CN114555556B - 制备cftr调节剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供用于合成化合物I和其药学上可接受的盐的方法。

Description

制备CFTR调节剂的方法
本申请要求2019年8月14日提交的美国临时申请第62/886,660号的优先权，所述申请以全文引用的方式并入本文中。
本文公开用于制备囊性纤维化跨膜传导调控蛋白(“CFTR”)的调节剂的方法。
囊性纤维化(CF)是一种隐性遗传疾病，在全球范围内有约70,000名儿童及成人受到影响。尽管CF的治疗取得一定进展，但仍无法治愈。
在CF患者中，呼吸道上皮中内源性表达的CFTR突变导致顶端阴离子分泌减少，使得离子和液体转运失衡。由此引起的阴离子转运减少导致肺中粘液累积增加，并且伴随微生物感染，最终导致CF患者死亡。除呼吸系统疾病之外，CF患者通常患有胃肠道问题和胰腺功能不全，如果不治疗，则会导致死亡。此外，大多数患有CF的男性不育，并且患有CF的女性的生育力降低。
关于CFTR基因的序列分析已揭露出多种引起疾病的突变(Cutting,G.R.等人(1990)Nature 346:366-369；Dean,M.等人(1990)Cell 61:863:870；以及Kerem,B-S.等人(1989)Science 245:1073-1080；Kerem,B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:8447-8451)。迄今为止，已识别出CF基因中超过2000个突变；目前，CFTR2数据库包含关于这些已识别突变中的412个的信息，有足够的证据将346个突变定义为致病性的。最普遍的致病突变是CFTR氨基酸序列508位的苯丙氨酸缺失，并且通常称为ΔF508突变。该突变出现在大多数囊性纤维化病例中，并且与严重疾病相关。
CFTR中残基508的缺失阻止新生蛋白质正确地折叠。这导致突变蛋白无法离开内质网(ER)并运输至质膜。因此，存在于膜中的用于阴离子转运的CFTR通道的数目远低于在表达野生型CFTR，即不含突变的CFTR的细胞中观察到的数目。除了运输受损之外，突变导致缺陷性通道门控。膜中通道数目的减少和门控缺陷一起导致阴离子和流体跨上皮转运减少。(Quinton,P.M.(1990),FASEB J.4:2709-2727)。由于ΔF508突变而存在缺陷的通道仍是功能性的，尽管其功能小于野生型CFTR通道。(Dalemans等人(1991),Nature Lond.354:526-528；Pasyk和Foskett(1995),J.Cell.Biochem.270:12347-50)。除ΔF508之外，CFTR中导致缺陷性运输、合成和/或通道门控的其他致病突变可以上调或下调以改变阴离子分泌并改变疾病进展和/或严重程度。
CFTR是在包括吸收性和分泌性上皮细胞的各种细胞类型中表达的cAMP/ATP介导的阴离子通道，其中它调控跨膜阴离子通量以及其他离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持电解质在全身(包括呼吸和消化组织)的转运至关重要。CFTR由编码蛋白质的大约1480个氨基酸构成，所述蛋白质由跨膜结构域的串联重复序列组成，每个跨膜结构域含有六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过大的极性调控(R)结构域与多个磷酸化位点连接，从而调控通道活性和细胞运输。
氯离子转运通过存在于顶端膜上的ENaC和CFTR以及细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道的协调活性进行。氯离子从内腔侧的次级主动转运导致细胞内氯离子积累，接着其可经由Cl-通道被动地离开细胞，从而导致媒介物转运。Na+/2Cl-/K+共转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧表面上的基底外侧膜K+通道以及在内腔侧上CFTR的布置经由内腔侧上CFTR协调氯离子分泌。由于水自身可能无法主动转运，因此其跨上皮的流动取决于由钠和氯离子大量流动产生的微小跨上皮渗透梯度。
(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.24.13]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I)：
也称为(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮，其在PCT申请第PCT/US2019/018042号(该申请案以全文引用的方式并入本文中)公开为CFTR活性的调节剂并且因此可用于治疗CFTR介导的疾病如CF。然而，仍然需要用于合成化合物I的有效方法，其相对于已知方法例如以较高产率、较高选择性或具有较高纯度递送该化合物或其药学上可接受的盐。
本文公开用于制备(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.24.13]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I)：
和其药学上可接受的盐的方法。
定义
如本文所使用，“CFTR”是指囊性纤维化跨膜传导调控因子。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treating)”等通常意指改善受试者的CF或其症状、或减轻CF或其症状的严重程度或延迟CF或其症状的发作。如本文所使用，“治疗”包括但不限于以下：受试者的生长增加、体重增益增加、肺粘液减少、胰腺和/或肝功能改善、胸部感染减轻和/或咳嗽或呼吸急促减轻。可以根据本领域已知的标准方法和技术容易地评估这些症状中任一者的改善或其严重程度的减轻。
术语“患者”和“受试者”可互换使用并且指包括人的动物。
如本文所用，“突变”可以指CFTR基因或CFTR蛋白中的突变。“CFTR基因突变”是指CFTR基因中的突变，并且“CFTR蛋白突变”是指CFTR蛋白中的突变。一般来说，遗传缺陷或突变或基因中的核苷酸变化导致从该基因翻译的CFTR蛋白中的突变，或导致框移。
术语“ΔF508”是指在位置508处缺乏氨基酸苯丙氨酸的突变体CFTR蛋白。
如本文所用，术语“调节剂”是指增加生物化合物或分子如蛋白质的活性的化合物。例如，CFTR调节剂是增加CFTR活性的化合物。由CFTR调节剂引起的活性增加包括但不限于对CFTR进行校正、增强、稳定化和/或扩增的化合物。
如本文所用，术语“非晶形”是指在其分子位置中不具有长程有序的固体材料。非晶形固体通常是其中分子以随机方式排列，使得不存在明确的排列(例如分子堆积)并且不存在长程有序的过冷液体。非晶形固体通常是各向同性的，即在所有方向上表现出相似的特性，并且不具有确定的熔点。例如，非晶形材料是在其X射线粉末衍射(XRPD)图案中不具有尖锐特征结晶峰的固体材料(即，如通过XRPD所确定不是结晶的)。相反，在其XRPD图案中出现一个或多个宽峰(例如，晕)。宽峰是非晶形固体的特征。有关非晶形材料和结晶材料的XRPD的比较，参见US 2004/0006237。
如本文所用，术语“基本上非晶形”是指在其分子的位置中具有很少或没有长程有序的固体材料。例如，基本上非晶形材料具有小于15％的结晶度(例如，小于10％的结晶度或小于5％的结晶度)。还应注意，术语“基本上非晶形”包括描述词“非晶形”，其指不具有(0％)结晶度的材料。
如本文所用，术语“稳定”是指出于本文公开的一个或多个目的而经受允许其产生、检测并且优选地其回收、纯化以及使用的条件时基本上未改变的化合物。
如本文所用，术语“化学稳定”意指化合物I的固体形式在经历特定条件(例如40℃/75％相对湿度)持续特定时间段(例如1天、2天、3天、1周、2周或更长时间)时，不分解成一种或多种不同的化学化合物。在一些实施方案中，少于25％的化合物I的固体形式分解。在一些实施方案中，少于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约3％、小于约1％、小于约0.5％的化合物I的形式在指定条件下分解。在一些实施方案中，可检测量的化合物I的固体形式未分解。
如本文所用，术语“物理稳定”意指化合物I的固体形式在经受特定条件(例如40℃/75％相对湿度)持续特定时间段(例如1天、2天、3天、1周、2周或更长时间)时，不会变成一种或多种不同物理形式的化合物I(例如，如通过XRPD、DSC等所测量的不同固体形式)。在一些实施方案中，当经受指定条件时，少于25％的化合物I的固体形式变成一种或多种不同的物理形式。在一些实施方案中，当经受指定条件时，少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约3％、少于约1％、少于约0.5％的化合物I的固体形式变成一种或多种不同物理形式的化合物I。在一些实施方案中，可检测量的化合物I的固体形式未改变为一种或多种物理上不同的化合物I的固体形式。
如本文所用，当与量、体积、反应时间、反应温度等结合使用时，术语“约”和“大约”意指本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定所述值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.05％内。
在提及本公开的化合物时，术语“化合物”是指具有相同化学结构的分子集合，除了分子的组成原子之间可能存在同位素变化之外。
本文所述的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，诸如上文大体上示出的，或如由本公开的特定类别、亚类和物种例示的。应当理解，短语“任选被取代”与短语“取代或未取代的”可互换使用。一般来说，属于“被取代的”，无论前面是否带有术语“任选地”，均指示“被取代的”基团中的至少一个氢被取代基置换。除非另外指示，否则“任选被取代”的基团可在该基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自指定基团的多于一个取代基取代时，在每个位置处的取代基可以相同或不同。本公开所设想的取代基的组合优选是导致形成稳定或化学上可行的化合物的取代基的组合。
如本文所用，术语“稳定化合物”是指具有足以允许其制造的稳定性并且能够维持化合物的完整性足够长的时间段以便可用于本文详述的目的(例如，配制成治疗性产品、用于产生治疗性化合物的中间体、可分离或可储存的中间体和/或治疗对治疗剂有反应的疾病或病状)的化合物。
如本文所用，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(亦即无支链)或支链的取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环烃或二环烃，但不为芳香族(在本文中也称为“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单个连接点。除非另有说明，否则脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1-10个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。在又其他实施方案中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子，并且在又其他实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，“环脂肪族”(或“碳环”或“环烷基”)指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环C3-8烃或二环或三环C8-14烃，但不为芳香族，其与分子的其余部分具有单个连接点，其中所述二环环系中的任一个别环具有3-7个成员。合适的脂肪族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基和其混合基团，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基和(环烷基)烯基。合适的环脂肪族基团包括环烷基、双环环烷基(例如，十氢萘)、桥接双环烷基(诸如降冰片基或[2.2.2]双环-辛基)以及桥接三环(诸如金刚烷基)。
如本文所用，术语“不饱和”意指部分具有一个或多个不饱和单元。
如本文所使用，术语“烷基”是指含有碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子)的饱和、支链或非支链的脂族烃。烷基可以是被取代或未被取代的。
如本文所使用，术语“卤代烷基”是指被一或多个卤素原子取代的烷基。
术语“卤素”或“卤基”意指F、Cl、Br或I。
如本文所用，“环烷基”是指在环中含有3-12个碳(例如3-10个碳)的环状非芳香族烃基团。“环烷基”涵盖单环、双环、三环、桥连环、稠合环和螺环，包括单螺环和二螺环。环烷基的非限制性实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、降冰片基、螺[2.2]戊烷和二螺[2.0.2.1]庚烷。环烷基可以是被取代或未被取代的。
如本文所用，术语“杂脂肪族”意指其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个杂原子，例如氧、硫、氮、磷或硅置换的脂肪族基团。杂脂族基团可以是取代的或未取代的、支链的或非支链的、环状的或非环的，并且包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族”和“杂环脂肪族”基团。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；以及杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N-取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族”或“杂环的”意指其中一个或多个环成员为独立选择的杂原子的非芳香族单环、双环或三环环系。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族”或“杂环”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子，并且系统中的每个环含有三至七个环成员。
术语“卤代脂肪族”和“卤代烷氧基”意指如可能由一个或多个卤基原子取代的脂肪族或烷氧基。卤代脂肪族的实例包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CF2和全卤代烷基，诸如-CF2CF3。
如本文所用，术语“烷氧基”是指共价键结至氧原子的烷基或环烷基。烷氧基可以是被取代的或未被取代的，并且支链或非支链的。
单独使用或作为较大部分的一部分如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系，其中系统中的至少一个环是芳香族的，并且其中系统中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”还指如下文定义的杂芳基环系统。
单独使用或作为较大部分的一部分如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中使用的术语“杂芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系，其中系统中至少一个环是芳香族的，系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中系统中的每个环包含三至七个环成员。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“保护基团”是指通过对官能团的化学修饰而引入分子内以便在随后的化学反应中获得化学选择性的任何化学基团。
添加(通常称为“保护”的过程)和去除(通常称为“去保护”的过程)保护基团的方法为所属领域中所熟知，并且可例如在P.J.Kocienski，Protecting Groups，第3版(Thieme,2005)和Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版(JohnWiley&Sons,New York,2007)中获得，该两者均以全文引用的方式并入本文中。
可用于本公开中的胺的可用保护基团的非限制性实例包括单价保护基团，例如，叔丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、β-甲氧基乙氧基三苯甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)；以及二价保护基，例如，亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
可用于本公开中的醇的可用保护基团的非限制性实例包括例如乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基三苯甲基(MMT)、对甲氧基苄基(PMB)、特戊酰基(Piv)、四氢吡喃基(THP)、三苯甲基(TMS)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。
可用于本公开中的羧酸的可用保护基团的非限制性实例包括例如甲酯或乙酯、取代的烷基酯如9-芴基甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、苄氧基甲基(BOM)、特戊酰基氧基甲基(POM)、苯基乙酰氧甲基和氰基甲基、乙酰基(Ac)、苯甲酰甲基、取代的苯甲酰甲基酯、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、叔丁基、3-甲基-3-戊基、二环丙基甲基、环戊基、环己基、烯丙基、甲代烯丙基、肉桂酰基、苯基(Ph)、甲硅烷基酯、苄基和取代的苄基酯、2,6-二烷基苯基和五氟苯基(PFP)。
可用于本公开中的合适的溶剂的非限制性实例包括例如水(H2O)、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)(DCM；CH2Cl2)、乙腈(MeCN；CH3CN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸叔丁酯(t-BuOAc)、异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、甲基乙基酮(MEK)、叔丁醇、乙醚(Et2O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,4-二噁烷和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
可用于本公开中的胺碱的非限制性实例包括例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(Et3N；TEA)、二异丙基乙胺(i-Pr2EtN；DIPEA)、吡啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、t叔丁基四甲基胍、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(KHMDS)。在一些实施方案中，胺碱在IPA中。
可用于本公开中的碳酸盐碱的非限制性实例包括例如碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸锂(Li2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)和碳酸氢钾(KHCO3)。
可用于本公开中的醇盐碱的非限制性实例包括例如t-AmOLi(叔戊醇锂)、t-AmONa(叔戊醇钠)、t-AmOK(叔戊醇钾)、叔丁醇钠(NaOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)和甲醇钠(NaOMe；NaOCH3)。在一些实施方案中，醇盐碱在THF中。在一些实施方案中，醇盐碱在2-MeTHF中。在一些实施方案中，醇盐碱在IPA中。
可用于本公开中的氢氧化物碱的非限制性实例包括例如氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)和氢氧化锂(LiOH)。在一些实施方案中，氢氧化物碱在THF中。在一些实施方案中，氢氧化物碱在2-MeTHF中。在一些实施方案中，氢氧化物碱在IPA中。
可用于本公开中的磷酸盐碱的非限制性实例包括例如磷酸三钠(Na3PO4)、磷酸三钾(K3PO4)、磷酸氢二钾(K2HPO4)和磷酸二氢钾(KH2PO4)。
可用于本公开中的合适的磺酸酯-OSO2R的非限制性实例包括例如甲烷磺酰基(R＝Me)、对甲苯磺酰基(R＝4-MeC6H4–)和4-硝基苄基磺酰基(R＝4-NO2C6H4-)。
除非另有说明，否则本文描绘的结构还意指包括结构的所有异构形式，例如几何(或构象)，例如(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本公开的化合物的几何和构象混合物在本公开的范围内。
除非另有说明，否则本公开的化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。
“立体异构体”指对映异构体和非对映异构体两者。
“Tert”和“t-”可互换使用，并且意指第三。
本公开还提供用于制备本公开的化合物的盐的方法。
本公开的化合物的盐在酸与化合物的碱性基团如氨基官能团，或碱与化合物的酸性基团如羧基官能团之间形成。在一些实施方案中，盐是药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和其他哺乳动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的组分。
“药学上可接受的盐”意指在施用于接受者时能够直接或间接提供本公开的化合物的任何无毒盐。“药学上可接受的抗衡离子”是在施用于接受者后从盐释放时无毒的盐的离子部分。本领域的普通技术人员将认识到，当公开“化合物或其药学上可接受的盐”的量时，化合物的药学上可接受的盐形式的量是等于化合物的游离碱的浓度的量。应注意，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐的量是以其游离碱形式计。例如，“10mg的选自化合物I的至少一种化合物和其药学上可接受的盐”包括10mg化合物I和浓度相当于10mg化合物I的化合物I的药学上可接受的盐。
合适的药学上可接受的盐是例如S.M.Berge等人J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19。例如，该文章的表1提供以下药学上可接受的盐：
表1：药学上可接受的盐
来源于适当酸的药学上可接受的盐的非限制性实例包括：与无机酸形成的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸；与有机酸形成的盐，所述有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；以及通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换形成的盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。衍生自适当碱的药学上可接受的盐的非限制性实例包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本公开还设想本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。碱金属和碱土金属盐的合适非限制性实例包括钠、锂、钾、钙和镁。药学上可接受的盐的其他非限制性实例包括铵、季铵以及使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。药学上可接受的盐的其他合适的非限制性实例包括苯磺酸盐和葡糖胺盐。
在本公开的化合物中，任何未明确指定为特定同位素的原子均意欲代表该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被明确指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为在其天然丰度同位素组合物处具有氢。
如本文所用，术语“衍生物”是指具有与本公开的化合物相同的化学结构的分子集合，不同之处在于分子的一个或多个原子可能已被另一个原子取代。另外，除非另有说明，否则本文描绘的结构还意指包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子的情况下不同的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢，或用13C或14C置换碳之外，具有本发明结构的化合物也在本公开的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或具有改善的治疗特性的化合物。
在一些实施方案中，衍生物是硅衍生物，其中所公开的化合物中的至少一个碳原子已被硅置换。在一些实施方案中，的至少一个被硅置换碳原子可以是非芳香族碳。在一些实施放哪中，至少一个被硅置换的碳原子可以是芳香族碳。在某些实施方案中，本发明的硅衍生物还可以具有被氘和/或锗置换的一个或多个氢原子。
在其他实施方案中，衍生物是锗衍生物，其中所公开的化合物中的至少一个碳原子已被锗置换。在某些实施方案中，本发明的锗衍生物还可以具有被氘和/或硅置换的一个或多个氢原子。
由于硅和锗的一般特性与碳的一般性特性相似，因此用硅或锗置换碳可产生具有与含碳的原始化合物相似的生物活性的化合物。
本公开提供一种制备化合物I：
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式(I)的化合物：
或其盐转化成化合物I，或其药学上可接受的盐，
其中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
Xc选自F、Cl、Br和I。
在一些实施方案中，Xa是Br并且Xc是F。
在一些实施方案中，将式(I)的化合物或其盐转化成化合物I或其药学上可接受的盐包括以下步骤：
1)将所述式(I)的化合物或其盐与至少一种第一碱组合，以产生式(II)的化合物：
或其盐；以及
2)将所述式(II)的化合物或其盐与化合物1：
或其盐，以及至少一种第二碱组合，以产生化合物I或其药学上可接受的盐，其中在所述式(II)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；并且
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基。
在一些实施方案中，在式(II)的化合物或其盐中，Xa是Br。
在一些实施方案中，至少一种第一碱选自碳酸盐碱、氢氧化物碱、醇盐碱、乙酸盐碱、胺碱、磷酸盐碱和硫酸盐碱。在一些实施方案中，至少一种第一碱基选自碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、叔丁基四甲基胍、碳酸氢钾(KHCO3)和磷酸三钾(K3PO4)。
在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐与化合物1或其盐的组合包含至少一种金属催化剂。在一些实施方案中，至少一种金属催化剂选自钯催化剂和铜催化剂。
在一些实施方案中，钯催化剂选自[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)、[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)/2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯)Pd2dba3/N-苯基-2-(二-叔丁基膦基)吡咯、Pd2dba3/2-二-叔丁基膦基-2′-甲基联苯、Pd2dba3/5-(二-叔丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]联吡唑、Pd2dba3/2-(二-叔丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯、Pd2dba3/2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(Pd2dba3/BrettPhos)、Pd2dba3/二-叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦、Pd2dba3/1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)、Pd2dba3/1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁、二氯[1,1’-双(二环己基膦基)二茂铁]钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(XPhos Pd G3)、二氯[2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘基]钯(II)(Pd(BINAP)Cl2)、Pd2dba3/双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(Pd2dba3/DPEPhos)、Pd2dba3/1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁、Pd2dba3/2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、Pd2dba3/1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁、2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯/Pd2dba3(叔丁基XPhos/Pd2dba3)、[2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)(tBuXPhos-Pd-G1)、烯丙基(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)三氟甲磺酸钯(II)、[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(t-BuBrettPhos-Pd-G3)、2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯/Pd2dba3(t-BuBrettPhos/Pd2dba3)、烯丙基[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]三氟甲磺酸钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)/Pd2dba3(SPhos/Pd2dba3)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2、[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2)、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)(PEPSIIpent)、二-叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦/Pd2dba3(cBRIDP/Pd2dba3)和1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷/Pd2dba3(Cy-cBRIDP/Pd2dba3)。活性催化剂2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos、叔丁基XPhos)钯(0)可使用钯(II)tBuXPhos前催化剂(G1-G3)或钯(0)源(例如Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4)与二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos、叔丁基XPhos)的组合并且最终通过使用钯(II)源(诸如Pd(OAc)2或Pd(Cl)2)在还原剂和二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos、叔丁基XPhos)存在下生成。
在一些实施方案中，铜催化剂选自氟化铜(II)、溴化铜(I)(CuBr)、碘化铜(I)(CuI)、噻吩-2-甲酸铜(I)和三氟甲磺酸铜(I)甲苯错合物，其任选地被诸如以下配体取代：N,N′-二甲基乙二胺、N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺、1,10-菲咯啉、8-羟基喹啉、反式-环己烷-1,2-二胺、顺式-环己烷-1,2-二胺、N,N-二甲基甘胺酸、2-吡啶甲酸、2,2'-联吡啶、2-乙酰基环己酮、1,3-二-叔丁基-1,3-丙烷二酮、外消旋BINOL、二特戊酰基甲烷、2-异丁酰基环己酮、2-氨基-4,6-嘧啶二醇、(1R,2S,4S,5R)-6-甲氧基环己烷-1,2,3,4,5-五醇、水杨醛肟、乙醇酸、L-脯氨酸、2,2′-二吡啶基和N-环己基-2,6-双(1-甲基乙基)苯胺。在一些实施例中，铜催化剂任选地被选自以下的配体取代：N,N-二异丙基-1,3-丙烷二胺反式-1,2-二氨基环己烷/>N,N'-二甲基-1,3-丙烷二胺N,N'-二乙基乙烷-1,2-二胺/>3-(二甲基氨基)-丙胺1,4-二氨基环己烷/>N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺二亚乙基三胺/>和反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺
在一些实施方案中，至少一种金属催化剂为[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd2dba3)、碘化铜(CuI)或其组合。
在一些实施方案中，步骤2)还包含相对于[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)过量的2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos)。在一些实施方案中，至少一种第二碱是碳酸盐碱，诸如碳酸钾(K2CO3)或碳酸铯(Cs2CO3)。
在一些实施方案中，将式(I)的化合物或其盐转化为化合物I或其药学上可接受的盐包括将式(I)的化合物或其盐与化合物1：
或其盐，以及至少一种第三碱组合，以产生化合物I或其药学上可接受的盐的步骤，
其中在所述式(I)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
Xc选自F、Cl、Br和I。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物或其盐中，Xa是Br并且Xc是F。
在一些实施方案中，至少一种第三碱选自碳酸盐碱、氢氧化物碱、醇盐碱、乙酸盐碱、胺碱、磷酸盐碱和硫酸盐碱。在一些实施方案中，至少一种第三碱选自碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮双环[4.4.0]十-5-烯(MTBD)、叔丁基四甲基胍、碳酸氢钾(KHCO3)和磷酸钾(K3PO4)。
在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐与化合物1或其盐的组合还包含至少一种金属催化剂。在一些实施方案中，至少一种金属催化剂选自钯催化剂和铜催化剂。
在一些实施方案中，钯催化剂选自[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)、[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)/2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯)Pd2dba3/N-苯基-2-(二-叔丁基膦基)吡咯、Pd2dba3/2-二-叔丁基膦基-2′-甲基联苯、Pd2dba3/5-(二-叔丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]联吡唑、Pd2dba3/2-(二-叔丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯、Pd2dba3/2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(Pd2dba3/BrettPhos)、Pd2dba3/二-叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦、Pd2dba3/1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)、Pd2dba3/1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁、二氯[1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁]钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(XPhos Pd G3)、二氯[2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘基]钯(II)(Pd(BINAP)Cl2)、Pd2dba3/双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(Pd2dba3/DPEPhos)、Pd2dba3/1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁、Pd2dba3/2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、Pd2dba3/1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁、2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯/2dba3(叔丁基XPhos/Pd2dba3)、[2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)(tBuXPhos-Pd-G1)、烯丙基(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)三氟甲磺酸钯(II)、[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(t-BuBrettPhos-Pd-G3)、2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯/Pd2dba3(t-BuBrettPhos/Pd2dba3)、烯丙基[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]三氟甲磺酸钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)/Pd2dba3(SPhos/Pd2dba3)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2、[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2),、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)(PEPSIIpent)、二-叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦/Pd2dba3(cBRIDP/Pd2dba3)和1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷/Pd2dba3(Cy-cBRIDP/Pd2dba3)。活性催化剂2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos、叔丁基XPhos)钯(0)可使用钯(II)tBuXPhos前催化剂(G1-G3)或钯(0)源(例如Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4)与二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos、叔丁基XPhos)的组合并且最终通过使用钯(II)源(诸如Pd(OAc)2或Pd(Cl)2)在还原剂和二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos、叔丁基XPhos)存在下生成。
在一些实施方案中，铜催化剂选自氟化铜(II)、溴化铜(I)(CuBr)、碘化铜(I)(CuI)、噻吩-2-甲酸铜(I)和三氟甲磺酸铜(I)甲苯错合物，其任选地被诸如以下配体取代：N,N′-二甲基乙二胺、N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺、1,10-菲咯啉、8-羟基喹啉、反式-环己烷-1,2-二胺、顺式-环己烷-1,2-二胺、N,N-二甲基甘胺酸、2-吡啶甲酸、2,2'-联吡啶、2-乙酰基环己酮、1,3-二-叔丁基-1,3-丙烷二酮、外消旋BINOL、二特戊酰基甲烷、2-异丁酰基环己酮、2-氨基-4,6-嘧啶二醇、(1R,2S,4S,5R)-6-甲氧基环己烷-1,2,3,4,5-五醇、水杨醛肟、乙醇酸、L-脯氨酸、2,2′-二吡啶基和N-环己基-2,6-双(1-甲基乙基)苯胺。在一些实施例中，铜催化剂任选地被选自以下的配体取代：N,N-二异丙基-1,3-丙烷二胺、反式-1,2-二氨基环己烷、N,N'-二甲基-1,3-丙烷二胺、N,N'-二乙基乙烷-1,2-二胺、3-(二甲基氨基)-丙胺、1,4-二氨基环己烷、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺、二亚乙基三胺和反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺。
在一些实施方案中，至少一种金属催化剂为[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd2dba3)、碘化铜(CuI)或其组合。
在一些实施方案中，所述式(I)的化合物：
或其盐通过将式(III)的化合物：
或其盐转化成所述式(I)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(III)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；
Xc选自F、Cl、Br和I；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。
在一些实施方案中，每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成选自以下的氮保护基团：亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
在一些实施方案中，在式(III)的化合物或其盐中，Xa是Br，Xc是F’并且R1和R2与其所连接的原子一起形成N-邻苯二甲酰亚胺。
在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐转化成式(I)的化合物或其盐包括以下步骤：
1)将式(III)的化合物或其盐在水和选自氢氧化锂(LiOH)、肼、乙醇胺和N-甲胺的碱存在下组合；以及
2)任选地将步骤1的产物与选自草酸、盐酸(HCl)、磷酸(H3PO4)和柠檬酸的酸组合；然后用水和选自碳酸钾(K2CO3)和碳酸铯(Cs2CO3)的碱处理反应混合物，以产生式(I)的化合物或其盐。
在一些实施方案中，式(III)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将式(IV)的化合物：
或其盐与式(V)的化合物：
或其盐组合，从而产生所述式(III)的化合物或其盐，
其中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；
Xb选自Cl、F、-OC6F5
Xc选自F、Cl、Br和I；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。
在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成选自以下的氮保护基团：亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
在一些实施方案中，在式(IV)的化合物或其盐中，Xa是Br，并且R1和R2与其所连接的原子一起形成N-邻苯二甲酰亚胺。在一些实施方案中，在式(IV)的化合物或其盐中，Xa是Br，R1是氢，并且R2是苄氧基羰基(Cbz)。
在一些实施方案中，在式(V)的化合物或其盐中，Xb是-OC6F5并且Xc是F。在一些实施方案中，式(IV)的化合物的酰胺或其盐的酰胺用氮保护基团保护。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物或其盐与式(V)的化合物或其盐的组合在至少一种第四碱的存在下进行。在一些实施方案中，至少一种第四碱是烷氧基碱。在一些实施方案中，烷氧基碱选自叔戊醇锂(t-AmOLi)、叔戊醇钠(t-AmONa)、叔戊醇钾(t-AmOK)和叔丁醇锂(LiOt-Bu)。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物：
或其盐通过将式(VI)的化合物：
或其盐转化成所述式(IV)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(VI)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；并且
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物的酰胺或其盐的酰胺用氮保护基团保护。
在一些实施方案中，在式(VI)的化合物或其盐中，Xa是Br。
在一些实施方案中，式(VI)的化合物或其盐转化成式(IV)的化合物或其盐包括以下步骤：
1)将所述式(VI)化合物或其盐的羟基转化成磺酸酯(-OSO2R)或Cl；以及
2)将步骤1)的磺酸酯或Cl与胺和至少一种第五碱组合，以产生式(IV)的化合物或其盐。
在一些实施方案中，磺酸酯(-OSO2R)的R基团选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基。在一些实施方案中，在步骤1)中将羟基转化为磺酸酯在甲磺酰氯(MsCl)和三乙胺(TEA)的存在下进行。在一些实施方案中，步骤2)中的胺是N-邻苯二甲酰亚胺，并且步骤2)中的至少一种第五碱是碳酸盐碱，诸如碳酸钾(K2CO3)或碳酸铯(Cs2CO3)。
在一些实施方案中，式(VI)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将化合物2：
或其盐与式(VII)的化合物：
或其盐组合，从而产生所述式(VI)的化合物或其盐，
其中在所述式(VII)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
Xd选自F、Cl、Br和I。
在一些实施方案中，在式(VII)的化合物或其盐中，Xa是Br并且Xd是F。
在一些实施方案中，化合物2或其盐与式(VII)的化合物或其盐的组合在至少一种第六碱的存在下进行。在一些实施方案中，至少一种第六碱选自叔丁醇钾(KOt-Bu)、氢氧化锂(LiOH)、磷酸三钾(K3PO4)、磷酸氢二钾(K2HPO4)、碳酸铯(Cs2CO3)、2,2,6,6-四甲基哌啶、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]十-5-烯(MTBD)、四甲基胍、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺(TEA)、三丁胺(Bu3N)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)和碳酸钾(K2CO3)。在一些实施方案中，化合物2或其盐与式(VII)的化合物或其盐的组合在碳酸钾(K2CO3)的存在下在底物于2-MeTHF中的水溶液中进行。
在一些实施方案中，化合物2：
或其盐通过将化合物3：
或其盐转化成化合物2或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物3或其盐向化合物2或其盐的转化在还原剂的存在下进行。在一些实施方案中，还原剂选自氢化铝锂(LiAlH4)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、硼烷(BH3)和硼烷-四氢呋喃(BH3-THF)。
在一些实施方案中，化合物3：
或其盐通过将化合物4：
或其盐转化成化合物3或其盐来制备。
在一些实施方案中，将化合物4或其盐在还原反应条件下转化为化合物3或其盐。在一些实施方案中，还原反应条件包含氢气(H2)和至少一种选自以下的金属催化剂：雷尼镍(Raney Nickel)(Ra-Ni)、钯/碳(Pd/C)、钯/氧化铝(Pd/Al2O3)、氯化钯(II)(PdCl2)、氧化铂(PtO2)、钯/铂/碳(Pd/Pt/C/C)、铂/碳(Pt/C)和氯化镍(II)/硼氢化钠(NiCl2/NaBH4)。
在一些实施方案中，化合物4：
或其盐通过手性拆分化合物(±)-4：
或其盐来制备。
在一些实施方案中，使用选自以下的方案进行化合物(±)-4或其盐的手性分离：手性柱色谱法、手性模拟移动床(SMB)、生物拆分、酶拆分、液相色谱法、盐拆分和不对称氢化。
本公开提供一种制备化合物I：
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式(VIII)的化合物：
或其盐转化成化合物I，或其药学上可接受的盐，
其中在所述式(VIII)的化合物或其盐中，Xc选自F、Cl、Br和I。
在一些实施方案中，将式(VIII)的化合物或其盐向化合物I或其药学盐的转化在至少一种第七碱的存在下进行。在一些实施方案中，至少一种第七碱选自碳酸钾(K2CO3)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,1,3,3-四甲基胍、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钾/Triton B(KOH/Triton B)、氢氧化钾/四-正丁基碘化铵(KOH/nBu4NH4I)、氢氧化钾/四正辛基溴化铵(KOH/n-Oct4NH4Br)、氢氧化锂(LiOH)和碳酸锂(Li2CO3)。在一些实施方案中，式(VIII)的化合物或其盐转化成化合物I或其药学上盐还包含氯化镁(MgCl-2)。
在一些实施方案中，式(VIII)的化合物：
或其盐通过将式(IX)的化合物：
或其盐转化成所述式(VIII)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(IX)的化合物或其盐中：
Xc选自F、Cl、Br和I；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。
在一些实施方案中，每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成选自以下的氮保护基团：亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
在一些实施方案中，在式(IX)的化合物或其盐中，Xc是F，R1是氢，并且R2是苄氧基羰基(Cbz)。
在一些实施方案中，式(IX)的化合物或其盐向式(VIII)的化合物或其盐的转化在还原反应条件的存在下进行。在一些实施方案中，还原反应条件选自氢气(H2)和钯/碳(Pd/C)、HCO2H/Et3N/Pd(C)、NH4HCO2/K2CO3和钯/碳、K2HPO4和Pd/C、K3PO4和Pd/C、NH2NH2/Pd(C)和1,4-环己二烯/Pd(C)
在一些实施方案中，式(IX)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将式(X)的化合物：
或其盐与式(V)的化合物：
或其盐组合，从而产生所述式(IX)的化合物或其盐，
其中在所述式(X)的化合物或其盐中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团；并且
其中在所述式(V)的化合物或其盐中：
Xb选自Cl、F、-OC6F5 并且
Xc选自F、Cl、Br和I。
在式(V)的化合物或其盐的一些实施方案中，Xb是并且盐是–OTf盐。
在一些实施方案中，每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成选自以下的氮保护基团：亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
在一些实施方案中，在式(X)的化合物或其盐中，R1是氢，并且R2是Cbz，或R1和R2与其所连接的原子一起形成N-邻苯二甲酰亚胺。
在一些实施方案中，在式(V)的化合物中或其盐中，Xb是-OC6F5并且Xc是F。
在一些实施方案中，式(X)的化合物或其盐与式(V)的化合物或其盐的组合在至少一种第八碱的存在下进行。在一些实施方案中，至少一种第八碱是烷氧基碱。在一些实施方案中，烷氧基碱选自叔戊醇锂(t-AmOLi)、叔戊醇钠(t-AmONa)、叔戊醇钾(t-AmOK)和叔丁醇锂(LiOt-Bu)。
在一些实施方案中，式(X)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将式(IV)的化合物：
或其盐与化合物1：
或其盐组合，从而产生所述式(X)的化合物或其盐，
其中在所述式(IV)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。
在一些实施方案中，每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成选自以下的氮保护基团：亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
在一些实施方案中，在式(IV)的化合物或其盐中，Xa是Br，并且R1和R2与其所连接的原子一起形成N-邻苯二甲酰亚胺。在一些实施方案中，在式(IV)的化合物或其盐中，Xa是Br，R1是氢，并且R2是苄氧基羰基(Cbz)。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物的酰胺或其盐的酰胺用氮保护基团保护。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物或其盐与化合物1或其盐的组合在至少一种第九碱的存在下进行。在一些实施方案中，至少一种第九碱选自碳酸盐碱、氢氧化物碱、醇盐碱、乙酸盐碱、胺碱、磷酸盐碱和硫酸盐碱。在一些实施方案中，至少一种第九碱选自碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸锂(Li2CO3)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、叔丁醇钠(NaOt-Bu)、叔丁醇钾(KOt-Bu)、吡啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]十-5-烯(MTBD)、叔丁基四甲基胍、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(KHMDS)、吡啶、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、磷酸三钠(Na3PO4)和磷酸三钾(K3PO4)。在一些实施方案中，至少一种第九碱在THF中。在一些实施方案中，至少一种第九碱在2-MeTHF中。在一些实施方案中，至少一种第九碱在IPA中。
在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐与化合物1或其盐的组合还包含至少一种金属催化剂。在一些实施方案中，至少一种金属催化剂选自钯催化剂和铜催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂选自[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)、[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)/2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯)Pd2dba3/N-苯基-2-(二-叔丁基膦基)吡咯、Pd2dba3/2-二-叔丁基膦基-2′-甲基联苯、Pd2dba3/5-(二-叔丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]联吡唑、Pd2dba3/2-(二-叔丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯、Pd2dba3/2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(Pd2dba3/BrettPhos)、Pd2dba3/二-叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦、Pd2dba3/1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)、Pd2dba3/1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁、二氯[1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁]钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(XPhos Pd G3)、二氯[2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘基]钯(II)(Pd(BINAP)Cl2)、Pd2dba3/双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(Pd2dba3/DPEPhos)、Pd2dba3/1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁、Pd2dba3/2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、Pd2dba3/1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁、2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯/2dba3(叔丁基XPhos/Pd2dba3)；[2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)(tBuXPhos-Pd-G1)、烯丙基(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)三氟甲磺酸钯(II)、[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(t-BuBrettPhos-Pd-G3)、2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯/Pd2dba3(t-BuBrettPhos/Pd2dba3)、烯丙基[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]三氟甲磺酸钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)/Pd2dba3(SPhos/Pd2dba3)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2、[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2),、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)(PEPSIIpent)、二-叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦/Pd2dba3(cBRIDP/Pd2dba3)和1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷/Pd2dba3(Cy-cBRIDP/Pd2dba3)。活性催化剂2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos、叔丁基XPhos)钯(0)可使用钯(II)tBuXPhos前催化剂(G1-G3)或钯(0)源(例如Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4)与二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos、叔丁基XPhos)的组合并且最终通过使用钯(II)源(诸如Pd(OAc)2或Pd(Cl)2)在还原剂和二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos、叔丁基XPhos)存在下生成。
在一些实施方案中，铜催化剂选自氟化铜(II)、溴化铜(I)(CuBr)、碘化铜(I)(CuI)、噻吩-2-甲酸铜(I)和三氟甲磺酸铜(I)甲苯错合物，其任选地被诸如以下配体取代：N,N′-二甲基乙二胺、N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺、1,10-菲咯啉、8-羟基喹啉、反式-环己烷-1,2-二胺、顺式-环己烷-1,2-二胺、N,N-二甲基甘胺酸、2-吡啶甲酸、2,2'-联吡啶、2-乙酰基环己酮、1,3-二-叔丁基-1,3-丙烷二酮、外消旋BINOL、二特戊酰基甲烷、2-异丁酰基环己酮、2-氨基-4,6-嘧啶二醇、(1R,2S,4S,5R)-6-甲氧基环己烷-1,2,3,4,5-五醇、水杨醛肟、乙醇酸、L-脯氨酸、2,2′-二吡啶基和N-环己基-2,6-双(1-甲基乙基)苯胺。在一些实施例中，铜催化剂任选地被选自以下的配体取代：N,N-二异丙基-1,3-丙烷二胺、反式-1,2-二氨基环己烷、N,N'-二甲基-1,3-丙烷二胺、N,N'-二乙基乙烷-1,2-二胺、3-(二甲基氨基)-丙胺、1,4-二氨基环己烷、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺、二亚乙基三胺和反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺。
在一些实施方案中，至少一种金属催化剂为[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd2dba3)、碘化铜(CuI)或其组合。在一些实施方案中，将(IV)的式化合物或其盐与化合物1或其盐组合还包含碘化铜(CuI)。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物或其盐与化合物1或其盐的组合还包含二环己基胺(DMCHDA)。在一些实施方案中，至少一种第九碱是碳酸钾(K2CO3)。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将式(XI)的化合物：
或其盐与式(VII)的化合物：
或其盐组合，从而产生所述式(IV)的化合物或其盐，
其中在所述式(XI)的化合物或其盐中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团；并且
其中在所述式(VII)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
Xd选自F、Cl、Br和I。
在一些实施方案中，每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成选自以下的氮保护基团：亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
在一些实施方案中，在式(XI)的化合物或其盐中，R1是氢，并且R2是苄氧基羰基(Cbz)。在一些实施方案中，在式(XI)的化合物或其盐中，R1和R2与其所连接的原子一起形成N-邻苯二甲酰亚胺。
在一些实施方案中，在式(VII)的化合物或其盐中，Xa是Br并且Xd是F。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物的酰胺或其盐的酰胺用氮保护基团保护。
在一些实施方案中，式(XI)的化合物或其盐与式(VII)的化合物或其盐的组合在至少一种第十碱的存在下进行。在一些实施方案中，至少一种第十碱选自胺碱、碳酸盐碱、氢氧化物碱和磷酸盐碱。在一些实施方案中，至少一种第十碱是碳酸钾(K2CO3)。在一些实施方案中，式(XI)的化合物或其盐与式(VII)的化合物或其盐的组合还包含氯化锌(ZnCl2)、氯化镁(MgCl2)、氧化铝(Al2O3)、氟化铯(CsF)、三氟甲磺酸铟(III)(In(OTf)3)或氯化铟(III)(InCl3)。在一些实施方案中，式(XI)的化合物或其盐与式(VII)的化合物或其盐的组合还包含氯化锌(ZnCl2)。
在一些实施方案中，式(XI)的化合物：
或其盐通过将式(XII)的化合物：
或其盐转化成所述式(XI)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(XII)的化合物或其盐中，R3是单价氮保护基团。在一些实施方案中，每个单价氮保护基团选自叔丁基氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)和N-邻苯二甲酰亚胺。在一些实施方案中，在式(XII)的化合物或其盐中，R3是叔丁基氧基羰基(Boc)。
在一些实施方案中，式(XII)的化合物或其盐转化成式(XI)的化合物或其盐包括以下步骤：
1)将所述式(XII)化合物或其盐的伯胺转化成受保护的胺-NR1R2；以及
2)对R3进行去保护，以产生式(XI)的化合物或其盐。
在一些实施方案中，步骤1)中的转化在氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)和碳酸钾(KOH)的存在下进行。在一些实施方案中，步骤2)中的R3用盐酸(HCl)、甲磺酸(MsOH)或三氟乙酸去保护。
在一些实施方案中，式(XII)的化合物：
或其盐通过将所述式(XV)的化合物：
或其盐转化成所述式(XII)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(XV)的化合物或其盐中，R3是单价氮保护基团。在一些实施方案中，每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。在一些实施方案中，在式(XV)的化合物或其盐中，R3是叔丁基氧基羰基(Boc)。
在一些实施方案中，式(XV)的化合物或其盐转化成式(XII)的化合物或其盐包括以下步骤：
1)将所述式(XV)的化合物：
或其盐转化成所述式(XIV)的化合物：
或其盐；
2)将所述式(XIV)的化合物或其盐转化成所述式(XIII)的化合物：
或其盐；以及
3)将所述式(XIII)的化合物或其盐转换成所述式(XII)的化合物或其盐，
其中在式(XIII)-(XV)的化合物或其盐中，R3是单价氮保护基团；并且其中在所述式(XIV)的化合物或其盐中：
R4为-SO2R；并且
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基。
在一些实施方案中，每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。在一些实施方案中，在式(XIII)-(XV)的化合物或其盐中，R3是叔丁基氧基羰基(Boc)。在一些实施方案中，在式(XIV)的化合物或其盐中，R4是4-硝基苄基磺酰基(Ns)。
在一些实施方案中，将式(XV)的化合物或其盐转化成式(XII)的化合物或其盐的步骤1)在4-硝基苄基磺酰氯(NsCl)和至少一种第十一碱的存在下进行。在一些实施方案中，至少一种第十一碱是胺碱或碳酸盐碱。在一些实施方案中，至少一种第十一碱是三乙胺(Et3N)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N,N-二异丙基乙胺((iPr)2NEt)。在一些实施方案中，将式(XV)的化合物或其盐转化成式(XII)的化合物或其盐的步骤2)在叠氮化物源的存在下进行。在一些实施方案中，叠氮化物源是叠氮化钠(NaN3)。在一些实施方案中，将式(XV)的化合物或其盐转化成式(XII)的化合物或其盐的步骤3)在还原反应条件的存在下进行。在一些实施方案中，还原反应条件包含氢气(H2)和二氧化铂(PtO2)或钯/碳(Pd/C)。
在一些实施方案中，式(XV)的化合物：
或其盐通过将化合物2：
或其盐转化成所述式(XV)的化合物或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物2或其盐向式(XV)的化合物或其盐的转化在二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的存在下进行。在一些实施方案中，式(XV)的化合物或其盐用L-谷氨酸处理。
在一些实施方案中，化合物2：
或其盐通过将化合物3：
或其盐转化成化合物2或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物3或其盐向化合物2或其盐的转化在还原剂的存在下进行。在一些实施方案中，还原剂选自氢化铝锂(LiAlH4)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、硼烷(BH3)和硼烷-四氢呋喃(BH3-THF)。在一些实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)或四氢呋喃(THF)。
在一些实施方案中，化合物3：
或其盐通过手性拆分化合物(±)-3：
或其盐来制备。
在一些实施方案中，使用选自以下的方案进行化合物(±)-3或其盐的手性分离：手性柱色谱法、手性模拟移动床(SMB)、生物拆分、酶拆分、液相色谱法、盐拆分和不对称氢化。
在一些实施方案中，化合物(±)-3：
或其盐通过将化合物(±)-4：
或其盐转化成化合物(±)-3或其盐来制备。
在一些实施方案中，将化合物(±)-4或其盐向化合物(±)-3或其盐的转化在还原反应条件的存在下进行。
在一些实施方案中，还原反应条件包含氢气(H2)和雷尼镍。
在一些实施方案中，化合物(±)-4：
或其盐通过以下方式制备：将化合物5：
或其盐与2-硝基丙烷组合，从而产生化合物(±)-4或其盐。
在一些实施方案中，化合物5或其盐与2-硝基丙烷的组合在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物5：
或其盐通过将δ-戊内酯转化成化合物5或其盐来制备。
在一些实施方案中，将δ-戊内酯转化成化合物5或其盐包括以下步骤：
1)将δ-戊内酯与甲酸烷基酯和至少一种第十二碱组合；以及
2)将步骤1)的产物与多聚甲醛组合。
在一些实施方案中，方法还包括使步骤2)的产物与SiO2接触，以产生化合物5或其盐。在一些实施方案中，甲酸烷基酯是甲酸乙酯，并且至少一种第十二碱是氢化钠(NaH)。
在一些实施方案中，化合物1：
或其盐通过将化合物6：
/>
或其盐转化成化合物1或其盐来制备。在一些实施方案中，化合物6或其盐向化合物1或其盐的转化在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物6：
或其盐通过将化合物7：
或其盐转化成化合物6或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物7或其盐向化合物6或其盐的转化在至少一种第十三碱和至少一种溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，至少一种第十三碱是氢氧化钾(KOH)。在一些实施方案中，至少一种溶剂是甲醇(MeOH)。
在一些实施方案中，化合物7：
或其盐通过以下方式制备：将化合物8：
或其盐与化合物9：
或其盐组合，从而产生化合物7或其盐。
在一些实施方案中，化合物8或其盐与化合物9或其盐的组合在膦和偶氮二甲酸酯的存在下进行。在一些实施方案中，膦是三苯基膦(PPh3)。在一些实施方案中，偶氮二甲酸酯是偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。在一些实施方案中，化合物8或其盐与化合物9或其盐的组合在磺酰氯和至少一种第十四碱的存在下进行。在一些实施方案中，磺酰氯是甲磺酰氯(MsCl)或
对甲苯磺酰氯(TsCl)。在一些实施方案中，至少一种第十四碱是三乙胺(Et3N)。
在一些实施方案中，化合物8：
或其盐通过将化合物10：
或其盐转化成化合物8或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物10或其盐向化合物8或其盐的转化在还原剂的存在下进行。在一些实施方案中，还原剂选自氢化铝锂(LiAlH4)、三氟化硼/硼氢化钠(BF3/NaBH4)、硼烷(BH3)和硼烷复合物诸如硼烷二甲硫醚(BH3SMe2)和硼烷-四氢呋喃(BH3-THF)、Vitride(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)、硼氢化锌(Zn(BH4)2)和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
在一些实施方案中，化合物10：
或其盐通过将化合物11：
或其盐转化成化合物10或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物11或其盐向化合物10或其盐的转化在至少一种第十五碱和至少一种溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，至少一种第十五碱选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)和氢氧化钡(Ba(OH)2)。在一些实施方案中，至少一种溶剂选自乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、乙二醇、二乙二醇和水。在一个替代实施方案中，将化合物11或其盐向化合物10或其盐的转化在酸性水解条件(诸如盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、硫酸(H2SO4)、磷酸(H3PO4)水溶液和乙酸(HOAc))下进行。在一个替代实施方案中，化合物11或其盐向化合物10或其盐的转化在腈水解酶的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物11：
或其盐通过将化合物12：
或其盐转化成化合物11或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物12或其盐向化合物11或其盐的转化在氰化物源的存在下进行。在一些实施方案中，氰化物源是氰化钠(NaCN)。
在一些实施方案中，化合物12：
或其盐通过将化合物13：
或其盐转化成化合物12或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物13或其盐向化合物12或其盐的转化在膦、溴源和至少一种第十六碱的存在下进行。在一些实施方案中，膦是三苯基膦(PPh3)。在一些实施方案中，溴源是分子溴(Br2)。在一些实施方案中，至少一种第十六碱是吡啶。
在一些实施方案中，化合物13：
或其盐通过将化合物14：
或其盐转化成化合物13或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物14或其盐向化合物13或其盐的转化在还原剂的存在下进行。在一些实施方案中，还原剂选自氢化铝锂(LiAlH4)、三氟化硼/硼氢化钠(BF3/NaBH4)、硼烷(BH3)和硼烷复合物诸如硼烷二甲硫醚(BH3SMe2)和硼烷-四氢呋喃(BH3-THF)、Vitride(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)、硼氢化锌(Zn(BH4)2)和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
在一些实施方案中，化合物14：
或其盐通过将化合物15：
或其盐转化成化合物14或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物15或其盐向化合物14或其盐的转化在含氢氧化钠(NaOH)的MeOH的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物13：
或其盐通过将化合物15：
或其盐转化成化合物13或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物15：
或其盐通过将化合物16：
或其盐转化成化合物15或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物16或其盐向化合物15或其盐的转化在2-重氮乙酸乙酯和三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)的存在下进行。在一些实施方案中，金属催化剂是乙酸铑(II)二聚体(Rh2(OAc)4)。在一些实施方案中，化合物16或其盐向化合物15或其盐的转化在酶的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物16：
或其盐通过将化合物17：
或其盐转化成化合物16或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物17或其盐向化合物16或其盐的转化在至少一种第十七碱的存在下进行。在一些实施方案中，至少一种第十七碱是叔丁醇钾(KOt-Bu)。
在一些实施方案中，化合物17：
或其盐通过将化合物18：
或其盐转化成化合物17或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物18或其盐与化合物17或其盐的组合在膦、溴源和至少一种第十八碱的存在下进行。在一些实施方案中，膦是三苯基膦(PPh3)。在一些实施方案中，溴源是分子溴(Br2)。在一些实施方案中，至少一种第十八碱是吡啶。
在一些实施方案中，化合物18：
或其盐通过将化合物19：
或其盐转化成化合物18或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物19或其盐向化合物18或其盐的转化在乙基溴化镁(EtMgBr)和异丙醇钛(IV)(Ti(Oi-Pr)4)的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物6：
或其盐通过将化合物20：
或其盐转化成化合物6或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物20或其盐向化合物6或其盐的转化在含氢氧化钾(KOH)的甲醇(MeOH)的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物20：
或其盐通过将化合物21：
或其盐转化成化合物20或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物21向化合物20的转化在盐酸(HCl)的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物21：
或其盐通过以下方式制备：将化合物22：
与化合物23：
或其盐组合，从而产生化合物21或其盐。
在一些实施方案中，化合物22与化合物23或其盐的组合在至少一种第十九碱的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物23：
或其盐通过将化合物24：
或其盐转化成化合物23或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物24或其盐向化合物23或其盐的转化在二氢吡喃和对甲苯磺酸(pTsOH)的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物24：
或其盐通过将化合物25：
转化成化合物24或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物25向化合物24或其盐的转化在肼的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物15：
或其盐通过将化合物26：
转化成化合物15或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物26向化合物15或其盐的转化在环丙基(二苯基)锍(四氟硼酸盐)和至少一种第二十碱的存在下进行。在一些实施方案中，至少一种第二十碱是氢氧化铯水合物(Cs(OH)2·xH2O)。
在一些实施方案中，化合物26：
通过将化合物27：
转换成化合物26来制备。
在一些实施方案中，化合物27向化合物26的转化在(三苯基正亚膦基)乙酸乙酯的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物10：
或其盐通过将化合物14：
或其盐转化成化合物10或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物14或其盐向化合物10或其盐的转化在亚硫酰氯、随后重氮甲烷的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物10：
或其盐通过将化合物28：
或其盐转化成化合物10或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物28或其盐向化合物10或其盐的转化在肼的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物28：
/>
或其盐通过将化合物16：
转化成化合物28或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物16向化合物28或其盐的转化在辛酸铑(II)二聚体和化合物28或其盐的存在下。
在一些实施方案中，式(XI)的化合物：
或其盐是化合物30：
或其盐。
在一些实施方案中，化合物30或其盐通过将化合物31：
或其盐转化成化合物30或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物31或其盐转化成化合物30或其盐包括：
1)使化合物31或其盐在三氟乙酸的存在下反应；以及
2)将步骤1)的产物与邻苯二甲酸酐组合，以产生化合物30或其盐。
在一些实施方案中，化合物31：
或其盐通过将化合物32：
或其盐转化成化合物31或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物32或其盐向化合物31或其盐的转化在氢源、金属催化剂和至少一种第二十一碱的存在下进行。在一些实施方案中，氢源是氢气。在一些实施方案中，金属催化剂是雷尼镍。在一些实施方案中，至少一种第二十一碱是碳酸钾(K2CO3)。
在一些实施方案中，化合物32：
或其盐通过将化合物33：
或其盐转化成化合物32或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物33或其盐向化合物32或其盐的转化在磺酰氯和至少一种第二十二碱的存在下进行。在一些实施方案中，磺酰氯是对甲苯磺酰氯。在一些实施方案中，至少一种第二十二碱是三乙胺(Et3N)和盐酸三甲胺。
在一些实施方案中，化合物33：
或其盐通过将化合物34：
或其盐转化成化合物33或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物34或其盐转化成化合物33或其盐包括：
1)使化合物34或其盐与羧酸活化剂反应；以及
2)使步骤1)的产物与还原剂反应。
在一些实施方案中，活化剂是羰基二咪唑。在一些实施方案中，还原剂是硼氢化钠(NaBH4)。
在一些实施方案中，化合物34：
或其盐通过将化合物(±)-34：
或其盐转化成化合物34或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物(±)-34或其盐转化成化合物34或其盐包括：
1)使化合物(±)-34与手性胺反应；以及
2)使步骤1)的产物与酸反应。
在一些实施方案中，手性胺是(R)-(-)-·-甲基苄基胺。在一些实施方案中，酸是盐酸(HCl)。
在一些实施方案中，化合物(±)-34：
或其盐通过将化合物35：
或其盐转化成化合物(±)-34或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物35或其盐向化合物(±)-34或其盐的转化在氢氧化物碱的存在下进行。在一些实施方案中，氢氧化物碱是氢氧化钠(NaOH)。
在一些实施方案中，化合物35：
或其盐通过将化合物36：
或其盐转化成化合物35或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物36：
或其盐通过将化合物37：
或其盐转化成化合物36或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物37：
或其盐通过将化合物38：
或其盐转化成化合物37或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物38或其盐转化成化合物37或其盐包括：
1)使化合物38或其盐与3-叔丁氧基羰基氨基丙酸和偶联试剂反应；以及
2)使步骤1)的产物与还原剂反应。
在一些实施方案中，偶联剂是DCC。在一些实施方案中，步骤1)还包含DMAP。在一些实施方案中，还原剂是硼氢化钠。在一些实施方案中，步骤2)还包括添加乙酸。
在一些实施方案中，化合物3：
或其盐通过将化合物39：
或其盐转化成化合物3或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物39或其盐向化合物3或其盐的转化在还原反应条件的存在下进行。在一些实施方案中，还原反应条件是氢源和金属催化剂。在一些实施方案中，氢源是氢气。在一些实施方案中，金属催化剂是雷尼镍。
在一些实施方案中，化合物39：
或其盐通过将化合物(±)-39：
或其盐转化成化合物39或其盐来制备。
在一些实施方案中，化合物(±)-39或其盐向化合物39或其盐的转化在酶的存在下进行。在一些实施方案中，酶是palatase酶。
在一些实施方案中，化合物(±)-39：
或其盐通过将化合物(±)-4：
或其盐转化成化合物(±)-39或其盐来制备。
在一些实施方案中，可用于合成化合物I的化合物选自：
/>
及其盐，
其中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；
Xb选自Cl、F、-OC6F5
Xc选自F、Cl、Br和I；
Xd选自F、Cl、Br和I；
R3是单价氮保护基团；
R4为-SO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团；并且
其中所述化合物不是：
或其盐。
在一些实施方案中，R独立地选自甲基和对甲苯基。
在一些实施方案中，每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成选自以下的氮保护基团：亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
示例性实施方案的列表：
1.一种制备化合物I：
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式(I)的化合物：
或其盐转化成化合物I，或其药学上可接受的盐，
其中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
Xc选自F、Cl、Br和I。
2.如实施方案1所述的方法，其中Xa是Br并且Xc是F。
3.如实施方案1所述的方法，其中将所述式(I)的化合物或其盐转化为化合物I或其药学上可接受的盐包括以下步骤：
1)将所述式(I)的化合物或其盐与至少一种第一碱组合，以产生式(II)的化合物：
或其盐；以及
2)将所述式(II)的化合物或其盐与化合物1：
或其盐，
以及至少一种第二碱组合，以产生化合物I或其药学上可接受的盐，
其中在所述式(II)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；并且
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基。
4.如实施方案3所述的方法，其中在所述式(II)的化合物或其盐中，Xa是Br。
5.如实施方案3或4所述的方法，其中所述至少一种第一碱选自碳酸盐碱、氢氧化物碱、醇盐碱、乙酸盐碱、胺碱、磷酸盐碱和硫酸盐碱。
6.如实施方案3至5中任一项所述的方法，其中所述至少一种第一碱基选自碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、叔丁基四甲基胍、碳酸氢钾(KHCO3)和磷酸三钾(K3PO4)。
7.如实施方案3至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种第二碱是碳酸钾(K2CO3)。
8.如实施方案3至7中任一项所述的方法，其中所述式(II)的化合物或其盐与化合物1或其盐的组合还包含至少一种金属催化剂。
9.如实施方案8所述的方法，其中所述至少一种金属催化剂选自钯催化剂和铜催化剂。
10.如实施方案9所述的方法，其中所述钯催化剂选自[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)、[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)/2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯)Pd2dba3/N-苯基-2-(二-叔丁基膦基)吡咯、Pd2dba3/2-二-叔丁基膦基-2′-甲基联苯、Pd2dba3/5-(二-叔丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]联吡唑、Pd2dba3/2-(二-叔丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯、Pd2dba3/2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(Pd2dba3/BrettPhos)、Pd2dba3/二-叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦、Pd2dba3/1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)、Pd2dba3/1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁、二氯[1,1′-双(二环己基膦基)二茂铁]钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)、二氯[2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘基]钯(II)(Pd(BINAP)Cl2)、Pd2dba3/双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(Pd2dba3/DPEPhos)、Pd2dba3/1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁、Pd2dba3/2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、Pd2dba3/1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁、2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯/Pd2dba3(叔丁基XPhos/Pd2dba3)、[2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)(tBuXPhos-Pd-G1)、烯丙基(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)三氟甲磺酸钯(II)、[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(t-BuBrettPhos-Pd-G3)、2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯/Pd2dba3(t-BuBrettPhos/Pd2dba3)、烯丙基[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]三氟甲磺酸钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)/Pd2dba3(SPhos/Pd2dba3)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2、[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2),、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)(PEPSIIpent)、二-叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦/Pd2dba3(cBRIDP/Pd2dba3)和1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷/Pd2dba3(Cy-cBRIDP/Pd2dba3)。
11.如实施方案9所述的方法，其中所述铜催化剂选自氟化铜(II)、溴化铜(I)(CuBr)、碘化铜(I)(CuI)、噻吩-2-甲酸铜(I)和三氟甲磺酸铜(I)甲苯错合物，其视情况被诸如以下的配体取代：N,N′-二甲基乙二胺、N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺、1,10-菲咯啉、8-羟基喹啉、反式-环己烷-1,2-二胺、顺式-环己烷-1,2-二胺、N,N-二甲基甘氨酸、2-吡啶甲酸、2,2′-联吡啶、2-乙酰基环己酮、1,3-二-叔丁基-1,3-丙烷二酮、外消旋BINOL、二新戊酰基甲烷、2-异丁酰基环己酮、2-氨基-4,6-嘧啶二醇、(1R,2S,4S,5R)-6-甲氧基环己烷-1,2,3,4,5-五醇、水杨醛肟、乙醇酸、L-脯氨酸、2,2′-二吡啶基和N-环己基-2,6-双(1-甲基乙基)苯胺、N,N-二异丙基-1,3-丙烷二胺、反式-1,2-二氨基环己烷、N,N'-二甲基-1,3-丙烷二胺、N,N'-二乙基乙烷-1,2-二胺、3-(二甲基氨基)-丙胺、1,4-二氨基环己烷、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺、二亚乙基三胺和反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺。
12.如实施方案8至11中任一项所述的方法，其中所述至少一种金属催化剂为[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd2dba3)、碘化铜(CuI)或其组合。
13.如实施方案8至12中任一项所述的方法，其中所述式(II)的化合物或其盐与化合物1或其盐的组合还包含相对于[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)过量的2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos)。
14.如实施方案1所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其盐转化为化合物I或其药学上可接受的盐包括将所述式(I)的化合物或其盐与化合物1：
/>
或其盐，以及至少一种第三碱组合，以产生化合物I，或其药学上可接受的盐，
其中在所述式(I)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
Xc选自F、Cl、Br和I。
15.如实施方案14所述的方法，其中在所述式(I)的化合物或其盐中，Xa是Br并且Xc是F。
16.如实施方案14或15所述的方法，其中所述至少一种第三碱选自碳酸盐碱、氢氧化物碱、醇盐碱、乙酸盐碱、胺碱、磷酸盐碱和硫酸盐碱。
17.如实施方案14至16中任一项所述的方法，其中所述至少一种第三碱基选自碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、叔丁基四甲基胍、碳酸氢钾(KHCO3)和磷酸三钾(K3PO4)。
18.如实施方案14至17中任一项所述的方法，其中所述至少一种第三碱是碳酸钾(K2CO3)。
19.如实施方案14至18中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其盐与化合物1或其盐的组合还包含至少一种金属催化剂。
20.如实施方案19所述的方法，其中所述至少一种金属催化剂选自钯催化剂和铜催化剂。
21.如实施方案20所述的方法，其中所述钯催化剂选自[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)、[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)/2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯)Pd2dba3/N-苯基-2-(二-叔丁基膦基)吡咯、Pd2dba3/2-二-叔丁基膦基-2′-甲基联苯、Pd2dba3/5-(二-叔丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]联吡唑、Pd2dba3/2-(二-叔丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯、Pd2dba3/2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(Pd2dba3/BrettPhos)、Pd2dba3/二-叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦、Pd2dba3/1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)、Pd2dba3/1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁、二氯[1,1′-双(二环己基膦基)二茂铁]钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)、二氯[2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘基]钯(II)(Pd(BINAP)Cl2)、Pd2dba3/双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(Pd2dba3/DPEPhos)、Pd2dba3/1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁、Pd2dba3/2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、Pd2dba3/1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁、2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯/Pd2dba3(叔丁基XPhos/Pd2dba3)、[2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)(tBuXPhos-Pd-G1)、烯丙基(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)三氟甲磺酸钯(II)、[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(t-BuBrettPhos-Pd-G3)、2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯/Pd2dba3(t-BuBrettPhos/Pd2dba3)、烯丙基[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]三氟甲磺酸钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)/Pd2dba3(SPhos/Pd2dba3)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2、[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2),、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)(PEPSIIpent)、二-叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦/Pd2dba3(cBRIDP/Pd2dba3)和1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷/Pd2dba3(Cy-cBRIDP/Pd2dba3)。
22.如实施方案20所述的方法，其中所述铜催化剂选自氟化铜(II)、溴化铜(I)(CuBr)、碘化铜(I)(CuI)、噻吩-2-甲酸铜(I)和三氟甲磺酸铜(I)甲苯错合物，其视情况被诸如以下的配体取代：N,N′-二甲基乙二胺、N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺、1,10-菲咯啉、8-羟基喹啉、反式-环己烷-1,2-二胺、顺式-环己烷-1,2-二胺、N,N-二甲基甘氨酸、2-吡啶甲酸、2,2′-联吡啶、2-乙酰基环己酮、1,3-二-叔丁基-1,3-丙烷二酮、外消旋BINOL、二新戊酰基甲烷、2-异丁酰基环己酮、2-氨基-4,6-嘧啶二醇、(1R,2S,4S,5R)-6-甲氧基环己烷-1,2,3,4,5-五醇、水杨醛肟、乙醇酸、L-脯氨酸、2,2′-二吡啶基和N-环己基-2,6-双(1-甲基乙基)苯胺、N,N-二异丙基-1,3-丙烷二胺、反式-1,2-二氨基环己烷、N,N'-二甲基-1,3-丙烷二胺、N,N'-二乙基乙烷-1,2-二胺、3-(二甲基氨基)-丙胺、1,4-二氨基环己烷、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺、二亚乙基三胺和反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺。
23.如实施方案19至22中任一项所述的方法，其中所述至少一种金属催化剂为[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd2dba3)、碘化铜(CuI)或其组合。
24.如实施方案19至23中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其盐与化合物1或其盐的组合还包含相对于[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)过量的2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos)。
25.如实施方案1和3至24中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物：
或其盐通过将式(III)的化合物：
或其盐转化成所述式(I)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(III)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；
Xc选自F、Cl、Br和I；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。
26.如实施方案25所述的方法，其中每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。
27.如实施方案25所述的方法，其中R1和R2与其所连接的原子一起形成选自以下的氮保护基团：亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
28.如实施方案25或27所述的方法，其中在所述式(III)的化合物或其盐中，Xa是Br，Xc是F’并且R1和R2与其所连接的原子一起形成N-邻苯二甲酰亚胺。
29.如实施方案28所述的方法，其中将所述式(III)的化合物或其盐转化成所述式(I)的化合物或其盐包括以下步骤：
1)将式(III)的化合物或其盐在水和选自氢氧化锂(LiOH)、肼、乙醇胺和N-甲胺的碱存在下组合；以及
2)任选地将步骤1的产物与选自草酸、盐酸(HCl)、磷酸(H3PO4)和柠檬酸的酸组合；然后用水和选自碳酸钾(K2CO3)和碳酸铯(Cs2CO3)的碱处理反应混合物，以产生式(I)的化合物或其盐。
30.如实施方案25至27和29中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将式(IV)的化合物：
或其盐与式(V)的化合物：
或其盐组合，从而产生所述式(III)的化合物或其盐，
其中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基
Xb选自Cl、F、-OC6F5
Xc选自F、Cl、Br和I；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。
31.如实施方案30所述的方法，其中每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。
32.如实施方案30所述的方法，其中R1和R2与其所连接的原子一起形成选自以下的氮保护基团：亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
33.如实施方案30或32所述的方法，其中在所述式(IV)的化合物或其盐中，Xa是Br，并且R1和R2与其所连接的原子一起形成N-邻苯二甲酰亚胺。
34.如实施方案30或31所述的方法，其中所述式(IV)的化合物或其盐中，Xa是Br，R1是氢，并且R2是苄氧基羰基(Cbz)。
35.如实施方案30至34中任一项所述的方法，其中在所述式(V)的化合物或其盐中，Xb是-OC6F5并且Xc是F。
36.如实施方案30至35中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物或其盐与所述式(V)的化合物或其盐的组合在至少一种第四碱的存在下进行。
37.如实施方案36所述的方法，其中所述至少一种第四碱基是烷氧基碱。
38.如实施方案37所述的方法，其中所述烷氧基碱选自叔戊醇锂(t-AmOLi)、叔戊醇钠(t-AmONa)、叔戊醇钾(t-AmOK)和叔丁醇锂(LiOt-Bu)。
39.如实施方案30至32和35至38中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物：
或其盐通过将式(VI)的化合物：
或其盐转化成所述式(IV)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(VI)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；并且
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基。
40.如实施方案39所述的方法，其中在所述式(VI)的化合物或其盐中，Xa是Br。
41.如实施方案39或40所述的方法，其中将所述式(VI)的化合物或其盐转化成所述式(IV)的化合物或其盐包括以下步骤：
1)将所述式(VI)化合物或其盐的羟基转化成磺酸酯(-OSO2R)或Cl；以及
2)将步骤1)的磺酸酯或Cl与胺和至少一种第五碱组合，以产生式(IV)的化合物或其盐。
42.如实施方案41所述的方法，其中所述磺酸酯(-OSO2R)的R基团选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基。
43.如实施方案41所述的方法，其中在步骤1中将所述羟基转化成磺酸酯在甲磺酰氯(MsCl)和三乙胺(Et3N)的存在下进行。
44.如实施方案41或42所述的方法，其中步骤2中的胺是N-邻苯二甲酰亚胺，并且所述至少一种第五碱是碳酸钾(K2CO3)。
45.如实施方案39和41至44中任一项所述的方法，其中所述式(VI)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将化合物2：
或其盐与式(VII)的化合物：
或其盐组合，从而产生所述式(VI)的化合物或其盐，
其中在所述式(VII)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
Xd选自F、Cl、Br和I。
46.如实施方案45所述的方法，其中在所述式(VII)的化合物或其盐中，Xa是Br并且Xd是F。
47.如实施方案45或46中任一项所述的方法，其中所述化合物2或其盐与所述式(VII)的化合物或其盐的组合在至少一种第六碱的存在下进行。
48.如实施方案47所述的方法，其中所述至少一种第六碱选自叔丁醇钾(KOt-Bu)、氢氧化锂(LiOH)、磷酸三钾(K3PO4)、磷酸氢二钾(K2HPO4)、碳酸铯(Cs2CO3)、2,2,6,6-四甲基哌啶、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]十-5-烯(MTBD)、四甲基胍、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺(Et3N)、三丁胺(Bu3N)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)和碳酸钾(K2CO3)。
49.如实施方案45至48中任一项所述的方法，其中化合物2或其盐与所述式(VII)的化合物或其盐的组合在碳酸钾(K2CO3)、水和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)的存在下进行。
50.如实施方案45至49中任一项所述的方法，其中化合物2：
或其盐通过将化合物3：
或其盐转化成化合物2或其盐来制备。
51.如实施方案50所述的方法，其中化合物3或其盐向化合物2或其盐的转化在还原剂或还原反应条件的存在下进行。
52.如实施方案51所述的方法，其中所述还原剂是氢化锂(LiAlH4)。
53.如实施方案50至52中任一项所述的方法，其中化合物3：
或其盐通过将化合物4：
/>
或其盐转化成化合物3或其盐来制备。
54.如实施方案53所述的方法，其中化合物4或其盐向化合物3或其盐的转化在还原反应条件的存在下进行。
55.如实施方案54所述的方法，其中所述还原反应条件包含氢气(H2)和至少一种选自以下的金属催化剂：雷尼镍(Raney Nickel)(Ra-Ni)、钯/碳(Pd/C)、钯/氧化铝(Pd/Al2O3)、氯化钯(II)(PdCl2)、氧化铂(PtO2)、钯/铂/碳(Pd/Pt/C/C)、铂/碳(Pt/C)和氯化镍(II)/硼氢化钠(NiCl2/NaBH4)。
56.如实施方案53至55中任一项所述的方法，其中化合物4：
或其盐通过手性拆分化合物(±)-4：
或其盐来制备。
57.如实施方案56所述的方法，其中使用选自以下的方法进行化合物(±)-4或其盐的手性分离：手性柱色谱法、手性模拟移动床(SMB)色谱法、生物拆分、酶拆分、液相色谱法、盐拆分和不对称氢化。
58.一种制备化合物I：
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式(VIII)的化合物：
/>
或其盐转化成化合物I，或其药学上可接受的盐，
其中在所述式(VIII)的化合物或其盐中，Xc选自F、Cl、Br和I。
59.如实施方案58所述的方法，其中所述式(VIII)的化合物或其盐向化合物I或其药学盐的转化在至少一种第七碱的存在下进行。
60.如实施方案59所述的方法，其中所述至少一种第七碱选自碳酸钾(K2CO3)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,1,3,3-四甲基胍、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钾/Triton B(KOH/Triton B)、氢氧化钾/四-正丁基碘化铵(KOH/nBu4NH4I)、氢氧化钾/四正辛基溴化铵(KOH/n-Oct4NH4Br)、氢氧化锂(LiOH)和碳酸锂(Li2CO3)。
61.如实施方案59或60所述的方法，其中所述至少一种第七碱是碳酸钾(K2CO3)。
62.如实施方案61所述的方法，其中将所述式(VIII)的化合物或其盐转化成化合物I或其药学上可接受的盐还包含氯化镁(MgCl2)。
63.如实施方案58至62中任一项所述的方法，其中所述式(VIII)的化合物：
或其盐通过将式(IX)的化合物：
或其盐转化成所述式(VIII)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(IX)的化合物或其盐中：
Xc选自F、Cl、Br和I；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。
64.如实施方案63所述的方法，其中每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。
65.如实施方案63所述的方法，其中R1和R2与其所连接的原子一起形成选自以下的氮保护基团：亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
66.如实施方案63或64所述的方法，其中在所述式(IX)的化合物或其盐中，Xc是F，R1是氢，并且R2是苄氧基羰基(Cbz)。
67.如实施方案63至66中任一项所述的方法，其中所述式(IX)的化合物或其盐向所述式(VIII)的化合物或其盐的转化在还原反应条件的存在下进行。
68.如实施方案67所述的方法，其中所述还原反应条件选自氢气(H2)和钯/碳(Pd/C)、甲酸/三乙胺/钯/碳(HCO2H/Et3N/(Pd/C))、甲酸铵/碳酸钾和钯/碳(NH4HCO2/K2CO3和Pd/C)、磷酸氢二钾和钯/碳(K2HPO4和Pd/C)、磷酸钾和钯/碳(K3PO4和Pd/C)、肼和钯/碳(NH2NH2/(Pd/C))和1,4-环己二烯和钯/碳。
69.如实施方案63至65、67和68中任一项所述的方法，其中所述式(IX)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将式(X)的化合物：
或其盐与式(V)的化合物：
/>
或其盐组合，从而产生所述式(IX)的化合物或其盐，
其中在所述式(X)的化合物或其盐中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团；并且
其中在所述式(V)的化合物或其盐中：
Xb选自Cl、F、-OC6F5 并且
Xc选自F、Cl、Br和I。
70.如实施方案69所述的方法，其中每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。
71.如实施方案69所述的方法，其中R1和R2与其所连接的原子一起形成选自以下的氮保护基团：亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
72.如实施方案69至71中任一项所述的方法，其中在所述式(X)的化合物或其盐中，R1是氢，并且R2是Cbz，或R1和R2与其所连接的原子一起形成N-邻苯二甲酰亚胺。
73.如实施方案69至72中任一项所述的方法，其中在所述式(V)的化合物或其盐中，Xb是-OC6F5并且Xc是F。
74.如实施方案69至73中任一项所述的方法，其中所述式(X)的化合物或其盐与所述式(V)的化合物或其盐的组合在至少一种第八碱的存在下进行。
75.如实施方案74所述的方法，其中所述至少一种第八碱基是烷氧基碱。
76.如实施方案75所述的方法，其中所述烷氧基碱选自叔戊醇锂(t-AmOLi)、叔戊醇钠(t-AmONa)、叔戊醇钾(t-AmOK)和叔丁醇锂(LiOt-Bu)。
77.如实施方案69至76中任一项所述的方法，其中所述式(X)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将式(IV)的化合物：
或其盐与化合物1：
或其盐组合，从而产生所述式(X)的化合物或其盐，
其中在所述式(IV)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。
78.如实施方案77所述的方法，其中每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。
79.如实施方案77所述的方法，其中R1和R2与其所连接的原子一起形成选自以下的氮保护基团：亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
80.如实施方案77或79所述的方法，其中在所述式(IV)的化合物或其盐中，Xa是Br，并且R1和R2与其所连接的原子一起形成N-邻苯二甲酰亚胺。
81.如实施方案77或78所述的方法，其中所述式(IV)的化合物或其盐中，Xa是Br，R1是氢，并且R2是苄氧基羰基(Cbz)。
82.如实施方案77至81中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物或其盐与化合物1或其盐的组合在至少一种第九碱的存在下进行。
83.如实施方案82所述的方法，其中所述至少一种第九碱选自碳酸盐碱、氢氧化物碱、醇盐碱、乙酸盐碱、胺碱、磷酸盐碱和硫酸盐碱。
84.如实施方案82或83所述的方法，其中所述至少一种第九碱选自碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸锂(Li2CO3)、任选地于THF、MeTHF或IPA中的氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、任选地于THF、MeTHF或IPA中的叔丁醇钠(NaOt-Bu)、叔丁醇钾(NaOt-Bu)、吡啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、任选地于IPA中的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]十-5-烯(MTBD)、叔丁基四甲基胍、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(KHMDS)、吡啶、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、磷酸三钠(Na3PO4)和磷酸三钾(K3PO4)。
85.如实施方案82至84中任一项所述的方法，其中所述至少一种第九碱是碳酸钾(K2CO3)。
86.如实施方案77至85中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物或其盐与化合物1或其盐的组合还包含至少一种金属催化剂。
87.如实施方案86所述的方法，其中所述至少一种金属催化剂选自钯催化剂和铜催化剂。
88a.如实施方案87所述的方法，其中所述钯催化剂选自[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)、[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)/2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯)Pd2dba3/N-苯基-2-(二-叔丁基膦基)吡咯、Pd2dba3/2-二-叔丁基膦基-2′-甲基联苯、Pd2dba3/5-(二-叔丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]联吡唑、Pd2dba3/2-(二-叔丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯、Pd2dba3/2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(Pd2dba3/BrettPhos)、Pd2dba3/二-叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦、Pd2dba3/1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)、Pd2dba3/1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁、二氯[1,1′-双(二环己基膦基)二茂铁]钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(XPhos Pd G3)、二氯[2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘基]钯(II)(Pd(BINAP)Cl2)、Pd2dba3/双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(Pd2dba3/DPEPhos)、Pd2dba3/1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁、Pd2dba3/2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、Pd2dba3/1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁、2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯/Pd2dba3(叔丁基XPhos/Pd2dba3)、[2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)(tBuXPhos-Pd-G1)、烯丙基(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)三氟甲磺酸钯(II)、[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(t-BuBrettPhos-Pd-G3)、2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯/Pd2dba3(t-BuBrettPhos/Pd2dba3)、烯丙基[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]三氟甲磺酸钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)/Pd2dba3(SPhos/Pd2dba3)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2、[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2),、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)(PEPSIIpent)、二-叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦/Pd2dba3(cBRIDP/Pd2dba3)和1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷/Pd2dba3(Cy-cBRIDP/Pd2dba3)。
88b.如实施方案87所述的方法，其中所述活性催化剂2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos、叔丁基XPhos)钯(0)使用钯(II)tBuXPhos前催化剂(G1-G3)或钯(0)源(例如Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4)与二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos、叔丁基XPhos)的组合并且最终通过使用钯(II)源(诸如Pd(OAc)2或Pd(Cl)2)在还原剂和二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos、叔丁基XPhos)存在下生成。
89.如实施方案87所述的方法，其中所述铜催化剂选自氟化铜(II)、溴化铜(I)(CuBr)、碘化铜(I)(CuI)、噻吩-2-甲酸铜(I)和三氟甲磺酸铜(I)甲苯错合物，其视情况被诸如以下的配体取代：N,N′-二甲基乙二胺、N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺、1,10-菲咯啉、8-羟基喹啉、反式-环己烷-1,2-二胺、顺式-环己烷-1,2-二胺、N,N-二甲基甘氨酸、2-吡啶甲酸、2,2′-联吡啶、2-乙酰基环己酮、1,3-二-叔丁基-1,3-丙烷二酮、外消旋BINOL、二新戊酰基甲烷、2-异丁酰基环己酮、2-氨基-4,6-嘧啶二醇、(1R,2S,4S,5R)-6-甲氧基环己烷-1,2,3,4,5-五醇、水杨醛肟、乙醇酸、L-脯氨酸、2,2′-二吡啶基、N-环己基-2,6-双(1-甲基乙基)苯胺、N,N-二异丙基-1,3-丙烷二胺、反式-1,2-二氨基环己烷、N,N'-二甲基-1,3-丙烷二胺、N,N'-二乙基乙烷-1,2-二胺、3-(二甲基氨基)-丙胺、1,4-二氨基环己烷、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺、二亚乙基三胺和反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺。
90.如实施方案86至89中任一项所述的方法，其中所述至少一种金属催化剂为[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(tBuXPhos Pd G3)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd2dba3)、碘化铜(CuI)或其组合。
91.如实施方案77至88中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物或其盐与化合物1或其盐的组合还包含碘化铜(CuI)。
92.如实施方案91所述的方法，其中所述式(IV)的化合物或其盐与化合物1或其盐的组合还包含二环己基胺(DMCHDA)。
93.如实施方案77至79和82至92中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将式(XI)的化合物：
或其盐与式(VII)的化合物：
或其盐组合，从而产生所述式(IV)的化合物或其盐，
其中在所述式(XI)的化合物或其盐中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团；并且
其中在所述式(VII)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
Xd选自F、Cl、Br和I。
94.如实施方案93所述的方法，其中每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。
95.如实施方案93所述的方法，其中R1和R2与其所连接的原子一起形成选自以下的氮保护基团：亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
96.如实施方案93或94所述的方法，其中在所述式(XI)的化合物或其盐中，R1是氢，并且R2是苄氧基羰基(Cbz)。
97.如实施方案93或95所述的方法，其中在所述式(XI)的化合物或其盐中，R1和R2与其所连接的原子一起形成N-邻苯二甲酰亚胺。
98.如实施方案93至97中任一项所述的方法，其中所述在式(VII)的化合物或其盐中，Xa是Br并且Xd是F。
99.如实施方案93至98中任一项所述的方法，其中所述式(XI)的化合物或其盐与所述式(VII)的化合物或其盐的组合在至少一种第十碱的存在下进行。
100.如实施方案99所述的方法，其中所述至少一种第十碱是碳酸盐碱。
101.如实施方案99或100所述的方法，其中所述至少一种第十碱是碳酸钾(K2CO3)。
102.如实施方案101所述的方法，其中所述式(XI)的化合物或其盐与所述式(VII)的化合物或其盐的组合还包含氯化锌(ZnCl2)。
103.如实施方案93至102中任一项所述的方法，其中所述式(XI)的化合物：
或其盐通过将式(XII)的化合物：
或其盐转化成所述式(XI)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(XII)的化合物或其盐中，R3是单价氮保护基团。
104.如实施方案103所述的方法，其中每个单价氮保护基团选自叔丁基氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)和N-邻苯二甲酰亚胺。
105.如实施方案103或104所述的方法，其中所述在式(XII)的化合物或其盐中，R3是叔丁基氧基羰基(Boc)。
106.如实施方案103至105中任一项所述的方法，其中将所述式(XII)的化合物或其盐转化成所述式(XI)的化合物或其盐包括以下步骤：
1)将所述式(XII)化合物或其盐的伯胺转化成受保护的胺-NR1R2；以及
2)对R3进行去保护，以产生式(XI)的化合物或其盐。
107.如实施方案106所述的方法，其中步骤1中的转化在氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)和氢氧化钾(KOH)的存在下进行。
108.如实施方案106或107所述的方法，其中步骤2中的R3用盐酸(HCl)、甲磺酸(MsOH)或三氟乙酸去保护。
109.如实施方案103至108中任一项所述的方法，其中所述式(XII)的化合物：
或其盐通过将所述式(XV)的化合物：
或其盐转化成所述式(XII)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(XV)的化合物或其盐中，R3是单价氮保护基团。
110.如实施方案109所述的方法，其中每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。
111.如实施方案109或110所述的方法，其中所述在式(XV)的化合物或其盐中，R3是叔丁基氧基羰基(Boc)。
112.如实施方案109至111中任一项所述的方法，其中将所述式(XV)的化合物或其盐转化成所述式(XII)的化合物或其盐包括以下步骤：
1)将所述式(XV)的化合物：
或其盐转化成所述式(XIV)的化合物：
或其盐；
2)将所述式(XIV)的化合物或其盐转化成所述式(XIII)的化合物：
或其盐；以及
3)将所述式(XIII)的化合物或其盐转换成所述式(XII)的化合物或其盐，
其中在所述式(XIII)-(XV)的化合物或其盐中，R3是单价氮保护基团；并且
其中在所述式(XIV)的化合物或其盐中：
R4为-SO2R；并且
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基。
113.如实施方案112所述的方法，其中每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。
114.如实施方案112或113所述的方法，其中在所述式(XIII)-(XV)的化合物或其盐中，R3是叔丁基氧基羰基(Boc)。
115.如实施方案112至114中任一项所述的方法，其中在所述式(XIV)的化合物或其盐中，R4是4-硝基苄基磺酰氯(NsCl)。
116.如实施方案112至115中任一项所述的方法，其中所述式(XV)的化合物或其盐向所述式(XIV)的化合物或其盐的转化在4-硝基苄基磺酰氯(NsCl)和至少一种第十一碱的存在下进行。
117.如实施方案116所述的方法，其中所述至少一种第十一碱是胺碱或碳酸盐碱。
118.如实施方案112至117中任一项所述的方法，其中所述式(XIV)的化合物或其盐向式(XIII)的化合物或其盐的转化在叠氮化物源的存在下进行。
119.如实施方案118所述的方法，其中所述叠氮化物源是叠氮化钠(NaN3)。
120.如实施方案112至119中任一项所述的方法，其中所述式(XIII)的化合物或其盐向所述式(XII)的化合物或其盐的转化在还原反应条件的存在下进行。
121.如实施方案120所述的方法，其中所述还原反应条件包含氢气(H2)和选自二氧化铂(PtO2)和钯/碳(Pd/C)的金属催化剂。
122.如实施方案112至121中任一项所述的方法，其中所述式(XV)的化合物：
或其盐通过将化合物2：
或其盐转化成所述式(XV)的化合物或其盐来制备。
123.如实施方案122所述的方法，其中化合物2或其盐向式(XV)的化合物或其盐的转化在二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的存在下进行。
124.如实施方案123所述的方法，所述方法还包括将式(XV)的化合物或其盐与L-谷氨酸组合。
125.如实施方案122或124所述的方法，其中化合物2：
或其盐通过将化合物3：
或其盐转化成化合物2或其盐来制备。
126.如实施方案125所述的方法，其中化合物3或其盐向化合物2或其盐的转化在还原剂和至少一种溶剂的存在下进行。
127.如实施方案126所述的方法，其中所述还原剂是氢化锂(LiAlH4)。
128.如实施方案127所述的方法，其中所述至少一种溶剂是2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
129.如实施方案125至128中任一项所述的方法，其中化合物3：
或其盐通过手性拆分化合物(±)-3：
或其盐来制备。
130.如实施方案129所述的方法，其中使用选自以下的方法进行化合物(±)-3的手性分离：手性柱色谱法、手性模拟移动床(SMB)色谱法、生物拆分、酶拆分、液相色谱法、盐拆分和不对称氢化。
131.如实施方案129或130所述的方法，其中化合物(±)-3：
或其盐通过将化合物(±)-4：
或其盐转化成化合物(±)-3或其盐来制备。
132.如实施方案131所述的方法，其中化合物(±)-4或其盐向化合物(±)-3或其盐的转化在还原反应条件的存在下进行。
133.如实施方案132所述的方法，其中所述还原反应条件包含氢气(H2)和雷尼镍。
134.如实施方案131至133中任一项所述的方法，其中化合物(±)-4：
或其盐通过以下方式制备：将化合物5：
或其盐与2-硝基丙烷组合，从而产生化合物(±)-4或其盐。
135.如实施方案134所述的方法，其中化合物5或其盐与2-硝基丙烷的组合在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下进行。
136.如实施方案134或135所述的方法，其中化合物5：
或其盐通过将δ-戊内酯转化成化合物5或其盐来制备。
137.如实施方案136所述的方法，其中将δ-戊内酯转化成化合物5或其盐包括以下步骤：
1)将δ-戊内酯与甲酸烷基酯和至少一种第十二碱组合；以及
2)将步骤1)的产物与多聚甲醛组合。
138.如实施方案137所述的方法，其中所述方法还包括使步骤2)的所述产物与SiO2接触，以产生化合物5或其盐。
139.如实施方案137或138所述的方法，其中所述甲酸烷基酯是甲酸乙酯，并且至少一种第十二碱是氢化钠(NaH)。
140.如实施方案3至24和77至92中任一项所述的方法，其中化合物1：
或其盐通过将化合物6：
或其盐转化成化合物1或其盐来制备。
141.如实施方案140所述的方法，其中化合物6或其盐向化合物1或其盐的转化在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下进行。
142.如实施方案140或141所述的方法，其中化合物6：
或其盐通过将化合物7：
或其盐转化成化合物6或其盐来制备。
143.如实施方案142所述的方法，其中化合物7或其盐向化合物6或其盐的转化在至少一种第十三碱和至少一种溶剂的存在下进行。
144.如实施方案143所述的方法，其中所述至少一种第十三碱是氢氧化钾(KOH)。
145.如实施方案143或144所述的方法，其中所述至少一种溶剂是甲醇(MeOH)。
146.如实施方案142至145中任一项所述的方法，其中化合物7：
或其盐通过将化合物8：
或其盐与化合物9：
或其盐组合，从而产生化合物7或其盐。
147.如实施方案146所述的方法，其中化合物8或其盐与化合物9或其盐的组合在膦和偶氮二甲酸酯的存在下进行。
148.如实施方案147所述的方法，其中所述膦是三苯基膦(PPh3)。
149.如实施方案147或148所述的方法，其中所述偶氮二甲酸酯是偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。
150.如实施方案146至149中任一项所述的方法，其中化合物8或其盐与化合物9或其盐的组合在磺酰氯和至少一种第十四碱的存在下进行。
151.如实施方案150所述的方法，其中所述磺酰氯是甲磺酰氯(MsCl)或对甲苯磺酰氯(TsCl)。
152.如实施方案150或151所述的方法，其中所述至少一种第十四碱是三乙胺(Et3N)。
153.如实施方案146至152中任一项所述的方法，其中化合物8：
或其盐通过将化合物10：
或其盐转化成化合物8或其盐来制备。
154.如实施方案153所述的方法，其中化合物10或其盐向化合物8或其盐的转化在还原剂的存在下进行。
155.如实施方案154所述的方法，其中所述还原剂选自氢化铝锂(LiAlH4)、三氟化硼/硼氢化钠(BF3/NaBH4)、硼烷(BH3)和硼烷复合物诸如硼烷二甲硫醚(BH3SMe2)和硼烷-四氢呋喃(BH3-THF)、Vitride(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)、硼氢化锌(Zn(BH4)2)和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
156.如实施方案153至155中任一项所述的方法，其中化合物10：
或其盐通过将化合物11：
或其盐转化成化合物10或其盐来制备。
157.如实施方案156所述的方法，其中化合物11或其盐向化合物10或其盐的转化在至少一种第十五碱和至少一种溶剂的存在下进行。
158.如实施方案157所述的方法，其中所述至少一种第十五碱选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)和氢氧化钡(Ba(OH)2)。
159.如实施方案157或158所述的方法，其中所述至少一种溶剂选自乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、乙二醇、二乙二醇和水。
160.如实施方案156至159中任一项所述的方法，其中化合物11：
或其盐通过将化合物12：
或其盐转化成化合物11或其盐来制备。
161.如实施方案160所述的方法，其中化合物12或其盐向化合物11或其盐的转化在氰化物源的存在下进行。
162.如实施方案161所述的方法，其中所述氰化物源是氰化钠(NaCN)。
163.如实施方案160或162中任一项所述的方法，其中化合物12：
或其盐通过将化合物13：
或其盐转化成化合物12或其盐来制备。
164.如实施方案163所述的方法，其中化合物13或其盐向化合物12或其盐的转化在膦、溴源和至少一种第十六碱的存在下进行。
165.如实施方案164所述的方法，其中所述膦是三苯基膦(PPh3)。
166.如实施方案164或165所述的方法，其中所述溴源是分子溴(Br2)。
167.如实施方案164至166中任一项所述的方法，其中所述至少一种第十六碱是吡啶。
168.如实施方案163至167中任一项所述的方法，其中化合物13：
或其盐通过将化合物14：
或其盐转化成化合物13或其盐来制备。
169.如实施方案168所述的方法，其中化合物14或其盐向化合物13或其盐的转化在还原剂的存在下进行。
170.如实施方案169所述的方法，其中所述还原剂选自氢化铝锂(LiAlH4)、三氟化硼/硼氢化钠(BF3/NaBH4)、硼烷(BH3)和硼烷复合物诸如硼烷二甲硫醚(BH3SMe2)和硼烷-四氢呋喃(BH3-THF)、Vitride(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)、硼氢化锌(Zn(BH4)2)和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
171.如实施方案168至170中任一项所述的方法，其中化合物14：
或其盐通过将化合物15：
或其盐转化成化合物14或其盐来制备。
172.如实施方案171所述的方法，其中化合物15或其盐向化合物14或其盐的转化在含氢氧化钠(NaOH)的甲醇(MeOH)的存在下进行。
173.如实施方案171或172所述的方法，其中化合物15：
/>
或其盐通过将化合物16：
或其盐转化成化合物15或其盐来制备。
174.如实施方案173所述的方法，其中化合物16或其盐向化合物15或其盐的转化在2-重氮乙酸乙酯和金属催化剂的存在下进行。
175.如实施方案174所述的方法，其中所述金属催化剂是乙酸铑(II)二聚体(Rh2(OAc)4)或三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)。
176.如实施方案173至175中任一项所述的方法，其中化合物16：
或其盐通过将化合物17：
或其盐转化成化合物16或其盐来制备。
177.如实施方案176所述的方法，其中化合物17或其盐向化合物16或其盐的转化在至少一种第十七碱的存在下进行。
178.如实施方案177所述的方法，其中所述至少一种第十七碱是叔丁醇钾(KOt-Bu)。
179.如实施方案176至178中任一项所述的方法，其中化合物17：
或其盐通过将化合物18：
或其盐转化成化合物17或其盐来制备。
180.如实施方案179所述的方法，其中化合物18或其盐与化合物17或其盐的组合在膦、溴源和至少一种第十八碱的存在下进行。
181.如实施方案180所述的方法，其中所述膦是三苯基膦(PPh3)。
182.如实施方案180或181所述的方法，其中所述溴源是分子溴(Br2)。
183.如实施方案180至182中任一项所述的方法，其中所述至少一种第十八碱是吡啶。
184.如实施方案179至183中任一项所述的方法，其中化合物18：
或其盐通过将化合物19：
或其盐转化成化合物18或其盐来制备。
185.如实施方案184所述的方法，其中化合物19或其盐向化合物18或其盐的转化在乙基溴化镁(EtMgBr)和异丙醇钛(IV)(Ti(Oi-Pr)4)的存在下进行。
186.一种化合物，其选自：
/>
及其盐，
其中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；
Xb选自Cl、F、-OC6F5
Xc选自F、Cl、Br和I；
Xd选自F、Cl、Br和I；
R3是单价氮保护基团；
R4为-SO2R；并且
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团；并且
其中所述化合物不是：
或其盐。
187.如实施方案186所述的化合物，其中每个单价氮保护基团独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)和对甲苯磺酰基(Ts)。
188.如实施方案186所述的化合物，其中R1和R2与其所连接的原子一起形成选自以下的氮保护基团：亚苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯(BIPSOP)、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉(Benzostabase，BSB)、N-二苯基甲硅烷基二乙烯、N-5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二噁嗪。
一般合成
化合物I可根据方案1来合成。
方案1.化合物I的合成
在一些实施方案中，本公开涉及包括以下步骤中的一个或多个的方法：
1)将化合物45与化合物46组合，以产生化合物47；
2)将化合物47转化为化合物48；
3)将化合物48转化为化合物40；以及
4)将化合物40与化合物1组合，以产生化合物I。
在一些实施方案中，化合物45在醇盐碱的存在下与化合物46组合，以产生化合物47。
在一些实施方案中，化合物47在酸的存在下转化成化合物48。
在一些实施方案中，化合物48在碱的存在下转化成化合物40。
在一些实施方案中，化合物40在碱和任选地金属催化剂的存在下与化合物1组合，以产生化合物I。
在一些实施方案中，化合物40在铜催化剂的存在下与化合物1组合，以产生化合物I。
化合物I也可以根据方案2来合成。
方案2.化合物I的替代合成
在一些实施方案中，本公开涉及包括以下步骤中的一个或多个的方法：
1)将化合物49在醇盐碱的存在下与化合物46组合，以产生化合物50；
2)将化合物50转化为化合物48；
3)将化合物48转化为化合物40；以及
4)将化合物40与化合物1组合，以产生化合物I。
在一些实施方案中，化合物49在醇盐碱的存在下与化合物46组合，以产生化合物50。
在一些实施方案中，化合物50在水性碱的存在下转化成化合物48。
在一些实施方案中，化合物48在碱的存在下转化成化合物40。
在一些实施方案中，化合物40在碱和任选地至少一种金属催化剂的存在下与化合物1组合，以产生化合物I。
化合物I也可以根据方案3来合成。
方案3.化合物I的替代合成
在一些实施方案中，本公开涉及包括以下步骤中的一个或多个的方法：
1)将化合物45与化合物1组合，以产生化合物51；
2)将化合物51与化合物46组合，以产生化合物52；
3)将化合物52转化为化合物53；以及
4)将化合物53转化为化合物I。
在一些实施方案中，化合物45在碱和任选地至少一种金属催化剂的存在下与化合物1组合，以产生化合物51。
在一些实施方案中，化合物51在醇盐碱的存在下与化合物46组合，以产生化合物52。
在一些实施方案中，化合物52在酸的存在下转化成化合物53。
在一些实施方案中，化合物52在钯/碳的存在下转化成化合物53。
在一些实施方案中，化合物53在碱和任选地金属催化剂的存在下转化成化合物1。
化合物I是根据本文公开的一般合成和合成实例来制备的。
为了可以更全面地理解本文所述的公开内容，阐述了以下一般实验程序和实施例。应理解，这些程序和实施例仅用于说明性目的，并且不应解释为以任何方式限制本公开。
一般实验程序
以下实施例的某些缩写的定义概括如下：
/>
/>
/>
除非另有说明，否则从商业来源获得试剂和起始物质，并且在不纯化的情况下使用。
合成实施例
如果化合物的名称与本申请中任何位置的化合物的结构冲突，则结构取代名称并且意欲以结构为准。
实施例1：3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(6)的合成
步骤1：[1,1'-二(环丙烷)]-1-醇(18)的合成
将环丙烷甲酸甲基酯(109g,1.09mol)于2-MeTHF(1.31L)和异丙醇钛(IV)(71mL,240.6mmol)中的溶液在莫顿烧瓶(Morton flask)中搅拌，然后冷却至18℃。在2h内逐滴添加乙基溴化镁(753mL,3M,2.259mol)以将温度控制在15℃至20℃之间。将混合物再搅拌2h，然后冷却至5℃并且用冷的(约5℃-10℃)NaHSO4(1.31L,20％w/v,2.182mol)逐滴(缓慢)淬灭，同时将温度保持在10℃以下。分离有机相并且用己烷(500mL)再萃取水相。丢弃水相。将有机相合并，用饱和NaHCO3水溶液(200mL,10％w/v,238mmol)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩(30℃/约40托)，得到108.6g呈浅黄色液体状的[1,1'-二(环丙烷)]-1-醇。样品通过1H NMR包含约8重量％的2-MeTHF和2重量％的iPrOH，因此期望产物的校正产率为91％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1.99(s,1H),1.35(tt,J＝8.2,5.1Hz,1H),1.22(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),0.70-0.65(m,2H),0.52-0.45(m,2H),0.43-0.38(m,2H),0.21-0.15(m,2H)。
步骤2：1-溴-1,1'-二(环丙烷)(17)的合成
使Ph3P(216g,824mmol)于CH2Cl2(770mL)中的溶液冷却至-10℃。在15min内添加Br2(132g,42.6mL,824mmol)于CH2Cl2(154mL)中的溶液。将混合物再搅拌15min，然后在添加吡啶(6.21g,6.35mL,78.5mmol)时进一步冷却至-20℃。逐滴添加[1,1'-二(环丙烷)]-1-醇(77.0g,785mmol)、吡啶(65.2g,66.7mL,824mmol)和DCM(385mL)的溶液，同时将温度维持在约-15℃至-20℃。将混合物在-20℃至-10℃下搅拌45min，然后加热至回流(42℃)，直至反应完成为止(约1h)。将混合物冷却至环境温度并浓缩以去除大部分溶剂。使混合物于己烷(1L)中浆化，静置过夜，然后过滤。将滤饼用己烷(2x500-mL)洗涤。然后将合并的滤液和洗涤液用HCl水溶液(392mL,1M,392mmol)洗涤，然后用水(200mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到82.2g(65％产率)呈黄色液体状的1-溴-1,1'-二(环丙烷)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.30(s,1H),1.61(tt,J＝8.2,5.0Hz,1H),1.07-1.02(m,2H),0.78-0.66(m,2H),0.67-0.51(m,2H),0.35-0.21(m,2H)。
步骤3：1,1'-二(亚环丙基)(16)的合成
将t-BuOK(62.7g,559mmol)于DMSO(225mL)中的溶液在环境温度下搅拌。然后逐滴添加粗制1-溴-1-环丙基-环丙烷(75.0g,465.7mmol)于DMSO(150mL)中的溶液，同时利用冰-水浴将温度维持在10℃至25℃之间。在1h后，添加完成，并且使混合物升温至环境温度。在20min后，1HNMR显示反应相当完全并且接近完成。
在搅拌过夜后，通过烧瓶至烧瓶真空蒸馏分离产物，其中冷凝器在-5℃下并且接收器于冰/i-PrOH浴中。自100至40托缓慢施加真空。使锅釜外部温度从70℃升高至80℃。在接收器中缓慢收集馏出物(20℃-30℃顶部温度)，得到40.8g无色液体，其为期望产物、t-BuOH和少量DMSO的混合物(1.0:1.1:0.15摩尔比)。
在氮气层下使用14/20 6英寸Vigreaux柱在大气压下对上述产物进行再蒸馏。在2℃下冷却冷凝器并且将接收器置于冰-水浴中。所收集的馏出物(bp 60℃-62℃)提供28.7g无色液体，其同样是期望产物、t-BuOH及DMSO的混合物(1.0:1.8:0.15摩尔比)。计算产率(1H NMR)为10.0g 1,1'-二(亚环丙基)。
在减压(50-30托)下继续蒸馏，同时使外部锅釜温度从环境温度升高至70℃。在冷却的接收器(冰/i-PrOH)中收集其他馏出物以收集额外6.9g含有痕量t-BuOH和DMSO的1,1'-二(亚环丙基)，总产量为16.9g(45％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1.19(s,8H)。
步骤4：二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸乙基酯(15)的合成
向氮气吹扫的1-L夹套反应容器中装如Rh(OAc)2(14.43g,32.64mmol)、1,1'-二(亚环丙基)(170g,2.122mol)和DCM(377.7mL)。将夹套在0℃(内部温度0.6℃)下冷却。使用计量泵以0.08mL/min(4.8mL/h)添加2-重氮乙酸乙酯(411.6g,379.4mL,3.607mol)。在68h(添加295mL)后，停止添加(所添加的总2-重氮乙酸乙酯为约320mL或1.3当量)。使深琥珀色反应混合物升温至20℃。添加硅藻土(29g；2g/g催化剂)，并且使反应混合物静置过夜。
使用硅藻土填充床过滤一部分反应混合物。制备DCM填充的SiO2(80g)床。将剩余未过滤的悬浮液与SiO2(40g)一起制浆，并且使用SiO2床真空过滤。用DCM(3x400-mL)洗涤烧瓶/床。将硅藻土-滤液和SiO2滤液/洗涤液合并并浓缩，得到409g(116％)深棕色液体。
用己烷填充SiO2床(300g)。将上文获得的浓缩物溶解于庚烷/己烷(约300mL)中。使用己烷(400mL)将所得溶液装载至填充的SiO2床上。用10％EtOAc/己烷洗脱柱，收集约400-mL级分，洗脱溶剂变为橙色(棕色带留在SiO2床上)：级分1橙色；级分2黄色；级分3浅黄色；级分4带有黄色。将级分1至3合并并且浓缩，得到341.6g呈橙色液体状的二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸乙酯(97％产率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.13(q,J＝7.2Hz,2H),2.24(s,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.08-0.94(m,4H),0.90-0.82(m,2H),0.78(ddd,J＝8.3,5.1,3.6Hz,2H)。
步骤5：二螺[2.0.24.13]庚-7-基甲醇(13)的合成
向LiAlH4(24g,616.0mmol)于THF(750mL)中的浆液缓慢添加二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸乙酯(100g,601.6mmol)于THF(250mL)中的溶液，并且使混合物轻轻回流。利用冰浴和添加速率控制反应温度。添加耗时90min，并且将混合物在环境温度下搅拌16小时。利用冰浴使混合物冷却，并且通过添加水(24mL,1.332mol)，随后添加NaOH(24mL,2M,48.00mmol)并且然后添加水(72mL,3.997mol)使反应物淬灭。将浆液经硅藻土过滤，并且将滤液真空浓缩。将油状物用300mL DCM稀释并且经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状物的二螺[2.0.24.13]庚-7-基甲醇(58.5g,78％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.71(d,J＝6.7Hz,2H),1.71(t,J＝6.7Hz,1H),1.51-1.39(m,1H),0.93-0.81(m,4H),0.71-0.61(m,2H),0.61-0.49(m,2H)。
步骤6：7-(溴甲基)二螺[2.0.24.13]庚烷(12)的合成
在-15℃下向Ph3P(98.5g,375.5mmol)于DCM(600mL)中的溶液中逐滴添加Br2(59.6g,372.9mmol)于DCM(100mL)中的溶液。将反应混合物在-15℃下搅拌15min，然后急冷至-30℃。在20min内向该混合物中逐滴添加二螺[2.0.24.13]庚-7-基甲醇(43.2g,347.9mmol)和吡啶(30mL,370.9mmol)于DCM(100mL)中的溶液。添加后，将反应物在-5℃下搅拌1h，此时1H NMR分析显示完全反应。将反应混合物在真空(35℃/200托)中浓缩，直至剩余大约100mL浆液为止。将浆液用约500mL的10％Et2O/己烷稀释并且将固体过滤出。将滤液真空浓缩，得到更多沉淀，通过过滤将其去除。将滤液再次浓缩并且用250mL 10％Et2O/己烷稀释浆液。通过过滤去除沉淀并用50mL Et2O洗涤。将滤液真空浓缩，得到7-(溴甲基)二螺[2.0.24.13]庚烷(65g,100％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.49(d,J＝7.5Hz,2H),1.90(t,J＝7.5Hz,1H),1.02-0.91(m,5H),0.70(ddd,J＝9.2,5.1,4.0Hz,2H),0.54(dddd,J＝8.6,4.8,3.7,1.0Hz,2H)。
产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤7：2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙腈(11)的合成
向7-(溴甲基)二螺[2.0.24.13]庚烷(65g,347.5mmol)于DMSO(400mL)中的溶液中添加NaCN(17.5g,357.1mmol)。将红色混合物在环境温度下搅拌16h。将反应物倒入Na2CO3(1,000mL)中并用Et2O(500mL)萃取三次。将合并的有机相用水(500mL)、盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈深红色油状物的2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙腈(45.9g,99％)，其含有残余Et2O和PPh3O。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.42(d,J＝6.6Hz,2H),1.69(t,J＝6.6Hz,1H),1.03-0.88(m,4H),0.78-0.68(m,2H),0.64-0.55(m,2H)。
步骤8：2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙酸(10)的合成
向2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙腈(45g,337.9mmol)于乙醇(300mL)和水(100mL)中的溶液中添加NaOH(100g,50％w/w,1.250mol)。将混合物在70℃下搅拌16小时。将乙醇真空去除，并将剩余的水相用水(200mL)稀释并用MTBE(400mL)萃取两次。用6M HCl(220mL,1.320mol)使水相酸化，并且将深色混合物用MTBE(400mL)萃取两次。将有机相用盐水(400mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈深黄色固体状的2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙酸(31.8g,62％)，其含有MTBE和痕量PPh3O。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.44(d,J＝6.9Hz,2H),1.67(t,J＝6.9Hz,1H),0.91(ddd,J＝9.0,5.2,3.9Hz,2H),0.81(dddd,J＝8.9,5.2,4.0,0.6Hz,2H),0.68(ddd,J＝8.9,5.2,3.8Hz,2H),0.55-0.45(m,2H)。
步骤9：2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙-1-醇(8)的合成
向2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙酸(28.4g,186.6mmol)于THF(320mL)中的溶液中添加LiAlH4(8.2g,210.5mmol)(团粒)。将混合物在环境温度下搅拌16h(1H NMR显示完全反应)。小心地依序添加水(8.2mL,455.2mmol)、NaOH(8.2mL of 15％w/w)，然后添加水(24.6mL,1.366mol)使反应物淬灭。向浆液中添加MgSO4，并且将浆液在环境温度下搅拌30min。使用硅藻土将浅黄色沉淀过滤出并用MTBE洗涤。将滤液在真空(35℃，150托)中浓缩，得到呈黄色油状物的2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙-1-醇(24.3g，94％产率)，其含有约9％MTBE。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.62(t,J＝6.9Hz,2H),1.68(q,J＝6.8Hz,2H),1.39(t,J＝6.6Hz,1H),0.89-0.74(m,4H),0.65(ddd,J＝8.0,4.7,3.5Hz,2H),0.53-0.44(m,2H)。
步骤10：3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-乙酯(7)的合成
将DIAD(490mL,2.49mol,1.15当量)添加至2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙-1-醇(85重量％,345g,2.17mol,1当量)、3-羟基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(555.6g,2.17mol,1当量)和三苯基膦(654.6g,2.49mol,1.15当量)于甲苯(3L)中的悬浮液中。在40℃下搅拌过夜后，将反应物用庚烷(1.2L)稀释并且经60min冷却至20℃，此容许大部分氧化三苯基膦-DIAD复合物结晶出。一旦在环境温度下，将混合物过滤，并将滤饼用庚烷(1.5L)洗涤并抽吸干燥。将滤液减压浓缩，得到呈粘性黄色油状物的粗制3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-乙酯(1.2kg)。通过快速柱色谱法，利用20％乙酸乙酯/己烷进行洗脱来纯化残余物。将无色油状物用庚烷(200mL)稀释，并在0℃下搅拌约30分钟。过滤所得白色固体，得到3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-乙酯(603.7g，74％产率，>95％纯度)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),4.37–4.26(m,4H),1.92(d,J＝6.9Hz,2H),1.64(s,9H),1.36(t,1H),1.32(t,J＝4.2Hz,3H),0.86–0.82(m,4H),0.64–0.60(m,2H),0.49–0.46(m,2H).
质谱(正模式)：m/z＝377.3[M+H]+。
步骤11：3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(6)的合成
将45％的氢氧化钾水溶液(760mL,8.8mol,10.0当量)分批(将内部温度维持在<50℃)添加至3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-乙酯(330g,877mmol,1.0当量)于甲醇(1L)中的加热溶液(40℃)中。将反应物在50℃下搅拌过夜，此时LCMS指示反应已完成。将反应物在减压下部分地浓缩以去除大部分甲醇。将所得溶液用水(1.65L)和2-MeTHF(1L)稀释。剧烈振荡各层并分离。用2-MeTHF(660mL)再次洗涤水层。将水层冷却至5℃，并且用6M HCl水溶液(2.24L)逐份调整至pH 1，维持内部温度介于10℃与30℃之间。产物在接近于pH 7时开始结晶并伴有猛烈放气。将所得悬浮液用2-MeTHF(2.7L)稀释，并使产物溶解至有机层中。停止搅拌并分离各层。用2-MeTHF(660mL)再萃取水层。将合并的有机层用饱和盐水(660mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在50℃下减压浓缩滤液。添加庚烷(2L)，并且将混合物在减压下部分地浓缩以去除大部分2-MeTHF。将混合物搅拌并冷却至室温。将所得固体过滤并用庚烷(660mL)洗涤。将产物在35℃下真空干燥过夜，得到呈白色固体状的3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(200.2g，92％产率，>99％纯度)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),4.13(t,J＝13.0Hz,2H),1.74(t,J＝6.9Hz,2H),1.41(t,1H),0.83–0.77(m,4H),0.62–0.57(m,2H),0.45–0.41(m,2H).
质谱(正模式)：m/z＝497.2[2M+H]+。
实施例2：3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(6)的替代合成
步骤1：3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(24)的合成
将55％w/w水合肼(29mL,515mmol,1.03当量)逐滴添加至2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(108g,500mmol,1当量)于乙醇(0.45L)中的溶液中。将所得混合物加热至回流持续20h，之后HPLC指示完全反应。在冷却至环境温度后，混合物为浆液。通过过滤收集固体，用EtOH(2x100mL)洗涤，并且在真空烘箱中在40℃下干燥，得到46g(60％)呈灰白色固体状的3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
步骤2：3-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(23)的合成
将2,3-二氢吡喃(18mL,197.2mmol,1.03当量)添加至3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(30g,192mmol,1当量)于乙腈(180mL)中的溶液中，并且将所得混合物在0℃下冷却。以固体形式一次性添加对甲苯磺酸水合物(1.26g,6.6mmol,0.035当量)。在2h后，使混合物升温至10℃。在2h后，HPLC指示完全转化。通过过滤收集固体，用乙腈(2x35mL)洗涤，并且在真空烘箱中在40℃下干燥，得到呈灰白色固体状的3-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(39.2g,85％)。
步骤3：3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(21)的合成
将甲磺酸2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙酯(9.2g,43.2mmol,1.04当量)和3-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10g,41.6mmol,1当量)于DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌。然后添加1,1,3,3-四甲基胍(5.7mL,45.7mmol,1.1当量)，并且将混合物在60℃下加热。在加热12h后，HPLC显示完全反应。添加100mL水，随后添加75mL乙酸乙酯。分离各相，并将有机层用25ml水洗涤。将有机层过滤，浓缩，并在真空烘箱中在40℃下干燥，得到呈浅黄色固体状的3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(14.3g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(20)的合成
将3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(7.15g,19.7mmol,1当量)于含4N HCl的1,4-二噁烷(138mL,572mmol,29当量)中的溶液在室温下搅拌。在搅拌约30min后，开始形成沉淀。在1h后，添加庚烷(75mL)并且提供过滤收集固体，用庚烷(2x10mL)洗涤，并且在真空烘箱中在40℃下干燥，得到呈浅黄色固体状的3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.03g)，其随后使用。
步骤5：3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(6)的合成
将45％氢氧化钾水溶液(6g,106mmol,10当量)添加至3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.03g,14.5mmol,1.0当量)于甲醇(12mL)中的溶液中，并且将混合物在45℃下搅拌20h。添加水(20mL)和2-甲基四氢呋喃(18mL)并分离各层。将水层用2-甲基四氢呋喃(8mL)洗涤，并用6N HCl调节至pH 1。添加2-甲基四氢呋喃(35mL)并分离各层。用2-甲基四氢呋喃(20mL)洗涤水相。将有机层合并并且用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈白色固体状的3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(2.73g，95.3％纯度，48％产率，自甲磺酸2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙酯历经3步)。
实施例3：二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸(14)的替代合成
步骤1：2-亚环丙基乙酸乙酯(26)的合成
将(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(200g,1147mmol,1.1当量)添加至配备有磁力搅拌棒的3000mL圆底烧瓶中。然后添加甲醇(600mL)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂减压蒸发(25℃水浴)。利用磁力搅拌棒将剩余的油状物溶解于四乙二醇二甲醚(700mL)中。然后添加苯甲酸(28g,229mmol,0.22当量)，且将所得混合物加热至100℃(加热块)。在1000mL加料漏斗中，将(三苯基正亚膦基)乙酸乙酯(360g,1033mmol,1.0当量)溶解于二氯甲烷(550mL)中，并且历经2h时间段逐滴添加至上述环丙酮溶液中。在添加后，关闭添加漏斗的开关以收集冷凝的二氯甲烷。将所得混合物在100℃下再加热一小时并且然后冷却至室温。然后通过在0.54托下在83℃-100℃之间进行分级蒸馏来纯化反应混合物(冷凝器中流体的冷却温度为-6℃，在此条件下所有馏出物均鉴别为产物)，得到总的粗制2-亚环丙基乙酸乙酯(164.19g，通过Q-NMR的纯度为61％)。将粗制2-亚环丙基乙酸乙酯溶解于戊烷(400mL)中，用冰冷饱和碳酸钠溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩(25℃水浴)，得到呈无色液体状的2-亚环丙基乙酸乙酯(92.52g，通过Q-NMR的纯度为80％，57％产率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.23(t,J＝1.8Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),1.49–1.42(m,2H),1.33–1.20(m,5H).
质谱(正模式)：m/z＝125.8[M]+。
步骤2：二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸乙基酯(15)的合成
在配备有顶置式搅拌器的22L圆底烧瓶中，将环丙基(二苯基)锍(四氟硼酸盐)(95％,265g,800mmol,1.01当量)溶解于非无水二甲基亚砜(4000mL)中。将室温水添加至二级容器中。添加2-亚环丙基乙酸乙酯(通过Q-NMR的纯度为79％，33.75g；通过Q-NMR的纯度为80％，92.52g，793mmol，1.0当量)，随后一次性添加氢氧化铯水合物(含有约10％H2O,133g,800mmol,1.01当量)。在120min时，将冰添加至二级容器中并且用冰冷的甲基叔丁基醚(8L)稀释反应物。添加缓慢冰冷的饱和氯化铵溶液(6L)，同时将温度保持在25℃以下。将水层用甲基叔丁基醚(4L x 3)萃取，并且合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩(25℃水浴)，得到总的呈浅黄色液体状的粗制二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸乙酯(316.67g)。
在室温下将含有约17％2-亚环丙基乙酸乙酯之粗制二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸乙酯(68.17g,约170.7mmol,1.0当量)溶解于非无水二甲基亚砜(300mL)中。添加环丙基(二苯基)锍(四氟硼酸盐)(95％,19.2g,58mmol,0.34当量)，随后一次性添加氢氧化铯水合物(含有约10％H2O，9.7g，58mmol，0.34当量)。在120min时，用甲基叔丁基醚(800mL)稀释反应物。将DMSO层分离，并用冰浴冷却至0℃。用饱和氯化铵溶液(650mL)洗涤MTBE层。分离该水层并缓慢添加至上述DMSO混合物中。将所得水层用甲基叔丁基醚(800mL)萃取，并且合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩(25℃水浴)，得到粗制二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸乙酯。以相同方式处理另一批此反应物(使用204.51g含有约17％2-亚环丙基乙酸乙酯的粗制二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸乙酯)，并且将该两个批次合并以进行纯化。然后通过在0.68托下在68℃-120℃之间进行分级蒸馏来纯化该合并的混合物(冷凝器中流体的冷却温度为-6℃，在此条件下所有馏出物均鉴别为产物)，得到呈无色液体状的粗制二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸乙酯(83.32g，通过Q-NMR的纯度为65％，47％产率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.23(t,J＝1.8Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),
1.49–1.42(m,2H),1.33–1.20(m,5H)。
质谱(正模式)：m/z＝165.1[M-H]+。
步骤3：二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸(14)的合成
向二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸乙酯(5.0g,30.0mmol,1.0当量)和二苯硫醚(6.24g)于甲醇/THF(8:1,126mL)中的粗制混合物中添加氢氧化锂(0.72g,30.0mmol,1.0当量)和氢氧化钠(21.0g,525.0mmol,17.5当量)于水(30mL)中的溶液。将所得混合物在40℃下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，然后将残余物溶解于水(80mL)中并用甲基叔丁基醚(80mL)洗涤。使用5N HCl(约110mL)将水层的pH调整至2。通过抽吸过滤收集沉淀并干燥至恒重，得到呈白色固体状的二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸(2.98g，72％产率，>95％纯度)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.26(s,1H),1.11–1.02(m,4H),0.90–0.80(m,4H).
质谱(正模式)：m/z＝137.0[M-H]+。
实施例4：2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙酸(10)的替代合成
步骤1：二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸(14)的合成
将氢氧化钠(21.5g,542mmol,2.0当量)添加至二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸乙酯(45.0g,271mmol,1当量)于甲醇与水的4:1混合物(500mL)中的溶液中，并且在55℃下搅拌4h。LC-MS指示反应完成。在减压下去除大部分溶剂，如果将残余物悬浮于水(100mL)中并使用5N HCl将pH调整至2。通过抽吸过滤收集所形成的沉淀并干燥至恒重，得到呈灰白色固体状的二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸(31g,85％产率,>95％纯度)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.25(s,1H),1.05(m,4H),0.88–0.96(m,4H).
质谱(正模式)：m/z＝136.9[M-H]+。
步骤2：2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙酸(10)的合成
将亚硫酰氯(176mL,2.4mol,9.6当量)添加至二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸(35g,251mmol,1.0当量)中，并且将所得溶液在60℃下加热两小时。将反应物冷却至室温并减压浓缩，并且然后与甲苯(2x50mL)一起共沸直至所有亚硫酰氯均去除为止。将残余物用无水乙腈(3L)稀释。在5min内添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M于己烷中,190mL,380mmol,1.5当量)。搅拌2h后，依序添加乙酸银(64g,380mmol,1.5当量)、三乙胺(70mL,502mmol,2.0当量)和水(200mL)。在搅拌过夜后，将反应物经由2英寸硅藻土垫过滤，用乙腈(100mL)冲洗。将合并的滤液减压浓缩以去除大部分乙腈。将所得半固体用1N HCl(300mL)和二氯甲烷(300mL)稀释。再次经由硅藻土(1英寸垫)过滤混合物，用额外二氯甲烷(100mL)洗涤该垫。分离各层，并且有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈黄色固体状的2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙酸(28g，78％产率，通过GC-MS的纯度为约85％)(含有约2.3％的二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲酸)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.44(d,J＝6.9Hz,2H),1.67(t,J＝6.9Hz,1H),0.91(ddd,J＝9.0,5.2,3.9Hz,2H),0.81(dddd,J＝8.9,5.2,4.0,0.6Hz,2H),0.68(ddd,J＝8.9,5.2,3.8Hz,2H),0.55-0.45(m,2H).
实施例5：2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙酸(10)的替代合成
步骤1：2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)-2-氧代乙酸乙酯(28)的合成
在0℃下通过注射泵以0.04mL/min历经24h将3-重氮-2-氧代丙酸乙酯(16.2g,125mmol,2.0当量)于二氯甲烷(约48mL；溶液的总体积为60mL)中的溶液添加至辛酸铑二聚体(0.78g,1mmol,0.016当量)和1,1'-二(亚环丙基)(5g,62.5mmol,1当量)于二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中，保持针尖在溶剂表面下方。在24h后，1H-NMR分析显示起始材料的转化率为80％(包括约10％的自偶联副产物)。使反应混合物升温至室温，并且将溶剂在减压下去除。通过快速柱色谱法，用0至30％乙酸乙酯/庚烷的梯度进行洗脱(RediSep 2x220g)纯化残余物，得到呈浅黄色液体状的2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)-2-氧代乙酸乙酯(7.1g，58％产率，通过1HNMR的纯度>95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.28(q,J＝7.2Hz,2H),3.24(s,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.15–1.09(m,2H),1.01–0.95(m,2H),0.92–0.80(m,4H).
质谱(正模式)：m/z＝195.1[M+H]+。
步骤2：2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙酸(10)的合成
在-20℃下将2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)-2-氧代乙酸乙酯(5g,25.7mmol,1.0当量)逐滴添加至水合肼(50％-60％于水中,4.95g,77mmol,3.0当量)和水(5mL)的溶液中。反应混合物在添加后变成松散固体。在30min内使混合物升温至室温并加热至80℃持续5min。在将反应混合物冷却至室温后，分三份添加氢氧化钾(3.6g,64.4mmol,2.5当量)，同时反应混合物变成溶液。将反应物在80℃下搅拌16小时，此后GC-MS指示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释，并用乙醚(30mL)洗涤。用浓HCl(约6mL)将水层调整至pH 1。将水层用甲苯(4x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈浅黄色固体状的2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙酸(3.2g，82％产率，通过1HNMR和GC-MS的纯度为约94％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.44(d,J＝6.9Hz,1H),1.63(t,1H),0.91–0.88(m,2H),0.82–0.80(m,2H),0.68(m,2H),0.52(m,2H).
质谱(正模式)：m/z＝151.1[M-H]+。
实施例6：3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-乙酯(7)的替代合成
步骤1：甲磺酸2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙酯(22)的合成
将2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)-乙-1-醇(20g,144.6mmol,1当量)和三乙胺(26.1mL,185.8mmol；1.28当量)于2-MeTHF(160mL)中的混合物在0℃下冷却。在1h内逐滴添加MsCl(15.1mL,193.7mmol；1.34当量)于2-MeTHF(90mL)中的溶液，同时将反应温度维持在0℃。在添加完成后，将混合物在0℃下再搅拌1h。使混合物升温至环境温度。将反应混合物用水(80mL)淬灭，并分离相。将有机相用饱和NaHCO3水溶液(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物真空干燥，得到呈棕色固体状的甲磺酸2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙酯(33.1g)，其随后使用。
步骤2：3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-乙酯(7)的合成
将3-羟基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(38.7g,151.2mmol,1当量)、甲磺酸2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙酯(33.1g,152.7mmol；1.01当量)和Cs2CO3(55.1g,169.3mmol；1.12当量)于DMF(180mL)中的混合物在50℃下加热24h。在冷却至室温之后，用水(360mL)和2-MeTHF(360mL)稀释反应混合物，并且分离相。用2-MeTHF(2x150mL)萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法，用0至35％乙酸乙酯/庚烷的梯度进行洗脱(RediSep 220g)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-乙酯(34.3g，67％产率，自2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)-乙-1-醇历经2步，97％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),4.35(t,J＝8.0Hz,2H),4.31(q,J＝8.0Hz,2H),1.93(q,J＝8.0Hz,2H),1.63(s,9H),1.48(t,J＝6.4Hz,1H),1.35(t,J＝8.0Hz,3H),0.90–0.78(m,4H),0.67–0.62(m,2H),0.50–0.47(m,2H).
质谱(正模式)：m/z＝377.2[M+H]+。
实施例7：(S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺(49)的合成
步骤1：(S)-3-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢-2H-吡喃-2-酮(4)的制备
以80g/L+/-8g/L将外消旋3-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢-2H-吡喃-2-酮溶解于MeOH/ACN 70/30v/v中(目标80+/-2g/L)，并且使用MeOH/ACN 70/30v/v作为流动相在作为固定相的Chiralpak AD 20μm上分离。(S)-3-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢-2H-吡喃-2-酮是峰2。
(S)-3-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢-2H-吡喃-2-酮的任选再结晶：将(S)-3-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢-2H-吡喃-2-酮(9.5kg,1.0当量)于异丙醇(76L,8vol)中搅拌，然后加热至>70℃以溶解固体。然后将混合物在4-5h内冷却至20℃，通过过滤分离固体，并用异丙醇(4.75L,0.5vol)洗涤滤饼并抽干。将物质真空干燥，得到(S)-3-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢-2H-吡喃-2-酮，回收率为约90％。
步骤2：(S)-3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(3)的合成
使雷尼镍2400的悬浮液(77wt％,2.8kg)沉降2天。将静置液体倾析废弃，并且借助于水(2.6kg)将剩余催化剂装填至反应器中，然后用N2脱气。在第二反应器中，将(S)-3-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢-2H-吡喃-2-酮(13.9kg)和EtOH(170.8kg)的混合物加热至30℃，然后用N2脱气，然后转移至含有雷尼镍的反应器中。借助于EtOH(29.8kg)冲洗完成转移。将混合物用氮气吹扫三次，并用氢气吹扫三次。将反应器的内容物加热至60-65℃并且在H2(4-8psi)下搅拌直至反应完成为止(18h)。将混合物冷却至15-20℃，然后用氮气吹扫三次，然后经由用EtOH(3.2kg)润湿的硅藻土垫(3.0kg)过滤。将反应器和硅藻土滤饼用EtOH(2×14.0kg)洗涤。将滤液蒸馏至大约25L的最终体积，然后加热至45℃。然后装填MTBE(269.4kg)，维持温度为48-50℃，并且然后在环境压力下在48-55℃下蒸馏至大约30L的最终体积。依序添加另两份MTBE(269.4kg，然后187.4kg)，然后浓缩至大约30L体积。
在40℃下，用(S)-3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(70.1g)对反应器的内容物加晶种。在3.5h的时段内使加晶种的晶体浆液冷却至15℃，然后在12-15℃之间搅拌16.5h，然后过滤。接着用冷的(-2℃至-10℃)MTBE(2×10kg)洗涤反应器和滤饼。将滤饼干燥至恒重，得到呈白色结晶固体状的(S)-3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(10.4kg；88％)。
(S)-3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮的再结晶：搅拌(S)-3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(10.3kg)和DCM(28.2kg)的混合物并加热至25℃持续2h，然后经由管线过滤器(45um)转移至另一反应器中。在21℃下用DCM(6.8kg)将起始反应器冲洗10min，然后经由管线过滤器转移至反应器中。在25-30℃下将MTBE(38.1kg)装填至溶液，然后在大气压下在35-52℃下历经2.5h的时段将混合物蒸馏至大约30L的最终体积。在45-50℃下将MTBE(38.2kg)装填至反应器。在大气压下在49-55℃下历经3.25h的时段将所得悬浮液蒸馏至大约30L的最终体积。历经2.5h的时段将反应器的内容物冷却至21℃并在20℃下搅拌16h。过滤悬浮液。用MTBE(7.7kg,0.0℃)冲洗反应器和滤饼。将滤饼干燥2天。产量：9.1kg(88.3％)灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),4.38(s,1H),3.38(t,J＝6.5Hz,2H),2.37(qd,J＝9.5,4.4Hz,1H),2.02(dd,J＝12.4,8.6Hz,1H),1.78-1.63(m,1H),1.50-1.33(m,3H),1.16(d,J＝17.9Hz,7H).
ESI-MS m/z计算值171.12593，实验值172.0[M+1]+。
GCMS：100％(AUC)。
手性HPLC：100％(AUC)。
步骤3：(S)-3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙-1-醇(2)的合成
在30-40℃下将LiAlH4团粒(332.5g,8.760mol,1.50当量)缓慢添加至含有2-MeTHF(10.00L,10vol)的反应器中。然后将混合物加热至75℃。在单独反应器中制备(S)-3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(1,000g,5.840mol,1.00当量)和2-MeTHF(10.00L,10vol)的混合物并加热至65℃，然后历经2h将其小心地转移至含有LiAlH4混合物的反应器中。将混合物在70℃下搅拌直至反应完成为止(18-24h)，然后冷却至0-10℃。然后小心地添加水(400.0mL,1 x LiAlH4wt)，同时将混合物温度维持在<30℃。然后添加15％NaOH水溶液(400.0mL,1x LiAlH4wt)，随后添加水(400.0mL,1x LiAlH4wt)，同时将混合物温度维持在<30℃。然后将所得混合物加热至60℃并在该温度下保持至少30min。将混合物冷却至20-30℃，然后添加硅藻土(200克，20重量％)。然后将混合物经由硅藻土垫过滤。用2-MeTHF(4.0L,4.0vol)冲洗反应器和滤饼。将滤液真空浓缩，得到呈澄清油状物的吡咯烷化合物(S)-3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙-1-醇(872g；94.95％产率)。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ3.36(t,J＝6.3Hz,3H),2.95(dd,J＝10.6,7.6Hz,1H),2.40(dd,J＝10.6,7.7Hz,1H),2.12-1.97(m,1H),1.69(dd,J＝12.1,8.2Hz,1H),1.47-1.25(m,5H),1.08(s,3H),1.02(s,3H)。
步骤4：(S)-6-溴-2-(4-(3-羟丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺的合成
将(S)-3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙-1-醇(2325g,14.8mol)和6-溴-2-氟吡啶-3-甲酰胺(3400g,15.5mol)于2-甲基四氢呋喃(23L)中的混合物搅拌，然后添加碳酸钾(2650g,19.2mol)和去离子水(7L)。将混合物在<25℃下搅拌直至反应完成为止(≥16h)。
去除水相，并将上部有机相用水(7L)和2％氯化钠水溶液(7L)洗涤。将有机层减压浓缩至约19L。通过两次依序添加乙腈(2x20L)和浓缩、随后蒸馏自混合物驱逐出2-甲基四氢呋喃。向剩余溶液中添加乙腈(20L)并使反应物升温至85℃持续2h，并且然后以10℃/h冷却至25℃。将浆液冷却至10℃并搅拌4h，然后过滤。将滤饼用乙腈(2x3L)冲洗两次，然后将固体真空干燥，得到呈白色结晶固体状的(S)-6-溴-2-(4-(3-羟丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺(3850g，73％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.39(s,1H),7.34(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.42(t,J＝5.1Hz,1H),3.39(q,J＝5.7Hz,2H),3.29–3.12(m,2H),2.19(dt,J＝10.9,5.8Hz,1H),1.92(dd,J＝11.9,5.7Hz,1H),1.53(s,3H),1.50(s,3H),1.48–1.29(m,5H).
步骤5：(S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺(49)的合成
将(S)-6-溴-2-(4-(3-羟丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺(2.65kg,7.4mol)、2-甲基四氢呋喃(16L)和三乙胺(900g,8.88mol)的混合物在20℃下搅拌，然后历经2h添加甲磺酰氯(933g,8.14mol)。将混合物在20℃下搅拌，直至反应完成为止(通常16h)。过滤所得混合物，并用叔丁基甲基醚(2x4L)冲洗滤饼。将合并的滤液(含有甲磺酸盐中间体)转移到反应器中，并用二甲基亚砜(16L)稀释。向混合物中添加邻苯二甲酰亚胺(1198g,8.14mol)。搅拌混合物直至获得溶液，然后添加碳酸钾(1023g,7.4mol)并且搅拌混合物并加热至70℃直至反应完成为止(2h)。将混合物冷却至20℃，并用2-甲基四氢呋喃(16L)稀释，随后添加去离子水(21L)。分离各相，并将上部有机相用去离子水(10L)和饱和氯化钠水溶液(2x1L)洗涤。将有机相用甲苯(16L)稀释，并减压浓缩至大约10L体积。通过过滤分离出固体，并用甲苯(2x2L)冲洗滤饼。将所得固体干燥，得到呈灰白色固体状的化合物(S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺(3393g，6.99mol，94％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91–7.80(m,4H),7.80–7.71(m,1H),7.42–7.36(m,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.29–7.09(m,3H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),3.59(t,J＝6.9Hz,2H),3.23(t,J＝10.4Hz,1H),3.16(dd,J＝10.2,7.4Hz,1H),2.30(s,2H),2.28–2.13(m,1H),1.90(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),1.71–1.53(m,2H),1.51(s,3H),1.48(s,3H),1.47–1.23(m,3H).
实施例8：(R)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺的合成
由于使用(S)-(-)-·-甲基苄胺作为试剂，因此该实施例中的反应提供(R)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺。可使用相同反应和(R)-(-)-·-甲基苄胺作为试剂获得(S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺。
步骤1：(3-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(37)的合成
在0℃下，向3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(30.0g,158.6mmol)、2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(27.4g,190.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(31.03g,254.0mmol)于二氯甲烷(600mL)中的搅拌溶液中逐滴添加N,N'-二环己基碳二亚胺(39.3g,190.3mmol)于二氯甲烷(300mL)中的溶液。在添加完成后，使反应混合物升温至室温并搅拌16h。将沉淀的二环己基脲过滤出，并且将滤液用5％硫酸氢钾水溶液(3x200mL)洗涤，随后用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸镁干燥。将硫酸镁过滤出，并将滤液冷却至0℃。缓慢添加冰乙酸(91mL,1.59mol)，随后逐份添加硼氢化钠(15.0g,397.0mmol)。在添加完成后，使反应混合物升温至室温并搅拌18h。将反应混合物再冷却至0℃，并用水(200mL)淬灭。将有机层分离，用水(2x300mL)洗涤，随后用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈灰白色固体状的粗制2,2-二甲基-5-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(49.05g，103％，含有约10％的未反应的2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮)。粗产物不经进一步纯化即继续进行下一步骤。
LCMS方法：通过反相HPLC，使用Kinetex C18柱(50×3.0mm)和历经12min自5％至100％流动相B的双梯度运行测定最终纯度。流动相A＝水(0.1％CF3CO2H)。流动相B＝乙腈(0.1％CF3CO2H)。流速＝1.5mL/min，进样体积＝10μL，并且柱温＝30℃。
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm):4.62(broad s,1H),3.74-3.72(m,1H),3.22-3.15(m,2H),2.17-2.08(m,2H),1.81(s,3H),1.75(s,3H),1.70-1.66(m,2H),1.43(s,9H).
ESI-MS m/z计算值301.3，实验值302.2[M+1]+。保留时间：3.87min。
步骤2：5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-亚甲基戊酸乙酯(36)的合成
在氮气氛围下，向2,2-二甲基-5-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(23.7g,78.6mmol)于无水乙醇(850mL)中的搅拌溶液中添加N,N'-二甲基亚甲基碘化铵(36.5g,197.0mmol)。将反应混合物加热至65℃，持续18小时。将反应混合物浓缩，并将粗产物用乙酸乙酯(400mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)、10％硫酸氢钾水溶液(400mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用0-15％己烷-乙酸乙酯纯化产物，得到呈无色油状物的5-叔丁氧基羰基氨基-2-亚甲基-戊酸乙酯(14.76g,73％)。
1H NMR(250MHz,CDCl3)·(ppm):6.17(s,1H),5.56(s,1H),4.60(broad s,1H),4.24-4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.17-3.10(m,2H),2.30-2.36(m,2H),1.72-1.60(m,2H),1.44(s,9H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
ESI-MS m/z计算值257.3，实验值258.7[M+1]+。保留时间：5.12min。
步骤3：2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸乙酯(35)的合成
在氮气气氛下，向5-叔丁氧基羰基氨基-2-亚甲基-戊酸乙酯(16.95g,65.87mmol)和2-硝基丙烷(29.4g,330.0mmol)于无水乙腈(250mL)中的搅拌溶液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(12.03g,79.0mmol)，并且将反应混合物加热至90℃持续2h。将反应混合物浓缩，并将残余物用乙酸乙酯(400mL)萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液(2x300mL)洗涤，随后用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用0-25％己烷-丙酮纯化产物，得到呈黄色油状物的2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-4-甲基-4-硝基-戊酸乙酯(20.65g,90％)。
1H NMR(250MHz,CDCl3)·(ppm):4.51(broad s,1H),4.17-4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.13-3.08(m,2H),2.45-2.29(m,2H),2.17-2.04(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.58-1.36(m,18H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。
ESI-MS m/z计算值346.4，实验值347.3[M+1]。保留时间：5.65min。
步骤4：2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸((±)-34)的合成
在氮气氛围下，向2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-4-甲基-4-硝基-戊酸乙酯(5g,14.43mmol)于乙醇(20mL)中的混合物中添加10％w/v NaOH(7mL,17.50mmol)，并且将反应混合物加热至50℃。在5h后，添加额外0.7mL的10％w/v NaOH。在再加热2h后，LC显示完全反应。将20mL水添加至反应混合物中，并且将混合物浓缩以去除EtOH。添加15mL IPAc。在混合后，分离各层，并用6M HCl(pH 2-3)使水层变为酸性。添加20ml IPAc。混合后，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-4-甲基-4-硝基-戊酸。
将上述粗产物溶解于30mL IPAc中。经由加料漏斗逐滴添加二环己胺(2.6mL,13.05mmol)。在搅拌时开始结晶。在将浆液搅拌数小时后，通过过滤收集固体并用IPAc(2x7mL)洗涤。在真空烘箱中在50℃下用N2流使盐干燥，得到6.37g 2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-4-甲基-4-硝基-戊酸二环己基铵盐(88％，2步)。
然后使盐在40mL IPAc中浆化。添加20mL 10％w/v柠檬酸水溶液。剧烈搅拌混合物，直至所有固体溶解。然后将各层分离，并将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。添加50mL庚烷并浓缩混合物。将40mL庚烷添加到固体中，并且在环境温度下搅拌浆液。在搅拌浆液数小时后，通过过滤收集固体并用庚烷(2x8mL)洗涤。在真空烘箱中在50℃下用N2流使产物干燥，得到3.27g 2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-4-甲基-4-硝基-戊酸(该方法总体为71％)。
步骤5：(R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸的合成
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初始结晶：向含有于CH3CN(25mL,0.628M,5Vol)中的2-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-4-甲基-4-硝基戊酸(5g,15.705mmol,1当量)的100mL烧瓶中添加(S)-(-)-·-甲基苄胺(0.952g,1.012mL,7.852mmol,0.5当量)。在环境温度下搅拌，混合物最初变澄清并且然后在5-10min内变成浆液。
将混合物加热至75℃，并且在71-75℃下保持1小时，然后冷却至60℃，并且在60℃下保持1小时。然后将混合物冷却至50℃，并用约25mg的(R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸加晶种。混合物变得浑浊，并且在1小时后，将混合物冷却至40℃，并将所得浆液在40℃下保持1小时，然后冷却至环境温度并搅拌过夜。通过过滤收集浆液，用ACN(3x3mL)冲洗，并且在真空烘箱中在40℃下利用N2干燥过夜。获得2.27g(TY＝3.45g,65％)。对映异构体比率为95:5[％(AUC)]。母液比率为26:74。
第1次再结晶：在50mL RBF中，含(1R)-2-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-4-甲基-4-硝基戊酸1-苯基乙铵(2.22g,5.051mmol,1当量)的CH3CN(15.54mL,0.325M,7Vol)。将混合物加热至75℃，混合物在66℃下变得均质，在71-75℃下保持1h。然后冷却至60℃，形成浆液。在60℃下保持1h。冷却至50℃，并保持1h。冷却至40℃。在40℃下保持1h，并且然后冷却至环境温度，搅拌过夜。通过过滤收集固体并且在真空烘箱中在40℃下利用N2流干燥过夜，得到2.056g呈白色固体的产物(92％)。对映异构体比率为97:3[％(AUC)]。母液比率为25:75。
第2次再结晶：向100mL圆底烧瓶中添加含(1R)-2-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-4-甲基-4-硝基戊酸1-苯基乙铵(2g,4.55mmol,1当量)的CH3CN(16mL,0.284M,8Vol)。将混合物加热至75℃。混合物在>66℃下变得均质，然后在71-75℃下保持1小时。然后将混合物冷却至65℃。形成浆液并保持1h。然后将其冷却至60℃并保持1小时，然后冷却至55℃并保持1小时，然后冷却至50℃并保持1小时，然后冷却至45℃并保持1小时，然后冷却至环境温度并搅拌过夜。通过过滤收集固体并且在真空烘箱中在40℃下利用N2流干燥过夜，得到1.92g呈白色固体的产物(96％，总体57％)。对映异构体比率为99:1[％(AUC)]。母液比率为53:47。
步骤6：(R)-(4-(羟甲基)-6-甲基-6-硝基庚基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下，将CDI(305.7mg,1.885mmol)添加至(R)-2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-4-甲基-4-硝基-戊酸(500mg,1.571mmol)于THF(1.500mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌。使用含正丁胺的ACN检查羧酸的CDI活化。在80min、3h及4h检查UPLC。
然后在0-5℃下历经15min将此反应混合物转移至NaBH4(178.3mg,188.7μL,4.713mmol)于THF(1.000mL)和H2O(625.0μL)的混合物中的溶液。添加是放热的。将混合物在环境温度下搅拌90min。UPLC显示起始物质完全消耗。
添加EtOAc(2.5mL)和柠檬酸水溶液(大约2.415g,1.450mL,12.57mmol)(于2.5mL水中)以使反应物淬灭。分离各层。水层的pH为3。有机层经Na2SO4干燥并且通过旋转蒸发(80mbar，20℃浴温)浓缩。将MTBE(5mL)添加到粗产物中，并用1.5mL饱和碳酸氢盐/水(1:1)洗涤，此时水层pH为5。重复洗涤，此时水层pH变为7。MTBE层经Na2SO4干燥并且通过旋转蒸发(300-150mbar，20℃浴温)浓缩，并且不经进一步纯化即用于下一步骤反应。
步骤7：(R)-4-甲苯磺酸2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-4-甲基-4-硝基戊酯的合成
在0-5℃下，向(R)-N-[5-羟基-4-(2-甲基-2-硝基丙基)戊基]氨基甲酸叔丁酯(480mg,1.577mmol,1当量)、三乙胺(0.319g,0.443mL,3.154mmol,2当量)和三甲胺盐酸盐(0.154g,1.608mmol,1.02当量)于2-MeTHF(3.5mL,0.451M,7.292Vol)中的混合物中添加对甲苯磺酰氯(0.451g,2.365mmol,1.5当量)。将反应物在此温度下搅拌1h，然后升温至环境温度并在环境温度下再搅拌3h。根据UPLC，起始材料完全耗尽。将反应混合物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法，利用EtOAc/己烷进行洗脱来纯化粗产物。
步骤8：(R)-(3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(R)-N-(6-甲基-4-{[(4-甲苯磺酰基)氧基]甲基}-6-硝基庚基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g,1.103mmol,1当量)于MeTHF(9mL,0.123M,16.364vol)中的溶液中添加碳酸钾(0.153g,1.103mmol,1当量)和雷尼镍(0.13g,1.103mmol,1当量)。将混合物脱气(真空)，然后用氢气球吹扫(3次)。将反应物加热至78℃。将反应混合物冷却至室温，并且经由硅藻土过滤，并用MeTHF(50mL)洗涤滤饼。将过滤的溶液用水洗涤，一些产物进入水层(pH 5-6)，用MeTHF再萃取水层。将合并的MeTHF层经Na2SO4干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。在室内真空下干燥过夜后，获得640mg呈油状物的粗产物并且其不经进一步纯化即使用。
步骤9：(R)-2-(3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
从(R)-(3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备(R)-2-(3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的方法示于以上方案中。
步骤10：(R)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺的合成
在3颈1L圆底烧瓶中，添加(R)-2-(3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(38.98g,136.1mmol,1.03当量)、6-溴-2-氟烟酰胺(28.91g,132.0mmol,1当量)和MeCN(202mL,7vol)，随后添加K2CO3(-325目,21.16g,153.1mmol,1.16当量)。将混合物加热至40℃，并且通过LC分析监测反应。反应在17h后完成。将反应混合物冷却至环境温度。通过加料漏斗添加300mL(10.3vol)的水以得到浆液。通过过滤收集所得固体。将固体用水/MeCN(1/2,2×40mL,1.4vol)洗涤，然后通过真空烘箱在45℃下干燥，得到(R)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺(56.5g 88％)。
实施例9：(S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺(50)的合成
步骤1：6-氟吡啶-2-磺酸全氟苯基酯的合成
向2,3,4,5,6-五氟苯酚(33.21g,180.4mmol)于iPrOAc(175mL)中的溶液中添加KHCO3水溶液(大约90.30mL,20％w/v,180.4mmol)。将混合物在环境温度下搅拌10min。然后添加6-氟吡啶-2-磺酰氯(35.29g,180.4mmol)于iPrOAc(25mL)中的溶液，同时保持温度低于20℃。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时以完成反应。去除水层，并且将有机层用水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后通过旋转蒸发浓缩以去除大部分溶剂并沉淀出白色固体。添加庚烷(70mL)，并在环境温度下搅拌浆液。通过过滤收集固体，用庚烷(30mL)冲洗，并真空干燥，得到58.76g呈白色固体状的6-氟吡啶-2-磺酸全氟苯基酯。通过旋转蒸发浓缩母液，然后添加1mL(iPrOAc)/20mL(庚烷)并在环境温度下搅拌过夜。收集所得固体并且在真空烘箱中在环境温度下利用N2流干燥过夜，得到0.87g第二批产物。总计获得59.63g(96％产率)的6-氟吡啶-2-磺酸全氟苯基酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(q,J＝7.7Hz,1H),8.20(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.25(s,1F),-152.20–-152.69(m,2F),-154.84(t,J＝23.3Hz,2F),-161.00–-161.74(m,1F).
步骤2：(S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺(50)的合成
将叔丁醇锂溶液(1,905.13g,2.20当量,20％w/w于THF中)添加至(S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺(1,050g,1.00当量)和6-氟吡啶-2-磺酸全氟苯基酯(890.93g,1.20当量)于2-MeTHF(10.5L,10.0vol)中的混合物中，保持内部温度低于-2℃。在-10℃下搅拌混合物直至反应完成为止(通常0.5h)。添加HCl水溶液(5.25L,5vol,1N)，同时保持内部温度<20℃。然后在环境温度下将2-MeTHF(5.0L,5vol)添加至反应器中并且然后使各相分离。丢弃下部水层。将有机相用水(5vol)洗涤，然后真空浓缩至5个体积，保持温度低于50℃。添加2-MeTHF(10.0L,10vol)，并且再次将混合物浓缩至5个体积。添加2-MeTHF(5vol)，并且在搅动下将异质混合物加热至70℃直至完全溶解为止。然后历经6h使混合物线性地冷却至45℃，然后在45℃下保持6h。然后历经2h使混合物冷却至25℃，然后历经3h将庚烷(10.0L,10vol)添加至混合物中。将混合物从反应器中排出，并且分离固体。接着用2-MeTHF(2.0L,2vol)和庚烷(2.0L,2vol)的混合物将反应器和滤饼洗涤两次。将固体在真空下在45℃下干燥，得到(S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),8.37(q,J＝7.8Hz,1H),8.11(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.95–7.88(m,2H),7.88–7.81(m,2H),7.59(dd,J＝8.1,2.4Hz,2H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),3.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.45(dd,J＝8.8,3.9Hz,2H),2.17(s,1H),1.87(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.56(dddd,J＝22.3,16.7,8.9,4.1Hz,2H),1.47(s,3H),1.44(s,3H),1.35(t,J＝12.1Hz,1H),1.21(ddd,J＝13.3,10.5,5.4Hz,1H),1.00(dtd,J＝14.1,9.4,5.7Hz,1H).
实施例10：(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮(40)的合成
步骤1：(S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺(50)的替代合成
在0-5℃下，将6-氟吡啶-2-磺酰氯(529g,340mL,2.71mol)添加至含(S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺的甲苯(1.20kg,2.26mol；91.2％功效)于2-MeTHF(6.56L；6VolEq)中的2:1比率溶液，然后添加2-甲基丁-2-醇锂(t-OAmLi；1.22kg的40％w/w,1.67L的40％w/w,5.19mol；2.3当量)，同时维持反应温度在5℃-10℃之间。添加完成后，将反应溶液在0-10℃下搅拌直至反应完成为止(HPLC显示剩余<1％AUC的(S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺)。反应溶液不经任何进一步处理即进行下一步骤。
步骤2：(S)-2-((3-(1-(6-溴-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨甲酰基)苯甲酸的合成
使含有来自前述步骤的(S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺的反应溶液冷却，并且在添加LiOH·H2O(284g,6.77mol；3当量)于水(2.19L；2VolEq)中的溶液时维持低于10℃。将双相混合物在5℃-15℃下搅拌直至反应完成为止(约2h)。在将反应温度维持在10℃以下时，历经约1h逐滴添加2M HCl(5.64L,11.3mol；5当量)。水相的pH为约2。将各相分离，然后将有机相浓缩至最小体积以去除大部分2-MeTHF(40℃/150-70托)。反应混合物不经任何进一步处理即进行下一步骤。
步骤3：(S)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-溴-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺(48)的合成
将含有来自前述步骤的(S)-2-((3-(1-(6-溴-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨甲酰基)苯甲酸的浓缩物用CH3CN(6.56L；6VolEq)和水(3.83L；2VolEq)稀释，然后添加草酸(508g,5.64mol；2.5当量)，并且将所得溶液在60℃下加热直至反应完成为止(约至少4h)。将溶液冷却至0-10℃，然后逐滴添加K2CO3(2.18kg,15.8mol；7当量)于水(3.83L；3.5VolEq)中的溶液，同时维持反应温度低于10℃。通过过滤收集固体。将潮湿滤饼用水(2x2.2L；2VolEq)并且然后用i-PrOH(2x600mL；0.5VolEq)连续洗涤，抽吸风干并真空干燥(50℃/30托)，得到呈白色细粉末状的(S)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-溴-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺(959g；83％，3步；>98％AUC)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(q,J＝7.9Hz,1H),7.83(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),7.67(s,3H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),3.20–2.99(m,2H),2.81(td,J＝7.2,4.7Hz,2H),2.08(dh,J＝15.3,7.0Hz,1H),1.84(dd,J＝11.8,5.7Hz,1H),1.54(q,J＝7.6Hz,2H),1.48(s,3H),1.47(s,3H),1.37(t,J＝11.9Hz,1H),1.26(ddd,J＝29.1,13.8,7.4Hz,2H).
步骤4：(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮(40)的合成
将(S)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-溴-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺(950g,1.85mol)和Na2CO3(392g,3.69mol；2当量)于DMSO(7.60L；8VolEq)中的混合物在85℃下加热直至反应完成为止(约6h)。使悬浮液冷却至<15℃并用MeTHF(19.0L；20VolEq)稀释。缓慢添加水(13.3L)，同时维持反应温度<15℃。在维持反应温度<15℃的同时，添加2M HCl(4.62L,9.24mol；5当量)(pH约2)。分离各相，并且将有机相用含有NaCl(190g；2重量％)的水(9.50L；10VolEq)洗涤两次。将有机相浓缩至最小体积(45℃/180托)并且用i-PrOAc(2-3x500mL)驱逐出以去除MeTHF。将浓缩物用i-PrOAc(3.800L；4VolEq)回填，并且在45℃下搅动直至发生结晶。(若需要，用(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮对混合物加晶种。)使悬浮液在搅动下老化至少30min并且然后使其冷却至20℃。在20℃下老化至少2h后，通过过滤收集固体。将滤饼用1:1i-PrOAc/MTBE(500-mL)洗涤，抽吸风干并且真空干燥(40℃-55℃/<100托/N2流)，得到呈略带黄色的白色粉末状的(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮0.8i-PrOAc(830g；针对i-PrOAc溶剂化物校正，78％产率)。
通过将滤液浓缩至约400mL总体积获得第二批产物。接着对混合物加晶种并且在15℃-20℃下老化。通过过滤收集固体。将滤饼用1:1i-PrOAc/MTBE(200mL)和MTBE(100mL)相继洗涤，抽吸风干并真空干燥(55℃/<100托/N2流)，得到呈浅黄色固体状的(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮·0.67i-PrOAc(113g；11％校正产率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(s,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.43(d,J＝7.3Hz,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),4.99(hept,J＝6.3Hz,1H),4.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.02–3.85(m,1H),3.27–3.09(m,2H),2.96(t,J＝10.2Hz,1H),2.35(p,J＝9.5Hz,1H),2.02(s,3H),1.95(dd,J＝12.1,6.7Hz,1H),1.72–1.59(m,6H),1.58(s,3H),1.55(s,3H),1.43(d,J＝40.1Hz,1H),1.23(d,J＝6.3Hz,5H)。
实施例11：(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮(40)的合成
将(S)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-溴-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺(40.2g,78.2mmol)和K2CO3(-325目,27.0g,195.5mmol；2.5当量)于DMSO(0.4L；10VolEq)中的混合物在70℃下加热直至反应完成为止。使悬浮液冷却至<15℃并用IPAc(0.3L；7.5VolEq)稀释。在将反应温度维持<15℃时，添加1M HCl(0.41L,406.8mmol；4.3当量)(pH约2)。
在20℃下老化至少2h后，通过过滤收集固体。将滤饼用水(4x50-mL)洗涤，随后用IPAc(2x75mL)洗涤，抽吸风干并真空干燥(45℃/<100托/N2流)，得到(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮·1DMSO(29g；针对DMSO溶剂化物校正，73％产率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(s,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.43(d,J＝7.3Hz,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),4.99(hept,J＝6.3Hz,1H),4.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.02–3.85(m,1H),3.27–3.09(m,2H),2.96(t,J＝10.2Hz,1H),2.5(s,6H,DMSO),2.35(p,J＝9.5Hz,1H),2.02(s,3H),1.95(dd,J＝12.1,6.7Hz,1H),1.72–1.59(m,6H),1.58(s,3H),1.55(s,3H),1.43(d,J＝40.1Hz,1H),1.23(d,J＝6.3Hz,5H).
实施例12A：(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.24.13]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I)的合成
将(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮(120g,86％w/w与IPAc[103.2g(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮],0.21mol,1当量)、3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑(42.6g,0.21mol,1当量)、K2CO3(325目,63.4g,0.46mol,2.2当量)、CuI(3.3g,17.2mmol,0.083当量)和BuOAc(740mL,7.2vol，基于活性(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮)的混合物在环境温度下搅拌。然后添加DMF(300mL,2.9vol)和N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(14.6g或16.2ml,0.1mol,0.49当量)，并且用N2吹扫反应器内容物。然后将混合物加热至120℃，直至反应完成(约4h)。
使混合物冷却至环境温度，然后逐滴添加10％w/v草酸水溶液(860mL,0.96mol,4.6当量)。将混合物搅拌至少1h，然后通过过滤去除固体。用IPAc(2x120mL)洗涤去除的固体。将有机层分离，然后用8％w/v柠檬酸三钠水溶液(600mL)洗涤，然后用1:1v/v水/盐水(400mL)洗涤。经由硅藻土垫过滤有机层。用IPAc(150mL)洗涤过滤垫，并浓缩滤液。添加1-PrOH(800mL,7.8vol)并将混合物浓缩。将此步骤再重复一次，然后添加甲苯(800mL)并将混合物浓缩。将此步骤再重复一次，得到浓稠浆液。将粗制混合物浓缩至300mL(2.9vol)的甲苯体积。(如果混合物为均质的，则利用化合物I形式A对该混合物加晶种)。在搅拌浆液过夜之后，通过过滤收集固体，用甲苯(2x100mL,0.97vol)洗涤固体。将固体真空干燥，得到呈白色/灰白色固体状的化合物I形式A(107.0g,83％,94.5％(AUC)HPLC纯度)。
将化合物I形式A[22.2g,94.6％(AUC)]悬浮于甲苯(440mL,20vol，基于化合物I)中，并且将混合物加热至回流持续至少2h。将混合物在8h内冷却至环境温度，然后搅拌过夜。通过过滤收集固体，用甲苯(40mL,1.8vol)洗涤固体。在50℃下，用氮流在真空下干燥固体直至干燥损失为NMT 1.0％，得到呈白色/灰白色固体状的化合物I形式A(18.8g,84％,96.8％(AUC)HPLC纯度)。
将化合物I形式A[17.5g,97.0％(AUC)]悬浮于甲苯(350mL,20vol)中，并且将混合物加热至回流。在回流下保持至少2h后，历经8h使混合物冷却至环境温度，然后在环境温度下搅拌过夜。通过过滤收集固体，用甲苯(40mL,1.8vol)洗涤固体，然后在真空下干燥，得到呈白色/灰白色固体状的化合物I形式A(15.7g,89％,98.4％(AUC)HPLC纯度)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.21(d,J＝2.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.12–6.83(m,3H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.09(d,J＝2.8Hz,1H),4.22(td,J＝6.8,2.3Hz,2H),4.04–3.84(m,1H),3.16(s,1H),2.96(d,J＝13.1Hz,1H),2.70(d,J＝11.3Hz,1H),2.13(s,1H),1.84(dq,J＝20.2,6.6,5.9Hz,4H),1.70–1.40(m,10H),1.32(q,J＝12.2Hz,1H),0.90–0.75(m,4H),0.65(dd,J＝8.6,4.2Hz,2H),0.51(dd,J＝8.5,4.2Hz,2H).
实施例12B：(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.24.13]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I)的替代合成
将(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮(110g,182.441mmol,1.00当量,iPrOAc溶剂化物)、3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑(48.447g,237.174mmol,1.3当量)和MEK(8体积)的混合物加热至40℃，然后用N2脱气。然后将tBuXphos Pd G3(1.922g,2.372mmol,1.25mol％)添加至该混合物中。然后历经1h将MTBD(67.034g,428.737mmol,2.35当量)于MEK(2.00vol)中的脱气溶液添加至反应器中，同时维持40℃。然后在40℃下搅拌反应物直至完成(约2h)，然后冷却至20℃。然后用1M HCl进行水性后处理，然后将有机层与Silia Met S硫醇(66g,60％w/w，相对于(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮)一起在50℃下搅拌6h。将混合物冷却至20℃，然后经由硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过真空蒸馏将溶剂换成甲苯(3vol)，然后冷却至20℃并且搅拌至少3h。通过过滤分离固体，然后真空干燥，得到化合物I形式A(92g，81％产率)。
实施例13：(S)-(3-(1-(6-溴-3-氨甲酰基吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯(45)的合成
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使6-溴-2-氟烟酰胺(40.0g,183mmol)、(S)-(3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯·HCl(65.7g,201mmol；1.1当量)和K2CO3(30.3g,219mmol)于乙腈(260mL)中的搅拌悬浮液在40℃下升温，直至反应完成为止(约20h)，然后冷却至环境温度。缓慢添加水(480mL)，并且通过过滤收集所得固体。将滤饼用2:1水:CH3CN(2x120mL)洗涤，然后干燥，得到呈灰白色粉末状的(S)-(3-(1-(6-溴-3-氨甲酰基吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯(86.8g；97％；99.0％AUC)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝2.3Hz,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.39–7.25(m,7H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.01(s,2H),3.29–3.10(m,2H),3.00(q,J＝6.6Hz,2H),2.19(s,1H),1.90(dd,J＝11.8,5.6Hz,1H),1.53(s,3H),1.49(s,3H),1.47–1.24(m,5H).
UPLC-MS：M+1＝489/491(符合)。
实施例14：(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.24.13]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I)的替代合成
步骤1：(S)-(3-(1-(3-胺甲酰基-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯(51)的合成
将(S)-(3-(1-(6-溴-3-氨甲酰基吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯(85.0g,174mmol)、3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑(42.57g,208.4mmol,1.2当量)、K2CO3(52.8g,382mmol,2.2当量)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(19.8g,21.9mL,139mmol,0.8当量)于DMF(425mL)中的悬浮液用N2吹扫20min。添加CuI(3.3g,17mmol,0.1当量)，并且将混合物再吹扫5min，然后在90℃下加热直至反应完成为止(约3.5h)。接下来，将反应物在环境温度下冷却。添加2-MeTHF(850mL)和0.5M NH4OH(452mL,226mmol)，并且将最上部的有机相分离，然后依次用0.5M NH4OH(2x174mL,86.8mmol)、0.5M HCl(347mL,174mmol)、水(150mL)/盐水(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)洗涤。将溶液干燥(Na2SO4)，然后浓缩成油状物。添加CH3CN(255mL)，然后在真空下去除，得到浅棕色固体。将固体在40℃下用CH3CN(255mL)浆化20分钟，得到悬浮液，然后将所述悬浮液冷却至室温并搅拌。通过过滤分离固体，然后干燥，得到呈白色粉末状的(S)-(3-(1-(3-胺甲酰基-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯(70.4g；66％；95.8％AUC)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.20(m,7H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.05(d,J＝2.7Hz,1H),5.01(s,2H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),3.32(t,J＝10.4Hz,1H),3.19(t,J＝8.8Hz,1H),3.01(q,J＝6.5Hz,2H),2.21(s,1H),1.94(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.81(q,J＝6.6Hz,2H),1.61(s,3H),1.57(s,3H),1.53–1.23(m,6H),0.90–0.77(m,4H),0.67–0.60(m,2H),0.53–0.46(m,2H).
步骤2：(S)-(3-(1-(6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯(52)的合成
将(S)-(3-(1-(3-氨甲酰基-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯(68.0g,111mmol)于2-MeTHF(408mL,6VolEq)中的溶液冷却至0-5℃，然后添加含6-氟吡啶-2-磺酰氯(29.2g,92.9％w/w,139mmol；1.25当量)的2-MeTHF(136mL,2VolEq)。缓慢添加40％w/w 2-甲基丁-2-醇锂的庚烷溶液(82.3,255mmol；2.3当量)，维持反应温度在0-5℃之间。搅拌溶液直至反应完成为止(30min)，然后添加EtOAc(408mL,6VolEq)和NaHSO4(32.0g,266mmol,2.4当量)于水(272mL；4VolEq)中的溶液。分离有机相，然后用水(272mL；4VolEq)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩成棕色半固体。添加MIBK(238mL；3.5VolEq)，并且将混合物加热至70℃，然后用结晶(S)-(3-(1-(6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯加晶种，然后使其冷却至环境温度，然后搅拌2h。通过过滤收集固体，然后干燥，得到呈白色粉末状的(S)-(3-(1-(6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯(53.7g,63％；97.5％AUC)。
在SiO2塞过滤后，获得作为第2批产物的额外产物，随后自i-PrOH/MIBK结晶，得到呈灰白色粉末状的(S)-(3-(1-(6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯(14.4g；17％；92.5％AUC)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(q,J＝7.8Hz,1H),8.13(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.37(d,J＝4.2Hz,4H),7.34–7.21(m,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.10(d,J＝2.8Hz,1H),5.05(s,2H),4.22(t,J＝6.7Hz,2H),3.01(hept,J＝6.7Hz,2H),2.46(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),2.13(s,1H),1.89(dd,J＝11.8,5.5Hz,1H),1.81(q,J＝6.6Hz,2H),1.54(s,6H),1.47(t,J＝6.5Hz,1H),1.34(td,J＝13.1,12.6,6.7Hz,3H),1.17(dt,J＝16.1,5.2Hz,1H),0.97(dt,J＝13.4,8.8Hz,1H),0.89–0.75(m,4H),0.71–0.57(m,2H),0.56–0.41(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-65.73.
步骤3：(S)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺((S)-53)的合成
将(S)-(3-(1-(6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯(40.0g,51.8mmol)、甲酸铵(26.1g,415mmol；8当量)、DABCO(116mg,1.03mmol；0.02当量)和10％钯/碳(1.0g,0.94mmol；0.02当量)于MeOH(240mL；6VolEq)中的悬浮液在环境温度下搅拌，直至反应完成为止(约70min)。通过过滤去除催化剂，并将滤液真空浓缩成油状物。将混合物在40℃下在MeTHF(200mL)和EtOAc(200mL)中浆化，然后通过过滤去除固体。将滤饼用2-MeTHF(3x30mL)冲洗，然后将合并的滤液和洗涤液真空浓缩，得到呈白色粒状粉末的(S)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺(36.0g；102％的HCO2H盐；96.2％AUC)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(q,J＝7.9Hz,1H),7.86(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),6.01(d,J＝2.7Hz,1H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),3.15(t,J＝10.6Hz,1H),3.06(dd,J＝10.9,7.3Hz,1H),2.82(hept,J＝7.2,6.3Hz,2H),2.08(s,1H),1.81(q,J＝6.5Hz,2H),1.55(s,5H),1.51(s,3H),1.47(t,J＝6.5Hz,1H),1.42–1.27(m,3H),1.26–1.15(m,1H),0.83(d,J＝5.5Hz,4H),0.64(dd,J＝8.5,4.2Hz,2H),0.50(dd,J＝8.5,4.0Hz,2H).
步骤4：(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.24.13]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I)的合成
将(S)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺·HCO2H(35.0g,51.2mmol)和K2CO3(21.2g,154mmol；3当量)于DMSO(350mL；10VolEq)中的混合物在N2层下在90℃下加热6h，并且然后使其冷却至室温。将悬浮液用EtOAc(525mL；15VolEq)和水(280mL；8VolEq)稀释。分离各相，并用EtOAc(210mL)萃取水相。将合并的有机相用稀释于水(280mL)中的20％w/v柠檬酸溶液(49.2mL,51.2mmol)洗涤；水溶液pH为3-4。然后将有机相用水(2x280mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩(40℃/30托)，得到呈浅橙色泡沫状物的粗制化合物I(35.9g；114％理论产率；94.9％AUC)。
将粗产物溶解于热(105℃)PhMe(210mL；6VolEq)中；在约40℃下，产生黄色溶液。该溶液在约80℃下自成核并且逐渐结晶。反应混合物在105℃下仍为悬浮液。将悬浮液在10℃/h下冷却至20℃并将其搅拌过夜。通过过滤收集固体，并用PhMe(2x20mL)洗涤滤饼。将潮湿固体抽吸风干并且然后真空干燥(50℃/300托/N2流)，得到呈明亮白色粉末状的结晶化合物I(25.3g；80％；98.7％AUC)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)12.52(s,1H),8.21(d,J＝2.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.12–6.83(m,3H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.09(d,J＝2.8Hz,1H),4.22(td,J＝6.8,2.3Hz,2H),4.04–3.84(m,1H),3.16(s,1H),2.96(d,J＝13.1Hz,1H),2.70(d,J＝11.3Hz,1H),2.13(s,1H),1.84(dq,J＝20.2,6.6,5.9Hz,4H),1.70–1.40(m,10H),1.32(q,J＝12.2Hz,1H),0.90–0.75(m,4H),0.65(dd,J＝8.6,4.2Hz,2H),0.51(dd,J＝8.5,4.2Hz,2H).
UPLC-MS：[M+1]＝618.5(符合)。
实施例15：(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.24.13]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I)的替代合成
步骤1：(S)-(3-(1-(6-溴-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯(47)的合成
将含有6-氟吡啶-2-磺酰氯(459.5mg,2.349mmol,1.15当量)的反应溶液用2-MeTHF(10mL,10VolEq)稀释，并且添加(S)-(3-(1-(6-溴-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯(1.00g,2.043mmol,1.0当量)，然后将混合物冷却至5℃并且经由注射器缓慢添加叔戊醇锂(40w/w％于庚烷中的溶液,1.20g,5.108mmol,2.5当量)以维持内部温度<7℃。在添加完成后，搅拌反应混合物并使其升温至室温并保持直至反应完成为止(约1h)。将反应混合物冷却至<10℃，并且添加1MHCl水溶液(8.172mL,8.172mmol,4.0当量)，以使混合物达到pH＝1。分离各相，并将有机相用水(5.000mL,5.0VolEq)洗涤，然后用盐水(3.000mL,3.0VolEq)洗涤。。将有机相转移至烧瓶中并且浓缩成固体(S)-(3-(1-(6-溴-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯(1.38g，104.2％产率，未针对残余溶剂进行校正)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),8.44–8.31(m,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.41–7.22(m,5H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.04(s,2H),3.87–3.71(m,2H),3.52(q,1H),3.09–2.91(m,2H),2.11(s,1H),2.01–1.68(m,1H),1.46(d,J＝8.4Hz,6H),1.39–1.24(m,4H).
步骤2：(S)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-溴-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺(48)的替代合成
向在室温下搅拌的反应容器中添加水，随后添加硫酸以制备9MH2SO4水溶液(41.14mL,9.0M,370.2mmol)。向所得溶液中添加(S)-(3-(1-(6-溴-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)165氨基甲酸苄酯(8.0g,12.34mmol,1.0当量)，并且在30℃下搅拌所得反应混合物直至认为反应完成为止。将反应混合物冷却>10℃，并用NaOH水溶液(4M水溶液，大约100mL,400mmol)碱化，并且用2-MeTHF(160.0mL,20.0VolEq)稀释，在20-25℃下搅拌并分离。用2-MeTHF(80.0mL,10.0VolEq)再萃取水相。将有机相合并并部分浓缩(4-8VolEq)，此允许产物从溶液中结晶。然后将混合物过滤，用2-MeTHF(16.0mL,2.0VolEq)冲洗固体，并且将固体真空干燥，得到呈灰白色结晶固体状的(S)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-溴-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺(2.96g,45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(q,J＝8.0Hz,1H),7.83(dd,J＝7.3,2.4Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝5.1Hz,1H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),3.86–3.79(m,0H),3.77–3.68(m,0H),3.55(td,J＝8.0,6.4Hz,0H),3.03–2.87(m,2H),1.97–1.89(m,0H),1.86–1.77(m,1H),1.46(s,6H),1.30(ddt,J＝12.9,5.3,3.8Hz,2H),1.14–1.07(m,2H).
步骤3：(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮(40)的替代合成
搅拌(S)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-溴-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺(2.80g,5.443mmol,1.0当量)于DMSO(28.00mL,10.0VolEq)中的混合物并且添加MgCl2(518.2mg,5.443mmol,1.0当量)，随后添加K2CO3(1.881g,13.61mmol,2.50当量，325目)，并且在80℃下搅拌直至完成为止(20h)。将混合物冷却至10℃，用EtOAc(42.00mL,15.0VolEq)稀释并用1M HCl水溶液(32.66mL,32.66mmol,6.0当量)酸化。用EtOAc(22.40mL,8.0VolEq)再萃取将水相，并且将有机相合并并用水(22.40mL,8.0VolEq)洗涤，然后用盐水(8.400mL,3.0VolEq)洗涤两次。将溶液浓缩，得到2.59g(产率＝96％)的呈琥珀色泡沫状物的(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),7.67–7.44(m,2H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(dd,J＝17.6,8.2Hz,2H),4.86(p,J＝6.3Hz,1H),3.87(s,1H),3.09(s,1H),2.94(d,J＝13.5Hz,1H),2.61(d,J＝10.6Hz,1H),2.11(s,1H),1.90–1.68(m,1H),1.55(s,2H),1.42(s,2H),1.36–1.23(m,1H),1.17(d,J＝6.3Hz,6H).
步骤4：(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.24.13]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I)的替代合成
向容器中装载DMF(17,500mL,7.0VolEq)、乙酸丁酯(17,500mL,7.0VolEq)、(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮(2,500g,5,056.58mmol,1.00当量)和3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑(1,122.716g,5,056.58mmol,1.00当量)。将混合物在室温下搅拌，然后添加K2CO3(325目,1,537.514g,11,124.477mol,2.2当量)、CuI(79.931g,419.696mmol,0.083当量)和反式-环己烷-1,2-二胺(238.794g,1,678.785mmol,0.332当量)。将混合物加热至120℃直至完成为止，然后将混合物冷却>30℃并添加草酸水溶液(27.0L,0.8M水溶液，通过将2,094.236g草酸混合至25,0000mL水中制备)以将pH调整至>3。通过添加乙酸异丙酯(7,500mL,3.0VolEq)稀释所得混合物，并且经由硅藻土过滤，用乙酸异丙酯(2,500mL,1.0VolEq)洗涤。使滤液层分离(缓慢)。然后将有机相用柠檬酸钠水溶液(8％溶液，自柠檬酸三钠1,150.963g,4,459.904mmol,5.0当量溶解于15.0L,6.0VolEq水中制得)洗涤，将有机相用盐水(5.0L,2.0VolEq的10％w/w NaCl水溶液)洗涤，经由硅藻土过滤有机相，并且用乙酸异丙酯(2.5L,1.0VolEq)冲洗硅藻土饼。将有机相浓缩成浓稠油状物，用甲苯(50,000mL,20.0VolEq)稀释该浓稠油状物，转移至反应器(反应器夹套在60℃下)并搅拌，然后加热至回流，在回流下保持2h，然后历经8h冷却至20℃，然后过滤。将滤饼用甲苯(5.0L,2.0VolEq)洗涤并真空干燥(50-55℃，真空)，得到呈结晶固体状的化合物I(1,290g，41.296％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),6.97(d,J＝9.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),6.08(d,J＝2.7Hz,1H),4.21(td,J＝6.6,1.4Hz,2H),3.92(d,J＝12.0Hz,1H),3.15(d,J＝9.1Hz,1H),2.95(d,J＝13.4Hz,1H),2.71(t,J＝10.5Hz,1H),2.12(s,1H),1.83(tq,J＝14.8,8.1,6.7Hz,4H),1.66–1.43(m,11H),1.39–1.24(m,1H),0.88–0.79(m,4H),0.69–0.58(m,2H),0.54–0.44(m,2H).
实施例16：(S)-3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(3)的合成
步骤1：3-亚甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(5)的合成
步骤1a：使5L、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、加料漏斗、J-Kem温度探针/控制器和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入氢化钠(59.91g,60％w/w,1.498mol)，随后装入庚烷(1.5L)，得到灰色悬浮液。开始搅拌，并记录内部温度为19℃。然后向容器中装入经由注射器添加的乙醇(3.451g,74.91mmol)，其导致气体逸出。向加料漏斗中装入四氢吡喃-2-酮(150g,1.498mol)和甲酸乙酯(111g,1.50mol)的澄清浅黄色溶液。在1h内逐滴添加溶液，其导致气体逸出并逐渐放热至45℃。然后将所得的浓稠白色悬浮液加热至65℃持续2h，并且然后使其冷却至室温。将混合物在室温下继续搅拌过夜(约10h)。将反应混合物在氮气流下通过玻璃料布氏漏斗(中等孔隙度)真空过滤。将滤饼用庚烷(2x250ml)置换并洗涤并且抽干几分钟。将略带庚烷的湿滤饼转移到玻璃托盘中，并且在真空烘箱中于45℃下干燥15小时，得到作为所需产物(E)-(2-氧代四氢吡喃-3-亚基)甲醇盐的白色固体(205g,1.36mol,91％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),3.90-3.83(m,2H),2.09(t,J＝6.3Hz,2H),1.57(qd,J＝6.4,4.7Hz,2H).
步骤1b：使5L、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、加料漏斗、J-Kem温度探针/控制器和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入(E)-(2-氧代四氢吡喃-3-亚基)甲醇钠盐(205g,1.366mol)和四氢呋喃(1640mL)，得到白色悬浮液。开始搅拌，并记录锅釜温度为19℃。然后向容器中装入多聚甲醛(136.6g,4.549mol)，其以固体形式整份添加。将所得悬浮液加热至63℃，并将条件保持15小时。将所得白色明胶状混合物减压浓缩以去除大部分四氢呋喃。将剩余残留物在分液漏斗中用乙酸乙酯(1000ml)、饱和氯化钠(500ml)和饱和碳酸钠(500ml)分配。移除有机相，并用乙酸乙酯(5x300ml)萃取残余水相。将合并的有机相经硫酸钠(500g)干燥，并且然后通过带有20mm硅藻土层的玻璃料布氏漏斗真空过滤。将滤饼用乙酸乙酯(250ml)置换洗涤。将澄清滤液减压浓缩，得到作为所需粗产物的澄清浅黄色油状物(135g)。物质通过快速柱色谱法，用在1小时内100％己烷至60％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱进行纯化，收集到450ml级分。注意：产物可通过TLC分析在硅胶上利用3:1Hex/EtOAc进行洗脱来检测并在UV下可视化。将产物级分合并并减压浓缩，得到作为期望产物3-亚甲基四氢吡喃-2-酮的澄清无色油状物(132g,1.18mol,86％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.18(q,J＝1.9Hz,1H),5.60(q,J＝1.9Hz,1H),4.40-4.26(m,2H),2.61(ddt,J＝7.0,6.3,2.0Hz,2H),1.90-1.75(m,2H).质子NMR指示约16重量％的残余乙酸乙酯。然后，校正产率为：(100-16＝84)0.84(132)＝110.9g(72％产率)。
已报导以一锅式程序制备此化合物；参见J.Org.Chem.2016,81,11235-11249。在Synthesis 1985,(1),35-38中已报导在52℃和0.2托下蒸馏此化合物。
步骤2：3-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢-2H-吡喃-2-酮((±)-4)的合成
使5L、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、用作二级防护的冷却浴、J-Kem温度探针、加料漏斗和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入2-硝基丙烷(104.9g,1.177mol)。开始搅拌，并记录锅釜温度为19℃。然后向容器中装入整份添加的纯1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(22.41g,147.2mmol)，得到澄清浅黄色溶液。未观察到放热。向加料漏斗中装入3-亚甲基四氢吡喃-2-酮(110g,981.0mmol)于乙腈(1100mL)中的溶液，在1h内逐滴添加，得到澄清浅黄色溶液和逐渐放热至24℃。将反应混合物在室温下继续搅拌3.5h，并且然后减压浓缩。将剩余的残留物溶解于二氯甲烷(1000ml)中，并用500ml的1M柠檬酸溶液/饱和氯化钠溶液的3:2混合物分配。注意：所得有机相为澄清浅蓝色溶液，并且水相为略浑浊的极淡蓝色溶液。移除有机相，并用二氯甲烷(300ml)萃取残余水。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(300ml)洗涤，经硫酸钠(250g)干燥，并且然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。将滤液减压浓缩至约200ml的体积。将澄清浅蓝色二氯甲烷溶液用甲基叔丁基醚(1500ml)稀释，并且将浑浊溶液减压浓缩至约200ml的体积，由此得到悬浮液。将混合物用甲基叔丁基醚(1500ml)稀释，并减压浓缩至约250ml的体积。使所得悬浮液在环境温度下静置过夜(约12h)。在玻璃料布氏漏斗中通过真空过滤收集固体，并且将滤饼用冷的甲基叔丁基醚(2x150ml)置换洗涤并且然后抽干30min。在真空烘箱中在45℃下将该物质进一步干燥5h，得到呈白色固体状的期望产物3-(2-甲基-2-硝基-丙基)四氢吡喃-2-酮(160g,0.795mol,81％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.34(ddd,J＝11.1,9.3,4.3Hz,1H),4.20(dt,J＝11.1,5.1Hz,1H),2.75-2.62(m,1H),2.56(dd,J＝14.9,5.2Hz,1H),2.01-1.89(m,2H),1.89-1.67(m,2H),1.55(d,J＝6.0Hz,6H),1.44(dddd,J＝12.8,11.5,8.1,6.6Hz,1H).ESI-MS m/z calc.201.10011,found202.0[M+1]+.
保留时间：0.97min，灰白色固体。
步骤3：3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮((±)-3)的合成
将3-(2-甲基-2-硝基-丙基)四氢吡喃-2-酮(122g,606.3mmol)于乙醇(2000mL)中的溶液用氮气吹扫，然后添加雷尼镍(40g,50％w/w,340mmol)(用水洗涤两次并用乙醇洗涤一次，通过混合并倾析来进行)。将混合物用氮气吹扫，然后用氢气吹扫。将悬浮液剧烈搅拌，并在60℃下在氢(1atm)下加热20h。将反应物冷却至室温，然后用氮气吹扫，经硅藻土过滤，并用乙醇小心洗涤以防止残余催化剂干燥。将澄清无色滤液蒸发，并将固体残余物(105g)悬浮于MTBE(约1.5L)中并在回流下浓缩成浓稠悬浮液(约200mL MTBE)。通过过滤收集固体并用干冰冷却的MTBE洗涤。在升温下将此固体溶解于DCM(约300mL)中，并用MTBE(约1L)缓慢稀释并加晶种，得到无色悬浮液。将无色悬浮液在45℃下减压浓缩至约500mL，并且将悬浮液在室温下搅拌过夜。将该无色悬浮液过滤，用干冰冷却的MTBE洗涤并干燥，得到3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮(94.1g,88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),4.38(s,1H),3.38(t,J＝6.5Hz,2H),2.37(qd,J＝9.5,4.4Hz,1H),2.02(dd,J＝12.4,8.6Hz,1H),1.78-1.63(m,1H),1.50-1.33(m,3H),1.16(d,J＝17.9Hz,7H)。ESI-MS m/z计算值171.12593，实验值172.0[M+1]+。
步骤4：(S)-3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(3)的合成
使用AZ柱，在环境温度下用己烷:乙醇(85:15)的等度混合物进行洗脱来分离3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮(1813g)，在将溶剂去除后得到呈无色固体状的(S)-3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(810g)。
98.6％对映异构体过量(AZ柱,210nm)；(S)-对映异构体在13.1min时洗脱。(R)-对映异构体在22.5min时洗脱。
实施例17：(S)-3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(3)的替代合成
步骤1：2-(3-羟丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸乙酯((±)-39)的合成
向配备有回流冷凝器、氮吹扫、450rpm的搅拌器和20℃夹套的500-mL夹套反应器中装载3-(2-甲基-2-硝基-丙基)四氢吡喃-2-酮(55.0g,273.3mmol,1.0当量)和EtOH(440.0mL,8.0vol)，并且搅拌。起始物质未溶解。向反应混合物中添加HCl,4M二噁烷(13.67mL,4M,54.66mmol,0.20当量)，此引起2℃温度增加，随后吸热并且温度下降至19℃。起始物质未溶解。通过HPLC追踪反应进展，并且在2h后认为完成(>98.0％转化率)。利用20％KHCO3水溶液使反应溶液中和，并且然后将所得混合物部分地浓缩以去除大量的EtOH(去除75％-85％的EtOH)。将该混合物用2-MeTHF(550.0mL,10.0vol)和水(275.0mL,5.0vol)稀释，然后转移回至500mL反应器中，搅拌，然后停止并且使各层分离，并排出水层。将有机层用盐水(165.0mL,3.0vol)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，经由硅藻土过滤并用2-MeTHF(110.0mL,2.0vol)洗涤滤饼。将澄清浅琥珀色滤液浓缩，得到呈浅琥珀色油状物的期望产物2-(3-羟丙基)-4-甲基-4-硝基-戊酸乙酯(62.98g,93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.43(br s,1H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.35(t,J＝6.3Hz,2H),2.38–2.24(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.50(m,7H),1.46–1.28(m,1H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：(S)-2-(3-羟丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸乙酯(39)的合成
向配备有回流冷凝器和氮吹扫、450rpm的搅拌器、35℃夹套的500ml夹套反应器中装载pH 7.93的0.8M磷酸盐缓冲液(250.0mL)和2-(3-羟丙基)-4-甲基-4-硝基-戊酸乙酯(5g,20.22mmol,1.0当量)，并且搅拌以产生悬浮液。添加来自米氏假根毛霉(Rhizomucormiehei)的脂酶(125.0mL,25.0vol,20,000L)。对所得反应混合物进行取样并且起始pH为7.63。使反应在35℃下运行。通过手性GC追踪反应进展，并且在两天后认为完成(剩余>99.0％的期望酯)。完成后，使反应物冷却至20℃并将产物萃取至MTBE(250.0mL,50vol)中，在有机层中产生大量乳液，使其与水层分离。用MTBE(125.0mL,25.0vol)再萃取水层。将乳化的有机层合并并且经由硅藻土过滤以使乳液破碎，返回至冲洗反应器，并且使水相与有机层分离。将有机(产物)层用20％Na2CO3水溶液(50.00mL,10.0vol)、20％Na2CO3水溶液(25.00mL,5.0vol)、20％Na2CO3水溶液(25.00mL,5.0vol)以及最后20％Na2CO3水溶液(25.00mL,5.0vol)洗涤。然后将有机层用水(25.00mL,5.0vol)洗涤，然后用10％盐水(25.00mL,5.0vol)洗涤。将洗涤的有机层在旋转蒸发仪(45℃，真空)中浓缩，得到2.01g呈浅琥珀色油状物的(S)-2-(3-羟丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸乙酯，富集至99.7％的期望对映异构体。
步骤3：(S)-3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(3)的合成
将含(S)-2-(3-羟丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸乙酯(5g,20.22mmol)的乙醇(250mL)用真空/氮循环三次，并且添加雷尼镍(2.374g,50％w/w,20.22mmol)(用水洗涤两次并用乙醇洗涤一次，通过混合并倾析来实施)。使混合物在真空/氮下循环三次并且然后在真空/氢下循环三次。将悬浮液剧烈搅拌，并且在60℃下在氢(2巴)下加热，直至反应完成。
将反应物冷却至室温，用真空/氮循环3次，经由硅藻土过滤并用乙醇(50mL)洗涤。从滤液中去除溶剂，然后添加MeCN(50mL)，然后将溶剂去除，得到呈灰白色固体状的(S)-3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(2.88g,83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),4.38(s,1H),3.38(t,J＝6.5Hz,2H),2.37(qd,J＝9.5,4.4Hz,1H),2.02(dd,J＝12.4,8.6Hz,1H),1.78-1.63(m,1H),1.50-1.33(m,3H),1.16(d,J＝17.9Hz,7H).
ESI-MS m/z计算值171.12593，实验值172.0[M+1]+。
实施例18：(S)-2,2-二甲基-4-(3-((6-氨磺酰基吡啶-2-基)氨基)丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
步骤1：(S)-3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙-1-醇(2)的合成
在150rpm搅拌下，向配备有设定为40℃的夹套以及回流冷凝器(10℃)和氮吹扫的50L反应器中添加2-MeTHF(10.00L,10vol)，随后逐份添加LAH团粒(332.5g,8.760mol,1.50当量)。在团粒添加后，内部温度记录为38℃。然后将搅拌器速度调整至175rpm，并且将混合物加热至75℃内部温度。向20L RBF中添加(S)-3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(1,000g,5.840mol,1.00当量)和2-MeTHF(10.00L,10vol)。将所得混合物搅拌并在65℃水浴中加热。经由加料漏斗历经2h时程将所得混合物添加至含有LAH混合物的反应器中，将其加热。将混合物搅拌，并且然后使用Fieser方法淬灭。使用反应器温度控制，在3.5℃下逐滴添加水(400.0mL,1x LAHwt)，夹套在-2℃下，维持内部温度控制<30℃。添加氢氧化钠(水溶液,15％；400.0mL,1x LAHwt)，随后逐份添加水(400.0mL,1x LAHwt)。将所得混合物加热至60℃持续至少30min，并且然后冷却至25±5℃。添加硅藻土(200克，20重量％)，搅拌，并且然后用半英寸的硅藻土层填充12英寸直径的QVF过滤器并从反应器中过滤混合物。用2-MeTHF(4.0L,4.0vol)冲洗反应器并过滤所得混合物。将滤液(澄清，浅琥珀色)在真空中浓缩(50℃浴，真空)，得到澄清油状物(872克，94.95％产率)。
步骤2：(S)-4-(3-羟丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42)的合成
向具有设定为20℃的夹套、在175rpm下搅拌并设定在20℃的冷凝器以及N2吹扫的50L玻璃夹套反应器中添加水(3.480L,4.0vol)和碳酸钾(1.914kg,13.85mol,2.5当量)。然后向所得混合物中添加(S)-3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙-1-醇(870g,5.532mol,1.0当量)于2-MeTHF(3.480L,4.0vol)中的溶液。将2-MeTHF(3.480L,4.0vol)和Boc2O(1.096kg,5.023mol,0.90当量)合并于玻璃容器中。将反应器温度设定为维持20℃，之后经由加料漏斗历经35min的时程添加2-MeTHF和Boc2O的混合物。将所得混合物搅拌30min。
向所得乳液中添加L-谷氨酸(203.5g,1.383mol,0.25当量)，并且将乳液在室温下搅拌过夜。停止搅拌器并使各层分离。添加水(2.610L,3.0vol)，并搅拌混合物。将有机层分离，并且用2-MeTHF(2.610L,3.0vol)萃取水层。将合并的有机层用硫酸氢钠水溶液(0.5M,1.740L,2.0vol)洗涤，水层pH酸性，然后用0.5M NaHSO4水溶液(870.0mL,1.0vol)洗涤。然后用0.5M K2CO3水溶液(1.740L,2.0vol)(利用pH条，pH 12)和0.5M K2CO3水溶液(1.740L,2.0vol)洗涤有机层。然后将有机层用盐水(870.0mL,1.0vol)洗涤，然后经Na2SO4干燥并经由硅藻土过滤。用2-MeTHF(870.0mL,1.0vol)冲洗滤饼。将滤液真空浓缩，得到呈澄清粘性油状物的(S)-4-(3-羟丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1,336g,94％)。
步骤3：(S)-2,2-二甲基-4-(3-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
向具有设定为20℃的夹套、在175rpm下搅拌、回流冷凝器(10℃)和氮气吹扫的50L夹套反应器中添加(S)-4-(3-羟丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1,330g,5.168mol,1.0当量)、DCM(7.980L,6.0vol)和4-硝基苯磺酰氯(1.753kg,7.752mol,1.50当量)。搅拌所得混合物，反应器内部温度为5℃。经由加料漏斗以维持反应温度低于15℃的速率添加三乙胺(1.046kg,10.34mol,2.0当量)。
将所得混合物搅拌大约30min，之后添加水(3.990L,3.0vol)和饱和碳酸氢钠水溶液(2.660L,2.0vol)。将所得混合物搅拌并升温至室温。在该规模下，添加放热从5℃升至12℃，然后将夹套设定为20℃。然后停止搅拌，将有机物分离并用饱和碳酸氢钠水溶液(3.990L,3.0vol)洗涤。琥珀色有机溶液经硫酸钠干燥并经由硅藻土过滤。将滤饼用DCM(1.330L,1.0vol)洗涤。将滤液在真空中部分地浓缩，并且然后添加IPA(5.320L,4.0vol)。在真空中部分地浓缩并添加晶种材料((S)-2,2-二甲基-4-(3-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，250mg)，将烧瓶放回至旋转蒸发仪，在室温下搅拌过夜，然后添加冰-水浴，继续搅拌，冷却1-2h。经由QVF过滤器(12英寸直径)过滤混合物。将滤饼用冷IPA(1.330L,1.0vol)洗涤，并且将滤饼舀至旋转蒸发仪烧瓶中并真空干燥(50℃，旋转蒸发仪，真空)。固体干燥为2,091克(91.43％产率)米色细固体。
步骤4：(S)-4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(44)的合成
步骤4a：向具有设定为20℃的夹套、在175rpm下搅拌和回流冷凝器(10℃)以及氮气吹扫的50L夹套反应器中添加(S)-2,2-二甲基-4-(3-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2090g,4.723mol,1.00当量)和NMP(10.45L,5.0vol)。将系统设定为在搅拌的同时维持内部温度为20℃。将叠氮化钠(307.0g,4.723mol,1.00当量)分两份添加至反应器中并用NMP(2.090L,1.0vol)冲洗。将所得混合物搅拌1h，然后用2-MeTHF(25.08L)稀释。将有机层分离，用1:1水:饱和NaHCO3溶液(16.72L,8.0vol)洗涤。添加额外水(4.180L,2.0vol)，搅拌，并且然后使其分离。用2-MeTHF(6.270L,3.0vol)萃取水层。将有机层合并，并且用2:1水/碳酸氢钠(6.270L,总计3.0vol,2vol水:1vol碳酸氢盐)洗涤，并且然后用2:1水/盐水(6.270L,3.0vol)、1:1水/盐水(4.180L,2.0vol)和盐水(4.180L,2.0vol)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后经由硅藻土过滤。用2-MeTHF(2.090L,1.0vol)洗涤滤饼，并且在旋转蒸发仪中将滤液部分地浓缩至5+/-1个体积。浓缩至3.02kg澄清琥珀色溶液。估计75％产率，其不经进一步纯化即使用。
步骤4b：向用氮气吹扫的具有20℃夹套的Buchi 1L压力系统中添加(4S)-4-(3-叠氮基丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200g,708.3mmol)于2-MeTHF(约700mL)中的溶液，随后添加氧化铂(2.0g,8.85mmol,1.0wt％)，并且用2-MeTHF(50.00mL,0.25vol)冲洗。将所得混合物在400rpm下搅拌并且用三次N2/真空循环、随后三次H2/真空循环使反应室脱气。将H2压力设定为2.0巴并且将系统设定为自动H2进料，维持2.0巴，在21.1℃下搅拌增加至900rpm。然后，将夹套设定为20℃，通过循环氮气/真空数次使顶隙排空。将反应混合物经由硅藻土过滤。用2-MeTHF(100.0mL,0.5vol)冲洗滤饼，并且将滤液转移至搅拌容器中并用2-MeTHF(2000.0mL,10.0vol)稀释，随后在搅拌的同时添加冷的1N HCl水溶液(1.062L,1M,1.062mol,5.0vol)。停止搅拌，用指示条测量pH，并且分离各层。将有机层用冷的1N HCl水溶液(354.1mL,1M,354.2mmol,0.5当量)萃取。将水层合并于反应器中并且在室温下搅拌。添加2-MeTHF(1.600L,8.0vol)，并且按需要通过添加(4M)NaOH水溶液(大约354.2mL,4M,1.417mol)使混合物碱化。分离各层，然后将其排出至清洁容器中。将水层分离，并且用2-MeTHF(400.0mL,2.0vol)萃取。将有机层合并并且添加至反应器中，然后用盐水(600.0mL,3.0vol)洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后经由硅藻土过滤。用2-MeTHF(400.0mL,2.0vol)冲洗滤饼。将滤液真空(50℃，真空)浓缩，得到油状物。该物质不经进一步纯化即使用。
步骤4c：将粗制胺油状物(990克,3.87mol)用2-MeTHF(25.0L,25vol)稀释，转移至50L反应器中，并且在25℃下搅拌。测量所需量的草酸(208.9克,425.0mmol,0.60当量)并且分配至玻璃坛中，然后添加2-MeTHF(5.0L,5.0vol)并搅拌以使酸溶解。开始将草酸溶液缓慢添加至胺溶液。应注意，盐在添加时开始形成，并且可能需要缓慢添加以防止形成大块固体。盐似乎形成缓慢变化的凝胶。将混合物在室温下搅拌过夜。固体的外观从凝胶变成含有细固体的混合物。将混合物过滤(缓慢过滤)，然后用2-MeTHF(4.00L,4.0vol)洗涤滤饼并在过滤器中抽干。将滤饼从过滤器中舀出并真空干燥(50℃，真空，旋转蒸发仪)。获得1,057克呈灰白色固体状的(S)-4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯半草酸盐。将粗制胺油状物(990克,3.87mol)用2-MeTHF(25.0L,25vol)稀释，转移至50L反应器中并且在25℃下搅拌。测量草酸(208.9克,425.0mmol,0.60当量)并分配至玻璃坛中，然后在搅拌下于2-MeTHF(5.0L,5.0vol)中溶解以使酸溶解。将草酸溶液缓慢添加至胺溶液中。应注意，盐在添加时开始形成，并且可能需要缓慢添加以防止形成大块固体。盐似乎形成缓慢变化的凝胶。将混合物在室温下搅拌过夜。固体的外观从凝胶变成含有细固体的混合物。将混合物过滤(缓慢过滤)，然后用2-MeTHF(4.00L,4.0vol)洗涤滤饼并在过滤器中抽干。将滤饼从过滤器中舀出并真空干燥(50℃，真空，旋转蒸发仪)。获得1,057克呈灰白色固体状的(S)-4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯半草酸盐。
实施例19：2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸的合成
步骤1：2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸乙酯的合成
将3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑(40.0g,196mmol)、2,6-二氯烟碱酸乙酯(43.1g,196mmol)和K2CO3(35.2g,255mmol)于DMF(240mL)中的悬浮液在室温下搅拌。溶解导致从22℃至16℃的吸热。一次性添加DABCO(3.3g,29mmol)。添加是温和放热的，并且历经20min使反应温度从17℃升高至23℃。将反应温度维持在20-30℃。约20h后，HPLC分析显示反应已完成(无2,6-二氯烟碱酸乙酯剩余；约90％AUC)。逐滴添加水(400mL)使混合物稀释，形成白色固体并且温度从22℃逐渐升高至32℃。将混合物再冷却，以维持温度在15-25℃。在不成功的过滤(固体堵塞过滤器)之后，用EtOAc(480mL)稀释悬浮液并且分离各相。将有机相用水(200mL)/盐水(50mL)(2x)洗涤；将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩(40℃/30托)，得到呈琥珀色油状物的粗制2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸乙酯(73.1g；96％)，其变为结晶的。
将粗制固体溶解于温热(80℃)i--PrOH(200mL)中，并且历经2h使其冷却至室温。在38℃-40℃下对溶液加晶种以达成缓慢成核/结晶事件。在35℃-34℃下观察到大量结晶。使悬浮液在室温下搅拌过夜。
所得悬浮液极浓稠(燕麦粥稠度)通过过滤(烧结玻璃/纸)收集固体；将滤饼用i--PrOH(50mL)洗涤，抽吸风干并且然后真空干燥(55℃/300托/N2流)，得到呈白色粉末状的2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸乙酯(60.2g；79％；98.6％AUC)。将滤液冷却至3℃并且收集第2批产物(5.8g；8％)，其为具有可接受纯度的白色粉末(约98％AUC)。总产量：60.2+5.8＝66.0g(87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45–8.36(m,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.19(d,J＝2.8Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),4.25(t,J＝6.7Hz,2H),1.82(q,J＝6.7Hz,2H),1.47(t,J＝6.6Hz,1H),1.34(t,J＝7.1Hz,4H),0.89–0.77(m,1H),0.83(s,4H),0.71–0.60(m,3H),0.54–0.44(m,2H).
步骤2：2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸的合成
将2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸乙酯(62.0g,160mmol)于THF(248mL)和EtOH(186mL)中的溶液在环境温度(13℃)下搅拌。一次性添加2M NaOH水溶液(大约96mL,192mmol)；观察到从13℃至20℃的放热。在1h后，UPLC-MS分析显示反应完成。将反应溶液浓缩(40℃/50托)以去除大部分有机溶剂。将浓缩物用水(248mL)和2-MeTHF(750mL)稀释并且然后添加2M HCl(100mL,200mmol)，同时维持内部温度低于20℃。分离各相且将有机相用水(2x200-mL)洗涤；干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈白色粉末状的粗制2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(62.4g(理论109％)。产物含有一些残余溶剂。
粗产物从温热(106℃)PhMe(5VolEq)再结晶，在约95℃下加晶种并且历经2h冷却至室温，并且然后进一步冷却至10℃。通过过滤收集固体，用冷PhMe(1VolEq)洗涤，并且利用抽吸并且然后在真空烘箱(40℃/100托)中干燥滤饼，得到呈白色粉末状的2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(88％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),8.44–8.36(m,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.17(d,J＝2.9Hz,1H),4.24(t,J＝6.7Hz,2H),1.82(q,J＝6.7Hz,2H),1.47(t,J＝6.5Hz,1H),0.89–0.77(m,2H),0.83(s,2H),0.71–0.60(m,2H),0.50(ddd,J＝8.2,4.5,2.2Hz,2H).
实施例20：(14R)-8-[3-(2-{二螺[2.0.24.13]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮的合成
步骤1：(R)-4-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将(4R)-4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22.0g,85.8mmol)于PhMe(132mL)和NaOH(86mL,2M,172mmol)中的双相混合物在0-10℃下冷却，然后历经15min添加Cbz-Cl(22.0g,18.4mL,129mmol)于PhMe(44mL)中之溶液，同时维持反应温度低于10℃。在反应完成后，使双相混合物升温至室温并且分离各相。将水相用PhMe(44.00mL)萃取，然后将合并的有机相用水(88mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈无色油状物的(4R)-4-[3-(苄氧基羰基氨基)丙基]-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(36.1g；108％)。
步骤2：(R)-(3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯的合成
将(4R)-4-[3-(苄氧基羰基氨基)丙基]-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30.0g,76.8mmol)于DCM(60mL)中的溶液用含HCl(96mL,4M,384mmol)的二噁烷处理，并且在室温下搅拌直至反应完成为止，然后将溶剂在真空下去除。将浓缩物在水(180mL)与MTBE(120mL)之间分配，并且分离各相。用MTBE(120mL)洗涤水相。将水相用MTBE(180mL)稀释并用NaOH(46mL,2M,92mmol)碱化(pH约14)。分离各相，并用MTBE(120mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩(40℃/20托)，得到呈无色液体状的N-[3-[(3R)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基]丙基]氨基甲酸苄酯(15.2g,68％)。
UPLC-MS分析：tR＝0.99min/M+1＝291(符合结构)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43–7.23(m,5H),5.09(s,2H),4.79(s,1H),3.26–3.05(m,3H),2.55(dd,J＝11.0,8.0Hz,1H),2.13(dq,J＝15.5,7.8Hz,1H),1.79(dd,J＝12.5,8.0Hz,2H),1.48(q,J＝7.3Hz,2H),1.37(ddd,J＝9.8,7.2,3.3Hz,2H),1.18(s,3H),1.12(s,4H)。
步骤3：2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸的合成
向2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.24.13]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(10.0g,24.0mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加三氟乙酸(26mL,338mmol)。将反应物在氮气下在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩，得到白色固体。向该白色固体中添加MTBE并且将混合物浓缩三次，得到2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.24.13]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(9.00g,96％)。粗NMR显示MTBE和一些基线杂质。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),8.50–8.32(m,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.17(d,J＝2.9Hz,1H),4.24(t,J＝6.7Hz,2H),1.82(q,J＝6.7Hz,2H),1.47(t,J＝6.5Hz,1H),0.88–0.78(m,4H),0.68–0.61(m,2H),0.50(ddd,J＝8.2,4.5,2.2Hz,2H).
步骤4：2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺的合成
将2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.24.13]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(7.5g,20.8mmol)于2-MeTHF(45mL)和DMF(152mg,161μL,2.1mmol)中的悬浮液在室温下搅拌，然后添加SOCl2(3.35g,2.05mL,28.1mmol)并在40℃下加热。反应完成后，将反应物添加至含有NH4OH(大约28mL,14.8M,417mmol)于水(26mL)中的冷却溶液的单独烧瓶中，同时维持内部温度低于15℃。反应完成(20min)后，将混合物用MTBE(120mL)和水(60mL)稀释，然后用EtOAc(180mL)稀释。分离各相，如果将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到米色粉末。将该粉末与MTBE(50mL；7VolEq)一起搅拌并升温以形成浆液，然后冷却至室温。通过过滤收集固体，然后用MTBE(2x5-mL)冲洗并干燥，得到呈灰白色粉末状的2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.24.13]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(6.70g；90％)。
HPLC分析：98.6％AUC(272nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.13(d,J＝3.0Hz,1H),4.24(t,J＝6.7Hz,2H),1.82(q,J＝6.7Hz,2H),1.47(t,J＝6.5Hz,1H),0.90–0.76(m,4H),0.69–0.58(m,2H),0.56–0.45(m,2H).
步骤5：(R)-(3-(1-(3-胺甲酰基-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯的合成
将2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.24.13]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(5.0g,13.9mmol)、N-[3-[(3R)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基]丙基]氨基甲酸苄酯(4.86g,16.7mmol)、K2CO3(大约5.8g,42mmol)和ZnCl2(大约1.9g,14mmol)于n-BuOAc(40mL)中的悬浮液在120℃下加热直至反应完成为止(约2.5天)。
将悬浮液用EtOAc(60mL)稀释并用HCl(大约42mL,2M,84mmol)酸化；CO2脱气；pH约1。分离各相，并且用EtOAc(60mL)萃取水相；将有机相合并并且用水(60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到14.0g(164％)深琥珀色液体(残余n-BuOAc剩余)。
用DCM稀释并且通过快速柱色谱法，利用EtOAc/己烷进行洗脱来纯化。将含有期望产物的级分合并并且浓缩，得到呈黄色泡沫状物的N-[3-[(3R)-1-[3-氨甲酰基-6-[3-(2-二螺[2.0.24.13]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-2-吡啶基]-5,5-二甲基-吡咯烷-3-基]丙基]氨基甲酸苄酯(3.05g；36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.20(m,7H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.05(d,J＝2.7Hz,1H),5.01(s,2H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),3.32(t,J＝10.4Hz,1H),3.19(t,J＝8.8Hz,1H),3.01(q,J＝6.5Hz,2H),2.21(s,1H),1.94(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.81(q,J＝6.6Hz,2H),1.61(s,3H),1.57(s,3H),1.53–1.23(m,6H),0.90–0.77(m,4H),0.67–0.60(m,2H),0.53–0.46(m,2H).
步骤6：(R)-(3-(1-(6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯的合成
使N-[3-[(3R)-1-[3-氨甲酰基-6-[3-(2-二螺[2.0.24.13]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-2-吡啶基]-5,5-二甲基-吡咯烷-3-基]丙基]氨基甲酸苄酯(2.50g,4.08mmol)于2-MeTHF(15mL)中的溶液在0-5℃下冷却，然后添加6-氟吡啶-2-磺酰氯(大约1.19g,6.12mmol)于2-MeTHF(5mL)中的溶液，随后历经15min添加2-甲基丁-2-醇锂(3.3mL,40％w/w,10.2mmol)，同时维持反应温度低于5℃。分析显示约10％-15％的起始物质未反应，故添加额外部分的6-氟吡啶-2-磺酰氯(0.20g,1.0mmol)，随后添加2-甲基丁-2-醇锂(330μL,40％w/w,1.0mmol)。搅拌混合物直至反应完成为止(约20min)，然后使其在EtOAc(20mL)与HCl(12mL,1M,12mmol)之间分配。分离各相，并且将有机相用水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到棕色太妃糖/泡沫状物。通过正相柱色谱法(梯度EtOAc/己烷)、随后反相柱色谱法(梯度CH3CN/H2O)纯化，得到呈白色粉末状的N-[3-[(3R)-1-[6-[3-(2-二螺[2.0.24.13]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-3-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基氨甲酰基]-2-吡啶基]-5,5-二甲基-吡咯烷-3-基]丙基]氨基甲酸苄酯(1.10g；35％；97+％AUC)。
将较不纯的级分(0.80g；约84％AUC)溶解于温热EtOH(约10mL)中，搅拌，并且使其冷却至室温。在约10min后发生结晶。将悬浮液搅拌约1h并且通过过滤(烧结注射器)收集固体。将滤饼用EtOH(3mL)冲洗并且将固体风干/真空干燥(55℃)，得到额外的自由流动白色粉末N-[3-[(3R)-1-[6-[3-(2-二螺[2.0.24.13]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-3-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基氨甲酰基]-2-吡啶基]-5,5-二甲基-吡咯烷-3-基]丙基]氨基甲酸苄酯(0.61g；76％回收率)。
HPLC分析：95.2％AUC(272nm)。
总产量＝1.10g+0.61g＝1.71g(54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(q,J＝7.8Hz,1H),8.13(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.37(d,J＝4.2Hz,4H),7.34–7.21(m,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.10(d,J＝2.8Hz,1H),5.05(s,2H),4.22(t,J＝6.7Hz,2H),3.01(hept,J＝6.7Hz,2H),2.46(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),2.13(s,1H),1.89(dd,J＝11.8,5.5Hz,1H),1.81(q,J＝6.6Hz,2H),1.54(s,6H),1.47(t,J＝6.5Hz,1H),1.34(td,J＝13.1,12.6,6.7Hz,3H),1.17(dt,J＝16.1,5.2Hz,1H),0.97(dt,J＝13.4,8.8Hz,1H),0.89–0.75(m,4H),0.71–0.57(m,2H),0.56–0.41(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO)δ-65.73。
步骤7：(R)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺((R)-53)的合成
将N-[3-[(3R)-1-[6-[3-(2-二螺[2.0.24.13]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-3-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基氨甲酰基]-2-吡啶基]-5,5-二甲基-吡咯烷-3-基]丙基]氨基甲酸苄酯(1.00g,1.30mmol)和钯/碳(69mg,10％w/w)于MeOH(8mL)中的混合物在H2气氛(1巴)下在约40℃下搅拌直至反应完成为止(2.5h)。通过过滤去除催化剂并且将滤液浓缩，得到呈白色太妃糖状物/固体的粗制物。通过反相快速柱(梯度CH3CN/H2O)纯化，随后在MTBE(10mL)中制浆，得到呈白色粉末状的2-[(4R)-4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基]-6-[3-(2-二螺[2.0.24.13]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(190mg；23％；95.0％AUC)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(q,J＝7.9Hz,1H),7.86(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),6.01(d,J＝2.7Hz,1H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),3.15(t,J＝10.6Hz,1H),3.06(dd,J＝10.9,7.3Hz,1H),2.82(hept,J＝7.2,6.3Hz,2H),2.08(s,1H),1.81(q,J＝6.5Hz,2H),1.55(s,5H),1.51(s,3H),1.47(t,J＝6.5Hz,1H),1.42–1.27(m,3H),1.26–1.15(m,1H),0.83(d,J＝5.5Hz,4H),0.64(dd,J＝8.5,4.2Hz,2H),0.50(dd,J＝8.5,4.0Hz,2H).
步骤8：(14R)-8-[3-(2-{二螺[2.0.24.13]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮的合成
将2-[(4R)-4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基]-6-[3-(2-二螺[2.0.24.13]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(300mg,0.4704mmol)、K2CO3(162.5mg,1.176mmol)和MgCl2(44.79mg,0.4704mmol)于DMSO(2.400mL)中的悬浮液在80℃下加热约6h，直至起始物质耗尽为止。将悬浮液在EtOAc(12mL)与0.5M HCl(4.7mL,2.35mmol)之间分配。分离各相并用EtOAc(6mL)萃取水相。将合并的有机相用水(3x2-mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈琥珀色固体状的(14R)-8-[3-(2-{二螺[2.0.24.13]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(262mg；90％)。
HPLC分析显示94.8％AUC，含有痕量(0.2％)的未反应的起始物质。
UPLC-MS分析：M+1＝618(符合结构)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.21(d,J＝2.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.12–6.83(m,3H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.09(d,J＝2.8Hz,1H),4.22(td,J＝6.8,2.3Hz,2H),4.04–3.84(m,1H),3.16(s,1H),2.96(d,J＝13.1Hz,1H),2.70(d,J＝11.3Hz,1H),2.13(s,1H),1.84(dq,J＝20.2,6.6,5.9Hz,4H),1.70–1.40(m,10H),1.32(q,J＝12.2Hz,1H),0.90–0.75(m,4H),0.65(dd,J＝8.6,4.2Hz,2H),0.51(dd,J＝8.5,4.2Hz,2H).
实施例21：(S)-(3-(1-(6-溴-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在以上方案中显示制备(S)-(3-(1-(6-溴-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例22：(S)-6-溴-2-(4-(3-(双-Boc-氨基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺的合成
以上方案中显示制备(S)-6-溴-2-(4-(3-(双-Boc-氨基)丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例23：(S)-(3-(1-(6-溴-3-氨甲酰基吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸苄酯(45)的合成
以上方案中显示制备化合物45的替代方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例24：(13S)-26-氯-15,15-二甲基-5-硫杂-4,7-二氮杂-2(2,3),6(2,6)-二吡啶-1(1,3)-吡咯啶环癸蕃-3-酮5,5-二氧化物(41)的合成
以上方案中显示制备化合物41的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例25：(R)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-氯-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺的合成
以上方案中显示制备(R)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-氯-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例26：2-(2-甲基-2-硝基丙基)戊二酸二乙酯的二酯酶拆分
以上方案中显示手性拆分2-(2-甲基-2-硝基丙基)戊二酸二乙酯的方法。在一些实施方案中，O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例27：2-(2-甲基-2-硝基丙基)戊二腈的二腈酶拆分
以上方案中显示手性拆分2-(2-甲基-2-硝基丙基)戊二腈的方法。
实施例28：2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸乙酯(35)的酯酶拆分
以上方案中显示手性拆分化合物35的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例29：2-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸乙酯的酯酶拆分
以上方案中显示手性拆分2-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸乙酯的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例30：4-氰基-6,6-二甲基-2-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯的对映选择性开环
以上方案中显示手性拆分4-氰基-6,6-二甲基-2-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯的方法。在一些实施方案中，O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例31：3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙-1-醇((±)-42)的合成
以上方案中显示手性拆分2-(2-甲基-2-硝基丙基)戊二酸二乙酯的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例32：2-(3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
以上方案中显示手性拆分2-(2-甲基-2-硝基丙基)戊二腈的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例33：(3-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-亚基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
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以上方案中显示制备(3-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-亚基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例34：(S)-(3-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
以上方案中显示制备(S)-(3-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例35：(S)-(3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(31)的合成
以上方案中显示制备化合物31的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例36：(3-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-亚基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
以上方案中显示制备(3-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-亚基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例37：苯甲酸3-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酯的合成
以上方案中显示制备苯甲酸3-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙基酯的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例38：4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-2,2-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
以上方案中显示制备4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-2,2-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例39：1-苄基-3-(3-(苄氧基)丙基)-5,5-二甲基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮的合成
以上方案中显示制备1-苄基-3-(3-(苄氧基)丙基)-5,5-二甲基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例40：吡咯啉的合成
以上方案中显示制备吡咯啉的方法。在一些实施方案中，N和O可以具有一个或多个选自本文公开的一系列保护基团的保护基团。
实施例41：7,7-二溴二螺[2.0.24.13]庚烷(54)的合成
化合物18通过使化合物19与Ti(Oi-Pr)4和EtMgBr在MTBE的存在下在20℃至25℃下反应14h来制备。化合物17通过使化合物18与PPh3、Br2和吡啶在DCM存在下在-30℃至15℃下反应14h来制备，然后使反应混合物蒸馏。化合物16通过使化合物17与KOt-Bu在DMSO存在下在20℃至25℃下反应16h来制备。化合物54通过使化合物16与KOt-Bu和CHBr3在庚烷存在下在0℃至室温下反应17-72h来制备。
实施例42：2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙-1-醇(8)的替代合成
化合物55通过使化合物54与乙烯基溴化镁和碘化铜(I)在THF存在下在-40℃至-10℃下反应4h来制备。然后使化合物55与硼烷-THF、过氧化氢和氢氧化钠在0℃下反应，以提供化合物8。
实施例43：2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙-1-醇(8)的替代合成
化合物56可以首先通过使化合物54与叔丁基氯化镁和乙酰基丙酮酸铁(III)在-10℃下反应来制备。化合物56然后可以在第一步中用镁金属和碘在THF存在下在50℃下处理，并且在第二步中用环氧乙烷和Li2CuCl在THF存在下在-20℃下处理，以提供化合物8。
其他实施方案
本公开中提及的所有出版物和专利以引用的方式并入本文中，其并入程度如同明确并且个别地指示将每一个别出版物或专利申请以引用的方式并入一般。如果以引用的方式并入的任何专利或出版物中的术语的含义与本公开中使用的术语的含义冲突，则意欲以本公开中定义的术语的含义为准。
前述论述公开并描述了本公开的示例性实施方案。所属领域的技术人员将从此类论述以及从所附权利要求书中容易地认识到，在不脱离如以下权利要求书中限定的本公开的精神和范围的情况下，可在其中进行各种改变、修改和变化。

Claims (37)

1.一种制备化合物I：
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式(I)的化合物：
或其盐转化成化合物I，或其药学上可接受的盐，
其中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
Xc选自F、Cl、Br和I。
2.如权利要求1所述的方法，其中将所述式(I)的化合物或其盐转化为化合物I或其药学上可接受的盐包括以下步骤：
1)将所述式(I)的化合物或其盐与至少一种第一碱组合，以产生式(II)的化合物：
或其盐；以及
2)将所述式(II)的化合物或其盐与化合物1：
或其盐，
以及至少一种第二碱组合，以产生化合物I或其药学上可接受的盐，
其中在所述式(II)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；并且
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基。
3.如权利要求1所述的方法，其中将所述式(I)的化合物或其盐转化为化合物I或其药学上可接受的盐包括将所述式(I)的化合物或其盐与化合物1：
或其盐，以及至少一种第三碱组合，以产生化合物I，或其药学上可接受的盐，
其中在所述式(I)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
Xc选自F、Cl、Br和I。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物：
或其盐通过将式(III)的化合物：
或其盐转化成所述式(I)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(III)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；
Xc选自F、Cl、Br和I；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述式(III)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将式(IV)的化合物：
或其盐与式(V)的化合物：
或其盐组合，从而产生所述式(III)的化合物或其盐，
其中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基
Xb选自Cl、F、-OC6F5、
Xc选自F、Cl、Br和I；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述式(IV)的化合物：
或其盐通过将式(VI)的化合物：
或其盐转化成所述式(IV)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(VI)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；并且
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述式(VI)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将化合物2：
或其盐与式(VII)的化合物：
或其盐组合，从而产生所述式(VI)的化合物或其盐，
其中在所述式(VII)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
Xd选自F、Cl、Br和I。
8.如权利要求7所述的方法，其中化合物2：
或其盐通过将化合物3：
或其盐转化成化合物2或其盐来制备。
9.如权利要求8所述的方法，其中化合物3：
或其盐通过将化合物4：
或其盐转化成化合物3或其盐来制备。
10.如权利要求9所述的方法，其中化合物4：
或其盐通过手性拆分化合物(±)-4：
或其盐来制备。
11.一种制备化合物I：
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式(VIII)的化合物：
或其盐转化成化合物I，或其药学上可接受的盐，
其中在所述式(VIII)的化合物或其盐中，Xc选自F、Cl、Br和I。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述式(VIII)的化合物：
或其盐通过将式(IX)的化合物：
或其盐转化成所述式(VIII)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(IX)的化合物或其盐中：
Xc选自F、Cl、Br和I；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述式(IX)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将式(X)的化合物：
或其盐与式(V)的化合物：
或其盐组合，从而产生所述式(IX)的化合物或其盐，
其中在所述式(X)的化合物或其盐中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团；并且
其中在所述式(V)的化合物或其盐中：
Xb选自Cl、F、-OC6F5、并且
Xc选自F、Cl、Br和I。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述式(X)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将式(IV)的化合物：
或其盐与化合物1：
或其盐组合，从而产生所述式(X)的化合物或其盐，
其中在所述式(IV)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述式(IV)的化合物：
或其盐通过以下方式制备：将式(XI)的化合物：
或其盐与式(VII)的化合物：
或其盐组合，从而产生所述式(IV)的化合物或其盐，
其中在所述式(XI)的化合物或其盐中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团；并且
其中在所述式(VII)的化合物或其盐中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
Xd选自F、Cl、Br和I。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述式(XI)的化合物：
或其盐通过将式(XII)的化合物：
或其盐转化成所述式(XI)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(XII)的化合物或其盐中，R3是单价氮保护基团。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述式(XII)的化合物：
或其盐通过将所述式(XV)的化合物：
或其盐转化成所述式(XII)的化合物或其盐来制备，
其中在所述式(XV)的化合物或其盐中，R3是单价氮保护基团。
18.如权利要求17所述的方法，其中将所述式(XV)的化合物或其盐转化为所述式(XII)的化合物或其盐包括以下步骤：
1)将所述式(XV)的化合物：
或其盐转化成所述式(XIV)的化合物：
或其盐；
2)将所述式(XIV)的化合物或其盐转化成所述式(XIII)的化合物：
或其盐；以及
3)将所述式(XIII)的化合物或其盐转换成所述式(XII)的化合物或其盐，其中在所述式(XIII)-(XV)的化合物或其盐中，R3是单价氮保护基团；并且
其中在所述式(XIV)的化合物或其盐中：
R4为-SO2R；并且
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述式(XV)的化合物：
或其盐通过将化合物2：
或其盐转化成所述式(XV)的化合物或其盐来制备。
20.如权利要求19所述的方法，其中化合物2：
或其盐通过将化合物3：
或其盐转化成化合物2或其盐来制备。
21.如权利要求20所述的方法，其中化合物3：
或其盐通过手性拆分化合物(±)-3：
或其盐来制备。
22.如权利要求21所述的方法，其中化合物(±)-3：
或其盐通过将化合物(±)-4：
或其盐转化成化合物(±)-3或其盐来制备。
23.如权利要求22所述的方法，其中化合物(±)-4：
或其盐通过以下方式制备：将化合物5：
或其盐与2-硝基丙烷组合，从而产生化合物(±)-4或其盐。
24.如权利要求2所述的方法，其中化合物1：
或其盐通过将化合物6：
/>
或其盐转化成化合物1或其盐来制备。
25.如权利要求24所述的方法，其中化合物6：
或其盐通过将化合物7：
或其盐转化成化合物6或其盐来制备。
26.如权利要求25所述的方法，其中化合物7：
或其盐通过以下方式制备：将化合物8：
或其盐与化合物9：
或其盐组合，从而产生化合物7或其盐。
27.如权利要求26所述的方法，其中化合物8：
或其盐通过将化合物10：
或其盐转化成化合物8或其盐来制备。
28.如权利要求27所述的方法，其中化合物10：
或其盐通过将化合物11：
或其盐转化成化合物10或其盐来制备。
29.如权利要求28所述的方法，其中化合物11：
或其盐通过将化合物12：
或其盐转化成化合物11或其盐来制备。
30.如权利要求29所述的方法，其中化合物12：
或其盐通过将化合物13：
或其盐转化成化合物12或其盐来制备。
31.如权利要求30所述的方法，其中化合物13：
或其盐通过将化合物14：
或其盐转化成化合物13或其盐来制备。
32.如权利要求31所述的方法，其中化合物14：
或其盐通过将化合物15：
或其盐转化成化合物14或其盐来制备。
33.如权利要求32所述的方法，其中化合物15：
或其盐通过将化合物16：
或其盐转化成化合物15或其盐来制备。
34.如权利要求33所述的方法，其中化合物16：
或其盐通过将化合物17：
或其盐转化成化合物16或其盐来制备。
35.如权利要求34所述的方法，其中化合物17：
或其盐通过将化合物18：
或其盐转化成化合物17或其盐来制备。
36.如权利要求35所述的方法，其中化合物18：
/>
或其盐通过将化合物19：
或其盐转化成化合物18或其盐来制备。
37.一种化合物，其选自：
/>
及其盐，
其中：
Xa选自F、Cl、Br、I和-OSO2R；
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；
Xb选自Cl、F、-OC6F5、
Xc选自F、Cl、Br和I；
Xd选自F、Cl、Br和I；
R3是单价氮保护基团；
R4为-SO2R；并且
R选自-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基和任选地被-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基；并且
其中：
R1是氢，并且R2是单价氮保护基团；
R1和R2独立地选自单价氮保护基团；或
R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团；并且
其中所述化合物不是：
或其盐。
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