m, 2H), 2,45 - 2,32 (m, 1H), 2,15 (dq, J = 12,4, 9,0 Hz, 1H), 2,02 - 1,67 (m, 9H), 1,45 - 1,28 (m, 9H); RMN 13C (101 MHz, DMSO-d6) 8170,5, 168,9, 57,8, 51,0, 49,8, 47,5, 47,2, 45,2, 32,7, 26,5, 26,0, 24,8, 23,6, 22,7.
Ejemplo 5
Figure imgf000014_0001
Ejemplo 5
Preparación del compuesto I
Paso 1: Activación del Compuesto 11
El Compuesto 11 (7,16 g, 1,76 equiv.), 1-metilimidazol (66 ml) y diclorometano (DCM, 44 ml) se cargaron en un reactor con camisa equipado con agitación superior. La temperatura de la camisa se ajustó a 0 °C. Se añadió cloruro de difenilfosforilo (1,76 equiv., 7,75 ml) gota a gota a una velocidad tal que la temperatura del lote se mantuvo <5 °C. La mezcla de reacción se envejeció durante ~ 20 ha 0 ° C y se muestreó (25 ul en 10 ml de MeOH anhidro) para completar la reacción.
Paso 2: Reacción de acoplamiento
La corriente del proceso en el paso 1 se diluyó con DCM (25 ml), se añadió el Compuesto 10a (1,0 equiv, 10,0 g) a la mezcla de reacción a 0 °C, seguido de una segunda carga de DCM (25 ml) y se envejeció la corriente del proceso por 5-20 h.
Paso 3: Análisis
La mezcla de reacción se diluyó con DCM (60 ml) y después se inactivó mediante la adición lenta de una solución de monohidrato de ácido cítrico (57,4 g) en agua (77,6 ml) a la corriente del proceso, seguido de la adición de solución de NaCl(ac.) saturado (26 % en peso en agua, 82,5 ml). Después de mezclar, las fases se separaron, la capa de DCM rica en producto se lavó con una solución de NaOH (10 equiv.) disuelta en agua (150 ml); las fases se mezclaron, se dividieron y la capa de DCM rica en producto se extrajo con HCl en agua (5 equivalentes en 150 ml de agua). Las fases fueron separadas; la capa orgánica se desechó, y la fase acuosa rica en producto se trató con DCM (150 ml) y NaOH (6 equiv.), las capas se mezclaron y luego se separaron. La capa de DCM rica en producto se lavó con agua (50 ml).
Paso 4: Destilación-filtración de pulido
La corriente del proceso DCM rico en producto húmedo se filtró para pulido en un reactor, se concentró por destilación al vacío (300 mbar, camisa 30 °C) a 5 l/kg, después el solvente a volumen constante se cambió a 2-metil THF (9 l/kg), manteniendo el volumen a 5 l/kg. Cuando se completó la destilación, se añadieron 7 l/kg de 2-metil THF. La destilación y el intercambio de solventes se completaron cuando KF (<0,1 % en peso) y el nivel residual de DCM (<3 % en peso de DCM) cumplieron con las especificaciones.
Paso 5: Cristalización-Aislamiento
El lote se calentó a 60 °C hasta que los sólidos se disolvieron, y la reacción se enfrió a 40 °C. La reacción se cargó con 1 % en peso de compuesto I y se envejeció durante 2 h. El lote se enfrió a 20 °C durante un período de 2 h, y se cargó n-heptano (23 l/kg) durante un período de 2 h. La suspensión se envejeció durante la noche, se filtró, y el reactor y la torta se lavaron con 5 l/kg de 40:60 (p/p) de 2-metil THF a n-heptano. La torta se lavó dos veces con 5 l/kg de n-heptano y luego se secó al vacío a 60 °C. El producto final, el compuesto I se aisló como un sólido blanco (80 % de rendimiento)
Figure imgf000015_0001
El sistema de numeración que se muestra arriba es solo por conveniencia y puede no ser consistente con la nomenclatura IUPAC.
Asi naciones de RMN 1H del Com uesto I
Figure imgf000016_0001
Asi naciones de RMN 13C del Com uesto I
Figure imgf000016_0002
Ejemplo 6
Preparación del Compuesto 6
Paso 1 Preparación del Compuesto 14a
Se añadió 1-metilimidazol puro (3,0 equiv.) a una solución transparente incolora enfriada con hielo de TCFH (1,25 equiv.) en acetonitrilo (10 ml/g de Z-ASP-OBL). El enfriamiento fue discontinuo y la solución transparente resultante se dejó calentar a 20 °C. Se añadió Z-ASP-OBL sólido (1,0 equiv.) a la solución agitada en una sola porción, y la solución resultante clara de incolora a amarillo pálido se agitó a 20 °C durante 1 h. Se añadió 1-dodecanotiol puro (1,05 equiv.) en una sola porción y la mezcla de reacción se agitó hasta que se completó conforme lo considerado por HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura interna de 12 °C y se añadió agua (0,02 ml/g de Z-ASP-OBL). La suspensión delgada se agitó durante 1-2 h, después se añadió una solución de acetonitrilo-agua a 50/50 (10 ml/g de Z-ASP-OBL) a la mezcla de reacción que resulta en una suspensión espesa de un sólido blanco. La suspensión se agitó a 12 °C durante 2 h, después el producto sólido se recolectó por filtración, se lavó con acetonitrilo-agua a 50/50 y se secó en un horno de secado para proporcionar el compuesto 14a como un sólido blanco con un rendimiento de 85 %.
RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 87,39 - 7,26 (m, 10H), 5,72 (d an, J = 8,2 Hz, 1H), 5,21 - 5,07 (m, 4H), 4,65 (dt, J = 8,2, 4,4 Hz, 1H), 3,30- 3,06 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63 (br s, 1H), 1,51 (quin, J = 7,3 Hz, 2H), 1,37 - 1,20 (m, 19H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
RMN 13C (126 MHz, CLOROFORMO-d) 8 196,9, 170,4, 155,9, 136,2, 135,2, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 128,2, 128,1, 67,6, 67,1, 50,9, 45,2, 31,9, 29,6, 29,5, 29,2, 29,2, 22,7, 14,1.
Paso 2 Preparación del Compuesto 6
Se cargó Pd/AhO3 al 5 % sólido (4 % en peso con respecto al compuesto 14a) en un matraz de reacción bajo nitrógeno. En un matraz separado, el compuesto 14a (reactivo limitante, 1,0 Equiv.) se combinó con acetonitrilo (3,7 ml/g con respecto al compuesto 14a) y la mezcla se agitó para resultar en una solución homogénea. La solución se burbujeó al burbujear N2 a través de la solución durante 15 minutos a temperatura ambiente. La solución se añadió al catalizador en el matraz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (22-23 °C). Se añadió trietilsilano puro (1,15 equiv.) por goteo a la mezcla en el transcurso de 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó hasta que el compuesto 14a se consumió como conforme lo considerado mediante un análisis de HPLC. El catalizador después se retiró por filtración y el lecho de catalizador se lavó con 1 ml/g de acetonitrilo. El filtrado después se extrajo dos veces con nheptano (4 ml/g).
En un matraz separado, se combinó bisulfito de sodio (0,48 g/g de compuesto 14a) con agua (6,0 ml/g de compuesto 14a) y la mezcla se agitó hasta que resultó una solución homogénea. La corriente del producto se diluyó con metil terc-butil éter (4,0 ml/g) y la solución de bisulfito de sodio se añadió a la solución de producto y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente hasta que el compuesto 6 no se detectó en la fase orgánica. Las fases se separaron y la corriente de producto acuoso se extrajo dos veces más con metil terc-butil éter (4,0 ml/g de compuesto 14a). La solución acuosa de producto se enfrió a 5 °C.
En un matraz separado, se disolvieron el fosfato de hidrógeno disódico (0,2 g/g de compuesto 14a) y fosfato monosódico (0,16 g/g de compuesto 14a) en agua (1,0 ml/g/compuesto 14a). Esta solución se añadió a la solución de producto acuosa a 5 °C de modo que la temperatura interna permaneció por debajo de 10 °C. Se añadió metil terc-butil éter (10 ml/g de compuesto 14a) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente. Después se añadió una solución comercial de formaldehido al 37 % en peso (0,6 g/g de compuesto 14a) a la mezcla bifásica a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C hasta que el aducto de bisulfito del compuesto 6 no se detectó en la fase acuosa mediante HPLC. Las fases se separaron y la corriente de producto orgánico se lavó dos veces con una solución de cloruro de sodio acuosa al 5 % (3,0 ml/g de compuesto 14a). La fase de producto orgánico se concentró hasta un volumen final de 2,0 ml/g de compuesto 14a. Se añadió el n-heptano (8,0 ml/g de compuesto 14a) a la solución de producto a 20 °C en MTBE para cristalizar el producto. El compuesto sólido 6 se recolectó por filtración y se lavó con n-heptano (2,0 ml/g). El sólido se secó a 40 °C. El rendimiento del aislado fue de 65 %.
RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 89,68 (s, 1H), 7,43 - 7,24 (m, 11H), 5,71 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,27 - 5,01 (m, 4H), 4,68 (dt, J = 8,2, 4,4 Hz, 1H), 3,17-3,08 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 1H).
RMN 13C (126 MHz, CLOROFORMO-d) 8199,1, 170,5, 155,9, 136,1, 135,0, 128,6, 128,6, 128,3, 128,2, 128,1, 67,7, 67,2, 49,2, 45,8.
Preparación del Compuesto 6 - Procedimiento alternativo
Compuesto 14a (13,48 g, 24,88 mmol, 100,0 % en masa) disuelto en acetonitrilo (50 ml, 252 mmol, 99,9 % en masa) en un matraz de fondo redondo de un solo cuello de 250 ml.
Se cargó 5 % de Pd/C sólido (651 mg, 0,30586 mmol, 5 % en masa) a un recipiente de hidrogenación de acero inoxidable de 100 ml y el recipiente fue sellado. La solución de compuesto 14a preparada se cargó en el recipiente bajo nitrógeno. Se añadió trietilsilano puro (8,2 ml, 50 mmol, 99 % en masa) durante 1 minuto bajo nitrógeno, después se selló el recipiente. La reacción se dejó agitar durante 4 h.
La mezcla de reacción se retiró del reactor y se filtró a través de un filtro de PTFE de 0,45 um. El sólido en el filtro se enjuagó con acetonitrilo (25 ml, 126 mmol, 99,9 % en masa). El filtrado combinado era bifásico que tenía una fase de color oscuro que se asentó en el fondo del matraz.
La corriente del producto bifásico se mezcló adecuadamente y se añadieron 55 ml de heptano. La camisa se ajustó a 20 °C y la mezcla bifásica se agitó durante 15 minutos. Se dejó que las fases se separaran y la fase de acetonitrilo inferior era transparente e incolora. La fase superior era de color naranja quemado oscuro.
La presión se redujo a 8 kPa (60 torr) y la destilación inició inmediatamente. La temperatura interna cayó a 13-14 °C, de modo que la temperatura de camisa se incrementó a 25 °C. Una vez que se alcanzó el punto de referencia de 21 ml, se añadieron 50 ml de tolueno por transferencia de vacío. La presión se redujo a 3,33 kPa (25 torr); la temperatura de camisa se ajustó a 35 °C y la temperatura interna se inició en 11-12 °C. La temperatura interna se incrementó a 29,5 °C. Una vez que se completó la destilación, la camisa se estableció a 40 °C y se añadió ciclohexano (21 ml, 194 mmol, 99,9 % en masa). Se añadió el compuesto sólido 6 (100 mg, 0,2783 mmol, 95,00 % en masa) en una sola porción. El lote se mantuvo a 40 °C de temperatura de camisa durante 1 h, después se enfrió a 20 °C en el transcurso de 2 h y se mantuvo a 20 °C durante la noche.
La mezcla era una suspensión de un sólido blanco. Se añadió ciclohexano puro (21 ml, 194 mmol, 99,9 % en masa) a la suspensión a través de una bomba de jeringa en el transcurso de 2 h y la suspensión se agitó durante 5 h a 20 °C. El producto sólido se recolectó en un papel de filtro Whatman #1 de 55 mm. El licor madres se recicló para enjuagar el reactor, después la torta se lavó con 20 ml de ciclohexano. La torta se secó al aire durante 15 minutos, antes de transferirla a un horno de secado a 20 °C para que secarse durante el fin de semana para proporcionar 5,6 g, 62,7 % de rendimiento del compuesto 6.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación del Compuesto I de la fórmula:
Figure imgf000019_0001
comprende los pasos de:
a) reaccionar el Compuesto 1 de la fórmula:
Figure imgf000019_0002
Compuesto 1
con el Compuesto 2 de la fórmula general:
Figure imgf000019_0003
Compuesto 2,
en donde R1 es un grupo saliente y con un ácido, en un solvente apropiado para proporcionar el Compuesto 3 de la fórmula:
Figure imgf000019_0004
Compuesto 3,
b) hacer reaccionar el Compuesto 3 en una reacción de aminación reductora con una amina primaria o secundaria (HNR2R3), en donde:
R2 y R3 son hidrógeno o alquilo C1-C6;
mediado por un ácido de Lewis, seguido por la reacción con un donador de hidruro adecuado o una combinación de un catalizador y de gas hidrógeno, para proporcionar el Compuesto 4 de la fórmula:
Figure imgf000020_0001
Compuesto 4,
en la que X es un contraión inorgánico u orgánico;
c) hacer reaccionar posteriormente la sal del Compuesto 4 con /-PrOH/H2SO4 o la base libre primero con NaOH y luego con una mezcla de ácido/solvente apropiada, para proporcionar el Compuesto 5 de la fórmula:
Figure imgf000020_0002
Compuesto 5
d) hacer reaccionar el Compuesto 5, o una sal del mismo, en una aminación reductora, en un solvente apropiado y usando una fuente de hidruro, con el Compuesto 6 de la fórmula:
Figure imgf000020_0003
Compuesto 6
para proporcionar el Compuesto 7 de la fórmula,
Figure imgf000020_0004
e) que después reacciona con un ácido en presencia de NH2OH, o de su sal, y de un solvente adecuado para proporcionar el Compuesto 8 de la fórmula:
Figure imgf000020_0005
f) que después se hace reaccionar con un ácido, una base, y se calienta a 45-70 °C en un solvente apropiado o mezclas de solventes para proporcionar el Compuesto 9 de la fórmula:
Figure imgf000021_0001
g) eliminar posteriormente el grupo protector para proporcionar el Compuesto 10 de la fórmula:
Figure imgf000021_0002
h) que después reacciona con el Compuesto 11a de la fórmula:
Figure imgf000021_0003
en la que X es un grupo saliente para proporcionar el Compuesto I, que después se cristaliza a partir de una mezcla de solvente adecuada.
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el grupo saliente en el paso a) es un grupo saliente halógeno u OAc.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el ácido en el paso a) es un ácido mineral u orgánico.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, en el que el ácido es un ácido metanosulfónico (MSA) o un ácido canforsulfónico (CSA).
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el ácido en el paso a) es un ácido de Lewis.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, en el que el ácido de Lewis es LiX, en donde X es halógeno o BF3-eterato.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el solvente en el paso a) es DCM, DCE, CHCh, CCU, dietil éter, THF, metil t-butil éter u otros solventes etéreos o una mezcla de los mismos.
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el compuesto 4 es la base libre.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el compuesto 4 es la sal de amonio.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que la mezcla ácido/solvente en el paso c) es MSA/DCM en una proporción de 1:21,4 o H2SO4/IPA en una proporción de 1:588.
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que la sal de H2SO4 se forma en el paso c).
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que la fuente de hidruro en el paso d) es triacetoxiborohidruro.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el ácido en el paso e) es TFA y el solvente es tolueno.
14. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que se usa NH2OH en el paso e).
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el compuesto 8 se hace reaccionar con un ácido o con una base.
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el compuesto 8 se calienta a 45-70 °C en una mezcla solvente/solvente, en donde los solventes son: tolueno, acetato de iso-propilo, n-heptano, NMP, DMF, dietil éter, THF, metil t-butil éter u otros solventes etéreos.
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el compuesto 9 se cristaliza a partir de una mezcla de solventes de acetato de iso-propilo/n-heptano.
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que la aminación reductora en el paso b) usa Pd/C en MeOH o Pt/Al en THF con gas hidrógeno y la aminación reductora en el paso d) usa triacetoxiborohidruro de sodio.
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que la sal de HBr del compuesto 10 se forma en el paso g).
20. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el compuesto 11 en el paso h) se activa con 1-metilimidazol y cloruro de difenilfosforilo para proporcionar el compuesto 11a:
Figure imgf000022_0001
21. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el compuesto I en el paso h) es cristalizado a partir de una mezcla de solventes de 2-MeTHF y n-heptano.
22. Un compuesto como se muestra en la tabla a continuación:
Figure imgf000022_0002
continuación
Figure imgf000023_0001
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