UA117666C2 - 2-заміщені сполуки цефему - Google Patents

2-заміщені сполуки цефему Download PDF

Info

Publication number
UA117666C2
UA117666C2 UAA201505213A UAA201505213A UA117666C2 UA 117666 C2 UA117666 C2 UA 117666C2 UA A201505213 A UAA201505213 A UA A201505213A UA A201505213 A UAA201505213 A UA A201505213A UA 117666 C2 UA117666 C2 UA 117666C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
mmol
gram
group
optionally substituted
Prior art date
Application number
UAA201505213A
Other languages
English (en)
Inventor
Сянмінь Ляо
Нейл Девід Пірсон
Ізраіль Пендрек
Ріма Талгі
Кендзі Ямавакі
Кацукі Йокоо
Дзюн Сато
Хірокі Кузано
Тосіакі Аокі
Original Assignee
Глаксо Груп Лімітед
Шіоногі Енд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49955387&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA117666(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глаксо Груп Лімітед, Шіоногі Енд Ко., Лтд. filed Critical Глаксо Груп Лімітед
Publication of UA117666C2 publication Critical patent/UA117666C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C07D501/50—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D505/10—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D505/12—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7
    • C07D505/14—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D505/16—Nitrogen atoms
    • C07D505/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D505/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D505/24—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by doubly-bound nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Сполуки формули (І) даного винаходу належать до 2-заміщених сполук цефему, які мають широкий спектр антибактеріальної дії, зокрема проявляють високу антибактеріальну активність відносно грамнегативних бактерій, продукуючих бета-лактамазу, і до фармацевтичних композицій, що включають ці сполуки. EMBED ISISServer (I)

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Сполуки даного винаходу відносяться до 2-заміщених сполук цефему, які мають широкий спектр антибактеріальної дії, зокрема, проявляють високу антибактеріальну активність відносно грамнегативних бактерій, продукуючих бета-лактамазу, і до фармацевтичних композицій, що включають ці сполуки цефему.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
До теперішнього часу розроблений цілий ряд бета-лактамних препаратів, і вони стали надзвичайно важливими антибактеріальними лікарськими засобами, вживаними в клініці. Проте виникає постійно зростаюче число видів бактерій, які набувають резистентності до дії бета-лактамних препаратів внаслідок продукування ними бета-лактамази, яка руйнує бета-лактамні препарати.
Відповідно до молекулярної класифікації Емблера, бета-лактамази підрозділяються переважно на чотири класи. А саме, ці класи включають клас А (тип ТЕМ, тип ЗНМ, тип СТХ-М, тип КРС і інші подібні типи), клас В (тип ІМР, тип МІМ, тип 1-1 і інші подібні типи), клас С (тип Атрс) і клас О (тип ОХА інші подібні типи). Серед них, до типів класів А, С і Ю в основному відноситься серин-бета-лактамаза, а до типу класу В відноситься метало-бета-лактамаза. Відомо, що вони відрізняються один від одного механізмом гідролізу бета-лактамних препаратів, що викликається ними.
Останнім часом, в клініці постійно виникає проблема, пов'язана з існуванням грамнегативних бактерій, які набули високої резистентності до ряду бета-лактамних препаратів, у тому числі до цефемів і карбапенемів, внаслідок продукування ними серин-бета-лактамаз типів класу А (Е5ВІ) І, які мають розширений субстратний спектр, і метало-бета-лактамази типу класу В, яка має розширений субстратний спектр. Зокрема, відомо, що метало-бета-лактамаза є однією з причин набуття множинної лікарської резистентності грамнегативними бактеріями. Відомі сполуки цефему, які проявляють середню за величиною активність відносно грамнегативних бактерій, продукуючих метало-бета-лактамази (наприклад, патентний документ Іпіегпайопа! Рибіїсайоп Мо. 2007/119511 і
Арріїеєд Місгоріоюду апа Віоїесппоіоду (1994), 40(6), 892-7). Проте існує необхідність в створенні сполук цефему, які б проявляли вищу антибактеріальну активність, зокрема, які були б ефективнішими відносно ряду грамнегативних бактерій, продукуючих бета-лактамазу.
Одним з відомих антибактеріальних препаратів, що має високу бактерицидну активність проти грамнегативних бактерій, є сполуки цефему, що володіють внутрішньомолекулярною катехольною групою (наприклад, Те удошигпаї ої Апііріоїіс5, мої. 61, рр. 36-39 (2008); Те доштаї ої Апіїбіоїісв, мої. 43, рр. 1617-1620 (1990); Тне доштпаї ої Апііріоїїсв, мо!.42, рр.795-806 (1989). Їх дія заснована на тому, що катехольна група утворює хелат з Рез", внаслідок чого сполука ефективно проникає в організм бактерії за допомогою системи транспортування Без на клітинній мембрані (ТопВ-залежна система транспортування заліза). Тому, були проведені дослідження сполук, що мають у своєму складі катехольну або аналогічну до неї структуру на фрагменті 3-бічного ланцюга або 7-бічного ланцюга на скелеті цефему.
Приклади в непатентній літературі (дивіться, наприклад, Арріїейа Місгобіоїюду апа ВіотесппоІоду (1994), 40(6), 892-7) і в патентній літературі (дивіться, наприклад, Чарапезе І аїа-Ореп Рибіїсайоп Мо. 4-364189; дарапезе І аїд-Ореп Рибіїсайоп Мо. 3-173893; дарапезе І аїд-Ореп Рибіїсайоп Мо. 2-15090;
Уарапезе І аїд-Ореп Рибіїсайоп Мо. 2-28187; дарапезе І аїд-Ореп Рибіїсайоп Мо. 2-117678; дарапезе
Іаїд-Ореп Рибіїсайоп Мо. 2-28185), відповідно, описують похідні катехольного типу, що мають катехольну групу на фрагменті 3З-бічного ланцюга на скелеті цефему. Інші патентні документи (наприклад, Цдарапезе І аїд-Ореп Рибіїсайоп Мо. 2-15090; дарапезе І аїд-Ореп Рибіїсайоп Мо. 2-28187;
Уарапезе І аїд-Ореп Рибіїсайоп Мо. 6-510523; і дарапезе І аїа-Ореп Рибіїсайоп Мо. 5-213971) описують похідні псевдо-катехольного типу, що мають гідроксипіридонову групу на фрагменті 3-бічного ланцюга на скелеті цефему. У патентних документах Іпіегпайопа! Рибіїсайоп Мо. 2007/096740 і Іпіегпабіопаї!
Рибіїсайоп Мо. 2003/078440 розкриті сполуки цефему, що мають групу четвертинного амонію, але не описане похідне катехольного типу.
Більше того, в згаданих вище документах, які описують сполуки цефему, що мають у своїй структурі катехольну групу, відсутній опис метало-бета-лактамази типу класу В і специфічної антибактеріальної активності відносно широкого спектру грамнегативних бактерій, що включають тип класу В.
Крім того, конкретні патентні документи (наприклад, Еигореап Раїепі Рибіїсанйоп Мо. 35357 і 05 раїгепі Мо. 3487079) і непатентна
Джерела інформації: (наприклад, Спетіса! 5 Рпагтасешіса! ВийПейіп, мої. 31, 1482-1493 (1983);
Уошцтаї ої Медісіпаї Спетівігу, мої. 14, 420-425 (1971); і Іпіегпайопа! доигпаі! ої Рерііде 8. Ргоїеїіп
Везвагси, мої. 10, 51-59 (1977)), відповідно, описують сполуки цефему, що мають замісник в положенні 2 скелету цефему. Проте ці сполуки не мають групи четвертинного амонію і катехольної групи в положенні З скелету цефему.
Непатентна
Джерела інформації: (наприклад, Тпе ЧУошигпа! ої Апіїріоїйс5, мої. 41, рр. 1154-1157 (1988); Те
Уоигпаї ої Апііріоїіс5, мої. 43, рр. 357-371 (1989)) описує сполуки окса-дефему, що мають замісник в положенні 2 скелету окса-цефему. Проте ці сполуки не мають катехольної групи в положенні З скелету окса-цефему.
Заявник даного винаходу вже зареєстрував патентні заявки на сполуки цефему, що мають замісники типу катехолу (наприклад, Іпіегпайопа! Рибіїсайоп Мо. 2010/050468; Іпіегпайопаї! Рибіїсаєоп
Мо. 2011/125966; Іпіегпайопа! Рибіїсайоп Мо. 2011/125967 і Іп(егпайопа! Рибіїсайоп Мо. 2011/136268).
Проте ці заявки не розкривають сполуку, що має замісник в положенні 2 скелету цефему.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Задачі, що вирішуються винаходом
Даний винахід пропонує 2-заміщені сполуки цефему, що мають групу четвертинного амонію на 3- бічному ланцюзі, переважно, разом з катехольною групою, які проявляють високий антибактеріальний спектр дії відносно ряду бактерій, у тому числі грамнегативних бактерій і/або грампозитивних бактерій.
Переважно, щоб сполуки були ефективними відносно грамнегативних бактерій, продукуючих бета- лактамазу, у тому числі бактерій з множинною лікарською стійкістю, зокрема, грамнегативних бактерій типу класу В, продукуючих метало-бета-лактамазу, і бактерій, продукуючих бета-лактамазу розширеного спектру (Е5ВІ). Крім того, даний винахід пропонує переважно сполуки цефему, що мають антибактеріальну активність відносно штамів, резистентних до 2-незаміщених сполук цефему.
Способи рішення задачі
Даний винахід пропонує сполуки цефему, які дозволяють вирішити згадані вище задачі, з наступними структурними характеристиками: 1) заміщаюча група (групи) в положенні 2, переважно, алкільна група. 2) група четвертинного амонію на 3-бічному ланцюзі.
З) катехольна група на кінці або в групі четвертинного амонію З3-бічного ланцюга в якості переважного варіанту здійснення.
Даний винахід пропонує наступні об'єкти: 1. Сполука формули (1): 7 З
В: МОЯ ово дя ов в2А ров М Е (І) -дЖкхо т до о)
Со: її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7- бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, де
В' являє собою необов'язково заміщену карбоциклічну групу або необов'язково заміщену гетероциклічну групу; що стосується В2А і 28, то а) ВА являє собою водень, необов'язково заміщений аміно, -5ОзН, необов'язково заміщений аміносульфоніл, карбоксил, необов'язково заміщений (нижчий алкіл) оксикарбоніл, необов'язково заміщений карбамоїл, гідроксил або заміщений карбонілокси; і 228 є воднем, за умови, що Б2А і В28 не є воднем одночасно, або
Б) А?А ї 228, узяті разом, утворюють необов'язково заміщений метиліден або необов'язково заміщений гідроксіїміно;
ВЗ являє собою водень, - ОСНз або -МН-СН(-О); що стосується ВР і ВВ, то а) ВА ї КВ кожен являє собою незалежно водень або нижчий алкіл, і КА і КВ не є воднем одночасно,
Б) АРА ї ЕВ можуть бути узяті разом з сусіднім атомом з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклу або необов'язково заміщеної гетероциклічної групи, або с) ВА ї ЕВ можуть бути узяті разом з утворенням необов'язково заміщеного метилідену;
Ї являє собою -СНе-, -СН-СН-, -«СН-АСН-СН-, -СН-СН-СНе-, -5-, -СНо-5-, -СОН-СН-5- або -«СН-СН-
Снег-5-;
Е являє собою необов'язково заміщену двовалентну групу, що має, щонайменше, один іон четвертинного амонію;
Во являє собою водень або групу, представлену формулою (І-В):
ве) п он - 5-в-0 (І-В) он де кільце А являє собою бензольне кільце, моноциклічний гетероцикл або конденсований гетероцикл; п являє собою ціле число від 0 до 2; кожен ВЕ" являє собою незалежно водень, галоген, оксо, -ОН, -СМ, -МО», -0О-С(-0)-89, -С(-0)-НУ, - с(-0)-ОН, -С(-0)-ОвВя, -ОВУ, -МАУВе, -50289, -589,. -МАН?-С(-0)-ВУ, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; за умови, що дві гідроксильні групи на кільці А приєднані відповідно до вуглецевих атомів, які розташовані поруч один з одним; кожен КЕ? являє собою незалежно нижчий алкіл або галоген(нижчий)алкіл; б являє собою одинарний хімічний зв'язок, необов'язково заміщений нижчий алкілен, необов'язково заміщений алкенілен або необов'язково заміщений алкінілен;
В відсутній, являє собою одинарний хімічний зв'язок або 5- або б-ч-ленну гетероциклічну групу, що містить, щонайменше, 1-3 атоми азоту;
Ор відсутній, являє собою одинарний хімічний зв'язок, -С(-0)-, -0-С(-0)-, -0(-0)-0О-, -МА-, -МІНе-
Ф(-0)-, -Ф(-0)-МА-, -С(-0)-0(-0)-, -МАб-С(-0)-МАе-, -0(-0)-0(-0)-МА-, -С(-0)-МАЯ-С(-0)-, -МІНе-
Ф(-0)-(-0)-, -МАЄ-МАб-С(-0)-, -С(-0)-МАе-МАе-, -М-М-С(-0)-, -С(-0)-М-М-, -С-М-МАб-С(-0)-, -С-М-
Ф(-0)-, -М-0-0(-0)-, -С0-М-0(-0)-МАЄ-, -МАЯ-С(-0)-С(-М-О89)-,. -С(-М-ОН8)-С(-0)-МАе-, -МАЄ-С(-М-
Оне)-, -С(-М-ОН8) -МІАе-, -С(-0)-С(-М-ОН8)-, -С(-М-ОН9)-С(-0)-, -О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-МА-, -МАЄ-
З(-0)2-, -МАУ-СНеь-, -СН2-МАЄ- або -5(-0)2-; кожен Ке являє собою незалежно водень або необов'язково заміщений нижчий алкіл; за умови, що коли К'? являє собою водень, Е являє собою необов'язково заміщену двовалентну циклічну групу, що має, щонайменше, один іон четвертинного амонію і, щонайменше, дві гідроксильні групи, які приєднані відповідно до вуглецевих атомів, які розташовані поруч один з одним на циклічній групі.
У одному аспекті даного винаходу, формула (І-В) визначена таким чином ве) п он (--8- (І-В) он де кільце А визначається як конденсована гетероциклічна кільцева система, що складається, щонайменше, з двох (2) конденсованих разом кілець; де
В" необов'язково заміщений на кожному з, щонайменше, двох (2) кілець конденсованої гетероциклічної кільцевої системи, визначуваної як кільце А, так що кожен КЕ" замісник на кожному кільці конденсованої гетероциклічної кільцевої системи незалежно вибирають з однакових або різних замісників; де кожен визначуваний вище К", який необов'язково незалежно заміщений на кожному кільці конденсованої гетероциклічної системи, вибирають з водню, галогену, оксо, -ОН, -СМ, -МО», -0-С(-0)-
В -Ф(-0)-89, -С(-0)-ОН, -С(-0)-О8?, -ОВ8 -МАЯАЯ, -50289, -5855,. -МАУ-С(-0)-8У, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу або необов'язково заміщеного гетероарилу; за умови, що дві гідроксильні групи на кільці А приєднані відповідно до вуглецевих атомів, які розташовані поруч один з одним; і п являє собою ціле число від 0 до 2. 2. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 1, де БА являє собою водень і ЕР? являє собою нижчий алкіл. 3. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 1 або 2, де ВЗ є групою, представленою формулою (І1-В):
ве) п он -8-8-о (І-В)
ОН де кожен символ визначений вище в пункті 1 і далі в тексті даного опису. 4. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 1, 2 або 3, де кільце А являє собою бензольне кільце або моноциклічний гетероцикл. 5. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 1, 2 або 3, де кільце А являє собою конденсований гетероцикл або необов'язково заміщений конденсований гетероцикл, де кожне кільце конденсованого гетероциклу незалежно заміщене за допомогою однакових або різних замісників.
У одному аспекті, визначене у винаході кільце А являє собою конденсовану гетероциклічну кільцеву систему, що складається, щонайменше, з двох (2) конденсованих разом кілець, необов'язково заміщених за допомогою замісників, вибраних з К-; де
В? необов'язково заміщений на кожному 3, щонайменше, двох (2) кілець конденсованої гетероциклічної кільцевої системи, визначуваної як кільце А, так що кожен К" замісник на кожному кільці конденсованої гетероциклічної кільцевої системи незалежно вибирають з однакових або різних замісників; де кожен визначений вище КК", який необов'язково незалежно заміщений на кожному кільці конденсованої гетероциклічної системи, вибирають з водню, галогену, оксо, -ОН, -СМ, -МО», -0-С(-0)-
В -Ф(-0)-89, -С(-0)-ОН, -С(-0)-О8?, -ОВ8 -МАЯАЯ, -50289, -5855,. -МАУ-С(-0)-8У, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу або необов'язково заміщеного гетероарилу; за умови, що дві гідроксильні групи на кільці А приєднані відповідно до вуглецевих атомів, які розташовані поруч один з одним, і п являє собою ціле число від 0 до 2. 6. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 1 або 2, де В'О являє собою водень;
Е являє собою необов'язково заміщену двовалентну циклічну групу, що має, щонайменше, один іон четвертинного амонію і, щонайменше, дві гідроксильні групи, які приєднані відповідно до вуглецевих атомів, які розташовані поруч один з одним на циклічній групі. 7. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-5, де С являє собою одинарний хімічний зв'язок, -СНе-, -«СН2-СНе-, -СН»-СНе-
Сне-, -СнН-Сн-, -СН-СнН-СнНе-, -СН»-АсСнН-СнН-, -СН--СН(СнНз)-, -«СН»АСН(Рг)- або -СН»СН(РПН)-, де "Рг являє собою ізопропіл, і РА являє собою феніл. 8. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеними вище пунктами 1,2, 3, 4, 5 або 7, де В відсутній, являє собою одинарний хімічний зв'язок або групу, представлену формулою: я я й» и Ше я ех с Що і м Мк -М и, - щи ТИЙ я ! ше й ці
А м й тд у о мл о ві або й та де зв'язок з лівого боку приєднаний до со, а зв'язок з правого боку приєднаний до 0. 9. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеними вище пунктами 1,2,3,4,5,7 або 8,
де О відсутній, являє собою одинарний хімічний зв'язок, -С(-0)-, -0-С(-0)-, -С(-0)-О-, -МАЄ-, -О-, -
С(-0)-Ф(-0)-, -МАЯ-С(-0)-МАе-, -0(-0)-С(-0)-МАВ-, -(-0)-МНе-С(-0)-, -МАЯ-С(-0)-С(-0)-, -МАЄ-С(-0)- « -Ф(-0)-МАе-, -МАЯ-МАНе-С(-0)-, -С(-0)-МАб-МАе-,. -М-М-С(-0)-, -С(-0)-М-М-, -С-М-МАб-С(-0)-, -С-М-
Ф(-0)-, -М-0-0(-0)-, -С-М-С(-0)-МАе-, -МАб-С(-0)-С(-М-ОН88)-,. -С(-М-0Н5)-С(-0)-МАе-, -МАЄ-С (-М-
Оне)-, -0(-0)-С(-М-ОН9)-, -С(-М-0185)-С(-О)- або -С(-М-ОН5)-МАе-, де Не визначений вище в пункті 1.
У одному аспекті, сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеними вище пунктами 1, 2, 3, 5, 7, 8 або 9, де формула (І-С-1): / п он
З-о оно с де кільце А визначається як конденсована гетероциклічна кільцева система, що складається, щонайменше, з двох (2) конденсованих разом кілець; де
В? необов'язково заміщений на кожному 3, щонайменше, двох (2) кілець конденсованої гетероциклічної кільцевої системи, визначуваної як кільце А, так що кожен К" замісник на кожному кільці конденсованої гетероциклічної кільцевої системи незалежно вибирають з однакових або різних замісників; де кожен визначуваний вище КК", який необов'язково незалежно заміщений на кожному кільці конденсованої гетероциклічної системи, вибирають з водню, галогену, оксо, -ОН, -СМ, -МО», -0-С(-0)-
В -Ф(-0)-89, -С(-0)-ОН, -С(-0)-О8?, -ОВ8 -МАЯАЯ, -50289, -5855,. -МАУ-С(-0)-8У, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу або необов'язково заміщеного гетероарилу; за умови, що дві гідроксильні групи на кільці А приєднані відповідно до вуглецевих атомів, які розташовані поруч один з одним; і п являє собою ціле число від 0 до 2. 10. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеними вище пунктами 1, 2, 3, 4, 7, 8 або 9, де формула (І-С-1):
Її п р ОН (6-1)
ОН є групою, вибраною з наступних формул:
й т 46 як о Ти Го т 4 9 - М.В М. ов М. Два М. /ОоН
НО я М потр ие В да он вла он Н но А да Нр он он Ге) он ра о да (в) о о он ' М. .ЛОоНн ой КОХ буд ут
Нраасм7 дав дев ОН он МОН Н мон (в) о (в) й он А ОН Я нота вки он он он ном в) о де 4с ре он (е о Кк
Б ле іно швом он 47 ІМ 2 Кч
Кк о В он діа он вла он рев з
Кк во 6 но дос о ве ц "м вас Кк що щ (о; (о; Й ра Он раеа Он о, он Го) он роль рев да ль да во ко) о ве но Н о ке 45 вом кро А Щ мое в) - да он вра (Фін! в) 4 - 46 ра ІФ) п! .
Кк он он во но тн 46 Н їх он й М е р І М дов о Лі і о ра он ра он о о де кожен В", В"8 ії ДС являє собою незалежно водень, галоген, -ОН, -СМ, -С(-0)-88, -С(-0)-ОН, -
С(-0)-ОВУ, -ОНУ, необов'язково заміщений нижчий алкіл або необов'язково заміщений циклоалкіл, і і Е? визначені в наведеному вище пункті 1, хвиляста лінія означає, що зв'язок розташований в цис- або транс-конфігурації або в суміші конфігурацій. 11. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 10, де формула (І-С-1): 4 в о ОН (су
Фін є групою, вибраною з наступних формул:
о) о) як, як, он ос те рони вони щем
Н он он Н ї
І. он (Фін.
СІ о) (о) у КК лоно о о пе; о сл но
Н он ОН Н й
Е о ОН он о | о) і он он о с о ої іх їх ще он сі он он К- і й ОН он й о ще он он о є о є ін хх он он
Е он он К їх
І ОН он . Е як, о о о сооН сон
Он Он о й
М
Со Сет ко он он Н х
ОН ОН но
КА оон он ДОА Ж он ой М бро бурситу о в) он сі он те о он й що сі яко її Ок, її он Ос М он чі оно, он
Ге) он о он сі і, о он о он
СІ но |і - он он ус йо рол (Ф) ще! (Ф) ОН о що й щі
Е Е
М | т пк, М. ок М. М
СА он ВА нє і Щі бін сийстоносСсС он о о он он й он он Он о кл Лі Та и м
Н Н щу о он сі он Що. он он о о о 6 6 " ко, КО, РО, по, нк щу щу; і о о он сі оно он о щі о сі т 6 6 Й ще пео, во, ко, з он но МЕ ном ої и ї о он
І о он о, он о он , й СІ во, веО, ко, то, ; ї ! Ї в; о 9 6 то, , в і он оо, то, Ко,
Ме мо Мо
Її он бро бро он
СІ о он і) он й он сі
6) : (в) о о сс
Н Н он СІ он он Н он (Фі о сі о Е Ге! Ге)
Н Н
ЗОМ он ку он -" М. и М,
Н Н о о
ОН . он ОН СІ он
СІ он он в во б но Ше "м й о рі Мис «НА М.Х м М.Л мс
К- | ФІ М. Я 5 Я с є) ЗОН | "дО ої
Он о сао СІ он он он ОН он що) їй й р М «ДО р М. сі о ін ши свв ши: ЩІ он ІФ) о (в)
З СІ ОН ОН ОН
(в) о 6) во в в Кк о,
НОМ отн но М ОН є М я А М. сі о. | і
СІ он ОН о (о) де КУ являє собою водень, метил, етил, третбутил, карбоксиметил, 2-карбоксипропан-2-іл або 1- карбоксіетил, хвиляста лінія означає, що зв'язок розташований в цис- або транс-конфігурації або в суміші конфігурацій. 12. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеними вище пунктами 1, 2, 3, 5, 7, 8 або 9, де формула (1-С-1): ії п р ОН (су
Фін! є групою, вибраною з наступних формул:
Ге) Ге) ОО о ра о з о да
Й он он. Зх он ду ну й в Й
М "М ОН С м й ОН он р ря рев О в о о да о Ва о де
М он | М М он ра Ве У щей їх 0 он ря ОН (в) 4а е О ра 4а хх оно он її вів ї он
М зно МАЛІ
М он м он М он 5, М ра в в ро рія ОН О да ра о о он о он о ве О ра й он ; оно» он. ве верряр й
М М ва Он "М (Фін! ра ра Ге) Ге ро (Фін! да о рда Те) ра ГФ) КЕ о в! да й й ве он ій кс он ж он м Кі вв щ у М. "ШК
М он зе он он Мом он ро во по го в он
Ге) да о да да х я он ко он зі он оч он до Вч р во н оо да ше О ра
М.А Ї у ую й
Мц йль ОН ом он шо
В ; М рад ра ра ро он 6
Н оо ра ко, Ге) да з" вро Нн І о де - о в п з до я СМ ви м он СІ нН ра ОН М он В он реа ОН рела он 6
Н Ге) ра ве Ко, да 4а за "м зак з й виш і я " 7 й он НІ | Н її ОН он о о 6 н оо он Ше о с крон НОМ ОД онук
С че он СМ он м ТІ НІ реа М | М ра дя ра рда о да о ра 4р
М он Їе) он он Кк - 4 М -М 5-м
М ОН ) он он он
В од де О до 0 он о ра о ра о рргга о рга он. Воду де он
М "Дч-м о-м м о ОН он он он дл о он о он де о да о вза о ра ра во ян ОН ух он он м щі М-М О-м зм, он он 53 ОН он 9 де О р ОО да да о да ра -8-М м м он 555 он -5 ОН 6) роб оо ро 95 во де кожен В", В» і ДЗ являє собою незалежно водень, галоген, -ОН, -СМ, -С(-0)-89, -С(-0)-ОН, -
С(-0)-ОВУ, -ОНУ, необов'язково заміщений нижчий алкіл або необов'язково заміщений циклоалкіл, і і Е? визначені в наведеному вище пункті 1, хвиляста лінія означає, що зв'язок розташований в цис- або транс-конфігурації або в суміші конфігурацій. 13. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 12, де формула (І-С-1): ії п
Он (6-1) -о он є групою, вибраною з наступних формул:
М он М он М он М он овал:
М Он / ОН М он / он
СІ СІ
СІ Ге) (о) у о) он о он он он / й М --М Зк
А оно он он он / СІ МА, в о
СІ
Геї о 9 о о СІ он -
ОН он о он о
ОН
ОО он о он СІ о) о) Ге) (о; х ОН. он, он. он ев пом як м «Км он а он он он о с 9 о а о о ої о он он он он зм зв Зм вв он гФін! ОН 07 он
СІ
СІ в) оо о) он зей он о ,/,. -к фі -їк м
ОН Фін! о о о СІ о он он ОН он о; он 8 он З он й
СІ
Ге! Он / и в нд он /
о о с о . Ге) он, он Ж он ря попів о) о о нм он он он ОН (о о О сі Ге) я о с он у. о о о с он он, он ооо он Нм Он рай А о он он о сі (в о) х. о он оо о о сі м З нм ОН нм он р ' он М он М он
Ге) сі Н Н оо оо о о сі
З нм он з-к она нм он но І
М он М ОН М он
Н с о о сі о о сі о о еаеї
ОН павопшивооншво:
Д; он Х он ра он о о сі о о щі о о он он 5-м он пиво
ХК й А Й ; й А Й о
Ї он Ї он он ос ооо: вва мам ан о сі о о о 0 о 0 он он он з нм он нм
М | М.
М Он А он М он рі он о о сі о о о сі он в НМ он он он
М.А | | М.
М оно м оно 00 Лк он т он
Н Н р А о сі (9) о с (в) он он гоже оаогя
М нм НМ М й он он оно он (9) ГФ) і) о сі з (в; он о с о он оп т шов ові
М зе М ра ОН М (Фія. с ОН в он (0) о) (в) о с о ої н Н с он ж оно о зи он
М М
"І о ть он за он М он
Н сі о -6 (9) 9) Е (е) СІ погано ва
М он о М он шо ' й А о (в) (в) Ге зо он ву он в он
Ц сі сна 14. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-13, де Е являє собою необов'язково заміщену, насичену або ненасичену, моноциклічну або конденсовану циклічну групу, що має, щонайменше, один іон четвертинного амонію, представлений формулою (1-0): у М чу де пунктирна лінія означає хімічний зв'язок в кільці; зв'язок з катіонним атомом азоту приєднаний до ГЇ, а інший зв'язок приєднаний до Ко; за умови, що коли катіонний атом азоту приєднаний до Кс, пунктирна лінія відсутня, і коли катіонний атом азоту не приєднаний до К'"с, пунктирна лінія означає одинарний хімічний зв'язок між катіонним атомом азоту і сусіднім атомом або алкіленову групу між катіонним атомом азоту і кільцевим атомом, який не є вказаним сусіднім атомом. 15. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-13, де Е являє собою необов'язково заміщену, насичену або ненасичену, моноциклічну або конденсовану циклічну групу, що має, щонайменше, один іон четвертинного амонію, представлений формулою (І1-Е): -- не кв вх де зв'язок з катіонним атомом азоту приєднаний до Г., а інший зв'язок приєднаний до КО; Ах являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл. 16. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-13, де Ї являє собою -5-, -СНо-5-, -СН-СН-5- або -СН-СН-СНе-5-, і Е являє собою необов'язково заміщену піридинієву групу або необов'язково заміщену конденсовану піридинієву групу. 17. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 16, де Е являє собою групу, вибрану з наступних формул, яка необов'язково заміщена на кільці; 7 7
М М їх зе !
М'-:
М и М
М" де ї ; - ; шт
М М'-5 / --- сн«(-4 пах, де зв'язок з катіонним атомом азоту приєднаний до КС, інший зв'язок приєднаний до І. 18. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-15, де Е є групою, вибраною з наступних формул, яка необов'язково заміщена на кільці:
рі р дО ди
ШУ ся ЗИ Ї й (1) (2) (3) дх ьо (в) (6) В (7) те іх (в) ря и ро о ра їм рак « ан ди а (9) (17 (12) (10) на м 7, й ГО ро го (57 чо За й іх чаї чих кч (13) Є (в) ВО (в) ав р -- сх ра сх У й що М, ях их (17) (18) (19) Ми со) шок ох п - ! «ов шо М-- п М а МН М ЖК с ях (21) ня х (22) (23) (24) оз за чі й - ля вх дх Я вх (25) (26) (27) (28) оф МА ра ДИ з АХ ря Щ че | клини Ша не
КО (29) (30) (31) (32) п п п Щ мд,
ПХ У г. сх
МУ М ри р с 3 их зо, (33) (за) К (35) (36) п
З в во щи о шк вок нм пк о ану - ч. о. 4 МН М (з7) (38) (39) (40) в
Входу
Ж ШК. Й, 7 Тут чи. «ит сих т МЕ о: сих (41) (42) (43) (44). (453. щ М. АХ й | АХ
У У зи й М- з м- зи "м
МЕ-/ пот о- (46) й (47) (48) (49) що - ра ть се Фе я у ке вх (50) (51) (52) : (53) ран й мою А є ДО
ИЙ М" й те и чо Х У З М й (54) дя В (55) (56) од Х
А «ай вх вх чих зи (57) (58) (59) (60)
МЕ М М: х
З я зо У очи (61) (62) (63) (вух х гл йо со
У чи зи зм" зм (65) (66) (67) (68) со со со, с хх хх - Я
М М М М
І | | х дАДАкО лйлмя 69 72 (69) (70) (7) З і; г су" в Ви -К М М ра -г щ- рай х (ту кт) (75) (76) (77) де зв'язок з четвертинним атомом азоту приєднаний до Ї, а інший зв'язок приєднаний до Ко; р являє собою ціле число від 1 до 3; п являє собою ціле число 1 або 2;
Ах являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл. 19. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 13, де Е вибирають з групи, що складається з формул (2), (3), (7), (10), (11), (26), (27), (41), (42), (59), (60) і (77). 20. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-15, де Е являє собою групу, вибрану з наступних формул, яка необов'язково заміщена на кільці:
Кк он щі ле он он он он «Я оо ейя и Я ли он хх оно он хе он ; вошщ ген 7-х он 57 он чллило, ллаАи
З 5 й г» он г он ях М тель он он ГО он члллІя, ллІ ллло чллалг ке й ГО Що
М. 22 М Мах си оно он 577 он он он он / х І - шФ) ; Зх
Ж -
Ко: оно он А он лллли ОН ь он он що он
АМ 2 я ва ни чжлди он он он но 5 он у с он хх
ЯМ 2 - же і
Е і і члл ли лли он Фін! Фін!
ЛУ хх он як с он ч он с; он М он М он
Ли Ли Ли лю со вош
М он М он и он ще Аа лід ля ОН пл ух й чх , |, з
М он Мі он ще що ше лл Он лл. Он А Фн п ОН он У» з но. но. 32
Мі он - 2 пла т лл Он Ще А он а, он он пошив ощие щ- ще Е; | зе
І І но її но її но їй но п я
НОМ но М ра с ІЙ он
Н он о он ще г» з у -д з Мо ай тен я зон х он Я он но он но дев А
МО я я Є де зв'язок з четвертинним атомом азоту приєднаний до І, а інший зв'язок приєднаний до В. 21. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 20, де Е-В"Є являє собою групу, вибрану з наступних формул: он он
М
Є - дела нн он
М. 2
М аа он Ки он
К он он щ- он ех з
Ге фі зе й М ОН М он
Ах Я» ОН де зв'язок з четвертинним атомом азоту приєднаний до І. 22. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 21, де Е-В"Є представлена формулою:
зх он Нас. гла ОН 7? 4 ОН або и 4 ОН де зв'язок з четвертинним атомом азоту приєднаний до Ї. 23. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 16, де -І-Е- представлена формулою; - я ; 5-0 м 8-0 м ст або док де зв'язок з четвертинним атомом азоту приєднаний до Ес, інший зв'язок приєднаний до цефему в
З положенні. 24. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-23, де ЕЗ являє собою водень або - ОСНЗ. 25. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-24, де ЕК" являє собою необов'язково заміщений феніл. 26. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-24, де Е" представлений формулою:
З.
МН - й
М і
М У де Х являє собою М, С(-Н) або С(-С1). 27. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 26, де Х являє собою М. 28. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 26, де Х являє собою С(-Н) або С(-С1). 29. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-28, де БА являє собою водень, необов'язково заміщений аміно, - 5ОзН, необов'язково заміщений аміносульфоніл, карбоксил, необов'язково заміщений карбамоїл, гідроксил або заміщений карбонілокси, і 228 являє собою водень. 30. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-29, де Б2А являє собою: заміщений аміно, показаний нижче: ач -Ю т чн Т МН Т р і Бе і й
М МО о
С ва р - У, М с фе оон М ж ня! сте М Я й або б, заміщений аміносульфоніл, показаний нижче:
бю, й то, пи Ох. МН А со
Ї ог й
С М ' Ох чн за С
Ну нена щ М Н
Ну бою;
Ох Н бо, ох чн нм ху ін або І
Сон ще
На ; де кільце В представляє необов'язково заміщену гетероциклічну групу; заміщений карбамоїл, показаний нижче: 4 а ва
МА нм й М
Соон або с. ї
МА де кільце В представляє необов'язково заміщену гетероциклічну групу; чи заміщений карбонілокси, показаний нижче «лдг з
Н о
М ее (С Ї ху сооН Ш Нм
М М кн або В) й й
Ну де кільце В представляє необов'язково заміщену гетероциклічну групу. 31. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-29, де В2А і В28, узяті разом, утворюють: заміщений метиліден, показаний нижче:
У або Ід оон 3; заміщений гідроксіїміно, показаний нижче:
Ш
М
Й ее де ЕР? є необов'язково заміщеним нижчим алкілом. 32. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-29, де Б2А і В28, узяті разом, утворюють заміщений гідроксіїміно, показаний нижче:
ШІ
М о
Ві, (І-Р) в ) т о ек
СооНн де
В" ї КЗ кожен являє собою незалежно водень, галоген, гідроксил, карбоксил, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщену карбоциклічну групу або необов'язково заміщену гетероциклічну групу, або
В" ї 8 можуть бути узяті разом з сусіднім атомом з утворенням необов'язково заміщеної карбоциклічної групи або необов'язково заміщеної гетероциклічної групи;
О являє собою одинарний хімічний зв'язок, необов'язково заміщену карбоциклічну групу або необов'язково заміщену гетероциклічну групу; і т являє собою ціле число від 0 до 3. 33. Сполука формули (І-(3-1):
М 5 ов
М М. Е
І-6-1
Він, со: 8 в ) т о
Ше
СооНн її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7- бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-24, де кожен символ визначений вище. 34. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 33, де К5А являє собою водень, і Б? являє собою нижчий алкіл; К'? є групою, представленою формулою (І-В);
ве он - 5-5 -о0 (І-В) (Фін! кожен символ визначений вище. 35. Сполука, її ефір по карбоксильній групі, її аміно-захищена сполука, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятна сіль, згідно з наведеним вище пунктом 34, де
Х являє собою С(-Н), С(-СІ) або М; кожен В" і ВЗ являє собою незалежно водень або нижчий алкіл;
ВЗ являє собою водень; т являє собою 0 або 1;
О являє собою одинарний хімічний зв'язок;
Ї являє собою -СНе-;
Е являє собою групу, вибрану з наступних формул; г р с гу ие ги М
Я М М: - а - З м з ди" (2) вх (7 (10)
Ки | | ну ку ра то (17) Ах (77) (26) де Ех являє собою нижчий алкіл, р являє собою ціле число від 1 до 3;
С являє собою одинарний хімічний зв'язок або нижчий алкілен;
В являє собою одинарний хімічний зв'язок; р являє собою одинарний хімічний зв'язок, -С(-0)-, -2(-0)-С(-0)-, -МАЄ-С(-0)-С(-0)-, МАЄ-С(-О)- или -МН-С(-0)-С(-М-О вва);
В? являє собою водень або нижчий алкіл;
Дега являє собою водень, метил, карбоксиметил або 2-карбоксипропан-2-іл; формула (1-В-2); 4 п он (І-В-2) он являє собою групу, вибрану з наступних формул;
рес о рта вон ова
М і- ра он М он ра ре є) вла (в) рзТа ко он он іч он М он о 46 ря ве
К де кожен Іа, ДВ» і Де являє собою незалежно водень, галоген або нижчий алкіл; В'Я являє собою водень, нижчий алкіл або нижчий циклоалкіл. 36. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку, її ефір по карбоксильній групі, її аміно- захищену сполуку, коли аміногрупа присутня на кільці в 7-бічному ланцюзі, або її фармацевтично прийнятну сіль, згідно з будь-яким одним з наведених вище пунктів 1-35. 37. Фармацевтична композиція згідно 3 наведеним вище пунктом 36, яка володіє антибактеріальною активністю.
Ефекти винаходу
Сполуки даного винаходу застосовують в якості фармацевтичного препарату, що має, щонайменше, одну з наступних характерних властивостей: 1) сполуки проявляють широкий спектр антибактеріальної активності відносно ряду бактерій, у тому числі грамнегативних бактерій і/або грампозитивних бактерій; 2) сполуки проявляють високу антибактеріальну активність відносно грамнегативних бактерій, продукуючих бета-лактамазу;
З) сполуки проявляють високу антибактеріальну активність відносно бактерій з множинною лікарською резистентністю, зокрема, грамнегативних бактерій типу класу В, продукуючих метало-бета- лактамазу; 4) сполуки проявляють високу антибактеріальну активність відносно бактерій, продукуючих бета- лактамазу розширеного спектру (ЕЗВІ); 5) сполуки не характеризуються перехресною резистентністю з відомими лікарськими засобами на основі цефему і/або на основі карбапенему; і б) сполуки не мають побічних ефектів, таких як токсичність і гарячковий стан, після введення в організм; 7) сполуки стабільні при зберіганні і/або добре розчинні у воді; 8) сполуки даного винаходу проявляють відмінні кінетичні характеристики в організмі, такі як висока концентрація в крові, висока біодоступність, тривала дія і/або висока швидкість розповсюдження в тканині; і 9) сполуки даного винаходу також можуть проявляти або мати антибактеріальну активність відносно організмів, що представляють біологічну загрозу, які можуть включати, але цим не обмежуючи, такі організми, як Мегвіпіа ребіїх (збудник бубонної чуми), Васійн5 апійгасіх (збудник сибірської виразки), ЕгапсізеПйа ішагепвіє (збудник туляремії), ВигКпоїЇдегіа тайеї ії ВигКроїдегіа рхешпдотаїйеї (поліморфні грамнегативні нерухомі бактерії роду ВигКПпоїЇдегіа, що є збудниками сапу),
ВгисеПа 5ці5 (збудник бруцельозу свиней), ВгисеПа теїйепвіє5 (збудник бруцельозу дрібної рогатої худоби) або Вгисеїа аропиз (збудник бруцельозу великої рогатої худоби).
ІПереважні варіанти здійснення винаходу)
Слід мати на увазі, що в описі даного винаходу форма однини може також мати на увазі і множину, якщо конкретно не вказано інакше. Крім того, слід мати на увазі, що використовувані у винаході терміни мають свої звичайні вживані в техніці значення, якщо конкретно не вказано інакше. Тому, якщо у винаході не дається інше визначення, то усі використовувані у винаході технічні і наукові терміни мають значення, які є загальноприйнятими для фахівців в галузі, до якої належить даний винахід. Кожне конкретне визначення термінів, використовуваних у винаході, наводиться нижче.
Кожен термін, використовуваний у винаході, означає, сам по собі або в комбінації з іншим словом, наступне. "Галоген" включає фтор, хлор, бром і йод. Переважно, щоб галоген являв собою фтор, хлор або бром, і більш переважно, хлор. "Нижчий алкіл" включає лінійний або розгалужений алкіл, що має 1-8 вуглеців, переважно, 1-6 вуглеців, і більш переважно, 1-4 вуглеців, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, третбутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, гексил, ізогексил, н-гептил, ізогептил, н-октил і інші подібні алкіли. "Нижчий алкілен" включає лінійний алкілен, що має 1-8 вуглеців, переважно, 1-6 вуглеців, більш переважно, 1-4 вуглеців, і найбільш переважно, один або два вуглеці, наприклад, метилен, етилен, н- пропілен, н-бутилен, н-пентилен, н-гексилен і інші подібні алкілени. "Нижчий алкенілен" включає лінійний алкенілен, що має 2-8 вуглеців, переважно, 2-6 вуглеців, більш переважно, 2-4 вуглеців, і, щонайменше, один подвійний зв'язок у будь-якому положенні, і включає, наприклад, вінілен, алілен, пропенілен, бутенілен, пренілен, бутадієнілен, пентенілен, пентадієнілен, гексенілен, гексадієнілен і інші подібні алкенілени. "Нижчий алкінілен" включає лінійний алкінілен, що має 2-8 вуглеців, переважно, 2-6 вуглеців, більш переважно, 2-4 вуглеців, ії, щонайменше, один потрійний зв'язок у будь-якому положенні, наприклад, етинілен, пропінілен, бутинілен, пентилен, гексинілен і інші подібні алкінілени. "Галоген(нижчий)алкіл" відноситься до групи, в якій, щонайменше, одне положення вказаного "нижчого алкілу" заміщене на згаданий вище "галоген", і включає, наприклад, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монобромметил, монофторетил, монохлоретил, хлордифторметил і інші подібні галогеналкіли. Переважними є трифторметил або трихлорметил. "Аралкіл" включає згаданий вище нижчий алкіл, заміщений з допомогою від однієї до трьох груп, вибраних із згаданого нижче "арилу", де, переважно, щоб число вуглецевих атомів в алкілі складало від 1 до 4, більш переважно, 1 або 2, наприклад, бензил, фенетил, фенілпропіл, тритил і інші подібні аралкіли. "Гетероаралкіл" включає згаданий вище нижчий алкіл, заміщений з допомогою від однієї до трьох груп, вибраних із згаданого нижче "гетероарилу", де переважно, щоб число вуглеців в алкілі складало 1-4, більш переважно, 1 або 2, наприклад, фурилметил, тієнілметил, піролілметил, піридилметил, тієнілетил, фурилетил, імідазорилметил, бензотієнілметил, тіазолілметил і інші подібні гетероаралкіли. "Ацил" включає форміл, необов'язково заміщений нижчий алкілкарбоніл (наприклад, ацетил, пропіоніл, бутиліл, ізобутиліл, валеріл, ізовалеріл, півалоїл, гексаноїл, октаноїл, метоксіетилкарбоніл, 2,2,2-трифторетилкарбоніл), необов'язково заміщений алкенілоксикарбоніл (наприклад, алілоксикарбоніл, цинамілоксикарбоніл), алкоксикарбонілацетил (наприклад, етоксикарбонілметилкарбоніл), (нижчий) алкокси(нижчий) алкіл-карбоніл (наприклад, метоксіетилкарбоніл), (нижчий) алкіл-карбамоїл(інижчий) алкілкарбоніл (наприклад, метилкарбамоїлетил-карбоніл), необов'язково заміщений арилкарбоніл (наприклад, бензоїл, толуоліл), необов'язково заміщений циклоалкілокси-карбоніл (наприклад, циклогексилоксикарбоніл), необов'язково заміщений аралкілоксикарбоніл (наприклад, бензилоксикарбоніл, п- нітробензилоксикарбоніл), необов'язково заміщений гетеро-аралкілкарбоніл (наприклад, тієнілметилкарбоніл) і інші подібні ацили.
Замісники "необов'язково заміщеного аміно" або "необов'язково заміщеного карбамоїлу" включають необов'язково заміщений нижчий алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл, бензил, карбамоїлалкіл (наприклад, карбамоїлметил), моно- або ди-(нижчий) алкілкарбамоїл (нижчий) алкіл (наприклад, диметил-карбамоїлетил), гідроксі(нижчий)алкіл, гетероцикліл(нижчий)-алкіл (наприклад, морфоліноетил, тетрагідропіранілетил), алкоксикарбоніл(нижчий)алкіл (наприклад, етоксикарбонілметил, етоксикарбонілетил), моно- або ди-(нижчий)алкіламіно(їнижчий) /алкіл (наприклад, диметиламіноетил)); (нижчий)алкокси(нижчий) -алкіл (наприклад, метоксіетил, етоксиметил, етоксіетил, ізопропоксіетил, і інші подібні замісники); ацил (наприклад, форміл, необов'язково заміщений (нижчий) алкілкарбоніл (наприклад, ацетил, пропіоніл, бутиліл, ізобутиліл, валеріл, ізовалеріл, півалоїл, гексаноїл, октаноїл, метоксіетилкарбоніл, 2,2,2-трифторетилкарбоніл, алкоксикарбонілацетил (наприклад, етоксикарбонілметилкарбоніл), (нижчий)алкокси(нижчий)алкіл- карбоніл (наприклад, метоксіетилкарбоніл), (нижчий)алкіл-карбамоїл(нижчий) алкілкарбоніл (наприклад, метилкарбамоїлетил-карбоніл), необов'язково заміщений арилкарбоніл (наприклад, бензоїл, толуоїл); необов'язково заміщений аралкіл (наприклад, бензил, 4-фторбензил); гідроксі; необов'язково заміщений нижчий алкілсульфоніл (наприклад, метансульфоніл, етансульфоніл, ізопропілсульфоніл, 2,2,2-трифторетансульфоніл, бензилсульфоніл, метоксіетилсульфоніл); арилсульфоніл, нижчий алкіл, що необов'язково має, або галоген в якості замісника (наприклад, бензолсульфоніл, толуолсульфоніл, 4-фторбензолсульфоніл), циклоалкіл (наприклад, циклопропіл); арил, що необов'язково має нижчий алкіл в якості замісника (наприклад, феніл, толіл); нижчий алкіламіносульфоніл (наприклад, метиламіносульфоніл, диметиламіносульфоніл); нижчий алкіламінокарбоніл (наприклад, диметиламінокарбоніл); нижчий алкоксикарбоніл (наприклад, етоксикарбоніл); циклоалкілкарбоніл (наприклад, циклопропіл-карбоніл, циклогексилкарбоніл); необов'язково заміщений сульфамоїл (наприклад, сульфамоїл, метилсульфамоїл, диметилсульфамоїл); нижчий алкілкарбоніламіно (наприклад, метилкарбоніламіно); гетероциклічну групу (наприклад, морфоліно, тетрагідропіраніл); необов'язково заміщений аміно (наприклад, моно- або ди-алкіламіно (наприклад, диметиламіно), форміламіно) і інші подібні замісники.
Згаданий вище заміщений аміно або заміщений карбамоїл можуть бути монозаміщеними або дизаміщеними. "Нижчий алкеніл" відноситься до лінійного або розгалуженого алкенілу, що має від 2 до 8 вуглеців і має один або більше подвійних зв'язків на вказаному "нижчому алкілі". Приклади включають вініл, 1- пропеніл, 2-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3З-бутеніл, 1,3-бутадієніл, З-метил-2-бутеніл, і інші подібні алкеніли. Переважним є алкеніл, що має від 2 до 6 вуглеців, більш переважно, від 2 до 4 вуглеців.
Що стосується "необов'язково заміщеного аміно" або "необов'язково заміщеного карбамоїлу", то два замісники аміно групи можуть бути узяті разом з розташованим поряд атомом азоту з утворенням азот-вмісного гетероциклу, який необов'язково включає атом сірки і/або атом кисню в кільці (переважно, щоб гетероцикл являв собою 5-7-членне кільце, і, переважно, насичене кільце).
Гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою оксо або гідроксі. Коли в утворенні гетероциклу бере участь атом сірки, вказаний атом сірки може бути заміщений за допомогою оксо. Приклади гетероциклу включають 5- або 6б-членні кільця, такі як піперазиніл, піперидино, морфоліно, піролідино, 2-оксопіперидино, 2-оксопіролідино, 4-гідроксиморфоліно і інші подібні кільця.
Замісники "необов'язково заміщеного нижчого алкілу" включають, щонайменше, одну групу, вибрану із замісників групи альфа. Заміщення може являти собою введення безлічі замісників, і вони можуть бути однаковими або різними.
Замісники "необов'язково заміщеного нижчого алкілену", "необов'язково заміщеного нижчого алкенілену" і "необов'язково заміщеного нижчого алкінілену" включають, щонайменше, одну групу, вибрану із замісників групи альфа. Заміщення може являти собою введення безлічі замісників, і вони можуть бути однаковими або різними.
Замісники "необов'язково заміщеного циклоалкілу" включають, щонайменше, одну групу, вибрану із замісників групи альфа. Заміщення може являти собою введення безлічі замісників, і вони можуть бути однаковими або різними.
Замісники "необов'язково заміщеного арилу" включають, щонайменше, одну групу, вибрану із замісників групи альфа. Заміщення може являти собою введення безлічі замісників, і вони можуть бути однаковими або різними.
Замісники "необов'язково заміщеного гетероарилу" включають, щонайменше, одну групу, вибрану із замісників групи альфа. Заміщення може являти собою введення безлічі замісників, і вони можуть бути однаковими або різними.
Замісники "необов'язково заміщеного аміносульфонілу" включають заміщений нижчий алкіл і, щонайменше, одну групу, вибрану із замісників групи альфа.
Замісники "необов'язково заміщеного нижчого алкілоксикарбонілу" включають, щонайменше, одну групу, вибрану із замісників групи альфа.
Замісники "заміщеного карбонілокси" означають "-0-С(-0)-замісник", що включає необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкініл, необов'язково заміщену карбоциклічну групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, аміно, необов'язково заміщений за допомогою гетероциклічної групи, і, щонайменше, одну групу, вибрану із замісників групи альфа.
Замісники "необов'язково заміщеного карбоксилу" включають необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкініл, необов'язково заміщену карбоциклічну групу і необов'язково заміщену гетероциклічну групу. "Необов'язково заміщена ацильна група" включає карбоніл, заміщений за допомогою необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкенілу, необов'язково заміщеного нижчого алкінілу, необов'язково заміщеної карбоциклічної групи або необов'язково заміщеної гетероциклічної групи.
Замісники "необов'язково заміщеної, насиченої або ненасиченої, моноциклічної або конденсованої циклічної групи четвертинного амонію" включають необов'язково заміщений нижчий алкіл, одну групу, вибрану із замісників групи альфа, або будь-які два замісники, які, узяті разом, можуть утворювати карбоциклічну групу або гетероциклічну групу. Нижчий алкілен, в якості замісника в гетероциклі, що містить групу четвертинного амонію, може утворювати місточкову структуру між групою четвертинного амонію і будь-яким вуглецевим атомом в гетероциклі. "Замісники групи альфа" складаються з галогену, гідроксі, нижчого алкокси, нижчого алкілену, гідроксі(нижчий)алкокси, (нижчий)алкокси(нижчий)алкокси, карбокси, аміно, ациламіно, нижчий(алкіл)аміно, іміно, гідроксіміно, нижчий(алкокси)іміно, нижчий(алкіл)тіо, карбамоїлу, нижчий(алкіл/укарбамоїлу, гідрокси-(нижчий)алкілкарбамоїлу, сульфамоїлу, нижчий(алкіл)усульфамоїлу, нижчий(алкіл)усульфінілу, ціано, нітро, карбоциклічної групи (« гетероциклічної групи.
Фрагмент нижчого оалкілу в "нижчому алкокси", "гідроксі- (нижчий) алкокси", "(нижчий)алкокси(нижчий)алкокси", "нижчий(алкіл) аміно", "нижчий(алкокси)іміно", "нижчий(алкіл)тіо",
"нижчий(алкіл)карбамоїлі", "гідроксі(нижчий)алкілкарбамоїлі" і "нижчий(алкіл)сульфамогїлі", "нижчий(алкіл)сульфінілі", "нижчий(алкіл) оксикарбонілі", "нижчий(алкіл)усульфонілі" визначається так само, як згаданий вище "нижчий алкіл".
Фрагмент нижчого алкенілу в "нижчий(алкеніл)окси" визначається так само, як згаданий вище "нижчий алкеніл".
Фрагмент арилу в "арилокси" визначається так само, як згаданий нижче "арил".
Переважні варіанти здійснення замісників в "необов'язково заміщеному нижчому алкілі" включають фтор, хлор, бром, гідроксі, карбокси, метокси, етокси, гідроксиметокси, гідроксіетокси, метоксиметокси, метоксіетокси, аміно, ацетиламіно, метиламіно, диметиламіно, іміно, гідроксіїміно, метоксіїміно, метилтіо, карбамоїл, метилкарбамоїл, гідроксиметилкарбамоїл, сульфамоїл, метилсульфамоїл, нижчий алкілсульфамоїл, ціано, нітро, феніл, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, піридил, морфолініл і інші подібні замісники.
Переважні варіанти здійснення "необов'язково заміщеного нижчого алкілу" включають метил, етил, ізопропіл, третбутил, галоген(нижчий) алкіл (наприклад, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монофторметил, дифторметил, трифторметил), карбоксиметил, карбоксіетил, карбамоїлметил, карбамоїлетил, гідроксиметил, гідроксіетил, метоксиметил, етоксиметил, метоксіетил, етоксіетил, метилтіометил, етилтіометил, бензил, фенетил, 4-гідроксибензил, 4-метокси-бензил, 4- карбоксибензил і інші подібні замісники.
Переважні варіанти здійснення замісників в "необов'язково заміщеному циклоалкілі" вкючають фтор, хлор, бром, гідроксі, карбокси, метокси, етокси, гідроксиметокси, гідроксіетокси, метоксиметокси, метоксіетокси, аміно, ацетиламіно, метиламіно, диметиламіно, іміно, гідроксіїміно, метоксіїміно, метилтіо, карбамоїл, метилкарбамоїл, гідроксиметилкарбамоїл, сульфамоїл, метилсульфамоїл, нижчий алкілсульфамоїл, ціано, нітро, феніл, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, піридил, морфолініл і інші подібні замісники. "Карбоциклічна група" включає циклоалкіл, циклоалкеніл, арил і неароматичні конденсовані карбоциклічні групи, і інші подібні групи. "Циклоалкіл" має 3-10 вуглеців, переважно, 3-8 вуглеців, і більш переважно, 3-6 вуглеців, і включає, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил і інші подібні циклоалкіли. "Циклоалкеніл" являє собою циклоалкіл, який містить, щонайменше, один подвійний зв'язок у будь-якому положенні (положеннях), і включає, наприклад, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептиніл, циклооктиніл і циклогексадієніл і інші подібні циклоалкеніли. "Арил" включає феніл, нафтил, антрил, фенантрил і інші подібні арили, і феніл є переважним. "Ароматичний карбоцикл" означає кільце, отримане з описаного нижче арилу. "Ароматичний гетероцикл" означає ароматичне кільце, яке є моноциклічним або біциклічним або з великою кількістю циклів, що має один або більше однакових або різних гетероатомів, вибраних незалежно з О, 5 або М. Ароматична гетероциклічна група, яка є біциклічною або містить більше число циклів, включає ароматичні гетероциклічні групи, в яких моноциклічний або біциклічний або такий, що містить більшу кількість циклів ароматичний гетероцикл конденсований з описаним вище "ароматичним карбоциклом". "Неароматична карбоциклічна група" включає згадані вище "циклоалкіл" і "циклоалкеніл", наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептиніл, циклооктиніл і циклогексадієніл і інші подібні неароматичні карбоциклічні групи. "Неароматична конденсована карбоциклічна група" включає групу, в якій одна або більше циклічних груп, вибраних з вказаних "циклоалкілу" і "циклоалкенілу", Є конденсованими з вказаними "циклоалкілом" "циклоалкенілом" або "арилом", і включає, наприклад, інданіл, інденіл, тетрагідронафтил і флуореніл і інші подібні групи. "Гетероциклічна група" включає гетероциклічні групи, що мають, щонайменше, один гетероатом в кільці, довільно вибраний з О, 5, і М, і включає, наприклад, 5- або б-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну групу, таку як піролідиніл, піперидиніл, піперадиніл, морфолініл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, і інші подібні групи; 5- або б--ленний моноциклічний гетероарил, такий як піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазоліл, триазиніл, тетразоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, фурил, тієніл, і інші подібні групи; 9- або 10-членні біциклічні конденсовані гетероциклічні групи, такі як індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, індолізиніл, індолініл, ізоіндолініл, хіноліл, ізохіноліл, цінолініл, фталазиніл, хіназолініл, нафтиридиніл, хіноксалініл, пуриніл, птеридиніл, бензопіраніл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензізотіазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, імідазопіридил, піразолопіридин, триазолопіридил, імідазотіазоліл, піразинопіридазиніл, хіназолініл, хіноліл, ізохіноліл, нафтиридиніл, дигідробензофурил, тетрагідрохіноліл, тетрагідроізохіноліл, дигідробензоксазин,
тетрагідробензотієніл, і інші подібні групи; трициклічні конденсовані гетероциклічні групи, такі як карбазоліл, акридиніл, ксантеніл, фенотіадиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, дибензофурил, імідазохіноліл, і інші подібні групи; неароматичні гетероциклічні групи, такі як діоксаніл, тіїраніл, оксираніл, оксатіоланіл, азетидиніл, тіаніл, тіазолідин, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперидил, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіоморфоліно, дигідропіридил, дигідробензімідазоліл, тетрагідропіридил, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тетрагідротіазоліл, тетрагідроізотіазоліл, дигідрооксазиніл, гексагідроазепініл, тетрагідродіазепініл і інші подібні групи. Переважно, щоб гетероциклічна група була 5- або б-членну моноциклічну гетероциклічну групу або 9- або 10-членну біциклічну конденсовану гетероциклічну групу, і більш переважно, 5- або б--ленний гетероарил або 9- або 10-членну біциклічну конденсовану гетероциклічну групу. "Гетероарил" означає описану вище ароматичну гетероциклічну групу. Переважними є 5- або 6- членний моноциклічний гетероарил або 9- або 10-членний біциклічний гетероарил. "Гетероцикл" означає кільце, отримане з описаної вище гетероциклічної групи. Переважними є 5- або б--ленний моноциклічний гетероцикл або 9- або 10-членний біциклічний гетероцикл. "Конденсований гетероцикл" означає кільце, конденсоване, щонайменше, з одним гетероциклом, і включає конденсовані гетероцикли, в яких моноциклічний, біциклічний або такий, що містить велику кількість циклів гетероцикл є конденсованим з описаним вище "карбоциклом". Переважним є 9- або 10-членний біциклічний гетероцикл, що має, щонайменше, один атом азоту.
Переважно, щоб "моноциклічний гетероцикл" являв собою 5-7-ч-ленний гетероцикл, і більш переважно, б--ленний гетероцикл, що має, щонайменше, один атом азоту. "Неароматична гетероциклічна група" означає групу, яка не проявляє ароматичного характеру "гетероциклічної групи".
Замісники "необов'язково заміщеної карбоциклічної групи" "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи", "необов'язково заміщеної неароматичної карбоциклічної групи" і "необов'язково заміщеної неароматичної гетероциклічної групи" включають необов'язково заміщений нижчий алкіл і, щонайменше, одну групу, вибрану з групи замісників альфа.
Переважні варіанти здійснення замісників в "необов'язково заміщеній карбоциклічній групі", "необов'язково заміщеній гетероциклічній групі" "необов'язково заміщеній неароматичній карбоциклічній групі" і "необов'язково заміщеній неароматичній гетероциклічній групі" включають метил, етил, ізопропіл, третбутил, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксі, карбокси, метокси, етокси, гідроксиметокси, гідроксіетокси, метоксиметокси, метоксіетокси, аміно, ацетиламіно, метиламіно, диметиламіно, іміно, гідроксіїміно, метоксіїміно, метилтіо, карбамоїл, метилкарбамоїл, гідроксиметилкарбамоїл, сульфамоїл, метилсульфамоїл, нижчий алкілсульфамоїл, ціано, нітро, феніл, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, піридил, морфолініл і інші подібні замісники. "5- або б6-членна ароматична гетероциклічна група, що має 1-3 атомів азоту" включає піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазоліл, триазиніл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, фурил, тієніл, і інші подібні групи.
Приклади "необов'язково заміщеної карбоциклічної групи" або "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи" для К' включають феніл, амінотіазол, амінотіадіазол, тіофен, фуран, бензотіазол, піридин, піримідин, піридазин, амінопіридин і інші подібні групи, кожна з яких необов'язково заміщена за допомогою гідроксилу і/або галогену. Переважні приклади включають наступні:
З 5-м 8-0 ніц
М рсй М ой М со те сй з
Приклади К2А включають водень, необов'язково заміщений аміно, -СООН, -50ОзН, необов'язково заміщений аміносульфонілкарбоксил, необов'язково заміщений карбамоїл, гідроксил, заміщений карбонілокси і інші подібні групи.
У переважних прикладах ва т
В28 являє собою водень, і К2А? являє собою наступну групу: 1) заміщену аміногрупу, показану нижче: о ї Т ій Т Т й МН ви НН ве о о Ми о ! он
СЕ ва І ра Щі а або й н не МНН» ці ях но, 2) заміщену аміносульфонільну групу, показану нижче бор бю б, 2 пи чн о» й МН
ЕЕ М МН
; | М мл, соон
На МАС Ма щ ці ц
Ну бю, о чн км й ци нк ОМ ее й або М оон я
На ; де кільце В представляє необов'язково заміщену гетероциклічну групу;
З) заміщену карбамоїльну групу, показану нижче: ваше А, не
МН це с о ке оон асо а н де кільце В представляє необов'язково заміщену гетероциклічну групу; чи 4) заміщений карбонілокси, показаний нижче: лк ох ре ой
Мо | сх ції
С0Одр
М Н або
А з не де кільце В представляє необов'язково заміщену гетероциклічну групу.
В якості варіанту, 222 і В28 можуть бути узяті разом з утворенням заміщеної метиліденової групи, показаної нижче: ро де ЕР являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл, переважно чл і
У або 1,
ООН 3.
Крім того, В2А ї 28 можуть бути узяті разом з утворенням необов'язково заміщеного гідроксіїміно, показаного нижче: о ро де КУ визначений вище. Переважною є група, показана нижче ли І"
Мо 7
Е пп.
З т о бооН де кожен символ визначений вище.
Приклади "К/ і КУ" включають водень, фтор, хлор, гідрокси, карбокси, метил, етил, ізопропіл, третбутил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, карбоксиметил, карбоксіетил, карбамоїлметил, карбамоїлетил, гідроксиметил, гідроксіетил, метоксиметил, етоксиметил, метоксіетил, етоксіетил, метилтіометил, етилтіометил, бензил, 4-гідроксибензил, 4-метоксибензил, 4- карбоксибензил, 3,4-дигідроксибензил, феніл, 4-гідроксифеніл, 3,4-дигідроксифеніл, нафтил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазоліл, триазиніл, тетразоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, фурил, тієніл, і інші подібні групи.
Переважні комбінації (2", ВУ) включають (водень, водень), (метил, водень), (водень, метил), (метил, метил), (етил, водень), (водень, етил), (етил, етил), (феніл, водень), (водень, феніл), (дигідроксифеніл, водень), (водень, дигідроксифеніл), (карбоксиметил, водень), (водень, карбоксиметил), (карбоксіетил, водень), (водень, карбоксієтил), (гідроксіетил, водень), (водень, гідроксилетил), (карбамоїлметил, водень), (водень, карбамоїлметил), (трифторметил, водень), (карбокси, водень), (карбамоїлетил, водень), (бензил, водень), (дигідроксибензил, водень), і інші подібні комбінації. Більш переважні комбінації (К", ВА8) включають (метил, метил), (водень, карбоксиметил) і (карбоксіетил, водень).
Переважні приклади згаданого вище заміщеного гідроксіїміно включають групи, показані нижче.
ЩІЙ Ї Ї ЩІ 7
М М М М Й х о о х х г (в) ре
Сон СОН Сон СОН од!
ЩІ ЩІй ЩІ Щй
М М М М
НО СсФбНн нос Сон но дя й сон
ТЛ Ї Ї ЩІ
М М М М х х х х (в) о; о (о; но сон Сон
ШТ шт Щй Ї Ї і і и шо
У х )е Ме! о: ! сон о Н' Ме" С ре Ме о. тон
М
ДІ
М х (в)
Мме--Х
Ме
Більш переважні приклади згаданого вище заміщеного гідроксіміно включають групи, показані нижче.
М М М х х М й рій в)
Сон ор! но сон
У випадку, коли "В" і ЕЗ можуть бути узяті разом з сусіднім атомом з утворенням необов'язково заміщеної карбоциклічної групи або необов'язково заміщеної гетероциклічної групи", у формулі:
Мо ее ІП, ве т ек :0/0)к де кожен символ визначений,
В' ї ЕЕ? можуть утворювати циклоалкан, циклоалкен або неароматичний гетероцикл, необов'язково заміщений за допомогою групи, вибраної з групи замісників альфа. Наприклад, група формули: чллллло 7 ве І ве включає групи, показані нижче: пл ц жлллА пл млллл ллЛІА мдлАДЛГА
СУ Сх, СМ де кожне кільце необов'язково заміщене за допомогою групи, вибраної з групи замісників альфа.
Приклади "0" включають одинарний хімічний зв'язок, феніл, піридил і інші подібні фрагменти.
Одинарний хімічний зв'язок є особливо переважним.
Переважно, щоб "т" дорівнювало 0 або 1, і 0 є особливо переважним.
Переважні приклади згаданих вище варіантів здійснення включають:
КІ ЩІй й
М М М х х х о) | о 7 о
СОН Сон Сон
ЩІй ЩІй
М М х х
ХХ сон Сон
Переважно, щоб "ВЗ" являв собою водень або -ОСН», і більш переважно, водень.
Нижчий алкіл Е.А і ЕВ включає лінійний або розгалужений алкіл, що має 1-6 вуглеців, переважно, 1-4 вуглеців, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, третбутил, н- пентил, ізопентил, неопентил, гексил, ізогексил і інші подібні алкіли.
Приклади комбінацій (25, В?) включають (водень, метил), (водень, етил), (водень, ізопропіл), (водень, третбутил), (метил, метил) і інші подібні комбінації. Переважно, щоб комбінація (КА, В5в) являла собою (водень, метил) або (метил, метил).
Карбоцикл у випадку, коли "КА і Е»В можуть бути узяті разом з сусіднім атомом з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклу", включає циклоалкан і циклоалкен, які мають 3-8 вуглеців, переважно, 3-6 вуглеців. Переважні варіанти здійснення включають циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен і інші подібні фрагменти, більш переважно, циклопропан. Замісники карбоциклу включають галоген, гідроксил, нижчий алкіл, нижчий алкокси, і інші подібні замісники. Переважні варіанти здійснення включають фтор, хлор, гідроксил, метил, етил, ізопропіл, третбутил, метокси, етокси, ізопропокси і інші подібні замісники.
Гетероцикл у випадку, коли "БРА і Е5В можуть бути узяті разом з сусіднім атомом з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклу" включає ароматичне або неароматичне, моноциклічне або конденсоване циклічне кільце. Переважні варіанти здійснення включають неароматичне 3-6-членне моноциклічне кільце. Замісники гетероциклу включають галоген, гідроксил, нижчий алкіл, нижчий алкокси і інші подібні замісники. Переважні варіанти здійснення включають фтор, хлор, гідроксил, метил, етил, ізопропіл, третбутил, метокси, етокси, ізопропокси і інші подібні замісники.
Необов'язково заміщений метиліден у випадку, коли "БА і БВ можуть бути узяті разом з утворенням необов'язково заміщеного метилідену" зображений за допомогою формули: в'з ще о, де КЗ і КЕ" кожен являє собою незалежно водень, галоген або необов'язково заміщений нижчий алкіл, і переважними КЗ і В" є водень. "|" являє собою -СНо-, -«СН-СН-, -СН-А-СН-СН-, -СН-СН-СНе-, -5-, -СНо-5-, -«СН-СН-5- або -
СснН-СН-СНе-5-, більш переважно, -СНе-, -СН-А-СН-СН-, -5- або -СНо-5-.
Е являє собою необов'язково заміщену, насичену або ненасичену, моноциклічну або конденсовану циклічну групу, що має, щонайменше, один іон четвертинного амонію, і переважно, щоб її вибирали з наведених вище формул (1)-(77), які необов'язково заміщені на кільці. Замісники на кінці включають необов'язково заміщений нижчий алкіл або одну або більше груп, вибраних з групи замісників альфа.
Переважні варіанти здійснення такого замісника включають метил, етил, ізопропіл, третбутил, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксил, карбоксил, метокси, етокси, гідроксиметокси, гідроксіетокси, метоксиметокси, метоксіетокси, метилен, етилен, пропілен, бутилен, аміно,
ацетиламіно, метиламіно, диметиламіно, іміно, гідроксіїміно, метоксіїміно, метилтіо, карбамоїл, метилкарбамоїл, гідроксиметилкарбамоїл, сульфамоїл, метилсульфамоїл, (нижчий)алкілсульфамоїл, ціано, нітро, феніл, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, піридил, морфолініл і інші подібні замісники. Більш переважні варіанти здійснення включають кільце, незаміщене або моно- або ди- заміщене за допомогою гідроксильної групи. Таке кільце, моно- або ди-заміщене за допомогою гідроксильної групи, може бути додатково заміщене за допомогою ще одного замісника. При цьому, коли замісник являє собою нижчий алкілен, такий як етилен, пропілен, або бутилен, нижчий алкілен може утворювати місточкову структуру між групою четвертинного амонію і будь-яким вуглецевим атомом або між будь-якими двома вуглецевими атомами в Е.
Переважний варіант здійснення Е являє собою формулу (1-0): у М
Уч й (-0) де пунктирна лінія означає хімічний зв'язок в кільці; зв'язок з катіонним атомом азоту приєднаний до Ї, а інший зв'язок приєднаний до Но; за умови, що коли катіонний атом азоту приєднаний до Кс, пунктирна лінія відсутня, і коли катіонний атом азоту не приєднаний до КС, пунктирна лінія означає одинарний хімічний зв'язок між катіонним атомом азоту і сусіднім атомом або алкіленову групу між катіонним атомом азоту і кільцевим атомом, який не є вказаним сусіднім атомом, або формулу (І-Е): -- р з Ме си (І-Е)
Ех де зв'язок з катіонним атомом азоту приєднаний до Г., а інший зв'язок приєднаний до КО; Ах являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл.
Коли ЇЇ являє собою -5-, -СНе-5-, -СН-СН-5- або -СН-СН-СНе2-5-, переважним варіантом здійснення Е є моноциклічна або конденсована гетероциклічна група, представлена формулою (1-0):
Ж І"
М де зв'язок з катіонним атомом азоту приєднаний до ЕВ, а інший зв'язок приєднаний до І. більш переважно Е являє собою необов'язково заміщену піридинієву групу або необов'язково заміщену конденсовану піридинієву групу.
Переважні приклади Е включають наступні формули, необов'язково заміщені на кільці:
фе Є 8) й 5» ї з чи рат ; С І,
Фу" ША , їх Ф з я Є, а о 5: гро ще я я а с (в) п ай ! о я | в М ці и о) с (1) их чи 5 т х; ;
ЇВ з й ій С ще й іх чо дй о С м (16 т чи до М. р; щ м
Ху ко (19) М й бе п - п | М п ці МН й у, м - М-ї (22) (23) (24) «Ї В «и І іх Ці і, 7 (25) (6) 2 7 ев)
Ай бю бра а р р з До Мк М м- кА Кк (29) (30) | (31) (32) п п п | А и й ла, що І. г. щі
МУ М ра М чи ? - их Ко, (33) (за) (35) (36) п
В Що що Що ре ше аа й «Бо ень й Як ст (38) (39) (40) м
Ех вх ще а аа о нн о ни
ОДН 7 23) (4) (45) доз шо ноз!
Машу Аме Що р Щ фік
Кий жо жо о, (8) (47) (48) (49) щ-ои- - р-н т се ве Ло / кн ча в (БО) (51) (52) (53) рах че Дт ДО ря М" я пе и ча М ч7 М (54) М М (55) (56)
Яд зи. пе ц . е вх З хо чих (57) (58) (59) (60)
МЕ МУ. М: х я я я м й лю (61) (62) (63) (ва) є КО со с
М. хо З я йо М Її ле (65) (66) (67) (68) со сег са З у С що с
М й яю М
Ї | " х І (65) (70) (71) 72
З г су" ве З ра
І ї / щей шщ- й хх (вро Ах (15) (76) (77) де один зв'язок з четвертинним атомом азоту приєднаний до Ї, а інший зв'язок приєднаний до ВО; р являє собою ціле число від 1 до 3; п являє собою 1 або 2; кожен Кх являє собою незалежно необов'язково заміщену нижчу алкільну групу.
Серед наведених вище формул, більш переважною є група, вибрана з групи, що складається з формул (1) - (7), (10) - (12), (14), (25) - (29), (31), (41) - (44), (47), (50), (52), (53), (59), (60), (64), (73) і (77).
Зокрема, переважною є група, вибрана з групи, що складається з формул (2), (3), (5), (6), (7), (10), (17), (26), (27), (41), (42), (59), (60) і (77).
У даному винаході, Е являє собою необов'язково заміщену, насичену або ненасичену, моноциклічну або конденсовану циклічну групу, що має, щонайменше, один іон четвертинного амонію, і вона включає наступний варіант здійснення: 1) Е являє собою ароматичну гетероциклічну групу, в якій дві гідроксильні групи кожна приєднані до кожного з двох розташованих поруч вуглецевих атомів на ароматичному кільці; 2) Е являє собою гетероциклічну групу, в якій гідроксильна група (групи) не приєднана до кільця, або якщо гідроксильна група (групи) приєднана, то кожна з двох гідроксильних груп не приєднана до кожного з двох розташованих поруч вуглецевих атомів на кільці; і
З) Е являє собою нециклічну групу.
Переважними є Е за пунктами 1) або 2).
Переважні приклади Е за згаданим вище пунктом 1) включають:
щу 7-х я з чи члли (Фін!
С он я. он У он ,ошо ге и оно 57 он чл чллли оше С ие зон Я ЗИ Тон он чллл щлл жллль члллл а: г г
М ЮМ ЯМ
77 оно он он он он он ще Що НО. их
М «М
Ки - он у (Фін! лі р он лллл, ОН 5
«7 аа зе аа лли он он Е; он !
ЯМ - -- - й ї дл лл ллло он он он
Ла ли ллолляу лм ха ОН лк он о он увошще в а он М он М он ще ли дл чл
М он М он ау їй он
Ал Ал А ля ОН
К ли хх х х во ой со
М ОН
«лл.. ОН ли Он Ла ОН п он он» хх но. но. 12
Мі ОН ще 2
Ля ОН лад А, й он з, он он ча а К; ія ле лег Ал лу
РМ глло ще р - нов нос ноті чле Ля чи
ОС, и нот Кі ном
І І чл Мод лм та ц ж Ф М. 2-2 я ки он
Ж Он
Ка й зон 5 зло он он уой но я, но НО. их
І з | й й «М -Е
Ко ге С або 5 чл де один зв'язок з четвертинним атомом азоту приєднаний до Ї, а інший зв'язок приєднаний до Во.
Переважні приклади Е-В"О включають: д':
Он 12
І? ве он Кх лу
Кк з (Фін! сх Ї р ше я а он я он
СИ он до Кк пд он 12 2 ве он В с
Кк ср он "хх і їж | 3-х
Ще М он або М он біл виг Ам рі А он один зв'язок з четвертинним атомом азоту приєднаний до Ї, і К'2 визначений вище.
Більш переважні приклади Е-В'"? включають:
М
7 ше ОН або я дО он де зв'язок з четвертинним атомом азоту приєднаний до Ї.
В являє собою водень або необов'язково заміщений нижчий алкіл, переважно, водень, лінійний або розгалужений алкіл, що має 1-4 вуглеців, або лінійний або розгалужений алкіл, що має 1-4 вуглеців, заміщений за допомогою карбокси, галогену, гідроксилу або карбонілу, більш переважно, водень, метил, етил, третбутил іє Ж меЇ соон, мес ссоон або о мебссоон.
Згідно з даним винаходом, змінні "В" або "0", відповідно, визначені в описі винаходу, як це описано нижче, а саме:
В відсутня, являє собою одинарний хімічний зв'язок або 5- або б--ленну гетероциклічну групу, що містить, щонайменше, 1-3 атоми азоту.
О відсутня, являє собою одинарний хімічний зв'язок, -2(-0)-, -0-С(-0)-, -(-0)-0-, -МАЄ-, -МІНе-
Ф(-0)-, -Ф(-0)-МА-, -С(-0)-0(-0)-, -МАб-С(-0)-МАе-, -0(-0)-0(-0)-МА-, -С(-0)-МАЯ-С(-0)-, -МІНе-
Ф(-0)-(-0)-, -МАЄ-МАб-С(-0)-, -С(-0)-МАе-МАе-, -М-М-С(-0)-, -С(-0)-М-М-, -С-М-МАб-С(-0)-, -С-М-
Ф(-0)-, -М-0б-0(-0)-, -С-М-б(-0)-МАе-, -МНЯ-С(-0)-С(-М-ОН88)-,. -С(-М-ОН85)-С(-0)-МА-, - -МІАЯ-С(-М-
ОвВУ)-, -С(-М-О85)-МАе-, -(-0)-С(-М-ОН8)-, -С(-М-ОНЯ)-С(-0)-, -О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-МАе-, -МАЄ- 5(-0)2-, -МАУ-СНеь-, -СН2-МАЄ- або -5(-0)2-.
З урахуванням наведених у винаході визначень, змінні "В" ії "0" можуть відповідно або кожна індивідуально бути відсутніми, або якщо обидві змінні "В" ї "ОС" представляють одинарні зв'язки, то тоді "В" ї "Ор" можуть бути узяті разом або в сукупності (тобто, "В-О" поєднані разом), внаслідок чого вони можуть представляти один одинарний зв'язок, приєднаний до відповідних розташованих поряд або сполучених функціональних груп, визначуваних в даному винаході.
Переважні варіанти здійснення КЗ в якості групи, представленої формулою:
А ве) он - в-в-о ЕВ) (Фін! наводяться нижче.
Переважно, щоб С являв собою одинарний хімічний зв'язок або необов'язково заміщений нижчий алкілен, і більш переважно, одинарний зв'язок, метилен або етилен.
В відсутній, але переважно, щоб В був одинарним хімічним зв'язком або групою, представленою формулою:
М в ра
А М А ох
О, М; о о
У або У де зв'язок з лівого боку приєднаний до с, а зв'язок з правого боку приєднаний до 0.
Більш переважно, щоб В являв собою одинарний зв'язок.
Переважно, щоб О являв собою одинарний хімічний зв'язок, -С(-0)-, -0-0(-0)-, -0(-0)-0-, -МАЄ., -
О-, -Ф(-0)-6(-0)-, -МАЄ-С(-0)-МА8-, -С(-0)-6(-0)-МАЄ-, -С(-0)-МН88-С(-0)-, -МАЄ-С(-0)-С(-0)-, -МА8-
Ф(-0)-, -(-0)-МАе-, -МАЯ-МНе-С(-0)-, -С(-0)-МАе-МАе-, -М-М-0(-0)-, -С(-0)-М-М-, -С-М-МАб-С(-0)-, - б-Мм-б(-0)-, -М-0-0(-0)-, -С-М-С(-0)-МАе-, -МН5-С(-0)-(-М-ОВ8В)-,. -С(-М-085)-С(-0)-МАЄ-, -МІНе- с(-м-ОнВе)-, -С(-0)-С(-М-ОН8)-, -С(-М-085)-С(-0)- або -С(-М-О89)-МАЄ-, де КУ являє собою водень, метил, карбоксиметил або 2-карбоксипропан-2-іл, і, більш переважно, одинарний хімічний зв'язок, -
С(-0)-, -0(-0)-0(-0)-, -МН-С (-0) -Ф(-0)-, -МН-С(-0)-, -«МН-С(-0)-С(-М-О088)-, -0(-0)-С(-М-ОН8)-, -МН- , -0-, або -С-М-МН-С(-0)-, ВЯ являє собою водень, метил, етил, третбутил, карбоксиметил, 2- карбоксипропан-2-іл або 1-карбоксіеєетил.
Переважні комбінації "-5-8-0-" включають формули, показані нижче:
Ноя ут «і У «ВЖ (в) )
Яр 0Яри Х чи 9 ня
Кк Кк о о Ов ово де Ж у 9; Й М"
Ся зе Ж» У
МО Туя у ІЙ з. (в) Кк Ге)
Н
М - жир 6) де
К являє собою ціле число 0 до 3, КУ визначений вище, хвиляста лінія означає, що зв'язок розташований в цис- або транс-конфігурації, або в суміші конфігурацій.
Переважні приклади "-Е-2-8-0-" включають формули, показані нижче:
Он Фу С Що; ра ра х А вся ра й мова мах ни а ни ав зи ЧУ й Ен хй тя мм ти
З Ск в су кед ою ною»
Х Ї ду п й - 4 . Н п» зи М и а і Б ій пк и У Ко як - ЖК (9) нд б чу й
Нн
Ме, О Ме о М
ОН ее м ур о о но укл ни о п тан
Ме. М я М М М о о о в Хо м" пак ух а гу гою м ово (в; (в) н (о; п
А ю Арх ни Ки М
М М М М н
Ки в М гу гг є є є є 9) "оре де
Ме представляє метильну групу, п являє собою ціле число від 0 до 3,
В являє собою водень, метил, етил, третбутил, карбоксиметил, 2-карбоксипропан-2-іл або 1- карбоксіетил, хвиляста лінія означає, що зв'язок розташований в цис- або транс-конфігурації або в суміші конфігурацій.
У одному аспекті даного винаходу, що стосується формули (1-В): 4 в он в-в- (в он де кільце А визначається як конденсована гетероциклічна кільцева система, що складається, щонайменше, з двох (2) конденсованих разом кілець; де
В? необов'язково заміщений на кожному 3, щонайменше, двох (2) кілець конденсованої гетероциклічної кільцевої системи, визначуваної як кільце А, так що кожен К" замісник на кожному кільці конденсованої гетероциклічної кільцевої системи незалежно вибирають з однакових або різних замісників; де кожен визначений вище КК", який необов'язково незалежно заміщений на кожному кільці конденсованої гетероциклічної системи, вибирають з водню, галогену, оксо, -ОН, -СМ, -МО», -0-С(-0)-
В -Ф(-0)-89, -С(-0)-ОН, -С(-0)-О8?, -ОВ8 -МАЯАЯ, -50289, -5855,. -МАУ-С(-0)-8У, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу або необов'язково заміщеного гетероарилу; за умови, що дві гідроксильні групи на кільці А приєднані відповідно до вуглецевих атомів, які розташовані поруч один з одним; і п являє собою ціле число від 0 до 2.
Переважні варіанти здійснення групи формули: ве) п ! | ік
ОН де
А являє собою бензольне кільце, моноциклічний гетероцикл або конденсований гетероцикл, відповідно, визначені в описі винаходу; кожен В" являє собою незалежно водень, галоген, оксо, -ОН, -СМ, -МО», -0О-С(-0)-88, -С(-0)-НУ, -
С(-0)-ОН, -С(-0)-О88, -ОВ8?, -МА»Ая, -50285, -5855,. -МАЗ-С(-0)-ВУ, нижчий алкіл, галоген(нижчий) алкіл, циклоалкіл, арил, або гетероарил; кожен К? являє собою незалежно нижчий алкіл або галоген(нижчий)алкіл; п являє собою ціле число від 0 до 2; за умови, що дві гідроксильні групи на кільці А приєднані відповідно до вуглецевих атомів, які розташовані поруч один з одним.
Переважні приклади кільця А включають бензол, 5-7--ленний моноциклічний гетероцикл, 8-12- членний конденсований гетероцикл, визначувані в описі винаходу.
Переважні приклади 5-7--ленного моноциклічного гетероциклу кільця А включають кільце, що має від 1 до З атомів азоту, більш переважно, один атом азоту.
Переважні приклади 8-12-членного конденсованого гетероциклу кільця А включають кільце, що має від 1 до 4 атомів азоту, більш переважно, один або два атоми азоту.
Більш переважні приклади кільця А включають бензол, 5-6-членний моноциклічний гетероцикл, що має один атом азоту, і 9-10-ч-ленний конденсований гетероцикл, що має один або два атоми азоту.
Переважні приклади групи формули: ве) п ! | ія
Он включають формули, показані нижче он і в п дев «М. в як .М. ува КМ. он во кон но св вай сон он о) он оо ра І он
Зою вопрос хи М. я Ті 2 да МВ в? Он он Мм' он МОН я М М х он ва: М М і | Он
Сов йо ної и он Он ОН М. АМ рас ас діизАзо Моя
Ва он де рон дав щ-
Кк в он е пе де Ж М. во «М. ува 5 ом. Лон
ЩО | |. во ке о но свв ве й сон он о он воЬ ра он р Ком вух иоН як М. /ОН
М. Х ті Я ра М ро до ОН он Мм'ОНн М'УТОН
М М ЕК: он тр - М ЗМ
ЩО, Е; он он ОН он Мом рас А во Фей й що я іц он доз зо Фе
ВА он ве р ОН що щ-
Кк ро о Го! вла о раза он он в М он боса оре я м "М он САН он реа в рев О в
Го) ра о Ва Го) дра он к 4р
М он | «М М ОН . ; ль - М " он ' рам з; ра Ех 0 ря он о он о ва о ве о в' г го з он ка он мова жк он
М щи оно он Мах он діа О в во в?
Ге! да ва О ра см он КЕ; до
Ме, он М о ве 7 он а ра он ра ра о вла о ра
М он Ге; он он до
З З он 5 й он он он в'я во сх до О во О он о ра о ра ра ра он он он 9 в ек, зм зм м (в) ОН он 55, он роб Теж о іо; дого ОН он да 4а 4 Кк ї о о-О Дон он он ем --М зм Я 5 он
ОН 23, он о
О де о сь О до де кожен Ва, В», Дис і ДЯ являє собою незалежно водень, галоген, -ОН, -СМ, -С(-0)-88, -С(-0)-ОН, -
С(-0)-ОВУ, -ОРУ, необов'язково заміщений нижчий алкіл або необов'язково заміщений циклоалкіл;
В? являє собою незалежно нижчий алкіл або галоген(нижчий)алкіл;
ВУ являє собою водень, або необов'язково заміщений нижчий алкіл.
Більш переважні приклади групи формули: 4 вер
Он
Фін включають формули, показані нижче ох он їй Ї ропи но ше он сі он он он сі
СІ
- ОН Е І е он (о; ох З он «кон (Й он
Е он і он он
Е я он сооН хи М. я М опи е - ОН еєи сон он он ОН жа ох що Кщ С; коп р Що (|і іі
Е що он йо он во о о о он -к М. и яки МИСІ
І
ЦО он он о
М Фін!
Й ; Й г Фін! д (Фін! М он еф, он М он М
Н / Н он М он
Ме /
СІ Ме СІ
СІ
(о; о о (Фін! х ТМ Що
А ор | ! ) я пд, он 4 он он сі о Сі
Ф) (Ф) о о сі он -тм -к Як он
ОН (Фін! їо) Кк
ОН
0 он 9 он с й он
І о сі о
ОН он З з он он юс кс СХ он х
Он он о он
СІ о о оо с он у-Я он о З то т м -к 7-х (у (Фін! ча он оту Оу он он он он о СІ о о 9 он ОН он он -- М М їк о он І: 8 8 ) он 7
М он х щі У он пострртююс сс (в) о «о НМ он о он (о, й о що О сі о ос о) о) о с во пог вва ог
НМ нм ' М ' у он ОН Ме" й о од е й ОН Ме її он о) в) о сі о їх он гозчисоннпоншяо: р ! М он
Ме і он М он її он НО о) о сі о с о сі
Ж он бос оре вФфа що он що оно 0 он М он
І І
Ме Ме р А о о о коре оре що щу
М (Фін! М он М Фін
АЛ А й А 9 9 9 о сі йозадоовомивой іо ре он М он М он щ он
А ї ;
о о Осі А о сі он он он он
Що М Мом он м "М он р он у ра он
О «сі (в) О (СІ 9) он он (ід! тропи
М. НМ НМ М її он он он Ме он (6) ) |в) о сі х о он о осі о) (вн! он й: зош овнов: се
М ме" он М он и Фін Б: (Фін! ) о) о) о (с о (с Ме Ме я он ні оно Мер он хк он
М. он ОН он он СІ -6 - де Ме представляє метильну групу.
Переважні приклади групи формули (1-0-1): 4 п ї Фін
М- І-С-1 і он ) включають формули, показані нижче:
в) о он о о 4 46 да ко пов во лов ро лев во
Нраа я Зон Н ра он Нно А здав Нрваб й сон он Го) он до о да о) о о он
М. .ЛОоН М. ООН ваш вон шва
Н да" зму рда ве і он мон Но смсон о (о) о о
М М. щ он моно з ек о), сок Мк, АХ олеуен н М. Н - Н М М Ї
Он Он но М Кон он он он -
ГФ) Го) рас
ГФ) рас онов й ас Ме н Є
Кк о В, ОН ва он ва ОН к ро
ІФ) ІФ)
А
Н ІФ) до І в) де он Н "М рос "М рас кро ві я | ОН он (в) (в) І
Па ОН вла он о, ОН о, он во оо в ррфов Ми ра
Іо) о ве Н о т.
Н Ар н М шва я ль е - Ш Мо в
Н з ра Фін Орла -4 (Фін! Ода | ЖК Он ро он он во но о ФН "м он
М М ро н Ї | дь я р М. в о Л | і о І ра он ра ОН о (о)
о Ге) о о ва о з о В он он Ух он сою ооо м Мом он Сак АМон он ! ля ря рів О во о о да о Ва о да он . 4
М он | -М М он ра вв й аа з 4 ОН ра он
О ра в) да 4а ц в о ов о)
Кох оно он вв он
Й зно МАМИ
М оно к он м'я тон М ре дов ря вв ра ОН О ве да 4а о о он о он о в О да - т он Ге еру т Ох
М М.
М ду ваг он М он ра ра О в ра (Фін. ррла о ве о ве а о ОО да х м КК он 46
КК он хм он я Кх ше в в оно 00» он З онов он во воь що ве ря ОН (в) да | (в) да ще он код он зі он оч он дов В да
РО, о о в М 'О ра о о ра
Н Н р он з" | он ЯКА он о (І о | | Н
М он М он М он ря во ря вв ря во оо ра РО, о о ра
Н М дла дь зи до М. Ї во вишневе о що ОН м о щ он Му, ОН ; 44 ОН ра ОН ма ОН е во но вве ту ва да о в'я ве
М М Н | | М. М 78 ше 7 ш-щ-Фо о он о ОН х он о о о о ко, о о
М ра он. ну т он ЗОМ. ра он о рі он СМ
СІ я її но
М о М М ра ра о ра о ррла он во
М он |в) (Фін! -94 М 5-м 3-м
М он 7 он он он в во А ро о а (в) Фін! о ра є) ча о ррТа о рога он. Ге Щи во он
ЗМ «Вм-м о-м м (9; он ОН ОН он де о он о он ве є) дла о ра о ра вла во гі? ОН ух он он
Зм хх б-м зн
Он он оно 0558 он он ів) дор (в) вв оо вв рла рога да о Е
І: он он ОО ОН -9-Мі Зк, Зм
ОН 25, он -5 он о оо о (с; во ів) о Ге де кожен ІН"а, Ве, Дис ії ДЯ являє собою незалежно водень, галоген, -ОН, -СМ, -С(-0)-89, -С(-0)-ОН, -
С(-0)-ОВУ, -ОРУ, необов'язково заміщений нижчий алкіл або необов'язково заміщений циклоалкіл;
В? являє собою незалежно нижчий алкіл або галоген(нижчий)алкіл;
Ве являє собою водень або необов'язково заміщений нижчий алкіл; хвиляста лінія означає, що зв'язок розташований в цис- або транс-конфігурації або в суміші конфігурацій.
Приклади Ве, Ве, Де: ї ДЯ включають водень, хлор, фтор, бром, ціано, гідрокси, карбокси, ацетил, метокси, етокси, трифторметил і інші подібні групи. Переважно, щоб кожен На, Ве, В ії В був незалежно воднем, гідрокси, карбокси, метокси, фтор, трифторметил або хлор.
Більш переважні приклади групи формули (1-0-1): 4 п о он і оно (с) включають формули, показані нижче:
о о о с о а он бур р шо в он
Н н он сі он І. " он он сі
Ї дк ї он ок те
Н н он
Е он й он" он й ЕР о о ще он о с о ої х х Сом хм он іх сі он і ОН он сі о о он он О ЕЕ ок і х о й оно ін
Е он Ї он ОН
Е
(в) (в); о сОоон о сОоон бе кс о й он он й ОН Кк он но но зи он но ос "ної ефе ко ваш й в оно Ї но он (9 он сі о о о сі Ос в он пс зе кро ра он в он о І он о он о он ! с но ї но о є р оно ОН бр шо Ї сн 0 он ів) он о он Е Е о о о) о
Н ва | М. а М. ко М. зи Он нс "ДО НМ я
ОН с исон Е он о он он Он он он он он г) о ї ої Ук у он як Мк, М х. М мії "КІ Ні о он
ОН СІ ОН Е он о) о) о в во б, 6 во, Ше Мк Н "м
М Н Н М ОН
Н буси рсиерся рої о є) о он о он сі он Е он
Сі 6 б
Кк о, во Ге5/Ф Е о,
Н М 2, ь М СІ
М. он нн МЕ ном сї М. он о он о он о он о он
Е в в СІ "М "М їм М о
ОН
Е ев) 6 х, в
І ко, то, б сі
ОН МЕ Мо СІ | он о о
ОН сі і) он 0) он сі о) (в) ІФ) о (СІ ютер ис о он ж он
Н он СІ он он Н он
СІ о (сі оО Е Го! о
Н Н
Ус он вх он и М. й М.
Н Н ої, "ще он (Фін! ОН СІ он (ФІ он он г іо) 6 о то, Кк я ко,
М М. /сІ нм «ШІ «В о йон х Ге) | о) | дб (о, | д он 2-24 он СІ он (Фін. он он он во о он п,
М ц но он дом он но он о) 1 Б |і ГІ он о о є) б СІ он ОН он 9) о 9) во 6 в он во,
Н М Її Н М ОН и М ЖК. мс "ДО щу х І
СІ он о он і) г)
М он М (Фін! М (Фін! М ОН
Ко а с я он / он М он М он
СІ / СІ
СІ о (в, щх он р он он он
У М -5-М -5-М ла он У он он ще / сі пд в д с сі о 9 о о с он ох м Сх й он й що он он (в) он З у (в; (о) Он іо) ОН Сі он од 6) ГФ) о х ОН х он. го) он гін! Фін! ОН он о о сі о Ос о о сі о он он он он у он он он о он сі о ої (о; оо он зай он 9 9 / . тя кХ їм ік он он о о о сі о х М о он 8 ОН 5 ОН З он ої
У
Ада он і о о Її о в) он ж он ка Ж он Зм З он о! о со нм
ОН ОН он он в) (в! О сі о я о сі он о о о СІ он ке он м в М к- он нм ня. ' М ск
ОН Он -Ж ра о он он
О сі (в; (о; ж ів он оо о о сі
М З нм она НМ он р ' он М он М он
Ге СІ Н Н о 0 оо о о сі
З нм он 5-м она НМ он
І | НІ |і І
М он М он М он
Н сі о о сі о о сі о о сі он вер ер
ДІ он. Х он Ж он о о сі о о о о он я зм он ОН ооо ре й А Й ; Щ 4 й о о о он он он ос чол ее
М М ре он Х он ни ОН ї он о сі о сі оо оо он он он і зн он нм
М | М.
М ОН А он ї он Ї он о о сі с! о ос
НК он он он он
М. у ЦІ М. ї он "М он р он ВІ он о (сі (в) о (сі (9) он он он пас осо си ОСС
М. НМ нм М її он он оно он
Ф) в! в)
Осі о о сі в) он он й коза ованови хх
М р ще М он с он а (в/н! ) (в; (о; о с о (С я он в он в он в он
М М
Ма а он зе он Ма. он он сі ща о (е) о сі |в) Е ооо
М он он М он
Й р (о) о о сі зі он ор он в он
І
Й СІ сна де Кб являє собою водень, метил, етил, третбутил, карбоксиметил, 2-карбоксипропан-2-іл або 1- карбоксіетил, хвиляста лінія означає, що зв'язок розташований в цис- або транс-конфігурації або в суміші конфігурацій.
Номенклатура положення заміщення на скелеті цефему формули (І) є наступною. Використовувані у винаході З-бічний ланцюг, 4-бічний ланцюг і 7-бічний ланцюг відповідно відносяться до груп, приєднаних в З-положенні, 4-положенні 7- положенні скелету цефему.
нов ' вБА
М в 8 7 ров
АА-ж З
Ф) А У 10/60
Переважно, щоб ефіри формули (І) включали ефіри в 7-бічному ланцюзі. Ефіри на карбоксильній групі на 7-бічному ланцюзі включають сполуки, в яких етерифікована будь-яка карбоксильна група необов'язково заміщеного аміно, необов'язково заміщеного аміносульфонілу, карбоксилу, необов'язково заміщеного (нижчий)алкілоксикарбонілу, необов'язково заміщеного карбамоїлу, заміщеного карбонілокси або інших подібних груп на кінці В", В2А або 228, показаних у формулі: в)
Н ра с ра ргв де кожен символ визначений вище. Наприклад, у випадку карбоксилу (- СООН), такі ефіри представлені структурною формулою -СООНе, де Ка являє собою ефірний залишок, такий як карбоксил-захищена група або інші подібні групи. Такі ефіри включають ефіри, які легко метаболізуються в організмі з утворенням карбоксильної форми.
Згадані вище захисні групи для карбоксилу або інші подібні групи можуть являти собою будь-яку групу, за умови, що вона може здійснювати захист і/або може бути видалена за допомогою методу, описаного в монографії Ргоїесіїме сСгоир5 іп Огдапіс Зупіпевзіб5, мгШеп ру Т.М/. сСгеепе, допп Умпеу 5
Боп5 Іпс. (1991) чи в іншій подібній публікації. Приклади таких захисних груп включають нижчий алкіл (наприклад, метил, етил, третбутил), (нижчий)алкілкарбонілоксиметил (наприклад, півалоїл), необов'язково заміщений аралкіл (наприклад, бензил, бензгідрил, фенетил, п-метоксибензил, п- нітробензил), силільні групи (третбутилдиметилсиліл, дифеніл(третбутил)силіл) і інші подібні групи.
Аміно-захищені сполуки на аміно на 7-бічному ланцюзі формули (І) відносяться до структур, в яких був здійснений захист аміно на кільці (наприклад, на тіазолі, тіадіазолі).
Аміно-захищена група представлена формулою -МНАг, де Но представляє захисну групу для аміно. Такі захисні групи для аміно включають групи, які легко метаболізуються в організмі з утворенням аміно. Згадані вище захисні групи для аміно можуть бути будь-якою групою, за умови, що вона може здійснювати захист і/або може бути видалена за допомогою методу, описаного в монографії Ргоїесіїме сгоцМрз іп Огдапіс Зупіпевзі5, мгЩШеп Бу Т.М. (згеепе, Уопп Уміеу 5 оп Іпс. (1991) чи в іншій подібній публікації. Приклади таких захисних груп включають (нижчий)алкоксикарбоніл (наприклад, третбутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, п-нітробензилокси-карбоніл), необов'язково заміщений аралканоїл (наприклад, бензоїл, п-нітробензоїл), ацил (наприклад, форміл, хлорацетил) і інші подібні групи.
Сполука (І) даного винаходу не обмежується конкретними ізомерами, і включає будь-які можливі ізомери (наприклад, кето-енольний ізомер, імін-енамінний ізомер, діастереоізомер, геометричний ізомер, оптичний ізомер, ротамер і інші ізомери), рацемати і їх суміш.
Наприклад, формула (1):
Н в3 » Кк 5 во е вв
М. о г,
О7 Тор як в З ні хм в в роА е ун ері Я чи БВ
Мои М. я о, 5 о Я 2 та 9
ОО ОР ОТ тор
Наприклад, формула: де кожен символ визначений вище, включає наступні резонансні структури:
в в їх в"
М зон М зон Ми зо хі он хі он я (в) ж он де (6) он
М НМ а Ж а с он Он о
КОМ І ї В вт зе Фа
М я 7 он но он де ЕВ" визначений вище.
Крім того, група "Е" у формулі (І), включає, наприклад, наступні резонансні структури: ще й (" (
Ку ц т що си мМноО-- МОЯ МН М МЕ ра ра; М З шн--- М р ач х, ще (32)
З -
А у т я О-- у (19) М рати на м ке ОХ вх вх (3) п п -Йщ60- МН ---7- шщ--х Цф Ге сг) ко шо (23) де кожен символ визначений вище.
Наприклад, формула: й щея ово де КЗ визначений вище; включає б и
М М
Зовб 0.00 Во і їх суміш.
Щонайменше, один атом водню, атом вуглецю і/або інший атом може бути замінений на ізотоп вказаного атома водню, атома вуглецю і/або іншого атома. Приклади такого ізотопу включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, сірки, фтору, йоду і хлору, такі як 2Н, ЗН, "С, 190, 140, 75М, 80, 170, тр, гр, 355, 8, 129| і 362. Сполуки формули (І) включають сполуки, що мають атом, замінений на такий ізотоп. Таку сполуку з ізотопом застосовують в якості фармацевтичного препарату, і така сполука включає усі мічені радіоактивним ізотопом сполуки формули (І). Крім того, даний винахід включає будь-який метод введення радіоактивної мітки для отримання такої міченої радіоактивним ізотопом сполуки, і отриману таким чином сполуку застосовують в дослідженнях метаболічної фармакокінетики, в дослідженнях зв'язування і/або в якості діагностичного інструменту.
Мічена радіоактивним ізотопом сполука формули (І) може бути приготована добре відомим в техніці методом. Наприклад, тритій може бути введений в конкретну сполуку формули (І) шляхом каталітичного дегалогенування з використанням тритію для отримання міченої тритієм сполуки формули (І). Цей метод включає реакцію попередника, яким є відповідним чином галогенована сполука формули (І), з газоподібним тритієм у присутності відповідного каталізатора, такого як Ра/сС, в присутності або відсутності основи. Що стосується іншого методу отримання міченої тритієм сполуки, то дивіться монографію Ізоїорез іп їе РВузісаЇ апа Віотеадіса! 5сіеєпсе5, Мої. 1, Гареієй Сотроипа5 (Рагі А), Спарієг 6 (1987). ""С-мічена сполука може бути отримана шляхом використання вихідного матеріалу, що містить 176.
Солі сполуки формули (І) включають солі, утворені з неорганічною або органічною кислотою карбоксильною групою в 7-бічному ланцюзі і/або аміногрупою в 7-бічному ланцюзі; і солі, утворені з противоаніоном фрагмента четвертинного аміну в 3-бічному ланцюзі.
Фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (І) включають, наприклад, солі, утворені з лужним металом (наприклад, літієм, натрієм, калієм і іншими лужними металами), лужноземельним металом (наприклад, кальцієм, барієм, магнієм і іншими лужноземельними металами), перехідним металом (наприклад, цинком, залізом і іншими перехідними металами), аміаком, органічною основою (наприклад, триметиламіном, триетиламіном, дициклогексиламіном, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, меглуміном, діетаноламіном, етилендіаміном, піридином, піколіном, хіноліном і іншими органічними основами) і амінокислотою, або солі, утворені з неорганічною кислотою (наприклад, хлористоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою, вугільною кислотою, бромистоводневою кислотою, фосфорною кислотою, Ййодистоводневою кислотою і іншими неорганічними кислотами) і органічною кислотою (наприклад, мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, трифтороцтовою кислотою, лимонною кислотою, молочною кислотою, винною кислотою, щавлевою кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, мигдалевою кислотою, глутаровою кислотою, яблучною кислотою, бензойною кислотою, фталевою кислотою, аскорбіновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою і іншими органічними кислотами, зокрема, солі, утворені з хлористоводневою кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, винною кислотою, метансульфоновою кислотою. Ці солі можуть бути отримані традиційним методом.
Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі можуть утворювати сольват (наприклад, гідрат) і/або кристалічні поліморфи, і даний винахід також включає такі сольвати і кристалічні поліморфи. У такому "сольваті" будь-яке число молекул розчинника (наприклад, молекул води або інших розчинників) може бути скоординовано із сполукою формули (І). Коли сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль піддається впливу оточуючого середовища, вона може абсорбувати вологу з приєднанням абсорбованої води або утворенням гідрата. Крім того, кристалічний поліморф сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі може бути отриманий шляхом перекристалізації.
Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль може утворювати проліки, і даний винахід включає такі проліки. Проліки являють собою похідні сполук винаходу, що мають групу, яка хімічно або метаболічно руйнується, які перетворюються в фармакологічно активні сполуки в результаті сольволізу або за фізіологічної умови іп мімо. Проліки включають сполуки, які можуть бути трансформовані в сполуку формули (І) в результаті ферментативного окислення, відновлення або гідролізу за фізіологічної умови іп мімо, або трансформовані в сполуку формули (І) в результаті гідролізу під впливом кислоти шлункового соку або інших речовин. Методи вибору і отримання відповідних похідних проліків можна знайти, наприклад, в монографії Юезідп ої Ргодгидв, ЕІбеміє",
Атвієегдат 1985.
Проліки можуть бути самі по собі активними сполуками.
Коли сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль має гідроксил, в якості проліків можуть бути приготовані ацилокси-похідні або сульфонілокси-похідні. Наприклад, така сполука, що має гідроксил, може бути піддана реакції з відповідними ацилгалогенідом, ангідридом кислоти або відповідним сульфонілхлоридом, сульфоніл ангідратом, змішаним ангідратом і іншими подібними сполукими, або може бути піддана реакції з використанням реагенту реакції поєднання, такого як, наприклад, реагенти, що мають СНзСОО-, С2НьСОО-, трет-ВиИСОО-, СіБНаСОО-, РИСОО-, (т-
МмаростРИи) СОО-, МасосСсСннСоООо-, СнНІасн(МНгІСОО-, СНаМ(СНз)»25СО0-, СНзЗОз»-, СНзаСНеБоз-,
СЕз50Оз-, СН»Е5Оз-, СЕЗСН»ЗОз-, п-СНаз-О-РиБОз-, РИБОз-, п-«СНзРИЗО з-.
Для синтезу сполуки формули (І), переважною в якості проміжної сполуки є сполука формули (І-Н):
Ньм 5 дм еВ
Мен) о м 07 Тор або її фармацевтично прийнятна сіль де
У являє собою групу, що йде; Р? являє собою захисну групу;
ВРХ, ВВ і Ї. визначені вище.
Сполука формули (І-Н) або її сіль є переважною в якості проміжної сполуки, коли Р? являє собою бензгідрильну групу, п-метоксибензильну групу, тритильну групу, 2,6-диметоксибензильну групу, метоксиметильну групу, бензилоксиметильну групу або 2-(три-метилсиліл)етоксиметильну групу.
Сполука формули (І-Н) або її сіль є переважною в якості проміжної сполуки, коли Е5А являє собою метил і 258 являє собою водень.
Для синтезу сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, переважною в якості проміжної сполуки є сполука формули (1-1):
Ном 5. А ий рН) о Е 07 Тор або її сіль, де
У являє собою групу, що йде; Р? являє собою захисну групу;
В»А і Ї. визначені вище.
Для синтезу сполуки формули (І), переважним в якості проміжної сполуки є сполука формули:
НМ 5. ди кі роВ
М. 2, о І/
О7 Тор або її фармацевтично прийнятна сіль, де М являє собою групу, що йде; Ре являє собою захисну групу; В»А, ВВ і Ї. визначені вище. 7-аміно може взаємодіяти з противоіїоном (72 з утворенням солі (-
МН).
Група, що йде, включає огалоген (СІ, Вг, !/, Р), ацетокси, метансульфонілокси, п- толуолсульфонілокси, трифторметан-сульфонілокси і інші групи.
Переважним прикладом сполуки формули:
БА
НьЬМ 5 Кк ов
Мои
О7 Тор де У являє собою групу, що йде; Ре являє собою захисну групу; В», ВВ і Ї визначені вище, є сполука формули:
НЬМ 5 д У
О7 Ор де У являє собою групу, що йде; Р? являє собою захисну групу; І. визначений вище.
Як це описано в наступному розділі загального методу синтезу і в розділі прикладів, описана вище проміжна сполука реагує з фрагментами бічного ланцюга в 3-, 4 - і 7-положеннях скелету цефему з утворенням сполуки формули (І). Приклади захисної групи "Ре" включають захисні групи, описані в наступному розділі загального методу синтезу, і переважно, щоб вони являли собою бензгідрил, п- метоксибензил, тритил, 2,6-диметоксибензил, метоксиметил, бензилоксиметил або ФЩ- (триметилсиліл)етоксиметил і інші подібні групи. (Загальний метод синтезу)
На схемі 1 представлена загальна схема отримання сполук даного винаходу.
Схема 1 о)
Ї КК в Е Он?
С ДЕ 8 реф стаді С 5 1 Стадія! з Стадія 9
Ге м коай ВА, с в ОР пюттнтннттттнннтнтидж А А о оон ото Х ч пі мо бо (о; о би г М 5 р ще 5 5
Стадія З Ви во 0 Стадія 4 5 рий КК стадія 5 пнтннннттетютннттннрю М. СВ сення М нин її г) мо ФбтоРт м Ор: лід 8. КМ Стадія 8 п ї в Стадія 7 Й 1 БА пров ах: авг
М х М Х в) ї с ра
Ор: є 2 з мі? ми бор їж бор:
НМ В. Шви
Стадія 8 пня -М я в) х Ов в он
БА то бозн ж 5 к Стадія З и М 5 ва
ВАН 7 ри От деА рев ве х хі стор хни собор: х
Он в он за ви ЗЕ Й - Стадін 10 в З з | Ї ЕВ сення реч фа дов рах ро й с М що хт М Брю осо й ее й хи де Р! ії Рг являють собою захисні групи; У являє собою групу, що йде (наприклад, галоген (СІ, ВГ, Ї,
Е), метансульфонілокси, п-толуолсульфокси); Е? являє собою водень або нижчий алкіл; інші символи визначені вище. 1) Утворення 2-метилцефему: синтез сполуки (Х)
Стадія 1 4-карбоксильну групу сполуки (І) захищають за допомогою захисної групи для карбоксилу традиційним методом з отриманням сполуки (ІІ). Прикладом захисної групи для карбоксилу є дифенілметил, п-метоксибензил і інші подібні групи.
Розчинники для проведення реакції включають, наприклад, прості ефіри (наприклад, діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, діззопропіловий ефір), складні ефіри (наприклад, етилформіат, етилацетат, ізопропілацетат), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід, М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, М-метилпіролідон), кетон (наприклад, ацетон, метилетилкетон), нітрил (наприклад, МесмМ, пропіонітрил), диметилсульфоксид, воду і суміші розчинників.
Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -10020 до 10020, переважно, від приблизно -802С до 802С, більш переважно, від приблизно -602С до 6020. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції, але зазвичай він складає від 0,5 до 24 годин.
Стадія 2
Сполуку (ІМ) отримують шляхом проведення реакції окислення сполуки (І) за допомогою окисника, добре відомого фахівцям в цій галузі (наприклад, за допомогою м-хлор-пербензойної кислоти, перекису ацетилу).
Розчинники для проведення реакції включають, наприклад, прості ефіри (наприклад, анізол, діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, діїізопропіловий ефір), складні ефіри (наприклад, етилформіат, етилацетат, н-бутилацетат, ізопропілацетат), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід, М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, М- метилпіролідон), кетон (наприклад, ацетон, метилетилкетон), нітрил (наприклад, МеСМ, пропіонітрил), нітросполуки (наприклад, нітрометан, нітроетан, нітробензол), диметилсульфоксид, воду і змішаний розчинник, вибраний з двох або більше вказаних розчинників. Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -1002С до 1002С, переважно, від приблизно -802С до 5020, більш переважно, від приблизно -602О до -3020. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції але зазвичай реакцію проводять протягом від 0,5 до 24 годин.
Стадія З
Сполуку (ІМ) піддають реакції з альдегідом (тобто ЕРСНО) і первинним або вторинним аміном з отриманням сполуки (М).
Альдегід включає, наприклад, формальдегід і нижчий алкіл- альдегід (наприклад, ацетальдегід, пропіональдегід). Альдегід зазвичай використовують в кількості від приблизно 1 до 100 молей, переважно, від 1 до 30 молей, на 1 моль сполуки (ІМ).
Первинний або вторинний амін включає, наприклад, метиламін, диметиламін, етиламін і діетиламін. Первинний або вторинний амін, включаючи його сіль, зазвичай використовують в кількості від приблизно 1 до 100 молей, переважно, від 1 до 30 молей, на 1 моль сполуки (ІМ).
Розчинники для проведення реакції включають, наприклад, прості ефіри (наприклад, діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, діїззопропіловий ефір), складні ефіри (наприклад, етилформіат, етилацетат, ізопропілацетат), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід, М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, М-метилпіролідон), кетон (наприклад, ацетон, метилетилкетон), нітрил (наприклад, МесмМ, пропіонітрил), диметилсульфоксид, воду і суміші розчинників.
Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -10020 до 10020, переважно, від приблизно -802С до 8020, більш переважно, від приблизно 02С до 8020. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції, але зазвичай він складає від 0,5 до 24 годин.
Стадія 4
Сполуку (М) піддають реакції з відновником (наприклад, з цинком, міддю, їх сумішшю) і кислотою (наприклад, хлористоводневою кислотою, оцтовою кислотою, мурашиною кислотою) з отриманням сполуки (МІ).
Цинк зазвичай використовують в кількості від приблизно 1 до 100 молей, переважно, від 1 до 30 молей, на 1 моль сполуки (М). Кислоту (наприклад, хлористоводневу кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту) зазвичай використовують в кількості від приблизно 1 до 100 молей, переважно, від 1 до 30 молей, на 1 моль сполуки (М). Розчинники для проведення реакції включають, наприклад, прості ефіри (наприклад, діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, діззопропіловий ефір), складні ефіри (наприклад, етилформіат, етилацетат, ізопропілацетат), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід, М, М-диметилформамід, М, М- диметилацетамід, М-метилпіролідон), кетон (наприклад, ацетон, метилетилкетон), нітрил (наприклад,
Месм, пропіонітрил), кислоту (наприклад, хлористоводневу кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту), диметилсульфоксид, воду і суміш розчинників.
Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -10020 до 10020, переважно, від приблизно -802С до 802С, більш переважно, від приблизно -202С до 6020. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції, але зазвичай він складає від 0,5 до 24 годин.
Стадія 5
Сполуку (МІ) піддають реакції з галогенводневою кислотою, такою як хлористоводнева кислота і інші подібні кислоти, з отриманням сполуки (МІЇ).
Галогенводневу кислоту зазвичай використовують в кількості від приблизно 1 до 100 молей, переважно, від 1 до 30 молей, на 1 моль сполуки (МІ). Розчинники для проведення реакції включають, наприклад, прості ефіри (наприклад, діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, діізопропіловий ефір), складні ефіри (наприклад, етилформіат, етилацетат, ізопропілацетат), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід, М, М-диметилформамід, М, М- диметилацетамід, М-метилпіролідон), кетон (наприклад, ацетон, метилетилкетон), нітрил (наприклад, месм, пропіонітрил), диметилсульфоксид, воду і суміш розчинників.
Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -10020 до 10020, переважно, від приблизно -802С до 802С, більш переважно, від приблизно -202С до 6020. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції, але зазвичай він складає від 0,5 до 24 годин.
Стадія 6.
Сполуку (МІ) піддають реакції з пероксикислотою (наприклад, з мета-хлорпероксибензойною кислотою, пероксиоцтовою кислотою і іншими подібними кислотами) з отриманням неочищеної сульфоксидної сполуки. Потім, неочищену сульфоксидну сполуку піддають реакції з основою (наприклад, з триетиламіном, ацетатом натрію, бікарбонатом натрію, гідрокарбонатом натрію) з отриманням індивідуального стереоізомеру сульфоксидної сполуки (МІП).
Пероксикислоту зазвичай використовують в кількості від приблизно 1 до 100 молей, переважно, від 1 до 30 молей, на 1 моль сполуки (ІІ). Розчинники для проведення реакції включають, наприклад, спирти (наприклад, метанол, етанол), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід,
М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, М-метилпіролідон). Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -1002С до 1002С, переважно, від приблизно -802С до 5020, більш переважно, від приблизно -202С до 020. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції, але зазвичай він складає від 0,5 до 24 годин.
Стадія 7
Сполуку (МІ) піддають реакції з відновником (наприклад, з трихлоридом фосфору, трибромідом фосфору) з отриманням сполуки (ІХ).
Відновник (наприклад, трихлорид фосфору, трибромід фосфору) зазвичай використовують в кількості від приблизно 1 до 100 молей, переважно, від 1 до 30 молей, на 1 моль сполуки (МІ).
Розчинники для проведення реакції включають, наприклад, галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід, М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, М-метилпіролідон).
Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -1002С до 1002С, переважно, від приблизно -802С до 502С, більш переважно, від приблизно -602С до 020. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції, але зазвичай він складає від 0,5 до 24 годин.
Стадія 8
Сполуку (Х) отримують гідролізом сполуки (ІХ) з перетворенням аміду на 7-бічному ланцюзі в аміногрупу, потім обробкою сполуки галогенводневою кислотою, такою як хлористоводнева кислота.
Розчинники для проведення реакції включають, наприклад, прості ефіри (наприклад, анізол, діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, діїззопропіловий ефір), складні ефіри (наприклад, етилформіат, етилацетат, н-бутилацетат, ізопропілацетат), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід, М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, М- метилпіролідон), кетон (наприклад, ацетон, метилетилкетон), нітрил (наприклад, Месм, пропіонітрил), нітросполуки (наприклад, нітрометан, нітроетан, нітробензол), диметилсульфоксид, воду і суміш розчинників, вибраних з двох або більше розчинників. Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -1002С до 1002С, переважно, від приблизно -5020; до 502, більш переважно, від приблизно -402Сб до 302Фб. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції, але зазвичай він складає від 0,5 до 24 годин. 2) Утворення 7-бічного ланцюга: синтез сполуки (ХІЇ)
Стадія 9
Сполуку (Х) піддають реакції конденсації із сполукою (ХІ) з отриманням сполуки (ХІІ). Розчинники для проведення реакції включають, наприклад, воду, прості ефіри (наприклад, діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, діїззопропіловий ефір), складні ефіри (наприклад, етилформіат, етилацетат, ізопропілацетат), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід, М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, М-метилпіролідон), кетон (наприклад, ацетон, метилетилкетон), нітрил (наприклад, МесмМ, пропіонітрил), диметилсульфоксид, воду і суміш розчинників.
Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -10020 до 10020, переважно, від приблизно -802С до 802С, більш переважно, від приблизно -602С до 5020. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції, але зазвичай він складає від 0,5 до 24 годин.
З) Утворення 3-бічного ланцюга: синтез сполуки (І)
Стадія 10
Сполуку (І) отримують шляхом реакції заміщення сполуки (ХІІ) за допомогою сполуки (ХІЇЇ) і потім реакції видалення захисту. Розчинники, використовувані при проведенні реакції між сполукою (ХІЇ) і сполукою (ХІІІ), включають, наприклад, прості ефіри (наприклад, діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, діїзопропіловий ефір), складні ефіри (наприклад, етилформіат, етилацетат, ізопропілацетат), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід,
М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, М-метилпіролідон), кетон (наприклад, ацетон, метилетилкетон), нітрил (наприклад, Месм, пропіонітрил)у, диметилсульфоксид, воду і суміш розчинників. Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -10020 до 10020, переважно, від приблизно -802С до 802, більш переважно, від приблизно -202Сб до 3020. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції, але зазвичай він складає від 0,5 до 24 годин.
Захисна група, використовувана в згаданій вище реакції, така як захисна група для аміно, захисна група для гідрокси і інші подібні групи, включає, наприклад, захисні групи, описані в монографії
Ргоїєсіїме Стоирз іп Огдапіс З5упіпевзів, угШеп ру Т. МУ. Сгеепе, дУопп УмМіеу 5 Зоп5 Іпс. (1991) і в інших подібних публікаціях. Методи введення і видалення захисної групи добре відомі в органічному синтезі (дивіться, наприклад, методи, описані в монографії Ргоїесіїме сгоирз іп Огдапіс зупіпезів, миШеп Бу Т.
МУ. сгеепе, допп Уміеу 8 5оп5 Іпс. (1991) і в інших подібних публікаціях), або може бути використаний метод, що є модифікацією відомого методу. Крім того, на додаток до згаданих вище методів отримання, відомим методом може бути здійснене перетворення функціональної групи, що міститься в кожному заміснику (наприклад, методами, описаними в монографії Сотргепепзіме Огдапіс
Тгапетогтаїцйіопь5, мгШщеп Бу К. С. І агоск (1989) і в інших подібних публікаціях). Деякі сполуки даного винаходу можуть бути використані при синтезі в якості проміжної сполуки, що дає в результаті нове похідне. Проміжні сполуки і цільові сполуки, що отримуються за допомогою кожного із згаданих вище методів синтезу, можуть бути виділені і очищені методом очищення, зазвичай використовуваним в органічному синтезі, наприклад, нейтралізацією, фільтрацією, екстракцією, промиванням, сушкою, концентрацією, перекристалізацією, будь-яким видом хроматографії і іншими подібними методами.
Крім того, проміжні сполуки можуть бути використані в подальшій реакції без якого-небудь очищення.
Приклади захисних груп для аміно включають фталімід, нижчий алкоксикарбоніл (бутоксикарбоніл (Вос) і інші подібні), нижчий алкенілоксикарбоніл (алілоксикарбоніл (алок) і інші подібні), бензилоксикарбоніл, п-нітробензилоксикарбоніл, необов'язково заміщений аралканоїл (п-нітробензоїл і інші подібні), ацил (форміл, хлорацетил і інші подібні), необов'язково заміщений аралкіл (тритил і інші подібні), бензгідрил (ВН) і інші подібні захисні групи.
Приклади захисних груп для гідроксі включають нижчі алкоксикарбоніл, такий як С1-С4 алкоксикарбоніл (наприклад, третбутилоксикарбоніл), галогенований нижчий алкоксикарбоніл, такий як галогенований (С1-Сз) алкоксикарбоніл (наприклад, 2-йодетилоксикарбоніл, 2,2,2- трихлоретилоксикарбоніл), арил-«(нижчий) алкоксикарбоніл, такий як феніл- (С1-С4) алкоксикарбоніл, що має необов'язково замісник (замісники) на бензоловому кільці (бензилоксикарбоніл, о- нітробензилоксикарбоніл, п-нітро-бензилоксикарбоніл, п-метоксибензилоксикарбоніл), п-метокси- бензил (РМВ), три(нижчий алкіл) силіл, такий як три(С1-С4)-алкілсиліл (наприклад, триметилсиліл, третбутилдиметилсиліл), заміщений метил, такий як С1-С4 алкоксиметил (наприклад, метоксиметил),
Сі-б4 алкокси-(С1-С4) алкоксиметил (наприклад, 2-метоксіетоксиметил), С1-С4 алкілтіометил (наприклад, метилтіометил), тетрагідропіраніл і інші подібні групи.
Згадану вище реакцію видалення захисту проводять в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, диметилформамід, діетиловий ефір, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, етилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, діоксан, ацетон, ацетонітрил, або суміш розчинників, використовуючи кислоту Льюіса (наприклад, АЇСіз, ЗпСії, ТіСії), протонну кислоту (наприклад, НОСІ, НВг, Не5Ох, НСООН) і інші подібні кислоти.
Отриману сполуку додатково хімічно модифікують, і в результаті можуть бути синтезовані ефір або сполука, в якій захищений аміно на тіазольному або тіадіазольному кільці в його 7-положенні, або його фармацевтично прийнятна сіль або його сольват.
Схема 2 п А І ко Стадія лю 8. Лв Стадія 2 ном в. ру -Явн, Тв ул до інф ло б с о в 9 ; : о ТОР
У ОР? хм 9 Ов? ХУ о о о вто бд ЯК стдіяз в Я си Ви Стадія 4 содо шк и нах рав й М Моя до дов ло пк до ДІВ он . о о хі ху що хм о Обсор хм обов
Го) в) сд М Б. ув Стадія 5 ко вини ни "о ТОВ сяк «вн
Й ХІН ху оР обо де Р" і Р? являють собою захисні групи; У являє собою групу, що йде (наприклад, галоген (СІ, Ве, І,
Е), метансульфонілокси, п-толуолсульфокси); ЕК? являє собою нижчий алкіл; інші символи визначені вище. (1) Синтез сполуки (ХМ)
Стадія 1
Сполуку (М) піддають реакції з відновником (наприклад, трихлоридом фосфору, трибромідом фосфору), потім обробляють отриману сполуку галогенводневою кислотою, такою як хлористоводнева кислота і інші подібні кислоти, з отриманням сполуки (ІХ).
Розчинники для проведення реакції включають, наприклад, прості ефіри (наприклад, діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, діїззопропіловий ефір), складні ефіри (наприклад, етилформіат, етилацетат, ізопропілацетат), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід, М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, М-метилпіролідон), кетон (наприклад, ацетон, метилетилкетон), нітрил (наприклад, МесмМ, пропіонітрил), диметилсульфоксид, воду і суміш розчинників.
Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -10020 до 10020, переважно, від приблизно -802С до 802С, більш переважно, від приблизно -202С до 6020. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції, але зазвичай він складає від 0,5 до 24 годин.
Стадія 2
Сполуку (ХМ) отримують гідролізом сполуки (ХІМ) з перетворенням аміду на 7-бічному ланцюзі в аміногрупу і потім обробкою сполуки галогенводневою кислотою, такою як хлористоводнева кислота.
Розчинники для проведення реакції включають, наприклад, прості ефіри (наприклад, анізол, діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, діїззопропіловий ефір), складні ефіри (наприклад, етилформіат, етилацетат, н-бутилацетат, ізопропілацетат), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід, М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, М- метилпіролідон), кетон (наприклад, ацетон, метилетилкетон), нітрил (наприклад, Месм, пропіонітрил), нітросполуки (наприклад, нітрометан, нітроетан, нітробензол), диметилсульфоксид, воду і суміш розчинників, вибраних з двох або більше.
Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -10020 до 10020, переважно, від приблизно -502С; до 502С, більш переважно, від приблизно -402С до 3020. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції, але зазвичай він складає від 0,5 до 24 годин. 2) Утворення 7-бічного ланцюга: синтез сполуки (ХМІЇ).
Стадія З
Сполуку (ХМ) піддають реакції конденсації із сполукою (ХІ) з отриманням сполуки (ХМІ). Розчинники для проведення реакції включають, наприклад, воду, прості ефіри (наприклад, діоксан,
тетрагідрофуран, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, діїззопропіловий ефір), складні ефіри (наприклад, етилформіат, етилацетат, ізопропілацетат), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід, М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, М-метилпіролідон), кетон (наприклад, ацетон, метилетилкетон), нітрил (наприклад, Месм, пропіонітрил), диметилсульфоксид, воду і суміш розчинників.
Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -10020 до 10020, переважно, від приблизно -802С до 802С, більш переважно, від приблизно -602С до 5020. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції, але зазвичай він складає від 0,5 до 24 годин.
Стадія 4
Сполуку (ХМІЇ) отримують реакцією окислення сполуки (ХМІ), використовуючи окисник, добре відомий фахівцям в цій галузі (наприклад, м-хлорпербензойну кислоту, перекис ацетилу).
Розчинники для проведення реакції включають, наприклад, прості ефіри (наприклад, анізол, діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, діїізопропіловий ефір), складні ефіри (наприклад, етилформіат, етилацетат, н-бутилацетат, ізопропілацетат), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід, М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, М- метилпіролідон), кетон (наприклад, ацетон, метилетилкетон), нітрил (наприклад, Месм, пропіонітрил), нітросполуки (наприклад, нітрометан, нітроетан, нітробензол), диметилсульфоксид, воду і суміш розчинників, вибраних з двох або більше. Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -1002С до 1002С, переважно, від приблизно -802С до 502С, більш переважно, від приблизно -60205 до -3020. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції, але зазвичай реакцію проводять протягом від 0,5 до 24 годин.
Отримана сполука (ХМІЇ) може бути очищена колонковою хроматографією з отриманням кожного 2-метильного стереоізомера.
З) Утворення 3-бічного ланцюга: синтез сполуки (І)
Стадія 5
Сполуку (І) отримують шляхом реакції заміщення сполуки (ХМІІ) за допомогою сполуки (ХІЇ!Ї) добре відомим фахівцям в цій галузі методом, потім відновлення за допомогою відновника, добре відомого фахівцям в цій галузі (наприклад, хлориду фосфору, триброміду фосфору), і потім проведення реакції видалення захисту. Розчинники для проведення реакції включають, наприклад, прості ефіри (наприклад, анізол, діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, дізопропіловий ефір), складні ефіри (наприклад, етилформіат, етилацетат, н-бутилацетат, ізопропілацетат), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю), вуглеводні (наприклад, н-гексан, бензол, толуол), аміди (наприклад, формамід, М, М- диметилформамід, М, М-диметилацетамід, М-метилпіролідон), кетон (наприклад, ацетон, метилетилкетон), нітрил (наприклад, МесмМм, пропіонітрил), нітросполуки (наприклад, нітрометан, нітроетан, нітробензол), диметилсульфоксид, воду і суміш розчинників, вибраних з двох або більше.
Температура реакції зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно -1002С до 1002С, переважно, від приблизно -802С до 502С, більш переважно, від приблизно -402С до 020. Час проведення реакції може змінюватися залежно від використовуваних реагентів, розчинників або температури реакції, але зазвичай він складає від 0,5 до 24 годин.
Схема З дя он ВА 1 Ном З БВ га 1 М 5 5В пу бо й ло Кк Стадія 1 ий е
М. шт Х це ДА рев М й у
ВА ов їв; т б я т
Хі що ОР? ХМ ОО? Тор о і) нн Н
М ві Стадія 2 ві И-М в. и з в ВВ о о рворію ж ДЕ Кк вв Мои ВАМ я до о ХІВ о
СТ ТОБ робо
ХА де Ре являє собою захисні групи; У являє собою групу, що йде (наприклад, галоген (СІ, Вг, І, Є), метансульфонілокси, п-толуолсульфокси); інші символи визначені вище. (1) Синтез сполуки (І)
Стадія 1
Сполуку (ХМІІ) отримують реакцією сполуки (ХІ) і сполуки (І-Н), здійснюваною так само, як описано на стадії 9 в схемі 1.
Стадія 2
Сполуку (І) отримують реакцією сполуки (ХМІ) і сполуки (ХІІІ), здійснюваною так само, як описано на стадії 10 в схемі 1.
Сполуки даного винаходу володіють широким спектром антибактеріальної активності і можуть бути використані для запобігання або лікування ряду захворювань, що викликаються хвороботворними бактеріями у різних ссавців, у тому числі у людей, наприклад, інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів, інфекційних захворювань сечовидільної системи, інфекційних захворювань органів дихання, сепсису, нефриту, холециститу, інфекційних захворювань ротової порожнини, ендокардиту, запалення легень, запалення мембрани спинного мозку, отиту середнього вуха, ентериту, емпієми, раневих інфекційних захворювань, опортуністичної інфекції і інших подібних захворювань.
Сполуки даного винаходу проявляють високу антибактеріальну активність, зокрема, відносно грамнегативних бактерій, переважно, грамнегативних ендобактерій (Е. соїї (кишкової палички),
КіІебзіва (клебсієлли), Зеїтайа (серратії), Епіегорасієг (ентеробактери), Спгобасіег (цитробактери),
Могдапеїйа (морганелли), Ргомідепсіа, Ргоїецв, і інших подібних бактерій), грамнегативних бактерій, що розмножуються в дихальних шляхах (Наеторпйи5 (гемоглобінофільної бактерії), Могахеїїа (мораксели) і інших подібних бактерій), і грамнегативних бактерій (Рзейдотопа5 аеєегидіпоза (мінегнойної палички), Рзейдотопазв окрім Р. аегидіпоза, Їепоїгорпотопавз, ВигКпоїЇдегіа, Асіпеюбасіег і інших подібних бактерій), що не ферментують глюкозу. Сполуки є стабільними при дії бета-лактамаз, що належать до класів А, В, С і 0, які продукуються цими грамнегативними бактеріями, і мають високу антибактеріальну активність відносно різних грамнегативних бактерій, резистентних до дії бета- лактамного лікарського засобу, таких як бактерії, що продукують ЕЗВІ,, і інших подібних бактерій. Вони надзвичайно стабільні при дії метало-бета-лактамази, що належить до класу В, що включає, зокрема,
ІМР тип, МІМ тип, 1-1 тип ї інші типи. Таким чином, ці сполуки є ефективними відносно різних грамнегативних бактерій, резистентних до дії бета-лактамного лікарського засобу, у тому числі цефему і карбапенему. Більш того, сполуки даного винаходу мають антибактеріальну активність відносно грампозитивних бактерій, що включають метицилін-резистентний Зіарпуіососси5 ашцйгеив5 (МАЗА) (золотистий стафілокок), пеніцилін-резистентний Зігеріососсиз рпептопіає (РАБ5БР) (пневмокок) і інші подібні бактерії. Ще більш переважні сполуки характеризуються хорошою фармакокінетикою в організмі, наприклад, високою концентрацією в крові, тривалою дією і/або високою швидкістю розповсюдження в тканині. Більш переважні сполуки є безпечними з точки зору побічних ефектів, таких як гарячковий стан і нефротоксичність. Більш переважні сполуки мають високу розчинність у воді і, отже, вони, зокрема, є переважними в якості лікарського засобу, що ін'єктується.
Сполуки даного винаходу можуть бути введені або перорально, або парентерально. При пероральному введенні, сполуки даного винаходу можуть бути використані у будь-якій лікарській формі із звичайною рецептурою, наприклад, у вигляді твердого лікарського засобу, такого як пігулка, порошок, гранула, капсула і інші подібні форми; у вигляді розчину лікарського засобу; у вигляді масляної суспензії лікарського засобу; чи у вигляді рідкого лікарського засобу, такого як сироп або еліксир. При парентеральному введенні, сполуки даного винаходу можуть бути використані у вигляді водного або масляного суспендованого лікарського засобу, що ін'єктується, або назальних крапель.
При приготуванні лікарської форми можуть бути необов'язково використані традиційна допоміжна речовина, зв'язувальна, ковзна речовина, водний розчинник, масляний розчинник, емульгатор, суспендувальний засіб, консервант, стабілізатор і інші речовини. Лікарську форму даного винаходу отримують шляхом об'єднання (наприклад, змішування) терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу з фармацевтично прийнятним носієм або розчинником.
Сполуки даного винаходу можуть бути введені або парентерально, або перорально, у вигляді препарату, що ін'єктується, капсул, пігулок і гранул, і, переважно, у вигляді препарату, що ін'єктується.
Доза даної сполуки на 1 кг маси тіла пацієнта або тварини може зазвичай складати приблизно від 0,1 до 100 мг/добу, переважно, приблизно від 0,5 до 50 мг/добу, за бажання, доза може бути розділена на 2-4 прийоми в добу. Носії, якщо вони використовуються в препараті, що ін'єктується, являють собою, наприклад, дистильовану воду, сольовий розчин і інші подібні носії, ії для коригування рН може бути використана основа і інша подібна речовина. При використанні у вигляді капсул, гранул або таблеток, носії можуть являти собою відомі допоміжні речовини (наприклад, крохмаль, лактозу, сахарозу, карбонат кальцію, фосфат кальцію і інші подібні речовини), зв'язувальні (наприклад, крохмаль, гуміарабік, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, кристалічну целюлозу і інші подібні речовини), ковзні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк) і інші подібні речовини.
Загальний метод
Якщо не вказано інакше, то усі вихідні матеріали купувалися у фірм-постачальників і використовувалися без додаткового очищення. Якщо не вказано інакше, то усі значення температур виражаються в градусах Цельсія (С). Якщо не вказано інакше, то усі реакції проводять в інертній атмосфері при температурі навколишнього середовища.
Усі температури наводяться в градусах Цельсія, усі розчинники мають найвищу доступну міру чистоти і усі реакції проводять у безводних умовах в атмосфері аргону (Аг) або азоту (М2г), якщо це необхідно.
ІН ЯМР (тут і далі також "ЯМР") спектри реєстрували на спектрометрах Вгискег АМАМСЕ -400.
СОсСіз означає дейтерований хлороформ, д6-ЮОМ5О означає гексадейтеріо-диметилсульфоксид, 020 означає оксид дейтерію, і СОзОЮ означає тетрадейтеріометанол. Хімічні зрушення виражають в частинах на мільйон (ррт, б одиниць). Константи взаємодії виражаються в герцах (Н?). Структури розщеплювання описують уявну мультиплетність і позначаються як с (синглет), д (дуплет), т (триплет), кв. (квартет), квінт. (квінтет), м (мультиплет), шир. (розмитий).
Мас-спектри реєстрували на системі з відкритою архітектурою фірми Умаїег5, аналітичної системи надефективної рідинної хроматографії 500 М5. Сполуки аналізували, використовуючи колонку з оберненою фазою, наприклад, Хбгідде-С18, Зипіїге-С18, Тнепто Адиазі/Адиавзії С18, Асдийу НРІС
С18, Асдийу ОРІ С ВЕН С18, 5піт-раск ХА-О05, Тпегто НурегвзіїЇ бод, градієнтно елююючи ацетонітрилом і водою при низькому вмісті кислотного модифікатора, такому як 0,02 95 ТРА або 0,1 95 мурашиної кислоти.
Аналітичну ВЕРХ проводили на системі Адіепі (1100 в5егіеєхє) з УФ-детектуванням при різних довжинах хвиль, використовуючи колонку Гипа С18 і елююючи градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,05 95 або 0,1 95 ТРА модифікатора (додавався в кожен розчинник).
Якщо не вказано інакше, то флеш-хроматографію проводили на ТеІедупе Ізсо Сотрійахп КЕ, використовуючи колонки для одноразового використання Кеді-Зер (з нормальною або оберненою нерухомою фазою, як вказано) і УФ-детектор при довжині хвилі 254 нм. Адсорбент, стирольну смолу
ПІАІОМ мМ НР20О55, використовували при виділенні і очищенні аналогів цефалоспорину, і в прикладах, що наводяться далі, її позначали просто як смола НР2055.
ПРИКЛАДИ
Далі даний винахід описується більш детально за допомогою прикладів, довідкових прикладів, експериментів і прикладів приготування лікарських форм. Проте мається на увазі, що ці приклади не є обмеженнями для даного винаходу.
Значення кожного умовного позначення наводиться нижче.
Ас: ацетил
Аїйоос: алілоксикарбоніл
ВН або В2!: бензгідрил
Вос: третбутоксикарбоніл
Вп: бензил
ВЕ бензотріазол
Ср;: карбобензокси
ОМЕ: М, М-диметилформамід
ЕОС: 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
ЕК етил
НОВ: 1-гідроксибензотриазол і-Рг: ізопропіл тТСРВА: м-хлорпероксибензойна кислота
Ме: метил 005: октадецилсиліл
РМВ: пара-метоксибензил
ТВ5: третбутилдиметилсиліл
І-Ви: третбутил
ТЕА: трифтороцтова кислота
Те: тритил
МОЮ: М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід г: кімнатна температура
ТЕА: трифтороцтова кислота
ТНЕ: тетрагідрофуран
ОСМ: дихлорметан
Меон: метанол
ЕА або ЕІЮАсС: етилацетат ра/сС: паладій на вугіллі
Ммавн(Одс)з: триацетоксиборгідрид натрію
Разх(ава)з: трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0)
ХРПО5: дициклогексилі2",4",6'-трис(1-метилетил)-2-біфеніл-ілІфросфан
ЗЕМОЇ: 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлорид
СрІ: 1,1- карбонілдіїмідазол
А1сСіз: хлорид алюмінію
Г АН: алюмогідрид літію
РІВАГ-Н: діізобутилалюмінію гідрид
РУВОР: (бензотриазол-1-ілокси)утрипіролідинофосфонію гексафторфосфат
НАТИ: 2-(ЗН-І11,2,3Ігриазолої|4,5-б|піридин-З-іл) -1,1,3,3-тетраметилізоуронію гексафторфосфат (М)
ПІРЕА або ОІЕА: діїзопропілетиламін
КСО»: карбонат калію
ТМ5: тетраметилсилан
СОсіз: дейтеріохлороформ
СбОрзор: тетрадейтеріометанол рМ50-йв: гексадейтеріодиметилсульфоксид
Довідковий приклад 1: Синтез сполуки Х-1 док шк ДОК -- ДО н п" ДОС» в) (Ф) в) |в)
Совн Сон СО,вНн СОН х-їа х-їб х-1с х-їа о 8 5 нам З А ХК Ух М в; о Мо я СІ Мо й в: сОовН СОВИ осот ви Со»ВН осожви совН х-1е ХА х-19 хв
А 5 а 5
Воє М |! рий Вос М І Її
Мо бо-- Мо І 2 осожви Совн 2 осожви СОоОвн
Хло хл
Стадія (1): Сполука Х-та -» Сполука Х-1р
Сполуку Х-1а (26,47 г, 51,2 ммоль), яку синтезували відповідно до методики, наведеної в патентному документі О54463172А1, розчиняли в діоксані (200 мл) і потім додавали розчин 4 моль/л хлористоводневої кислоти в діоксані (25,6 мл, 102 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали сумішшю діїізопропіловий ефір/дихлорметан з отриманням сполуки Х-16 (21,1 г, 75 Об).
ІН -ЯМР (СОСІз) 6: 7,37-7,26 (11Н, м), 7,03-6,99 (2Н, м), 6,87 (1Н, с), 6,36 (1Н, д, 9У-8,7 Гу), 5,63-5,59
(ІН, м), 5,23-5,20 (2Н, м), 4,31 (1ТН, д, 9У-12,3 Гц), 4,09 (1Н, д, У-12,3 Гц), 3,86 (2Н, с), 1,99 (ЗН, с).
Стадія (2): Сполука Х-165 -» Сполука Х-1с
Сполуку Х-1Б (5,53 г, 10 ммоль) розчиняли в дихлорметані (60 мл) і потім додавали по краплях розчин м-хлор-пероксибензойної кислоти (3,45 г, 13 ммоль) в дихлорметані (40 мл) при -4020. Суміш перемішували при -402Сб впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли водним розчином тіосульфату натрію, потім розділяли і промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали метанолом з отриманням сполуки Х-1с (3,79 г, 67 Убв).
М5(М-1) - 569
Стадія (3): Сполука Х-1с -» Сполука х-1а
Сполуку Х-1с (3,79 г, 6,6 ммоль) розчиняли в диметилформаміді (35 мл) і потім додавали трихлорид фосфору (1,7 мл, 20 ммоль) при -50200. Суміш перемішували при -2020 впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою і етилацетатом, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/етилацетат. Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки Х-14 (1,98 г, 54 б).
М5(М-1) - 553
Стадія (4): Сполука Х-14 -» Сполука Х-1е
Пентахлорид фосфору (1,47 г, 7,1 ммоль) суспендували в дихлорметані (20 мл) і потім додавали піридин (0,63 мл, 7,8 ммоль) і сполуку Х-14 (1,95 г, 3,5 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 02 впродовж 1 години. Потім додавали метанол (10 мл) при -402бб. Суміш перемішували при 02 впродовж 30 хвилин. Суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і дихлорметаном, потім розділяли і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім додавали етилацетат (20 мл) і концентрували при зниженому тиску з отриманням етилацетатного розчину сполуки Х-1е. Цей розчин використовували без очищення в наступній реакції.
Стадія (5): Сполука Х-1е - Сполука Х-1ї -» Сполука Х-19, Сполука Х-1п
Сполуку Х-11 (1,82 г, 4,2 ммоль) і триетиламін (0,68 мл, 4,9 ммоль) розчиняли в диметилацетаміді (20 мл) і потім додавали метансульфонілхлорид (0,36 мл, 4,6 ммоль) при -2020. Суміш перемішували при -1020 впродовж 20 хвилин. Піридин (0,57 мл, 7,1 ммоль) і реакційну суміш додавали до етилацетатного розчину сполуки Х-1е (3,5 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 02 впродовж 20 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою і етилацетатом, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/етилацетат. Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки Х-19 (0,13 г, 4,4 до), сполуки Х-1Й (1,17 г, 40 У).
Сполука Х-19 "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 8,18-8,16 (2Н, м), 7,42-7,30 (11Н, м), 6,93 (1Н, с), 6,03 (1Н, дд, 9У-9,0, 5,0 Гц), 5,23 (ІН, д, 9У-5,0 Гу), 4,83 (1Н, д, У-12,3 Гу), 4,21 (1Н, д, 9У-12,3 Гц), 4,01 (1Н, кв., У-7,2 Гц), 1,64 (ЗН, с), 1,61 (ЗН, с), 1,57 (ЗН, д, 9-7,2 Гц), 1,53 (9Н, с), 1,41 (9Н, с).
Сполука Х-1п "Н-ЯМР (СОсСіз) 6: 8,22-8,19 (2Н, м), 7,46-7,30 (11Н, м), 7,01 (ІН, с), 6,13 (1Н, дд, 9У-9,0, 5,1 Гц), 5,19 (ІН, д, У-5,1 Гу), 4,43 (1Н, д, У-11,5 Гу), 4,18 (1ТН, д, 9У-11,5 Гц), 3,85 (1Н, кв., У-7,3 Гц), 1,63 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с), 1,58 (ЗН, д, 9У-7,3 Гц), 1,53 (9Н, с), 1,39 (9Н, с).
Стадія (6): Сполука Х-19 -» Сполука Х-1
Сполуку Х-19 (77,6 г, 92 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (770 мл) і потім додавали йодид натрію (41,5 г, 277 ммоль) при 1520. Отриманий розчин перемішували при 15200 впродовж 1 дня.
Реакційну суміш розбавляли водним розчином бісульфіту натрію і етилацетатом, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки Х-1 (85,2 г, 99 95). Отриману сполуку Х-19 використовували без очищення в наступній реакції. "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 8,24 (1Н, д, 9-8,8 Гц), 7,42-7,29 (12Н, м), 6,94 (1Н, с), 5,94 (1Н, дд, У-8,8, 4,9 Гц), 5,27 (1Н, д, 9У-4,9 Гц), 4,97 (1Н, д, 9У-9,68 Гц), 4,07-4,00 (2Н, м), 1,64 (ЗН, с), 1,61 (ЗН, с), 1,55-1,53 (12Н, м), 1,41 (9Н, с).
Довідковий приклад 2: Синтез сполуки Х-2
З- о За он З он де вн шк с длеркя рос, б Се Мо то и Ма усі -» то да соОВвНн ви» «7 созРМВ «вчоЖ СОоРМВ СО,ВН І сви СОРМВ СОВН хХ-їе Х-а х-25 х-2
Стадія (1): Сполука Х-1е - Сполука Х-2а -» Сполука Хх-26
Сполуку Х-1е (8,3 г, 15 ммоль) і сполуку Х-2а (10,4 г, 18 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 4 і 5 довідкового прикладу 1.
Отримана кількість: 10,4 г (70 Фо) "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 8,27 (1Н, д, 9-8,1 Гц), 8,09 (1Н, с), 7,43-7,29 (11Н, м), 7,23 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 6,94 (ІН, с), 6,82 (2Н, д, 9-8,5 Гу), 5,92 (1Н, дд, 9У-8,1, 4,9 Гц), 5,36 (1Н, дд, уУ-8,4, 4,6 Гц), 5,23 (1Н, д, 9У-4,9
Гу), 5,14 (1Н, д, 9У-11,9 Гц), 5,05 (1Н, д, 9У-11,9 Гц), 4,85 (1Н, д, 9У-12,3 Гц), 4,23 (1Н, д, 9-12,3 Гу), 4,00 (ІН, кв., 9У-7,4 Гу), 3,76 (ЗН, с), 2,92 (1Н, дд, 9У-16,4, 8,4 Гу), 2,83 (1Н, дд, 9У-16,4, 4,6 Гц), 1,57 (ЗН, д, 97,4 Гу), 1,54 (9Н, с), 1,41 (9Н, с).
Стадія (2): Сполука Х-265 -» Сполука Х-2
Сполуку Х-2Б (10,4 г, 11 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 довідкового прикладу 1.
Отримана кількість: 10,7 г (95 У) "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 8,30 (1Н, д, 9-7,9 Гц), 8,11 (1Н, с), 7,44-7,29 (11Н, м), 7,23 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 6,95 (ІН, с), 6,82 (2Н, д, 9-8,7 Гу), 5,84 (1Н, дд, 9У-7,9, 4,8 Гц), 5,37 (1Н, дд, уУ-8,3, 4,68 Гц), 5,27 (1Н, д, 9У-4,8
Гу), 5,14 (1Н, д, 9У-11,8 Гу), 5,05 (1Н, д, 9У-11,8 Гц), 4,99 (1Н, д, 9У-9,8 Гц), 4,06-4,01 (2Н, м), 3,76 (ЗН, с), 2,92 (1Н, дд, 9У-16,4, 8,3 Гц), 2,84 (1Н, дд, 9У-16,4, 4,68 Гу), 1,54-1,52 (12Н, м), 1,41 (9Н, с).
Довідковий приклад 3: Синтез сполуки Х-3 і Х-24
ЯКА ою лк ЯКА се -5-- рев -Ь-к реф
СОРМВ СОРМВ СОРМВ СО2РМВ
Х-за х-зь х-3с х-а
Да ДО дося
СОРМВ СОРМВ СОРМВ
Х-Зе х-з х-3а в о 5 З (о)
НМА аВ ню-.Ї у дн нк- 1 М
Бон й СОРМВ ооиви ра Том Ооови СОРМВ хз хе хз х-24
Стадія (1): Сполука Х-За -» Сполука Х-30 -» Сполука Х-3Зс
До заздалегідь охолодженого розчину сполуки Х-За (50 г, 97 ммоль), яку було синтезовано відповідно до методики, описаної в Теїгапеадгоп І ецег, 37, 1971-1974 (1996), в дихлорметані (450 мл) при -102С додавали пероцтову кислоту (19,82 г, 102 ммоль, 37 мас. 95). Суміш перемішували при температурі від -102О до -520. До отриманої суміші додавали розчин бісульфіту натрію (12,1 г, 116 ммоль) у воді (200 мл). Додавали до суміші воду (150 мл), і потім органічний шар відділяли.
Органічний шар промивали водою (250 мл), 10 96 водним розчином хлориду натрію (250 мл). Водні шари послідовно екстрагували дихлорметаном (150 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і фільтрували. До фільтрату додавали диметилформамід (200 мл), і потім розчин концентрували. Залишок поміщали в реакційну посудину з диметилформамідом (30 мл), і потім до розчину додавали формальдегід (15,7 г, 194 ммоль, 37 масс. 905) і гідрохлорид диметиламіну (7,89 г, 97 ммоль). Суміш перемішували при 602 впродовж З годин і потім охолоджували на крижаній бані. До суміші додавали по краплях воду (250 мл) впродовж 8 хвилин. Отриману суміш перемішували впродовж 3,5 годин. Осаджену речовину збирали фільтрацією і промивали водою (250 мл) і етанолом (250 мл). Тверду речовину сушили на повітрі впродовж З днів з отриманням сполуки Х-3с (48,5 г, 92 об). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 8,61 (1Н, д, У-8,3 Гц), 7,39-7,35 (ЗН, м), 6,98-6,93 (АН, м), 6,40 (1Н, с), 6,21 (ІН, с), 5,95 (1Н, дд, 9У-8,3, 5,1 Гц), 5,31-5,26 (2Н, м), 5,21 (1Н, д, 9У-11,9 Гу), 5,07 (1Н, д, 9У-5,1 Гц), 4,74 (ІН, д, 9-12,5 Гу), 3,91 (1Н, д, 9У-15,4 Гу), 3,83 (ТН, д, 9У-15,4 Гц), 3,75 (ЗН, с), 1,96 (ЗН, с).
Стадія (2): Сполука Х-Зс -» Сполука Х-3а -» Сполука Х-Зе
До заздалегідь охолодженої суспензії сполуки Х-3с (25,0 г, 45,9 ммоль) в 1,4-діоксані (175 мл) і дихлорметані (50 мл) на крижаній бані додавали цинк (15,01 г, 230 ммоль) з дихлорметаном (15 мл).
До суміші на крижаній бані додавали по краплях концентровану хлористоводневу кислоту (19,1 мл, 230 ммоль, 12 М) впродовж 45 хвилин і потім промивали дихлорметаном (10 мл). Суміш перемішували на крижаній бані впродовж 1 години і потім фільтрували через целіт і промивали дихлорметаном (300 мл). Фільтрат промивали послідовно водою (500 мл) і водою (125 мл). Водні шари послідовно екстрагували дихлорметаном (75 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в 1,4-діоксані (75 мл) для видалення дихлорметану і потім охолоджували на крижаній бані. До суміші додавали хлористоводневу кислоту в 1,4-діоксані (23,0 мл, 4М) і потім перемішували на крижаній бані впродовж 2 годин. До отриманої суміші додавали ізопропіловий ефір (122 мл) і перемішували на крижаній бані впродовж 1,5 годин. Осаджену речовину збирали фільтрацією і промивали ізопропіловим ефіром. Тверду речовину сушили на повітрі впродовж ночі з отриманням сполуки Х-3Зе (15,3 г, 58 б). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 9,27 (1Н, д, 9-7,8 Гц), 7,38-7,34 (ЗН, м), 6,97-6,92 (АН, м), 5,48 (1Н, дд, 9-7,8, 3,8 Гц), 5,19 (1Н, д, 9У-3,8 Гц), 5,15-5,08 (ЗН, м), 4,64 (1Н, д, 9У-12,2 Гу), 4,31 (1Н, д, 9-12,2 Гу), 3,77-3,74 (БН, м), 2,04 (ЗН, с).
Стадія (3): Сполука Х-Зе -» Сполука Х-3ї
До заздалегідь охолодженої суспензії сполуки Х-Зе (50,0 г, 94 ммоль) в дихлорметані (500 мл) на крижаній бані додавали по краплях пероцтову кислоту (18,4 г, 94 ммоль, 39 масс. 95) впродовж 10 хвилин. Суміш перемішували на крижаній бані впродовж З годин. Додавали розчин бісульфіту натрію (11,8 г, 113 ммоль) у воді (250 мл). Додавали додаткову кількість води (250 мл). Органічний шар промивали водою (500 мл) і 10 956 водним розчином хлориду натрію (500 мл). Водні шари послідовно екстрагували дихлорметаном (50 мл). Об'єднані органічні шари концентрували, одночасно замінюючи розчинник на ацетонітрил шляхом його додавання двічі (250 мл, 100 мл). До суспензії (приблизно 250 мл), що залишилася, додавали ацетонітрил (612 мл) і воду (150 мл). До суміші додавали 10 95 водний розчин ацетату натрію (100 мл), і після цього величина рН складала 6,29. Суміш перемішували при кімнатній температурі при контролі рН впродовж 1,5 годин. Для переривання реакції додавали розчин 2 моль/л хлористоводневої кислоти (24,5 мл). Нерозчинну речовину збирали фільтрацією і промивали водою (200 мл) і ацетонітрилом (150 мл). Тверду речовину сушили на повітрі впродовж З днів з отриманням сполуки Х-3І (32,6 г, 66 б). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 8,53 (1Н, д, У-8,3 Гц), 7,38-7,36 (ЗН, м), 6,97-6,93 (АН, м), 5,88 (1Н, дд, 9У-8,3, 4,9 Гу), 5,30 (1Н, д, 9У-12,0 Гц), 5,21 (ІН, д, 9У-12,0 Гу), 5,10 (1Н, д, 9У-4,9 Гц), 4,81 (ІН, д, 9У-12,3 Гц), 4,42 (1Н, д, 9-12,3 Гц), 3,90-3,79 (ЗН, м), 3,76 (ЗН, с), 1,61 (ЗН, д, 9-7,5 Гц).
Стадія (4): Сполука Х-3Ї - Сполука Х-39
До заздалегідь охолодженої суспензії сполуки Х-31ї (30,0 г, 57,4 ммоль) в диметилформаміді (240 мл) при перемішуванні при -400 додавали трихлорид фосфору (23,6 г, 172 ммоль) впродовж 10 хвилин. Суміш перемішували при -3520 впродовж 1 години. До отриманої суміші додавали дихлорметан (300 мл) і воду (300 мл). Органічний шар відділяли і потім промивали водою (300 мл) і 96 водним розчином хлориду натрію (300 мл). Водні шари послідовно екстрагували дихлорметаном (90 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до приблизно 150 мл. До суспензії, що залишилася, додавали 2-пропанол (180 мл), і потім суспензію знову концентрували до приблизно 150 мл. До залишку додавали 2-пропанол (14 мл) і дізопропіловий ефір (120 мл). Суміш перемішували впродовж З годин. Нерозчинну речовину збирали фільтрацією і сушили на повітрі впродовж З днів з отриманням сполуки Х-39 (20,8 г, 71 Урв). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 9,21 (1Н, д, 9-84 Гц), 7,38-7,34 (ЗН, м), 6,96-6,91 (АН, м), 5,73 (1Н, дд, 9-8,4, 5,0 Гц), 5,33 (ІН, д, 9У-5,0 Гц), 5,27 (1Н, д, 9У-11,9 Гу), 5,17 (1Н, д, 9У-11,9 Гц), 4,66 (1Н, д, 9У-12,0 Гу), 4,49 (1Н, д, 9-12,0 Гу), 4,08 (1Н, кв., У-7,2 Гц), 3,75 (5Н, с), 1,53 (ЗН, д, 9-7,2 Гц).
Стадія (5): Сполука Х-39 -» Сполука Х-ЗП
До заздалегідь охолодженої суспензії пентахлориду фосфору (8,21 г, 39,4 ммоль) в дихлорметані (90 мл) додавали при -520; при перемішуванні піридин (3,43 г, 43,4 ммоль) і сполуку Х-39 (10,0 г, 19,7 ммоль). Суміш перемішували при температурі від 1020 до 1520 впродовж 1 години. Отриману суміш виливали в заздалегідь охолоджений на крижаній бані метанол (25 мл) і потім додавали воду (50 мл).
Органічний шар відділялли і промивали водою (100 мл). Водні шари послідовно екстрагували дихлорметаном (40 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували. До фільтрату додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (3,75 г, 19,7 ммоль) і етилацетат (60 мл). Суміш концентрували для видалення дихлорметану. До суспензії, що залишилася, додавали етилацетат (50 мл). Суміш перемішували при 3520 і потім перемішували на крижаній бані впродовж 2,5 годин. Нерозчинну речовину збирали фільтрацією і промивали етилацетатом. Тверду речовину сушили в потоці повітря з отриманням сполуки Х-ЗП (7,30 г, 63 95). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 9,02 (ЗН, шир.с), 7,48 (2Н, д, 9-7,7 Гщ), 7,36 (2Н, д, 9У-8,3 Гу), 7,12 (2Н, д,
У7,7 Гу), 6,94 (2Н, д, У-8,3 Гц), 5,45 (1Н, д, У-5,0 Гц), 5,29-5,17 (ЗН, м), 4,68 (1Н, д, 9-12,0 Гц), 4,51
(ІН, д, 9-12,0 Гу), 4,21 (1Н, кв., У-7,2 Гц), 3,75 (ЗН, с), 2,29 (ЗН, с), 1,57 (ЗН, д, 9-7,2 Гц).
Стадія (6): Сполука Х-3Зп ї- Сполука Х-1ї -» Сполука Х-3
До заздалегідь охолодженої суспензії сполуки Х-11 (9,29 г, 21,6 ммоль) і сполуки Х-ЗП (12,0 г, 21,6 ммоль) в етилацетаті (120 мл) при -4090 додавали фенілдихлорфосфат (6,84 г, 4,82 ммоль) і М- метилморфолін (7,65 г, 76 ммоль). Суміш перемішували при -402б впродовж 1,5 годин. Для переривання реакції додавали розчин 0,5 моль/л хлористоводневої кислоти (130 мл). Органічний шар відділялли і промивали водою (120 мл), 5 95 водним розчином бікарбонату натрію (120 мл) і 10 95 водним розчином хлориду натрію (120 мл). Водні шари послідовно екстрагували етилацетатом (60 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного продукту (19,7 г). 6,58 г неочищеного залишку очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи н-гексаном і етилацетатом, з отриманням сполуки Х-3 (5,77 г). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 11,84 (1Н, с), 9,58 (1Н, д, 9У-8,3 Гц), 7,36 (2Н, д, 9У-8,2 Гц), 7,26 (1Н, с), 6,94 (2Н, д, 9-82 Гу), 5,87 (ІН, дд, уУ-8,1, 5,0 Гц), 5,40 (1Н, д, У-4,9 Гц), 5,26 (1Н, д, 9У-11,8 Гц), 5,18 (1Н, д, 9У11,8 Гу), 4,67 (1Н, д, 9У-12,2 Гу), 4,468 (1Н, д, У-12,0 Гу), 4,06 (1Н, кв., У-7,2 Гц), 3,76 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, д, у-7,2 Гц), 1,46-1,44 (15Н, м), 1,39 (9Н, с).
Стадія (7): Сполука Х-3 -» Сполука Х-24
Сполуку Х-3 (25,6 г, 30,0 ммоль) використовували для синтезу сполуки Х-24 таким самим методом, як на стадії (6) довідкового прикладу 1.
Отримана кількість: 28,08 г (106 Ов) "Н-ЯМР (СОСіз) б: 8,14 (1Н, д, 9У-8,9 Гц), 7,35-7,33 (ЗН, м), 6,91 (2Н, д, 9У-8,4 Гц), 5,91 (1Н, дд, 9У-8,9, 4,9 Гу), 5,27 (ІН, д, 9-11,9 Гу), 5,21-5,18 (2Н, м), 5,05 (1Н, д, 9У-10,4 Гц), 4,09-4,07 (2Н, м), 3,82 (ЗН, с), 1,62 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с), 1,55 (ЗН, д, 9-7,3 Гц), 1,53 (9Н, с), 1,41 (9Н, с).
Довідковий приклад 4: Синтез сполуки Х-4 8 З (в
НМА аб - АХ в А 8 А 5 рив. Вос ї он дж о Мо р: --- мо Я 8озн СО РМВ вису с Є ооМв во М"КсожРМВ СОРМВ висох! ССОРМВ СОРМВ х-зп Х-га Х-4а х-4
Стадія (1): Сполука Х-3ЗпП ї- Сполука Х-2а -» Сполука Х-4а
Сполуку Х-ЗП (6,3 г, 11 ммоль) і сполуку Х-2а (6,0 г, 11 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 довідкового прикладу 3.
Отримана кількість: 6,7 г (65 Фо) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 11,87 (1Н, с), 9,68 (1Н, д, 9-82 Гц), 7,36 (2Н, д, 9У-8,0 Гц), 7,31-7,29 (ЗН, м), 6,94 (2Н, д, 9У-8,0 Гу), 6,87 (2Н, д, 9У-8,0 Гц), 5,84 (1Н, дд, У-8,2, 4,8 Гц), 5,39 (1Н, д, У-4,8 Гу), 5,26 (ІН, д, 912,0 Гу), 5,18 (1Н, д, У9-12,0 Гц), 5,10 (2Н, с), 4,96 (1Н, т, У-6,4 Гц), 4,68 (1Н, д, 9-12,0 Гц), 4,49 (ІН, д, ч-12,0 Гц), 4,07 (1Н, кв., У-7,2 Гц), 3,75 (ЗН, с), 3,73 (ЗН, с), 2,92-2,80 (2Н, м), 1,51 (ЗН, д, 9-7,2 Гу), 1,47 (9Н, с), 1,35 (9Н, с).
Стадія (2): Сполука Х-4а -» Сполука Х-4
Сполуку Х-4а (28,3 г, 30 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки Х-4 таким самим методом, як на стадії 6 довідкового прикладу 1.
Отримана кількість: 32 г (103 Об) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 8,21 (1Н, д, У-8,0 Гц), 8,11 (1Н, с), 7,37-7,35 (ЗН, м), 7,23 (2Н, д, 9У-8,7 Гу), 6,92 (2Н, д, У-8,7 Гу), 6,83 (2Н, д, 9-8,7 Гц), 5,81 (1Н, дд, уУ-8,0, 4,8 Гц), 5,36 (1Н, дд, 9У-8,2, 5,0 Гц), 5,30- 5,04 (7Н, м), 4,09-4,03 (1Н, м), 3,82 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 2,89 (1Н, дд, 9У-16,4, 8,2 Гц), 2,82 (1Н, дд, у16,4, 5,0 Гц), 1,55-1,54 (12Н, м), 1,40 (9Н, с).
Довідковий приклад 5: Синтез сполуки Х-5 в) |); в) М (в) ОРМВ (в) ОРМВ
ОРМВ ОРМВ
Хх-5а х-5
Стадія (1): Сполука Х-5а -» Сполука Х-5
Сполуку Х-5а (2,1 г, 5 ммоль) суспендували в толуолі (20 мл) і потім додавали хінуклідин-4- ілметанамін (0,74 г, 5,3 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 502С впродовж 1 години. Додавали оцтову кислоту (0,57 мл, 10 ммоль). Отриману суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником впродовж З днів. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином гідроксиду натрію, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску.
Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діззопропіловим ефіром з отриманням сполуки Х-5 (2,6 г, 95 У). "Н-ЯМР (СОсіз) 6: 7,35 (4Н, д, 9-8,7 Гу), 7,33 (2Н, с), 6,90 (4Н, д, У-8,7 Гу), 5,18 (4Н, с), 3,82 (6Н, с), 3,38 (2Н, шир.с), 2,85-2,81 (6Н, м), 1,42-1,38 (6Н, м).
Довідковий приклад 6: Синтез сполуки Х-6 в) в о (в) -- ж ( -твз- М б ОРМВ Й (в) ОРМВ
ОРМВ
Х-Ба х-в6 ОРМВ
Стадія (1): Сполука Х-5а -» Сполука Х-6
Сполуку Х-5а (2,1 г, 5 ммоль) використовували для синтезу сполуки Х-6 таким самим методом, як в довідковому прикладі 5.
Отримана кількість: 2,18 г (80 Фо) "Н-ЯМР (СОСІз) б: 7,36-7,32 (4Н, м), 7,27 (2Н, с), 6,91-6,87 (4Н, м), 5,16 (АН, с), 4,59-4,49 (1Н, м), 3,81 (6Н, с), 3,24-3,20 (2Н, м), 2,32-2,24 (2Н, м), 2,20 (ЗН, с), 2,15-2,11 (2Н, м), 1,88-1,82 (2Н, м), 1,72- 1,67 (2Н, м).
Довідковий приклад 7: Синтез сполуки о фас в ОРМВ но ОРМВ С ---- ї -тм ОРМВ
ОРМВ Но ос
Х-7та Х-7
Стадія (1): Сполука Х-7а -» Сполука Х-7
Сполуку Х-7а (0,48 мг, 4,2 ммоль) і триєтиламін (0,58 мл, 4,2 ммоль) розчиняли в диметилацетаміді (12 мл) і потім додавали метансульфонілхлорид (0,3 мл, 3,9 ммоль) при -2026.
Суміш перемішували при -202С впродовж 30 хвилин. Потім додавали аміноетилпіролідин (0,48 г, 4,2 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 09Сб впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/етилацетат (що містить З 95 триетиламіну). Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки Х-7 (0,75 г, 45 Об). "Н-ЯМР (СОСІз) 5: 7,62 (1Н, д, 9-8,7 Гц), 7,47-7,42 (1Н, м), 7,34 (4Н, дд, 9-8,7, 2,3 Гц), 6,95-6,90 (ЗН, м), 6,85-6,81 (2Н, м), 5,11 (2Н, с), 4,96 (2Н, с), 3,683 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с), 3,49 (2Н, кв., У-5,9 Гц), 2,72-2,65 (2Н, м), 2,58-2,50 (АН, м), 1,83-1,74 (АН, м).
Довідковий приклад 8: Синтез сполуки Х-8 вв Д ОРМВ
Со | Сх - - --- (в) о 7
ОРМВ лк ОРМВ
Х-та х-В
Стадія (1): Сполука Х-7а -» Сполука Х-8
Сполуку Х-7а (0,5 г, 3,Р9 ммоль) використовували для синтезу сполуки Х-7 таким самим методом, як в довідковому прикладі 7.
Отримана кількість: 0,62 г (39 Фо) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 7,69-7,65 (1Н, м), 7,47-7,45 (2Н, м), 7,39 (1Н, д, 9У-8,8 Гц), 7,31-7,26 (2Н, м), 7,01-6,97 (2Н, м), 6,87-6,83 (2Н, м), 5,25 (2Н, с), 4,91 (2Н, с), 3,78 (ЗН, с), 3,74 (ЗН, с), 3,08-2,89 (7Н, м), 1,97-1,69 (6Н, м).
Довідковий приклад 9: Синтез сполуки Х-9 о а но ОРМВ М о (сі --6--- См ОРМВ (в)
ОРМВ о
Х-7та ОРМВ х-9
Стадія (1): Сполука Х-7а -» Сполука Х-9
Сполуку Х-7а (0,5 г, 3,Р9 ммоль) використовували для синтезу сполуки Х-9 таким самим методом, як в довідковому прикладі 7.
Отримана кількість: 0,64 г (43 Фо) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6:7,69 (1Н, д, 9У-8,9 Гц), 7,34 (4Н, т, У-8,2 Гц), 6,99 (1Н, д, уУ-8,9 Гц), 6,93 (2Н, д, 98,7 Гц), 6,83 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 5,13 (2Н, с), 4,95 (2Н, с), 4,72-4,55 (1Н, м), 3,84 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с),
З,77-3,61 (1Н, м), 3,14-2,94 (ЗН, м), 2,32-2,03 (ЗН, м), 1,92-1,76 (ЗН, м), 1,50-1,34 (1Н, м).
Довідковий приклад 10: Синтез сполуки Х-10 (в) Е
ОВп но ОВп Ф о - 56565(5С- - - 5 -
М о ОВп ---тм ОВп
Е Но
Х-21 х-10
Стадія (1): Сполука Х-21 -» Сполука Х-10
Сполуку Х-21 (1,9 г, 5,0 ммоль) і діізопропілетиламін (1,3 мл, 7,5 ммоль) розчиняли в дихлорметані (25 мл) і потім додавали дифенілхлорфосфат (1,2 мл, 6,5 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 02б впродовж 1 години. Потім додавали аміноетилпіролідин (0,68 г, б ммоль) при 0960. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/етилацетат (що містить З 95 триетиламіну). Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки Х-10 (0,56 г, 19 Фр). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 0: 8,85 (1Н, т, 9У-5,8 Гц), 7,58-7,32 (12Н, м), 5,25 (2Н, с), 5,22 (2Н, с), 3,37-3,35 (2Н, м), 2,56-2,54 (2Н, м), 1,72-1,65 (ЗН, м).
Сполуки, показані нижче, використовували для синтезу кожної цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в довідковому прикладі 10.
Довідковий приклад 11: Синтез сполуки Х-11
Р 6) но ОВп
М ОВп в)
ОВп (в)
Е М ОВп х-1ба хе
Отримана кількість: 0,37 г (15 Фо) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 7,49-7,21 (15Н, м), 5,28 (2Н, с), 5,23 (2Н, с), 2,99-2,72 (7Н, м), 2,02-1,55 (6Н,
М).
Довідковий приклад 12: Синтез сполуки Х-12
Е
ОВп (Ф;
М ОВп
М Но х-12
Отримана кількість: 0,52 г (20 Фо) "Н-ЯМР (О0М50-Ов) 6: 8,82 (1Н, т, 9У-6,3 Гц), 7,57-7,20 (ТОН, м), 5,24 (2Н, с), 5,23 (2Н, с), 3,02 (2Н, д, 96,4 Гу), 2,74-2,70 (6Н, шир.м), 1,33-1,29 (6Н, шир.м).
Довідковий приклад 13: Синтез сполуки Х-13
Се
МС ОВп о ОВп х-13 Є
Отримана кількість: 0,88 г (36 Об) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 7,49-7,32 (12Н, м), 5,28 (2Н, с), 5,24 (2Н, с), 3,41-2,82 (8Н, м), 2,14-1,63 (5Н,
М).
Довідковий приклад 14: Синтез сполуки Х-14 н о
М о ОВп ха Є
Отримана кількість: 1,0 г (39 95) "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 7,97 (1Н, шир.с), 7,93-7,90 (1Н, м), 7,56-7,30 (1ОН, м), 5,25 (2Н, с), 5,16 (2Н, с), 4,16-4,11 (1Н, м), 3,24 (ІН, шир.с), 2,34-2,18 (6Н, м), 1,84-1,71 (5Н, м).
Довідковий приклад 15: Синтез сполуки Х-15
Ге! (в)
ОРМВ М ОРМВ но
ОРМВ М ОРМВ сі щ
Х-15а Х-15
Отримана кількість: 0,85 г (50 Фо)
ІМАНІ - 537,25
Довідковий приклад 16: Синтез сполуки (6)
ОРМВ
С
Н
М
ОРМВ хво!
Отримана кількість: 2,0 г (71 Фо) "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 7,41 (1Н, с), 7,36-7,27 (Б5Н, м), 6,91 (2Н, д, уУ-8,4 Гц), 6,81 (2Н, д, уУ-8,4 Гц), 6,28 (ІН, шир.с), 5,06 (2Н, с), 5,02 (2Н, с), 3,82 (ЗН, с), 3,78 (ЗН, с), 3,19 (2Н, д, 9У-6,3 Гу), 2,90-2,86 (6Н, м), 1,41-1,38 (6Н, м).
Довідковий приклад 17: Синтез сполуки Х-17
СІ в! ОРМВ -М М
Н є)
Х-17
Отримана кількість: 1,3 г (49 Фо) "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 7,34 (АН, дд, 9-8,8, 2,6 Гц), 7,11 (1Н, д, У-1,9 Гц), 7,02 (1Н, д, 9-1,9 Гц), 6,91 (2Н, д, 4-8,5 Гц), 6,83 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 5,06 (2Н, шир.с), 5,00 (2Н, шир.с), 3,98 (1Н, с), 3,83 (ЗН, д, У-10,2
Гц), 3,80 (ЗН, с), 3,54 (2Н, с), 3,25 (1Н, с), 2,82 (2Н, с), 2,42 (6Н, дд, 9У-53,5, 20,3 Гц).
Довідковий приклад 18: Синтез сполуки Х-18
Ге) |)
ОРМВ
ОРМВ й ЛИХ
ОРМВ М ОРМВ
Е Е хХ-1ва х-18
Отримана кількість: 0,39 г (32 Фо)
ІМАНІ - 521,35
Довідковий приклад 19: Синтез сполуки Х-19 (6)
ОРМВ
С
Н
М
ОРМВ хо!
Отримана кількість: 1,3 г (50 Фо) "Н-ЯМР (СОсіз) б: 7,34 (2Н, дд, 9-11,5, 2,8 Гц), 7,31-7,27 (2Н, м), 7,24 (1Н, д, 9-1,6 Гц), 7,01 (1Н, дд, 9У10,4, 1,9 Гу), 6,92 (2Н, дт, 9У-9,3, 2,4 Гц), 6,82 (2Н, дт, 9У-9,2, 2,4 Гу), 5,95 (1Н, т, 9У-6,1 Гц), 5,08 (4Н, с), 3,82 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 3,20 (2Н, д, 9-6,4 Гц), 2,91-2,87 (6Н, м), 1,42-1,38 (6Н, м).
Довідковий приклад 20: Синтез сполуки Х-20
Е
. Н ОРМВ т | ОРМВ
Нн в) х-20
Отримана кількість: 1,1 г (42 Об) "Н-ЯМР (СОсСіз) 6: 7,33 (4Н, дд, 9У-13,1, 8,6 Гц), 6,91-6,79 (6Н, м), 5,05 (АН, с), 4,00-3,89 (1Н, м), 3,82 (ЗН, с), 3,77 (ЗН, дд, 9У-18,3, 6,6 Гц), 3,59 (1Н, т, 9У-20,3 Гу), 3,21 (1Н, д, 9У-28,7 Гц), 2,85 (1Н, с), 2,57 (ІН, д, 9-39,9 Гу), 2,35 (ЗН, с), 1,81 (5Н, с).
Довідковий приклад 21: Синтез сполуки Х-21 (в) (в) (в) (9) но ОВп тм ОВп ОВп но ОВп
ОВ оМе ОВ ОВп о ОВп
Е Е Е Е
Х-21а х-216 Х-21с Х-21
Стадія (1): Сполука Х-21а -» Сполука Х-21р
Сполуку Х-21а (13,5 г, 38 ммоль) суспендували в дихлорметані (100 мл) і потім додавали послідовно М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (5,6 г, 57 ммоль), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (11 г, 57 ммоль) і триетиламін (7,94 мл, 57 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і водою. Отриманий розчин потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діїзопропіловим ефіром з отриманням сполуки Х-216 (15,1 г, 100 95). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,42-7,26 (12Н, м), 7,16 (2Н, д, 9-10,4 Гу), 5,17 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 3,48 (ЗН, с), 3,32 (ЗН, с).
Стадія (2): Сполука Х-216 -» Сполука Х-21с
Сполуку Х-216 (15,1 г, 38 ммоль) суспендували в тетрагідрофурані (320 мл) і потім додавали метилмагнійбромід (0,99 моль/л в тетрагідрофурані, 77 мл 76 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію, потім екстрагували етилацетатом і промивали водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діїзопропіловим ефіром з отриманням сполуки Х-21С (13 г, 97 У). "Н-ЯМР (СОСіз) 6:7,44-7,26 (12Н, м), 5,21 (2Н, с), 5,16 (2Н, с), 2,52 (ЗН, с).
Стадія (2): Сполука Х-21с -» Сполука Х-21
Сполуку Х-21с (13 г, 37 ммоль) розчиняли в піридині (200 мл) і потім додавали діоксид селену (10,3 г, 93 ммоль). Суміш перемішували при 809 впродовж 1 дня. Реакційну суміш фільтрували і випаровували. Залишок розбавляли водним розчином хлористоводневої кислоти і етилацетатом, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію.
Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діїзопропіловим ефіром з отриманням сполуки Х-21 (11,5 г, 82 Об). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 5: 7,52-7,48 (ЗН, м), 7,44-7,32 (9Н, м), 5,27 (2Н, с), 5,23 (2Н, с).
Довідковий приклад 22: Синтез сполуки Х-22
З о) вон І К ри у
М. о б Со / сови СОВН х-19
З о) в) , вес КІ 5 ри / "соовВвиСООВН х-22
Стадія (1): Сполука Х-19 -» Сполука Х-22
Розчин сполуки Х-19 (4,20 г, 5,0 ммоль) в дихлорметані (20 мл) охолоджували до -4020. Додавали по краплях розчин м-хлор-пербензойної кислоти (1,46 г, 5,5 ммоль) в дихлорметані (20 мл). Після перемішування при -40С впродовж 30 хвилин, додавали 15 95 водний розчин тіосульфату натрію, випаровували дихлорметан при зниженому тиску, потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали 5 95 водним розчином гідрокарбонату натрію, потім насиченим сольовим розчином, і потім сушили над безводним сульфатом магнію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, потім концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням сполуки Х-22 у вигляді жовтої піни.
Вихід: 2,59 г (60 95) "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 1,43 (ОН, с), 1,59 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с), 1,61 (9Н, с), 1,78 (ЗН, д, 9У-7,53 Гц), 3,48 (ІН, кв., 9-7,53 Гу), 4,05 (1Н, д, 9У-12,61 Гц), 4,74 (1Н, дд, 9У-4,96, 1,38 Гц), 5,17 (1Н, д, 9-12,67 Гц), 6,25 (ІН, дд, У-9,98, 4,96 Гц), 6,95 (1Н, с), 7,28-7,44 (11Н, м), 8,09 (1Н, д, 9У-9,98 Гц), 8,30 (1Н, с).
Довідковий приклад 23: Синтез сполуки Х-23 м) Ге! Н вес 5 хх ри у
М. М Ї о о - (9; - (:о)
СОВИ вн хХ-1п
З о) о
Н її вес КИ 5 Ух рий
М М о б - СІ -7сооівисоовн
Х-23
Стадія (1): Сполука Х-1п -» Сполука Х-23
Із сполуки Х-1п (4,20 г, 5,0 ммоль) отримували сполуку Х-23 у вигляді білої твердої речовини, використовуючи такий самий метод, як в довідковому прикладі 22.
Вихід: 2,26 г (53 95) "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 1,39 (ЗН, д, 9-7,47 Гу), 1,42 (9Н, с), 1,53 (9Н, с), 1,59 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с), 3,88 (ІН, кв., 9У-7,47 Гу), 4,34 (1Н, д, У-12,05 Гу), 4,59 (1ТН, д, У-5,03 Гц), 4,63 (1Н, д, У-12,05 Гу), 6,31 (ІН, дд, 4-9,76, 5,03 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,25-7,48 (11Н, м), 7,95 (1Н, д, у-9,76 Гц), 8,19 (1Н, с).
Довідковий приклад 25: Синтез сполуки Х-25
Сполука Х-25: 5-хлор-І-циклопропіл-б,7-біс((4-метокси-бензил)окси)-М-(1А, З, 55)-8-метил-8- азабіцикло!|3.2. Цоктан-З3-іл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамід ї ОРМВ "І
ОО ОРМВ ме" о 0 с х-25
До о орозчину / 5-хлор-1-циклопропіл-б,7-біс((4-метоксибензил)-окси)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3- карбонової кислоти (ММО20130525684А1, 8 г, 14,93 ммоль) і (1, 55) -8-метил-8-азабіцикло|3.2.Покстан-
З-аміну дигідрохлориду (3,34 г, 15,7 ммоль) в ОСМ (700 мл) додавали ОІРЕА (9,12 мл, 52,2 ммоль) і
РУВОР (9,32 г, 17,9 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували впродовж ночі і потім концентрували, і отриманий залишок очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (120 г колонка, 0-10 90 МеонН в ОСМ). Виділений продукт знову очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (24 г колонка, 0-10 96 Меон в ОСМ) з отриманням сполуки Х-25 (4,64 г, 47 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 658,2. "Н-ЯМР (0М50-Ов) 5: 10,46 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,50 (д, 9-8,6 Гц, 2Н), 7,33 (д, уУ-8,6 Гц, 2Н), 7,02 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,87 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 4,04 (кв., 9-68 Гу, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,62-3,69 (м, 1Н), 3,02-3,16 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 1,90-2,15 (м, 6Н), 1,60 (д, 9У-13,9 Гц, 2Н), 1,25-1,35 (м, 2Н), 0,99-1,07 (м, 2Н).
Довідковий приклад 26: Синтез сполуки Х-26
Сполука Х-26:
Б-хлор-1-етил-б,7-біс(4-метоксибензил)окси)-М-(18, З, 55)-8-метил-8-азабіциклоЇ3.2.1|октан-З-іл) -4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-3-карбоксамід
Щі ОРМВ ч
ОЇ ОРМВ ме7" о о а
Х-26
До розчину 5-хлор-1-етил-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (ММО2013052568А1, 10,0 г, 19,1 ммоль) і (1К, 55)-8-метил-8-азабіцикло/3.2.1|октан-3-аміну дигідрохлориду (4,07 г, 19,1 ммоль) в ОСМ (800 мл) додавали ОІРЕА (11,7 мл, 66,8 ммоль) і РУВОР (11,92 г, 22,90 ммоль) при кімнатній температурі, і реакційну суміш перемішували впродовж 0,5 години. Суміш концентрували, і отриманий залишок очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (120 г колонка, 0-10 96 МеоН в ОСМ). Фракції, що містять продукт, об'єднували і промивали послідовно насиченим водним розчином МанНсСОз, сольовим розчином і водою. Продукт повторно очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (24 г колонка, 0-40 96 МеоН в ОСМ) з отриманням сполуки Х-26 (5,95 г, 48 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 646,2. "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 10,71 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,41 (д, 9-8,6 Гц, 2Н), 7,37 (д, 9-86 Гц, 2Н), 6,96 (д, 9-91 Гу, 2Н), 6,87 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 4,31 (кв., У-6,4 Гу, 1Н), 4,17 (кв., У-7,3 Гц, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,40-3,55 (м, 2Н), 2,58-2,73 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,31-2,41 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,01 (д, 9-14,9 Гц, 2Н), 1,41 (т, У9-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 1: Синтез сполуки 1-1 (о (в) (о) о ой шк вва шк ово шк во
ОМе он ОРМВ ОРМВ іа ть 1с ОН за у во шк ооо
ОРМВ ОРМВ
0) 16 |в) 16 Й (в)
А 5 й он
Воє М г рий Ж с о ОРМВ де с о со ви совно вай --е о в й ту уз
Ге! СОД-Ви 0 СОВвНн "о ОРМВ
ХА ЩІ ОРМВ
19 5 (о) на-5 М борг о --юк р Го; | м сОМа со, ре, дон їм он
Стадія (1): Сполука 1а -» Сполука 16
Сполуку Та (14,53 г, 74,8 ммоль) розчиняли в дихлорметані (150 мл) і потім додавали по краплях трибромід бору (50 г, 200 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли крижаною водою і випаровували. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали водою. В результаті отримували сполуку 16 (11,2 г, 90 95). "Н-ЯМР (0М50-О6) 6: 10,18 (1Н, с), 9,66 (1Н, с), 7,06 (1Н, с), 6,92 (1Н, с), 5,16 (2Н, с).
Стадія (2): Сполука 16 -» Сполука 1с
Сполуку 16 (13,20 г, 79 ммоль) розчиняли в диметилацетаміді (130 мл) і потім додавали послідовно карбонат калію (32,9 г, 238 ммоль), п-метоксибензилхлорид (26,0 мл, 191 ммоль) і йодид натрію (11,91 г, 79 ммоль). Суміш перемішували при 5020 впродовж 1 години. Реакційну суміш виливали у воду. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали водою і діізопропіловим ефіром. В результаті отримували сполуку 1с (37,32 г, 116 р). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,37-7,33 (5Н, м), 6,92-6,88 (5Н, м), 5,16 (2Н, с), 5,16 (2Н, с), 5,12 (2Н, с), 3,82 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с).
Стадія (3): Сполука 1с -» Сполука 14
Водний розчин 2 моль/л гідроксиду натрію (119 мл, 237 ммоль) додавали до розчину усієї отриманої кількості сполуки 1с (37,32 г, 79 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) і метанолі (30 мл).
Отриманий розчин перемішували при 702 впродовж 1 години. До реакційної суміші додавали воду і водний розчин 2 моль/л хлористоводневої кислоти (120 мл). Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали водою з отриманням сполуки 14 (42,71 г, 127 У). "Н-ЯМР (СОСІ») б: 7,69 (1Н, с), 7,36-7,34 (4Н, м), 7,02 (1Н, с), 6,91-6,87 (4Н, м), 5,15 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 4,73 (2Н, с), 4,69 (1Н, шир.с), 3,81 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с).
Стадія (4): Сполука 14 -» Сполука 1е
Всю отриману кількість сполуки 14 (42,71 г, 79 ммоль) суспендували в ацетоні (350 мл) і потім додавали реагент Джонса (2,67 моль/л, 71,0 мл, 190 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 02 впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і водою, потім додавали бісульфіт натрію при 02б. Отриманий розчин потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діїізопропіловим ефіром з отриманням сполуки 1е (26,94 г, 81 95). "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 7,38 (2Н, с), 7,35 (4Н, д, 9-81 Гц), 6,92 (4Н, д, 9-81 Гц), 5,21 (АН, с), 3,82 (6Н, с).
Стадія (5): Сполука 1е -» Сполука 11
Сполуку те (1,88 г, 4,5 ммоль) суспендували в толуолі (20 мл), і потім додавали аміноетилпіролідин (0,60 мл, 4,7 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Додавали оцтову кислоту (0,28 мл, 4,9 ммоль). Отриману суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином гідроксиду натрію, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діїзопропіловим ефіром з отриманням сполуки 11 (2,10 г, 91 Урв). "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 7,36-7,32 (6Н, м), 6,92-6,89 (4Н, м), 5,17 (АН, с), 3,81 (6Н, с), 3,78-3,73 (2Н, м), 2,712-2,68 (2Н, м), 2,56 (4Н, шир.с), 1,74 (4Н, шир.с).
Стадія (6): Сполука Х-1 - Сполука 17 -» Сполука 19 -» Сполука 1-1
Сполуку 11 (517 мг, 1,0 ммоль) додавали до розчину сполуки Х-1 (932 мг, 1,00 ммоль) в диметилформаміді (2 мл) при 02С, і отриманий розчин перемішували при 0" впродовж 1 дня.
Реакційну суміш повільно додавали до 5 95 сольового розчину (30 мл) (що містить 1,5 г бісульфіту натрію) при 020. Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і потім суспендували у воді. Суспензію ліофілізували з отриманням сполуки 19 у вигляді помаранчевої твердої речовини. Отриману сполуку 19 використовували без очищення в наступній реакції.
Всю кількість отриманої сполуки 19 розчиняли в дихлорметані (10 мл), ії розчин охолоджували до - 4020. Потім послідовно додавали анізол (1,3 мл, 12 ммоль) і розчин 2 моль/л хлориду алюмінію (6,00 мл, 12 ммоль) в нітрометані. Отриману суміш перемішували при 02 впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш розчиняли у воді, водному розчині 2 моль/л хлористоводневої кислоти і ацетонітрилі.
Отриманий розчин потім промивали діізопропіловим ефіром. У водну фазу додавали смолу НР20-55;, і потім відганяли ацетонітрил при зниженому тиску. Отриману рідку суміш очищали колонковою хроматографією на октадецилсиліл-зв'язаному силікагелі. До отриманого розчину цільової сполуки додавали смолу НР20-55, і потім відганяли ацетонітрил при зниженому тиску. Отриману рідку суміш очищали колонковою хроматографією на смолі НР20-55. До отриманого розчину цільової сполуки додавали водний розчин 0,2 М гідроксиду натрію до тих пір, поки величина рН не досягала 6,0. Після цього додавали шматочок сухого льоду. Отриманий розчин концентрували при зниженому тиску і потім ліофілізували з отриманням сполуки 1-1 у вигляді помаранчевого порошку.
Отримана кількість: 163,5 мг (18 95). "Н-ЯМР (020) 6: 6,99 (ЗН, с), 5,80 (1Н, д, 9У-4,6 Гц), 5,47 (1Н, д, 9-46 Гц), 5,07 (1Н, д, 9У-141 Гу), 4,30 (1Н, д, 9У-14,1 Гу), 4,11 (1Н, д, У-6,3 Гц), 4,00 (2Н, шир.с), 3,69-3,52 (6Н, м), 2,23 (4Н, шир.с), 1,59 (ЗН, д, 9У-5,8 Гц), 1,53 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
Елементний аналіз: Сз2НзаМ7О1152Ма(НгО)4,8
Розраховано: С, 44,37; Н, 5,07; М, 11,32; 5, 7,40; Ма, 2,65 (95)
Отримано: С, 44,29; Н, 4,98; М, 11,52; 5, 7,27; Ма, 2,76 (Ув)
Приклад 2: Синтез сполуки 1-2
: 5 ОМе З он З ОРМВ її ОРМВ
Оси сс и
ОМе он ОРМВ ОРМВ сі сі сі он с 2а 20 2 24 о) (9)
У шк вико
ОРМВ ОРМВ о а 9 а 2е раї (є) вн; З й о н воє ОО З с; З о ре відно ж М о дО, ( сови Со,ВН ОРМВ его ом Сови СОН, д У отв хл 2 29 СІ 0 ОРМВ
В (о) на-5 І Є бро о --- о с тм ра Со» Да» з сі он
Стадія (1): Сполука 2а -» Сполука 26
Сполуку 2а (2,33 г, 10,2 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 1 прикладу 1.
Отримана кількість: 2,00 г (98 Фо) "Н-ЯМР (0М50-0Ов) 6: 10,55 (2Н, шир.с), 7,09 (1Н, с), 5,22 (2Н, с).
Стадія (2): Сполука 265 -» Сполука 2с
Сполуку 25 (2,00 г, 9,97 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 2 прикладу 1.
Отримана кількість: 4,85 г (110 95) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,39-7,37 (ЗН, м), 7,91 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 6,94 (2Н, д, 9-8,7 Гц), 6,83 (2Н, д, У-8,7
Гу), 5,18 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 3,84 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с).
Стадія (3): Сполука 2с -» Сполука 24
Всю отриману кількість сполуки 2с (4,85 г, 9,97 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії З прикладу 1.
Отримана кількість: 4,46 г (98 Фо) "Н-ЯМР (СОсСіз) 6: 7,62 (1Н, с), 7,36 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 7,33 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 6,92 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 6,83 (2Н, д, 9-8,5 Гу), 5,09 (2Н, с), 5,04 (2Н, с), 4,99 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с).
Стадія (4): Сполука 24 -» Сполука 2е
Сполуку 24 (4,46 г, 9,72 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 4 прикладу 1.
Отримана кількість: 3,32 г (75 95, що містить сполуку 2с)
Отриману сполуку 2е використовували без очищення в наступній реакції.
Стадія (5): Сполука 2е -» Сполука 21
Сполуку 2е (2,36 г, 5,19 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 5 прикладу 1.
Отримана кількість: 0,98 г (34 Об) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,39-7,36 (ЗН, м), 7,30 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 6,94 (2Н, д, 9-8,7 Гц), 6,82 (2Н, д, У-8,7
ГІ), 5,16 (2Н, с), 5,03 (2Н, с), 3,84 (ЗН, с), 3,80-3,77 (5Н, м), 2,73 (2Н, т, 9-6,8 ГП), 2,61-2,56 (4Н, м), 1,77-1,74 (АН, м).
Стадія (6): Сполука Х-1 - Сполука 21 -» Сполука 29
Сполуку Х-1 (932 мг, 1,00 ммоль) і сполуку 21 (551 мг, 1,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 124,3 мг (13 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,31 (1Н, дд, 9У-7,78, 1,53 Гц), 7,07 (1Н, дд, 9У-1,78, 1,53 Гц), 6,98 (1Н, с), 6,83 (ІН, т, уУ7,78 Гу), 5,89 (1Н, д, 9У-4,96 Гу), 5,38 (1Н, д, 9У-4,96 Гу), 4,31 (1Н, т, 9-7,32 Гу), 4,11-3,94 (4Н, м), 3,51 (1Н, д, 9-17,23 Гу), 3,11 (ЗН, шир.с), 2,83-2,72 (2Н, м), 2,61-2,41 (БН, м), 2,19 (1Н, шир.с), 2,13 (1Н, шир.с), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СзгНЗ2,8С1М701152Ма1 2(НгО)6,7
Розраховано: С, 40,92; Н, 4,96; СІ, 3,77; М, 10,44; 5, 6,83; Ма, 2,94 (95)
Отримано: С, 40,77; Н, 4,91; СІ, 3,53; М, 10,72; 5, 6,99; Ма, 2,94 (Ов)
Приклад 3: Синтез сполуки 1-3 ої З Щ «А ї що Х Х о но. Я 1 ОРМВ М в Я ОРМВ
ОРМВ що оМе ОРМВ що оРМВ о Сов о вай
За З Зс за Зе в о 8 о о ОРМВ п; 5 АНІ 5 99 в М 7 ДО М к ЇХ ОРМВ. з в Мо ДОС о а шк особ ви Сон й кс орви совно х-1 Зе ЗЕ
З (в) (в он нн 5 ДАХ оома Готот
І-3
Стадія (1): Сполука За -» Сполука ЗБ
Сполуку За (60 г, 140 ммоль) суспендували в дихлорметані (300 мл) і потім послідовно додавали
М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (16,5 Г, 169 ммоль) і 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (32,2 г, 168 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 дня. Потім послідовно додавали М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (4,10 г, 42 ммоль) і 1-етил-3-(З-диметиламіно-пропіл)карбодіїміду гідрохлорид (8,05 г, 42 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Потім послідовно додавали М, О- диметилгідроксиламіну гідрохлорид (4,10 г, 42 ммоль) і 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (8,05 г, 42 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин.
Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і водою. Отриманий розчин потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діізопропіловим ефіром з отриманням сполуки ЗБ (62,07 г, 94 Об). "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 7,36-7,32 (АН, м), 7,02 (1Н, д, 9У-8,4 Гц), 6,93-6,89 (ЗН, м), 6,81 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 5,06 (2Н, с), 4,98 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 3,45-3,31 (6Н, шир.м).
Стадія (2): Сполука ЗБ -» Сполука Зс
Сполуку ЗБ (18,88 г, 40 ммоль) суспендували в тетрагідрофурані (380 мл) і потім додавали метилмагнійбромід (0,99 моль/л в тетрагідрофурані, 81 мл 80 ммоль) при 0260. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію, потім екстрагували етилацетатом і промивали водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діїзопропіловим ефіром з отриманням сполуки Зс (13,19 г, 77 95). "Н-ЯМР (СОсСіз) 6: 7,39-7,33 (5Н, м), 6,93-6,91 (ЗН, м), 6,83 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 5,09 (2Н, с), 4,96 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с), 2,62 (ЗН, с).
Стадія (3): Сполука Зс -» Сполука За
Сполуку Зс (13,19 г, 31 ммоль) розчиняли в піридині (130 мл) і потім додавали діоксид селену (8,57 г, 77 ммоль). Суміш перемішували при 809 впродовж 1 дня. Реакційну суміш фільтрували і випаровували. Залишок розбавляли водним розчином хлористоводневої кислоти і етилацетатом, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом магнію.
Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали дііззопропілловим ефіром з отриманням сполуки за (12,41 г, 88 95). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 7,60 (1Н, д, 9У-8,8 Гц), 7,46 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 7,37 (1Н, д, 9У-8,8 Гц), 7,28 (2Н, д, У-8,5 Гц), 6,99 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 6,85 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,92 (2Н, с), 3,78 (ЗН, с), 3,74 (ЗН, с).
Стадія (4): Сполука За -» Сполука Зе
Сполуку За (2,28 г, 5,0 ммоль) розчиняли в диметилацетаміді (20 мл) і потім послідовно додавали 4-амінометилхінуклідин (2,10 г, 15,0 ммоль), гідроксибензо-триазол (0,74 г, 5,50 ммоль) і 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)-карбодіїміду гідрохлорид (1,05 г, 5,50 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 дня і при 402С впродовж 1 дня. Реакційну суміш розбавляли водним розчином хлористоводневої кислоти і перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином гідроксиду натрію, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали етилацетатом з отриманням сполуки Зе (0,50 г, 17 95). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 5: 8,80 (1Н, т, 9-64 Гц), 7,50 (1Н, д, 9У-8,8 Гц), 7,46 (2Н, д, У-8,7 Гц), 7,33 (1Н, д, 98,6 Гу, 7,28 (2Н, д, 9-8,7 Гц), 6,99 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 6,85 (2Н, д, 9У-8,7 Гу), 5,22 (2Н, с), 4,90 (2Н, с), 3,78 (ЗН, с), 3,74 (ЗН, с), 3,01 (2Н, д, 9У-6,4 Гц), 2,81 (6Н, т, У-7,6 Гц), 1,37 (6Н, т, У-7,6 Гц).
Стадія (2): Сполука Х-1 - Сполука Зе -» Сполука З
Сполуку Х-1 (745 мг, 0,80 ммоль) і сполуку Зе (463 мг, 0,80 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 284,2 мг (35 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,31 (1Н, д, 9-8,7 Гц), 7,01 (1Н, с), 6,88 (1Н, д, 9-8,7 Гц), 5,84 (1Н, д, 9-48 Гц), 5,45 (ІН, д, уУ-4,68 Гу), 4,65 (1Н, д, У-14,4 Гу), 4,11-4,05 (2Н, м), 3,60-3,42 (6Н, м), 3,36 (2Н, с), 1,95 (6Н, т, уУ7,68 Гу), 1,57 (ЗН, д, У-6,9 Гу), 1,52 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СЗАНЗ7СІМ7О1152Ма(НгО)б4
Розраховано: С, 42,65; Н, 5,24; СІ, 3,70; М, 10,2; 5, 6,70; Ма, 2,40 (95)
Отримано: С, 42,61; Н, 5,26; СІ, 3,83; М, 10,32; 5, 6,71; Ма, 2,43 (9)
Приклад 4: Синтез сполуки 1-4 10)
З ОРМВ с СА ОРМВ офі Мити МН сія нії
ОРМВ щі ОРМВ 0 зе да дь о
А 8 о не-К М їн / М М и о З о
Вос Мо ро люють 0 Мо ОО, он
Косожви совно нм ОРМВ сови совно ро НМ он о 9) х-1 46 4с
З (в) на-5 І І) . боро о --р Мо ді акооит он сома СОУ во
І4 о
Стадія (1): Сполука 1е ж Сполука 4а -» Сполука 4р
Сполуку Те (1,88 г, 4,5 ммоль) розчиняли в етанолі (10 мл) і потім додавали сполуку 4а (0,58 г, 4,5 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 дня. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали етанолом і дізопропіловим ефіром з отриманням сполуки 4р (2,00 г, 84 Об). "Н-ЯМР (СОСІз») 6: 7,80 (1Н, с), 7,32 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 7,08 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 6,73 (2Н, д, 9У-8,5 Гу), 6,69 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 6,49 (ІН, шир.с), 5,01 (2Н, с), 4,65 (2Н, с), 4,35 (2Н, шир.с), 3,78 (ЗН, с), 3,76 (ЗН, с), 3,27-3,01 (6Н, шир.м), 1,90 (4Н, шир.с).
Стадія (2): Сполука Х-1 - Сполука 46 -» Сполука 4с
Сполуку Х-1 (932 мг, 1,00 ммоль) і сполуку 46 (532 мг, 1,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 64,5 мг (6 Ус) "Н-ЯМР (020) 6: 7,31 (1Н, с), 7,15 (1Н, с), 6,98 (1Н, с), 5,79 (1Н, д, 9-4,8 Гц), 5,45 (1Н, д, 9-48 Гц), 5,03 (1Н, д, 9У-14,2 Гу), 4,45 (2Н, д, 9-4,6 Гц), 4,25 (ІН, д, 9-14,2 Гц), 4,01 (1Н, кв., 9У-7,0 Гц), 3,81-3,43 (6Н, м), 2,24-2,06 (АН, м), 1,51-1,49 (9Н, м).
Елементний аналіз: СЗ2НЗ4,5М801152Ма1,5(НгОІ10,3
Розраховано: С, 38,77; Н, 5,60; М, 11,30; 5, 6,47; Ма, 3,48 (95)
Отримано: С, 38,76; Н, 5,45; М, 11,42; 5, 6,34; Ма, 3,49 (90)
Приклад 5: Синтез сполуки 1-5
НС о мВ х 9
С п-я- С мон ов шк гросх н ОРМВ ОРМВ
Ба 5 о 1е 5с о
А н- М ін в М 5 (в) в я 8 о о рив | порося шк о наве сО»Ви СОН ОРМВ СОВИ совно о он
ІФ) - 9) х-1 с ва
З (о на КА 5 о -к Мо дО, он 2Косожа сох о он
ІБ Го, І
Стадія (1): Сполука 5а -» Сполука 5р0
Сполуку 5а (8,50 г, 50 ммоль) і гідроксиламіну гідрохлорид (5,21 г, 75 ммоль) розчиняли в етанолі (50 мл) і воді (25 мл) і потім додавали карбонат натрію (10,6 г, 100 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли етиловим ефіром і водним розчином гідроксиду натрію, потім розділяли і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску.
Залишок піддавали вакуумній дистиляції (4 мм Но, 116(С) з отриманням сполуки 56 (1,88 г, 29 95). "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 3,09 (2Н, шир.с), 2,75 (2Н, шир.с), 2,57 (4Н, шир.с), 1,78 (4Н, шир.с).
Стадія (2): Сполука 565 я Сполука 1е -» Сполука 5с
Сполуку Те (2,10 г, 5,0 ммоль) розчиняли в етанолі (10 мл) і потім додавали сполуку 55 (0,65 г, 5,0 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 дня, при 502С впродовж 2 годин і 8020 впродовж 4 годин. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали етанолом і дізопропіловим ефіром з отриманням сполуки 5с (1,81 г, 68 Об). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,69 (1Н, с), 7,61 (1Н, с), 7,39-7,36 (4Н, м), 6,92-6,89 (4Н, м), 5,23 (2Н, с), 5,19 (2Н, с), 4,19 (2Н, т, 9У-6,7 Гц), 3,81 (6Н, с), 2,90 (2Н, шир.с), 2,60 (АН, шир.с), 1,77 (4Н, шир.с).
Стадія (3): Сполука Х-1 - Сполука 5с -» Сполука 5а
Сполуку Х-1 (932 мг, 1,00 ммоль) і сполуку 5с (533 мг, 1,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 158,9 мг (14 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,47 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,02 (1Н, с), 5,81 (1Н, д, 9-4,8 Гц), 5,48 (1Н, д, 9-4,8 Гц), 5,04 (1Н, д, 9У-14,3 Гц), 4,63-4,58 (1Н, м), 4,32 (1Н, д, 9У-14,2 Гу), 4,08 (1Н, кв., 9У-7,0 Гу), 3,89-3,49 (6Н, м), 2,22 (АН, шир.с), 1,58 (ЗН, д, 927,2 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СЗ2НЗЗ,8М701252Ма1 2(НгО)8,3
Розраховано: С, 40,47; Н, 5,35; М, 10,32; 5, 6,75; Ма, 2,90 (90)
Отримано: С, 40,39; Н, 5,30; М, 10,59; 5, 6,64; Ма, 3,02 (90)
Приклад 6: Синтез сполуки 1-6
НВг обро шк ода шк сере 8 ОМе 8 он 8 ОВос ба бо бс
З о
А 5 5 он / М (9) хх
Вос цд ДО Сх ОВос дл ше г о р б , М - ж М.О б М кома божви СовН 5 ОВос сови совно З ОВос х-1 вс ва ОВос
З (9)
КА 5 шк ЯКА сода сох 5 он
Ів он
Стадія (1): Сполука ба -» Сполука 6р
Сполуку ба (2,81 г, 9,11 ммоль) розчиняли в дихлорметані (30 мл) і потім додавали по краплях трибромід бору (2,5 мл, 26,4 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Потім додавали по краплях метанол (10 мл, 247 ммоль) при 0260. Суміш перемішували при 02С впродовж 10 хвилин. Реакційну суміш випаровували. В результаті, отримували сполуку бБЬ (5,53 г, 168 95). Отриману сполуку 65 використовували без очищення в наступній реакції.
Стадія (2): Сполука 65 -» Сполука бс
Всю отриману кількість сполуки 60 (5,53 г, 9,11 ммоль) і триетиламін (5,68 мл, 41,0 ммоль) розчиняли в дихлорметані (30 мл) і потім послідовно додавали дитретбутилдикарбонат (6,35 мл, 27,3 ммоль) і М, М-диметил-4-амінопіридин (0,06 г, 0,5 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 дня. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном, промивали водним розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію.
Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/«етилацетат (що містить 395 триетиламіну). Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки бс (1,27 г, 29 Об). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,89 (1Н, с), 7,47 (1Н, с), 4,00 (2Н, т, У-6,0 Гц), 2,82 (2Н, т, 9У-6,0 Гц), 2,62 (4Н, шир.с), 1,82 (4Н, шир.с), 1,56 (18Н, с).
Стадія (3): Сполука Х-1 - Сполука 5с -» Сполука 5а
Сполуку Х-1 (932 мг, 1,00 ммоль) і сполуку 5с (481 мг, 1,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 175,2 мг (18 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,33 (1Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,02 (1Н, с), 5,80 (1Н, д, 9-4,8 Гц), 5,46 (1Н, д, 9-4,8 Гц), 4,47-4,25 (ЗН, м), 4,04 (1Н, шир.с), 3,72-3,47 (6Н, м), 2,22 (4Н, шир.с), 1,56-1,50 (9Н, м).
Елементний аналіз: СЗАНЗАМ7О1053Ма(НгО) 7 4
Розраховано: С, 40,60; Н, 5,36; М, 10,69; 5, 10,49; Ма, 2,51 (95)
Отримано: С, 40,65; Н, 5,22; М, 10,88; 5, 10,20; Ма, 2,51 (95)
Приклад 7: Синтез сполуки 1-7
(0) ІФ) ер тво, он ж тю ж ее ро
АсО ОМе оМе о ОМе 7а 70 7с 7а (Фе) о ж това ж тре ж ово ж сере ) ОМе |е) он |; ОРМВ о ОРМВ 7е 7 7а 7 ! сі о
АН 8 зон
Во М Й Ж, о А З.
М М. І ОРМВ Вос о
Я» вно Осо п7-- бо У, а ? ? ОРМВ сожви СОН, о ОРМВ хл тв з ОРМВ
Тед
Ко ж Мо о пан 2 Коожма со у» ії7 он
Стадія (1): Сполука 7а ї Сполука 75 -» Сполука 7с
Сполуку 7а (10,0 г, 41,6 ммоль) суспендували в дихлорметані (100 мл) і потім додавали 1-хлор-М,
М, 2-триметил-1-пропеніламін (6,1 мл, 45,8 ммоль) при 0"б. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш додавали до суміші сполуки 70 (23,90 г, 125 ммоль) і бікарбонату натрію (17,65 г, 167 ммоль) в тетрагідрофурані (100 мл) і воді (100 мл) при 0260. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли водним розчином хлористоводневої кислоти (доводили до рН.) і етилацетатом, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/етилацетат. Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 7с (15,5 г, 101 Об). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,39 (1Н, с), 6,51 (1Н, с), 4,02-3,98 (4Н, м), 3,89 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 0,89 (9Н, с), 0,09 (6Н, с).
Стадія (2): Сполука 7с -» Сполука 7а
Сполуку 7с (14,5 г, 39,0 ммоль) і трифенілфосфін (12,28 г, 46,8 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (150 мл) і потім додавали по краплях диметилазодикарбоксилат (2,7 моль/л в толуолі, 17,35 мл, 46,8 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Потім додавали по краплях суміш оцтової кислоти і метанолу (1:11) при 020. Суміш перемішували при 02С впродовж 10 хвилин. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і толуолом, потім розділяли і промивали насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в толуолі (150 мл) і гексані (100 мл) і зберігали при -20260 впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрували і промивали сумішшю толуол/гексан (1/1). Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/етилацетат. Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 7а (6,37 г, 46 95). "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 7,17 (1Н, с), 6,67 (1Н, с), 4,11 (2Н, т, У-5,8 Гц), 3,95 (ЗН, с), 3,93-3,90 (5Н, м), 0,83 (9Н, с), -0,01 (6Н, с).
Стадія (3): Сполука 74 -» Сполука 7е
Трифенілфосфін (7,09 г, 27,0 ммоль) розчиняли в дихлорметані (60 мл) і потім додавали по краплях бром (1,30 мл, 25,3 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж хвилин. Потім додавали розчин сполуки 74 (6,37 г, 18,0 ммоль) в дихлорметані (20 мл) при 020.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і дихлорметаном, потім розділяли і промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/етилацетат. Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 7е (4,41 г, 81 Об). "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 7,17 (1Н, с), 6,69 (1Н, с), 4,37 (2Н, т, 9-6,8 Гц), 3,96 (ЗН, с), 3,91 (ЗН, с), 3,64 (2Н, т, уУ-6,8 Гц).
Стадія (4): Сполука 7е -» Сполука 7ї
Сполуку 7е (4,41 г, 14,6 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 1 прикладу 1.
Отримана кількість: 3,80 г (95 Фо) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 9,91 (2Н, шир.с), 6,94 (1Н, с), 6,73 (1Н, с), 4,24 (2Н, шир.с), 3,76 (2Н, шир.с).
Стадія (5): Сполука 7ї -» Сполука 79
Сполуку 71 (3,80 г, 13,87 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 2 прикладу 1.
Отримана кількість: 7,25 г (102 905) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,36-7,33 (АН, м), 7,23, (1ТН, с), 6,93-6,87 (АН, м), 6,71 (1Н, с), 5,13 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 4,33 (2Н, т, 9У-6,8 Гц), 3,82 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с), 3,60 (2Н, т, У-6,8 Гц).
Стадія (6): Сполука 74 -» Сполука 7/п
Сполуку 79 (3,50 г, 6,80 ммоль) розчиняли в диметилацетаміді (35 мл) і потім додавали піролідин (1,13 мл, 13,61 ммоль) і йодид натрію (1,02 г, 6,80 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 дня. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином гідроксиду натрію, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на аміно-функціоналізованому силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/етилацетат. Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 7П (0,62 г, 18 Об). "Н-ЯМР (СОСІ») б: 7,36-7,33 (4Н, м), 7,22 (1Н, с), 6,92-6,86 (4Н, м), 6,70 (1Н, с), 5,12 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 4,08 (2Н, т, У-6,7 Гу), 3,82 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с), 2,84 (2Н, т, У-6,7 Гу), 2,57 (4Н, шир.с), 1,76 (4Н, шир.с).
Стадія (7): Сполука Х-1 - Сполука 7п -» Сполука 7і
Сполуку Х-1 (932 мг, 1,00 ммоль) і сполуку 7П (505 мг, 1,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 292,8 мг (33 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,13 (1Н, с), 7,01 (1Н, с), 6,83 (1Н, с), 5,81 (1Н, д, 9-4,8 Гц), 5,46 (1Н, д, 9-4,8 Гц), 5,05 (1Н, д, У-14,3 Гу), 4,62-4,45 (2Н, м), 4,29 (1Н, д, 9У-14,3 Гу), 4,06 (1Н, 9, У-7,0 Гу), 3,91-3,71 (ЗН, м), 3,58 (2Н, шир.с), 3,51-3,44 (1Н, м), 2,22 (4Н, шир.с), 1,56 (ЗН, д, 9-7,0 Гу), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СЗ1НЗ4М7О1152Ма(Нго) 5,7
Розраховано: С, 42,77; Н, 5,26; М, 11,26; 5, 7,37; Ма, 2,64 (95)
Отримано: С, 42,50; Н, 5,22; М, 11,55; 5, 7,40; Ма, 2,70 (95)
Приклад 8: Синтез сполуки 1-8 (в) (в) (в) (в) но
Н ОРМВ У м ОРМВ н ом но. ом Си ОРМВ що ува що дей по
СІ с СІ сі СІ
Ва вь вс ва ве і в мий Ї ОРМВ н-й і Он ! ра Совн ! ч ра сон М; (в) 7 хі Ве ві
З (о) сі нн 8 он до: осувові -к М Ма м крах М: Ге) ще
І8
Стадія (1): Сполука ва -» Сполука 8р
Сполуку ва (21,4 г, 50 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 1 прикладу 3.
Отримана кількість: 21,27 г (90 95) "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 7,40 (1Н, д, 9-1,9 Гц), 7,37-7,33 (АН, м), 7,29 (1Н, д, 9-1,9 Гц), 6,92 (2Н, д, 9-8,7
Гц), 6,83 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 5,07 (2Н, с), 5,03 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с), 3,52 (ЗН, с), 3,34 (ЗН, с).
Стадія (2): Сполука 86 -» Сполука вс
Сполуку 86 (21,27 г, 45 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 2 прикладу 3.
Отримана кількість: 17,17 г (89 95) "Н-ЯМР (СОсСіз) 6: 7,58 (1Н, д, У-2,0 Гу), 7,52 (1Н, д, 9-2,0 Гц), 7,38 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,32 (2Н, д, 98,7 Гу), 6,93 (2Н, д, 9У-8,7 Гу), 6,82 (2Н, д, 98,7 Гу), 5,09 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с), 2,54 (ЗН, с).
Стадія (3): Сполука вс -» Сполука ва
Сполуку 8с (21,27 г, 45 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії З прикладу 3.
Отримана кількість: 17,58 г (96 95) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 7,64 (1Н, с), 7,57 (1Н, с), 7,46 (2Н, д, 9-71 Гц), 7,28 (2Н, д, 9-7,3 Гц), 6,99 (2Н, д, 9-7,3 Гц), 6,86 (2Н, д, 927,1 Гу), 5,21 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 3,78 (ЗН, с), 3,74 (ЗН, с).
Стадія (4): Сполука 84 -» Сполука ве
Сполуку 849 (2,28 г, 5,0 ммоль) і діізопропілетиламін (1,3 мл, 7,5 ммоль) розчиняли в дихлорметані (20 мл) і потім додавали дифеніл хлорфосфат (1,6 мл, 7,5 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 02б впродовж 1 години. Потім додавали аміноетилпіролідин (0,7 мл, 5,5 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/етилацетат (що містить З 95 триетиламіну). Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 8е (0,58 г, 21 У). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 8,11 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 7,50 (1Н, шир.с), 7,38 (2Н, д, 9-7,7 Гщ), 7,31 (2Н, д,
У7,7 Гу), 6,93 (2Н, д, 927,7 Гу), 6,82 (2Н, д, 927,7 Гц), 5,10 (4Н, с), 3,683 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 3,47 (2Н, т, 96,0 Гу), 2,68 (2Н, т, 9У-6,0 Гц), 2,55 (АН, шир.с), 1,79 (АН, шир.с).
Стадія (5): Сполука Х-1 - Сполука ве -» Сполука 8Ї
Сполуку Х-1 (932 мг, 1,00 ммоль) і сполуку ве (553 мг, 1,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 434,5 мг (44 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,73 (1Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,03 (1Н, с), 5,80 (1Н, д, 9-4,6 Гц), 5,48 (1Н, д, 9-46 Гц), 4,28 (1Н, д, 9У-13,68 Гу), 4,14-4,08 (1Н, м), 3,99-3,92 (1Н, м), 3,85-3,79 (1Н, м), 3,74-3,69 (1Н, м), 3,58 (5Н, шир.с), 2,24 (4Н, шир.с), 1,58 (ЗН, д, У-6,4 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СЗ2НЗ34, 8СІМ7О1152Ма1,2(Н209) 5,5
Розраховано: С, 41,79; Н, 5,02; СІ, 3,85; М, 10,66; 5, 6,97; Ма, 3,00 (95)
Отримано: С, 1,69; Н, 4,95; СІ, 3,83; М, 10,81; 5, 7,10; Ма, 2,96 (Уо)
Приклад 9: Синтез сполуки 1-9 8 о но 8
Н М ОРМВ б н ві
Сх, фл го аа фде г о ОРМВ лесо а в РМ ж то пе дви ОРМВ висі СбОоРМВ СОРМВ ввиож СОРМВ СОРМВ ОО х-4 Ве За
З Он сі го ма он
Ин осожа бо но мас 2 2
І-9
Стадія (1): Сполука Х-4 ї- Сполука ве -» Сполука 1І-9
Сполуку Х-4 (1082 мг, 1,00 ммоль) і сполуку ве (553 мг, 1,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 414,9 мг (38 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,71 (1Н, д, 9-21 Гц), 7,37 (1Н, д, 9-21 Гц), 7,08 (1Н, с), 5,74 (1Н, д, 9У-4,6 Гу), 5,46 (ІН, д, уУ-4,6 Гу), 5,09 (1ТН, д, 9У-14,2 Гц), 4,96 (1ТН, дд, уУ-9,9, 3,6 Гц), 4,27 (1Н, д, 9-14,2 Гц), 4,03 (1Н, кв., У-7,0 Гц), 3,98-3,91 (1Н, м), 3,85-3,45 (7Н, м), 2,77-2,64 (2Н, м), 2,24 (4Н, шир.с), 1,56 (ЗН, д, 9У-7,0
Гу).
Елементний аналіз: СЗ2НЗ1,4СІМ701352Ма2,6(Н2гО)6,9
Розраховано: С, 38,22; Н, 4,53; СІ, 3,53; М, 9,75; 5, 6,38; Ма, 5,94 (95)
Отримано: С, 38,22; Н, 4,53; СІ, 3,67; М, 9,84; 5, 6,35; Ма, 6,04 (9)
Приклад 10: Синтез сполуки І-10 о ще роти ІФ (в) оРМВ 9 ОРМВ 0 Ї сі ОРМВ сі ва 1ба ав 8 ще о я й уч
Воб М ї дО См ОРМВ воє бод ме бю бо Щи о --- бо о
Сожви /СОВН Том Оосожви бовн Й оРМВ хл 1ба 406 г о ОРМВ сі
В (в нж-К 1 М 2 пром - М. Ма ум о косо со» то
Іо й он
СІ
Стадія (1): Сполука 8а -» Сполука 1ба
Сполуку 84 (2,28 г, 5,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 5 прикладу 8.
Отримана кількість: 0,81 г (29 Фо) "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 7,55 (1Н, с), 7,52 (1Н, с), 7,37 (2Н, д, 9-7,8 Гц), 7,30 (2Н, д, 9-7,8 Гц), 6,93 (2Н, д, 9У7,68 Гу), 6,82 (2Н, д, 9-7,8 Гу), 5,10 (4Н, с), 4,78-4,61 (1Н, м), 3,84 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с), 3,58-3,43 (1Н, м), 3,29-2,96 (ЗН, м), 2,92-2,59 (1Н, м), 2,28-2,12 (2Н, м), 1,99-1,75 (4Н, м), 1,51-1,91 (1Н, м).
Стадія (2): Сполука Х-1 - Сполука 10а -» Сполука 1І-10
Сполуку Х-1 (932 мг, 1,00 ммоль) і сполуку 10а (565 мг, 1,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 415,5 мг (42 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,58-7,56 (1Н, м), 7,29 (1Н, с), 7,02-7,01 (1Н, м), 5,83-5,81 (1Н, м), 5,46-5,44 (1Н, м), 5,17-5,07 (1Н, м), 4,37-4,25 (2Н, м), 4,08-3,48 (8Н, м), 2,50-2,00 (4Н, м), 1,60-1,54 (ЗН, м), 1,53-1,52 (ЗН, м), 1,50-1,50 (ЗН, м).
Елементний аналіз: СЗ33НЗ4,5СІМ7О1152Ма1,5(НгО)64
Розраховано: С, 41,52; Н, 4,99; СІ, 3,71; М, 10,27; 5, 6,72; Ма, 3,61 (95)
Отримано: С, 41,32; Н, 5,00; СІ, 3,42; М, 10,56; 5, 6,72; Ма, 3,62 (9)
Приклад 11: Синтез сполуки 1-11 о З о . нм-« 1 М що А З
Вос й рея ІФ) Ї ОРМВ веб Й М ДОС о о ОТ ге шк дно Км ОРМВ бвиож! ССО РМВ СОРМВ ОРМВ ївибос 0 СбоРМВ СОоРМВ о х4 та 7 106 ОЗ ОРМВ
СІ
З (о; ес
М. Ма М 9) ло о . Й АХ м он масі СО»ма сох - ов 9)
Стадія (1): Сполука Х-4 - Сполука 10а -» Сполука 1-11
Сполуку Х-4 (1082 мг, 1,00 ммоль) і сполуку 10а (565 мг, 1,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 379,3 мг (35 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,58-7,56 (1Н, м), 7,26 (1Н, с), 7,07-7,06 (1Н, м), 5,78-5,76 (1Н, м), 5,44-5,43 (1Н, м), 522-510 (1Н, м), 4,97-4,95, (1Н, м), 4,39-4,27 (2Н, м), 4,00-3,48 (8Н, м), 2,76-2,64 (2Н, м), 2,50-2,01 (4Н, м), 1,59-1,53 (ЗН, м).
Елементний аналіз: СЗЗНЗ1 2СІМ701352Ма2,8(НгОВ,2
Розраховано: С, 37,91; Н, 4,59; СІ, 3,39; М, 9,38; 5, 6,13; Ма, 6,16 (90)
Отримано: С, 37,92; Н, 4,61; СІ, 3,41; М, 9,52; 5, 6,02; Ма, 6,21 (Ув)
Приклад 12: Синтез сполуки І-12 но Ї ОРМВ ч А о
М РМВ пе У ой
СІ СІ
12а ва се шея їх. Х З опе н-Є А 8 до й М М | воє МО п сови ще І У й ом 7 ро ЛО
І ! 12а сі СОД-Ви СОВН
ХА 126 ІЙ СІ 0 ОРМВ
З (в) нж-5 1 М о о 2 сома со; що їмо СІ он
Стадія (1): Сполука 84 -» Сполука 12а
Сполуку 84 (2,28 г, 5,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 4 прикладу 8.
Отримана кількість: 0,95 г (33 Фо) "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 8,15 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 7,56 (1Н, д, 9У-7,3 Гц), 7,38 (2Н, д, 9-81 Гц), 7,31 (2Н, д, 98,1 Гу), 6,93 (2Н, д, 9-81 Гц), 6,82 (2Н, д, 9У-8,1 Гу), 5,10 (4Н, с), 4,13 (1Н, т, 9У-6,7 Гу), 3,83 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 3,19 (2Н, шир.с), 2,30-2,17 (7Н, м), 1,81-1,79 (2Н, м), 1,72-1,69 (2Н, м).
Стадія (2): Сполука Х-1 - Сполука 12а -» Сполука 126
Сполуку Х-1 (745 мг, 0,80 ммоль) і сполуку 12а (463 мг, 0,80 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 321 мг (39 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,65 (1Н, д, 9-23 Гц), 7,34 (1Н, д, 9-2,3 Гц), 7,03 (1Н, с), 5,82 (1Н, д, 9У-4,8 Гу), 5,47 (ІН, д, 9У-4,6 Гу), 4,31-4,27 (1Н, м), 4,12-4,05 (2Н, м), 3,95 (1Н, шир.с), 3,12-3,00 (ЗН, м), 2,86-2,74 (2Н, м), 2,61-2,30 (4Н, м), 2,19-2,15 (2Н, м), 1,58 (ЗН, д, 9-7,0 Гц), 1,53 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
Елементний аналіз: С34НЗ6,8СІМ7О1152Ма1 2(НгО)6,7
Розраховано: С, 42,21; Н, 5,23; СІ, 3,66; М, 10,14; 5, 6,63; Ма, 2,85 (95)
Отримано: С, 42,22; Н, 5,26; СІ, 3,54; М, 10,28; 5, 6,74; Ма, 2,92 (Ов)
Приклад 13: Синтез сполуки І-13
Ге) З (9; н- Ха в но нн в 9 о во М М ОРМВ Вос 1 /л
Мо ред з У до шк т-со ЛО нвиохі ""«борМВ СОРМВ й ввиож ССОІРМВ СОМ ха 12а 1за г СІ ОРМВ
З (в) ня. в о о
Кт Гл
Ммабьс 2 2 п СІ он
Стадія (1): Сполука Х-4 - Сполука 12а -» Сполука І-13
Сполуку Х-4 (829 мг, 0,80 ммоль) і сполуку 12а (463 мг, 0,80 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 370,4 мг (41 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,64 (1Н, д, 9-24 Гц), 7,32 (1Н, д, 9-24 Гц), 7,07 (1Н, с), 5,77 (1Н, д, 9-46 Гц), 5,45 (ІН, д, 9У-4,6 Гц), 4,96 (1Н, дд, 9У-9,3, 4,0 Гу), 4,31-4,27 (1Н, м), 4,09-4,02 (2Н, м), 3,95 (2Н, шир.с), 3,11- 3,02 (ЗН, м), 2,86-2,65 (4Н, м), 2,61-2,12 (7Н, м), 1,56 (ЗН, д, 9-7,0 Гц).
Елементний аналіз: С3З4НЗ3,5СІМ7О1352Ма2,5(Н2гО)7,5
Розраховано: С, 39,25; Н, 4,70; СІ, 3,41; М, 9,42; 5, 6,16; Ма, 5,52 (90)
Отримано: С, 39,51; Н, 4,83; СІ, 3,68; М, 9,30; 5, 5,78; Ма, 5,46 (90)
Приклад 14: Синтез сполуки 1-14 но її ОРМВ 12 в Ї ОРМВ дов Кос
СІ СІ
14а ва в І сі
М їв 5 о о ОРМВ пав Тв Ї ОРМВ де друк - -- А Н соб ви совН Й й ОРМВ о (; щ й
СІ сОо-Ви Сов г х-1 14а 1465 сі о о он не й Ах
М
-- Мо ДОС о он сота Гетеху
І-14
Стадія (1): Сполука 84 -» Сполука 14а
Сполуку 84 (2,28 г, 5,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 4 прикладу 8.
Отримана кількість: 0,90 г (31 Фо) "Н-ЯМР (0М50-О6) 6: 8,81 (1Н, т, 9У-5,3 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,59 (1Н, с), 7,45 (2Н, д, 9-71 Гц), 7,28 (2Н, д, 9-71 Гц), 6,99 (2Н, д, 9-71 Гц), 6,86 (2Н, д, 927,1 Гу), 5,18 (2Н, с), 5,08 (2Н, с), 3,78 (ЗН, с), 3,74 (ЗН, с), 3,02 (2Н, д, 95,3 Гц), 2,72 (6Н, шир.с), 1,31 (6Н, шир.с).
Стадія (2): Сполука Х-1 - Сполука 14а -» Сполука 14р
Сполуку Х-1 (745 мг, 0,80 ммоль) і сполуку 14а (450 мг, 0,78 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 447 мг (90) "Н-ЯМР (020) 6: 7,66 (1Н, д, 9-2,0 Гц), 7,37 (1Н, д, 9У-2,0 Гц), 7,00 (1Н, с), 5,84 (1Н, д, 9у-4,8 Гц), 5,44 (ІН, д, уУ-4,6 Гу), 4,64 (1Н, д, У-14,3 Гц), 4,08-4,05 (2Н, м), 3,59-3,40 (6Н, м), 3,36 (2Н, с), 1,94 (6Н, т, 97,6 Гу), 1,56 (ЗН, д, 9-:7,2 Гу), 1,52 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
Приклад 15: Синтез сполуки І-15
СІ
5 о 5 о о ОРМВ нк- в; 5 м о не- в; 8 АХ
Вос М 1 дО , Й в ом М То реф ї ОРМВ ввиох не«сожме СоРМВ 9 ОРМВ «вир ""КсоРМВ СОРМВ " ха : за з 15а
М
8 о о он
На- в; 5 ХХ
М мох сома со 1-15
Стадія (1): Сполука Х-4 - Сполука 14а -» Сполука І-15
Сполуку Х-4 (829 мг, 0,80 ммоль) і сполуку 14а (450 мг, 0,78 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 388 мг "Н-ЯМР (020) 6: 7,67 (1Н, д, 9-23 Гц), 7,35 (1Н, д, 9-2,3 Гц), 7,05 (1Н, с), 5,80 (1Н, д, 9У-4,8 Гу), 5,43 (ІН, д, У-4,8 Гц), 4,96 (1Н, дд, уУ-9,2, 4,1 Гц), 4,68 (1Н, д, 9У-14,2 Гц), 4,08-3,99 (2Н, м), 3,60-3,43 (6Н, м), 3,37 (2Н, с), 2,74-2,71 (2Н, м), 1,95 (6Н, т, 9У-7,7 Гц), 1,55 (ЗН, д, 9У-7,0 Гц).
Приклад 16: Синтез сполуки І-16 но Ї огма Сл її ОРМВ
З ОРМВ о ОРМВ
Сі Сі 1ба ва - їв дл о Зо
Воє ер М, ОРМВ АН в р ОРМВ зо Ми, той -- Мо ДИ Сум
СОВИ 0 СОВН ї 2 Косожви бозвн 9
ХА 1ба 16 СІ
З (в) н-К |) н . о б ---ї оп 2 оома СОУ о
СІ
1-16
Стадія (1): Сполука 84 -» Сполука 1ба
Сполуку 84 (2,28 г, 5,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 4 прикладу 8.
Отримана кількість: 0,75 г (27 Фо) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 7,54 (1Н, с), 7,46-7,44 (ЗН, м), 7,29 (2Н, д, 9-6,3 Гц), 7,00 (2Н, д, 9У-6,3 Гц), 6,87 (2Н, д, 9-6,3 Гу), 5,22 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 4,54 (1Н, с), 3,78-3,66 (8Н, м), 3,01-2,78 (6Н, м), 1,99- 1,62 (АН, м).
Стадія (1): Сполука Х-1 - Сполука 1ба -» Сполука І-16
Сполуку Х-1 (606 мг, 0,65 ммоль) і сполуку 1ба (367 мг, 0,65 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 213,1 мг (33 95) "Н-ЯМР (020) 5: 7,54 (1Н, с), 7,23 (1Н, с), 7,00 (1Н, с), 5,87-5,84 (1Н, м), 5,47-5,45 (1Н, м), 4,38-4,08 (АН, м), 3,88 (2Н, шир.с), 3,82-3,46 (6Н, м), 2,42-2,23 (4Н, м), 1,61-1,57 (ЗН, м), 1,53-1,52 (ЗН, м), 1,51- 1,50 (ЗН, м).
Елементний аналіз: СЗ33НЗ4,4С1М701152Ма1 6(НгО)6,7
Розраховано: С, 41,20; Н, 5,01; СІ, 3,68; М, 10,19; 5, 6,67; Ма, 3,82 (95)
Отримано: С, 40,92; Н, 5,00; СІ, 3,48; М, 10,50; 5, 6,87; Ма, 3,77 (95)
Приклад 17: Синтез сполуки 1-17
Ге) 5 (в)
А 5 хо н- дя 5 (в) ОРМВ
Воб М М Воє М івчо СОРМВ СО2РМВ ОРМВ ЕвоОоЖ СО»РМВ СО2РМВ г сі х-4 тва 7 17а свя М З о он -- Мо ло.
Мо сода Соу о сі
Ії17
Стадія (1): Сполука Х-4 - Сполука 1ба -» Сполука 1-17
Сполуку Х-4 (673 мг, 0,65 ммоль) і сполуку 1ба (367 мг, 0,65 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 225,6 мг (31 95) "Н-ЯМР (020) 5: 7,54 (1Н, с), 7,23 (1Н, с), 7,04 (1Н, с), 5,82-5,80 (1Н, м), 5,44-5,43 (1Н, м), 4,98-4,94 (ІН, м), 4,38-4,07 (ЗН, м), 3,89 (2Н, шир.с), 3,81-3,44 (6Н, м), 2,75-2,65 (2Н, м), 2,46-2,24 (4Н, м), 1,60- 1,56 (ЗН, м).
Елементний аналіз: СЗЗНЗ1СІМ7О1352Маз(НгО)7,9
Розраховано: С, 37,95; Н, 4,52; СІ, 3,39; М, 9,39; 5, 6,14; Ма, 6,60 (95)
Отримано: С, 37,93; Н, 4,43; СІ, 3,34; М, 9,56; 5, 6,18; Ма, 6,59 (Ов)
Приклад 18: Синтез сполуки І-18 н І н т мем Ці ій н ст М. 5. с М З с М. 5 с М 5. ва сон тво сови тв сон тва со,вн ель пк яв нич ИЙ в -- ст ду -е--ж «ст ло --к «ФУ я ек 9 сон й Со,вн о совн 18е 18Е 189
З о о н-5 Н
НМА аб. нк- них Масив я Во тре нш В рес. лід --як 9 Тон сови сОмВи СОН н ОРМВ 18п ХА 18і 18) в. о Кї н- | М 8 на-К 1 їн 8 вВос а риф о а вм З доки о ас он ра сон ше р о . ес ? 2 г ОРМВ бОМа со, он 18 лак
Стадія (1): Сполука 18а -» Сполука 18р
Сполуку 18а (59,1 г, 100 ммоль), яку отримували відповідно до методики, описаної в патентному документі Ш54463172А1, розчиняли в дихлорметані (600 мл) і потім через розчин барботували діазометан (170 ммоль), отриманий з М-метил-М-нітрозо-п--толуолсульфонаміду (36,4 г, 170 ммоль), при 020. Суміш концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діїзопропіловим ефіром. В результаті, отримували сполуку 186 (64,98 г, 103 95). Отриману сполуку 18р6 використовували без очищення в наступній реакції.
Ме(т-н1) - 633
Стадія (2): Сполука 18р -» Сполука 18с
Всю отриману кількість сполуки 1856 (64,98 г, 100 ммоль) суспендували в толуолі (650 мл) і потім перемішували при 902 впродовж 2 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі елююючи необхідну сполуку сумішшю хлороформ/етилацетат. Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 18с (23,5 г, 39 95). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,41-7,29 (12Н, м), 7,01-6,96 (ЗН, м), 6,85 (1Н, д, У-10,0 Гц), 6,13 (1Н, дд, 9У-10,0, 4,8 Гу), 4,87 (ІН, д, 9У-12,8 Гу), 4,64 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 4,38 (1Н, д, 9-12,8 Гц), 3,84 (2Н, с), 1,91-1,75 (5Н, м), 1,46-1,41 (1Н, м), 0,92-0,86 (1Н, м).
Стадія (3): Сполука 18с -» Сполука 184
Сполуку 18с (23,5 г, 39 ммоль) розчиняли в диметилацетаміді (230 мл) і потім послідовно додавали йодид калію (38,7 г, 233 ммоль) і ацетилхлорид (11,10 мл, 156 ммоль) при 02б. Суміш перемішували при 09 впродовж 4 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином тіосульфату натрію, потім розділяли і промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/етилацетат. Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 18а (15,6 г, 68 95). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,38-7,26 (11Н, м), 7,03-6,95 (ЗН, м), 6,25-6,19 (1Н, м), 5,93-5,89 (1Н, м), 5,21-5,16 (ІН, м), 4,44-4,35 (2Н, м), 3,86-3,82 (2Н, м), 1,95-1,91 (ЗН, м), 1,45-1,30 (ЗН, м).
Стадія (4): Сполука 184 -» Сполука 18е
Сполуку 18а (15,6 г, 26,5 ммоль) і анізол (5,79 мл, 53,0 ммоль) розчиняли в дихлорметані (70 мл) і потім додавали трифтороцтову кислоту (70 мл) при 020. Суміш перемішували при 0С впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діізопропіловим ефіром з отриманням сполуки 18е (10,5 г, 94 Об). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 13,66 (1Н, с), 9,17 (1Н, д, 9-8,2 Гц), 7,38-7,35 (1Н, м), 6,96-6,90 (2Н, м), 5,81- 5,78 (ІН, м), 5,29-5,26 (1Н, м), 4,48 (2Н, с), 3,74 (2Н, с), 2,00 (ЗН, с), 1,54-1,41 (2Н, м), 1,35-1,30 (1Н, м), 0,95-0,90 (1Н, м).
Стадія (5): Сполука 18е -» Сполука 187
Сполуку 18е (8,9 г, 21,1 ммоль) і гідрокарбонат натрію (2,3 г, 27,4 ммоль) розчиняли у буфері борна кислота - аміак (150 мл, рН.-в8), і потім додавали САН іммобілізований фермент (8,90 мл, 21,07 ммоль) при кімнатній температурі (значення рН доводили до приблизно 8 за допомогою 7 95 водного розчину МНз). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин (значення рн доводили до приблизно 8 за допомогою 7 95 водного розчину МНз). Реакційну суміш розбавляли ацетоном (300 мл), потім значення рН доводили до приблизно 3 за допомогою 2н розчину НСІ при 0260. Реакційну суміш фільтрували і промивали ацетоном. До фільтрату додавали дифенілдіазометан (9,00 г, 46,3 ммоль) в ацетоні (10 мл) при 020. Отриману суміш перемішували при 02 впродовж 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали водою і дізопропіловим ефіром з отриманням сполуки 181 (10,19 г, 89 б). "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 7,42-7,28 (11Н, м), 7,01 (1Н, дд, 9-51, 3,6 Гц), 6,96 (1Н, д, У-3,3 Гц), 6,91 (1Н, с), 6,22 (1Н, д, 9У-8,9 Гу), 5,94 (1Н, дд, 9У-9,0, 4,8 Гц), 5,12 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 3,99 (1Н, дд, 9У-12,8, 3,9 Гу), 3,84 (2Н, с), 3,27-3,21 (1Н, м), 2,61 (1Н, дд, 9У-11,2, 3,9 Гу, 1,77-1,71 (1Н, м), 1,39-1,31 (2Н, м), 1,05-1,01 (ІН, м).
Стадія (6): Сполука 181 -» Сполука 189
Сполуку 181 (10,2 г, 18,6 ммоль) суспендували в дихлорметані (100 мл) і потім послідовно додавали 2,б-лутидин (8,7 мл, 74,6 ммоль) і трифосген (2,8 г, 9,3 ммоль) при 0260. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Суміш розбавляли водним розчином хлористоводневої кислоти і етилацетатом, потім розділяли і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю хлороформ/етилацетат. Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 189 (5,63 г, 53 95). "Н-ЯМР (СОСІіз») 6: 742-726 (11Н, м), 7,02-6,95 (ЗН, м), 6,23 (1Н, д, У-8,8 Гу), 5,90 (1Н, дд, 9У-8,8, 4,9 Гу), 5,18 (1Н, д, У-4,9 Гу), 4,15 (1Н, д, 9У-11,8 Гу), 3,83 (2Н, с), 3,77 (1Н, д, 9У-11,8 Гу), 1,75-1,69 (1Н, м), 1,45-1,38 (2Н, м), 1,04-0,98 (1Н, м).
Стадія (7): Сполука 189 -» Сполука 18п
Пентахлорид фосфору (2,08 г, 10 ммоль) суспендували в дихлорметані (30 мл) і потім послідовно додавали піридин (0,89 мл, 11 ммоль) і сполуку 189 (2,83 г, 5,0 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 09Сб впродовж 1 години. Потім додавали метанол (6,1 мл, 150 ммоль) при -40260. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Суміш розбавляли водою і дихлорметаном, потім розділяли і промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 18П (2,98 г, 135 965). Отриману сполуку 18п використовували без очищення в наступній реакції.
М5 (т-н1) - 633
Стадія (8): Сполука Х-17 - Сполука 18П -» Сполука 18і
Сполуку 18п і сполуку Х-1ї розчиняли в дихлорметані (25 мл) і потім послідовно додавали фенілфосфородихлоридат (1,121 мл, 7,50 ммоль) і МММ (1,924 мл, 17,50 ммоль) при -4020. Суміш перемішували при температурі від -402б до -2020 впродовж 1 години. Суміш розбавляли водним розчином 0,2 моль/л хлористоводневої кислоти і етилацетатом, потім розділяли і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/етилацетат. Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 181 (2,28 г, 54 95). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 8,23 (1Н, д, 9-8,7 Гц), 7,45-7,30 (1ЗН, м), 7,00 (1Н, с), 6,08 (1Н, дд, 9У-8,7, 5,0 Гу), 5,29 (1Н, д, 9У-5,0 Гу), 4,14 (1Н, д, 9У-11,8 Гу), 3,81 (1Н, д, 9У-11,68 Гц), 1,77-1,71 (1Н, м), 1,53-1,37 (26Н, м), 1,07-0,99 (1Н, м).
Стадія (9): Сполука 18і - Сполука 18) -» Сполука І-18
Сполуку 18і (852 мг, 1,00 ммоль), сполуку 18) (551 мг, 1,05 ммоль) і йодид натрію (300 мг, 2,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1. Отримана кількість: 320,3 мг (34 95) "Н-ЯМР (020) 6: 6,93-6,91- (2Н, м), 6,84 (1Н, д, 9-8,3 Гц), 5,66-5,63 (2Н, м), 4,30 (1Н, шир.с), 3,90- 3,63 (9Н, м), 2,28-2,16 (4Н, м), 1,60-1,40 (9Н, м), 1,22-1,17 (1Н, м).
Елементний аналіз: СЗ2НЗОСІМ7О1052Ма(нНгоО)5
Розраховано: С, 43,17; Н, 5,09; СІ, 3,98; М, 11,01; 5, 7,20; Ма, 2,58 (95)
Отримано: С, 43,12; Н, 5,08; СІ, 4,24; М, 11,03; 5, 7,08; Ма, 2,47 (95)
Приклад 19: Синтез сполуки І-19 о 5 ) І. (в) де г о -И 5 о о клі ния ЯРМА -ж Мо ри ким ОРМВ сови 0 СОВН с ОРМВ 2 Кобожви совно, род . 18і 1за 198
З (в) ня 5
М
--- Мо дО, ( он сома СОУ в он 119
Стадія (1): Сполука 18і - Сполука 19а -» Сполука І-19
Сполуку 18і (852 мг, 1,00 ммоль), сполуку 19а (542 мг, 1,05 ммоль) і йодид натрію (300 мг, 2,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії 6 прикладу 1.
Отримана кількість: 202,9 мг (21 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,12 (1Н, д, 9-7,5 Гу), 7,01 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 6,94 (1Н, с), 5,74-5,66 (2Н, м), 4,36 (ІН, шир.с), 4,09 (2Н, шир.с), 3,94-3,58 (7/Н, м), 2,25-2,17 (4Н, м), 1,63-1,43 (9Н, м), 1,31-1,14 (1Н, м).
Елементний аналіз: СЗ3ЗНЗАМ7О1152Ма(НгО)5,6
Розраховано: С, 44,40; Н, 5,10; М, 10,98; 5, 7,18; Ма, 2,58 (95)
Отримано: С, 44,0; Н, 5,01; М, 11,02; 5, 7,08; Ма, 2,55 (95)
Приклад 20: Синтез сполуки 1-20 о (с Н о Дф(сї ро МН» М ОРМВ ня - жй уЧ--- - -жьк о ї У) Не ї У) о
ОРМВ 7 НС й ОРМВ 20а 206 20с
З о)
Воснм--Х. | М в нос
МО й у М ОРМВ 7 Фоовно 7 ОРМВ
СООВи 20с
Х-1
З о, о сі
Н весни КИ 8 М ОРМВ
Г/Я з
М ді тв )) (в) о 4 Ф ОРМВ / сосівиСООВН в 2ба
З о) о сі
Н н о; 5 М он х ун п ) о
Ко о Ф он (0:60) -7соопа" 8
І--20
Стадія (1): Сполука 20а ї Сполука 206 -» Сполука 20с
Розчин сполуки 20а (1,00 г, 2,19 ммоль) в дихлорметані (10 мл) охолоджували льодом і додавали
ПІЕА (573 мкл, 3,28 ммоль), і дифенілхлорфосфат (681 мкл, 3,28 ммоль). Рідину перемішували при 02С впродовж 30 хвилин.
Розчин сполуки 205 (513 г, 2,41 ммоль) в дихлорметані (10 мл) охолоджували льодом і додавали триєетиламін (698 мкл, 5,03 ммоль) і розчин фосфату. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 години, до реакційної суміші додавали водний розчин гідроксиду натрію, потім екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою, потім насиченим сольовим розчином, і потім сушили над безводним сульфатом магнію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували і сушили при зниженому тиску з отриманням сполуки 20с у вигляді жовтого порошку.
Отримана кількість: 1,00 г (79 Фо) "Н-ЯМР (СОсСіз) 6: 1,75 (ЗН, д, 9У-14,56 Гу), 1,86 (2Н, дд, 9У-15,31, 6,65 Гц), 2,18-2,21 (2Н, м), 2,28- 2,30 (2Н, м), 2,33 (ЗН, с), 3,23 (2Н, с), 3,80 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,96 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 6,83 (2Н, д, 9-8,53 Гц), 6,91-6,96 (ЗН, м), 7,33-7,36 (4Н, м), 7,65 (1Н, д, У-8,78 Гц).
Стадія (2): Сполука Х-1 - Сполука 20с -» Сполука 204 -» Сполука І-20
Розчин сполуки 20с (579 мг, 1,0 ммоль) в диметилформаміді (2,0 мл) охолоджували льодом. Потім піддавали дегазації реакційну посудину при зниженому тиску і додавали сполуку Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль). Після перемішування при 02 впродовж 7 годин, реакційну суміш повільно додавали до 5 95 водного розчину хлориду натрію і гідросульфіту натрію, охолодженого льодом. Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і суспендували у воді. Суспензію ліофілізували з отриманням сполуки 204 у вигляді коричневої твердої речовини. Отриману сполуку 20а використовували без очищення в наступній реакції.
Всю отриману кількість сполуки 204 розчиняли в дихлорметані (12 мл), і розчин охолоджували до - 4020. Потім послідовно додавали анізол (1,09 мл, 10 ммоль) і розчин 2 моль/л хлориду алюмінію (5,0 мл, 10 ммоль) в нітрометані. Рідину перемішували при 02 впродовж 30 хвилин. До реакційної рідини додавали діїзопропіловий ефір і невелику кількість води, і отриману суміш перемішували з утворенням осаду. Надосадову рідину видаляли декантацією. До нерозчинної речовини, що прилипає до стінок посудини, додавали розбавлений водний розчин хлористоводневої кислоти і ацетонітрил. Отриману суміш перемішували до повного розчинення речовини. Потім додавали діїзопропіловий ефір, і водну фазу відділяли і збирали. Органічну фазу знову піддавали екстракції водою, і потім усі отримані суміші водних фаз об'єднували один з одним. Додавали смолу НР20-55. Потім відганяли ацетонітрил при зниженому тиску. Отриману рідку суміш очищали колонковою хроматографією на октадецилсиліл- зв'язаному силікагелі. Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску і потім ліофілізували з отриманням сполуки 1-20 у вигляді жовтого порошку.
Отримана кількість: 385 мг (43 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,51 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, с), 1,58 (ЗН, д, 9-7,15 Гц), 2,17 (2Н, д, 9У-16,81 Гц), 2,37-2,61 (БН, м), 2,71-2,85 (2Н, м), 3,10 (ЗН, с), 3,95 (1Н, с), 4,04-4,11 (ЗН, м), 4,24 (1Н, т, 9-7,53 Гц), 5,46 (ІН, д, 94,89 Гу), 5,83 (1Н, д, 9У-4,89 Гц), 6,90 (1Н, д, 9У-8,66 Гц), 7,02 (1Н, с), 7,37 (1Н, д, 9У-8,66 Гц).
М5 (т-н1) - 820,28
Приклад 21: Синтез сполуки 1-21 (в весни КА К
Мо ро як
ЕВиООс. ик. соорМІСООВН х-
З Й Он н о с ня 8 М он
М у С У) г;
Ко) о -4 Ф он
Мас. ех сома оо
І-21
Стадія (1): Сполука Х-2 4 Сполука 20с -» Сполука 1-21
Із сполуки Х-2 (1,082 г, 1,0 ммоль) і сполуки 20с (579 мг, 1,0 ммоль), отримували сполуку 1-21 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 385 мг (43 95) "Н-ЯМР (020) 5: 1,56 (ЗН, д, 9У-7,15 Гу), 2,18 (2Н, д, 9-16,81 Гу), 2,27-2,83 (9Н, м), 3,11 (ЗН, с), 3,95 (ІН, с), 3,99-4,09 (ЗН, м), 4,24 (1Н, т, У-7,47 Гу), 4,97 (1Н, дд, 9У-9,22, 4,08 Гу), 5,44 (1Н, д, 9-4,77 Гу), 5,77 (1Н, д, У-4,77 Гу), 6,87 (1Н, д, У-8,66 Гц), 7,07 (1Н, с), 7,37 (1Н, д, У-8,66 Гц).
М5 (т-н1) - 850,27
Приклад 22: Синтез сполуки 1-22
Ф о ОРМВ хх мим ОРМВ "
Но сі 22а
З (о)
Н-К и; 5 он
М (в)
ОО кош 4 ап он
Маг. м соска ОО ог
І-2
Стадія (1): Сполука Х-2 - Сполука 22а -» Сполука 1-22
Із сполуки Х-2 (866 мг, 0,80 ммоль) і сполуки 22а (442 мг, 0,80 ммоль), отримували сполуку 1-22 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 85 мг (12 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,56 (ЗН, д, 9У-7,03 Гц), 2,24 (АН, с), 2,65-2,77 (2Н, м), 3,53-4,04 (ОН, м), 4,26 (ІН, д,
9У-14,18 Гу), 4,96 (1Н, дд, У-9,60, 3,58 Гу), 5,07 (1ТН, д, У-14,18 Гц), 5,45 (1Н, д, 9У-4,64 Гу), 5,74 (1Н, д, у-4,64 Гц), 6,87 (1Н, д, У-8,66 Гц), 7,07 (1Н, с), 7,34 (1Н, д, У-8,66, Гц).
М5 (т-н1) - 824,31
Приклад 23: Синтез сполуки 1-23 що о (сі
Шо мив ШИ (в)
ОРМВ
2За
З о) нн КА 5
Ф
Мо Ми о. о а (в)
М он "Ма!сос. це (0/0)
Мо; М состма о кс і)
І-23 он
Стадія (1): Сполука Х-2 - Сполука 23а -» Сполука 1-23
Із сполуки Х-2 (1,082 г, 1,0 ммоль) і сполуки 2За (565 мг, 1,0 ммоль), отримували сполуку 1-23 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 369 мг (42 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,57 (ЗН, дд, У-10,73, 7,09 Гу), 2,06-2,48 (4Н, м), 2,70-2,74 (ЗН, м), 3,57-4,03 (8Н, м), 4,29-4,35 (2Н, м), 4,95-4,98 (1Н, м), 5,12-5,21 (1Н, м), 5,44 (ІН, д, 9У-4,64 Гу), 5,77 (1Н, дд, 9У-4,64, 2,13 Гу), 6,83 (1Н, д, 9У-8,78 Гц), 7,06 (1Н, д, 9-2,26 Гу), 7,48 (ІН, д, У-8,78 Гц).
М5 (т--1) - 836,19
Приклад 24: Синтез сполуки 1-24
ОРМВ
(в) ха М ОРМВ "
М Но сі 24а в)
З ОН о) й
Мт рий ОЙ м он
М. МАК ОМ Но сі їщ Й "Ма: (5 а ОС. у со сома
І-24
Стадія (1): Сполука Х-2 4 Сполука 24а -» Сполука 1-24
Із сполуки Х-2 (1,082 г, 1,0 ммоль) і сполуки 24а (579 мг, 1,0 ммоль), отримували сполуку 1-24 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 442 мг (49 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,55 (ЗН, д, 9У-7,15 Гц), 1,94 (6Н, т, 9-7,72 Гц), 2,72 (2Н, т, 95,77 Гу), 3,35 (2Н, с), 3,50 (6Н, дт, 9У-29,32, 7,75 Гц), 3,98-4,08 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, 9У-14,18 Гу), 4,96 (1Н, дд, уУ-9,10, 4,33 Гц), 5,42 (1Н, д, У-4,89 Гц), 5,80 (1Н, д, 9У-4,89 Гц), 6,90 (1Н, д, 9У-8,53 Гц), 7,05 (1Н, с), 7,31 (1Н, д, 9У-8,53
Гу).
М5 (т-н1) - 850,20
Приклад 25: Синтез сполуки 1І-25
З ) весни КД 5 о ОРМВ
М. тк й и М ОРМВ-А--75 оо Осі івОоС С СООРМВ М
М "СООРМВ 25а х-4
З о ня 5 о
СО он го с ДВК 4 "мегоос. хе со омасоо сі он
І-25
Стадія (1): Сполука Х-4 - Сполука 25а -» Сполука 1-25
Із сполуки Х-4 (1,036 г, 1,0 ммоль) і сполуки 25а (565 мг, 1,0 ммоль), отримували сполуку 1-25 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 550 мг (63 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,58 (ЗН, дд, 9У-9,35, 7,22 Гц), 2,29-2,42 (АН, м), 2,70-2,74 (2Н, м), 3,54-3,95 (7Н, м), 4,02-4,10 (1Н, м), 4,22-4,38 (2Н, м), 4,87 (2Н, д, 9-13,93 Гу), 4,95-4,98 (1Н, м), 5,43 (1Н, д, 9-4,77 Гу), 2,81 (1Н, т, У-4,83 Гц), 6,83 (1Н, дд, У-8,78, 6,84 Гц), 7,04 (1Н, с), 7,48 (1Н, д, У-8,78 Гц).
М5 (т--1) - 836,19
Приклад 26: Синтез сполуки 1-26 с с-к
М. ит м и МН» М ит ми МН» н Вос 26ва 266 )
ОРМВ о ОРМВ
ОРМВ о о 2вс Фі ОРМВ -- 52-22. 28ЙЙ:Й:..87Й:Ш.Ь -----
М «М у нН о 2ва
ОРМВ
(о) ха ФІ ОРМВ
Мити
Вос о 26а о он ге гу о он
Мо б М 2 а (в) / сома"? 8
І-26
Стадія (1): Сполука 26ба -» Сполука 26р -» Сполука 26а
Розчин сполуки 26ба (1,29 г, 10 ммоль) в етанолі (10 мл) охолоджували льодом і додавали по краплях розчин ВосгО (2,44 мл, 10,5 ммоль) в етанолі (10 мл). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі, реакційну суміш концентрували і потім сушили при зниженому тиску з отриманням сполуки 26р у вигляді безбарвної олії. Отриману сполуку 2606 використовували в наступній реакції без очищення.
Всю отриману кількість сполуки 266 розчиняли в толуолі (40 мл), і розчин охолоджували льодом.
Додавали сполуку 26с (4,20 г, 10 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 години, потім перемішування при кип'ятінні із зворотним холодильником впродовж б годин, до реакційної суміші додавали водний розчин гідроксиду натрію, потім екстрагували етилацетатом.
Неорганічну речовину видаляли фільтрацією і потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (З 95 триетиламін в суміші етилацетат/гексан) з отриманням сполуки 264 у вигляді білої твердої речовини.
Отримана кількість: 3,60 г (57 Фо) "Н-ЯМР (СОбіз) 6: 1,51 (АН, с), 1,56 (9Н, с), 2,42-2,46 (4Н, м), 2,71 (2Н, кв., 9У-7,24 Гу), 3,71-3,79 (2Н, м), 3,82 (6Н, с), 5,18 (АН, с), 6,89-6,92 (4Н, м), 7,33-7,37 (6Н, м).
Стадія (2): Сполука Х-1 - Сполука 26а -» Сполука 1-26
Із сполуки Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) і сполуки 26а (632 мг, 1,0 ммоль), отримували сполуку 1-26 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 449 мг (57 95) "Н-ЯМР (020) 5: 1,50 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, д, 9-7,07 Гу), 2,22 (4Н, с), 3,45-3,53 (6Н, м), 3,64-3,77 (2Н, м), 3,97 (1Н, кв., У-7,07 Гу), 4,26 (1Н, д, 9У-14,31 Гу), 4,92 (1Н, д, 9У-14,31 Гу), 5,39 (1Н, д,
У-А, 11 Гу), 5,77 (1Н, д, 9У-А, 11 Гу), 6,98 (1Н, с), 7,20 (2Н, с).
М5 (т-н1) - 773,33
Приклад 27: Синтез сполуки 1-27
ОРМВ о ОРМВ
ОРМВ о
ФІ о 26с ОРМВ - 4 4 5 2-- ш . й 6 6« - я 3 --
М МН ФІ "М что 2 -то 27а (в) 27Ь
ОРМВ
(Ф; хла Ф ОРМВ
М М чел (в) 27тЬ о он
Н
На-« ? гг г о он
М. М М "М "п а йно - (9:0) о соО Ма" З . І-27
Стадія (1): Сполука 27а -» Сполука 270
Розчин сполуки 27а (911 мг, 7,0 ммоль) в толуолі (30 мл) охолоджували льодом і додавали сполуку 26с (2,94 г, 7,0 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, додавали оцтову кислоту (440 мкл, 7,7 ммоль). Після перемішування при кип'ятінні із зворотним холодильником впродовж 1 години, до реакційної суміші додавали водний розчин гідроксиду натрію, потім екстрагували етилацетатом. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією і потім концентрували при зниженому тиску. Додавали діїзопропіловий ефір для осадження твердої речовини. Тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 2765 у вигляді білої твердої речовини.
Отримана кількість: 2,60 г (70 Фо) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 1,71-1,74 (4Н, м), 2,58 (4Н, с), 2,89 (2Н, т, 9У-5,71 Гц), 3,81 (6Н, с), 4,29 (2Н, т, у-5,71 Гу, 5,17 (АН, с), 6,90 (4Н, д, У-8,66 Гц), 7,32 (2Н, с), 7,34 (4Н, д, У-8,66 Гц).
Стадія (2): Сполука Та я Сполука За -» Сполука (1-9)
Із сполуки 1а (932 мг, 1,0 ммоль) і сполуки За (632 мг, 1,0 ммоль), отримували сполуку 1-9 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 1.
Вихід: 453 мг, (57 о) "Н-ЯМР (020) 6: 1,51 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, с), 1,61 (ЗН, д, 9-7,03 Гц), 2,27 (4Н, с), 3,52-3,62 (2Н, м), 3,71-3,78 (2Н, м), 3,84-3,95 (2Н, м), 4,10 (1Н, кв., У-7,03 Гц), 4,38 (1Н, д, 9У-14,43 Гц), 4,56-4,69 (2Н, м), 5,00 (1Н, д, У-14,43 Гу), 5,47 (1Н, д, У-4,77 Гц), 5,82 (1Н, д, 9-4,77 Гц), 7,01 (1Н, с), 7,12 (2Н, с).
М5 (т-н1) - 774,34
Приклад 28: Синтез сполуки 1-28 о) Вг (в; Вг О Вг но й - ЄЯеьтєш-»- о ----ть-
ОМе т ОМе ОМе
ОМе ОМе ОМе 28а 28р 28с о Вг не І
Ве Ве я т -6 63 -5--- ---ое-
ОМе ОМе
ОМе ОМе 28а 28е мВ С М-о м. М 4 - 5 56 5 (« фКЯ- ь- -- -Я--
ОМе ОМе
ОМе ОМе 281 289 с ло с Мо ----зкь
НВг он ОВос он ОВос 28п 28і мч-О
С хля ОВос 77777777
ОВос 28
З о нам-5 1 М ше С Кз
М. М М оо -4 Ф 77 соска оВ Й
ОО Ма" соота Он
І-28
Стадія (1): Сполука 28а -» Сполука 28р -» Сполука 28с
Розчин сполуки 28а (24,4 г, 93 ммоль) в дихлорметані (120 мл) охолоджували льодом і додавали до нього М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (16,4 г, 168 ммоль) і 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (32,2 г, 168 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 4,5 годин, до реакційної суміші додавали воду, потім екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і потім сушили над безводним сульфатом магнію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували і сушили при зниженому тиску з отриманням сполуки 286 у вигляді помаранчевої олії. Отриману сполуку 286 використовували в наступній реакції без очищення.
Всю отриману кількість сполуки 286 розчиняли в тетрагідрофурані (500 мл), і розчин охолоджували до 0260. Додавали розчин 1 моль/л метилмагнійброміду (186 мл, 186 ммоль) в тетрагідрофурані. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 5 годин, до реакційної суміші додавали водний розчин хлорид амонію, потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, потім насиченим сольовим розчином, і потім сушили над безводним сульфатом магнію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували при зниженому тиску. Додавали діззопропіловий ефір для осадження твердої речовини. Тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 28б.
Отримана кількість: 23,5 г (97 Фо) "Н-ЯМР (СОсСіз) б: 2,68 (ЗН, с), 3,90 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 7,05 (1Н, с), 7,15 (1Н, с).
Стадія (2): Сполука 28с -» Сполука 2684
Розчин броміду міді (7,97 г, 35,7 ммоль) в етилацетаті (20 мл) кип'ятили із зворотним холодильником і додавали до нього розчин сполуки 28с (5,0 г, 19,3 ммоль) в хлороформі (20 мл).
Після перемішування при кип'ятінні із зворотним холодильником впродовж 2,5 годин, нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан) з отриманням сполуки 2849 у вигляді жовтої олії.
Отримана кількість: 4,61 г (71 Фо) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 3,90 (ЗН, с), 3,93 (ЗН, с), 4,59 (2Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,13 (1Н, с).
Стадія (3): Сполука 284 -» Сполука 28е -» Сполука 281
До розчину сполуки 284 (4,61 г, 13,6 ммоль) в метанолі (180 мл) і воді (30 мл) додавали гідроксиламіну гідрохлорид (7,58 г, 109 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі, до реакційної суміші додавали водний розчин хлористоводневої кислоти, потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, потім насиченим сольовим розчином, і потім сушили над безводним сульфатом магнію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували і сушили при зниженому тиску з отриманням сполуки 28е у вигляді жовтої олії.
Отриману сполуку 28е використовували в наступній реакції без очищення.
Всю отриману кількість сполуки 28е розчиняли в тетрагідрофурані (50 мл) і додавали піролідин (3,38 мл, 40,9 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 години, до реакційної суміші додавали воду, потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, потім насиченим сольовим розчином, і потім сушили над безводним сульфатом магнію.
Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували і сушили при зниженому тиску з отриманням сполуки 281 у вигляді жовтого порошку.
Отримана кількість: 4,63 г (99 Фо) "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 1,77-1,80 (4Н, м), 2,64 (4Н, шир.с), 3,49 (2Н, с), 3,86 (ЗН, с), 3,88 (ЗН, с), 6,68 (1Н, с), 7,06 (1Н, с).
Стадія (4): Сполука 281 -» Сполука 289
До розчину сполуки 281 (4,29 г, 12,5 ммоль) в 1,4-діоксані (300 мл) додавали третбутоксид натрію (1,80 г, 18,8 ммоль). Потім реакційну посудину піддавали дегазації при зниженому тиску і додавали ацетат паладію (421 мг, 1,88 ммоль) і 1,3-бісідифенілфосфіно)пропан (1,19 мг, 2,88 ммоль). Після перемішування при 802С впродовж 4,5 годин, до реакційної суміші додавали воду, потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і потім сушили над безводним сульфатом натрію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан) з отриманням сполуки 289 у вигляді жовтої олії.
Отримана кількість: 1,82 г (56 Об) "Н-ЯМР (СОСІ») б: 1,79-1,83 (4Н, м), 2,60-2,63 (АН, м), 3,94 (ЗН, с), 3,97 (ЗН, с), 3,98 (2Н, с), 7,02 (ІН, с), 7,18 (1Н, с).
Стадія (5): Сполука 2894 -» Сполука 281 -» Сполука 28і
Розчин сполуки 289 (1,82 г, 6,94 ммоль) в дихлорметані (20 мл) охолоджували льодом і додавали до нього по краплях трибромід бору (1,97 мл, 20,8 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1,5 годин, до реакційної суміші додавали метанол при 02С, і концентрували і сушили при зниженому тиску з отриманням сполуки 28п у вигляді коричневої твердої речовини.
Отриману сполуку 28 використовували в наступній реакції без очищення.
Всю отриману кількість сполуки 28п суспендували в дихлорметані (20 мл), і суспензію охолоджували льодом і додавали до неї триетиламін (1,44 мл, 10,4 ммоль), ОМАР (42 мг, 0,35 ммоль), і ВосгО (4,83 мл, 20,8 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі, до реакційної суміші додавали воду, потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, потім насиченим сольовим розчином, і потім сушили над безводним сульфатом натрію.
Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (З 95 триетиламін в суміші етилацетат/гексан) з отриманням сполуки 28і у вигляді жовтої твердої речовини.
Отримана кількість: 602 мг (20 95) "Н-ЯМР (СОсСіз) 6: 1,57 (18Н, с), 1,78-1,81 (4Н, м), 2,58-2,61 (4Н, м), 4,00 (2Н, с), 7,51 (1Н, с), 7,78 (ІН, с).
Стадія (6): Сполука Х-1 - Сполука 28і -» Сполука 1-28
Із сполуки Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) і сполуки 28і (434 мг, 1,0 ммоль), отримували сполуку 1-28 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 344 мг (47 95)
"Н-ЯМР (020) 6: 1,42 (ЗН, д, 9-7,03 Гц), 1,48 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с), 2,28 (4Н, с), 3,52-3,65 (ЗН, м), 3,81-3,84 (ІН, м), 4,01 (1Н, кв., 927,15 Гу), 4,40 (1Н, д, 9У-14,05 Гу), 4,90 (2Н, дд, 9У-32,12, 14,68 Гц), 5,07 (ІН, д, У-14,05 Гу), 5,40 (1Н, д, 94,11 Гу), 5,79 (1Н, д, У-4,77 Г)), 6,97 (1Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,22 (1Н, с).
М5 (т--1) - 716,06
Приклад 29: Синтез сполуки 1-29 (в) (в) : (в; (в) он ОРМВ - - 3-3 ---яе он ОРМВ 29а 296 соон СоОвн ето се во
ОРМВ ОРМВ
29с 294 соОвн соОвн не о ше во -- Ж -штял- - --т -- ----
ОРМВ оОРМВ 29е 297
СА с в
М ик ОРМ нн Мк ОРМВ б ОРМВ ре У. орме 2949 29п
ЧІ ОРМВ хл я --тм -- - б ОРМВ 29п
З (о) ни КІ 8 т
М ри М он "о Го, -4 ам 7 сома ОВ б он
І--9
Стадія (1): Сполука 29а -» Сполука 29р0
До розчину сполуки 29а (12,6 г, 76 ммоль) в ОМЕ (120 мл) додавали карбонат калію (23,0 г, 166 ммоль), 4-метоксибензил-хлорид (22,7 мл, 166 ммоль) і йодид натрію (5,67 г, 38 ммоль), і суміш перемішували при 70"С впродовж 1,5 годин. Розчинник видаляли випаровуванням, і залишок розбавляли водою і етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і концентрували. Осаджену речовину збирали фільтрацією, промивали діїзопропіловим ефіром і сушили під високим вакуумом з отриманням сполуки 296 (22,7 г, 74 У) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІз») 6: 3,79 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 5,05 (2Н, с), 5,17 (2Н, с), 5,26 (2Н, с), 6,82 (2Н, д, У-8,5
Гу), 6,89 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 7,00 (1Н, д, 9-8,2 Гу), 7,22 (1Н, д, 9У-8,2 Гц), 7,30 (2Н, д, 9У-8,2 Гц), 7,42 (2Н, д, у-8,4 Гц).
Стадія (2): Сполука 29р -» Сполука 29с
До розчину сполуки 295 (22,4 г, 55 ммоль) в метанолі (55 мл) і тетрагідрофурані (55 мл) додавали розчин 2 моль/л гідроксиду натрію (83 мл, 166 ммоль), і суміш перемішували при 702С впродовж 1,5 годин. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури і потім розбавляли діетиловим ефіром. Водний шар відділяли і доводили значення рН до 3,0 шляхом додавання розчину 2 моль/л хлористоводневої кислоти. Суміш екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, випаровували і сушили під високим вакуумом з отриманням сполуки 29с (20,5 г, 88 905) у вигляді блідо-рожевої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 3,80 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 4,67 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 5,12 (2Н, с), 6,82 (2Н, д, 9-8,7
Гу), 6,95 (2Н, д, 9-8,7 Гц), 7,19-7,24 (АН, м), 7,39 (2Н, д, 9У-8,7 Гц).
Стадія (3): Сполука 29с -» Сполука 294 -» Сполука 29е
До розчину сполуки 29с (45,7 г, 108 ммоль) в тетрагідрофурані (350 мл) додавали розчин дифенілдіазометану (23,0 г, 118 ммоль) в тетрагідрофурані (100 мл) впродовж 20 хвилин при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, і потім розчинник видаляли випаровуванням. Залишок сушили під високим вакуумом з отриманням неочищеної речовини, що містить сполуку 13е в якості основного компонента, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
До розчину приготованої вище сполуки 294 в дихлорметані (640 мл) при перемішуванні додавали періодинан Десса-Мартіна (50,4 г, 119 ммоль) при 02С, і потім суміш перемішували при 02С впродовж 2 годин. Суміш розбавляли водою, і органічний розчинник видаляли випаровуванням. Отриману водну суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок розтирали з дііззопропіловим ефіром, і тверду речовину збирали фільтрацією і сушили під високим вакуумом з отриманням сполуки 29е (51,1 г, 80 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 3,79 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 4,86 (2Н, с), 5,14 (2Н, с), 6,68 (2Н, д, уУ-8,66 Гц), 6,93 (2Н, д, 9У-8,78 Гц), 6,97 (2Н, д, 9У-8,66 Гу), 7,14 (1Н, д, 9У-8,41 Гц), 7,19 (1Н, с), 7,25-7,27 (5Н, м), 7,36- 7,38 (7Н, м), 7,61 (1Н, д, У-8,41 Гц), 9,74 (1Н, с).
Стадія (4): Сполука 29е -» Сполука 291
До розчину сполуки 29е (51,1 г, 87 ммоль) в 1,4-діоксані (600 мл) і воді (200 мл) додавали амідосірчану кислоту (16,9 г, 174 ммоль) і хлорит натрію (19,6 г, 174 ммоль). Суміш перемішували при 02С впродовж 30 хвилин, потім додавали водний розчин бісульфіту натрію (36,2 г, 348 ммоль). Суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Тверду речовину, осаджену шляхом додавання діізопропілового ефіру, збирали фільтрацією і сушили під високим вакуумом з отриманням сполуки 297 (51,4 г, 98 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 3,73 (ЗН, с), 3,77 (ЗН, с), 4,71 (2Н, с), 5,20 (2Н, с), 6,69 (2Н, д, У-8,59 Гц), 6,85 (2Н, д, 9У-8,59 Гц), 6,97-6,99 (ЗН, м), 7,26-7,28 (6Н, м), 7,36-7,38 (5Н, м), 7,45 (2Н, д, 9-8,59 Гц), 7,75 (ІН, д, 9У-8,84 Гц).
Стадія (5): Сполука 291 -» Сполука 2949
До розчину сполуки 291 (9,07 г, 15 ммоль) в ОМЕ (90 мл) при перемішуванні при 02С додавали 1- гідроксибензотриазол (2,23 г, 16,5 ммоль), 1-(2-аміноетил) піролідин (2,26 мл, 18 ммоль) і ЕОС гідрохлорид (3,74 г, 19,5 ммоль), і потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 3,5 годин. Органічний розчинник видаляли випаровуванням, і залишок розбавляли водою. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали розчином 1 моль/л гідроксиду натрію, водою і сольовим розчином, і потім сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Осаджену речовину збирали фільтрацією і сушили під високим вакуумом з отриманням сполуки 299 (6,73 г, 87 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н-ЯМР (СОбіз) 6: 1,74-1,77 (АН, м), 2,57-2,60 (4Н, м), 2,73 (2Н, т, 9У-6,96 Гц), 3,78-3,81 (5Н, м), 3,83 (ЗН, с), 5,09 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,82 (2Н, д, 9У-8,66 Гц), 6,92 (2Н, д, У-8,66 Гц), 7,12 (1Н, д, 9-,8,03 Гу), 7,31 (2Н, д, 9-8,66 Гу), 7,38 (2Н, д, 9-8,66 Гц), 7,47 (1Н, д, У-8,03 Гц).
Стадія (6): Сполука 299 -» Сполука 29п
До розчину сполуки 299 (1,55 г, 3,0 ммоль) в оцтовій кислоті (60 мл) додавали порошок цинку (3,92 г, 60 ммоль). Після перемішування при 809 впродовж З годин, нерозчинну речовину видаляли фільтрацією і потім до фільтрату додавали воду, потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водним розчином гідроксиду натрію, потім насиченим сольовим розчином, і потім сушили над безводним сульфатом магнію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (З 95 триетиламін в суміші етилацетат/гексан) з отриманням сполуки 29п у вигляді безбарвної олії.
Вихід: 870 мг (58 95) "Н-ЯМР (СОсіз) 6: 1,74-1,78 (АН, м), 2,52-2,55 (АН, м), 2,64 (2Н, т, У-6,90 Гц), 3,64 (2Н, т, У-6,90 Гу), 3,79 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,09 (2Н, с), 5,04 (2Н, с), 5,14 (2Н, с), 6,81 (2Н, д, У-6,65 Гц), 6,93 (2Н, д, 98,66 Гц), 7,09 (1Н, д, 9У-8,28 Гц), 7,20 (2Н, д, 9У-8,66 Гц), 7,40 (2Н, д, 9У-8,53 Гц), 7,50 (1Н, д, У-8,28
Гу).
Стадія (7): Сполука Х-1 - Сполука 29п -» Сполука 1-29
Із сполуки Х-1 (745 мг, 0,80 ммоль) і сполуки 29П (402 мг, 0,80 ммоль) отримували сполуку 1-29 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 244 мг (40 95)
"Н-ЯМР (020) 6: 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,57 (ЗН, д, У-6,06 Гц), 2,22 (4Н, с), 3,51-3,73 (6Н, м), 4,05-4,10 (ЗН, м), 4,29 (1Н, д, 9У-14,15 Гу), 4,49 (2Н, с), 5,04 (1Н, д, 9У-14,15 Гц), 5,47 (1Н, д, У-2,53 Гу), 5,80 (1Н, д, 9У-2,53 Гу), 7,00-7,04 (2Н, м), 7,22 (1Н, д, У-8,08 Гц).
М5 (т-н1) - 744,21
Приклад 30: Синтез сполуки 1І-30
СА з
Мк Мем б ОРМВ б ОРМВ
Зба ОРМВ 305 ОРМВ
С
Х-1 ж М - Аа. б ОРМВ
Зор ОРМВ
З о) мі ГП СУ
М. М М об -4 ФМ (9:06) : /хсоома" ев б он
І-30 ОН
Стадія (1): Сполука За -» Сполука З0р
Із сполуки Зба (1,03 г, 2,0 ммоль) отримували сполуку 300 у вигляді білої твердої речовини, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 29.
Вихід: 585 мг (58 95) "Н-ЯМР (СОСІ») 0: 1,76 (4Н, с), 2,56 (4Н, с), 2,72 (2Н, т, У-6,32 Гу), 3,70 (2Н, т, 9У-6,32 Гу), 3,81 (6Н,
С), 4,34 (2Н, с), 5,12 (4Н, с), 6,89 (4Н, д, 9-8,59 Гц), 6,93 (1Н, с), 7,33-7,38 (5Н, м).
Стадія (2): Сполука Х-1 - Сполука 306 -» Сполука 1-30
Із сполуки Х-1 (745 мг, 0,80 ммоль) і сполуки 306 (402 мг, 0,80 ммоль) отримували сполуку 1-30 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 236 мг (39 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,56 (ЗН, д, У-6,57 Гц), 2,23 (4Н, с), 3,49-3,73 (6Н, м), 4,02-4,10 (ЗН, м), 4,28 (1Н, д, 9У-14,15 Гц), 4,42 (2Н, с), 5,02 (1Н, д, 9У-14,15 Гц), 5,46 (ІН, д, У-3,28 Гу), 5,80 (1Н, д, 9-3,28 Гу), 7,01 (1Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,17 (1Н, с).
М5 (т-н1) - 744,21
Приклад 31: Синтез сполуки 1-31
Хо) |) о |в);
ОМе ОМе - -- ------
ОМе СІ ОМе
З1іа З1р ); |в) ) |) он ОРМВ - 535 5 5 5 -- --т --2-
СІ он Сі ОРМВ
З1с з1а в) сон о
ОРМВ ОРМВ
«Оу - - -з- но шт
СІ ОРМВ СІ ОРМВ
З1е 311 соОовН соОовНн ро ер
СІ ОРМВ С ОРМВ
319 З1п сь А с
ОРМВ ОРМВ б ОРМВ б ОРМВ (Фі СІ
З 311
С ОРМВ
М
Х-1 -- 5 (' ж - -3З-
ОРМВ
(в) (4 311
З о)
Нам-5 І це в
М М М он о б й сив (6) 7 сома 98 о й,
І-31 СІ
Стадія (1): Сполука З1а -» Сполука 316
До розчину сполуки З1а (6,31 г, 32,5 ммоль) в ацетонітрилі (60 мл) додавали МОЗ (4,77 г, 35,7 ммоль). Після перемішування при 602С впродовж 1 години, нерозчинну речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 316.
Вихід: 6,15 г (83 95) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 3,91 (ЗН, с), 4,09 (ЗН, с), 5,15 (2Н, с), 7,16 (1Н, с).
Стадія (2): Сполука 310 -» Сполука 31с
Розчин сполуки 3165 (6,83 г, 30 ммоль) в дихлорметані (60 мл) охолоджували льодом і додавали до нього по краплях трибромід бору (9,43 мл, 100 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 2 годин, реакційну суміш виливали на лід і випаровували дихлорметан. Потім тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки З316с.
Вихід: 5,57 г (93 95) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 5,15 (2Н, с), 7,10 (1Н, с).
Стадія (3): Сполука 31с -» Сполука 314
Із сполуки З31с (5,57 г, 27,8 ммоль) отримували сполуку 314 у вигляді білої твердої речовини, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 29.
Вихід: 8,45 г (69 95) "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 3,79 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 5,03 (2Н, с), 5,12 (2Н, с), 5,24 (2Н, с), 6,81 (2Н, д, У-8,54
Гу), 6,91 (2Н, д, У-8,54 Гц), 7,17 (1Н, с), 7,30 (2Н, д, У-8,39 Гц), 7,37 (2Н, д, 9У-8,54 Гц).
Стадія (4): Сполука 314 -» Сполука З1е
Із сполуки З14 (8,45 г, 19,2 ммоль) отримували сполуку З1е у вигляді білої твердої речовини, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 29.
Вихід: 8,08 г (92 95) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 3,74 (ЗН, с), 3,77 (ЗН, с), 4,49 (2Н, с), 4,85 (2Н, с), 5,15 (2Н, с), 6,85 (2Н, д, 98,54 Гу), 6,97 (2Н, д, 9У-8,54 Гц), 7,23 (2Н, д, 9У-8,54 Гц), 7,30 (1Н, с), 7,42 (2Н, д, 9-8,54 Гу).
Стадія (5): Сполука З1е -» Сполука 311
Розчин сполуки З1е (8,23 г, 17,9 ммоль) в дихлорметані (80 мл) охолоджували льодом і додавали періодинан Десса-Мартіна (8,37 г, 19,7 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, до реакційної суміші додавали воду, потім екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали водою, потім насиченим сольовим розчином, і потім сушили над безводним сульфатом натрію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували при зниженому тиску. Для осадження твердої речовини додавали діїзопропіловий ефір. Тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 317.
Вихід: 6,38 г (78 95) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 3,73 (ЗН, с), 3,77 (ЗН, с), 5,06 (2Н, с), 5,15 (2Н, с), 6,85 (2Н, д, У9-8,54 Гц), 6,97 (2Н, д, 9У-8,54 Гу), 7,30 (2Н, д, 9У-8,54 Гу), 7,38 (2Н, д, У-8,39 Гу), 7,58 (1Н, с).
Стадія (6): Сполука 317 -» Сполука 314 -» Сполука З1п
До розчину сполуки З1ї (6,38 г, 14,0 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) додавали по краплях розчин дифенілдіазометану (2,98 г, 15,4 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Для осадження твердої речовини додавали діїзопропіловий ефір. Тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 319.
Із сполуки 319 отримували сполуку З1Пп у вигляді білої твердої речовини, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 29.
Вихід: 8,72 г (98 95) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 5: 3,71 (ЗН, с), 3,77 (ЗН, с), 4,72 (2Н, с), 5,19 (2Н, с), 6,67 (2Н, д, 9-8,73 Гу), 6,79 (2Н, д, 9У-8,73 Гу), 6,91 (1Н, с), 6,98 (2Н, д, 9-8,73 Гу), 7,26-7,47 (1ЗН, м).
Стадія (7): Сполука З1п -» Сполука 31
Із сполуки З1йп (4,16 г, 6,51 ммоль) отримували сполуку З1ї у вигляді білої твердої речовини, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 29.
Вихід: 2,36 г (66 95) "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 1,76 (4Н, с), 2,58 (АН, с), 2,73 (2Н, т, 9-6,82 Гц), 3,78-3,81 (5Н, м), 3,84 (ЗН, с), 5,06 (2Н, с), 5,22 (2Н, с), 6,81 (2Н, д, 9-8,59 Гц), 6,93 (2Н, д, 9-8,59 Гц), 7,03 (1Н, с), 7,30-7,35 (АН, м).
Стадія (8): Сполука З1і -» Сполука 31)
Із сполуки З11 (1,10 г, 2,0 ммоль) отримували сполуку 31) у вигляді безбарвної олії, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 29.
Вихід: 381 мг (36 95) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 1,76 (4Н, с), 2,53 (4Н, с), 2,63 (2Н, т, У-6,19 Гу), 3,60 (2Н, т, У-6,69 Гу), 3,79 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 4,00 (2Н, с), 5,01 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 6,81 (2Н, д, 9У-8,34 Гц), 6,94 (2Н, д, 9-8,08 Гц), 7,02 (ІН, с), 7,17 (2Н, д, 9-7,33 Гц), 7,39 (2Н, д, 9-7,83 Гц).
Стадія (9): Сполука Х-1 - Сполука 31) -» Сполука 1-31
Із сполуки Х-1 (745 мг, 0,80 ммоль) і сполуки 31) (430 мг, 0,80 ммоль) отримували сполуку 1-31 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 155 мг (24 95) "Н-ЯМР (020) 5: 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,58 (ЗН, д, 9-7,03 Гу), 2,23 (4Н, с), 3,49-3,64 (5Н, м), 3,74-3,78 (1Н, м), 4,00-4,11 (ЗН, м), 4,27 (1Н, д, 9У-14,18 Гу), 4,39 (2Н, с), 5,05 (1Н, д, 9У-14,18 Гу), 5,48 (ІН, д, 9У-4,77 Гу), 5,80 (1Н, д, У-4,77 Гц), 6,87 (1Н, с), 7,01 (1Н, с).
М5 (т-н1) - 778,23
Приклад 32: Синтез сполуки І-32
СсоОовНн о) ше Фо а ОРМВ
ОРМВ їв; ОРМВ 297 32а
СА
Хо М итек ОРМВ ж їв; ОРМВ
З2а 0) ном-5 А М 5
М Їх о
М. М М он (й о Й атм "Масос. це «ооо ж сома є; он
І-32
Стадія (1): Сполука 291 -» Сполука 32а
Із сполуки 291 (3,02 г, 5,0 ммоль) і 1-(2-аміноетил)-піперидину (775 мкл, 5,5 ммоль) отримували сполуку 32а у вигляді білої твердої речовини, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 29.
Вихід: 2,51 г (95 95) "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 1,38-1,43 (2Н, м), 1,51-1,56 (АН, м), 2,46 (4Н, с), 2,57 (2Н, т, 9-6,96 Гц), 3,76-3,79 (ОН, м), 3,83 (ЗН, с), 5,09 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,82 (2Н, д, 98,53 Гц), 6,92 (2Н, д, уУ-8,53 Гц), 7,11 (1Н, д, 98,16 Гу), 7,30-7,39 (4Н, м), 7,47 (1Н, д, У-8,16 Гц).
Стадія (2): Сполука Х-2 - Сполука 32а -» Сполука І-32
Із сполуки Х-2 (1,082 г, 1,0 ммоль) і сполуки З2а (624 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-32 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 176 мг (21 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,59 (ЗН, д, У-7,03 Гц), 1,80-1,99 (6Н, м), 2,69-2,73 (2Н, м), 3,29-3,39 (ЗН, м), 3,60- 3,81 (ЗН, м), 4,05-4,09 (ЗН, м), 4,29 (1Н, д, У-13,93 Гц), 4,96 (ІН, дд, У-9,66, 3,76 Гц), 5,11 (1Н, д, 9У13,93 Гу), 5,49 (1Н, д, 9У-4,64 Гц), 5,78 (1Н, д, 9У-4,64 Гц), 7,02 (1Н, д, 9У-7,78 Гц), 7,09 (1Н, с), 7,19 (ІН, д, 9-7,78 Гу).
М5 (т--1) - 801,88 (0340)
Приклад 33: Синтез сполуки І-33
Ф о сі
Хо ва шви ж
Н зза ОРМВ
З о)
Н шк-К бод ос
Му М М
Тдви се сс
КУ -
Мас. ук сота ОН
І-33
Стадія (1): Сполука Х-2 - Сполука ЗЗа -» Сполука І-33
Із сполуки Х-2 (1,082 г, 1,0 ммоль) і сполуки ЗЗа (539 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку І-33 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 181 мг (21 95)
"Н-ЯМР (020) 6: 1,57 (ЗН, д, 9-7,03 Гц), 1,82-2,01 (БН, м), 2,68-2,72 (2Н, м), 3,29-3,35 (ЗН, м), 3,61- 3,96 (5Н, м), 4,03 (1Н, кв., У-7,03 Гу), 4,23 (1Н, д, У-13,93 Гц), 4,96 (1Н, дд, У-9,47, 3,83 Гц), 5,05 (1Н, д, уУ13,93 Гу), 5,46 (1Н, д, 9У-4,64 Гц), 5,77 (1Н, д, 9У-4,64 Гу), 6,91 (1Н, д, 9У-8,41 Гц), 7,00 (1Н, д, У-8,41
Гц), 7,06 (1Н, с).
М5 (т--1) - 809,98
Приклад 34: Синтез сполуки І-34
СА
Хо Мт ОРМВ ж б ОРМВ 294
З о) му рий (у о)
М. М М Он й с -- фе М "Масос. це (6); 80 ух хооома ОВ о он
І-34
Стадія (1): Сполука Х-2 - Сполука 299 -» Сполука 1-34
Із сполуки Х-2 (1,082 г, 1,0 ммоль) і сполуки 2949 (517 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-34 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 414 мг (50 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,59 (ЗН, д, 9У-7,03 Гц), 2,23 (АН, с), 2,70-2,74 (2Н, м), 3,53-3,71 (6Н, м), 4,04-4,09 (ЗН, м), 4,32 (1Н, д, У-14,18 Гц), 4,96 (1Н, дд, У-9,79, 3,64 Гц), 5,12 (1Н, д, У-14,18 Гу), 5,47 (1Н, д, у-4,64 Гу), 5,76 (1Н, д, У-4,64 Гц), 7,02 (1Н, д, 9У-7,78 Гу), 7,08 (1Н, с), 7,17 (1Н, д, 9У-7,78 Гц).
М5 (т--н1) - 788,02
Приклад 35: Синтез сполуки І-35
С о «її
Хоч ваше
Н й зва ОРМВ
І) нам-5 М 5 му рий / У о сі
Му М М о б дб вт ср "Масос. у пос ж зсоома 8 он
І-35
Стадія (1): Сполука Х-2 - Сполука З5а -» Сполука І-35
Із сполуки Х-2 (1,082 г, 1,0 ммоль) і сполуки З5а (525 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1І-35 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 441 мг (53 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,56 (ЗН, д, 9-7,15 Гу), 2,24 (АН, с), 2,69-2,72 (2Н, м), 3,47-3,96 (9Н, м), 4,01 (1Н, кв., У-7,07 Гу), 4,27 (1Н, д, У-14,18 Гу), 4,96 (1Н, дд, У-9,66, 3,76 Гц), 5,07 (1Н, д, 9У-14,18 Гу), 5,44 (ІН, д, 4-4,64 Гу), 5,75 (1Н, д, уУ-4,64 Гц), 6,90 (1Н, д, 9У-8,41 Гу), 6,99 (1Н, д, У-8,41 Гу), 7,06 (1Н, с).
М5 (т-н1) - 795,97
Приклад 36: Синтез сполуки 1-36
СсООоВвн ее о ше о вит ОРМВ
ОРМВ б ОРМВ 291 Зба пе
М ОРМВ хі ВИТ - НиАА- б ОРМВ
Зба
З о в 5
М рий Фо й он об - Фф-М (9:00; /"соома" в о он
І-36
Стадія (1): Сполука 291 -» Сполука Зба
Із сполуки 291 (3,63 г, 6,0 ммоль) і М, М-діетил-етилендіаміну (1,01 мл, 7,2 ммоль) отримували сполуку Зба у вигляді білої твердої речовини, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 29.
Вихід: 1,98 г (64 95) "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 7,47 (1Н, д, У-8,03 Гц), 7,38 (2Н, д, У-8,53 Гц), 7,31 (2Н, д, 9У-8,53 Гц), 7,11 (1Н, д, У-8,03 Гц), 6,92 (2Н, д, У-8,50 Гц), 6,82 (2Н, д, У-8,53 Гу), 5,28 (2Н, с), 5,08 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 3,73 (2Н, т, 9-7,10 Гу), 2,69 (2Н, т, 9У-7,09 Гц), 2,58 (АН, кв., У-7,11 Гц), 1,01 (6Н, т, У-7,09 Гц).
Стадія (2): Сполука Х-1 - Сполука Зба -» Сполука 1-36
Із сполуки Х-1 (559 мг, 0,60 ммоль) і сполуки Зба (311 мг, 0,60 ммоль) отримували сполуку 1-36 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 110 мг (24 95) "Н-ЯМР (020) 5: 1,45 (6Н, кв., 9У-7,40 Гц), 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,59 (ЗН, д, «У-6,90 Гу), 3,45- 3,52 (6Н, м), 3,95-4,11 (ЗН, м), 4,20 (1Н, д, 9У-14,31 Гц), 5,03 (1Н, д, 9У-14,31 Гу), 5,48 (1Н, д, У-4,64 Гц), 5,77 (1Н, д, 9У-4,64 Гу), 7,00 (1Н, д, У-7,78 Гц), 7,04 (ІН, с), 7,1541Н, д, У9-7,78 Гц).
М5 (т--1) - 760,08
Приклад 37: Синтез сполуки І-37 о фс ее о «с
ОРМВ М РМВ
Н
ОРМВ ОРМВ
215 21а в о фс хля па оо ж 376 ОРМВ о
КИ З
М ун Фо торі он -ї (0/0) сома (2) (Фін!
І-37
Стадія (1): Сполука 37а -» Сполука 370
До суспензії сполуки 37а (4,29 г, 10 ммоль) в дихлорметані (40 мл) при перемішуванні на крижаній бані додавали М, М-діетил-етилендіамін (1,69 мл, 12 ммоль), НОВІ (1,62 г, 12 ммоль) і ЕОС (2,30 г, 12 ммоль), і потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Отриману суміш розбавляли етилацетатом і промивали розбавленим водним розчином гідроксиду натрію, водою і сольовим розчином. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували.
Осаджену речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 3760 (4,55 г, 86 б). "Н-ЯМР (СОСІз») 6: 7,47 (1Н, д, 9-8,7 Гц), 7,35-7,34 (4Н, м), 7,03 (1Н, шир.с), 6,94-6,92 (ЗН, м), 6,83 (2Н, д, 9-8,4 Гц), 5,08 (2Н, с), 4,95 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с), 3,50 (2Н, кв., 9У-5,8 Гц), 2,64 (2Н, т, 95,6 Гу), 2,55 (4Н, кв., 9-71 Гц), 1,01 (6Н, т, У-7,1 Гу.
Стадія (2): Сполука Х-1 - Сполука 376 -» Сполука 1-37
Із сполуки Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) і сполуки 376 (527 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-37 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 320 мг (41 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,43 (6Н, дд, 9У-10,73, 6,84 Гц), 1,49 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,57 (ЗН, д, 9-7,03 Гц), 3,48 (6Н, кв., У-7,07 Гц), 3,74-3,95 (2Н, м), 3,99 (1Н, кв., У-6,86 Гц), 4,17 (1Н, д, 9-14,31 Гу), 5,00 (1Н, д, 9У14,31 Гу), 5,45 (1Н, д, 9У-4,64 Гу), 5,76 (1Н, д, 9У-4,64 Гу), 6,90 (1Н, д, 9У-8,41 Гц), 6,98 (1Н, д, У-8,41
Го), 7,03 (Н, с).
М5 (т--н1) - 768,22
Приклад 38: Синтез сполуки І-38
Мне
НСІ
С Не
СоОовн й о ОРМВ ноОс ОРМВ 20р М
ОО ОРМВ
ОРМВ рі о 29 Зва о ОРМВ
Х-1 х М - --я-
ОО ОРМВ
М (о); й
Зва
В- ОН ох он
На-К | М 5 М
М он у М. 2 тем о
Ко; о Ф - /Ф; соО Ма" ще
І-38
Стадія (1):
Із сполуки 291 (3,02 г, 5,0 ммоль), сполуки 206 (1,17 г, 5,5 ммоль) і ОІЕА (1,92 мл, 11 ммоль) отримували сполуку З8а у вигляді безбарвної олії, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 23.
Вихід: 100 мг (4 95) "Н-ЯМР (СОСіз) б: 1,74 (2Н, дд, 9У-13,93, 6,27 Гц), 1,87-1,93 (2Н, м), 2,13-2,16 (2Н, м), 2,21 (ЗН, с), 2,26-2,34 (2Н, м), 3,24 (2Н, с), 3,79 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,55-4,65 (1Н, м), 5,08 (2Н, с), 5,25 (2Н, с), 6,81 (2Н, д, уУ-8,53 Гц), 6,91 (2Н, д, У-8,53 Гц), 7,09 (1Н, д, У-8,16 Гц), 7,30 (2Н, д, У-8,66, Гц), 7,37 (2Н, д, -8,66 Гц), 7,42 (1Н, д, У-8,16 Гц).
Стадія (2): Сполука Х-1 - Сполука Зва -» Сполука І-38
Із сполуки Х-1 (466 мг, 0,50 ммоль) і сполуки Зва (271 мг, 0,50 ммоль) отримували сполуку 1-38 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 126 мг (31 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,51 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, с), 1,59 (ЗН, д, 9-7,15 Гц), 2,21 (2Н, т, у-19,39 Гц), 2,51-2,66 (АН, м), 2,83-2,99 (2Н, м), 3,12 (ЗН, с), 4,00 (1Н, с), 4,07-4,15 (ЗН, м), 4,75 (2Н, д, У-14,68 Гц), 5,47 (ІН, д, 4-4,89 Гу), 5,84 (1Н, д, 9У-4,89 Гу), 7,02 (1Н, с), 7,04 (1Н, д, 9-7,78 Гу), 7,17 (ІН, д, 9-7,78 Гц).
М5 (т--н1) - 786,06
Приклад 39: Синтез сполуки І-39
МН».
СсоОовн 2 |) перо зва Се и
М
ОРМВ (в) ОРМВ 297 ор 5 о шо в нен СД в о РМ й (в) ОРМВ 2 угоюв соовН 2 угонви сон г 9) 9) з х- З9с
А д 5 й ; М он 2 гове" со ! о
І-39
Стадія (1): Сполуки 291 -» Сполуки 39р
Із сполуки 291 (3,02 г, 5,0 ммоль) і сполуки З9а (771 мг, 5,5 ммоль) отримували Сполуку 396 у вигляді білої твердої речовини, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 29. "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 1,41 (6Н, т, 9У-7,65 Гц), 2,85 (6Н, т, 9У-7,65 Гц), 3,79 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 5,11 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,81 (2Н, д, 9У-8,66 Гц), 6,92 (2Н, д, 9У-8,66 Гу), 7,14 (1Н, д, 9У-8,03 Гу), 7,33 (2Н, д, 98,66 Гу), 7,37 (2Н, д, 9У-8,66 Гц), 7,48 (1Н, д, У-8,03 Гц).
Стадія (2): Сполука 39р я Сполука Х-2 -» Сполука 39с
Сполуку 396 (543 мг, 1,0 ммоль) додавали до розчину сполуки Х-2 (932 мг, 1,0 ммоль) в диметилформаміді (2 мл) при 02, і отриманий розчин перемішували при 02 впродовж 1 години.
Реакційну суміш повільно додавали до 5 95 сольового розчину (30 мл) (що містить 1,5 г бісульфіту натрію) при 020. Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і потім суспендували у воді. Суспензію ліофілізували з отриманням сполуки 39с у вигляді помаранчевої твердої речовини. Отриману сполуку 39с використовували без очищення в наступній реакції.
Стадія (3): Сполука 39с -» Сполука І-39
Всю отриману кількість сполуки 39с розчиняли в дихлорметані (10 мл), і розчин охолоджували до - 4020. Потім послідовно додавали анізол (1,1 мл, 10 ммоль) і 2М розчин хлориду алюмінію (5,00 мл, 10 ммоль) в нітрометані. Отриману суміш перемішували при 02С впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш розчиняли у воді, водному розчині 2 моль/л хлористоводневої кислоти і ацетонітрилі. Отриманий розчин потім промивали діїззопропіловим ефіром. У водну фазу додавали смолу НР20-55, і потім ацетонітрил відганяли при зниженому тиску. Отриману рідину очищали колонковою хроматографією на октадецилсиліл-зв'язаному силікагелі. До отриманого розчину цільової сполуки додавали смолу
НР2О-55, і потім ацетонітрил відганяли при зниженому тиску. Отриману рідку суміш очищали колонковою хроматографією на смолі НР20-55. До розчину отриманої цільової сполуки додавали 0,2н водний розчин гідроксиду натрію до тих пір, поки значення рН не ставало рівним 6,0. Потім додавали шматочок сухого льоду. Отриманий розчин концентрували при зниженому тиску і потім ліофілізували з отриманням сполуки 1-39 у вигляді помаранчевого порошку.
Отримана кількість: 168 мг (20 95). "Н-ЯМР (020) 6: 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,55 (ЗН, д, 9-7,15 Гц), 1,93 (6Н, т, 9У-7,72 Гц), 3,41-3,53 (8Н, м), 4,03-4,10 (2Н, м), 4,61 (1Н, д, У-14,43 Гц), 5,43 (1Н, д, У-4,89 Гу), 5,84 (1Н, д, 9У-4,89 Гц), 6,99 (ІН, с), 7,04 (ІН, д, 9-7,91 Гц), 7,17 (1Н, д, 9-7,91 Гу).
М5 (т--н1) - 784,06
Приклад 40: Синтез сполуки 1-40 о («її
Х-1 я есе ни
М ОРМВ
4ба о Осі нм- 1 М 8 он
М. ун) М бо -4 Ф (Фн) - (9:00) собОМа о
І-40
Стадія (1): Сполука Х-1 - Сполука 40а -» Сполука 1-40
Із сполуки Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) і сполуки 40а (543 мг, 1,0 ммоль), отримували сполуку 1-40 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 523 мг (64 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,51 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, с), 1,56 (ЗН, д, 9-7,15 Гц), 1,96 (6Н, т, У-7,59 Гц), 3,35 (2Н, с), 3,45-3,57 (6Н, м), 4,05-4,09 (2Н, м), 4,64 (1Н, д, 9У-14,31 Гу), 5,45 (1Н, д, 9-4,89 Гц), 5,85 (1Н, д, У-4,89
Га), 6,90 (1Н, д, У-8,41 Гц), 6,95 (1Н, д, 9У-8,41 Гц), 7,00 (1Н, с).
М5 (т-н1) - 792,01
Приклад 41: Синтез сполуки 1-41 що ОРМВ
Хх-1 нд - 5 5 ж- - -
М. КД у що ОРМВ о «Чаї
А1а
З о)
КА 5
Ф
Мо ун) ЖЕ що (в) 2 боомасоо - он о а
І-41
Стадія (1): Сполука Х-1 - Сполука 41а -» Сполука 1-41
Із сполуки Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) і сполуки 41а (537 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-41 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 443 мг (55 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,50 (ЗН, д, 9У-1,63 Гу), 1,52 (ЗН, д, 9-1,88 Гц), 1,57 (ЗН, дд, У-17,69, 6,90 Гц), 2,02- 2,46 (4Н, м), 3,46-4,08 (ОН, м), 4,25-4,53 (2Н, м), 5,11 (1Н, дд, У-19,89, 15,00 Гу), 5,45 (1Н, д, 9У-4,64 Гц), 5,83 (1Н, д, уУ-4,64 Гу), 6,83-6,88 (1Н, м), 6,95-6,98 (1Н, м), 7,01 (1Н, с).
М5 (т--н1) - 778,04
Приклад 42: Синтез сполуки 1-42 х1 ж С, МВ о ОРМВ
А 32а (6)
Нм-5 | ц 5
М ! т о
М М М Он о б -- фе (0;0) -7 сома 8 о он
І-42
Стадія (1): Сполука Х-1 - Сполука 32а -» Сполука 1-42
Із сполуки Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) і сполуки 32а (624 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-42 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 192 мг (24 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,51 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, с), 1,61 (ЗН, д, 9-7,03 Гц), 1,81-2,00 (6Н, м), 3,28-3,39 (ЗН, м), 3,59-3,80 (ЗН, м), 4,02-4,07 (2Н, м), 4,16 (1Н, кв., У-7,03 Гі), 4,29 (1Н, д, 9У-14,05 Гц), 5,07 (1Н, д, 914,05 Гу), 5,50 (1Н, д, У-4,77 Гц), 5,83 (1Н, д, У-4,77 Гц), 7,02-7,04 (2Н, м), 7,17 (1Н, д, 927,78 Гу).
М5 (т-н1) - 772,07
Приклад 43: Синтез сполуки 1-43
Ф о сі
Хля М тм ОРМВ
Н
Зза ОРМВ
З о) нм-К | М 5
М рий (в) (ФІ
М. М М о б ї- ес - (Фе); соОмМма а (Фін!
І-43
Стадія (1): Сполука Х-1 - Сполука ЗЗа -» Сполука 1-43
Із сполуки Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) і сполуки ЗЗа (539 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-43 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 272 мг (29 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,59 (ЗН, д, 9-7,03 Гц), 1,82-2,01 (6Н, м), 3,28-3,36 (ЗН, м), 3,62 (1Н, д, 9У-11,92 Гц), 3,69-3,82 (ЗН, м), 3,89-3,96 (1Н, м), 4,11 (1Н, кв., У-7,03 Гу), 4,23 (1Н, д, у14,18 Гу), 5,00 (1Н, д, 9У-14,18 Гц), 5,48 (1Н, д, 9У-4,77 Гу), 5,83 (1Н, д, 9-4,77 Гу), 6,87 (1Н, д, У-8,28
Гц), 6,95 (1ТН, д, У-8,28 Гц), 7,02 (1Н, с).
Приклад 44: Синтез сполуки 1-44
З 9)
Воснм-К. | М вм ОРМВ
М т Нн ни М --
Мо я МК с С ОРМВ
М.х о аЧа
СсоОовН
СОО-ВИи дар х-А1п
ОРМВ
З о)
Воснм-Х | « 5 м М
Мр їх С ОРМВ
М. М М О (с бо -4 Ф З - СсСООВН І
СООІ-Ви о 44с (Фін!
З о
Н нам-5. І М 8 м М мі Їх. І С щі ! М М М о фа о б -- Ве: / соома 8
І-44
Стадія (1): Сполука Х-1п ї- Сполука 446 -» Сполука 44с -» Сполука 1-44
Розчин сполуки 44р (404 мг, 0,80 ммоль) в диметилацетаміді (2,0 мл) охолоджували льодом і додавали до нього сполуку Х-1П (672 мг, 0,80 ммоль). Потім реакційну посудину піддавали дегазації при зниженому тиску і додавали йодид натрію (240 мг, 1,6 ммоль). Після перемішування при 15260 впродовж 7 годин, реакційну суміш повільно додавали до 595 водного розчину хлориду натрію і гідросульфіту натрію, охолоджених льодом. Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і суспендували у воді. Суспензію ліофілізували з отриманням сполуки 44с у вигляді коричневої твердої речовини. Отриману сполуку 44с використовували без очищення в наступній реакції.
Із сполуки 44с отримували сполуку 1-44 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 359 мг (58 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,44 (ЗН, с), 1,45 (ЗН, с), 1,61 (ЗН, д, 9У-6,78 Гц), 3,49 (1Н, кв., У-6,78Гц), 5,12 (ІН, д, 5-14,68Гц), 5,43-5,46 (2Н, м), 5,92 (1Н, д, 9У-4,39 Гц), 6,687 (1Н, д, У-8,41 ГП), 6,90 (1Н, с), 7,12 (1Н, д, у-8,41 Гц), 8,09 (2Н, д, У-6,53 Гц), 8,76 (2Н, д, 9У-6,53 Гц).
М5 (т-н1) - 745,97
Приклад 45: Синтез сполуки 1-45 хв пово - нд - - - шч - -чь кс
М ОВос . 45а
З о
Шм-5 1 М е 2 се шуке ; ов
М. М М о 0 й лах он / соома? 98
І-45
Стадія (1): Сполука Х-1п ї- Сполука 45а -» Сполука І-45
Із сполуки Х-1П (672 мг, 0,80 ммоль) і сполуки 45а (300 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-45 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 44.
Вихід: 332 мг (61 95)
"Н-ЯМР (020) 6: 1,39 (ЗН, д, 9-7,15 Гц), 1,47 (6Н, с), 2,69 (ЗН, с), 3,46 (1Н, кв., 9У-6,94 Гу), 5,22 (1Н, д, 915,31 Гу), 5,33 (1ТН, д, 9У-15,31 Гц), 5,47 (1Н, д, 9У-4,89 Гу), 5,91 (1Н, д, У-4,89 Гц), 6,88 (1Н, с), 6,90 (ІН, с), 7,29 (ІН, с), 7,54 (1Н, с), 8,83 (1Н, с).
М5 (т-н1) - 657,01
Приклад 46: Синтез сполуки 1-46 хлн ОСС . - мя - -- - - -ье
М ве ОВос 4ба
З о)
Нк-« 1 М 2 бе У вв
М М о б й» он -- (о) соб Ма" 8
І-46
Стадія (1): Сполука Х-1п ї- Сполука 4ба -» Сполука 1-46
Із сполуки Х-1П (672 мг, 0,80 ммоль) і сполуки 46ба (289 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-46 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 44.
Вихід: 356 мг (67 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,43 (ЗН, с), 1,45 (ЗН, с), 1,57 (ЗН, д, У-7,15 Гу), 3,40 (1Н, кв., У-7,15Гц), 5,12 (ІН, д, У-14,68 Гц), 5,43-5,47 (2Н, м), 5,88 (1Н, д, У-4,77 Гу), 6,79 (1Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,36 (1Н, с), 7,72 (ІН, д, У-6,90 Гц), 8,11 (1Н, д, У-6,9,0 Гц), 9,01 (1Н, с).
М5 (т--1) - 643,01
Приклад 47: Синтез сполуки 1-47
З о
Воснм--Х. | М ї- ОРМВ
М Н ня М ----- - ж
М. б М с І ОРМВ
М.х в) СІ
Ов 7 сосввис в 446
Х-19 о он
Н
На-х | М 5 М
Мт й С ОН
М. М М С о ях - В (в) / состма98
І-47
Стадія (1): Сполука Х-19 - Сполука 44Б6 -» Сполука 1-47
Із сполуки Х-19 (672 мг, 0,80 ммоль) і сполуки 445 (404 мг, 0,80 ммоль) отримували сполуку 1-47 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 44.
Вихід: 367 мг (60 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,27 (ЗН, д, 9-7,16 Гц), 1,45 (ЗН, с), 1,48 (ЗН, с), 3,95 (1Н, кв., 9-7,16Гц), 5,28 (ІН, д, 94-15,16 Гц), 5,35-5,39 (2Н, м), 5,74 (1Н, д, 9У-4,80 Гц), 6,88 (1Н, с), 6,91 (1Н, д, 9У-8,34 Гц), 7,15 (ІН, д, у-8,34 Гц), 8,19 (2Н, д, 9У-7,33 Гц), 8,76 (2Н, д, 9У-7,33 Гц).
М5 (т--1) - 745,93
Приклад 48: Синтез сполуки 1-48
! 5 й: СІ Й
Хлаю Же чо
ОРМВ
4ва
З о) нм- и: 8 мот рий
М. б М. 2 й сі 7 соокасоЯ т» ос
І-48 ОН
Стадія (1): Сполука Х-19 - Сполука 4ва -» Сполука 1-48
Із сполуки Х-19 (672 мг, 0,80 ммоль) і сполуки 48а (395 мг, 0,80 ммоль) отримували сполуку 1-48 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 44.
Вихід: 320 мг (53 95) "Н-ЯМР (020) 5: 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,56 (ЗН, д, 9-7,15 Гу), 4,11 (1Н, кв., 9У-7,15 Гу), 4,17 (1Н, д, У-13,80 Гц), 4,75 (1Н, д, У-13,80 Гц), 5,30 (1Н, д, 9У-4,64 Гу), 5,73 (1Н, д, 9У-4,64 Гц), 7,00-7,02 (2Н, м), 7,08 (1Н, д, У-8,78 Гу), 7,91 (2Н, д, 9У-6,90 Гц), 8,52 (2Н, д, 9У-6,90 Гц).
М5 (т-н1) - 734,92
Приклад 49: Синтез сполуки 1-49
СО
Х-доя ----
Ма ОВос 45а
З о ном- | Ч 2 А 5 лева
Мо й по их он / сосмає 98
І-49
Стадія (1): Сполука Х-19 - Сполука 45а -» Сполука 1-49
Із сполуки Х-19 (672 мг, 0,80 ммоль) і сполуки 45а (300 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-49 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 44.
Вихід: 244 мг (45 95) "Н-ЯМР (020) 5: 1,25 (ЗН, д, 9-7,15 Гу), 1,50 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с), 2,71 (ЗН, с), 3,95 (1Н, кв., 9У-7,15
Гу), 5,22 (1Н, д, 9У-15,69 Гу), 5,44 (1Н, д, 9У-15,69 Гц), 5,51 (1Н, д, У-4,77 Гц), 5,80 (1Н, д, 9У-4,77 Гу), 6,97-6,98 (2Н, м), 7,34 (1Н, с), 7,58 (1Н, с), 8,83 (1Н, с).
М5 (т--1) - 657,01
Приклад 50: Синтез сполуки 1-50 - 9 ня - 6 А - 6 « - --
Ме» ОВос 4ва
З (о;
НМ-х | М 2 пешекя - он о я сад в он / -соотма" 98
І-5О
Стадія (1): Сполука Х-19 - Сполука 4ба -» Сполука І-50
Із сполуки Х-19 (672 мг, 0,80 ммоль) і сполуки 46ба (289 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-50 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 44.
Вихід: 294 мг (55 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,35 (ЗН, д, 9-7,33 Гц), 1,49 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с), 3,89 (1Н, кв., 9У-7,33 Гц), 5,30 (1Н,
д, 94-14,91 Гу), 5,43 (1Н, д, 9У-4,80 Гу), 5,46 (1Н, д, У-14,91 Гц), 5,82 (1Н, д, 9У-4,80 Гц), 6,98 (1Н, с), 7,10 (ТН, с), 7,41 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, У-6,82 Гц), 8,00 (1Н, д, У-6,82 Гц), 8,91 (1Н, с).
М5 (т--1) - 643,01
Приклад 51: Синтез сполуки 1-51 оса
М ОРМВ хз ва б ОРМВ 294
З о) нам-5, М 8
М рий і ) о
М. М М он о б й им 77 боома оо о он
І-51
Стадія (1): Сполука Х-1 4 Сполука 294 -» Сполука 1-51
Із сполуки Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) і сполуки 299 (517 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-51 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 222 мг (29 95) "Н-ЯМР (020) 5: 1,50 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, д, 9-7,03 Гу), 2,23 (4Н, с), 3,52-3,71 (6Н, м), 3,99-4,16 (ЗН, м), 4,32 (1Н, д, 9У-14,18 Гц), 5,07 (1Н, д, 9У-14,18 Гу), 5,48 (1Н, д, 9У-4,77 Гц), 5,81 (1Н, д, 9-4,77 Гц), 7,00-7,02 (2Н, м), 7,15 (1Н, д, 9У-1,78 Гу).
М5 (т-н1) - 758,25
Приклад 52: Синтез сполуки І-52
З о) о) вес КД 5 ФІ о сі
Му ит ОРМВ
МО МК с М - (в)
ОРМВ собввуСОВН ЗБа х-22
З о
Воснм-їх. | « в мор тк / ) о сі
М М М ОРМВІ 7ЗШЗЮ0Ш732777-7
Н ! / хсооьвис ОВ ОРМВ 525
З о
На-КХ | М 5 му Їх / у о сі
Му М М он
Н
(98, соОоМа" З он : І-52
Стадія (1): Сполука Х-22 - Сполука З5а -» Сполука 5265 -» Сполука 1І-52
Розчин сполуки Х-22 (420 мг, 0,80 ммоль) в диметилацетаміді (2,0 мл) охолоджували льодом і додавали до нього сполуку З5а (685 мг, 0,80 ммоль). Потім реакційну посудину піддавали дегазації при зниженому тиску. Додавали йодид натрію (240 мг, 1,6 ммоль), і розчин перемішували при 15260 впродовж 6 годин. Додавали диметилформамід (5,0 мл), і розчин охолоджували до -4020. Додавали трибромід фосфору (151 мкл, 1,6 ммоль). Розчин перемішували при 09Сб впродовж 30 хвилин.
Реакційну суміш повільно додавали до 595 сольового розчину, охолодженого льодом. Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і суспендували у воді. Суспензію ліофілізували з отриманням сполуки 526 у вигляді коричневої твердої речовини. Отриману сполуку 520 використовували без очищення в наступній реакції.
Із сполуки 520 отримували сполуку І-52 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 20.
Вихід: 269 мг (43 95) "Н-ЯМР (020) 5: 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,58 (ЗН, д, 9-7,02 Гу), 2,23 (4Н, с), 3,55-3,59 (2Н, м), 3,73-3,88 (5Н, м), 4,04-4,10 (1Н, м), 4,22-4,29 (2Н, м), 5,02 (1Н, д, У-13,88 Гц), 5,45 (1Н, д, 9-5,03 Гц), 5,73 (1Н, д, 9-5,03 Гу), 6,88-6,90 (2Н, м), 7,00 (1Н, с).
М5 (т--1) - 766,62
Приклад 53: Синтез сполуки 1І-53
З о о
Воснм-Х. І щи ДИ осі му й фа ОРМВ
М.О ММ ис М - - (в)
ОРМВ со освиСОоВи Зба х-23
З о)
Н шк-К он ун У (У до с
М М М (в) н (о) сома" З он
І-53
Стадія (1): Сполука Х-23 - Сполука З5а -» Сполука І-53
Із сполуки Х-23 (514 мг, 0,60 ммоль) і сполуки З5а (315 мг, 0,60 ммоль) отримували сполуку 1-53 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 52.
Вихід: 198 мг (42 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,48 (6Н, с), 1,64 (ЗН, д, У-6,86 Гц), 2,23 (АН, с), 3,55-3,59 (2Н, м), 3,73-3,88 (6Н, м), 422-429 (2Н, м), 4,50 (1Н, д, 9У-14,03 Гу), 5,47 (1Н, д, 9У-5,03 Гу), 5,79 (1Н, д, 9У-5,03 Гц), 6,82 (1Н, д, у-8,39 Гц), 6,89 (1Н, с), 6,98 (1Н, д, У-8,39 Гц).
М5 (т--1) - 766,36 (0366)
Приклад 54: Синтез сполуки 1І-54
ОРМВ
Н
- М
Х-22 С ОРМВ 77377 р о фс 54 8- о - он
Н Н
Нм-К | М
М. МКМ О (сі об Ф о) / сома З
І-54
Стадія (1): Сполука Х-22 - Сполука 54а -» Сполука І-54
Із сполуки Х-22 (685 мг, 0,80 ммоль) і сполуки 54а (441 мг, 0,80 ммоль) отримували сполуку 1-54 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 51.
Вихід: 164 мг (25 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,62 (ЗН, д, 9-7,02 Гц), 2,17 (2Н, дд, У-16,01, 6,86 Гу), 2,36-2,79 (7Н, м), 3,14 (ЗН, с), 3,80 (1Н, кв., У-6,66 Гц), 4,01 (1Н, с), 4,10-4,23 (ЗН, м), 5,43 (1Н, д, У-4,88
Гу), 5,91 (1Н, д, У-4,88 Гц), 6,89 (1Н, д, 9У-8,39 Гц), 6,94 (1Н, д, 9У-8,39 Гц), 6,98 (1Н, с).
М5 (т-н1) - 792,62
Приклад 55: Синтез сполуки І-55
ОРМВ
Нн
Х-23н З ОоРМВ 77
М о ф«(ї 5д4а о ОН
Н н-« 1 н 2 шко ШИ я ОН //,
Му М а М о «с об б / сома
І-55
Стадія (1): Сполука Х-23 - Сполука 54а -» Сполука І-55
Із сполуки Х-23 (514 мг, 0,60 ммоль) і сполуки 54а (331 мг, 0,60 ммоль) отримували сполуку 1-55 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 51.
Вихід: 30 мг (6 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,62 (ЗН, д, 9У-7,02 Гц), 2,17 (2Н, дд, У-16,01, 6,86 Гу), 2,36-2,79 (7Н, м), 3,14 (ЗН, с), 3,80 (1Н, кв., У-6,66 Гц), 4,01 (1Н, с), 4,10-4,23 (ЗН, м), 5,43 (1Н, д, У-4,88
Гу), 5,91 (1Н, д, У-4,88 Гц), 6,89 (1Н, д, 9У-8,39 Гц), 6,94 (1Н, д, 9У-8,39 Гц), 6,98 (1Н, с).
М5 (т-н1) - 792,44
Приклад 56: Синтез сполуки 1-56 н .
М М і-Р ва АР о .
СсооНн щп СООІ-Ви
ОРМВ РМВ сф 116 У ес -- 6(Ж - - --
ОРМВ ОРМВ
5ба 5бс
СОО-Виу СОВИ ер ер - - - -ьшошю лює ь2- - - 3535353535323--
ОРМВ ОРМВ
5ба 5бе о сСОбЕВи
Мт ОРМВ н
ОРМВ
56 с О сСООЕВиу хо» і ваше Нш н
БЕ ОРМВ о
Нам-5. 1 М в
Мт рий й ) о соомМа
М М М он - соо Н сооМа ее он
І-56
До розчину сполуки 56а (10,19 г, 24,0 ммоль) в дихлорметані (100 мл) додавали сполуку 5660 (9,62 г, 48,0 ммоль), і потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчинник видаляли випаровуванням, і до залишку додавали воду і етилацетат. Відокремлений органічний шар промивали водою і сольовим розчином і потім сушили над М9504, фільтрували і концентрували.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю н-гексан/етилацетат, з отриманням сполуки 56с (4,45 г, 39 95) у вигляді маслянистої речовини. "Н-ЯМР (СОсСІ») 6: 1,55 (9Н, с), 2,54 (1Н, т, У-6,65 Гц), 3,80 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,52 (2Н, д, 9У-6,65
Гц), 5,00 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 6,81 (2Н, д, 9У-8,66: Гц), 6,90 (2Н, д, 9У-8,66 Гц), 7,00 (1Н, д, 9У-8,28 Гу), 7,08 (1Н, д, У-8,28 Гц), 7,29 (2Н, д, 9У-8,53 Гц), 7,35 (2Н, д, 9У-8,53 Гц).
Стадія (2): Сполука 56бс -» Сполука 564
До розчину сполуки 56с (4,45 г, 9,26 ммоль) в дихлорметані (45 мл) додавали періодинан Десса-
Мартіна (4,32 г, 10,19 ммоль) при 02С, і потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. До отриманої суміші додавали воду. Органічний розчинник видаляли випаровуванням, і водний залишок екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю н-гексан/етилацетат, з отриманням сполуки 56а (2,91 г, 66 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІіз) 6: 1,56 (ОН, с), 3,80 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 4,97 (2Н, с), 5,14 (2Н, с), 6,80 (2Н, д, уУ-8,08
Гу), 6,93 (2Н, д, 9У-8,34 Гц), 7,10 (1Н, д, У-8,34 Гц), 7,26-7,28 (2Н, м), 7,37 (2Н, д, У-8,34 Гц), 7,60 (1Н, д, 98,34 Гу), 9,88 (1Н, с).
Стадія (3): Сполука 56а -» Сполука 5бе
До розчину сполуки 564 (2,91 г, 6,08 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) і воді (10 мл) при перемішуванні на крижаній бані додавали амідосірчану кислоту (1,18 г, 12,16 ммоль) і хлорит натрію (1,38 г, 12,16 ммоль), і потім суміш перемішували при 09С впродовж 30 хвилин. До отриманої суміші додавали бісульфат натрію (2,53 г, 24,32 ммоль). Суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і концентрували. Залишок розтирали з діїізопропіловим ефіром, і тверду речовину збирали фільтрацією і сушили під високим вакуумом з отриманням сполуки 56е (2,79 г, 93 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 1,45 (ОН, с), 3,74 (ЗН, с), 3,78 (ЗН, с), 4,84 (2Н, с), 5,19 (2Н, с), 6,83 (2Н, д, 98,66 Гу), 6,98 (2Н, д, 9-8,78 Гц), 7,20 (2Н, д, 9У-8,66 Гц), 7,31 (1Н, д, У-8,78 Гц), 7,46 (2Н, д, У-8,66
Гу), 7,69 (1Н, д, У-8,66 Гц).
Стадія (4): Сполука 5бе -» Сполука 561
До розчину сполуки 5бе (989 мг, 2,0 ммоль) в диметилформаміді (3 мл) додавали 1- гідроксибензотриазол (324 мг, 2,4 ммоль), 1-(2-аміноетил)піролідин (0,30 мл, 2,4 ммоль) і ЕОС гідрохлорид (460 мг, 2,4 ммоль) при 02С. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4,5 годин. До отриманої суміші додавали крижану воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали розчином 1 моль/л гідроксиду натрію, водою і сольовим розчином, і потім сушили над сульфатом магнію, фільтрували, випаровували при 252С. Залишок сушили під високим вакуумом з отриманням сполуки 561 (1,16 г, 98 95) у вигляді жовтуватої олії. "Н-ЯМР (СОсіз) 6: 1,53 (ОН, с), 1,79 (4Н, шир.с), 2,58 (4Н, шир.с), 2,70 (2Н, т, 95,81 Гу), 3,52 (2Н, кв., 95,56 Гц), 3,79 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,97 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 6,80 (2Н, д, 9У-8,34 Гц), 6,91 (2Н, д, 98,34 Гу), 6,96 (1Н, д, 9У-8,59 Гц), 7,29 (2Н, д, 9У-8,34 Гц), 7,33-7,36 (ЗН, м).
Стадія (5): Сполука Х-22 ї Сполука 561 -» Сполука І-56
Із сполуки Х-22 (475 мг, 0,59 ммоль) і сполуки 56 (346 мг, 0,59 ммоль) отримували сполуку І-56 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 52.
Вихід: 51 мг (11 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,59 (ЗН, д, У-7,03 Гц), 2,24 (АН, с), 3,35-3,87 (8Н, м), 4,11 (ІН, кв., 97,03 Гц), 4,28 (1Н, д, У-14,31 Гц), 5,00 (1ТН, д, 9У-14,31 Гу), 5,48 (1Н, д, 9У-4,77 Гу), 5,82 (ІН, д, 94,77 Гу), 6,74 (1Н, д, 9У-8,16 Гц), 6,96 (1Н, д, 9У-8,16 Гц), 7,03 (1Н, с).
М5 (т--н1) - 776,03
Приклад 57: Синтез сполуки І-57
С о сСОоОВи пи вони
БЕ ОРМВ
З о на-К | М 5 м мур де І у о соома
Мо б М. а ав / сома 98 он
І-57
Стадія (1): Сполука Х-23 - Сполука 561 -» Сполука І-57
Із сполуки Х-23 (685 мг, 0,80 ммоль) і сполуки 56 (473 мг, 0,80 ммоль) отримували сполуку 1-57 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 52.
Вихід: 52 мг (8 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,50 (6Н, с), 1,65 (ЗН, д, 9-6,82 Гу), 2,22 (4Н, с), 3,58-3,87 (9Н, м), 4,31 (1Н, д, 9уе14,40 Гу), 4,46 (1Н, д, 9У-14,40 Гу), 5,48 (1Н, д, 9У-4,80 Гу), 5,83 (1Н, д, 9У-4,80 Гу), 6,68 (1Н, д, У-8,08
Гц), 6,93 (1Н, д, У-8,08 Гц), 6,96 (1Н, с).
М5 (т--н1) - 776,06
Приклад 58: Синтез сполуки 1І-58 о в хз в оон ОРМ в б ОРМВ 294 о Н в 5 КУ
С ДЖ ян -о о - ф-М - сосмаєо9 б он
І-58
Стадія (1): Сполука Х-23 - Сполука 294 -» Сполука І-58
Із сполуки Х-23 (685 мг, 0,80 ммоль) і сполуки 299 (413 мг, 0,80 ммоль) отримували сполуку 1-58 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 52.
Вихід: 46 мг (7 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,46 (ЗН, с), 1,47 (ЗН, с), 1,68 (ЗН, д, У-6,78 Гц), 2,21 (4Н, с), 3,49-3,55 (1Н, м), 3,74-3,93 (6Н, м), 4,02-4,05 (2Н, м), 4,27 (1Н, д, 9У-14,43 Гу), 4,55 (1Н, д, У-13,93 Гу), 5,52 (1Н, д, У-4,77
Гц), 5,87 (1Н, д, У-4,77 Гц), 6,91 (1Н, с), 6,96 (1Н, с), 7,04 (1Н, д, У-7,53 Гц).
М5 (т--н1) - 758,03
Сполуки, показані нижче, отримували із сполуки Х-19 і кожного відповідного аміну таким самим способом, як в прикладі 39.
Приклад 59: Синтез сполуки 1І-59 5 ' (),
Н-К по: 5 Н
М Б (в) мя оо їх со» Н он
Ома" он о І-59
Отримана кількість: 423 г (52 Об) "Н-ЯМР (020) 6: 6,93-6,91 (1Н, м), 6,93-6,91 (1Н, м), 6,81-6,77 (1Н, м), 5,86-5,83 (1Н, м), 5,47-5,44 (ІН, м), 4,13-3,98 (АН, м), 3,69-3,63 (2Н, м), 3,49-2,95 (7Н, м), 1,59-1,56 (ЗН, м), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 778,23
Приклад 60: Синтез сполуки 1-60 5 н-5 | б н 9)
М М З М он
М. рий д 2 оо ОН
СО» 2 угове" ше с о І-60
Отримана кількість: 516 г (62 Об) "Н-ЯМР (020) 6: 7,39 (1Н, с), 7,19 (1Н, с), 7,01 (1Н, с), 5,84 (1Н, д, 9-5,0 Гц), 5,45 (1Н, д, 9-5,0 Гц), 4,63 (1Н, д, 9У-14,9 Гц), 4,09-4,04 (2Н, м), 3,55-3,43 (6Н, м), 3,35 (2Н, шир.с), 1,93 (6Н, т, У-7,8 Гц), 1,56 (ЗН, д, 9-7,3 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 792,27
Приклад 61: Синтез сполуки 1-61 на по: 8
М
ТЯ он х - 2 роте бо он о) І-61 СІ
Отримана кількість: 346 мг (42 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,39 (1Н, с), 7,23 (1Н, с), 7,01 (1Н, с), 5,80 (1Н, д, 9-4,8 Гц), 5,45 (1Н, д, 9-48 Гц), 5,03 (1Н, д, У-14,3Гц), 4,25 (1Н, д, 9У-14,3Гц), 4,09-4,04 (1Н, м), 3,92-3,85 (1Н, м), 3,79-3,70 (2Н, м), 3,60- 3,44 (БН, м), 2,29-2,15 (АН, м), 1,57 (ЗН, д, 9-7,0 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 766,24
Приклад 62: Синтез сполуки І-62 5 (6) нк--5 | 9 н М сі пери фо, я он
Мо в в) со» он 2 угопе" ? о І-62
Отримана кількість: 396 мг (48 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,02-7,00 (1Н, м), 6,92 (1Н, д, У-8,3 Гц), 6,81-6,77 (1Н, м), 5,86-5,83 (1Н, м), 5,47- 5,44 (1Н, м), 4,13-3,98 (5Н, м), 3,69-2,95 (11Н, м), 1,58 (ЗН, т, 9У-6,6 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 778,20
Приклад 63: Синтез сполуки І-63 5 нм-5 | о н Н
М М З : (9) в ши: о; оо й
Со» (Фін! 2 улопе 2 ) ІЗ сон
Отримана кількість: 405 мг (50 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,14 (1Н, шир.с), 7,02-6,98 (2Н, шир.м), 5,85-5,81 (1Н, м), 5,45 (1Н, д, 9У-4,9 Гу), 4,14-3,67 (8Н, м), 3,42-2,95 (ВН, м), 1,58-1,55 (ЗН, м), 1,52 (ЗН, шир.с), 1,50 (ЗН, шир.с).
ІМАНІ - 778,20
Приклад 64: Синтез сполуки 1І-64 5 (в)
Нам-к | Н о ОКУ он (в)
М ліз СОУ що он
ОМа 6) о І-64
Отримана кількість: 279 мг (35 95) "Н-ЯМР (020) 6: 711 (1Н, с), 7,02 (1Н, с), 6,94 (1Н, с), 5,83 (1ТН, д, 9У-4,8 Гц), 5,46 (1Н, д, 9-48 Гу), 5,12 (ІН, д, 9У-14,3 Гу), 4,28 (1Н, д, У-14,3 Гц), 4,07-3,55 (8Н, м), 2,21-2,00 (4Н, шир.м), 1,58 (ЗН, д, уУ-6,8 Гу), 1, З (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
ІМАНІ - 778,20
Приклад 65: Синтез сполуки І-65 о ув;
НоМ-« | Нн М ? ЗА 8 У х Ге;
М, що й; й оо со» СІ он
ОМа" о І65
Отримана кількість: 406 мг (50 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,08-7,04 (1Н, м), 6,99 (ІН, шир.с), 6,93 (ІН, шир.с), 5,89-5,84 (1Н, шир.м), 5,47- 5,44 (1Н, шир.м), 4,31-3,47 (11Н, м), 2,37-2,23 (4Н, Брі 1), 1,57 (ЗН, д, 9У-6,5 Гу), 1,52 (ЗН, шир.с), 1,50 (ЗН, шир.с).
ІМАНІ - 778,23
Приклад 66: Синтез сполуки 1-66
СІ
Н - Й Он Н он х ? ку 8 М , | он
М, ДЕ ри М Ге) оо (902 2 уроте 2 о І-66 :
Отримана кількість: 272 мг (33 95) "Н-ЯМР (020) 5: 7,32 (1Н, д, 9-2,0 Гу), 7,17 (1ТН, с), 7,02 (1Н, с), 5,82 (1Н, д, У-4,8 Гц), 5,46 (1Н, д, 9-48 Гу), 4,21-3,94 (Б5Н, м), 3,11 (ЗН, шир.с), 2,81-2,32 (7Н, м), 2,19 (2Н, д, 9-17,2 Гц), 1,58 (ЗН, д, 9У-7,0
Гц), 1,53 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
ІМАНІ - 792,24 (0383)
Приклад 67: Синтез сполуки І-67 5 о о
НоМ-х | Н М 2 ви в х ОН
М. ле й ро Е (Фін!
СО» 2 рома ? о І-67
Отримана кількість: 321 мг (40 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,00 (1Н, с), 6,89-6,81 (2Н, м), 5,85 (1Н, д, 9У-4,6 Гц), 5,45 (1Н, д, 9У-4,6 Гц), 4,37- 4,27 (1Н, м), 4,11-4,03 (ЗН, м), 3,85-3,62 (7Н, м), 2,35 (4Н, шир.с), 1,58 (ЗН, д, 9У-6,0 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 762,32
Приклад 68: Синтез сполуки 1І-68 5
М М З
ОД гу « М. 2 о о См - он (9:07)
Ома" (о; о І-68
Отримана кількість: 319 мг (40 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,01 (1Н, с), 6,92-6,89 (1Н, шир.м), 6,84 (ІН, с), 5,83 (1Н, д, 9У-4,9 Гц), 5,46 (1ІН, д,
у-4,9 Гу), 5,12 (ІН, д, 9У-14,4 Гц), 4,30-3,52 (ТОН, м), 2,21-2,02 (4Н, шир.м), 1,58 (ЗН, д, У-7,0 Гц), 1,53 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 762,32
Приклад 69: Синтез сполуки І-69
З
І)
Нам-К М Н
М М З В о -- оо г со» Н он
Ома" (Ф) І-б9 Е он
Отримана кількість: 369 мг (47 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,01 (Т1Н, д, У-6,1 Гц), 6,95-6,92 (1Н, м), 6,88 (1Н, шир.с), 5,85-5,81 (1Н, м), 5,45 (ІН, д, 9У-4,9 Гц), 4,14-2,94 (16Н, м), 1,57 (ЗН, д, 9-7,0 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 762,50
Приклад 70: Синтез сполуки 1-70
З нщ-5 | о н
М М 5 Е рий Су о
М, М. 2 М: он о о Мо м
Хром Со» он о І-70 Е
Отримана кількість: 300 мг (37 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,19-7,15 (2Н, м), 7,01 (1Н, с), 5,81 (1Н, д, 9У-4,8 Гу), 5,46 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 5,03 (ІН, д, 9У-14,3 Гц), 4,25 (1ТН, д, 9У-14,3 Гц), 4,07 (1ТН, кв., У-7,1 Гу), 3,92-3,86 (Т1Н, м), 3,81-3,71 (2Н, м), 3,62-3,44 (5Н, м), 2,27-2,17 (АН, м), 1,57 (ЗН, д, У-7,2 Гу), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 750,47
Приклад 71: Синтез сполуки 1-71
Е
З о он
НамМ-К. | н Н
М М 5 М ) | он
М, рий - 7 о! оо
Со» 2 лома" ? 6) І-71
Отримана кількість: 143 мг (17 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,14-7,09 (2Н, м), 7,02 (1Н, с), 5,83 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 5,47 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 4,20 (ІН, т, 9-7,2 Гц), 4,13-4,05 (ЗН, м), 3,95 (ІН, шир.с), 3,11 (ЗН, с), 2,81-2,41 (7Н, м), 2,19 (2Н, д, У-16,9
Гц), 1,58 (ЗН, д, У9-7,0 Гц), 1,53 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
ІМАНІ - 776,25
Приклад 72: Синтез сполуки 1-72 нщ-5 ЇЇ 9 н о
М М З М ОН
ДЖ ев оо он
СО» 2 улгопе ? й о І-72
Отримана кількість: 486 мг (60 95)
"Н-ЯМР (020) 6: 7,18-7,13 (2Н, м), 7,00 (1Н, с), 5,84 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 5,44 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 4,64 (ІН, д, 9-14,6 Гу), 4,07 (2Н, дд, 9У-14,6, 8,2 Гу), 3,57-3,40 (6Н, м), 3,35 (2Н, с), 1,93 (6Н, т, У-7,7 Гц), 1,56 (ЗН, д, 9-7,2 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 776,22
Приклад 73: Синтез сполуки 1-73
З н-5 ЇЇ 9 н о
М М З
Ї М рив, оо (в) он 907 2 лопе" 2 он о І-7З
Отримана кількість: 379 мг (45 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,16 (2Н, шир.с), 6,99 (1Н, с), 5,83 (1Н, д, У-4,8 Гу), 5,42 (1Н, д, 9-4,8 Гц), 4,62 (ІН, д, У-14,4 Гц), 4,08-4,02 (2Н, м), 3,52-3,40 (8Н, м), 1,92 (6Н, т, 9-7,7 Гц), 1,54 (ЗН, д, 9-7,2 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 784,32
Приклад 74: Синтез сполуки 1-74
З
(о)
НЬМ Н й. ди 8 он рив
Ху 00, бо Но ос
Ома (в) І-74
Отримана кількість: 203 мг (23 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,33 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,02 (1ТН, д, 9У-2,4 Гц), 6,89 (1Н, д, У-8,7 Гц), 5,80 (1Н, д, у-4,8 Гу), 5,47 (1ТН, д, У-4,8 Гц), 5,03 (1Н, д, 9У-14,3 Гц), 4,26 (1Н, д, 9У-14,3 Гц), 4,07 (ІН, кв., 9-71 Гц), 3,97-3,90 (1Н, м), 3,84-3,77 (1Н, м), 3,70-3,48 (6Н, м), 2,27-2,18 (4Н, шир.м), 1,57 (ЗН, д, 9У-7,0 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 794,36
Приклад 75: Синтез сполуки І-75 о (сі н- | ? н М он
М М З
(в) (фу не у он оо
СО» 2 угоме" й о І-75
Отримана кількість: 410 мг (45 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,47 (1Н, д, 9-84 Гц), 7,00 (1Н, шир.с), 6,81 (1Н, шир.с), 5,86-5,83 (1Н, шир.м), 5,46 (ІН, шир.с), 4,86-4,83 (1Н, шир.м), 4,38-4,31 (1Н, м), 4,24 (1Н, шир.с), 4,10-3,52 (8Н, м), 2,41-2,27 (АН, шир.м), 1,60-1,56 (ЗН, м), 1,52 (ЗН, шир.с), 1,45 (ЗН, шир.с).
ІМА-ААНІ - 806,35
Приклад 76: Синтез сполуки 1-76
З
(о)
НоМ н й в: 8 го
М, М. 2 М ОО (сі оо он
Ж ох нив
ОМа" о Н (в) І-76 о
Отримана кількість: 424 мг (48 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,47 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,02 (ІН, с), 6,84 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 5,82-5,81 (1Н, шир.м),
5,46-5,45 (1Н, шир.м), 5,17-5,08 (1Н, м), 4,33-4,23 (2Н, м), 4,07-3,56 (ОН, м), 2,48-2,06 (4Н, м), 1,60-1,55 (ЗН, м), 1,53 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
ІМАНІ - 806,35
Приклад 77: Синтез сполуки 1-77 он
З о он 6)
НоМ--Х. | н ? в 5 м
М, не р. і: у) в) оо
Со»
Хот 2 в) І-77
Отримана кількість: 102 мг (12 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,19 (2Н, с), 7,02 (1Н, с), 5,83 (1Н, д, У-4,8 Гц), 5,47 (1Н, д, 9У-4,8 Гу), 4,14-4,06 (ЗН, м), 3,99 (1Н, шир.с), 3,12 (ЗН, с), 2,98-2,14 (ТОН, м), 1,59 (ЗН, д, 9-7,2 Гц), 1,53 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
ІМАНІ - 784,39
Приклад 78: Синтез сполуки І-78 ? не В нн (А о
М М М 5. М М 5
М я РМВ ОА, сормв Сова ОА, ормв Сова н
ОРМВ в) |в) х5 х-гь 7ва і 8 й
М м то ом со» он в)
І-78
Сполуку Х-5 (543 мг, 1,0 ммоль) і сполуку Х-2Б (1,3 г, 1,0 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки І-78 таким самим методом, як в прикладі 39.
Отримана кількість: 231 мг (25 95) "Н-ЯМР (020) 5: 7,22 (2Н, с), 7,03 (1Н, с), 5,78 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 5,41 (1Н, д, У-4,8 Гц), 4,96 (1Н, дд, 99,1, 4,2 Гу), 4,67 (1Н, т, 9У-12,9 Гц), 4,06-3,98 (2Н, м), 3,54-3,33 (8Н, м), 2,72-2,69 (2Н, м), 1,93 (6Н, т, уУ7,7 Гу), 1,54 (ЗН, д, 9-:7,2 Гу).
ІМАНІ - 814,27
Сполуки, показані нижче, отримували із сполуки Х-2Б6 і кожного відповідного аміну таким самим методом, як в прикладі 78.
Приклад 79: Синтез сполуки І-79 нк-5 | 9 н
М М З і Д Су о
М. М 2 М: (о; о об М «мао- ХК че СоОх х х топа" 2 о он о І-79 он
Отримана кількість: 75 мг (8 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,27 (2Н, с), 7,08 (1Н, с), 5,75 (1Н, д, У-4,6 Гц), 5,46 (1Н, д, У-4,6 Гу), 512 (ІН, д, уУ14,2 Гу), 4,96 (1Н, дд, 9У-9,6, 3,68 Гу), 4,31 (1Н, д, 9У-14,2 Гц), 4,13-4,02 (ЗН, м), 3,69-3,51 (6Н, м), 2,77- 2,65 (2Н, м), 2,22-2,07 (4Н, м), 1,58 (ЗН, д, 9-7,0 Гц).
ІМАНІ - 788,24
Приклад 80: Синтез сполуки 1І-80 он
З о он (в)
НоМ-.| Н ? в 5 й. ) ) о шо лм о оо «мао- пе со - ' уготе ? в) І-80
Отримана кількість: 59 мг (5 Уо) "Н-ЯМР (020) 6: 7,24 (2Н, с), 7,07 (1Н, с), 5,77 (1Н, д, 9-48 Гц), 5,45 (1Н, д, У-4,8 Гц), 4,97 (2Н, дд, 9-9,2, 3,9 Гу), 4,10-3,99 (АН, м), 3,13 (ЗН, с), 3,03-2,46 (9Н, м), 2,28-2,12 (2Н, м), 1,58 (ЗН, д, У9-7,2 Гу).
ІМАНІ - 814,20
Приклад 81: Синтез сполуки 1-81
Е
З он нк-5ЇЇ ? н о)
М М З
7 ел он
М, М. 2 я о б М (в)
Со» 2 роте 2
Ге! І-81
Отримана кількість: 427 мг (49 95) "Н-ЯМР (020) 5: 7,44-7,41 (1Н, м), 7,33 (1Н, с), 7,01 (1Н, с), 5,84 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 5,45 (1Н, д, У-4,8
Гц), 4,65 (1Н, д, 9У-14,3 Гц), 4,07 (2Н, т, У-6,9 Гу), 3,59-3,42 (6Н, м), 3,37 (2Н, с), 1,95 (6Н, т, 9-7,6 Гц), 1,56 (ЗН, д, 9-7,0 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
ІМАНІ - 804,3
Приклад 82: Синтез сполуки І-82 с (в) н-ЇЇ 9 н М он
М М З
(в)
М. Кк дй Ме он оо Е
СО» 2 роте 2 о І-82
Отримана кількість: 325 мг (51 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,33-7,29 (1Н, м), 7,22 (1Н, шир.с), 7,00 (1Н, шир.с), 5,85 (1Н, т, 95,5 Гц), 5,45 (ІН, т, 9У-4,6 Гц), 4,38-4,27 (1Н, м), 4,19-4,07 (2Н, м), 3,88-3,49 (7Н, м), 2,43-2,27 (АН, м), 1,61-1,56 (ЗН, м), 1,52 (ЗН, д, 9-2,5 Гц), 1,50 (ЗН, д, У-1,9 Гц).
ІМАНІ - 790,26
Приклад 83: Синтез сполуки І-83 (в) (6)
Ном-Х | Н Н в 5 М он ,
М, ун) д я у) о) бо» 2 улопе" і й й -83 (в;
Отримана кількість: 333 мг (40 95) "Н-ЯМР (020) 5: 7,44-7,41 (1Н, м), 7,34 (1Н, с), 7,02 (1Н, с), 5,82 (1Н, д, 9У-4,9 Гц), 5,46 (1Н, д, У-4,9
Гц), 4,29 (1Н, т, У-7,4 Гц), 4,12-4,04 (ЗН, м), 3,95 (ІН, шир.с), 3,11 (ЗН, с), 2,87-2,72 (2Н, м), 2,55-2,32
(4Н, м), 2,17 (2Н, д, 9-16,8 Гц), 1,58 (ЗН, д, 9У-7,0 Гц), 1,53 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
ІМАНІ - 804,3
Приклад 84: Синтез сполуки 1І-84
З о Е
Н ш-« бе г о он
М. М М : об ака: он - Н собтмаєо9 о
І-84
Отримана кількість: 307 мг (38 95) "Н-ЯМР (020) 5: 7,51-7,48 (1Н, м), 7,40 (1Н, с), 7,02 (1Н, с), 5,80 (ТН, д, 9У-4,8 Гц), 5,47 (1Н, д, У-4,8
Гу), 5,04 (1Н, д, У-14,3 Гц), 4,27 (1Н, д, У-14,3 Гу), 4,09 (1ТН, дд, 9У-13,9, 6,8 Гц), 3,97-3,38 (8Н, м), 2,23 (4Н, дд, 9-12,4, 7,5 Гу), 1,58 (ЗН, д, 9У-7,0 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 778,27
Приклад 85: Синтез сполуки І-85
З (о) в 5 о То См он 7 сома 7, он
І-85 Е
Отримана кількість: 395 мг (49 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,37-7,33 (1Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,02-7,00 (1Н, шир.м), 5,83-5,81 (1Н, шир.м), 5,45 (ІН, д, 9У-4,9 Гу), 5,13 (1Н, дд, 9У-22,5, 14,3 Гу), 4,39-4,26 (2Н, м), 4,09-3,52 (9Н, м), 2,26-2,04 (4Н, м), 1,60-1,54 (ЗН, шир.м), 1,52-1,52 (ЗН, шир.м), 1,50 (ЗН, шир.с).
ІМАНІ - 790,26
Приклад 86: Синтез сполуки 1-86
Вос 5
ВоснМ--ж М о сі НнМ- Мах й
М М 5 М М 5 м ОРМВ і ОРМВ ї СУ М
Мо ЯКА КУ спр У Мо СЛ Я оятв
Хуровви созвн С ХХ угонви со;вН о сі о ха вва о ввь
З он шк нн Як 5 лак їі: он оо он
Хрурома со, о с о І-86
Стадія (1): Сполука Х-1 - Сполука вба -» Сполука 1-86
Сполуку Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) додавали до розчину сполуки 8ба (564 мг, 1,00 ммоль) в диметилформаміді (2 мл) при 02С, і отриманий розчин перемішували при 09 впродовж 5 годин.
Реакційну суміш повільно додавали до 5 95 сольового розчину (30 мл) (що містить 1,5 г бісульфіту натрію) при 020. Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і потім суспендували у воді. Суспензію ліофілізували з отриманням сполуки 8605 у вигляді помаранчевої твердої речовини. Отриману сполуку 8665 використовували без очищення в наступній реакції. Всю отриману кількість сполуки 866 розчиняли в дихлорметані (10 мл), ії розчин охолоджували до -4020.
Потім послідовно додавали анізол (1,1 мл, 10 ммоль) і розчин 2 моль/л хлориду алюмінію (5,00 мл, 10 ммоль) в нітрометані. Отриману суміш перемішували при 02С впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш розчиняли у воді, водному розчині 2 моль/л хлористоводневої кислоти і ацетонітрилі. Отриманий розчин потім промивали діїзопропіловим ефіром. У водну фазу додавали смолу НР20-55, і потім ацетонітрил відганяли при зниженому тиску. Отриману рідку суміш очищали колонковою хроматографією на октадецилсиліл-зв'язаному силікагелі. До розчину отриманої цільової сполуки додавали смолу НР20-55, і потім ацетонітрил відганяли при зниженому тиску. Отриману рідку суміш очищали колонковою хроматографією на смолі НР20-55. До розчину отриманої цільової сполуки додавали 0,2н водний розчин гідроксиду натрію до тих пір, поки значення рН не досягало 6,0. Потім додавали шматочок сухого льоду. Отриманий розчин концентрували при зниженому тиску і потім ліофілізували з отриманням сполуки 1-86 у вигляді жовтого порошку.
Отримана кількість: 472 мг (53 95). "Н-ЯМР (020) 5: 7,00 (1Н, с), 6,80 (1Н, с), 5,82 (1Н, д, У-4,8 Гц), 5,49 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 4,99 (1Н, д, 9у14,3 Гу), 4,56 (2Н, шир.с), 4,41-4,39 (ЗН, шир.м), 4,14 (ІН, шир.с), 3,73 (ІН, шир.с), 3,52-3,50 (ЗН, шир.м), 2,24 (АН, шир.с), 1,55-1,44 (12Н, м).
ІМАННІ - 805,4
Приклад 87: Синтез сполуки І-87 (в; в | он у
ОРМВ М М 5 г М ОН
М ! - мо. СТОКУ шк ге м ОРМВ бої, )ц он
ХА Хурова" 2 87а (в) І-87
Стадія (1): Сполука Х-1 - Сполука 87а -» Сполука 1-87
Сполуку Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) і сполуку 87а (541 мг, 1,0 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 298 мг (35 95) "Н-ЯМР (020) 6: 8,24 (1Н, с), 7,48 (2Н, д, 9-7,3 Гц) с), 5,82 (1Н, д, 9У-4,9 Гу), 5,48 (1Н, д, 9-4,9 Гц) д, у14,3 Гу), 4,46-4,38 (2Н, шир.м), 4,23 (1Н, д, У 4,16-4,10 (1Н, шир.м), 3,59 (2Н, шир.с), 3,36 (ЗН, шир.с) д, 97,2 Гц), 1,55-1,47 (9Н, м), 1,44 (1Н, д, У-1,33-1,32 (2Н, шир.м), 1,11 (2Н, шир.с).
ІМАНІ - 782,42
Приклад 88: Синтез сполуки 1І-88 о сі но Яд у
ОРМВ М М 5 г М он
М | нд мо СТО, тво
М ОРМВ бо о од он
А ува 2 8ва е) І-88
Стадія (1): Сполука Х-1 - Сполука вва -» Сполука І-88
Сполуку Х-1 (533 мг, 0,57 ммоль) і сполуку 88а (329 мг, 0,57 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 136 мг (27 95) "Н-ЯМР (020) 6: 8,19 (1Н, с), 7,41 (1Н, с), 7,00 (1Н, с), 5,83 (1Н, д, 9У-4,9 Гц), 5,49 (1Н, д, 9У-4,9 Гу), 4,89 (1Н, д, 9-14,2 Гц), 4,39 (2Н, с), 4,22 (1Н, д, У-14,2 Гу), 4,13 (1Н, д, 9У-7,0Гц), 3,56 (2Н, с), 3,36 (ЗН, с), 2,21 (4Н, с), 1,55-1,51 (ОН, м), 1,32 (2Н, с), 1,07 (2Н, с).
ІМАНІ -816,21
Приклад 89: Синтез сполуки І-89 (У оо а нн Я
М М З юр ло о о сі хх | пі-ж М. а ми он щі я со, нН
С ро Ма М он 89а їв) 89 С
Стадія (1): Сполука Х-1 - Сполука 89а -» Сполука І-89
Сполуку Х-1 (932 мг, 1 ммоль) і сполуку 89а (620 мг, 1 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 135 мг (14 95) "Н-ЯМР (020) 6: 8,45 (1Н, с), 7,00 (1Н, с), 6,79 (1Н, с), 5,82 (1Н, д, 9-4,6 Гц), 5,48 (1Н, д, 9-46 Гц), 5,03 (1Н, д, 9У-14,4 Гц), 4,33-4,21 (ЗН, м), 4,07-3,91 (2Н, м), 3,73-3,48 (6Н, м), 2,24 (АН, шир.с), 1,57 (ЗН, д, 97,0 Гц), 1,51-1,49 (ОН, м), 1,42 (ЗН, т, 9-64 Гц).
ІМАНІ - 782,42
Приклад 90: Синтез сполуки 1-90 в: нн о о сі 2 М 5 м. ОРМВ м у (35 оо с
М ОРМВ -
А Хуова со; шт он 9Зба о І-90 А
Стадія (1): Сполука Х-1 - Сполука 90а -» Сполука 1-90
Сполуку Х-1 (932 мг, 1 ммоль) і сполуку 90а (632 мг, 1 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 234 мг (25 95) "Н-ЯМР (020) 6: 8,36 (1Н, с), 7,23 (1Н, с), 6,994(1Н, с), 5,83 (1Н, д, У-4,6 Гц), 5,48 (1Н, д, 9-46 Гу), 5,03 (1Н, д, 9У-14,2 Гц), 4,30 (1ТН, д, У-14,2 Гу), 4,06 (1Н, шир.с), 3,90-3,36 (ТОН, м), 2,24 (4Н, шир.с), 1,58 (ЗН, д, 9У-6,8, Гу), 1,51 (ЗН, с), 1,49 (ЗН, с), 1,44 (1ТН, д, 9-5,6 Гц), 1,29 (2Н, д, 9У-6,5 Гц), 1,03 (2Н, шир.с).
ІМАНІ - 873,35
Приклад 91: Синтез сполуки 1-91 ще ше 5 ря он
М ОРМВ Ї хл1 я ци І - юНА-х М. де х
ОРМВ о он со, о (є) Хурома" 2 91іа Ге 1-91
Стадія (1): Сполука Х-1 - Сполука 91а -» Сполука 1-91
Сполуку Х-1 (932 мг, 1 ммоль) і сполуку 9Та (557 мг, 1 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 334 мг (38 95) "Н-ЯМР (020) 5: 8,36 (1Н, с), 7,68-7,65 (2Н, м), 6,99 (1Н, с), 5,83 (1Н, д, У-4,9 Гц), 5,47 (1Н, д, У-4,9
Гц), 4,90 (1ТН, д, 9У-15,2 Гц), 4,56-4,45 (2Н, м), 4,25 (1Н, д, 9У-13,9 Гц), 3,59 (ІН, шир.с), 3,39-3,36 (ЗН, шир.м), 2,26-2,23 (4Н, шир.м), 1,87 (9Н, с), 1,56-1,49 (ОН, м).
ІМАНІ - 798,18.
Приклад 92: Синтез сполуки 1-92 о оОРМВ о ОРМВ о ОРМВ но РМ С нот ОРМВО 777 ОЙ М ОРМВ о РМвО М М. вмво 92а 925 92с
Воснм- Є | он 5 он че нн в го
М он
СОРМВ оо но
О-Ви Хром" со 9)
Х-24 Ге) Г92
Стадія (1): Сполука 92а -» Сполука 92р6
До розчину сполуки 92а (4 г, 9,47 ммоль) в МеонН (35 мл) додавали 0О-(4- метоксибензил)гідроксиламін (1,45 мл, 9,47 ммоль) в Меон (5 мл) при 02С в атмосфері М». Суміш перемішували при 02 впродовж 1 години. Суміш фільтрували, і фільтрат промивали за допомогою
ІРЕ їі ЕСО з отриманням сполуки 925 (3,87 г, 73 96, Е/И-1:15). сполука 9265 "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,34-7,27 (БН, м), 7,05 (1Н, дд, 9У-8,4, 1,6 Гц), 6,94-6,84 (9Н, м), 5,16 (2Н, с), 5,05 (АН, с), 4,63 (1Н, с), 3,81 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 3,77 (ЗН, с).
Стадія (2): Сполука 92р -» Сполука 92с
До розчину сполуки 9265 (1,11 г, 2,00 ммоль) в ОМА (10 мл) додавали НОВІ (0,35 г, 2,60 ммоль) і
М/5СО НОЇ (0,46 г, 2,40 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 09Сб впродовж 1 години. До реакційної суміш додавали хінуклідин-4-ілметанамін (0,33 г, 2,40 ммоль) при 020, і потім суміш перемішували при 02С впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію.
Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/«етилацетат (що містить 1095 триеєтиламіну). Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 92с (0,63 г, 46 95, індивідуальний ізомер). сполука 92с "Н-ЯМР (0М50-О6) 6: 8,44-8,41 (1Н, шир.м), 7,36-7,32 (6Н, м), 7,24 (1Н, д, 9У-1,8 Гц), 7,10 (1Н, д, 98,5 Гц), 6,98 (1Н, дд, 9У-8,5, 1,8 Гц), 6,94-6,91 (6Н, м), 5,06 (4Н, с), 5,00 (2Н, с), 3,75 (9Н, с), 2,92 (2Н, д, 94-6,3 Гц), 2,54 (6Н, т, У-7,7 Гц), 1,19 (6Н, т, У-7,5 Гц).
Стадія (3): Сполука Х-24 ї- Сполука 92с -» Сполука 1-92
Сполуку Х-24 (886 мг, 1 ммоль) і сполуку 92с (680 мг, 1 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 518 мг (60 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,15 (1Н, д, 9-1,8 Гц), 7,00-6,94 (ЗН, м), 5,85 (1Н, д, 9У-4,9 Гу), 5,45 (1Н, д, 9У-4,9
Гу), 4,63 (1Н, д, У-14,3 Гц), 4,08-4,05 (2Н, м), 3,54-3,38 (8Н, м), 1,96-1,92 (6Н, м), 1,56 (ЗН, д, У-7,2 Гц), 1,53 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
ІМАНІ - 802,14.
Приклад 93: Синтез сполуки 1-93 2 отв З С ооме З он но ОРМВ -0-6- но ОРМвО 77 М ОРМВ о меч ОД 92а 9За 936 воснн У, З в нон Я й ва ї і М он
Мо ЯКА оо. 0--- Мо Я, КУ Мой 2 ровви созРМВ урока" со;
О ха (в) І-93
Стадія (1): Сполука 92а -» Сполука 9За
До розчину сполуки 92а (З г, 7,10 ммоль) в Меон (30 мл) додавали О-4-метилгідроксиламонію хлорид (1,54 г, 18,46 ммоль) і ЕїзМ (2,75 мл, 19,8 ммоль) при 02С в атмосфері М». Суміш перемішували при 02С впродовж 5,5 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином хлористоводневої кислоти, водою і насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки 93За (3,21 г).
Стадія (2): Сполука 9За -» Сполука 93р
До розчину сполуки 93За (3,21 г, 7,10 ммоль) в ОМА (20 мл) додавали НОВІ (1,24 г, 9,23 ммоль) і
МУЗСО НОЇ (1,63 г, 8,52 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 02С впродовж 1 години. У реакційну суміш додавали хінуклідин-4-ілметанамін (1,19 г, 8,52 ммоль) при 02С, і потім суміш перемішували при 02б впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/«етилацетат (що містить 1095 триеєтиламіну). Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 936 (1,59 г, 39 Фо, Б/И-1:4). сполука 93р "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 8,46-8,43 (1Н, м), 7,40-7,32 (АН, м), 7,27-7,24 (1Н, м), 7,13-7,11 (1Н, м), 7,01 (ІН, дд, 9У-8,4, 1,9 Гц), 6,96-6,92 (4Н, м), 5,07 (2Н, с), 4,99 (2Н, с), 3,87 (2Н, с), 3,76-3,75 (6Н, шир.м), 3,01-2,97 (2Н, м), 2,71-2,68 (6Н, м), 1,32-1,29 (6Н, м).
Стадія (3): Сполука Х-24 - Сполука 936 -» Сполука І-93
Сполуку Х-24 (886 мг, 1 ммоль) і сполуку 936 (680 мг, 1 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 518 мг (60 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,17 (1Н, с), 7,01-6,95 (ЗН, м), 5,85 (1Н, д, 9-48 Гц), 5,46 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 4,64 (ІН, д, 9У-14,2 Гу), 4,09-4,06 (2Н, м), 3,98 (ЗН, с), 3,55-3,45 (6Н, м), 3,38 (2Н, шир.с), 1,95-1,91 (6Н, м),
1,57 (ЗН, д, 927,0 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 815,22.
Приклад 94 та 95: Синтез сполуки 1-94 і І-95
З ть Я Ком З Хот Я Сом -- но оРМВ 707 М ОРМВ 7 ос 7 рмво" сі | КУ ної сі те Ді; Мов 94а За зас зай воснн-, Я 5 на, й й 2 Сон
ЯК у и ЗИ
Хуровви сожМв Хулома" со;
Ох Ге! і-94 воснн З в на в Я Ко
М он
Ко ОА М За - Мо виз; кою 2 уовви сооРМВ Журн со;
О ха о 95
Стадія (1): Сполука 94а -» Сполука 94р
До розчину сполуки 94а (4 г, 8,6 ммоль) в МеонН (40 мл) додавали 0О-(4- метоксибензил)гідроксиламін (2,09 г, 9,63 ммоль) при 02С в атмосфері М». Суміш перемішували при 02б впродовж 1 години. Суміш концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином хлористоводневої кислоти, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки 946 (5,02 г, 8,76 ммоль, Е/2-1:1,5)
Стадія (2): Сполука 94р -» Сполука 94с і 94а
До розчину сполуки 94р (1,77 г, З ммоль) в ОМА (10 мл) додавали НОВІ (0,52 г, 3,90 ммоль) і
МУЗСО НС (0,69 г, 3,60 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 09Сб впродовж 1 години. До реакційної суміші додавали хінуклідин-4-ілметанамін (0,50 г, 3,60 ммоль) при 020, і потім суміш перемішували при 02С впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/етилацетат (що містить 10 95 триетиламіну). Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 94с (0,88 г, 41 95, Е/2-1:10) і сполуки 94а (0,61, 29 95, Б//-4,5:1). сполука 94с "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 8,35 (ІН, т, 9У-6,3 Гц), 7,45 (2Н, д, 9-72 Гц), 7,39 (2Н, д, 9-8,5Гц), 7,30 (2Н, д, 98,6Г), 7,25-7,18 (2Н, м), 6,97 (4Н, дд, 9-11,7, 8,7 Гц), 6,86 (2Н, д, 9У-31,6 Гу), 5,16 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 4,87 (2Н, с), 3,78 (ЗН, с), 3,76 (ЗН, с), 3,75 (ЗН, с), 2,91 (2Н, д, 9У-6,3 Гц), 2,58-2,54 (6Н, м), 1,21-1,14 (6Н, м). сполука 94а "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 7,98 (1Н, т, У-6,3 Гц), 7,43 (2Н, д, 9-8,2 Гц), 7,31-7,24 (4Н, м), 7,18 (2Н, д, 9У7,4 Гу), 6,98 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 6,90 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 6,85 (2Н, д, 9У-8,2 Гу), 5,13 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 4,85 (2Н, с), 3,77 (ЗН, с), 3,74 (6Н, с), 2,96 (2Н, д, 9-6,3 Гц), 2,73-2,70 (6Н, м), 1,30-1,26 (6Н, м).
Стадія (3): Сполука Х-24 ї- Сполука 94с -» Сполука 1-94
Сполуку Х-24 (754 мг, 0,85 ммоль) і сполуку 94с (608 мг, 0,85 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 410 мг (55 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,00 (1Н, с), 6,97-6,90 (2Н, м), 5,85 (1ТН, д, 9У-4,8 Гу), 5,45 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 4,62 (ІН, д, 9-14,3 Гу), 4,09-4,04 (2Н, м), 3,52-3,30 (8Н, м), 1,93-1,90 (6Н, м), 1,56 (ЗН, д, 9-7,3 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 835,24.
Стадія (4): Сполука Х-24 ї- Сполука 944 -» Сполука І-95
Сполуку Х-24 (886 мг, 1 ммоль) і сполуку 944 (714 мг, 1 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 403 мг (46 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,00 (1Н, с), 6,97-6,90 (1Н, м), 6,78 (ІН, д, 9У-8,3 Гц), 5,85 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 5,45- 5,42 (1Н, м), 4,64-4,59 (2Н, м), 4,07-3,97 (2Н, м), 3,52-3,30 (8Н, м), 1,94-1,687 (6Н, м), 1,57-1,51 (9Н, м).
ІМАНІ - 835,21
Приклад 96: Синтез сполуки 1-96 о ОРМВ о ОРМВ о ОРМВ . но ормв -607т но овмв -080- оте о с М са М Мом сі
МеОо 94а 96ба 96вЬ :
М он гони ши око ЗИ
СОРМВ п» усна Уув Ма (96 х-24
Стадія (1): Сполука 94а -» Сполука 9ба
До розчину сполуки 94а (6 г, 13,1 ммоль) в Меон (60 мл) додавали О-4-метилгідроксиламонію хлорид (1,64 г, 19,7 ммоль) і ЕВМ (2,73 мл, 19,7 ммоль) при 02С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 02С впродовж 1,5 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином хлористоводневої кислоти, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки 9ба (6,38 г, Е/И-1:2,5)
Стадія (2): Сполука 9ба -» Сполука 96р
До розчину сполуки 9ба (6,38 г, 13,1 ммоль) в ОМА (50 мл) додавали НОВІ (2,3 г, 17,0 ммоль) і
МУЗСО Не (3,02 г, 17,7 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 09Сб впродовж 1 години. До реакційної суміші додавали хінуклідин-4-ілметанамін (2,2 г, 15,7 ммоль) при 020, і потім суміш перемішували при 02С впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Залишок перекристалізовували з суміші гексан/етилацетат/невелика кількість метанолу з отриманням сполуки 96 (0,56 г, 7 905, індивідуальний ізомер) сполука 96р "Н-ЯМР (0М50-Ов) 5: 8,35 (1Н, т, 9У-6,3 Гц), 7,44 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 7,29 (2Н, д, У-8,5 Гц), 7,23 (1Н, д, 98,9 Гу), 7,20 (1Н, д, 9У-8,9 Гу), 6,98 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 6,86 (2Н, д, 9У-8,5 Гу), 5,15 (2Н, с), 4,87 (2Н, с), 3,90 (ЗН, с), 3,77 (ЗН, с), 3,74 (ЗН, с), 2,94 (2Н, д, 9-6,3 Гц), 2,71-2,67 (6Н, м), 1,30-1,26 (6Н, м).
Стадія (3): Сполука Х-24 - Сполука 966 -» Сполука 1-96
Сполуку Х-24 (743 мг, 0,84 ммоль) і сполуку 96р (510 мг, 0,84 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 226 мг (28 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,01 (1Н, с), 6,97 (1Н, д, У-8,4 Гу), 6,91 (1Н, д, 9У-8,4 Гу), 5,85 (1Н, д, 9-48 Гц), 5,45 (ІН, д, У-4,68 Гц), 4,63 (1Н, д, 9-14,7 Гц), 4,09-4,00 (5Н, м), 3,53-3,43 (6Н, м), 3,33 (2Н, с), 1,92-1,88 (6Н, м), 1,54 (ЗН, д, 927,3 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 849,25
Приклад 97: Синтез сполуки 1-97 в й
Воснм- | он н».і-« | ен н беех, Мо ОРМВ бреко " он дя о СК ов 7-7 Ма о в 2 уокви СОМ о сі Хома: со; о сі о х-24 97а о 1-97
Стадія (1): Сполука Х-24 ї- Сполука 97а -» Сполука І-97
Сполуку Х-24 (7,40 г, 8,37 ммоль) і сполуку 97а (5,56 г, 8,37 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 1,81 г (26 Ов) "Н-ЯМР (020) 6: 7,98 (1Н, с), 6,97 (1Н, с), 6,62 (1Н, с), 5,82 (1Н, д, 9-4,5 Гц), 5,50 (1Н, д, 9-45 Гу), 4,90 (1Н, д, У-14,4 Гу), 4,36 (2Н, с), 4,21-4,12 (2Н, м), 3,56 (1Н, шир.с), 3,36 (ЗН, шир.с), 2,24-2,21 (АН, шир.м), 1,54 (ЗН, д, 9-7,7 Гц), 1,51 (ЗН, с), 1,49 (ЗН, с).
ІМАНІ - 776,18
Приклад 98: Синтез сполуки 1-98
ОРМВ ОРМВ о оимв поч овмв «А Корм но г ОРМВ ом сі -606И2Ик в ом с й 9 за М сожжви М сожви 9ва І 98Ь воснн-КЇ, Я в на їв є хо
М он
Ко ЯКА М 98Ь -- - Мо вив; ої СІ
СОоРМВ панлз СОУ М ля мах усна уз Ма 98 СО, Ма х-24
Стадія (1): Сполука 94а ж -» Сполука 9ва
До розчину сполуки 94а (1,37 г, З ммоль) в Мен (6 мл) додавали третбутил 2-(аміноокси)ацетат (0,44 г, 3 ммоль) при 02С в атмосфері М». Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Суміш концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином хлористоводневої кислоти, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Залишок перекристалізовували з суміші дихлорметаном/дізопропіловий ефір з отриманням сполуки 9ва (0,90 г, 51 95, індивідуальний ізомер), сполука 9ва "Н-ЯМР (СОСФіз) 6: 7,34 (АН, д, 9-84 Гц), 7,23 (1Н, д, 9У-8,5 Гц), 6,92 (ЗН, дд, 9У-8,4, 5,1 Гц), 6,83 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 5,08 (2Н, с), 4,95 (2Н, с), 4,73 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с), 1,51 (9Н, с).
Стадія (2): Сполука 9ва -» Сполука 98р
Сполуку 9в8а (0,87 г, 1,49 ммоль) і триєтиламін (0,29 мл, 2,09 ммоль) розчиняли в диметилацетаміді (б мл) і потім додавали метансульфонілхлорид (0,15 мл, 1,94 ммоль) при -2026.
Суміш перемішували при -202С впродовж 30 хвилин. Потім додавали хінуклідин-4-ілметанамін (0,23 г, 1,64 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 02 впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю гексан/етилацетат (що містить 10 95 триетиламіну). Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 986 (0,72 г, 69 об). сполука 98р "Н-ЯМР (0М50-Ов) 5: 8,20 (1Н, т, 9-61 Гц), 7,44 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 7,29 (2Н, д, У-8,5 Гц), 7,24 (2Н, д, 9У7,5 ГГ), 7,17 (2Н, д, 9-7,5 Гу), 6,98 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 6,86 (2Н, д, 9У-8,5 Гу), 5,16 (2Н, с), 4,87 (2Н, с), 4,69 (2Н, с), 3,77 (ЗН, с), 3,74 (ЗН, с), 2,99 (2Н, д, 9-6,3 Гц), 2,72-2,68 (6Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,33-1,29 (6Н,
М).
Стадія (3): Сполука Х-24 - Сполука 986 -» Сполука 1-98
Сполуку Х-24 (886 мг, 1 ммоль) і сполуку 986 (708 мг, 1 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 567 мг (59 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,01-6,99 (2Н, м), 6,94-6,91 (1Н, м), 5,85 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 5,46 (1Н, д, 9-48 Гу), 4,65-4,62 (ЗН, м), 4,11-4,05 (2Н, м), 3,53-3,37 (9Н, м), 1,95-1,91 (6Н, м), 1,56 (ЗН, д, 9У-7,0 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 893,23
Приклад 99: Синтез сполуки 1-99
ОРМВ о ОРМВ о ОРМВ
М ної ормв тив. чо. овмв но С ОРМВ ої сі ом с 94а 7 божви У сожви ова 996 о ОРМВ о ОРМВ шк ної овнв ан о тот о 7 божви 7 сожви 99с 994 вени, Я ж | он о он
М і до М : ри 2 он
Мо б КА . 994 су Мо б ж Н о сі рда Оовви СОгР МВ Ж рома со» бога" о в 199 х-24
Стадія (1): Сполука 94а -» Сполука 99а
До розчину третбутил 2-(аміноокси)-2-метилпропаноату (5,25 г, 30 ммоль) в МеонН (60 мл) додавали сполуку 94а (9,16 г, 30 ммоль) при 02С в атмосфері М2. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Суміш концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином хлористоводневої кислоти, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Залишок перекристалізовували з суміші дихлорметан/діїзопропіловий ефір з отриманням неочищеної сполуки 99а (16 г, 87 95, Б/2И-1:1,5).
Стадія (2): Сполука 99а -» Сполука 99р
До розчину сполуки 99а (1,6 г, 2,61 ммоль) в етилацетаті (16 мл) додавали 5СО НС (0,55 г, 2,87 ммоль) і ОМАР (0,03 г, 0,26 ммоль) і 2-(триметилсиліл)етанол (0,43 мл, 2,87 ммоль) при 026. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином хлористоводневої кислоти, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю від гексан/«етилацетат до хлороформ/метанол. Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 996 (1,23 г, 6б 96, Е/2-1:10). сполука 99р "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 7,36 (4Н, дд, уУ-8,5, 3,8 Гц), 7,07 (1Н, д, У-8,5 Гц), 6,93 (ЗН, т, 9У-6,8 Гц), 6,83 (2Н, д, у-8,5 Гу), 5,06 (2Н, с), 4,97 (2Н, с), 4,33 (2Н, т, У-8,2 Гу), 3,84 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с), 1,47 (9Н, с), 1,03 (2Н, т, У-8,2 Гц), 0,02 (9Н, с).
Стадія (3): Сполука 99р -» Сполука 99с
До розчину сполуки 995 (1,42 г, 2 ммоль) в ТНЕ (14 мл) додавали 1М ТВАЕ в ТНЕ (4 мл, 4 ммоль) при 02б. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином хлористоводневої кислоти, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 99с (1,22 г). сполука 99с "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,37-7,33 (4Н, м), 6,97 (2Н, шир.с), 6,93 (2Н, д, 9У-8,6 Гц), 6,83 (2Н, д, 9У-8,6 Гу), 5,07 (2Н, с), 4,99 (2Н, с), 3,84 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с), 1,50 (6Н, с), 1,47 (9Н, с).
Стадія (4): Сполука 99с -» Сполука 994
Сполуку 99с (1,22 г, 2 ммоль) і триетиламін (0,38 мл, 2,80 ммоль) розчиняли в диметилацетаміді (13 мл) і потім додавали метансульфонілхлорид (0,20 мл, 2,60 ммоль) при -2020. Суміш перемішували при -202С впродовж 30 хвилин. Потім додавали хінуклідин-4-ілметанамін (0,31 г, 2,20 ммоль) при 026.
Суміш перемішували при 090 впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску.
Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діззопропіловим ефіром з отриманням сполуки 99а (1,01 г, 51 95, Б/И-1:10). сполука 9954 "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 7,73 (1Н, т, 9-6,5 Гц), 7,45 (2Н, д, 9-8,2 Гц), 7,29 (2Н, д, 9-8,2 Гу), 7,24 (ІН, д, 98,5 Гц), 7,06 (1Н, д, 9У-8,5 Гц), 6,99 (2Н, д, 9У-8,2 Гц), 6,85 (2Н, д, 9У-8,2 Гу), 5,15 (2Н, с), 4,88 (2Н, с), 3,78 (ЗН, с), 3,74 (ЗН, с), 2,96 (2Н, д, 9У-6,4 Гц), 2,71-2,68 (6Н, м), 1,42 (15Н, с), 1,29-1,25 (6Н, м).
Стадія (5): Сполука Х-24 - Сполука 994 -» Сполука І-99
Сполуку Х-24 (901 мг, 1,02 ммоль) і сполуку 994 (749 мг, 1,02 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 431 мг (45 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,01 (1Н, с), 6,95 (1Н, д, У-8,3 Гц), 6,88 (ІН, д, У-8,3 Гц), 5,85 (1Н, д, У-4,6 Гу), 5,46 (ІН, д, 9У-4,6 Гц), 4,63 (1Н, д, 9-13,9 Гц), 4,09-4,04 (2Н, м), 3,52-3,37 (6Н, м), 3,30 (2Н, шир.с), 1,92-1,89 (6Н, м), 1,56 (ЗН, д, 9У-6,9 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с), 1,44 (6Н, с).
ІМАНІ - 921,46
Приклад 100: Синтез сполуки І-100 о сі о сі у» . вюсрр тони ВІ ФО
ОРМВ ОРМВ
10ба 1005 100с воєнної Я в в он о сі
М ї а на. їй 5 ва
Ж о а РМВ От Мо рев, он овви 7? Ома! СОУ о Х-24 ту І-100
Стадія (1): Сполука 100а я Сполука 1006 -» Сполука 100с
До розчину сполуки 10056 (28,9 г, 53 ммоль) в ТНЕ (250 мл) додавали сполуку 100а (6,69 г, 53 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діїзопропіловим ефіром з отриманням сполуки 100с (241 г, 85 о) сполука 100с "Н-ЯМР (0М50-Ов) 5: 8,40 (1Н, т, 9У-6,0 Гц), 7,43 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 7,33 (2Н, д, У-8,5 Гц), 7,19 (1Н, д, 98,7 Гу), 7,13 (1Н, д, 9У-8,7 Гу), 6,98 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 6,89 (2Н, д, 9У-8,5 Гу), 5,16 (2Н, с), 4,89 (2Н, с), 3,78 (ЗН, с), 3,76 (ЗН, с), 3,53 (2Н, д, 9У-6,0 Гу), 2,85-2,78 (2Н, м), 2,57-2,54 (2Н, м), 2,25 (2Н, с), 1,62- 1,57 (2Н, м), 1,24-1,18 (2Н, м).
Стадія (2): Сполука Х-24 - Сполука 100с -» Сполука І-100
Сполуку Х-24 (886 мг, 1 ммоль) і сполуку 100с (537 мг, 1 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 500 мг (63 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,01 (1Н, с), 6,95 (1Н, д, У-8,4 Гу), 6,89 (1Н, д, 9У-8,4 Гу), 5,82 (1Н, д, 9-48 Гц), 5,45 (ІН, д, 9У-4,8 Гу), 4,92 (1Н, д, У-14,6 Гц), 4,28 (1Н, д, 9У-14,6 Гц), 4,07-4,02 (1Н, м), 3,71-3,56 (6Н, м), 3,44-3,42 (1Н, шир.м), 3,35-3,33 (1Н, шир.м), 2,24 (2Н, шир.с), 2,01 (2Н, шир.с), 1,57 (ЗН, д, 927,2 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
ІМАНІ - 778,19
Приклад 101: Синтез сполуки І-101
2 С огне 2. оте
Мн но ОРМВ М ОРМВ г ши ої сі Св ол сі 100а сови сови ' 9ва 101а
З он
ВоснМ--5 Мк нет Он о
Мт до ? й З й: ; он
Мо оби 10їа (---5 Мо ви АК но сі ра Огви СОгРМВ урока" со; сода"
О х-2а о І-л01
Стадія (1): Сполука 100а я Сполука 9ва -» Сполука 101а
Сполуку 9ва (1,17 г, 2 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки 101а таким самим методом, як на стадії (2) прикладу 98.
Отримана кількість: 1,15 г (82 Ов) сполука 101а "Н-ЯМР (0М50-Ов) 5: 8,41 (1Н, т, 9-61 Гц), 7,43 (2Н, д, 9У-8,4 Гц), 7,29 (2Н, д, У-8,4 Гц), 7,25 (2Н, д, 9У-8,9 Гц), 7,17 (2Н, д, 9У-8,9 Гц), 6,98 (2Н, д, 9У-8,5 Гу), 6,86 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 5,16 (2Н, с), 4,88 (2Н, с), 4,66 (2Н, с), 3,77 (ЗН, с), 3,74 (ЗН, с), 3,54 (2Н, д, У-6,0 Гу), 2,79-2,73 (2Н, м), 2,51-2,49 (2Н, м), 2,18 (2Н, с), 1,60-1,52 (2Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,18-1,12 (2Н, м).
Стадія (2): Сполука Х-24 - Сполука 101а -» Сполука І-101
Сполуку Х-24 (1 г, 1,14 ммоль) і сполуку 101а (788 мг, 1,14 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 453 мг (43 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,02-6,99 (2Н, м), 6,93 (1Н, д, 9У-8,4 Гц), 5,83 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 5,47 (1Н, д, 9-48
Гу), 4,89 (1Н, д, У-14,4 Гу), 4,62 (2Н, с), 4,25 (1Н, д, 9У-14,4 Гу), 3,97-3,92 (1Н, м), 3,77-3,50 (6Н, м), 3,37 (ІН, д, 9У-8,4 Гу), 3,24 (1Н, д, 9-84 Гу), 2,22 (2Н, шир.с), 1,98 (2Н, шир.с), 1,54-1,51 (9Н, м).
Елементний аналіз: СЗ5НЗУСІМЗМа2гО1352(Н2гО)8,6
Розраховано: С, 38,99; Н, 5,07; М, 10,39; 5, 5,95; Ма, 4,26; СІ, 3,29 (Ув)
Отримано: С, 38,88; Н, 4,94; М, 10,53; 5, 5,95; Ма, 4,40; СІ, 3,57 (95)
Приклад 102 і 103: Синтез сполуки І-102 і І-103 о ОРМВ о ОРМВ о ОРМВ г Мне, ної ормв - ж «А Хорив «Я орцв вмвотИ У "ОЩ. ва М: М. с 1004 вав РМВО за що юРМВ 5 он
ВоснМ-- А нам їж ові
М М З М М 5 М
Мо ЯГА - 102а ---- Мо вер н м Сі щі
Хугонви сов Х урома сог но да о 1102 х-24 5 5 он
ВоснМ--5 Ха Ном--5 М їх
М М З М М 5
Ко ЯКА х 1028 пін Мо ве з. М. СІ он 2 уровви согеМВ Хуопва со; он а д І-103
Хх-24
Стадія (1): Сполука 100а я Сполука 94р -» Сполука 102а і 102р6
Сполуку 9456 (5,76 г, 9,73 ммоль) і триєтиламін (1,88 мл, 13,6 ммоль) розчиняли в диметилацетаміді (35 мл) і потім додавали метансульфонілхлорид (0,98 мл, 12,6 ммоль) при -20260.
Суміш перемішували при -2020 впродовж 30 хвилин. Потім додавали сполуки 100а (1,35 г, 10,7 ммоль) в ОМА (5 мл) при 020. Суміш перемішували при 02С впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали етилацетатом з отриманням сполуки 102а (3,2 г, 47 95, індивідуальний ізомер). Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю етилацетат/метанол (що містить 1095 триетиламіну). Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 1025 (2 г, 29 У, Б/И-107). сполука 102а "Н-ЯМР (0М50-Ов) 5: 8,51 (1Н, т, У-6,1 Гу), 7,44 (2Н, д, У-8,5 Гц), 7,35 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 7,28 (2Н, т, 9У-8,5 Гу), 7,23 (ІН, д, 9У-8,8 Гу), 7,18 (1Н, д, 9У-8,8 Гц), 6,98 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 6,93 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 6,86 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 5,15 (2Н, с), 5,08 (2Н, с), 4,87 (2Н, с), 3,77 (ЗН, с), 3,76 (ЗН, с), 3,75 (ЗН, с), 3,45 (2Н, д, 9-61 Гу), 2,59-2,52 (2Н, м), 2,31 (2Н, шир.с), 2,03 (2Н, шир.с), 1,44-1,38 (2Н, м), 1,01-0,95 (2Н, м). сполука 1026 "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 8,26 (1Н, т, У-6,3 Гц), 7,43 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 7,30 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 7,24 (2Н, д, 9У-7,7 ГГ), 7,17 (2Н, д, 9-7,7 Гу), 6,97 (2Н, д, 9У-8,6 Гц), 6,90 (2Н, дд, 9У-8,6, 1,9 Гц), 6,85 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 5,12 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 4,86 (2Н, с), 3,77 (ЗН, с), 3,74 (6Н, с), 3,50 (2Н, д, У-6,3 Гц), 2,76-2,72 (2Н, м), 2,43-2,40 (2Н, м), 1,54-1,48 (2Н, м), 1,19-1,11 (2Н, м).
Стадія (2): Сполука Х-24 - Сполука 102а -» Сполука І-102
Сполуку Х-24 (886 мг, 1 ммоль) і сполуку 102а (700 мг, 1 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 432 мг (51 95) "Н-ЯМР (020) 5: 7,02 (1Н, с), 6,94 (2Н, дд, 9У-14,4, 8,3 Гц), 5,82 (1Н, д, У-4,9 Гц), 5,46 (1Н, д, У-4,9
Гу), 4,90 (1Н, д, 9У-14,6 Гу), 4,24 (1Н, д, У-14,6 Гц), 3,96-3,91 (1Н, м), 3,75-3,51 (6Н, м), 3,36 (1Н, д, У-8,4
Гц), 3,23 (ІН, д, У-8,4 Гц), 2,20 (2Н, с), 1,96 (2Н, с), 1,54-1,51 (ОН, м).
Елементний аналіз: СЗЗНЗбСІМ8Май1152(Н20)6,7
Розраховано: С, 41,12; Н, 5,17; М, 11,62; 5, 6,65; Ма, 2,38; СІ, 3,68 (95)
Отримано: С, 41,02; Н, 5,10; М, 11,69; 5, 6,67; Ма, 2,52; СІ, 3,83 (95)
Стадія (3): Сполука Х-24 - Сполука 102Б6 -» Сполука І-103
Сполуку Х-24 (886 мг, 1 ммоль) і сполуку 1025 (700 мг, 1 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 365 мг (43 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,02 (1Н, с), 6,96 (1Н, д, 9У-12,3 Гц), 6,80 (1Н, д, У-8,4 Гу), 5,82 (1Н, д, 9-48 Гц), 5,48 (1Н, д, 9У-4,8 Гц), 4,89 (1Н, д, 9У-14,6Гц), 4,24 (1Н, д, 9У-14,6Гц), 3,99-3,92 (1Н, м), 3,75-3,52 (6Н, м), 3,34 (1Н, д, У-8,5 Гц), 3,22 (1Н, д, У-8,5 Гц), 2,18 (2Н, шир.с), 1,95 (2Н, шир.с), 1,54-1,51 (ОН, м).
Елементний аналіз: СЗЗНЗбСІМ8Май1152(Н2О)6,7(МмансоЗз)0,1
Розраховано: С, 40,89; Н, 5,13; М, 11,52; 5, 6,59; Ма, 2,60; СІ, 3,65 (У)
Отримано: С, 40,70; Н, 5,21; М, 11,60; 5, 6,58; Ма, 2,60; СІ, 3,84 (95)
Приклад 104 і 105: Синтез сполуки 1І-104 і І-105 о ОРМВ о ОРМВ
МН: ної. ормв --- ові о й сі о; Мо с оРМе 100а МеО вва Ме" 4о4а нн зх в Фо о . мео7
Воснм-5 | ОН 2 урома со;
М М З в І-104
Мо ЯКА а 104а - 5
СО,РМВ : оо Й оме
Хурова" тя в (с)
Стадія (1): Сполука 100а я Сполука 9ба -» Сполука 104а
Сполуку 966 (1,38 г, 11 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії (1) прикладу 102.
Отримана кількість: З г (50 95, Б/2И-1:1, 5) сполука 104а "Н-ЯМР (0М50-Ов) 5: 8,58 (1Н, т, У-6,0 Гу), 8,33 (1Н, т, У-6,0 Гу), 7,44 (4Н, д, 9-7,7 Гц), 7,30 (4Н, д,
У-7,2 Гц), 7,25-7,14 (АН, м), 6,98 (4Н, д, 9У-8,3 Гу), 6,86 (4Н, д, У-8,3 Гц), 5,15 (4Н, с), 4,88 (АН, с), 3,91 (ЗН, с), 3,90 (ЗН, с), 3,77 (6Н, с), 3,74 (6Н, с), 2,78-2,73 (АН, м), 2,47-2,42 (2Н, м), 2,30 (2Н, с), 2,16 (4Н, с), 1,56-1,51 (АН, м), 1,18-1,13 (4Н, м).
Стадія (2): Сполука Х-24 ї- Сполука 104а -» Сполука І-104 і І-105
Сполуку Х-24 (969 мг, 1,1 ммоль) і сполуку 104а (650 мг, 1,1 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість сполуки І-104: 140 мг (15 9) сполука І-104 "Н-ЯМР (020) 5: 7,02 (1Н, с), 6,92 (2Н, дд, 9У-20,5, 6,0 Гц), 5,83 (1Н, д, У-4,8 Гц), 5,46 (1Н, д, У-4,8
Гц), 4,90 (1Н, д, 9У-14,3Гу), 4,25 (1Н, д, У-14,3Гц), 4,03 (ЗН, с), 3,96-3,91 (1Н, м), 3,72-3,53 (6Н, м), 3,33 (ІН, д, 9У-8,5 Гц), 3,21 (1Н, д, У-8,5 Гу), 2,18 (2Н, с), 1,96 (2Н, с), 1,54-1,51 (ОН, м).
Елементний аналіз: СЗАНЗВСІМ8Май1152(Н20)7 1(мансоз)0,2
Розраховано: С, 41,00; Н, 5,27; М, 11,18; 5, 6,40; Ма, 2,75; СІ, 3,54 (Ув)
Отримано: С, 40,69; Н, 5,23; М, 11,48; 5, 6,36; Ма, 2,99; СІ, 3,51 (95)
Отримана кількість сполуки І-105: 180 мг (19 9о) сполука І-105 "Н-ЯМР (020) 6: 7,02 (1Н, с), 6,95 (1Н, д, У-8,4 Гу), 6,80 (1Н, д, 9У-8,4 Гц), 5,82 (1Н, д, 9-48 Гц), 5,48 (ІН, д, 9У-4,8 Гу), 4,90 (1Н, д, 9У-14,4 Гу), 4,24 (1Н, д, 9У-14,4 Гу), 4,03-3,95 (АН, м), 3,69-3,52 (6Н, м), 3,35 (ІН, д, 9-8,7 Гц), 3,22 (1Н, д, 9-8,7 Гу), 2,18 (2Н, с), 1,95 (2Н, с), 1,55-1,51 (9Н, м).
Елементний аналіз: СЗАНЗВСІМ8Май1152(Н20)6,8
Розраховано: С, 41,68; Н, 5,31; М, 11,44; 5, 6,54; Ма, 2,35; СІ, 3,62 (95)
Отримано: С, 41,46; Н, 5,24; М, 11,61; 5, 6,80; Ма, 2,49; СІ, 3,60 (95)
Приклад 106: Синтез сполуки І-106 ! с) нк-- | он ва
Я ОРМВ ще и с он
ХА к Уві -- - М. ла ві
ОРМВ оо он со, іо) ! (є) Хурома 2 1оба о І-106
Стадія (1): Сполука Х-1 - Сполука 10ба -» Сполука І-106
Сполуку Х-1 (1,32 г, 1,32 ммоль) і сполуку 106ба (720 мг, 1,32 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 86.
Отримана кількість: 510 мг (47 95) "Н-ЯМР (020) 6: 8,26 (1Н, с), 7,62 (1Н, с), 7,30 (1Н, с), 6,99 (1Н, с), 5,83 (1Н, д, 9-4,9 Гц), 548 (ІН, д, у-4,9 Гу), 5,01 (1Н, т, У-6,6 Гц), 4,89 (1Н, д, 9У-14,3 Гу), 4,54-4,47 (2Н, м), 4,26 (1Н, д, 9-14,3 Гу), 4,16- 4,10 (1Н, м), 3,59 (1Н, с), 2,26-2,23 (АН, м), 1,58 (6Н, т, У-6,6 Гц), 1,53-1,49 (ОН, м).
ІМАНІ - 873,35
Приклад 107: Синтез сполуки І-107
Хо Хр еру А оте он ОРМВ о ОРМВ о ОРМВ 107а 1070 107с 10740
З (о) 5 Ге! о ОРМВ нк-Я ДИ 5 нні 8 ов
Рксожви соВН о ОМ 2кбозви СОН г ха м7а 107е о о он ни А 5 ові т Са у божа со;
І-107
Стадія (1): Сполука 107а -» Сполука 107
Сполуку 107а (15,0 г, 99 ммоль) розчиняли в диметилацетаміді (150 мл) і потім послідовно додавали карбонат калію (40,9 г, 296 ммоль), п-метоксибензил хлорид (32,2 мл, 237 ммоль) і йодид натрію (14,78 г, 99 ммоль). Суміш перемішували при 502С впродовж 1,5 годин. Реакційну суміш виливали у воду. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали водою і діізопропіловим ефіром. В результаті отримували сполуку 107с (35,58 г 92 б). "Н-ЯМР (СОСІз) б: 7,60 (1Н, с), 7,52 (1Н, д, уУ-8,4 Гц), 7,36 (АН, м), 6,93-6,89 (5Н, м), 5,15 (2Н, с), 5,11 (ОН, с), 3,81 (6Н, с), 2,51 (ЗН, с).
Стадія (2): Сполука 107р -» Сполука 107с
Сполуку 1076 (35,58 г, 91 ммоль) розчиняли в піридині (360 мл) і потім додавали діоксид селену (2511 г, 227 ммоль). Суміш перемішували при 802 впродовж 1 дня. Реакційну суміш фільтрували і випаровували. Залишок розбавляли водним розчином хлористоводневої кислоти і етилацетатом, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію.
Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали дііззопропіловим ефіром з отриманням сполуки 107с (22,0 г, 57 Об). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 7,51-7,50 (2Н; м), 7,39-7,35 (4Н, м), 7,27 (1Н, д, У-8,3 Гц), 6,95-6,93 (АН, м), 5,18 (2Н, с), 5,10 (28, с), 3,75 (ЗН, с), 3,75 (ЗН, с).
Стадія (3): Сполука 107с -» Сполука 1074
Сполуку 107с (4,00 г, 9,47 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (40 мл) і потім додавали 1-хлор-М,
М,2-триметил-1-пропеніламін (1,503 мл, 11,36 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 02 впродовж 1 години. ТПегеїо у/еге......... розбавляли етилацетатом і водним розчином гідроксиду натрію, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Потім збирали осаджену тверду речовину. "Н-ЯМР (О0М50-Ов) 0: 8,69 (1Н, т, У-6,3 Гу), 7,56-7,55 (2Н, м), 7,38-7,35 (4Н, м), 7,25 (1Н, д, У-8,8
Гц), 6,95-6,92 (4Н, м), 5,17 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 3,75-3,75 (6Н, м), 3,01 (2Н, д, 9У-6,3 Гц), 2,76-2,73 (6Н, м), 1,34-1,31 (6Н, м).
Стадія (4): Сполука Х-1 - Сполука 1074 -» Сполука 107е -» Сполука І-107
Сполуку Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) додавали до розчину сполуки 1074 (545 мг, 1,00 ммоль) в диметилформаміді (2 мл) при 02С, і отриманий розчин перемішували при 09 впродовж З годин.
Реакційну суміш повільно додавали до 5 95 сольового розчину (30 мл) (що містить 1,5 г бісульфіту натрію) при 020. Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і потім суспендували у воді. Суспензію ліофілізували з отриманням сполуки 107е у вигляді помаранчевої твердої речовини. Сполуку 107е використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
Всю отриману кількість сполуки 107е розчиняли в дихлорметані (10 мл), і розчин охолоджували до -4020. Потім послідовно додавали анізол (1,3 мл, 12 ммоль) і розчин 2 моль/л хлориду алюмінію (6,00 мл, 12 ммоль) в нітрометані. Отриману суміш перемішували при 02 впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш розчиняли у воді, водному розчині 2 моль/л хлористоводневої кислоти і ацетонітрилі.
Отриманий розчин потім промивали діізопропіловим ефіром. У водну фазу додавали смолу НР20-525, і потім ацетонітрил відганяли при зниженому тиску. Отриману рідку суміш очищали колонковою хроматографією на октадецилсиліл-зв'язаному силікагелі. До розчину отриманої цільової сполуки додавали смолу НР20-55, і потім ацетонітрил відганяли при зниженому тиску. Отриману рідку суміш очищали колонковою хроматографією на смолі НР20-55. До розчину отриманої цільової сполуки додавали 0,2н водний розчин гідроксиду натрію до тих пір, поки значення рН не досягало 6,0. Потім додавали шматочок сухого льоду. Отриманий розчин концентрували при зниженому тиску і потім ліофілізували з отриманням сполуки І-107 у вигляді жовтого порошку.
Отримана кількість: 592,4 мг (64 95). "Н-ЯМР (020) 6: 7,54-7,53 (2Н, м), 7,00-6,99 (2Н, м), 5,84 (1Н, д, 9У-4,8 Гу), 5,44 (1Н, д, У-4,8 Гу), 4,65 (1Н, д, 9У-14,4 Гу), 4,08-4,06 (2Н, м), 3,54-3,47 (6Н, м), 3,37 (2Н, с), 1,95-1,93 (6Н, м), 1,56 (ЗН, д, уУ7,1 Гу), 1,53 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СЗАНЗВМ7О1152Мас(нго)б, г
Розраховано: С, 45,30; Н, 5,41; М, 10,88; 5, 7,11; Ма, 2,55 (У)
Отримано: С, 45,00; Н, 5,43; М, 11,26; 5, 6,98; Ма, 2,56 (95)
Приклад 108: Синтез сполуки І-108 о НС НС о но. Д 7 огме (кн я С Д 7 оеме о оРМВО 7 о ОРМВ 107с 108а 1085 нн- ЯН нн Ах 5 що ее т (о) ОРМВ Воб ОМ те у (в) ОРМВ
Мо бик у кгс у Мо о КО (7 оме обов сОвН о ОРМВ 2 обОЕВи совно і 9 ха 1о8ь 108с
За он мое уад оон --я Мо б М 2 М З он ?коожа со» о
І-108
Стадія (1): Сполука 107с я Сполука 10ва -» Сполука 108р
Сполуку 107с (4,00 г, 9,47 ммоль) і сполуку 10ва (2,26 г, 11,36 ммоль) використовували для синтезу сполуки 1086, яку отримували таким самим методом, як на стадії З прикладу 107.
Отримана кількість: 1,79 г (36 У) "Н-ЯМР (0М50-Ов6) 0: 7,47-7,23 (7Н, м), 6,95-6,93 (АН, м), 5,17 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 4,51 (1Н, с), 3,72-3,66 (7Н, м), 2,98-2,73 (6Н, м), 2,00-1,98 (2Н, м), 1,70-1,61 (ЗН, м).
Стадія (2): Сполука Х-1 - Сполука 1086 -» Сполука 108с -» Сполука І-108
Сполуку Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) і сполуку 1086 (531 мг, 1,0 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії (4) прикладу 107.
Отримана кількість: 661,3 мг (67 95) "Н-ЯМР (020) 5: 7,45-7,42 (2Н, м), 7,03-6,99 (2Н, м), 5,87-5,83 (1Н, м), 5,46-5,43 (1Н, м), 4,95 (1Н, шир.с), 4,85-4,81 (1Н, м), 4,38-4,27 (1Н, м), 4,16-4,07 (2Н, м), 3,88-3,46 (7Н, м), 2,47-2,22 (АН, м), 1,60- 1,56 (ЗН, м), 1,53-1,50 (6Н, м).
Елементний аналіз: СЗЗНЗОМ7О1152Ма(Н2гоО)5,З
Розраховано: С, 44,57; Н, 5,28; М, 11,03; 5, 7,21; Ма, 2,59 (95)
Отримано: С, 44,53; Н, 5,24; М, 11,33; 5, 7,11; Ма, 2,68 (95)
Приклад 109: Синтез сполуки І-109 но уд й др - страт (в) ОРМВ ОРМА 1076 1094 1085 5- он не В 5 но нм-- А лк 5 ОРМВ
Вос Во М о о моє Й дет о юю Коць
Сови СОВН ОРМВ Сови СОВНуССН ха 3985 109с ни- М Ж 5 н ли Мо вени соб»ма Ох н іло9
Стадія (1): Сполука 107с ї- Сполука 109а -» Сполука 109
Сполуку 107с (1,00 г, 2,37 ммоль) і сполуку 109а (0,36 мл, 2,84 ммоль) використовували для синтезу сполуки 1096, яку отримували таким самим методом, як на стадії (3) прикладу 107.
Отримана кількість: 459,4 мг (37 95). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 8,74 (1Н, т, 9У-5,8 Гц), 7,65 (1Н, дд, 9У-8,5, 1,8 Гц), 7,58 (1Н, д, 9У-1,8 Гц), 7,39- 7,34 (4Н, м), 7,21 (ІН, д, У-8,5 Гу), 6,96-6,91 (4Н, м), 5,17 (2Н, с), 5,08 (2Н, с), 3,75 (ЗН, с), 3,75 (ЗН, с),
2,54 (2Н, т, У9-6,7 Гц), 2,49-2,46 (АН, м), 1,70-1,66 (4Н, м).
Стадія (2): Сполука Х-1 - Сполука 1096 -» Сполука 109с -» Сполука І-109
Сполуку Х-1 (839 мг, 0,9 ммоль) і сполуку 1096 (467 мг, 0,9 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії (4) прикладу 107.
Отримана кількість: 415,0 мг (52 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,60 (1Н, дд, 9У-8,5, 2,0 Гц), 7,55 (1Н, д, У-2,0 Гц), 7,01 (1ТН, с), 6,99 (1Н, д, 9У-8,5
Гу), 5,80 (1Н, д, (2Н, м), 3,73-3,67 (1Н, м), 3,64-3,46 (5Н, м), 2,28-2,20 (АН, м), 1,57 (ЗН, д, У-7,0 Гуд), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СЗ2НЗВМ7О1152Ма(НгоО)4,5
Розраховано: С, 44,54; Н, 5,26; М, 11,36; 5, 7,43; Ма, 2,66 (95)
Отримано: С, 4,50; Н, 5,18; М, 11,51; 5, 7,10; Ма, 2,68 (95)
Приклад 110: Синтез сполуки І-110 (в) 0 Мою ве шк кв шк Со
ОРМВ 7 ОРМВ (о) Ге) ОРМВ 110а 11сь 110с ОРМВ на і 5 є о нн Я 8 моло т ен 2КоСОМВи СОРМВ ОРМВ 2кососьВи СОРМВ ОРМВ
Х-24 ос ОРМВ 1104 ОРМВ
З он І
У де дв м т) ! о о М нано! сО»Ма СОУ он імто он
Стадія (1): Сполука 110а -» Сполука 1106
Сполуку 110а (2,10 г, 5,00 ммоль) розчиняли в етанолі (20 мл) і потім додавали метилгідразин (0,28 мл, 5,25 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, потім кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 1 години. Реакційну суміш випаровували. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діїззопропіловим ефіром з отриманням сполуки 1106 (2,28 г, 102 95). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 0: 7,68 (1Н, с), 7,41-7,39 (5Н, м), 6,96-6,94 (АН, м), 5,22 (2Н, с), 5,21 (2Н, с), 3,75 (6Н, с), 3,53 (ЗН, с).
Стадія (2): Сполука 110р -» Сполука 110с
Сполуку 1106 (1,20 г, 2,68 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (12 мл) і потім додавали діззопропіл-азодикарбоксилат (0,728 мл, 3,75 ммоль) і трифенілфосфін (983 мг, 3,75 ммоль) при 020.
Суміш перемішували при 02 впродовж 10 хвилин. Потім додавали 2-піролідиноетанол (0,438 мл, 3,75 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Потім додавали діізопропіловий ефір (24 мл). Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діізопропіловим ефіром з отриманням сполуки 110с (0,93 г, 64 95). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,82 (1Н, с), 7,41-7,34 (БН, м), 6,91-6,89 (4Н, м), 5,22 (2Н, с), 5,19 (2Н, с), 4,42 (2Н, т, У-5,9 Гу), 3,81 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с), 3,70 (ЗН, с), 2,95 (2Н, т, 9У-5,9 Гу), 2,67-2,62 (4Н, м), 1,85-1,78 (АН, м).
Стадія (3): Сполука Х-24 - Сполука 110с -» Сполука 1104 -» Сполука І-110
Сполуку Х-24 (886 мг, 1,0 ммоль) і сполуку 110с (546 мг, 1,0 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії (4) прикладу 107.
Отримана кількість: 238,2 мг (25 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,45 (1Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,01 (1Н, с), 5,83 (1Н, д, 9-4,6 Гц), 5,47 (1Н, д, 9-46 Гц), 4,34 (1Н, д, У-14,6 Гц), 4,08 (1Н, кв., У-6,9 Гц), 3,96-3,82 (ЗН, м), 3,74-3,47 (7Н, м), 2,26 (4Н, шир.с), 1,54 (ЗН, д, 9У-6,9 Гц), 1,51 (ЗН, с), 1,49 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СЗЗНЗУМ8О1152Ма(НгО)5,8
Розраховано: С, 43,40; Н, 5,36; М, 12,27; 5, 7,02; Ма, 2,52 (95)
Отримано: С, 43,21; Н, 5,29; М, 12,60; 5, 6,97; Ма, 2,65 (Ув)
Приклад 111: Синтез сполуки І-111
Н "Мн о
ЗМ сь, с суто С луйов у Ся М, сво
Ср Неї Сьг ОРМВ тла ть Тс 11та ОО 41ба (в)
С ОРМВ
Оки ково тнє я- Я о не-є Мк 5 вос ге Сн ОРМВ Веб МО рий (У, о
Мо би я м -- Мо ом ОРМВ сови СОРМВ щ ї ОРМВ Сови СОРМВ ОРМВ
Х-2а 11е ПЕК о
З он х
У кре о
Мо о Кв он божа со; кова й лм о
Стадія (1): Сполука 111а я Сполука 1116 -» Сполука 111с
Сполуку 111а (10,0 г, 31,8 ммоль) розчиняли в диметилформаміді (100 мл) і потім додавали гідрид натрію (3,05 г, 76,0 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 09б впродовж 30 хвилин. Потім послідовно додавали сполуку 1116 (5,95 г, 35,0 ммоль) і йодид натрію (9,54 г, 63,6 ммоль). Суміш перемішували при 602 впродовж 2 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водою, потім розділяли і промивали насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку етилацетатом (що містить З 96 триетиламіну). Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 111с (12,70 г, 97 Урв). "Н-ЯМР (0М50-Ов6) 6: 7,39-7,24 (ТОН, м), 5,19-4,95 (4Н, м), 3,83-3,67 (1Н, м), 3,13 (1Н, с), 3,07 (2Н, с), 2,61-2,55 (1Н, м), 2,45-2,36 (4Н, м), 1,66-1,61 (АН, м).
Стадія (2): Сполука 111с -» Сполука 1114
Сполуку 111с (12,70 г, 30,9 ммоль) розчиняли в метанолі (120 мл) і потім додавали 10 95 Ра/С (2,54 г, 50 956 вміст вологи). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню впродовж 2 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт, потім концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 1114 (4,90 г, 111 Ор). "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 3,94 (1Н, т, 9У-6,8 Гц), 3,78 (1Н, с), 2,96 (2Н, т, У-6,8 Гц), 2,66-2,61 (ЗН, м), 2,58- 2,52 (АН, м), 1,81-1,77 (4Н, м).
Стадія (3): Сполука 1114 я Сполука 110а -» Сполука 111е
Сполуку 1114 (1,50 г, 10,47 ммоль) розчиняли в етанолі (50 мл) і потім додавали сполуку 11ба (4,40 г, 10,47 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 дня, потім кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш випаровували. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю етилацетат (що містить З 95 триетиламіну)/метанол. ТПе...................... "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,73 (1Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,40-7,38 (4Н, м), 6,91-6,89 (4Н, м), 5,21 (2Н, с), 5,21 (2Н, с), 4,30 (2Н, т, 9-7,3 Гц), 3,81 (6Н, с), 3,68 (ЗН, с), 2,73 (2Н, т, У-7,3), 2,59-2,54 (4Н, м), 1,74-1,71 (АН, м).
Стадія (4): Сполука Х-24 - Сполука 111е -» Сполука 1111 -» Сполука ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії (4) прикладу 107.
Отримана кількість: 444,5 мг (46 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,19 (1Н, с), 7,14 (1Н, с), 6,99 (1Н, с), 5,81 (1Н, д, 9-4,8 Гц), 5,48 (1Н, д, 9-4,8 Гц), 5,12 (1Н, д, 9-141 Гц), 4,58 (2Н, шир.с), 4,33 (1Н, д, 9У-14,1 Гц), 4,11 (1Н, кв., У-6,9 Гц), 3,84-3,51 (9Н, м), 2,26 (4Н, шир.с), 1,59 (ЗН, д, 9У-6,9 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СззНа7МвО1152Ма(НгО)є
Розраховано: С, 43,23; Н, 5,39; М, 12,22; 5, 6,99; Ма, 2,51 (95)
Отримано: С, 42,94; Н, 5,30; М, 12,54; 5, 6,85; Ма, 2,64 (95)
Приклад 112: Синтез сполуки І-112
РМВ З ОРМВ С» у ОРМВ
Ов "МО в р
ОРМВ ОРМВ РМВ
11оа 112а 9 нов
ГУ он 5 он ОРМВ де со З РМ ву 5 /в ОРМіВ о ДАМА я де - о Ак ?сбохви фОРМВ ОРМВ 2сожви СОРМВ с 26 Мао х-24 ні ай і ж Но М 5 он о реф огу сОжМа СОУ
Іч2
Стадія (1): Сполука 110а -» Сполука 112а
Сполуку 110а (5,00 г, 11,89 ммоль) суспендували в диметилформаміді (25 мл) і потім послідовно додавали гексаметилдисилазан (24,93 мл, 119 ммоль) і метанол (0,48 мл, 11,89 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 дня, потім при 5022 впродовж 2 годин, при 8020 впродовж 2 годин. Реакційну суміш повільно додавали до водного розчину 1 моль/л хлористоводневої кислоти (240 мл) при 020. Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і діізопропіловим ефіром з отриманням сполуки 112а (4,89 г, 98 Об). "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 7,35 (4Н, д, 9-8,6 Гц), 7,33 (2Н, с), 6,91 (4Н, д, У-8,6 Гц), 5,18 (АН, с), 3,82 (6Н, с).
Стадія (2): Сполука 112а -» Сполука 1126
Сполуку 112а (1,00 г, 2,38 ммоль) і параформальдегід (0,36 г, 11,92 ммоль) суспендували в диметилформаміді (10 мл) і потім додавали піролідин (0,99 мл, 11,92 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Потім додавали воду (20 мл). Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали водою з отриманням сполуки 1126 (1,16 г, 97 Об). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,37-7,34 (6Н, м), 6,90 (4Н, д, 9У-8,6 Гу), 5,18 (4Н, с), 4,64 (2Н, с), 3,82 (6Н, с), 2,711-2,66 (4Н, м), 1,74-1,70 (4Н, м).
Стадія (3): Сполука Х-24 - Сполука 112Б6 -» Сполука І-112
Сполуку Х-24 (886 мг, 1,0 ммоль) і сполуку 11256 (503 мг, 1,0 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії (4) прикладу 107.
Отримана кількість: 111,0 мг (9 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,29 (2Н, с), 7,01 (1Н, с), 5,83 (1Н, д, 9У-4,9 Гц), 5,48 (1Н, д, 9У-4,9 Гц), 4,27 (ІН, д, 9уе14,4 Гу), 4,11 (1Н, кв., У-7,2 Гц), 3,72 (ІН, шир.с), 3,46-3,39 (ЗН, м), 3,28 (1Н, т, 9-7,2 Гц), 2,37-2,20 (4Н, м), 2,00 (1Н, т, 927,2 Гу), 1,56 (ЗН, д, 927,2 Гц), 1,52-1,49 (6Н, м).
Елементний аналіз: СЗТ НЗ2М7О1152Ма(НгО)5 2г(мансоз)0,2
Розраховано: С, 42,77; Н, 4,90; М, 11,19; 5, 7,32; Ма, 3,15 (95)
Отримано: С, 42,49; Н, 4,85; М, 11,97; 5, 7,87; Ма, 3,14 (95)
Приклад 113: Синтез сполуки І-113
(в) о (в) о
ОМе он ОРМВ но ОРМВ «Ол» ко аЮСКои и Я ОХ
ОМе он ОРМВ ОРМВ сі сі сі Сі 11За 1135 113с 1134 у ОРМВ Ненсі о ОРМВ
Ян ДИ - ФС в ОРМВ ві н з ї ОРМВ 113е 113 1139
Б (в) о З он (в) нк- і 5 ОРМВ нМ-« Ах 5 ОРМВ
М М гом сову СОоРМВ 1139 СІ сову СООРМВ у сі
Х-24 1138 он 1) нн 5 м он сома сох сі
І-113
Стадія (1): Сполука 113а -» Сполука 113р
Сполуку 113За (11,65 г, 51,0 ммоль) розчиняли в дихлорметані (100 мл) і потім додавали по краплях трибромід бору (25 г, 100 ммоль) і дихлорметановий розчин 1 моль/л триброміду бору (20 мл, 20 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли крижаною водою, потім екстрагували етилацетатомом і промивали насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 11356 (10,60 г, 104 95). Сполуку 1136 використовували в наступній реакції без додаткового очищення. "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 10,54 (2Н, шир.с), 7,09 (1Н, с), 5,22 (2Н, с).
Стадія (2): Сполука 1130 -» Сполука 113с
Всю отриману кількість сполуки 1136 на стадії (1) розчиняли в диметилацетаміді (110 мл) і потім послідовно додавали карбонат калію (21,9 г, 159 ммоль), п-метоксибензил-хлорид (17,3 мл, 127 ммоль) і йодид натрію (7,92 г, 52,8 ммоль). Суміш перемішували при 502 впродовж 1 години.
Реакційну суміш виливали у воду. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали водою і діззопропіловим ефіром з отриманням сполуки 113с (20,71 г, 89 95). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,39-7,36 (ЗН, м), 7,30 (2Н, д, 9У-8,6 Гц), 6,94 (2Н, д, 9У-8,6 Гц), 6,83 (2Н, д, У-8,6
Гу), 5,18 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 3,84 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с).
Стадія (3): Сполука 113с -» Сполука 113а
Водний розчин 2 моль/л гідроксиду натрію (15 мл, 30 ммоль) додавали до розчину сполуки 113с (4,41 г, 10 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) і метанолі (5 мл). Отриманий розчин перемішували при 7020 впродовж 1 години. До реакційної суміші додавали воду і водний розчин 2 моль/л хлористоводневої кислоти (18 мл) при 020. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали водою з отриманням сполуки 113а (5,33 г, 116 95). "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 7,61 (1Н, с), 7,37-7,32 (АН, м), 6,92 (2Н, д, 9У-7,9 Гц), 6,83 (2Н, д, 9У-7,4 Гц), 5,09 (2Н, с), 5,04 (2Н, с), 4,98 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с).
Стадія (4): Сполука 1134 -» Сполука 113е
Всю отриману кількість сполуки 113а (5,33 г, 10 ммоль) суспендували в ацетоні (50 мл) і потім додавали реагент Джонса (2,67 моль/л, 7,5 мл, 20 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою, потім додавали бісульфіт натрію при 02Сб. Суміш випаровували для видалення ацетону, потім осаджену тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і дізопропіловим ефіром з отриманням сполуки 113е (3,75 г, 82 б). "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 7,39-7,37 (ЗН, м), 7,31 (2Н, д, 9У-8,3 Гц), 6,94 (2Н, д, уУ-8,4 Гц), 6,83 (2Н, д, У-8,3
Гу), 5,18 (1Н, с), 5,11-5,07 (АН, м), 3,84 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с).
Стадія (5): Сполука 113е я Сполука 1131 -» Сполука 1139
Сполуку 113Зе (777 мг, 3,40 ммоль) розчиняли в диметилацетаміді (30 мл) і потім додавали ацетат натрію (1,40 г, 17,0 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин.
Потім додавали сполуку 1131 (3,11 г, 6,81 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, потім при 702 впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином гідроксиду натрію, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом натрію. Сульфат натрію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю етилацетат (10 95 триетиламін)/метанол (10 95 триетиламін).
Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 1139 (553 мг, 12 95). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 8,37 (1Н, с), 7,84 (1Н, с), 7,49 (2Н, д, У-8,3 Гц), 7,29 (2Н, д, 9У-8,3 Гц), 7,01 (2Н, д, У-8,3 Гц), 6,86 (2Н, д, 9У-8,3 Гу), 5,33 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 3,96 (2Н, с), 3,79 (ЗН, с), 3,74 (ЗН, с), 2,71 (6Н, шир.с), 1,39 (6Н, шир.с).
Стадія (6): Сполука Х-24 - Сполука 1139 -» Сполука 113Пп -» Сполука І-113
Сполуку Х-24 (886 мг, 1,0 ммоль) і сполуку 1139 (553 мг, 960 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії (4) прикладу 107.
Отримана кількість: 547,4 мг (58 95) "Н-ЯМР (020) 6: 8,38 (1Н, с), 7,37 (1Н, с), 6,99 (1Н, с), 5,83 (1Н, д, 9-4,9 Гц), 5,43 (1Н, д, 9-4,9 Гу), 4,61 (1Н, д, 9У-14,4 Гу), 4,17 (2Н, с), 4,09-4,02 (2Н, м), 3,55-3,38 (6Н, м), 1,99 (6Н, с), 1,54 (ЗН, д, У-7,2
Гц), 1,51 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СЗАНЗбСІМВО1О052Ма(НнгО)зБ(Мансоз)0,4
Розраховано: С, 42,91; Н, 4,86; М, 11,64; 5, 6,66; Ма, 3,34 (95)
Отримано: С, 42,74; Н, 4,97; М, 12,01; 5, 6,81; Ма, 3,33 (95)
Приклад 114 і 115: Синтез сполуки 1-114 і І-115 о о (9) о оеме солктн, У Ко дя ОРМВ да ОРМВ д ОРМВ 7 С ОРМВ М нм ОРМВ сі О с О сі 1136 114а 1146 114с
ЯЗ о о о нм-х Ян ОРМВ ОРМВ
МО б М І вн ОРМВ ОРМВ сова сорРМВ о а а х-24 1145 114с он щі 5 он о с о Х нак ок в ря за де ФГ он
Мт ДОС У Мо о и НК он о дв ай божа со» о
СО,Ма СО, ма 15
Стадія (1): Сполука 114а я Сполука 1137 -» Сполука 114р
Сполуку 1137 (311 мг, 1,36 ммоль) і ацетат натрію (559 мг, 6,82 ммоль) суспендували в тетрагідрофурані (б мл) і потім додавали суспензію сполуки 114а (0,62 г, 1,36 ммоль) в тетрагідрофурані (6 мл) при -2020. Суміш перемішували при -2020 впродовж 1 години. Потім додавали оцтову кислоту (0,39 мл, 6,82 ммоль). Суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником впродовж 1 дня. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином гідроксиду натрію, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом натрію.
Сульфат натрію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали діїзопропілловим ефіром з отриманням суміші сполуки 114р ії 114с (206 мг, 26 965). Суміш використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
М5 (т-н1) - 592
Стадія (2): Сполука Х-24 ї- Сполука 1146 і 114с -» Сполука І-114 і І-115
Сполуку Х-24 (354 мг, 0,4 ммоль) і сполуку 1146 ї 114с (206 мг, 0,35 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії (4) прикладу 107.
Отримана кількість: Сполука 1-114 (165,6 мг, 45 Фо), сполука І-115 (16,6 мг, 5,5 Уо)
Сполука І-114 "Н-ЯМР (020) 6: 7,10 (1Н, с), 7,01 (1Н, с), 5,85 (1Н, д, 9У-4,6 Гц), 5,45 (1ТН, д, 9У-4,6Гу), 4,63 (1Н, д, 9У-13,9 Гу), 4,12-4,05 (2Н, м), 3,59-3,41 (6Н, м), 2,98 (2Н, с), 1,97 (6Н, т, 9-7,2 Гу), 1,57 (ЗН, д, У-6,9 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СЗАНЗбСІМВО1І52Ма(нНго)б 2г(Мансоз)0,5
Розраховано: С, 41,07; Н, 4,89; СІ, 3,51; М, 11,11; 5, 6,36; Ма, 3,42 (95)
Отримано: С, 40,68; Н, 4,96; СІ, 3,53; М, 11,52; 5, 6,41; Ма, 3,32 (95)
Сполука І-115 "Н-ЯМР (020) 6: 7,33 (1Н, с), 6,92 (1Н, с), 5,76 (1Н, д, 9-44 Гц), 5,36 (1Н, д, 9-44 Гц), 4,55 (ІН, д, 9-14,3Гцу), 3,99-3,91 (4Н, м), 3,50-3,32 (6Н, м), 1,96-1,92 (6Н, м), 1,48-1,43 (9Н, м).
М5 (т-н1) - 833
Приклад 116: Синтез сполуки І-116 о (в)
ОРМВ М
Фа и у» -ь СПД у сте о 41ба 11ва тївь о ОРМВ нн 5 Ї не Я 8 хАКХ т ВвВос М бос Мо ЯКА - - ДУ оте - Мо ЛО З у оте 2 сови СОРМВ т аве ОРМВ 2 оозЕВи СОзРМВ г ОРМВ х-4 116с он (в) ви ки яв м о ЛОСІЄ Ду он сСОжа СОУ Он інв
Стадія (1): Сполука 110а я Сполука 116ба -» Сполука 116р
Сполуку 110а (1,26 г, 3,0 ммоль) і сполуку 116ба (379 мг, 3,0 ммоль) використовували для синтезу сполуки 11660 таким самим методом, як в довідковому прикладі 5.
Отримана кількість: 1,35 г (85 У) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 7,49 (2Н, с), 7,38 (4Н, д, 9У-8,7 Гц), 6,95 (4Н, д, 9-8,7 Гу), 5,24 (АН, с), 3,82 (2Н, с), 3,75 (6Н, с), 2,74-2,68 (2Н, м), 2,44-2,38 (2Н, м), 2,11 (2Н, с), 1,50-1,44 (2Н, м), 1,14-1,08 (2Н, м).
Стадія (2): Сполука Х-24 - Сполука 1166 -» Сполука 116с -» Сполука І-116
Сполуку Х-24 (886 мг, 1,0 ммоль) і сполуку 1160 (529 мг, 1,0 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії (4) прикладу 107.
Отримана кількість: 568,0 мг (62 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,21 (2Н, с), 7,00 (1Н, с), 5,79 (1Н, д, 9У-4,9 Гц), 5,40 (1Н, д, 9У-4,9 Гу), 4,23 (ІН, д, 9У-14,6 Гц), 4,06 (1Н, кв., 9У-7,2 Гц), 3,91 (2Н, с), 3,70-3,47 (4Н, м), 3,43 (1Н, д, У-8,5 Гц), 3,33 (1Н, д, 9У-8,5 Гу), 2,23-2,13 (2Н, м), 2,00-1,92 (2Н, м), 1,55 (ЗН, д, У-7,2 Гу), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СЗ3ЗНЗАМ7О1152Ма(нНгоО)б,З
Розраховано: С, 43,78; Н, 5,19; М, 10,83; 5, 7,08; Ма, 2,54 (95)
Отримано: С, 43,76; Н, 5,19; М, 10,87; 5, 7,02; Ма, 2,59 (95)
Приклад 117: Синтез сполуки 1-117 о Мем Ге! о о но ОРМВ Суло РМВ к ОРМВ о 9 од ід Дт
Р чать 11ва 117с ЕЕ 117а не Ді 5 о н- Іти ІЙ
Воб ОМ М ОРМВ во мА нн КІ м ОРМВ що во 7 С Се Мо рев, ОРМВ
Сови СОРМВ 1176 Е 2божви СОРМВ г Р х-24 1179 он |) нан 5 м он 2ксожа со; Е. 117е
Стадія (1): Сполука 117а -» Сполука 1176
Сполуку 117а (1,24 г, 3,0 ммоль) їі 1-гідроксибензотриазол (446 мг, 3,3 ммоль) розчиняли в дихлорметані (15 мл) і потім додавали 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (690 мг, 3,6 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і водним розчином хлористоводневої кислоти, потім розділяли і промивали водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 11765 (1,72 г, 108 Об).
Сполуку 1176 використовували без очищення в наступній реакції. "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 8,11 (1Н, д, 9У-8,7 Гу), 7,68-7,62 (2Н, м), 7,58-7,54 (1Н, м), 7,47-7,44 (2Н, м), 7,36 (2Н, д, 9У-8,5 Гу), 7,31 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 6,93 (2Н, д, 9У-8,5 Гу), 6,85 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 5,23 (2Н, с), 5,12 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с).
Стадія (2): Сполука 117р я Сполука 116а -» Сполука 117с
Сполуку 1176 (1,59 г, 3,0 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і потім додавали сполуку 116а (379 мг, 3,0 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином гідроксиду натрію, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом натрію. Сульфат натрію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску.
Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку сумішшю етилацетат (10 95 триетиламін)/метанол (10 9о триетиламін). Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 1175 (1,54 г, 99 Об). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 8,53 (1Н, т, 9У-5,9 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,43 (2Н, д, 9-8,0 Гц), 7,33 (1Н, д, 9У-11,0
ГУ, 7,25 (2Н, д, уУ-8,0 Гц), 6,98 (2Н, д, 9У-8,0 Гц), 6,85 (2Н, д, 9У-8,0 Гц), 5,14 (2Н, с), 5,01 (2Н, с), 3,78 (ЗН, с), 3,73 (ЗН, с), 3,58 (2Н, д, 9У-5,9 Гу), 2,83-2,76 (2Н, м), 2,20 (2Н, с), 1,58-1,52 (2Н, м), 1,21-1,15 (ОН, м).
Стадія (3): Сполука Х-24 - Сполука 117с -» Сполука 1174 -» Сполука І-117
Сполуку Х-24 (886 мг, 1,0 ммоль) і сполуку 117с (521 мг, 1,0 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії (4) прикладу 107.
Отримана кількість: 202,3 мг (22 95) "Н-ЯМР (020) 56: 7,17 (1Н, д, 9-11,0 Гу), 7,13 (1Н, с), 7,00 (1Н, с), 5,79 (1Н, д, 9-40 Гу), 5,41 (1Н, д, ущ-4,0 Гц), 4,89 (1Н, д, 9У-14,7 Гц), 4,25 (1Н, д, 9-14,2 Гц), 4,05 (1Н, кв., У-7,2 Гц), 3,69-3,56 (6Н, м), 3,40 (ІН, д, У-8,4 Гц), 3,91 (ІН, д, 9У-8,4 Гц), 2,25-2,17 (2Н, м), 1,99-1,93 (2Н, м), 1,55 (ЗН, д, 9-7,2 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СЗ2НЗ5ЕМ7О1052Ма(НгоО)б,7(Мансоз)0,1
Розраховано: С, 42,23; Н, 5,36; РЕ, 2,08; М, 10,74; 5, 7,02; Ма, 2,77 (95)
Отримано: С, 42,17; Н, 5,21; Р, 2,02; М, 10,91; 5, 7,06; Ма, 2,7 7 (Ув)
Приклад 118: Синтез сполуки І-118 о сі о сі ОРМВ ної з оеме вх о сем Й гри а Сусте
ОРМВ ОРМВ нм сі 118а 1186 118с ме і; (в) нМ-с Дн 5 рРмв 8 ше он ОРМВ
Вос йо г й г дев. де ОРМВ 2божви СО»РМВ в чи о бе сх сі х-24 1184 СО-Ви СО»РМ ше 118е
За он он шк де он о зд й Ф сі
СО Ма СО; в. мВ
Стадія (1): Сполука 118а -» Сполука 1186 ї- Сполука 118с -» Сполука 118а
Сполуку 11в8а використовували для синтезу сполуки 118р таким самим методом, як на стадії (1) прикладу 117.
Сполуку 118а (1,67 г, 3,1 ммоль) і сполуку 11856 (472 мг, 3,1 ммоль) використовували для синтезу сполуки 118с таким самим методом, як на стадії (2) прикладу 117.
Отримана кількість: 1,36 г (79 Фо) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 8,23 (1Н, т, 9-62 Гц), 7,43 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 7,33 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 7,18 (ІН, д, 9У-8,5 Гц), 7,12 (ІН, д, 9У-8,5 Гц), 6,97 (2Н, д, 9У-8,5 Гу), 6,88 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 5,15 (2Н, с), 4,88 (2Н, с), 3,77 (ЗН, с), 3,75 (ЗН, с), 2,97-2,84 (6Н, м), 2,60 (2Н, с), 2,03-1,90 (2Н, м), 1,68-1,53 (4Н, м), 1,46-1,39 (ОН, м).
Стадія (2): Сполука Х-24 ї- Сполука 1184 -» Сполука 118е -» Сполука І-118
Сполуку Х-24 (886 мг, 1,0 ммоль) і сполуку 1184 (565 мг, 1,0 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії (4) прикладу 107.
Отримана кількість: 579,6 мг (61 95) "Н-ЯМР (020) 6: 6,96 (1Н, д, 9У-8,3 Гц), 6,94 (1Н, с), 6,90 (1Н, д, 9У-8,3 Гц), 5,80 (1Н, д, 9-48 Гц), 5,43 (ІН, д, 9-4,8 Гц), 4,13 (ТН, д, 9У-14,1Гц), 3,98 (1Н, кв., 9У-7,2Гц), 3,76-3,71 (1Н, м), 3,50-3,13 (7Н, м), 2,56- 2,44 (2Н, м), 2,02-1,95 (2Н, м), 1,88-1,69 (4Н, м), 1,55 (ЗН, д, 9-7,2 Гц), 1,50 (ЗН, с), 1,48 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СЗАНЗОСІМ7О1052Ма(НгоО)б, А
Розраховано: С, 43,28; Н, 5,53; СІ, 3,76; М, 10,39; 5, 6,80; Ма, 2,44 (95)
Отримано: С, 43,17; Н, 5,41; СІ, 3,69; М, 10,57; 5, 6,85; Ма, 2,47 (Ов)
Приклад 119: Синтез сполуки І-119 о сі М о сі
М мувос А, я вот шк З лу ун
Н ОРМВ ОРМВ
118а 1185 тво "ве
З (в 5 он н ОРМВ
Нм- А Я 5 М осі не НЕ 8 з пові
Вос М й т о лу рот» Вос о Де ге ОРМВ
Ресой Ви СОРМВ па РМ СОВИ СОБРМВ.- х-24 118а
З Ге! он
АК, ов 5 го "от Мо ДО е о с щі сома со ії-119
Стадія (1): Сполука 119а -» Сполука 119р
Сполуку 119а (2,53 г, 10,0 ммоль) розчиняли в метанолі (12,5 мл) і потім додавали діоксановий розчин 4 моль/л хлористоводневої кислоти (12,5 мл, 50 ммоль) при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин, потім реакційну суміш випаровували. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали сумішшю етилацетат/метанол (1/1) і етилацетатом.
Осаджену тверду речовину суспендували в метанолі (25 мл) і потім додавали гідроксид натрію (1,20 г, 30 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, потім додавали шматочок сухого льоду. Суміш фільтрували, потім фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 11965 (2,67 г, 174 95). Суміш використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
М5 (т-1) - 154
Стадія (2): Сполука 119р я Сполука 1186 -» Сполука 119с
Сполуку 118а (1,09 г, 2,0 ммоль) і сполуку 11956 (538 мг, 2,0 ммоль) використовували для синтезу сполуки 119с таким самим методом, як на стадії (2) прикладу 117.
Отримана кількість: 0,47 г (42 У)
М5 (т-1) - 564
Стадія (3): Сполука Х-24 - Сполука 119с -» Сполука 1194 -» Сполука І-119
Сполуку Х-24 (722 мг, 0,82 ммоль) і сполуку 119с (460 мг, 0,82 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії (4) прикладу 107.
Отримана кількість: 13 мг (1,7 Фо) "Н-ЯМР (020) 6: 7,58 (1Н, с), 7,01 (1Н, с), 6,75 (ЗН, с), 5,85 (1Н, с), 5,46 (1Н, д, 9У-5,3 Гц), 4,14-4,10 (АН, м), 3,62-3,55 (ВН, м), 2,18 (6Н, шир.с), 1,60-1,51 (ОН, м).
М5 (т-н1) -783
Приклад 120: Синтез сполуки І-130
Ге) ж
Н М о о фжфщасї х | У) вон КЗ 8 я ОРМВ
М. М Ж но | пак оо М ОРМВ - ОРМВ сови М А х-24 120а
М ОРМВ
5 «| З н
Восніїм-Х М 5 М
Мт І й С ОРМВ | ---»- /
М. М. а ;М о о ж а бо (ев)
ООРМВ
7 "сови бор о 1206 їй 5 М он ном-К у М 8 є поосувие /йЙ
М. М 2 ;М о о Дж ай о Ге) (96) сОоОМа" 8
І-120
Стадія (1): Сполука Х-24 ї- Сполука 120а -» Сполука 1206 -» Сполука І-120
Розчин сполуки 120а (658 мг, 1,0 ммоль) в диметилформаміді (2,0 мл) охолоджували льодом.
Потім реакційну посудину піддавали дегазації при зниженому тиску і додавали сполуку Х-24 (886 мг, 1,0 ммоль). Після перемішування при 02 впродовж 6 годин, реакційну суміш повільно додавали до 5 до водного розчину хлориду натрію і водного розчину гідросульфіту натрію, охолоджених льодом.
Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і суспендували у воді. Суспензію ліофілізували з отриманням сполуки 12060 у вигляді коричневої твердої речовини. Отриману сполуку 1206 використовували без очищення в наступній реакції.
Всю отриману кількість сполуки 1206 розчиняли в дихлорметані (10 мл), і розчин охолоджували до -4020. Потім послідовно додавали анізол (1,09 мл, 10 ммоль) і розчин 2 моль/л хлориду алюмінію (5,0 мл, 10 ммоль) в нітрометані. Рідину перемішували при 02С впродовж 30 хвилин. До реакційної рідини додавали діїзопропіловий ефір і невелику кількість води, і отриману суміш перемішували для утворення осаду. Надосадову рідину видаляли декантацією. До нерозчинної речовини, що прилипає до стінок посудини, додавали розбавлений водний розчин хлористоводневої кислоти і ацетонітрил.
Отриману суміш перемішували до повного розчинення речовини. Потім додавали діїзопропіловий ефір, і водну фазу відділяли і збирали. Органічну фазу знову піддавали екстракції водою, і потім усі отримані водні фази об'єднували одну з одною. Додавали до них смолу НР20-55. Потім відганяли ацетонітрил при зниженому тиску. Отриману рідку суміш очищали колонковою хроматографією на октадецилсиліл-зв'язаному силікагелі. Фракцію, що містить необхідну сполуку, додавали водний розчин 0,2 моль/л гідроксиду натрію до тих пір, поки значення рН не досягало 6,0, і додавали шматочок сухого льоду. Отриманий розчин концентрували при зниженому тиску і потім ліофілізували з отриманням сполуки 1І-120 у вигляді жовтого порошку.
Отримана кількість: 534 мг (58 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,06 (2Н, с), 1,29 (2Н, д, 9У-6,65 Гц), 1,51 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, с), 1,59 (ЗН, д, 9У-6,78
Гу), 2,06 (2Н, т, У-13,55 Гу), 2,44-2,83 (5Н, м), 3,13 (ЗН, с), 3,44 (1Н, с), 4,01-4,22 (БН, м), 5,47 (1Н, д, 94,77 Гу), 5,83 (1Н, д, 9У-4,77 Гі), 7,00 (1Н, с), 7,23 (1Н, с), 8,34 (1Н, с).
Елементний аналіз: СзеНагСІМвО1152Ма:7,0Н20:0, 1Мансоз
Розраховано: С, 44,48; Н, 5,36; СІ, 3,36; М, 10,61; 5, 6,07; Ма, 2,40 (95)
Отримано: С, 44,18; Н, 5,34; СІ, 3,27; М, 10,91; 5, 6,27; Ма, 2,43 (95)
М5 (т--1) - 899,38
Приклад 121: Синтез сполуки І-121 о -
Н М о 0щ БЮ: весни КИ 5 м ОРМВ
М. ери но 1 тк оо М ОРМВ
СсСООРМВ / "сови Е 121а
Х-24
Е; в о Н М ОРМВ
ВоснМ--Х | М 5 М му у і С ОРМВ | -----з-
ЛІ,
М. М. 2 ;М о о юс б Ге
МВ
-7 сосьвисОоР о 121
Є в о ц М он ном- І М 5 М
М ! Їх / СО он /й
М. М. 2 ;М о 0 ф«сї 00 Ге) 6) / сома а
І-121
Стадія (1): Сполука Х-24 ї- Сполука 121а -» Сполука 1216 -» Сполука І-121
Із сполуки Х-24 (886 мг, 1,0 ммоль) і сполуки 121а (646 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку І-121 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 120.
Отримана кількість: 127 мг (14 95) "Н-ЯМР (020) 5: 1,41 (ЗН, т, У-6,90 Гу), 1,51 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, с), 1,59 (ЗН, д, У-6,90 Гц), 2,07-2,14 (2Н, м), 2,45-2,87 (6Н, м), 3,13 (ЗН, с), 4,00-4,29 (8Н, м), 5,47 (1Н, д, У-4,77 Гу), 5,83 (1Н, д, 9-4,77 Гу), 6,79 (1Н, с), 7,01 (1Н, с), 8,44 (1Н, с).
М5 (т-н1) - 887,32
Приклад 122: Синтез сполуки І-122 см сно зу" МНВос М МАВос -- ж - юоН--з ---- м н
М М М
122а 122а 1226 122с (о;
ОРМВ о о ОРМВ
ОРМВ М
«Мне о 11ба М НМ ---зк Мне; - А -- -- - - -- --к ОРМВ
М Н внесі в) 122е 1221
З в)
Н в)
Воснм--Х. о кое М ОРМВ
М. дари Сн Ух оо ОРМВ - борквиСОоРМВ Ге! х-24 1221
З о) о) весни КИ 5 ОРМВ
М рий ОВ
М. М М ни з оо во ОРМВ
СООРМВ І у ооюнви в 1229
З о) о нам-5 М 5 он
М. М М НМ о » й сив он (о:0)6; (6) / "сома" ще.
І-122
Стадія (1): Сполука 122а -» Сполука 122р -» Сполука 122с
Розчин сполуки 122а (22,84 г, 168 ммоль) в толуолі (114 мл) охолоджували до -7820 і додавали по краплях розчин 1 моль/л РІВАЇ (335 мл, 335 ммоль) в толуолі впродовж 50 хвилин. Після перемішування при -782С впродовж 50 хвилин, реакційну суміш підігрівали до 020 і додавали до неї по краплях воду (13,4 мл), 15 95 водний розчин гідроксиду натрію (13,4 мл) і воду (33,5 мл) при 020. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин, додавали метанол (114 мл) і третбутилгідразин-карбоксилат (26,6 г, 201 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі, нерозчинну речовину видаляли фільтрацією і потім концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті і додавали насичений водний розчин лимонної кислоти до тих пір, поки значення рН не досягало 4,0. Водну фазу відділяли і додавали водний розчин 8 моль/л гідроксиду натрію до тих пір, поки значення рН не досягало 12,0, потім двічі екстрагували хлороформом.
Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували при зниженому тиску. Додавали діїзопропіловий ефір для осадження твердої речовини. Тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 122с у вигляді білої твердої речовини.
Отримана кількість: 28,7 г (68 Фо) "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 1,49 (ОН, с), 1,60 (6Н, т, 9-7,72 Гц), 2,91 (6Н, т, 9-7,72 Гу), 6,92 (1Н, с), 7,56 (1Н,
с).
Стадія (2): Сполука 1226 -» Сполука 1224 -» Сполука 122е
Розчин сполуки 122с (28,7 г, 113 ммоль) в метанолі (144 мл) охолоджували льодом і додавали ціаноборгідрид натрію (14,24 г, 227 ммоль) і потім додавали водний розчин 2 моль/л хлористоводневої кислоти до тих пір, поки значення рН не досягало 4,0. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1,5 годин, додавали водний розчин 8 моль/л гідроксиду натрію до тих пір, поки значення рн не досягало 12,0 при 020 і потім концентрували, потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і потім сушили над безводним сульфатом натрію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували і сушили при зниженому тиску з отриманням сполуки 1224 у вигляді помаранчевої олії. Отриману сполуку 122а використовували без очищення в наступній реакції.
Всю отриману кількість сполуки 1224 розчиняли в метанолі (144 мл), і розчин охолоджували льодом. Повільно додавали розчин 4 моль/л хлористоводневої кислоти (141 мл, 565 ммоль) в 1,4- діоксані. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Додавали розчин 50 95 метанол/етилацетат для осадження твердої речовини. Тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 122е у вигляді білої твердої речовини.
Отримана кількість: 24,6 г (95 Фо) "Н-ЯМР (020) 6: 1,90 (6Н, т, 9У-7,97 Гу), 2,99 (2Н, с), 3,39 (6Н, т, 9-7,97 Гц).
Стадія (3): Сполука 122е я Сполука 110а -» Сполука 1221
До суспензії сполуки 122е (17,6 г, 77 ммоль) в 1,4-діоксані (144 мл) додавали ацетат натрію (31,6 г, 385 ммоль) і сполуку 110а (38,8 г, 92 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 години, додавали оцтову кислоту (22,02 мл, 385 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі, перемішували при 7020 впродовж 1,5 годин. Потім додавали водний розчин 2 моль/л гідроксиду натрію до тих пір, поки значення рН не досягало 12,0 при 02С, потім екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і потім сушили над безводним сульфатом натрію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували при зниженому тиску. Додавали 595 триетиламін і розчин метанолу в етилацетаті для осадження твердої речовини. Тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 1221 у вигляді білої твердої речовини.
Отримана кількість: 30,96 г (72 95) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 1,40 (6Н, т, 9У-7,47 Гу), 2,64 (6Н, т, 9-7,47 Гу), 3,59(2Н, с), 3,75 (6Н, с), 5,11 (2Н, с)", 5,12 (2Н, с), 6,94 (4Н, д, 9У-8,28 Гц), 7,38 (АН, д, 9-8,28 Гц), 7,52 (2Н, с).
Стадія (4): Сполука Х-24 я Сполука 1221 -» Сполука 1229 -» Сполука І-122
Із сполуки Х-24 (10,0 г, 11,3 ммоль) і сполуки 1221 (6,31 г, 11,3 ммоль) отримували сполуку 1-122 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 120.
Отримана кількість: 3,68 г (40 Фо) "Н-ЯМР (020) 5: 1,50 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, д, 9У-7,53 Гц), 2,00 (6Н, т, 9У-7,22 Гц), 3,38-3,55 (6Н, м), 3,97-4,06 (4Н, м), 4,61 (1Н, д, У-14,43 Гц), 5,42 (1Н, д, 9У-4,77 Гу), 5,83 (1Н, д, 9У-4,77 Гц), 6,97 (ІН, с), 7,24 (ІН, с), 7,39 (1Н, с).
Елементний аналіз: СззНз7МвО1152Ма!,2:5,9Н2О
Розраховано: С, 43,83; Н, 5,28; М, 12,03; 5, 6,88; Ма, 2,96 (95)
Отримано: С, 43,74; Н, 5,35; М, 12,27; 5, 7,03; Ма, 2,86 (95)
М5 (т-н1) - 799,23
Приклад 123: Синтез сполуки І-123 см сно зем" МНСЬх
М М М
122а 1225 12За (Ф)
ОРМВ
(о)
ОРМВ (0) хх м ОО 41оа ОРМВ
М - 26 Н2И6И5ИТУВ Я ДЯ,ЙШЗУЦЗТ-ОЗТЗШЗО- НМ-М 123Ь О- ОРМВ в) 123с на Й З н о
Воснм я Г- ОРМВ
М. що Щи НМсм У--к оо М ОРМВ - СООРМВ (Ф)
СОО-Ви 1236 х-24
ОРМВ о о ОРМВ
Воснм-5. М К у ооо -
М. М. 2 М о 0о Ф - соон Со РМ, 123а он ( ! о Н о он
НМ хх од СУМКИ
М. МК М н о бо Ф - Со сома" 2.
І-123
Стадія (1): Сполука 122а -» Сполука 12265 -» Сполука 12За
Із сполуки 122а (10,0 г, 73,4 ммоль) і бензилгідразин-карбоксилату (21,96 г, 132 ммоль) отримували сполуку 123а у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як на стадії (1) прикладу 122.
Отримана кількість: 14,02 г (66 95) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 5: 1,44 (6Н, т, 9-7,58 Гц), 2,74 (6Н, т, 9-7,58 Гц), 5,04 (2Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,31- 7,40 (6Н, м).
Стадія (2): Сполука 123а -» Сполука 123р
У розчин сполуки 123а (11,49 г, 40 ммоль) в метанолі (180 мл) додавали 5 95 паладію на вугіллі (3,6 г, 1,7 ммоль). Після перемішування в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі впродовж 2 годин, нерозчинну речовину видаляли фільтрацією. Концентрували і сушили при зниженому тиску з отриманням сполуки 12365 у вигляді білої твердої речовини.
Отримана кількість: 5,97 г (97 Фо) "Н-ЯМР (0М50-0Ов) 6: 1,40 (6Н, т, 9-7,65 Гц), 2,73 (6Н, т, У-7,65 Гц), 5,88 (2Н, с), 6,76 (1Н, с).
Стадія (3): Сполука 123р я Сполука 110а -» Сполука 123с
До суспензії сполуки 12365 (6,97 г, 45,5 ммоль) в диметилформаміді (70 мл) додавали сполуку 1107 (20,08 г, 47,8 ммоль) при 020. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 2 годин, додавали О-бензотриазол-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (20,70 г, 54,6 ммоль) при 020. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 4 годин, додавали оцтову кислоту (26,0 мл, 455 ммоль) і ціаноборгідрид натрію (4,29 г, 68,2 ммоль) при 020. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі, додавали водний розчин 2 моль/л гідроксиду натрію, потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином і потім сушили над безводним сульфатом натрію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували при зниженому тиску. Додавали дізопропіловий ефір для осадження твердої речовини. Тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 123с у вигляді жовтої твердої речовини.
Отримана кількість: 14,19 г (56 95) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 1,37 (6Н, т, 9У-7,59 Гц), 2,65 (2Н, д, 9У-6,02 Гц), 2,73 (6Н, т, 9-7,59 Гц), 3,75 (6Н, с), 5,23 (АН, с), 6,95 (АН, д, 9-8,66 Гц), 7,37 (4Н, д, У-8,66 Гц), 7,46 (2Н, с).
Стадія (4): Сполука Х-24 - Сполука 123с -» Сполука І-123
Із сполуки Х-2 (11,52 г, 13 ммоль) і сполуки 123с (7,25 г, 13 ммоль) отримували сполуку І-123 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 120.
Отримана кількість: 3,25 г (30 Фо) "Н-ЯМР (020) 6: 1,51 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,57 (ЗН, д, 9-7,15 Гц), 1,97 (6Н, т, У-7,65 Гц), 2,98 (2Н, с), 3,41-3,58 (6Н, м), 4,05-4,12 (2Н, м), 4,63 (1Н, д, 9У-14,81 Гу), 5,45 (1Н, д, 9-4,89 Гц), 5,85 (1Н, д, У-4,89
Гц), 7,00 (ТН, с), 7,19 (2Н, с).
М5 (т-н1) - 799,23
Приклад І24: Синтез сполуки І-124
Мне є) ОД Не с) М Н вне
ОРМВ огмМв 122е
Інф) --»ф» в - - 5 2 - - -» но ОРМВ но ОРМВ 124а 124р в)
СС й М хх ОРМВ 124с
З о) й (в)
ВоснМ- | А осн ви; 8 є ОРМВ
М. ун КАТ 2 М - об ве ОРМВ - сорьвисооРМВ х-24 124с
З в) в) воснн КД З ОРМВ
М
ОЙ ! з»
М. М М М об й сив З ОРМВ - РМВ І соон сооРМ о 124а
З (о) о
Н вк-К и; 5 ху он
І
М. ун М М об й з он / оон сов
І-124
Стадія (1): Сполука 124а -» Сполука 124р
До розчину сполуки 124а (30,5 г, 72 ммоль) в тетрагідрофурані (305 мл) додавали діоксид марганцю (62,5 г, 719 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі, нерозчинну речовину видаляли фільтрацією. | додавали водний розчин 1 моль/л хлористоводневої кислоти, потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і потім сушили над безводним сульфатом магнію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували при зниженому тиску. Додавали дізопропіловий ефір для осадження твердої речовини. Тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 12456 у вигляді коричневої твердої речовини.
Отримана кількість: 22,76 г (75 95) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 3,75 (ЗН, с), 3,76 (ЗН, с), 5,16 (2Н, с), 5,17 (2Н, с), 6,92-6,96 (4Н, м), 7,35-7,40 (6Н, м).
Стадія (2): Сполука 124р я Сполука 122е -» Сполука 124с
До розчину сполуки 12465 (30 г, 71 ммоль) в диметилформаміді (300 мл) додавали сполуку 122е (19,44 г, 85 ммоль) і ацетат натрію (29,1 г, 355 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 години, додавали оцтову кислоту (20,3 мл, 355 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі, додавали крижану воду і водний розчин 2 моль/л гідроксиду натрію до тих пір, поки значення рН не досягало 10,0 при 02Сб. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і розчиняли в тетрагідрофурані. Отриманий розчин сушили над безводним сульфатом натрію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували при зниженому тиску.
Додавали етилацетат для осадження твердої речовини. Тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 124с у вигляді білої твердої речовини.
Отримана кількість: 32,66 г (85 95) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 1,42 (6Н, т, У-7,59 Гц), 2,75 (6Н, т, 9У-7,59 Гц), 3,75 (6Н, с), 3,94 (2Н, с), 5,20 (2Н, с), 5,22 (2Н, с), 6,94-6,97 (4Н, м), 7,39 (2Н, д, 9У-8,53 Гу), 7,42 (2Н, д, 9-8,53 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,71 (ІН, с), 8,21 (ІН, с).
Стадія (3): Сполука Х-24 ї- Сполука 124с -» Сполука І-124
Із сполуки Х-24 (886 мг, 1,0 ммоль) і сполуки 124с (541 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-124 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 120.
Отримана кількість: 440 мг (55 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,54 (ЗН, д, У-7,40 Гц), 1,98 (6Н, с), 3,47 (6Н, д, У-34,88
Гу), 4,02-4,13 (АН, м), 4,62 (1Н, д, 9У-14,68 Гу), 5,42 (1Н, д, 9У-4,77 Гц), 5,83 (1Н, д, У-4,77 Гу), 6,97 (1Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,41 (1Н, с), 8,06 (1Н, с).
Елементний аналіз: СзаНз7МвОто52Ма: 6,5Н2гО0:0, 1Мансоз
Розраховано: С, 44,02; Н, 5,43; М, 12,04; 5, 6,89; Ма, 2,72 (95)
Отримано: С, 43,83; Н, 5,45; М, 12,34; 5, 6,81; Ма, 2,70 (95)
М5 (т-н1) - 783,34
Приклад 125: Синтез сполуки І-125 о (Фі о СІ о СІ
ОМе он ОРМВ -- 6 6( Тт-з» - - - (Ф) (о) ()
ОМе он ОРМВ 125а 1256 125с о СІ
Ос ОРМВ ОРМВ -- ---»» «еру - -ль» о но ОРМВ но | ОРМВ 1254 125бе
МН».
М неї
М Н неї о а 122е Р и ОО й Ме ОРМВ 1257
З в)
Ї Н о а вен І 5 м ОРМВ
М. ді КА 2 М " оо Зх ОРМВ - со ОгвуСООРМВ х-24 125
З о о с воснн З 8 ОРМВ
М
ОО
М М М М об Хо З ОРМВ - в І сооН СООРМ о 1259
З о о сі ном- А М 5 он
М. у М М об й ев і: он / сСоОоНн сов
І-125
Стадія (1): Сполука 125а -» Сполука 125р
Розчин сполуки 125а (10,38 г, 45 ммоль) в дихлорметані (100 мл) охолоджували льодом і додавали до нього по краплях трибромід бору (10,3 мл, 109 ммоль). Після перемішування при 020 впродовж 1 години, реакційну суміш виливали на лід і концентрували. Потім осаджену тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 12565 у вигляді коричневої твердої речовини.
Отримана кількість: 8,89 г (98 Фо) "Н-ЯМР (0М50-0Ов) 5: 5,14 (2Н, с), 6,92 (1Н, с).
Стадія (2): Сполука 1250 -» Сполука 125с
До розчину сполуки 125БЬ (9,89 г, 49 ммоль) в диметилформаміді (100 мл) додавали карбонат калію (20,44 г, 148 ммоль), 4-метоксибензилхлорид (16,12 мл, 118 ммоль) і йодид натрію (7,39 г, 49 ммоль).
Після перемішування при 502 впродовж 1 години, реакційну суміш виливали в крижану воду. Потім осаджену тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 125с у вигляді коричневої твердої речовини.
Отримана кількість: 20,18 г (93 95) "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 3,80 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 4,99 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 5,15 (2Н, с), 6,82 (2Н, д, У-8,66
Гц), 6,90 (1Н, с), 6,94 (2Н, д, 9У-8,66 Гц), 7,32 (2Н, д, У-8,66 Гц), 7,36 (2Н, д, 9У-8,66 Гц).
Стадія (3): Сполука 125с -» Сполука 1254
До розчину сполуки 125с (17,35 г, 39 ммоль) в метанолі (17 мл) і тетрагідрофурані (17 мл) додавали водний розчин 2 моль/л гідроксиду натрію (59 мл, 118 ммоль). Після перемішування при 7026 впродовж 1 години, додавали крижану воду. Потім осаджену тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 1254 у вигляді білої твердої речовини.
Отримана кількість: 18,60 г (98 95) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 3,75 (ЗН, с), 3,77 (ЗН, с), 4,33 (2Н, с), 4,81 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 5,85 (1Н, с), 6,87 (2Н, д, У-8,66 Гц), 6,96 (2Н, д, 9У-8,66 Гц), 7,05 (1Н, с), 7,33 (2Н, д, 9У-8,66 Гц), 7,41 (2Н, д, 9У-8,66
Гу).
Стадія (4): Сполука 1254 -» Сполука 125е
До розчину сполуки 125а (1,92 г, 4,0 ммоль) в дихлорметані (15 мл) і метанолі (4 мл) додавали діоксид марганцю (3,47 г, 40 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 години, концентрували і додавали етилацетат. Нерозчинну речовину видаляли фільтрацією. І додавали водний розчин 1 моль/л хлористоводневої кислоти, потім двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і потім сушили над безводним сульфатом магнію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували при зниженому тиску. Додавали діїзопропіловий ефір для осадження твердої речовини. Тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 125е у вигляді білої твердої речовини.
Отримана кількість: 1,25 г (69 Фо) "Н-ЯМР (СОсСіз) б: 3,80 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 4,96 (2Н, дд, 9У-13,87, 10,10 Гу), 5,14 (2Н, дд, у-28,36, 11,04 Гц), 6,40 (1Н, с), 6,81 (2Н, д, 9У-8,53 Гі), 6,95 (2Н, д, 9У-8,53 Гц), 7,06 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, У-8,53
Гу), 7,38 (2Н, д, 9-8,53 Гц).
Стадія (5): Сполука 125е я Сполука 122е -» Сполука 1251
До розчину сполуки 125е (949 мг, 2,08 ммоль) в диметилацетаміді (9,5 мл) додавали сполуку 122е (521 мг, 2,29 ммоль) і ацетат натрію (852 мг, 10,4 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 години, додавали оцтову кислоту (0,594 мл, 10,4 ммоль). Після перемішування при 7020 впродовж ночі, додавали крижану воду і водний розчин 2 моль/л гідроксиду натрію до тих пір, поки значення рН не досягало 10,0 при 02Сб. Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і розчиняли в тетрагідрофурані. Отриманий розчин сушили над безводним сульфатом натрію. Неорганічну речовину видаляли фільтрацією, і потім концентрували при зниженому тиску. Додавали етилацетат для осадження твердої речовини. Отриманий неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (триетиламін/метанол/етилацетат) з отриманням сполуки 1257 у вигляді жовтої твердої речовини.
Отримана кількість: 435 мг (36 95) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 1,46 (6Н, т, 9-7,53 Гц), 2,80 (6Н, т, 9-7,53 Гц), 3,74 (4Н, с), 3,79 (ЗН, с), 3,92 (2Н, с), 4,97 (2Н, с), 5,27 (2Н, с), 6,85 (2Н, д, 9У-8,66 Гц), 7,01 (2Н, д, У-8,66 Гц), 7,29 (2Н, д, 9-8,66 Гц), 7,50 (2Н, д, 9-8,66 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,24 (1Н, с).
Стадія (6): Сполука Х-24 ї- Сполука 1251 -» Сполука І-125
Із сполуки Х-24 (668 мг, 0,755 ммоль) і сполуки 1251 (435 мг, 0,755 ммоль) отримували сполуку І1- 125 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 120.
Отримана кількість: 196 мг (31 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,54 (ЗН, д, 9-7,15 Гц), 1,99 (6Н, т, 9У-7,47 Гц), 3,39-3,55 (6Н, м), 4,02-4,09 (4Н, м), 4,61 (1Н, д, 9У-14,31 Гц), 5,43 (1Н, д, У-4,89 Гу), 5,83 (1Н, д, 9У-4,89 Гц), 6,92 (ІН, с), 6,98 (1Н, с), 7,94 (1Н, с).
Елементний аналіз: СзаНзвСІМеОто52Ма!т а: 7,2Н2гО
Розраховано: С, 41,75; Н, 5,19; СІ, 3,62; М, 11,46; 5, 6,56; Ма, 3,29 (95)
Отримано: С, 41,71; Н, 5,15; СІ, 3,46; М, 11,73; 5, 6,57; Ма, 3,34 (95)
М5 (т-н1) - 817,42
Приклад 126: Синтез сполуки І-126
МН. о М неї о
М Но насе
ОРМВ ОРМВ
12ва О
З ню м м
ОРМВ і; ОРМВ
НО дв 1265
З о)
ІН о весни КИ 5 м ОРМВ
М. ді КАТ СТ в » оо ОРМВ - ООРМ сови: в х-24 1266
З о о восян- КИ 5 ОРМВ
М
Ой І ж
М М М М об о: З ОРМВ в -7соон сооРМВ в 126с
З о) 9) ном-К. | Н ? че шея г он !
М. М М М об й ие і: он 77 оон сов
І-126
Стадія (1): Сполука 124р я Сполука 126а -» Сполука 126р
Із сполуки 1246 (20,65 г, 49 ммоль) і сполуки 126ба (14,65 г, 68 ммоль) отримували сполуку 1266 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як на стадії (2) прикладу 124.
Отримана кількість: 19,57 г (76 95) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 0: 1,14-1,19 (2Н, м), 1,48-1,54 (2Н, м), 2,19 (2Н, с), 2,39-2,45 (2Н, м), 2,66-2,72 (2Н, м), 3,75 (6Н, с), 4,45 (2Н, с), 5,20 (2Н, с), 5,23 (2Н, с), 6,94-6,97 (4Н, м), 7,38-7,43 (4Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,72 (1Н, с), 8,24 (1Н, с).
Стадія (2): Сполука Х-24 ї- Сполука 126р6 -» Сполука І-126
Із сполуки Х-24 (886 мг, 1,0 ммоль) і сполуки 1266 (528 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-126 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 120.
Отримана кількість: 457 мг (58 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,49 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, д, 9-7,15 Гц), 2,00 (2Н, с), 2,19 (2Н, с), 3,37-3,66 (6Н, м), 4,04 (1Н, кв., У-7,15 Гу), 4,23 (1Н, д, У-14,43 Гу), 4,48 (2Н, дд, 9У-18,51, 14,62 Гу), 4,87 (ІН, д, 9У-14,43 Гц), 5,34 (1Н, д, У-4,89 Гц), 5,74 (1Н, д, 9У-4,89 Гу), 6,96 (1Н, с), 7,10 (1Н, с), 7,43 (1Н, с), 8,13 (ІН, с).
Елементний аналіз: СззНз5МавОчтобаМа:5,2Н2гоО
Розраховано: С, 44,81; Н, 5,17; М, 12,67; 5, 7,25; Ма, 2,60 (95)
Отримано: С, 44,77; Н, 5,16; М, 12,77; 5, 7,52; Ма, 2,81 (95)
М5 (т--1) - 769,48
Приклад 127: Синтез сполуки І-127
З о
Н о воснн КЗ 5 М ОРМВ
От --яе бо М ОРМВ
Оовн 7 хсооввис? т х-1 а о Е воснн К 5 М ОРМВ тк / у
М. М М --ь об хх ОРМВ
СсоОвн (6) / "соогВи ух 1276
З о ЕЇ
Н в 5 М он ( у | -
М М М о Х он (Ф; -соома ще о
І-127
Стадія (1): Сполука Х-1 я Сполука 127а -» Сполука І-127
Із сполуки Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) і сполуки 127а (528 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-127 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 120.
Отримана кількість: 161 мг (20 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,46 (ЗН, т, 9-7,22 Гу), 1,49 (ЗН, с), 1,52-1,53 (6Н, м), 2,22-2,25 (АН, м), 3,36-3,39 (ЗН, м), 3,59-3,61 (1Н, м), 4,12 (ІН, кв., У-6,90 Гу), 4,22-4,32 (ЗН, м), 4,44 (2Н, с), 4,90 (1Н, д, У-13,93
Гу), 5,48 (1Н, д, 9У-4,89 Гц), 5,83 (1Н, д, уУ-4,89 Гц), 6,98 (Т1Н, с), 7,07 (1Н, с), 7,53 (ІН, с), 8,20 (1Н, с).
Елементний аналіз: СзаНзаМ?7О1о52Ма:8,1Н2о
Розраховано: С, 43,55; Н, 5,83; М, 10,46; 5, 6,84; Ма, 2,45 (95)
Отримано: С, 43,54; Н, 5,85; М, 10,72; 5, 6,58; Ма, 2,48 (95)
М5 (т-н1) - 770,35
Приклад 128: Синтез сполуки І-128
З о)
Н 9 весни КК 5 М ОРМВ
М. а НИ с М " о 7 ОРМВ оОовн 7 сови? Ав ха 12ва
З о) Е весни 5 щу ОРМВ 7 ( А
М. М М -- 5: - -- к бо С ОРМВ
СсоОвН (Ф) / "СОВИ 5 1286 о Е
Н ном-к 4 М 8 их он
М | Їх і Х м
М М М
Кеш; -4 Ф он - соска оо о
І-128 (1): Сполука Х-1 - Сполука 12ва -» Сполука І-128
Із сполуки Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) і сполуки 128а (530 1,0 ммоль) отримували сполуку І-128 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 120.
Отримана кількість: 331 мг (42 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,48-1,54 (12Н, м), 2,25 (АН, с), 3,42-3,48 (2Н, м), 3,53-3,57 (1Н, м), 3,74-3,76 (1Н, м), 4,13 (1Н, кв., 9У-6,99 Гу), 4,40 (1Н, д, 9У-14,43 Гу), 4,50 (2Н, кв., 9У-7,15 Гц), 4,60 (2Н, с), 5,01 (1Н, д, 9У-14,43 Гц), 5,48 (1Н, д, 9-4,77 Гу), 5,81 (1Н, д, 9У-4,77 Гц), 6,99 (1Н, с), 7,00 (1Н, с), 7,33 (1Н, с).
М5 (т-н1) - 771,35
Приклад 129: Синтез сполуки І-129
З о)
Н о Д Дщсчсїї х вон ЗК З М ОРМВ
ОД о о о М ОРМВ 7 хсооввиС СОВН ов ха а
З о Е воснн З 8 М ОРМВ
Їх ( у
М. М --- бо у ОРМВ
СоОвНн о (ас / "сови 5 1296 о) Е!
Н ня 8 М он
ГІ ( у
Му М М бо Хь (Фін! - (о:о) СІ соОМа о о
І-129
Стадія (1): Сполука Х-1 - Сполука 129а -» Сполука І-129
Із сполуки Х-1 (932 мг, 1,0 ммоль) і сполуки 129а (563 мг, 1,0 ммоль) отримували сполуку 1-129 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 120.
Отримана кількість: 246 мг (30 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,40 (ЗН, т, 9-7,03 Гц), 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,55 (ЗН, д, У-7,03 Гц), 2,23 (4Н, д,
У-0,42 Гу), 3,36 (ЗН, с), 3,56 (1Н, с), 4,11-4,23 (4Н, м), 4,37 (2Н, с), 4,89 (1Н, д, 9У-14,18 Гц), 5,50 (1Н, д, у-4,89 Гу), 5,83 (1Н, д, У-4,89 Гц), 6,87 (1Н, с), 6,98 (1Н, с), 8,09 (1Н, с).
Елементний аналіз: СзаНз7СІМ7Оч1о52Ма: 7,4Н2гО
Розраховано: С, 42,56; Н, 5,44; СІ, 3,69; М, 10,22; 5, 6,68; Ма, 2,40 (95)
Отримано: С, 42,53; Н, 5,39; СІ, 3,51; М, 10,41; 5, 6,69; Ма, 2,56 (95)
М5 (т-н1) - 804,33
Приклад 130: Синтез сполуки І-130
С АЯ
4 Й н из уйи
ВоснМ--Х М 5 Н М. я
М г й оРМВ
М М І о! б Ж ОМе - боки ОоРМВ х-24 ОМе 13ба
З о)
Воснм-Х. М в
М | тк / у о
М М М в) вода удо - - - сооєвисТОРМВ МУ ОоРМВ
ОМе 1306 ОМе
З о) нм-« І Н
М М М
Н
7 сома? 9О М зон
І-130
Стадія (1): Сполука Х-24 - Сполука 130а -» Сполука І-130
Із сполуки Х-24 (709 мг, 0,80 ммоль) і сполуки 130а (417 мг, 0,80 ммоль) отримували сполуку І-130 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як в прикладі 120.
Отримана кількість: 177 мг (29 95) "Н-ЯМР (020) 6: 1,50 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,58 (ЗН, д, 9-7,15 Гц), 2,21-2,25 (АН, м), 3,46-3,97 (8Н, м), 4,09 (1Н, кв., 9У-7,15 Гц), 4,26 (1Н, д, У-14,31 Гу), 5,04 (1Н, д, 9У-14,31 Гу), 5,47 (1ТН, д, 9У-4,77 Гц), 5,82 (ІН, д, 9-4,11 Гу), 7,01 (1Н, с), 7,12 (1Н, с), 7,79 (1Н, с).
М5 (т-н1) - 733,35
Приклад 131: Синтез сполуки І-131 сі сї
ОРМВ ОРМВ
Го) а Ммео"Н» ж 9) й ОД но ОРМВ Неї но З ОРМВ М
Ге! М 131а 1316 МеО7 зо тт сі ' о ОРМВ --- п; і ОРМВ
М Нм
МеО 131е
З (в; сі
В | 4 зни в о ОРМВ
СО ДО а -
М Нм 2 угонви СожМВ мео" о хз 131е (о о ОРМВ
ВоснМм--Х Дн
М 5
М еще не 4 5 мео-" 2 улонви СОРМВ. 5 (в) 1314 сі 5 Ге) он ном-. 1 МН в
М о б М. М мео"" 9 со
Хр 8 5
ІФ) Ма
І131
Стадія (1): Сполука 131а я Сполука 1316 -» Сполука 131с
До розчину сполуки 131а (4,57 г, 10,0 ммоль) в метанолі (45 мл) додавали сполуку 13156 (877 мг, 10,5 ммоль) і триетиламін (1,46 мл, 10,5 ммоль) при 020. Після перемішування при 02С впродовж 1 години, розчинник видаляли. Неочищений продукт розчиняли в етилацетаті і промивали водою, водним розчином хлористоводневої кислоти і сольовим розчином. Органічний шар фільтрували, сушили над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 131с у вигляді коричневої олії. Сполуку 131с використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
Отримана кількість: 4,86 г (100 95) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,36 (2Н, д, 9У-8,3 Гц), 7,32 (2Н, д, 9-8,6 Гу), 7,24 (2Н, с), 6,92 (2Н, д, 9У-8,6 Гу), 6,82 (2Н, д, 9-8,6 Гу), 5,06 (2Н, с), 5,00 (2Н, с), 4,09 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с).
Стадія (2): Сполука 131с я Сполука 1314 -» Сполука 131е
До розчину сполуки 131с (4,86 г, 10,0 ммоль) в диметилацетаміді (40 мл) додавали метансульфонілхлорид (1,01 мл, 13,0 ммоль) при -202б. Потім суміш перемішували при -2026 впродовж 30 хвилин, додавали до суміші розчин сполуки 1314 (1,96 г, 14,0 ммоль) в диметилацетаміді (10 мл), і реакційну суміш перемішували при 02 впродовж 30 хвилин. Додавали до реакційної суміші воду і етилацетат, потім екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою, водним розчином хлористоводневої кислоти і сольовим розчином. Органічний шар фільтрували, сушили над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі з отриманням сполуки 131е у вигляді коричневої піни.
Отримана кількість: 4,10 г (67 Фо) "Н-ЯМР (СОсСіз) 6: 7,36 (2Н, д, 9-81 Гц), 7,31 (2Н, д, 9У-8,3 Гц), 7,22-7,18 (2Н, м), 6,92 (2Н, т, У-8,6
Гу), 6,82 (2Н, т, 9У-8,3 Гц), 5,94 (1Н, т, У-6,6 Гц), 5,03 (2Н, с), 4,99 (2Н, с), 4,01 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 3,24 (2Н, д, 9-6,6 Гц), 2,95 (6Н, т, 9У-7,5 Гц), 1,47 (6Н, т, 9У-7,3 Гц).
Стадія (3): Сполука Х-3 - Сполука 131е -» Сполука 1317 -» Сполука І-131
До розчину сполуки Х-3 (1,00 г, 1,26 ммоль) в диметилацетаміді (2,0 мл) додавали йодид натрію (377 мг, 2,56 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Суміш охолоджували до 02 і потім до неї додавали по краплях розчин сполуки 131е (766 мг, 1,26 ммоль) в диметилацетаміді (2,0 мл). Після перемішування при 02 впродовж 2 годин, реакційну суміш повільно додавали до 5 95 водного розчину хлориду натрію. Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водним розчином хлористоводневої кислоти і водою. Неочищену сполуку 1317 розчиняли в дихлорметані (12 мл), і розчин сушили над сульфатом магнію. Нерозчинну речовину видаляли фільтрацією з отриманням сполуки 131ї у вигляді розчину в дихлорметані. Сполуку 1317 використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
До розчину сполуки 1317 в дихлорметані (12 мл) послідовно додавали анізол (1,37 мл, 12,6 ммоль) і розчин 2 моль/л хлориду алюмінію (6,3 мл, 12,6 ммоль) в нітрометані при -2020. Після перемішування при 02 впродовж 30 хвилин, до реакційної суміші додавали діїзопропіловий ефір і невелику кількість води, і отриману суміш перемішували з утворенням осаду. Надосадову рідину видаляли декантацією. До нерозчинної речовини, що прилипає до стінок посудини, додавали розбавлений водний розчин хлористоводневої кислоти і ацетонітрил. Отриману суміш перемішували до повного розчинення речовини. Додавали смолу НР2О-55. Ацетонітрил потім відганяли при зниженому тиску. Отриману рідку суміш очищали колонковою хроматографією на октадецилсиліл- зв'язаному силікагелі. Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску, і потім ліофілізували з отриманням сполуки І-131 у вигляді жовтого порошку.
Отримана кількість: 250 мг (24 95) "Н-ЯМР (020) 5: 7,13 (1Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,00 (1Н, с), 5,84 (1Н, д, 9У-4,5 Гц), 5,45 (1Н, д, «У-4,8 Гу), 4,65 (1Н, д, У-14,4 Гц), 4,06 (2Н, т, У-6,7 Гц), 3,99 (ЗН, с), 3,54-3,46 (6Н, шир.м), 3,36 (2Н, с), 1,92 (6Н, с), 1,56 (ЗН, д, 9-7,1 Гц), 1,52 (6Н, д, У-7,6 Гц).
М5 (т-н1) - 849,40
Приклад 132: Синтез сполуки І-132
Е Е о ОРМВ , ль нк о ОРМВ кН
Ма о мео"" 1314 132а 131Ь 1325
Е
Мт ж М ОРМВ 132
З (в) Е воснм- б ДК о МК бі ж 432 -вк м ші жу он рон СОРМВ Мо р; мо Ім мес?" д 9 со, й бува (9) Ма
Іі-132
Стадія (1): Сполука 132а я Сполука 1316 -» Сполука 132р6
До розчину сполуки 132а (4,62 г, 10,0 ммоль) в метанолі (22 мл) і тетрагідрофурані (22 мл) додавали сполуку 1316 (877 мг, 10,0 ммоль) при 020. Після перемішування при 02С впродовж З годин, розчинник видаляли. Неочищений продукт розчиняли в етилацетаті і промивали водою, водним розчином хлористоводневої кислоти і сольовим розчином. Органічний шар фільтрували, сушили над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 1325 у вигляді коричневої олії. Сполуку 1326 використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
Отримана кількість: 2,77 г (59 Фо) "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 7,34 (2Н, д, У-8,5 Гц), 7,29 (2Н, д, У-8,7 Гу), 7,08 (1Н, с), 6,99 (1Н, дд, У-10,9, 3,2
Гу), 6,91 (ЗН, д, 9У-8,7 Гц), 6,81 (2Н, д, У-8,7 Гц), 5,05 (2Н, с), 5,04 (2Н, с), 4,06 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с).
Стадія (2): Сполука 132р я Сполука 1314 -» Сполука 132с
Із сполуки 1326 (2,77 г, 5,9 ммоль) і сполуки 1314 (1,16 г, 8,3 ммоль) отримували сполуку 132с у вигляді жовтої піни, використовуючи такий самий метод, як на стадії (2) прикладу 131.
Отримана кількість: 1,03 г (29 Фо) "Н-ЯМР (СОСІіз) 6: 7,33 (2Н, д, 9У-8,6 Гц), 7,28 (2Н, д, 9-86 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,01 (1Н, дд, 9-11,1, 1,5
Гц), 6,91 (2Н, д, 9У-8,3 Гу), 6,81 (2Н, д, 9У-8,3 Гу), 5,96 (1Н, с), 5,04 (2Н, с), 5,01 (2Н, с), 4,01 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 3,21 (2Н, д, 9-6,3 Гц), 2,91-2,89 (6Н, шир.м), 1,43-1,41 (6Н, шир.м).
Стадія (3): Сполука Х-3 - Сполука 132с -» Сполука І-132
Із сполуки Х-3 (1,0 г, 1,26 ммоль) і сполуки 132с (745 мг, 1,26 ммоль) отримували сполуку 1І-132 у вигляді безбарвного порошку, використовуючи такий самий метод, як на стадії (3) прикладу 131.
Отримана кількість: 314 мг (27 95) "Н-ЯМР (020) 5: 7,01 (1Н, с), 6,94 (1ТН, д, 9У-11,3 Гц), 6,91 (1Н, с), 5,85 (1Н, д, 9-48 Гц), 5,46 (ІН, д, 94,6 Гу), 4,65 (1ТН, д, У-14,4 Гц), 4,07 (2Н, т, 9-7,5 Гу), 3,99 (ЗН, д, 9У-8,0 Гц), 3,50 (6Н, т, 9-18,1 Гу), 3,37 (2Н, с), 1,93 (6Н, т, У-7,5 Гц), 1,57 (ЗН, д, 9-72 Гц), 1,53 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
М5 (т-н1) - 833,41
Приклад 133: Синтез сполуки І-133 сі а ОРМВ о ОРМВ о-Мн» їх ду но оРМВ 7 у - НОТ ОРМВ ЯМ
Евиб;С ом 1314 131а 133а свої 1336 сі о ОРМВ -зк ЛО ; Ї ОРМВ
М Нм о" вибо 133с в с (в) 8 он
Ма реф. я 1330- Мо рев; о он угон и угон е ще бе й х-3 о Ма Уа 133
Стадія (1): Сполука 131а я Сполука 133а -» Сполука 1330
Із сполуки 131а (5,03 г, 11 ммоль) і сполуки 13За (1,62 г, 11 ммоль) отримували сполуку 13356 у вигляді коричневої олії, використовуючи такий самий метод, як на стадії (1) прикладу 131.
Отримана кількість: 6,45 г (кількісно) "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 7,36-7,31 (5Н, м), 7,17 (1Н, д, 9У-7,3 Гц), 6,92 (2Н, д, 9-8,3 Гц), 6,82 (2Н, д, У-8,3
Гц), 5,04 (2Н, с), 5,00 (2Н, с), 4,72 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с), 1,51 (9Н, с).
Стадія (2): Сполука 133р я Сполука 1314 -» Сполука 133с
Із сполуки 13365 (6,45 г, 11 ммоль) і сполуки 1314 (2,16 г, 15,4 ммоль) отримували сполуку 133с у вигляді жовтої піни, використовуючи такий самий метод, як на стадії (2) прикладу 131.
Отримана кількість: 5,42 г (70 Фо) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,45-7,28 (6Н, м), 7,18-7,16 (1Н, м), 6,92 (2Н, д, У-8,6 Гц), 6,81 (2Н, д, 9-8,8 Гу), 5,03 (2Н, с), 4,97 (2Н, с), 4,67 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 3,26 (2Н, д, У-6,3 Гц), 2,93 (6Н, т, 9-71
Гу), 1,48-1,43 (15Н, шир.м).
Стадія (3): Сполука Х-3 - Сполука 133с -» Сполука І-133
Із сполуки Х-3 (1,0 г, 1,26 ммоль) і сполуки 133с (892 мг, 1,26 ммоль) отримували сполуку І-133 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як на стадії (3) прикладу 131.
Отримана кількість: 260 мг (22 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,15 (1Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,01 (1Н, с), 5,84 (1Н, д, 9У-4,9 Гц), 5,46 (1Н, д, 9-48 Гу), 4,64 (1Н, д, 9У-14,3 Гц), 4,57 (2Н, с), 4,07 (2Н, дд, 9-10,5, 6,3 Гц), 3,49 (6Н, т, 9У-19,1 Гц), 3,40 (ЗН, с),
1,95 (6Н, т, У-7,6 Гц), 1,57 (ЗН, д, 9-7,0 Гц), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
М5 (т-н1) - 894,38
Приклад 134: Синтез сполуки І-134 сі сі ОРМВ
ОРМВ о (в) «От МН» мх ян ---ьх ость Кк 2 --- но ОРМВ й й 131а 13423 т т3та 1346 сі о ОРМВ
ОН; Ї ОРМВ
М то 134с
Ге! СІ воснн- КК 5 З Ге! о он їх На-«. 1 МН
Мо о ох тво --- Мр ри о: он 2 угонву СОгРМВ "о а я но о жу Со хз о Ма
І-134
Стадія (1): Сполука 131а я Сполука 134а -» Сполука 134р
Із сполуки 131а (4,57 г, 10 ммоль) і сполуки 134а (3,03 г, 11 ммоль) отримували сполуку 13456 у вигляді коричневої олії, використовуючи такий самий метод, як на стадії (1) прикладу 131.
Отримана кількість: 7,1 г (99 Фо) "Н-ЯМР (СОСіз») 6: 7,49 (1Н, д, 9-1,8 Гц), 7,36-7,27 (2ОН, м), 6,88 (2Н, д, 9У-8,6 Гц), 6,83 (2Н, д, У-8,3
Гц), 5,06 (2Н, с), 4,98 (2Н, с), 3,81 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с).
Стадія (2): Сполука 134р я Сполука 1314 -» Сполука 134с
Із сполуки 13460 (7,1 г, 9,9 ммоль) і сполуки 1314 (1,95 г, 13,9 ммоль) отримували сполуку 134с у вигляді коричневої олії, використовуючи такий самий метод, як на стадії (2) прикладу 131.
Отримана кількість: 1,67 г (20 Фо) "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 7,41-7,26 (29Н, м), 6,86 (2Н, д, 9У-8,3 Гц), 6,82 (2Н, д, 9-8,3 Гц), 6,31 (1Н, т, 9-6,3
ГІ), 5,02 (2Н, д, уУ-5,6 Гц), 4,95 (2Н, д, 9У-8,6 Гц), 3,82 (ЗН, с), 3,78 (ЗН, с), 2,98 (2Н, д, 9У-6,3 Гц), 2,83 (6Н, т, У-7,3 Гц), 1,15 (6Н, т, У-7,3 Гц).
Стадія (3): Сполука Х-3 - Сполука 134с -» Сполука І-134
Із сполуки Х-3 (1,0 г, 1,26 ммоль) і сполуки 134с (1,05 г, 1,26 ммоль) отримували сполуку 1-134 у вигляді безбарвного порошку, використовуючи такий самий метод, як на стадії (3) прикладу 131.
Отримана кількість: 390 мг (28 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,13 (1Н, д, 9-1,9 Гц), 7,01 (1Н, с), 6,98 (1Н, д, У-2,0 Гц), 5,84 (1Н, д, У-4,9 Гу), 5,44 (ІН, д, 9У-4,9 Гу), 4,64 (1Н, д, 9У-14,4Гцу), 4,06 (2Н, кв., У-7,3Гц), 3,54-3,39 (6Н, м), 3,31 (2Н, с), 1,91 (6Н, т, уУ7,8 Гц), 1,56 (ЗН, д, У-7,0 Гц), 1,53 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
М5 (т-н1) - 835,42
Приклад 135: Синтез сполуки І-135
Е Е
Мт кн І Дт а о Мо
Фе о ОРМВ 7 4 -- нот ОРМВ 7 В ма З іво,С ой 1314 132а "зе вв" 135а
Е о ОРМВ -- ОД: і ОРМВ
М о сво" 1355
А Е о к с--я М он
Мо ре т35в ко рев Н що улов СОзРМВ угон со, 9 с й х-3 о че "ма 1135
Стадія (1): Сполука 132а я Сполука 133йа -» Сполука 135а
До розчину сполуки 132а (4,99 г, 10,8 ммоль) і водного розчину хлористоводневої кислоти (5,4 мл, 10,8 ммоль) в метанолі (25 мл) і тетрагідрофурані (25 мл) додавали сполуку 1334 (1,77 г, 12,0 ммоль) при 026. Після перемішування при 02 впродовж З годин, розчинник видаляли. Неочищений продукт розчиняли в етилацетаті і промивали водою, водним розчином хлористоводневої кислоти і сольовим розчином. Органічний шар фільтрували, сушили над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 135а у вигляді коричневої олії. Сполуку 135а використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
Отримана кількість: 4,41 г (65 Фо) "Н-ЯМР (СОсСіз) 6: 7,34 (2Н, д, 9-81 Гц), 7,29 (2Н, т, У-7,7 Гц), 7,11 (2Н, т, У-13,0 Гц), 6,92 (ЗН, т, 98,0 Гу), 6,82 (2Н, д, 9-8,3 Гц), 5,05 (2Н, с), 5,03 (2Н, с), 4,71 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,78 (ЗН, с), 1,51 (9Н, с).
Стадія (2): Сполука 135а я Сполука 1314 -» Сполука 135р6
Із сполуки 13560 (4,41 г, 6,5 ммоль) і сполуки 1314 (1,27 г, 9,1 ммоль) отримували сполуку 1356 у вигляді жовтої піни, використовуючи такий самий метод, як на стадії (2) прикладу 131.
Отримана кількість: 2,73 г (62 У) "Н-ЯМР (СОСІіз) 6: 7,33 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 7,29 (2Н, д, 9У-8,8 Гц), 7,14 (1Н, с), 7,04 (1Н, дд, У-11,0, 6,5
Гу), 6,91 (2Н, дд, 9У-5,5, 3,1 Гц), 6,81 (2Н, д, 928,7 Гц), 5,04 (2Н, с), 5,01 (2Н, с), 4,66 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с),
З,79 (ЗН, с), 3,29 (2Н, д, 9У-6,4 Гц), 3,03-2,97 (6Н, м), 1,60 (6Н, м), 1,48 (9Н, с).
Стадія (3): Сполука Х-3 - Сполука 1356 -» Сполука І-135
Із сполуки Х-3 (1,0 г, 1,26 ммоль) і сполуки 13560 (853 мг, 1,26 ммоль) отримували сполуку 1І-135 у вигляді жовтого порошку, використовуючи такий самий метод, як на стадії (3) прикладу 131.
Отримана кількість: 175 мг (15 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,01 (1Н, с), 6,98-6,96 (2Н, м), 5,84 (1ТН, д, 9У-4,8 Гу), 5,46 (1Н, д, 9У-4,9 Гц), 4,64 (2Н, д, 9У-13,9 Гц), 4,57 (2Н, с), 4,08-4,06 (2Н, м), 3,52-3,47 (6Н, м), 3,40 (2Н, с), 1,95 (6Н, т, 9-7,7 Гу), 1,57 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, д, 9У-5,8 Гц).
М5 (т-н1) - 877,52
Приклад 136: Синтез сполуки І-136
Е Е
ОРМВ ОРМВ ос. яре сю Дт фут
Фо ОРМВ но т ОРМВ М ма Ге! /М
РМВО 1319 13га 13ва 1360
Е гоФ ай ----
ЛО; ОРМВ
НІ
М Рмво" 136с -2 ур й
ВоснмМ З он ос м 8 нн Я в є Ге)
М. Моя бро 13бо--к Мт ПОС | он бо М. М Нм 2 уронв СООРМВ о Ге) що) 9 со 4 рев (5) х-з Ге) Ма 136
Стадія (1): Сполука 132а я Сполука 13ба -» Сполука 1360
Із сполуки 132а (4,99 г, 10 ммоль) і сполуки 1Зба (1,90 г, 10 ммоль) отримували сполуку 13660 у вигляді коричневої олії, використовуючи такий самий метод, як на стадії (1) прикладу 132.
Отримана кількість: 5,11 г (89 Фо) "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 7,32 (2Н, д, У-8,5 Гц), 7,29 (2Н, д, У-8,5 Гц), 7,11 (ОН, д, У-188,6 Гц), 7,05 (1Н, с), 6,98 (1Н, дд, 9-11,1, 1,6 Гу), 6,92-6,89 (АН, м), 6,81 (2Н, д, 9У-8,7 Гу), 5,22 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 5,03 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с).
Стадія (2): Сполука 136р я Сполука 1314 -» Сполука 136с
Із сполуки 136ба (5,11 г, 8,9 ммоль) і сполуки 13ба (1,75 г, 12,5 ммоль) отримували сполуку 1366 у вигляді жовтої піни, використовуючи такий самий метод, як на стадії (2) прикладу 131.
Отримана кількість: 2,4 г (39 Фо) "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 7,34-7,32 (АН, м), 7,29 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 7,12 (1Н, с), 7,03 (1Н, дд, 9У-11,0, 1,8 Гц), 6,91 (4Н, д, У-8,7 Гу), 6,81 (2Н, д, 9У-8,5 Гц), 5,91 (1Н, т, У-6,4 Гу), 5,15 (2Н, с), 5,04 (2Н, с), 5,03 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 3,14 (2Н, д, 9-6,5 Гц), 2,75-2,73 (6Н, шир.м), 1,29-1,24 (6Н, м).
Стадія (3): Сполука Х-3 - Сполука 136с -» Сполука І-136
Із сполуки Х-3 (1,0 г, 1,26 ммоль) і сполуки 136с (878 мг, 1,26 ммоль) отримували сполуку 1-136 у вигляді безбарвного порошку, використовуючи такий самий метод, як на стадії (3) прикладу 131.
Отримана кількість: 400 мг (40 95) "Н-ЯМР (020) 5: 7,00 (1Н, с), 6,95 (1ТН, д, 9У-11,3 Гц), 6,92 (1Н, с), 5,84 (1Н, д, 9-4,9 Гц), 5,45 (ІН, д, у-4,6 Гу), 4,64 (1Н, д, У-14,2 Гу), 4,06 (2Н, т, 9У-7,0 Гц), 3,51-3,47 (6Н, шир.м), 3,39 (ЗН, с), 1,96-1,94 (6Н, шир.м), 1,56 (ЗН, д, 927,0 Гу), 1,54 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
М5 (т--1) - 819,54
Приклад 137: Синтез сполуки І-137
ОРМВ о и . дп і з го (/ нн но ОРМВ НМ но З ОРМВ Яд с о а 134а тоб 9 137а 1370 137с о ОРМВ --ь с /н Ї ОРМВ
М. м с о) 137а
Є 1 он 5 о он ша на 5 їх
СОРМВ о Но 2 угонви р Со 0 «ее хз Ма 437
Стадія (1): Сполука 137а я Сполука 134а -» Сполука 137р
Із сполуки 137а (4,39 г, 9,60 ммоль) і сполуки 134а (2,64 г, 9,60 ммоль) отримували сполуку 1376 у вигляді коричневої олії, використовуючи такий самий метод, як на стадії (1) прикладу 131.
Отримана кількість: 2,57 г (38 Фо) "Н-ЯМР (СОсіз) б: 7,51-7,43 (19Н, м), 6,94-6,89 (2Н, м), 6,82-6,79 (2Н, м), 5,09-4,95 (АН, м), 3,84-3,74 (6Н, м).
Стадія (2): Сполука 137р я Сполука 137с -» Сполука 137а
Із сполуки 1376 (2,57 г, 3,60 ммоль) і сполуки 137с (545 мг, 4,32 ммоль), отримували сполуку 1374 у вигляді коричневої олії, використовуючи такий самий метод, як на стадії (2) прикладу 131.
Отримана кількість: 940 мг (32 95) "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 7,34 (7Н, дт, У-25,1, 7,5 Гу), 7,23 (1ЗН, шир.с), 6,93 (2Н, д, 9У-8,3 Гі), 6,77 (2Н, д, 98,3 Гц), 5,11 (2Н, с), 4,98 (2Н, с), 3,84 (ЗН, с), 3,73 (ЗН, с), 3,36 (2Н, д, 9У-5,3 Гц), 2,99-2,79 (6Н, м), 1,682-1,64 (6Н, шир.м).
Стадія (3): Сполука Х-3 - Сполука 1374 -» Сполука І-137
До розчину сполуки Х-3 (908 мг, 1,14 ммоль) в диметилацетаміді (2,0 мл) додавали йодид натрію (342 мг, 2,29 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Суміш охолоджували до 02С і потім додавали по краплях розчин сполуки 1374 (800 мг, 1,14 ммоль) в диметилацетаміді (2,0 мл). Після перемішування при 02 впродовж 2 годин, реакційну суміш повільно додавали до 5 95 водного розчину хлориду натрію. Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водним розчином хлористоводневої кислоти і водою і суспендували у воді. Суспензію ліофілізували з отриманням неочищеного продукту у вигляді коричневої твердої речовини. Отриманий неочищений продукт використовували без очищення в наступній реакції.
До розчину неочищеного продукту в дихлорметані (12 мл) послідовно додавали анізол (1,25 мл, 11,4 ммоль) і розчин 2 моль/л хлориду алюмінію (5,7 мл, 11,4 ммоль) в нітрометані при -2026. Після перемішування при 02 впродовж 30 хвилин, до реакційної суміші додавали діізопропіловий ефір і невелику кількість води, і отриману суміш перемішували з утворенням осаду. Надосадову рідину видаляли декантацією. До нерозчинної речовини, що прилипає до стінок посудини, додавали розбавлений водний розчин хлористоводневої кислоти і ацетонітрил. Отриману суміш перемішували до повного розчинення речовини. Додавали смолу НР20-55. Ацетонітрил потім відганяли при зниженому тиску. Отриману рідку суміш очищали колонковою хроматографією на октадецилсиліл- зв'язаному силікагелі. Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску, і потім ліофілізували з отриманням сполуки І-137 у вигляді жовтого порошку.
Отримана кількість: 280 мг (29 95) "Н-ЯМР (020) 5: 7,05-6,97 (ЗН, м), 5,87-5,86 (1Н, м), 5,46-5,45 (1Н, м), 4,31-4,07 (5Н, м), 3,81-3,51 (7Н, м), 2,36-2,31 (АН, м), 1,59 (ЗН, д, 9У-6,9 Гу), 1,53 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с).
Приклад 138: Синтез сполуки І-138 сі сі
ОРМВ о ОРМВ й нм ОРМВ ж їх (/кн но ОРМВ НС но її ОРМВ Кі Щ
МеВ о 136ба РМВОЇ 137с 13ва сі 1385 о ОРМВ --- (/ ї ОРМВ
М. УМ
РМВО зво о 5 Го) Ї он вони КК 5 на Й не в о
М до сі М р их | он
Ко) б я 1386-»- о о М. 2 8 «М угон СОзРМВ 7 ро со; но о ее х-3 Ма лз8
Стадія (1): Сполука 13в8а я Сполука 13ба -» Сполука 138р
До розчину сполуки 138а (5,58 г, 10,0 ммоль) в метанолі (45 мл) додавали оцтову кислоту (0,572 мл, 10,0 ммоль), сполуку 13ба (1,90 г, 10,0 ммоль) і триетиламін (1,39 мл, 10,0 ммоль) при 020. Після перемішування при 02 впродовж 1 години, розчинник видаляли. Неочищений продукт розчиняли в етилацетаті і промивали водою, водним розчином хлористоводневої кислоти і сольовим розчином.
Органічний шар фільтрували, сушили над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 1386 у вигляді коричневої олії. Сполуку 1386 використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
Отримана кількість: 5,92 г (100 95) "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 7,36-7,31 (6Н, м), 7,21 (2Н, с), 6,92-6,90 (АН, м), 6,82 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 5,23 (2Н, с), 5,04 (2Н, с), 4,99 (2Н, с), 3,83 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с).
Стадія (2): Сполука 138р я Сполука 137с -» Сполука 138с
Із сполуки 1386 (1,78 г, 3,0 ммоль) і сполуки 137с (492 мг, 3,9 ммоль) отримували сполуку 138с у вигляді жовтої піни, використовуючи такий самий метод, як на стадії (2) прикладу 131.
Отримана кількість: 800 мг (38 95) "Н-ЯМР (СОсСіз») 6: 7,38-7,30 (6Н, м), 7,23 (1Н, д, 9-51 Гц), 7,16 (1ТН, т, У-4,3Гц), 6,91-6,84 (6Н, м), 5,15 (2Н, с), 5,08-5,06 (2Н, м), 5,02-5,00 (2Н, м), 4,70 (1Н, шир.с), 3,83-3,77 (9Н, м), 3,29-2,55 (8Н, м), 1,92-1,73 (ЗН, м), 1,22-1,17 (2Н, м).
Стадія (3): Сполука Х-3 - Сполука 138с -» Сполука І-138
Із сполуки Х-3 (908 мг, 1,14 ммоль) і сполуки 138с (800 мг, 1,14 ммоль) отримували сполуу 1-138 у вигляді білого порошку, використовуючи такий самий метод, як на стадії (3) прикладу 137.
Отримана кількість: 320 мг (33 95, Е/2-29:64 або 64:29) "Н-ЯМР (020) 6: 7,11-7,09 (2Н, м), 7,00 (1Н, с), 5,85-5,84 (1Н, м), 5,44 (1Н, с), 4,87 (2Н, т, 927,9 Гц), 4,32 (1Н, т, У-15,0 Гу), 4,13-,05 (2Н, м), 3,81-3,67 (/Н, шир.м), 2,37 (4Н, с), 1,59-1,56 (ЗН, м), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
М5 (т-н1) - 822,5
Приклад 139: Синтез сполуки І-139
Е , Е в о ОРМВ (кн о ОРМВ весни є но ОоРМв ОМА (/к ОРМВО М дО
Ї х М. 2 СІ й; МА м оо
РМВО 137с РМВО 7 улонви СО»РМВ 139а 1395 о
Е х-3
З Ге) он ня Б в Ії
Й ри о/х Ї он - о с й ме Ку року 19) в бе
О ма (нзе
Стадія (1): Сполука 139а я Сполука 137с -» Сполука 139р
Із сполуки 139а (2,88 г, 5,0 ммоль) і сполуки 137с (757 мг, 6,0 ммоль) отримували сполуку 1396 у вигляді жовтої піни, використовуючи такий самий метод, як на стадії (2) прикладу 131.
Отримана кількість: 861 мг (25 95) "Н-ЯМР (СОсСіз) 6: 7,34-7,27 (8Н, м), 6,90-6,88 (4Н, м), 6,82 (2Н, д, 9-8,6 Гц), 5,14 (2Н, с), 5,09-5,00 (АН, м), 4,69 (1Н, с), 3,82-3,80 (9Н, м), 3,27-3,18 (2Н, шир.м), 3,08-2,82 (4Н, м), 2,81-2,70 (2Н, м), 2,60- 2,53 (1Н, м), 2,03-1,70 (ЗН, м), 1,42 (1Н, шир.с).
Стадія (2): Сполука Х-3 - Сполука 139Б6 -» Сполука І-139
Із сполуки Х-3 (1,0 г, 1,26 ммоль) і сполуки 13960 (861 мг, 1,26 ммоль) отримували сполуку 1І-139 у вигляді безбарвного порошку, використовуючи такий самий метод, як на стадії (3) прикладу 137.
Отримана кількість: 320 мг (31 95, Е/7 або 2/Е-34:63) "Н-ЯМР (020) 6: 7,00 (1Н, с), 6,96 (2Н, д, 9-11,7 Гу), 5,86-5,84 (1Н, м), 5,45-5,44 (1Н, м), 4,33 (2Н, т, 9у14,7 Гу), 4,13-4,07 (2Н, м), 3,87-3,49 (8Н, м), 2,38-2,36 (4Н, шир.м), 1,59-1,57 (ЗН, м), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
М5 (т--1) - 805,82
Приклад 140: Синтез сполуки І-140
З (о)
Н нк- | М 5 о
М М. 2 І Н 7 М НМ оо Ж ЗОРМВ
СОл-Ви СО»РМВ 14ба х-24
З о 6) н нМ-К | М 5 Ге)
Вос М М "т м Н ни
М. М М о о 4 2 ЗОРМВ
СОЛВи СОРМВ Г 1406
З о 6)
Н
Нам-5. М 5 о --ж МО унй У й
М М ни жо б 4 2 Зон
СО»Ма СО»
Іі-140
Сполука Х-24 ї- Сполука 140а -» Сполука 1406 -» Сполука І-140
Сполуку Х-24 (886 мг, 1,0 ммоль) і сполуку 140а (397 мг, 1,0 ммоль), яку синтезували відповідно до методики, описаної в патентному документі УМО2011125966А1, використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії (4) прикладу 107.
Отримана кількість: 334,2 мг (37 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,78 (1Н, с), 7,12 (1Н, с), 7,00 (1Н, с), 5,84 (1Н, д, 9-4,9 Гц), 5,45 (1Н, д, 9-4,9 Гу), 4,64 (1Н, д, 9У-14,3 Гц), 4,11-4,05 (2Н, м), 3,58-3,42 (6Н, м), 3,39 (2Н, с), 1,94 (6Н, т, 9-7,8 Гу), 1,56 (ЗН, д, 9-7,2 Гу), 1,52 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с).
Елементний аналіз: СЗ2НЗУ7М8О1052Ма(нНго)б,1
Розраховано: С, 43,15; Н, 5,57; М, 12,58; 5, 7,20; Ма, 2,58 (95)
Отримано: С, 43,10; Н, 5,45; М, 12,82; 5, 7,21; Ма, 2,64 (95)
Приклад 141: Синтез сполуки І-141 95: ож Ома
М 5 М 5 М в нт т ри аль а Я сомв пд саке 7 ТовНн о товНн о7 тОВНн 141а 1415 141с о о он
СХ ле 5: Ое --яьа --ьь- »
М ло ша 7 совн ол овН 1а41а 141е
З 5 -СтНзМ в Воснм-К. | о Воснм-«. | Ії М в
Їх МОтф тон ту Їх -- (о) Мой зом 7 Мо Ма МА чоме о ОВн 2 одокви 2 оосуви ог овн 141 141п 1419 о
Воснм-«. | н о ас м рий у; вав
М М що . --к -65о- ря ле ке ОРМВ соОвви У оВН . 14 1 5 о ОРМВ
Воснм-К. Н Ве в З - "Ко --Оотт-
Мо риф де | о о 2 боки ол овн 141к
У он н-5 | 7 нч вв. .
Мр акти он
М ос Мк а 2 доста оо
І141
Стадія (1): Сполука 141а -» Сполука 1416
До охолодженого (022) розчину сполуки 141а (17,4 г, 30,0 ммоль) в ОМА (200 мл) додавали 39 95 пероцтову кислоту (5,69 мл, 33,0 ммоль). Після перемішування впродовж 1 години при 02С, суміш гасили за допомогою 50 мл 1095 водного розчину бісульфіту натрію. Отриману тверду речовину збирали фільтрацією і промивали водою і ізопропанолом з отриманням 17,4 г сполуки 1415 (98 об). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 8,57 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,50 (д, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,42-7,21 (м, 13Н), 6,97 (с, 1Н),
5,91 (дд, 9У-8,1, 4,5 Гц, 1Н), 5,03 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 4,20 (д, 9У-18,1 Гц, 1Н), 4,01 (д, 9-18,1 Гу, 1Н), 3,69 (д, 9-14,0 Гу, 1Н), 3,55 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 3,12 (с, ЗН).
Стадія (2): Сполука 1410 -» Сполука 141с
До розчину сполуки 14160 (17 г, 28,6 ммоль) в ОМЕ (170 мл) додавали диметиламіну гідрохлорид (2,33 г, 28,6 ммоль) і 36 95 - 38 96 формалін (4,26 мл, 57,2 ммоль). Після перемішування впродовж 30 хвилин при 5020, отриману суміш виливали у воду, потім отриману тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням 13,2 г сполуки 141с (76 Ов) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 8,59 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,42-7,23 (м, 14Н), 6,95 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,05 (дд, У-8,3, 5,0 Гц, 1Н), 5,25 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 3,69 (д, У-14,1 Гц, 1Н), 3,58 (д, 9-14,1 Гу, 1Н), 3,23 (с, ЗН).
Стадія (3): Сполука 141с -» Сполука 1414
До охолодженого (-4020) розчину боргідриду натрію (937 мг, 24,8 ммоль) в Меон (300 мл) додавали по краплях розчин сполуки 141с (12,5 г, 20,6 ммоль) в 250 мл ТНЕ при температурі -40260.
Потім суміш перемішували при -402С впродовж 30 хв і додавали ТЕА (0,163 мл, 2,12 ммоль). Потім суміш концентрували під вакуумом. Отриманий осад збирали фільтрацією і промивали за допомогою
Меон з отриманням 9,40 г сполуки 1414 (75 95). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 8,61 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,44-7,22 (м, 1ЗН), 6,95 (с, 1Н), 5,94 (дд, 9У-3,5, 8,1 Гц, 1Н), 5,18 (д, 9-3,5 Гу, 1Н), 4,06 (кв., 9У-7,7 Гу, 1Н), 3,68 (д, У-14,3 Гц, 1Н), 3,57 (д, 9-14,3 Гу, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 1,55 (д, 927,7 Гц, ЗН).
Стадія (4): Сполука 1414 -» Сполука 141е
До охолодженого (-4020) розчину сполуки 1414 (9,39 г, 15,4 ммоль) в ОМЕ (100 мл) додавали трибромід фосфору (1,75 мл, 18,5 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували впродовж 15 хвилин при -402С, і суміш розбавляли водою. Отриману тверду речовину збирали фільтрацією і промивали водою з отриманням 9,40 г сполуки 1416. "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 9,22 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,48 (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,42-7,19 (м, 13Н), 6,90 (с, 1Н), 5,83 (дд, 9У-8,4, 5,0 Гц, 1Н), 5,41 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 4,26 (кв., У-7,1 Гу, 1Н), 3,60-3,50 (м, 2Н), 3,07 (с, ЗН), 1,48 (д, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія (5): Сполука 141еє -» Сполука 14171
До охолодженої (-202С) суспензії пентахлориду фосфору (4,01 г, 19,2 ммоль) в дихлорметані (60,0 мл) додавали піридин (1,67 мл, 21,2 ммоль), потім сполуку 141е (5,7 г, 9,62 ммоль). Потім суміш перемішували впродовж 45 хвилин при 02С, і суміш охолоджували до -402С, потім додавали до цієї суміші однією порцією Меон (23,4 мл, 577 ммоль). Суміш підігрівали до кімнатної температури і розбавляли водою і дихлорметаном. Водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали водою і сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували. До цієї суміші додавали 4 ммоль/л НСІ в ЕЮАс (3,61 мл), потім цей розчин концентрували під вакуумом. Отриманий залишок, сполуку 1417, використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія (6): Сполука 1411 - Сполука 1419 -» Сполука 141п
До охолодженого (-5020) розчину сполуки 1417 (9,62 ммоль) в дихлорметані (50,0 мл) додавали сполуку 1419 (4,96 г, 11,5 ммоль) і фенілдихлорфосфат (1,87 мл, 12,5 ммоль), потім М-метил- морфолін (4,23 мл, 38,5 ммоль). Через 1 годину при -502С; реакційну суміш виливали у воду. Потім водний шар екстрагували етилацетатом, і об'єднані екстракти промивали водою і сольовим розчином, сушили (Ма5О54), фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з отриманням 1,25 г сполуки 141 (25 Об). "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 8,29 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,42-7,28 (м, 11Н), 6,94 (с, 1Н), 6,06 (дд, 9У-9,0, 5,1 Гц, 1Н), 5,29 (д, 925,0 Гц, 1Н), 4,15-4,02 (м, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 1,63 (д, 9-10,0 Гу, ЗН), 1,52 (с, 15Н), 1,41 (с, 9Н).
Стадія (7): Сполука 141йп -» Сполука 1411
До охолодженого (022) розчину сполуки 141П (4,93 г, 5,57 ммоль) в тетрагідрофурані (50,0 мл) додавали діетилефірат броміду магнію (7,19 г, 27,9 ммоль), піридин-4-тіол (1,36 г, 12,3 ммоль) і карбонат калію (1,69 г, 12,3 ммоль). Після перемішування впродовж 2 годин при 02С, реакційну суміш виливали у воду. Потім водний шар екстрагували етилацетатом, і об'єднані екстракти промивали водою і сольовим розчином, сушили (Мд50О4), фільтрували, і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з отриманням 1,25 г сполуки 1411 (25 Об). "Н-ЯМР (СОСіз) 6: 8,39-8,32 (м, 1Н), 7,44-7,21 (м, 1ЗН), 7,08 (д, 9У-5,9 Гц, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 6,05 (дд, у3-8,8,5,1 Гц, 1Н), 5,38 (д, 9-5,1 Гц, 1Н), 3,82 (кв., У-7,2 Гц, 1Н), 1,63 (д, 9-9,7 Гц, 6Н), 1,53 (с, 9Н), 1,42 (с, 9Н).
Стадія (8): Сполука 141їі - Сполука 141) -» Сполука 141К
До охолодженого (020) розчину сполуки 141і (0,90 г, 1,00 ммоль) в ОМЕ (3,00 мл) додавали сполуку 141) (0,56 г, 1,10 ммоль; отриману, як описано в патентному документі УМО2013002215А1).
Після перемішування впродовж ночі при 02С, реакційну суміш виливали у воду. Потім водний шар екстрагували етилацетатом, і об'єднані екстракти промивали водою і сольовим розчином, сушили
(Ма5О5), фільтрували і концентрували під вакуумом. Отриманий залишок сполуки 141К використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія (9): Сполука 141К -» Сполука І-141
До охолодженого (-20202) розчину сполуки 141К в дихлорметані (15,0 мл) додавали анізол (1,09 мл, 10,0 ммоль) потім однією порцією розчин 2 моль/л хлориду алюмінію (5,00 мл, 10,0 ммоль) в нітрометані. Після перемішування впродовж 30 хвилин при -202О0, суміш гасили водою (15,0 мл).
Отриманий осад розчиняли у водному розчині 2 моль/л хлористоводневої кислоти і ацетонітрилі.
Водну фазу промивали діізопропіловим ефіром. До цієї водної фази додавали смолу НР2О55, і ацетонітрил відганяли при зниженому тиску. Суспензію, що залишилася, завантажували в попередню колонку із смолою НР2055, сполучену з колонкою з октадецилсилілом, і очищали. До розчину отриманої цільової сполуки додавали 0,2 моль/л водний розчин гідроксиду натрію до тих пір, поки значення рН не досягало 6,0. Потім додавали шматочок сухого льоду. Отриманий розчин концентрували при зниженому тиску і потім ліофілізували з отриманням 508 мг сполуки 1І-141 (65 9о із сполуки 1411) "Н-ЯМР (020) 6: 8,38 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 7,87 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 7,53 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,93 (д, 9-8,6 Гу, 1Н), 5,85 (д, 925,1 Гц, 1Н), 5,65 (д, 925,1 Гц, 1Н), 4,22 (кв., У-7,2 Гц, 1Н), 1,54-1,50 (м, 9Н).
Елементний аналіз: СЗОН2бСІМбМаОС1055(Н20)5
Розраховано: С, 41,17;Н, 4,15; М, 9,60; 5, 10,99; СІ, 4,05; Ма, 2,63 (95)
Отримано: С, 40,88; Н, 4,16; М, 9,72; 5, 11,00; СІ, 4,26; Ма, 2,93 (У)
Приклад 142: Синтез сполуки І-142 с) Мем о
ОРМВ М. ОРМВ но гу (в) -.6. ю т»
ОРМВ ОРМВ
СІ СІ
142а 14265
Ф) 5 о
ОРМВ /Воснм-Х | Н
У; й Де пе й шо
М ОРМВ М. М. 2 Ї оо
СООВи х-24 (0) 6)
НьЬМ Н ? в: 8 м он г 2
М М М
СІ
2 ооомао Оу
І-142
Стадія (1): Сполука 142а -» Сполука 1426
Сполуку 142а (12,8 г, 30,0 ммоль) використовували для синтезу сполуки 1420, яку отримували таким самим методом, як на стадії (1) прикладу 117.
Отримана кількість: 14,1 г (86 Об) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 8,11 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,60-7,53 (м, 1Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 7,39 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,33 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 6,94 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 6,85 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 5,17 (с; 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН).
Стадія (2): Сполука 1420 -» Сполука 142с
Сполуку 142р (1,63 г, 3,00 ммоль) використовували для синтезу сполуки 142с, яку отримували таким самим методом, як на стадії (2) прикладу 117.
Отримана кількість: 1,53 г (95 Фо) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,41 (д, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,37 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,32 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,93 (д, У-8,4
Гу, 2Н), 6,82 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,09 (т, 9У-5,68 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН),
3,78 (д, 9-6,3 Гц, 2Н), 3,04-2,92 (м, 2Н), 2,66-2,60 (м, 2Н), 2,34 (с, 2Н), 1,35-1,22 (м, 2Н).
Стадія (3): Сполука 142с ж Сполука Х-24 -» Сполука І-142
Сполуку Х-24 (0,886 г, 1,00 ммоль) і сполуку 142с (0,537 г, 1,00 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як на стадії (4) прикладу 107.
Отримана кількість: 0,291 г (36 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,38 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,77 (д, 9-4,7 Гц, 1Н), 5,40 (д, 9-4,7 Гу, 1Н), 4,90 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 4,24 (д, 9У-14,4 Гу, 1Н), 4,04 (кв., 9-71 Гц, 1Н), 3,74-3,51 (м, бН), 3,41 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 3,31 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 2,29-2,15 (м, 2Н), 2,02-1,92 (м, 2Н), 1,55 (д, 9-71 Гц,
ЗН), 1,52-1,48 (м, 6Н).
Елементний аналіз: СЗ2НЗОСІМ7МаО1052(Н2О)6,4
Розраховано: С, 41,98; Н, 5,26; М, 10,71, СІ, 3,687; Ма, 2,51 (Ов)
Отримано: С, 41,94; Н, 5,16; М, 10,87; СІ, 3,72; Ма, 2,61 (95)
Приклад 143: Синтез сполуки І-143
Стадія (1): Сполука Х-24 -» Сполука 14За сполука 143За: 1-((6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-1-метил-4-оксо-1 4-дигідрохінолін-3-іл)метил)-1-((45, 6А, 7В)-7- (2)-2-((1-«трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)ацетамідо)-2-((4-метокси-бензил)окси)карбоніл)-4-метил-8-оксо-5- тіа-1-азабіцикло-І|4.2.Ф|окт-2-ен-3-іл)уметил)піролідин-1-ію йодид я бр
М ек о
ДАЧ У! - М о о о й ЖХ- й о с. 0) ів) ох о 07 143а
До 6,7-біс(4-метоксибензил)окси)-1-метил-3-(піролідин-1-іл-метил)хінолін- 4(1Н)-ону (М/О2013052568А1 0,588 г, 1,14 ммоль) в ОМЕ (5 мл) при 02С в атмосфері азоту додавали сполуку Х- 24 (1,063 г, 1,200 ммоль) (в ОМЕ (5 мл). Суміш перемішували при цій температурі впродовж З годин і витримували в морозильнику впродовж ночі. Розчин виливали в охолоджений льодом 5 95 водний розчин Масі (100 мл), що містить МанзоОз (1 г), їі перемішували впродовж 15 хвилин. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і сушили, і очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (СотрШазп КЕ), елююючи МеЕОН/ОСМ (0-20 95), з отриманням сполуки 143За (0,269 г, 15 Фо вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
СМ: (МАН) 1273,5.
Стадія (2): Сполука 14З3а -» Сполука І-143 сполука 1І-143: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-(1- ((6,7-дигідрокси-1-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-іл)уметил)піролідин-1-ій-1-іл)у-метил)-4-метил-8- оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль в «Що хв)
М НМ 5 й он - М о о он й Мажб обо о
І-143
До сполуки 14За (0,269 г, 0,142 ммоль) в ОСМ (1,5 мл) при 02С додавали анізол (0,16 мл, 1,42 ммоль), потім ТЕА (0,50 мл, 6,5 ммоль). Суміш підігрівали до кімнатної температури і потім перемішували впродовж ночі. Додавали діізопропіловий ефір (30 мл), і суміш перемішували впродовж хвилин. Отриманий осад збирали фільтрацією і промивали двічі дізопропіловим ефіром (2х5 мл).
Тверду речовину розчиняли в суміші МесСМ (б мл), води (6 мл) і 2 М водного розчину НСІ (1,5 мл) і додавали смолу НР2055 (6 г). Суміш концентрували насухо і завантажували в попередню колонку, що містить смолу НР20О55 (10 г), і очищали автоматизованою хроматографією з оберненою фазою, елююючи за допомогою 0-20 96 МесСМ/вода, з отриманням (45, 6К, 7К)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2- ((2-карбокси-пропан-2-іл)окси)-іміно)дацетамідо)-3-((1-(6,7-дигідрокси-1-метил-4-оксо-1,4- дигідрохінолін-3-ілуметил)піролідин-1-ій-1-іл)уметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло(|4.2.0|окт-2-ен-2- карбоксилату (67 мг, 62 95 вихід) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. Порцію цього продукту (56 мг, 0,074 ммоль) суспендували у воді (кваліфікації "для ВЕРХ", 10 мл) і охолоджували до 020. До інтенсивно перемішуваної суспензії повільно додавали О0,їн водний розчин Маон (0,74 мл, 0,074 ммоль), використовуючи піпетку Еппендорфа. Після закінчення додавання, невеликий шматочок сухого льоду додавали для нейтралізації якого-небудь надлишку Маон. Блідо-жовтий розчин потім піддавали ліофілізації з отриманням сполуки 1-143 (57 мг) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини.
СМ: (МАН): 756,2.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) б м.д. 1,32-1,43 (м, 9Н), 2,10 (д, 9У-10,86 Гц, 4Н), 3,25 (шир.с, ЗН), 3,48 (шир.с, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 4,00 (д, 9У-6,57 Гу, 1Н), 4,11 (д, У-14,40 Гу, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,78-4,81 (м, 1Н), 5,35 (д, 94,80 Гц, 1Н), 5,70 (д, У-4,80 Гу, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
Сполуку, показану нижче, отримували таким самим методом, як в прикладі 143, із сполуки Х-24 і кожного відповідного аміну, який синтезували відповідно до методики, описаної в патентному документі УМО20130525684А1.
Приклад 144: Синтез сполуки І-144 сполука І-144: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно)дацетамідо)-3-((1-(1- етил-5-фтор-6,7-дигідрокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-іл)уметил)піролідин-1-їй-1-іл)уметил)-4-метил-8- оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль пр чо, (в) ни З ДІ он у-О М о- о он (в) мах оо О в
І-144
СМ: (МАН): 788,1.
І"Н ЯМР (400 МГц, 020) 5 м.д. 1,24-1,48 (м, 12Н), 1,99-2,23 (м, 4Н), 3,22 (шир.с, ЗН), 3,46 (д, 9У-3,28
Гц, 1ТН), 3,96-4,17 (м, 4Н), 4,27 (шир.с, 2Н), 4,79 (д, У-7,33 Гц, 1Н), 5,35 (д, 9У-4,80 Гц, 1Н), 5,70 (д, 3-4,80 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н).
Приклад 145: Синтез сполуки І-145 сполука 1І-145: (45, 68, 7Н)-7-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((1-((5- хлор-6,7-дигідрокси-1-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-ілуметил)піролідин-1-ій-1-іл)уметил)-4-метил-8- оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
Шк:
Я
(в) м
І нм 5 М он (в) м ло ХХ - М о о он ів)
Мах о о о) сі 1145
СМ: (МАН): 790,0.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) 5 м.д. І, 27-1,50 (м, 9Н), 2,08 (шир.с, 4Н), 3,21 (д, 9-6,32 Гц, ЗН), 3,45 (шир.с, 1Н), 3,63 (шир.с, ЗН), 3,95-4,12 (м, 2Н), 4,21 (шир.с, 2Н), 4,78 (д, 9-11,62 Гц, 1Н), 5,36 (д, у-4,60ГЦ, 1Н), 5,70 (д, 9У-4,80 Гц, 1Н), 6,65 (шир.с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,91 (шир.с, 1Н).
Приклад 146: Синтез сполуки І-146
Стадія (1): 6,7-диметоксихіназолін-4(ЗН)-он -» Сполука 146ба сполука 146ба: 3-(2-хлоретил)-6,7-диметоксихіназолін-(ЗН)-он 9) ер
Мео я
До розчину 6,7-диметоксихіназолін-4(3Н)-ону (5,0 г, 24 ммоль) в ОМЕ (100 мл) додавали по краплях 1-хлор-2-йодетан (3,48 мл, 48,5 ммоль) при 502С, і суміш перемішували впродовж ночі.
Додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили (Ма»5Ой), концентрували і очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (10 956 Меон в ОСМ) з отриманням сполуки 146ба (6,5 г, 96 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
СМ: (МАН): 269,0.
Стадія (2): Сполука 146ба -» Сполука 146р сполука 146р:
З-(2-хлоретил)-6,7-дигідроксихіназолін-4(ЗН)-он (в) вовни но є
До розчину сполуки 14ба в ОСМ (100 мл) додавали по краплях ВВіз при -702С, і суміш підігрівали до кімнатної температури і перемішували впродовж 1 години. До суміші додавали по краплях Меон при 02С, ії потім розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (20 906 МеОН в ОСМ) з отриманням сполуки 1466 (5,7 г, 91 Фо вихід).
ІСМ5: (МАН): 241,2.
Стадія (3): Сполука 1460 -» Сполука 146с сполука 146с: 3-(2-хлоретил)-6,7-біс(4-метоксибензил)окси)хіназолін-4(ЗН)-он (в; тери
РМВО є
До розчину 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу (14,8 г, 95,0 ммоль) в ЮОМЕ (100 мл) додавали карбонат калію (16,4 г, 118 ммоль) і 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (14,8 г, 95,0 ммоль), і цю суміш перемішували при 502 впродовж ночі. Додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар сушили (Маг250»), фільтрували і концентрували, і залишок очищали, використовуючи хроматографію на силікагелі (СотрШазхп КЕ), з отриманням сполуки 146с (7,8 г, 69 95 вихід).
ІСМ5: (МАН): 480,9.
Стадія (4): Сполука 146с -» Сполука 146а сполука 1464:
6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-3-(2-(піролідин-1-іл)етил)-хіназолін-4(ЗН)-он че; тгрри
РМВО є
До розчину сполуки 146бс (7,00 г, 14,6 ммоль) в ОСМ (150 мл) додавали ОІРЕА (6,36 мл, 36,4 ммоль) і піролідин (3,01 мл, 36,4 ммоль), і суміш нагрівали до 8020. Реакційну суміш промивали 5 95 водним розчином МаНсСоОз (40 мл), сольовим розчином і НегО, і органічний шар сушили (Ма25О»4), фільтрували і концентрували, і залишок очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (20 906 МеОН в ОСМ) з отриманням сполуки 1464 (2,9 г, 39 Фо вихід).
СМ: (МАН): 516,3.
Стадія (5): Сполука Х-24 ї- Сполука 1464 -» Сполука І-146
Сполука І-146 (45, 68, 7Н8)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((1-(2- (6,7-дигідрокси-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)етил)піролідин-1-ій-1-іл)уметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1- азабіцикло|4.2.0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
Шк
М. 6)
Ї
М НМ 5 о) ( у (Ф) риф он о о ій (о)
Мах оо зм он
І-146
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 143, використовуючи сполуки 1464 і сполуку Х-24.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) 56 м.д. 1,37 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,47 (д, 9-7,07 Гц, ЗН), 2,13 (шир.с, 4Н), 3,35-3,60 (м, 5Н), 3,68 (д, 9У-10,61 Гу, 1Н), 3,99 (кв., У-6,99 Гу, 1Н), 4,19 (д, 9У-14,15 Гу, 1Н), 4,24-4 41 (м, 2Н), 5,00 (д, У-14,15 Гц, 1Н), 5,34 (д, 9-5,05 Гц, 1Н), 5,69 (д, 9У-4,80 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н).
Приклад 147: Синтез сполуки І-147
Стадія (1): 6,7-диметоксихіназолін-2,4(1Н, ЗН)-діон -» Сполука 147а сполука 147а: б,7-диметокси-1-метилхіназолін-2,4(1Н, ЗН)-діон 6) о Й 07
До суспензії 6,7-диметоксихіназолін-2,4(1Н, ЗН)-діону (40,0 г, 180 ммоль) у безводному хлороформі (300 мл) додавали (Е)-триметилсиліл М-(триметилсиліл)ацетімідат (156 мл, 630 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі до тих пір, поки не отримували прозорий розчин (2 години). Потім додавали йодметан (168 мл, 2700 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 48 годин. Потім розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали насичений водний розчин МаНсСоО:з (30 мл), і осад збирали фільтрацією з отриманням сполуки 147а (38 г, 89 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
СМ: (МАН): 237,1.
Стадія (2): Сполука 147а -» Сполука 1476 сполука 147р:
З-(2-хлоретил)-6,7-диметокси-1-метилхіназолін-2,4(1Н, ЗН)-діон
(Ф)
СК и оре зо
До розчину сполуки 147а (28,0 г, 119 ммоль) в ОМЕ (20 мл) додавали карбонат цезію (77,0 г, 237 ммоль), потім 1-хлор-2-йодетан (21,6 мл, 237 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 5026 впродовж ночі. Додавали воду, і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин.
Білий осад збирали фільтрацією і промивали водою з отриманням сполуки 1476 (29 г, 82 95 вихід).
Неочищену суміш використовували на наступній стадії без очищення.
СМ: (МАН): 299,0.
Стадія (3): Сполука 147р -» Сполука 147с сполука 147с
Б-хлор-3-(2-хлоретил)-6,7-диметокси-1-метилхіназолін-2,4(1Н, ЗН)-діон 6) І ово осу 07
З-(2-хлоретил)-6,7-диметокси-1-метилхіназолін-2,4(1Н, ЗН)-діон, сполуку 1476, (29 г, 97 ммоль) і 1- хлорпіролідин-2,5-діон (19,5 г, 146 ммоль) суспендували в ОМЕ (40 мл) і нагрівали при 952С; впродовж 0,5 години. До суміші додавали воду і етилацетат (300 мл). Органічну фазу відділяли, і водну фазу екстрагували етилацетатом (2х300 мл). Об'єднані органічні фази сушили, фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-1595, ЕМОАсС в гексані) з отриманням сполуки 147с (10 г, 31 95 вихід).
ІСМ5: (МАН): 333,0.
Стадія (4): Сполука 147с -» Сполука 147а сполука 1474:
Б-хлор-3-(2-хлоретил)-6,7-дигідрокси-1-метилхіназолін-2,4(1Н, ЗН)-діон (в) ! во ж он
До розчину сполуки 147с (10 г, 30,0 ммоль) в ОСМ (25 мл) додавали ВВіз (14,2 мл, 150 ммоль) при -7820. Суміш підігрівали до кімнатної температури і перемішували впродовж 2 годин. Суміш розбавляли за допомогою Меон і кілька разів відганяли метанол з отриманням сполуки 1474 (8,8 г, 96 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІСМ5: (М.Н): 30,9.
Стадія (5): Сполука 1474 -» Сполука 147е сполука 147е:
Б-хлор-3-(2-хлоретил)-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-1-метилхіназолін- 2,4(1Н, ЗН)-діон (в) І нн рр тя ОРМВ
До розчину сполуки 147а (4,40 г, 10,1 ммоль) в ОМЕ (120 мл) додавали карбонат цезію (9,87 г, 30,3 ммоль), потім 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (5,50 мл, 40,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 502С; впродовж 5 годин. Додавали воду, і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж хвилин. Жовтий осад збирали фільтрацією і промивали водою. Неочищений матеріал очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі, використовуючи 40 г колонку і елююючи сумішшю
ЕА/гексан (0-30 95), з отриманням сполуки 147е (2,3 г, 42 Фо вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
СМ: (МАН): 545,1.
Стадія (6): Сполука 147е6 -» Сполука 1471 сполука 1477:
Б-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-1-метил-3-(2-(піролідин-1-іл)етил) хіназолін-2,4(1 Н, ЗН)-діон
(в І от ОРМВ
Розчин сполуки 147е (2,3 г, 4,2 ммоль), ОІРЕА (1,363 г, 10,54 ммоль) і піролідину (0,750 г, 10,5 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 6 годин. Додавали воду, і продукт екстрагували за допомогою ЮОСМ. Органічну фазу промивали водним розчином
Мансо», сольовим розчином і потім сушили над Ма»5О»-, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі, використовуючи 24 г колонку і елююючи за допомогою 0-595 МеонН в ОСМ, з отриманням сполуки 1471 (1 г, 41 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 580,3.
Стадія (7): Сполука Х-24 я Сполука 1471 -» Сполука І-147 сполука І-147: (45, 68, 7Н8)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((1-(2- (5-хлор-6,7-дигідрокси-1-метил-2,4-діоксо-1,2-дигідрохіназолін- З(4Н)-іл)-етил)піролідин-1-ій-1- ілуметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
Шк
М в) їЇ
М НМ 5 (в) Ї у (в) до (од) б
Мак то (в; й он 1147
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 143, використовуючи сполуку 1471 і сполуку Х-24.
СМ: (МАН): 821,0.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) б м.д. 1,38 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН), 1,48 (д, 9У-6,82 Гц, ЗН), 2,12 (шир.с, 4Н), 3,32 (шир.с, ЗН), 3,35-3,66 (м, 6Н), 3,98-4,07 (м, 1Н), 4,16-4,36 (м, ЗН), 4,98 (д, 9-1,15 Гц, 1Н), 5,37 (д, У-4,80
Гу, 1Н), 5,68 (д, 9У-4,29 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н).
Приклад 148: Синтез сполуки І-148
Стадія (1): Метил 2-аміно-4,5-дифторбензоат -» Сполука 14ва сполука 148ва: Метил 2-аміно-3-хлор-4,5-дифторбензоат (о) - Е
НМ Е сі
Метил 2-аміно-4,5-дифторбензоат (40,0 г, 214 ммоль) і МО5 (25,9 г, 194 ммоль) суспендували в
ОМЕ (10 мл) і нагрівали при 9520 впродовж 30 хвилин. До суміші додавали воду і ОСМ. Органічну фазу відділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮСМ (2х10 мл). Об'єднану органічну фазу сушили, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали хроматографією з нормальними фазами (0-40 95 ЕОАс в гексані) з отриманням сполуки 148а (11 г, 26 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 221,9.
Стадія (2): Сполука 14ва -» Сполука 148р сполука 148р: 8-хлор-2-(хлорметил)-6,7-дифторхіназолін-4(ЗН)-он (в
Е нм ав сі
Хлористий водень барботували через розчин сполуки 148а (150 мл, 2380 ммоль) до тих пір, поки осад, що утворився спочатку, не розчинився. Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. До реакційної суміші додавали воду, і отриманий осад збирали фільтрацією і сушили під високим вакуумом з отриманням сполуки 14865 (8,0 г, 67 905 вихід) у вигляді сірої твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 264,9.
Стадія (3): Сполука 148р -» Сполука 148с сполука 148с: 8-хлор-6,7-дифтор-2-(піролідин-1-ілметил)хіназолін-4(ЗН)-он (в)
ОС, кон Е сі
До розчину сполуки 1486 (5,00 г, 186,Р9 ммоль) в ОСМ (120 мл) додавали по краплях розчин піролідину (3,90 мл, 47,2 ммоль) в ОСМ, і цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакційну суміш промивали сольовим розчином (х3), і органічний шар сушили над Ма?5О», фільтрували і концентрували з отриманням сполуки 148с (5,0 г, 88 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
СМ: (МАН): 300,3.
Стадія (4): Сполука 148с -» Сполука 148ва сполука 1484: 8-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-2-(піролідин-1-іл-метил)хіназолін- 4(ЗН)-он (в) оз нм ОРМВ кн ОРМВ
СІ
Суміш (4-метоксифеніл)метанолу (46,1 г, 334 ммоль) і сполуки 148с (5,00 г, 16,7 ммоль) нагрівали при 802С впродовж вихідних днів. До реакційної суміші додавали воду і доводили значення рн до 2, використовуючи 2н водний розчин НС, і продукт екстрагували за допомогою ЮОСМ. Органічний шар промивали сольовим розчином і о концентрували, і залишок очищали автоматизованою хроматографією з оберненою фазою (70 95 МесмМ в НгО, що містить 0,1 95 ТЕА). Об'єднані фракції потім нейтралізовували, використовуючи 2н розчин Маон, і продукт екстрагували за допомогою ОСМ.
Органічний шар сушили, фільтрували, концентрували і потім повторно очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі з отриманням сполуки 1484 (350 мг, 3,9 95 вихід).
СМ: (МАН): 536,0.
Стадія (5): Сполука Х-24 - Сполука 1484 -» Сполука І-148 сполука 1І-148: (45, 68, 7Н)-7-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((1-((8- хлор-6,7-дигідроксі-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-ілуметил) піролідин-1-ій-1-іл)-метил)-4-метил-8-оксо-
Б-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль о, о м 9 у НМ 5 он (о) НМ о: о М (Фін! о Мах Ко) о СІ
І-148
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 143, використовуючи сполуку 1484 і сполуку Х-24.
СМ: (МАН): 777,1.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) 5 м.д. 1,35 (с, 9Н), 2,14 (шир.с, 4Н), 3,51-4,03 (м, 6Н), 4,43 (кв., У-15,49 Гц, 2Н), 4,93 (д, 9-13,89 Гц, 2Н), 5,10 (д, 9У-5,05 Гц, 1Н), 5,63 (д, У-4,80 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н).
Приклад 149: Синтез сполуки І-149
Стадія (1): 2,4,5-трифторбензоїл хлорид -» Сполука 149а сполука 149а: Етил 3-(диметиламіно)-2-(2,4,5-трифтор-бензоїл)іакрилат о о паро т Е Е
Розчин 2,4,5-трифторбензоїлхлориду (50 г, 257 ммоль) в толуолі додавали по краплях до розчину триетиламіну (107 мл, 771 ммоль) і етил 3-(диметиламіно) акрилату (44,2 г, 308 ммоль) в толуолі (500 мл). Суміш перемішували при 9020 впродовж З годин. Реакційну суміш охолоджували і потім промивали водою і екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар сушили над Ма»бОх, фільтрували і концентрували з отриманням сполуки 149а (75 г, 97 95 вихід) у вигляді коричневої олії.
Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
СМ: (МАН): 302,0,
Стадія (2): Сполука 149а -» Сполука 149р сполука 149р:
Етил 6,7-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-З-карбоксилат о о вав
М Е
Розчин сполуки 149а (70 г, 232 ммоль) в етанолі (200 мл) і діетиловому ефірі (400 мл) додавали до метанаміну (54,7 мл, 465 ммоль). Потім суміш перемішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі, аналіз суміші методом І СМ5 показував, що реакція пройшла повністю. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, маслянистий залишок розчиняли в ЮОМЕ (500 мл) і додавали карбонат калію (96,0 г, 697 ммоль). Суміш перемішували при 10020 впродовж 2 годин. До реакційної суміші додавали холодну воду. Отриманий осад збирали фільтрацією і сушили з отриманням сполуки 1495 (45 г, 73 95 вихід).
СМ: (МАН): 267,9.
Стадія (3): Сполука 149р -» Сполука 149с сполука 149с: 6б,7-Диметокси-1-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонова кислота о 6)
Ме о
Її ОМе
Суміш сполуки 1496 (45,0 г, 168 ммоль), гідроксиду калію (472 г, 8420 ммоль) і метанолу (1 л) кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 6 годин. Величину рН розчину доводили до 2, і суміш концентрували під вакуумом. Отриманий залишок розтирали з водою з отриманням сполуки 149с (35 г, 79 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
СМ: (МАН): 264,0.
Стадія (4): Сполука 149с -» Сполука 1494 сполука 1494: 6б,7-Диметокси-1-метил-5-нітро-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонова кислота о жо о»
Ме ї ОМе
В'язкий темний розчин сполуки 149с (35 г, 133 ммоль), розчиненої в сірчаній кислоті (354 мл, 6648 ммоль), охолоджували до 020 і додавали невеликими порціями калій пероксоазотну кислоту (16,1 г, 160 ммоль). Температуру реакційної суміші підтримували нижче 1020 за допомогою водяної бані з льодом. Після завершення додавання, суміш витримували при 102 впродовж 1 години, і потім нагрівали до кімнатної температури. Суміш перемішували при цій температурі впродовж 2 годин, після чого виливали в суміш води і льоду (800 мл). Жовту тверду речовину, що випала в осад, збирали фільтрацією і промивали водою і етанолом. Тверду речовину сушили під вакуумом з отриманням сполуки 148а (30 г, 7395 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІСМ5: (МАН): 337,4
Стадія (5): Сполука 1494 -» Сполука 149е сполуки 149е: 5-Аміно-6,7-диметокси-1-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонова кислота о жо Но
Ме
Ії ОМе
Розчин сполуки 1494 (30 г, 89 ммоль) в суміші етанолу (300 мл) і води (300 мл) обробляли сульфідом натрію: 9НгО (214 г, 892 ммоль) впродовж 2 годин при 9020. Потім суміш охолоджували, виливали в холодну воду, і величину рН розчину доводили до 2. Отриманий жовтий осад збирали фільтрацією, промивали водою і сушили з отриманням сполуки 148е (24 г, 97 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
СМ: (МАН): 279.0
Стадія (6): Сполука 149е -» Сполука 1491 сполука 149.
Б-Хлор-6-гідрокси-7-метокси-1-метил-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-3-карбонова кислота о о
Н
Й ОМе
До блідо-коричневої суспензії сполуки 149е (24 г, 69 ммоль) в концентрованій водній НСІ (120 мл) додавали по краплях розчин нітрозоаміду натрію (4,69 г, 69,0 ммоль) у воді (40 мл) при 0260. Суміш перемішували при 02 впродовж 1 години. До помаранчевої суспензії додавали водний розчин НСІ (180 мл), і суміш нагрівали при 9520; впродовж 6 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім виливали у воду, і осад збирали фільтрацією і сушили з отриманням сполуки 1491 (13 г, 66 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
СМ: (МАН): 283,9.
Стадія (7): Сполука 1491 -» Сполука 1499 сполука 1494:
Б-Хлор-6,7-дигідрокси-1-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонова кислота 6) 6) І н
Її он
До розчину сполуки 1491 (17,6 мл, 45,8 ммоль) в ОСМ (300 мл) додавали ВВіз (15,2 мл, 160 ммоль) при -782О0б. Суміш підігрівали до кімнатної температури і перемішували впродовж ночі. Суміш розбавляли за допомогою Меон і проводили кілька разів відгонку з отриманням сполуки 1499 (11 г, 89 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищений продукт використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення.
СМ: (МАН): 269,9.
Стадія (8): Сполука 1499 -» Сполука 149п сполука 149п: 4-метоксибензил 5-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-1-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3- карбоксилат о о І
РМВО
Ії ОРМВ
До розчину сполуки 14949 (11 г, 40,8 ммоль) в ОМЕ (250 мл) додавали карбонат цезію (39,9 г, 122 ммоль), потім 1-(хлор-метил)-4-метоксибензол (22,2 мл, 163 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 552С; впродовж 5 годин. Додавали воду, і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж хвилин. Жовтий осад збирали фільтрацією і промивали водою з отриманням сполуки 149пП (20 г, 78 905 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищену суміш використовували на наступній стадії без очищення.
ІСМ5: (МАН): 630,3.
Стадія (9): Сполука 149п -» Сполука 149) сполука 149):
Б-Хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-1-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонова кислота о о І но й ОРМВ
До суспензії сполуки 149П (20,0 г, 31,7 ммоль) в суміші метанолу (120 мл) і води (60 мл) додавали порціями КОН (3,56 г, 63,5 ммоль). Отриману суміш перемішували при 902 впродовж З годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок потім розбавляли водою, і величину рН розчину доводили до 1, використовуючи 2н водний розчин НСІ. Осад збирали фільтрацією і сушили з отриманням сполуки 149) (13,5 г, 83 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
СМ: (МАН): 510,2
Стадія (10): Сполука 149) -» Сполука 149К сполука 149К:
Б-Хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-1-метил-4-оксо-М-(2-(піролідин- 1-іл) етил)-1,4- дигідрохінолін-3-карбоксамід 6) 9) І
Ше ово й ОРМВ
До розчину сполуки 149) (2,0 г, 2,7 ммоль) в ОМЕ (100 мл) додавали НАТИ (1,03 г, 2,71 ммоль) і
ПІРЕА (1,42 мл, 8,12 ммоль), і суміш перемішували впродовж 0,5 години. До цієї суміші додавали 2- (піролідин-1-іл)етанамін (0,34 мл, 2,7 ммоль). Аналіз реакційної суміші методом Ї/СМ5 показав, що реакція пройшла повністю через 1 годину. Додавали воду, і суміш екстрагували за допомогою ОСМ і промивали сольовим розчином. Неочищений матеріал очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі, використовуючи 24 г колонку і елююючи 0-209о Меон/ОсСМ. Чистий продукт потім промивали водним розчином бікарбонату натрію і потім очищали, колонку з 4 г силікагелю і елююючи 0-20 96 МЕОН/ОСМ, з отриманням сполуки 149К (1,3 г, 79 90 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
СМ: (МАН): 606,3
Стадія (11): Сполука Х-24 ї Сполука 149К -» Сполука І-149 сполука 1І-149: (45, 68, 7Н8)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((1-(2- (5-хлор-6,7-дигідрокси-1-метил-4-оксо-1 4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)-етил)піролідин- 1-їй-1- ілуметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль бр щ (о)
Ї
М рий С о о с
М. - н м о й о Мах
Ко) в) М он
І-149
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 143, використовуючи сполуку 149К і сполуку Х-24.
СМ: (МАН): 777,1.
І"Н ЯМР (400 МГц, 020) б м.д. 1,36 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН), 1,47 (шир.с, ЗН), 1,99-2,22 (м, 4Н), 3,27-4,28 (м, 1ЗН), 4,90 (шир.с, 1Н), 5,37 (д, 9-4,80 Гц, 1Н), 5,76 (шир.с, 1Н), 6,47 (шир.с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 8,10 (шир.с, 1Н).
Приклад 150: Синтез сполуки І-150
Стадія (1): 4,5-дигідрокси-2-нітробензальдегід -» Сполука 150а сполука 150а: 4,5-Біс(4-метоксибензил)окси)-2-нітробензальдегід (в) ож ОРМВ
До розчину 4,5-дигідрокси-2-нітробензальдегіду (79,0 г, 431 ммоль) в ОМЕ (500 мл) додавали
КгбОз (179 г, 1300 ммоль), потім 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (129 мл, 949 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 5020 впродовж 2 годин. Суміш виливали в суміш води і льоду, і отриману суспензію фільтрували з отриманням жовтої твердої речовини, яку сушили і використовували на наступній стадії без додаткового очищення (152 г, 83 95 вихід).
Стадія (2): Сполука 150а -» Сполука 1506 сполука 1506:
Метил 4,5-біс((4-метоксибензил)окси)-2-нітробензоат (в)
ОМ ОРМВ
До суспензії сполуки 150а (152 г, 359 ммоль) в Мен (1,2 л) і ОСМ (300 мл), додавали КОН (101 г, 1800 ммоль) і І» (182 г, 718 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 1,5 годин. Додавали насичений водний розчин бісульфіту натрію (300 мл), і було відмічено, що каштановий колір суміші зникав. Органічну фазу концентрували, і потім до суміші додавали ЕІЮАс (500 мл). Органічну фазу відділяли, і водну фазу екстрагували за допомогою ЕАс (2х500 мл). Об' єднану органічну фазу сушили, фільтрували і концентрували з отриманням сполуки 150р (128 г, 7995 вихід) у вигляді червоної олії.
ІСМ5: (МАН): 454.1.
Стадія (3): Сполука 1500 -» Сполука 150с сполука 150с:
Метил 2-аміно-4,5-біс((4-метоксибензил)окси)бензоат (в)
Нм ОРМВ
Суміш сполуки 1506 (128 г, 282 ммоль), заліза (126 г, 2260 ммоль) і хлориду амонію (151 г, 2820 ммоль) у воді (400 мл) і метанолі (1200 мл) кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 1 години.
Суміш фільтрували, і зібрану тверду речовину промивали за допомогою ОСМ. Фільтрат концентрували під вакуумом для видалення органічних розчинників. Потім до отриманого водного розчину додавали ОСМ (500 мл), органічну фазу відділяли, і водну фазу екстрагували за допомогою
ОСМ (2х300 мл). Об' єднані органічні екстракти концентрували з отриманням сполуки 150с (100 г, 84 95 вихід) у вигляді сірої твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 424.0.
Стадія (4): Сполука 150с -» Сполука 1504 сполука 1504: 2-Аміно-4,5-біс((4-метоксибензил)окси)бензойна кислота о нм ОРМВ
До розчину сполуки 150с (10,0 г, 23,6 ммоль) у воді (100 мл) і метанолі (100 мл) додавали гідроксид натрію (4,72 г, 118 ммоль). Суміш перемішували при 809 впродовж 1 години. Метанол видаляли під вакуумом і додавали лимонну кислоту для доведення величини рН розчину до «6. Суміш потім екстрагували з допомогою ЮОСМ (З3х100 мл). Об' єднані органічні екстракти промивали водою, сушили (Маг50О54), фільтрували і концентрували з отриманням сполуки 1504 (8,2 г, 85 95 вихід) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
СМ: (МАН): 410,3.
Стадія (5): Сполука 1504 -» Сполука 150е сполука 150е: 2-аміно-4,5-біс((4-метоксибензил)окси)-М-(хінуклідин-4-іл-метил)бензамід ів)
ОРМВ одвоі ном ОРМВ
До розчину сполуки 150а (3,00 г, 7,33 ммоль) в ОМЕ (50 мл) додавали НАТИ (3,34 г, 8,79 ммоль) і
ПІРЕА (3,84 мл, 22,0 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Потім додавали хінуклідин-4-ілметанамін (М/О2011125966АЇ, 1,13 г, 8,06 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. До суміші додавали воду і ЕОАсС.
Органічну фазу відділяли, водну фазу тричі екстрагували за допомогою ЕОАс. Об' єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили (Маг25О4), фільтрували, і концентрували під вакуумом. Залишок очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (0-10 95 розчинника В в розчиннику А; розчинник АХ:ЮОСМ, розчинник В-10:90:1 МеЕОН:ОСМ:МНАОН, 40 г колонка) з отриманням сполуки 150е (2,88 г, 74 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
СМ: (МАН): 532,5.
Стадія (6): Сполука 150е -» Сполука 1501 сполука 150: 6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-3-(хінуклідин-4-ілметил)-хіназолін-(ЗН)-он (о) тре"
М
" з ОРМВ
Суміш сполуки 150е (2,88 г, 5,42 ммоль) і триметоксиметану (2,97 мл, 27,1 ммоль) в метанолі (100 мл) нагрівали до 12020 впродовж ночі. Розчинник видаляли під вакуумом, і залишок очищали хроматографією на силікагелі в системі СотрШавзп (0-10 95 розчинника В в розчиннику А; розчинник
А-ОСМ, розчинник В-10:90:11 МеонН:'ОСМ:МНаАОН, 24 г колонка). Зібрану коричневу речовину розчиняли в ОСМ і промивали водою. Органічний шар концентрували, і залишок додатково очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (0-40 95 Меонлосм, 4 г колонка) з отриманням сполуки 1501 (0,68 г, 23 95 вихід) у вигляді білувато-жовтої твердої речовини.
СМ: (МАН): 542,5.
Стадія (11): Сполука Х-24 я Сполука 1501 -» Сполука І-150 сполука І-150: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4- ((6,7-дигідрокси-4-оксо-хіназолін-3(4Н)-іл)уметил)хінуклідин-1-ій-1-ил)метил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1- азабіцикло/4.2.0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
Шк:
М.Й о (о)
Ї
М ню З ре (в) рик М
Хо о ОМ в он в)
Має ке) Ге)
Іі150
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 143, використовуючи сполуку 1501 і сполуку Х-24.
СМ: (МАН): 783,7.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) б м.д. 1,36 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,40 (д, 9-7,07 Гц, ЗН), 1,84 (т, У-7,58 Гц, 6Н), 3,23-3,47 (м, 6Н), 3,85-3,99 (м, 4Н), 4,48 (д, 9У-14,40 Гц, 1Н), 5,29 (д, 95,05 Гу, 1Н), 5,70 (д, 9У-4,80
Гц, 1Н), 6,84 (д, У-2,02 Гц, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н).
Приклад 151: Синтез сполуки І-151
Стадія (1): Сполука 1504 -» Сполука 151а сполука 151а 2-Аміно-4,5-біс((4-метоксибензил)окси)-М-(2-(піролідин-1-іл)етил)бензамід що. слеро
Нм ОРМВ
До розчину сполуки 1504 (1,57 г, 3,83 ммоль) в МесМм (20 мл) додавали НАТИ (1,60 г, 4,22 ммоль) і
ПІРЕА (1,27 мл, 7,67 ммоль). Суміш перемішували впродовж 0,5 години і потім додавали 2-(піролідин- 1-іл/уетанамін (0,58 мл, 4,6 ммоль). Суміш перемішували впродовж 1 години, і потім застосування стандартного методу водної концентрації давало сполуку 151а (1,8 г, 93 95 вихід). Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступній стадії без якого-небудь очищення.
СМ: (МАН): 506,5
Стадія (2): Сполука 151а -» Сполука 1516 сполука 1516: 6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-3-(2-(піролідин-1-іл)етил)-хіназолін-2,4(1Н, ЗН)-діон (32
Ким рон ве ОРМВ
Суміш сполуки 151а (1,8 г, 3,6 ммоль) і СОЇ (1,155 г, 7,120 ммоль) в ТНЕ (30 мл) кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 4 годин. Розчин охолоджували і розподіляли між ОСМ їі водою.
Органічний шар промивали водним розчином МаНСОз, сольовим розчином, сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (Сотбійах!п КЕ), використовуючи 40 г колонку і елююючи за допомогою 0-10 926 МЕОН/ОСМ, причому кожен розчинник містив 0,190 МЕїз. Необхідний продукт промивали водою і додатково очищали хроматографією з нормальними фазами, використовуючи 4 г колонку і елююючи за допомогою 0-10 956 Меон/ОСМ, з отриманням сполуки 1516 (700 мг, 37 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
СМ: (МАН): 532,5
Стадія (3): Сполука Х-24 - Сполука 1516 -» Сполука І-151 сполука І-151: (45, 68, 7Н8)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((1-(2- (6,7-дигідрокси-2,4-діоксо-1 2-дигідрохіназолін-З(4Н)-іл)етил) піролідин-1-ій-1-іл)у-метил)-4-метил-8- оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
Шо
М.Я (в) ї
М ни З о) / у 6) ри он в)
Мах о о ом ОН
І-151
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 143, використовуючи сполуку 1516 і сполуку Х-24.
СМ: (МАН): 773,0.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) 56 м.д. 1,38 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН), 1,47 (д, 9-7,07 Гц, ЗН), 2,10 (шир.с, 4Н), 3,30-3,64 (м, 6Н), 4,02 (кв., 97,07 Гц, 1Н), 4,16-4,36 (м, ЗН), 4,95 (д, 9У-14,15 Гу, 1Н), 5,34 (д, У-4,55 Гц, 1Н), 5,68 (д, 9У-4,55 Гц, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н).
Сполуки, показані нижче, отримували таким самим методом, як в прикладі 143, із сполуки Х-24 і кожного відповідного аміну, який синтезували відповідно до методики, наведеної в патентному документі УМО20130525684А1.
Приклад 152: Синтез сполуки І-152 сполука І-152: (45, 68, 7Н8)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((1-(2- (1-етил-6,7-дигідрокси-4-оксо-1 4-дигідроцінолін-3-карбоксамідо)етил)-піролідин- 1-ій-1-іл)метил)-4- метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло-І|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
Шк
М.Я (в) 7
М о рий ( у о 9)
М. н ів) Мах М. ке) (в) С он і152
СМ: (МАН): 828,0.
І"Н ЯМР (400 МГц, 020) б м.д. 1,32-1,39 (м, 9Н), 1,45 (д, 9У-6,82 Гц, ЗН), 2,11 (шир.с, 4Н), 3,29-3,69 (м, 6Н), 3,75-3,91 (м, 2Н), 3,98 (кв., У-7,07 Гу, 1Н), 4,18 (д, 9У-14,15 Гц, 1Н), 4,41 (кв., У-6,99 Гц, 2Н), 4,94 (д, 9У-14,15 Гц, 1Н), 5,35 (д, У-4,80 Гу, 1Н), 5,69 (д, У-4,80 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н).
Приклад 153: Синтез сполуки І-153 сполука І-153: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)окси)іміно)дацетамідо)-3-((1-(2- (1-етил-6,7-дигідрокси-4-оксо-1 4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)етил)-піролідин-1-ій-1-іл)метил)-4- метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло-І|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
Тр
МИ ів) 4
М о ей С о о
М а н (о)
Мах Ко) ів) С он
І-153
СМ: (МАН): 826,9.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) б м.д. 1,28 (т, 9-7,07 Гц, ЗН), 1,34 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН), 1,44 (д, 9-7,07 Гу,
ЗН), 2,11 (шир.с, 4Н), 2,99-3,03 (м, 1Н), 3,29-3,54 (м, 5Н), 3,60 (шир.с, 1Н), 3,68-3,86 (м, 2Н), 3,97 (д, 9Уе7,07 Гу, 1Н), 4,05 (д, 9-7,07 Гц, 2Н), 4,16 (д, 9У-14,15 Гу, 1Н), 4,93 (д, У-14,15 Гу, 1Н), 5,35 (д, У-4,80
Гц, 1Н), 5,68 (д, У-4,55 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н).
Приклад 154: Синтез сполуки І-154 сполука І-154: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4- ((6,7-дигідрокси-2,4-діоксо-1,2-дигідрохіназолін-З(4Н)-іл)метил) хінуклідин-1-ій-1-ілуметил)-4-метил-8- оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль т
ММ о (в! їЇ
М НМ 5 тре (в) ри М о Мах Ко) о)
І-154
ІСМ5: (МАН): 798,9.
І"Н ЯМР (400 МГц, 020) 5 м.д. 1,36 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,41 (д, 9-7,07 Гц, ЗН), 1,82 (т, У-7,58 Гц, бН), 3,20-3,44 (м, 6Н), 3,78-3,98 (м, 4Н), 4,46 (д, 9У-14,40 Гц, 1Н), 5,29 (д, 9У-5,05 Гу, 1Н), 5,70 (д, 9У-4,80
Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н).
Приклад 155: Синтез сполуки І-155
Стадія (1): 2-хлор-3,4-диметоксибензальдегід -» Сполука 155а сполука 155а: 2-Хлор-3,4-диметокси-б-нітробензальдегід (в) !
ОМ ОМе
Трифторметансульфонову кислоту (26,6 мл, 299 ммоль) додавали до розчину 2-хлор-3,4- диметоксибензальдегіду (20 г, 100 ммоль) і нітрату калію (30,2 г, 299 ммоль) в оцтовій кислоті (80 мл) при перемішуванні при 02С, і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Реакційну суміш потім виливали у воду, нейтрализовували насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Осад збирали фільтрацією і сушили з отриманням сполуки 155а (19 г, 78 95 вихід).
СМ: (МАН): 246,1.
Стадія (2): Сполука 155а -» Сполука 155Б5 сполука 15560: 2-Хлор-3,4-диметокси-б-нітробензойна кислота (в) во но бом ОМе
До розчину сполуки 155а (19 г, 77 ммоль) в ТНЕ (100 мл) і третбутанолі (100 мл) додавали 2- метилбут-2-ен (387 мл, 774 ммоль) при 1020. Потім до розчину додавали по краплях розчин хлориту натрію (21,0 г, 232 ммоль) і дигідрофосфату натрію (27,8 г, 232 ммоль) у воді (50 мл), і суспензію інтенсивно перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі. Суміш потім розбавляли насиченим водним розчином МНАСІ, і продукт екстрагували за допомогою ЮОСМ. Об' єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення (20 г, 99 б).
І СМ: (МАН-Н2гО):: 2441.
Стадія (3): Сполука 1556 -» Сполука 155с сполука 155с: 6-Аміно-2-хлор-3,4-диметоксибензойна кислота (в) ! во но
НМ ОМе
Суміш сполуки 15560 (10 г, 38 ммоль) і Ра/С (1,0 г, 38 ммоль) в метанолі (100 мл) перемішували впродовж ночі в атмосфері водню. Суміш фільтрували, і розчинник випаровували з отриманням сполуки 155с (8 г, 90 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
СМ: (МАН): 232,1.
Стадія (4): Сполука 155с -» Сполука 1554 сполука 1554: 5Б-Хлор-6,7-диметоксихіназолін-4(ЗН)-он (в) І ще ОМе
У колбу об''ємом 100 мл завантажували сполуку 155с (7,0 г, 30 ммоль), триметоксиметан (64,1 г, 604 ммоль), ацетат амонію (23,3 г, 302 ммоль) і метанол (20 мл). Реакційну суміш перемішували при 120260 впродовж З годин. Реакційну суміш концентрували. До реакційної суміші додавали воду (100 мл), і отриману суміш перемішували впродовж 15 хвилин і фільтрували з отриманням сполуки 1554 (6,5 г, 89 95 вихід) у вигляді коричневого кристалічного продукту.
СМ: (МАН): 241,1.
Стадія (5): Сполука 1554 -» Сполука 155е сполука 155е6:
Б-хлор-3-(2-хлоретил)-6,7-диметоксихіназолін-4(ЗН)-он (о) І вазо зм ОМе
До розчину сполуки 1554 (3,0 г, 12,5 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали карбонат цезію (8,12 г, 24,9 ммоль), потім 1-хлор-2-йодетан (2,27 мл, 24,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 5026 впродовж 0,5 години. Додавали воду, і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин. Білий осад збирали фільтрацією і промивали водою з отриманням сполуки 155е (З г, 79 95 вихід). Неочищену суміш використовували на наступній стадії без очищення.
ІСМ5: (МАН): 303,2.
Стадія (6): Сполука 155е -» Сполука 1551 сполука 155.
Б-Хлор-3-(2-хлоретил)-6, 7-дигідроксихіназолін-4(ЗН)-он (в І нава
І он
До розчину сполуки 155е (3,0 г, 9,9 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали трибромборан (3,40 мл, 34,6 ммоль) при -7820. Суміш підігрівали до кімнатної температури і перемішували впродовж ночі. Суміш розбавляли за допомогою МеоН і концентрували, і цю методику повторювали кілька разів з отриманням сполуки 1551 (2,5 г, 92 95 вихід). Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
СМ: (МАН) 275,1.
Стадія (7): Сполука 1551 -» Сполука 1559 сполука 1559:
Б-хлор-3-(2-хлоретил)-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)хіназолін-4(ЗН)-он о І зло
Ко ОРМВ
До розчину сполуки 1551 (2,5 г, 91 ммоль) в ОМЕ (30 мл) додавали К2СОз (5,02 г, 36,4 ммоль), потім 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (5,12 мл, 36,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50260 впродовж 2 годин. Додавали воду, і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин. Жовтий осад збирали фільтрацією і промивали водою з отриманням сполуки 1559 (4 г, 73 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищену суміш використовували на наступній стадії без очищення.
СМ: (МАН): 515,4.
Стадія (8): Сполука 1559 -» Сполука 155П сполука 1550:
Б-Хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-3-(2-(піролідин-1-іл)етил)хіназолін- 4(ЗН)-он (в І ние Фоси
Ко ОРМВ
Розчин сполуки 1559 (4,0 г, 7,8 ммоль), ОІРЕА (2,57 мл, 15,5 ммоль) і піролідин (1,28 мл, 15,5 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 12 годин. До реакційної суміші додавали воду і потім екстрагували за допомогою ОСМ. Органічний шар промивали
МанНсСоО»з, сольовим розчином і сушили над Маг5О5, фільтрували і концентрували під вакуумом.
Неочищений матеріал очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі, використовуючи 80 г колонку і елююючи за допомогою 0-5 956 Меон в ОСМ впродовж 45 хвилин, з отриманням 1 г чистого продукту у вигляді сірої твердої речовини. Забруднені фракції концентрували і промивали за допомогою МесМм з отриманням додатково 800 мг продукту, що сумарно давало 1,8 г продукту (42 95 вихід).
СМ: (МАН): 550,5.
Стадія (9): Сполука Х-24 - Сполука 155П -» Сполука І-155 сполука І-155: (45, 68, 7Н8)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((1-(2- (5-хлор-6,7-дигідрокси-4-оксохіназолін-3З(4Н)-іл)етил)піролідин-1-ій-1-іл)-метил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1- азабіцикло/4.2.0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
Шк чо о
Її » НМ 5 о СА ос риф он о Мах - й: о О 455 М он
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 143, використовуючи сполуки 155 і сполуку Х-24.
СМ: (МАН): 791,4.
І"Н ЯМР (400 МГц, 020) б м.д. 1,37 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,47 (д, 9У-7,07 Гц, ЗН), 2,14 (шир.с, 4Н), 3,34-3,59 (м, 5Н), 3,68 (шир.с, 1Н), 3,99 (кв., У-6,65 Гц, 1Н), 4,13-4,36 (м, ЗН), 5,00 (д, У-14,15 Гц, 1Н), 5,36 (д, 9У-4,80 Гц, 1Н), 5,70 (д, 9У-4,80 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н).
Приклад 156: Синтез сполуки І-156
Стадія (1): 6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-1-метил-4-оксо-1 4-дигідро-хінолін-3-карбонова кислота -» Сполука
15ба сполука 156а: 6,7-Біс(4-метоксибензил)окси)-1-метил-4-оксо-М-(хінуклідин-4-ілметил)-1,4-дигідрохінолін-3- карбоксамід о о
ОРМВ
М й ОРМВ
До розчину 6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-1-метил-4-оксо-1 4-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (М/О20130525684А1, 3,0 г, 5,5 ммоль) в ОМЕ (100 мл) додавали НАТИ (3,13 г, 8,23 ммоль) і ОІРЕА (2,88 мл, 16,5 ммоль), і суміш перемішували впродовж 0,5 години. Потім додавали хінуклідин-4-ілметанамін (МИО2011125966А1, 1,28 мл, 8,23 ммоль), і суміш перемішували впродовж 2 годин. Додавали бікарбонат натрію, і суміш перемішували впродовж 15 хвилин. Жовтий осад збирали фільтрацією, промивали водою і очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі, використовуючи 24 г колонку і елююючи за допомогою 0-20 96 МеОН в ОСМ, з отриманням сполуки 156а (2 г, 61 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 598,6.
Стадія (2): Сполука Х-24 - Сполука 15ба -» Сполука І-156 сполука І-156: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4- ((6,7-дигідрокси-1-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)метил)ухінуклідин-1-ій-1-іл)уметил)-4- метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль ки во (в)
М НМ 5 шов (в) М
ОБ
Хо о С у он о Мак оо
І156
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 143, використовуючи сполуку 156а і сполуку Х-24.
СМ: (МАН): 839,3.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) 56 м.д. 1,37 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,43 (д, 9-7,07 Гц, ЗН), 1,82 (шир.с, 6Н), 3,17-3,53 (м, 8Н), 3,64 (с, ЗН), 3,89-4,02 (м, 2Н), 4,52 (д, У-14,40 Гц, 1Н), 5,31 (д, 9У-4,55 Гц, 1Н), 5,71 (д, у-4,80 Гу, 1Н), 6,64 (шир.с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н).
Приклад 157: Синтез сполуки І-157 сполука І-157: (45, 68, 7Н8)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((1-(2- (6,7-дигідрокси-1-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)етил)піролідин-1-ій-1-іл)уметил)-4- метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло(|4.2.0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
Шк
М й (в) ї
М
У до С о о
М н (6)
Мах код о) М он ї157
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 143, використовуючи 6,7-біс((4- метоксибензил)окси)-1-метил-4-оксо-М-(2-(піролідин-1-іл)етил)-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамід (який синтезували відповідно до методики, описаної в патентному документі УМО20130525684А1) і сполуку Х-
СМ: (МАН): 813,2.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) б м.д. 1,34 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 1,47 (д, 9У-6,82 Гц, ЗН), 2,11 (шир.с, 4Н), 3,42 (шир.с, 4Н), 3,49 (шир.с, ЗН), 3,56-3,82 (м, 4Н), 4,00 (д, У-6,82 Гу, 1Н), 4,15 (д, 9У-14,15 Гц, 1Н), 4,95 (д, 9у14,15 Гу, 1Н), 5,37 (д, 9У-4,55 Гц, 1Н), 5,73 (д, У-4,80 Гц, 1Н), 6,46 (шир.с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н).
Приклад 158: Синтез сполуки І-158
Стадія (1): Сполука 1554 -» Сполука 1568а сполука 158а: 5Б-Хлор-3-(3-хлорпропіл)-6, 7-диметоксихіназолін- 4(ЗН)-он
Ко)
Ме М
До розчину сполуки 1554 (2,50 г, 10,4 ммоль) в ОМЕ (100 мл) додавали по краплях 1-хлор-3- йодпропан (1,60 мл, 20,8 ммоль) при 502С, і суміш перемішували впродовж ночі. Додавали воду, і суміш екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар сушили на Ма»5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (10 95 МеонН в
ОСМ) з отриманням сполуки 158а (2,0 г, 61 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
СМ: (МАН): 316,8.
Стадія (2): Сполука 15ва -» Сполука 1586 сполука 1586:
Б-Хлор-3-(З-хлорпропіл)-6, 7-дигідроксихіназолін-А(ЗН)-он іо
Вова но Ми
До розчину сполуки 158а (2,0 г, 6,3 ммоль) в ОСМ (100 мл) додавали по краплях трибромід бору (2,98 мл, 31,5 ммоль) при -7820. Реакційну суміш повільно підігрівали до кімнатної температури і перемішували впродовж ночі. Суміш розбавляли за допомогою Меон і концентрували, і цей процес повторювали тричі з отриманням сполуки 15865 (1,7 г, 93 95 вихід).
СМ: (МАН): 288,8.
Стадія (3): Сполука 158р -» Сполука 158с сполука 158с:
Б-Хлор-3-(З-хлорпропіл)-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-хіназолін-4(ЗН)-он о)
РМВО М
До розчину сполуки 1585 (3,68 г, 23,5 ммоль) в ОМЕ (100 мл) додавали карбонат калію (4,06 г, 29,4 ммоль) їі 1-(хлор-метил)-4-метоксибензол (3,68 г, 23,5 ммоль), і цю суміш перемішували при 5026 впродовж ночі. Додавали воду, і суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар сушили (Маг2504), фільтрували і концентрували. Залишок очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі з отриманням сполуки 158с (З г, 96 95 вихід).
СМ: (МАН): 529,1.
Стадія (4): Сполука 158с -» Сполука 158609 сполука 1584:
Б-Хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-3-(3-(піролідин-1-іл)пропіл)хіназолін- 4(ЗН)-он ке! побино
РМВО й
До розчину сполуки 158с (3,3 г, 6,2 ммоль) в МесМм (100 мл) додавали ОІРЕА (2,72 мл, 15,6 ммоль) і піролідин (1,29 мл, 15,6 ммоль), і цю суміш нагрівали до 8020. Аналіз реакційної суміші методом
ГСМ5 показував, що вихідний матеріал повністю не прореагував. До реакційної суміші додавали йодид натрію (1,121 г, 7,480 ммоль) і потім перемішували впродовж ночі при цій температурі.
Легколеткі компоненти видаляли, і залишок розчиняли в ЕТОАс, промивали сольовим розчином,
водним розчином МаНсСоОз і водою, сушили над Ма»бОх, фільтрували і потім очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (10 96 МеоН в ОСМ) з отриманням сполуки 1584 (0,9 г, 26 95 вихід).
СМ: (МАН): 564,5.
Стадія (5): Сполука Х-24 - Сполука 1584 -» Сполука І-158 сполука І-158: (45, 68, 7Н8)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((1-(3- (5-хлор-6,7-дигідрокси-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)іпропіл). піролідин-1-ій-1-іл)метил)-4-метил-8-оксо-5-тіа- 1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль р «Що (в)
Ми у тд С - он хо о Мая М он о Мах оо о а
І158
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 143, використовуючи сполуку 1584 і сполуку Х-24.
СМ: (МАН): 804,9.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) б м.д. 1,27 (д, 9-7,07 Гц, ЗН), 1,34 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН), 2,06 (шир.с, 4Н), 2,17 (шир.с, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 3,31-3,50 (м, 6Н), 3,89-4,12 (м, ЗН), 5,07 (д, У-4,80 Гц, 1Н), 5,57 (д, У-4,80 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н).
Приклад 159: Синтез сполуки І-159
Стадія (1): 6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксилат -» Сполука 159а сполука 159а:
Етил 6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-1-метил-4-оксо-1 4-дигідрохінолін-3-карбоксилат о о ри ре т ОРМВ
До суспензії етил 6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксилату (10,0 г, 20,4 ммоль) в ОМЕ (100 мл) додавали КоСОз (7,06 г, 51,1 ммоль) і йодметан (3,18 мл, 51,1 ммоль).
Суміш перемішували при 5020 впродовж 2 годин. Додавали воду, осад збирали фільтрацією з отриманням сполуки 1595а (9 г, 87 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
СМ: (МАН): 504.1.
Стадія (2): Сполука 159а -» Сполука 159р сполука 159р: 6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-1-метил-4-оксо-1 4-дигідрохінолін-3-карбонова кислота о о оре но й ОРМВ
До суспензії сполуки 159а (9,0 г, 17,9 ммоль) в суміші метанолу (10 мл) і води (5 мл) додавали порціями КОН (5,0 г, 89 ммоль). Отриману суміш перемішували при 9022 впродовж З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розбавляли водою, і доводили величину рН розчину до 1, використовуючи 2н водний розчин НС. Осад збирали фільтрацією і сушили з отриманням сполуки 15960 (9 г, 92 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
СМ: (МАН): 476,4.
Стадія (3): Сполука 159р -» Сполука 159с сполука 159с: 3-(1,4-діазабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-карбоніл)-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-1-метилхінолін-4(1 Н)-он о о
ОРМВ гос що ії ОРМВ
До розчину сполуки 1596 (3,0 г, 5,5 ммоль) в ОМЕ (30 мл) додавали НАТИ (3,13 г, 8,23 ммоль) і
СІРЕА (2,88 мл, 16,5 ммоль) Суміш перемішували впродовж 0,5 години і додавали 1,4- діазабіцикло/3.2.2)нонан (1,16 мл, 8,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 години.
Додавали воду, і продукт екстрагували за допомогою ОСМ і промивали бікарбонатом натрію.
Неочищений матеріал очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі, використовуючи 24 г колонку і елююючи за допомогою 0-20 956 МеонН в ОСМ, з отриманням сполуки 159с (1,8 г, 56 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 584,6
Стадія (4): Сполука Х-24 - Сполука 159с -» Сполука І-159 сполука І-159: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4- (6,7-дигідрокси-1-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоніл)-1,4-діазабіциклої|3.2.2|-нонан-1-ій-1- ілуметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло-(4.2.0|-окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
Шк «Що 9) (о) Ге) ї о щу хо лах М он о о 0 мак оо
І-159
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 143, використовуючи сполуку 159с і сполуку Х-24.
ІСМ5: (МАН): 825,1.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) б м.д. 1,33-1,51 (м, 9Н), 2,27 (шир.с, 4Н), 3,31-3,87 (м, ТОН), 3,92-4,07 (м, 2Н), 4,11-4,28 (м, 2Н), 4,75-4,80 (м, 1Н), 5,32 (д, У-5,05 Гу, 1Н), 5,68-5,76 (м, 1Н), 6,84-6,90 (м, 1Н), 6,98 (шир.с, 1,Н), 7,46-7,54 (м, 1Н), 7,96-8,06 (м, 1Н).
Приклад 160: Синтез сполуки І-160
Стадія (1): Сполука 149) -» Сполука 16б0а сполука 16бба: 3-(1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан-4-карбоніл)-5-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-1-метилхінолін-
А(1Н)-он о) о Ї
ОРМВ висох г Ії ОРМВ
До розчину сполуки 149) (2,5 г, 4,9 ммоль) в ОМЕ (50 мл) додавали НАТИ (2,80 г, 7,35 ммоль) і
ПІРЕА (3,43 мл, 19,6 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Потім додавали 1,4-діазабіцикло|3.2.2|Інонан (0,804 г, 6,37 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. До суміші додавали воду і ЕТАс.
Органічну фазу відділяли, і водну фазу тричі екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об' єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (0-10 96 розчинник В в розчиннику А; розчинник А:ОСМ, розчинник В-10:90:1 МеОон: ОСМ: МНАОН, 24 г колонка). Зібрану коричневу тверду речовину розчиняли в ОСМ і промивали водою, і потім органічний шар концентрували. Залишок додатково очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (0-10 95
МеонН в ОСМ, 4 г колонка) з отриманням сполуки 160а (1,17 г, 39 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
СМ: (МАН): 618,5.
Стадія (2): Сполука Х-24 - Сполука 1б0а -» Сполука І-160 сполука І-160: (45, 68, 7Н8)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4-(5- хлор-6,7-дигідрокси-1-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-З-карбоніл)-1,4-діазабіцикло-І3.2.2|нонан- 1-ій-1- ілуметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
Тр
МИ о) 6) 0) І 7 он
М шк) 5 М о ( щу риф х М он о о мах ото
І-160
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 143, використовуючи сполуку 160а і сполуку Х-24.
ІСМ5: (МАН): 859,2.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) б м.д. 1,33-1,55 (м, 9Н), 2,07-2,34 (м, 4Н), 3,31-3,91 (м, 11Н), 4,20 (шир.с,
ЗН), 4,76 (д, 9У-6,32 Гц, 1Н), 5,32 (д, 9У-4,80 Гу, 1Н), 5,72 (д, У-4,80 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,85-6,88 (м, 1Н), 7,86-7,95 (м, 1Н).
Приклад 161: Синтез сполуки І-161
Стадія (1): Сполука 1554 -» Сполука 147а сполука 161а:
Б-хлор-6,7-диметокси-3З-метилхіназолін-(ЗН)-он (в) !
ІФ ОМе
До суміші К2СОз (24,5 г, 177 ммоль) і сполуки 1554 (21,3 г, 89,0 ммоль) в ОМЕ (100 мл) додавали йодметан (11,02 мл, 177 ммоль) при кімнатній температурі, і отриману суміш перемішували при 50260 впродовж 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали в суміш води і льоду (700 мл). Отриману водну суміш перемішували впродовж 15 хвилин і фільтрували з отриманням сполуки 161а (19,3 г, 86 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 255,2.
Стадія (2): Сполука 161а -» Сполука 1616 сполука 161р:
Б-хлор-6,7-дигідрокси-3-метилхіназолін- 4(ЗН)-он (в) І шо он
До розчину сполуки 161а (18,0 г, 70,7 ммоль) в ОСМ (150 мл) додавали трибромборан (24,30 мл, 247,0 ммоль) при -7820. Суміш підігрівали до кімнатної температури і перемішували впродовж ночі.
Суміш розбавляли за допомогою Меон і концентрували, розбавляли знову за допомогою Меон і концентрували, і цю методику повторювали кілька разів з отриманням сполуки 1610 (16,3 г, 99 95 вихід).
ІСМ5: (МАН) 2271.
Стадія (3): Сполука 161р -» Сполука 161с сполука 161с:
Б-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-3-метилхіназолін-4(ЗН)-он (в) !
Кф ке ОРМВ
До розчину сполуки 16160 (16,3 г, 71,9 ммоль) в ОМЕ (250 мл) додавали КоСОз (29,8 г, 216 ммоль), потім 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (29,4 мл, 216 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при
502С впродовж 2 годин. Додавали воду, і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин. Жовтий осад збирали фільтрацією і промивали водою з отриманням сполуки 161с (40 г, 98 95 вихід).
СМ: (МАН): 467,2.
Стадія (4): Сполука 161с -» Сполука 1614 сполука 1614:
Калію б-аміно-2-хлор-3,4-біс(4-метоксибензил)окси) бензоат о ок
РМВО Мн;
До розчину сполуки 161с (36 г, 63 ммоль) в метанолі (300 мл) і воді (200 мл) додавали КОН (355 г, 6320 ммоль). Суміш кип'ятили із зворотним холодильником впродовж ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали воду (100 мл). Отриманий жовтий осад збирали фільтрацією і промивали водою (20 мл). Залишок розбавляли дііззопропіловим ефіром і ОСМ (співвідношення 2:1, 900 мл), і тверду речовину збирали фільтрацією, промиваючи цією ж сумішшю розчинників (2х60 мл), з отриманням сполуки 1614 (23,6 г, 77 9о вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 444 2.
Стадія (5): Сполука 161ай -» Сполука 161е сполука 161е:
Б-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-3-(хінуклідин-4-іл-метил)хіназолін- 4(ЗН)-он о)
РМВО в. й
До суміші сполуки 161е (5,0 г, 10,4 ммоль) в ОМЕ (25 мл) додавали триметоксиметан (56,7 мл, 519 ммоль), ОСІРЕА (18,12 мл, 104,0 ммоль) ії хінуклідин-4-ілметанамін дигідрохлорид (отриманий, як описано в патентному документі УМО2011125966А1, 3,29 г, 15,6 ммоль). Суміш перемішували при 115920 впродовж 6 годин. Додавали воду, і суміш екстрагували за допомогою ОСМ і промивали 2н водним розчином МаонН. Органічний екстракт очищали автоматизованою хроматографією з нормальними фазами, використовуючи 160 г колонку з лужним оксидом алюмінію і елююючи за допомогою 30-80 95 розчинника А в розчиннику В (розчинник А-ЕІЮАС/ЕЮН/ЕВМ, співвідношення 76:24:71; розчинник В - гексан), з отриманням сполуки 161е (3,0 г, 50 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
СМ: (МАН): 576,4.
Стадія (6): Сполука Х-24 я Сполуа 161е -» Сполука І-161 сполука І-161: (45, 68, 7Н)-7-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4-((5- хлор-6,7-дигідрокси-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)метил)хінуклідин-1-ій-1-іл)метил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1- азабіцикло/4.2.0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
Ту
ММ о в) І
Ї
Є в бо
Ши іє
М. 2 ц с хе (в) ва М Он о Мах о
І-161
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 143, використовуючи сполуку 1616е і сполуку Х-24.
СМ: (МАН): 817,4.
І"Н ЯМР (400 МГц, 020) 5 м.д. 1,37 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,42 (д, 9У-7,07 Гц, ЗН), 1,86 (т, У-7,71 Гц, бН), 3,25-3,46 (м, 6Н), 3,85-4,00 (м, 4Н), 4,49 (д, 9У-14,40 Гц, 1Н), 5,30 (д, 9У-5,05 Гу, 1Н), 5,71 (д, 9У-4,80
Гц, 1Н), 6,84 (шир.с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н).
Приклад 162: Синтез сполуки І-162
Стадія (1): б-аміно-2-хлор-3,4-біс(4-метоксибензил)окси)бензоат -» Сполука 162а сполука 162а: б-аміно-2-хлор-3,4-біс(4-метоксибензил)окси)-М-(хінуклідин-4-ілметил) бензамід (в) І
ОРМВ
М во нм ОРМВ
До розчину калію б-аміно-2-хлор-3,4-біс(4-метоксибензил)-окси)бензоату (5,0 г, 10,4 ммоль) в ацетонітрилі (400 мл) додавали НАТИ (3,94 г, 10,4 ммоль) і СІРЕА (9,06 мл, 51,9 ммоль), і суміш перемішували впродовж 0,5 години при кімнатній температурі. Потім додавали хінуклідин-4- ілметанамін дигідрохлорид (М/О20111259664А1, 2,65 г, 12,5 ммоль), і суміш перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі. Додавали воду, і суміш екстрагували за допомогою ОСМ і промивали водним розчином бікарбонату натрію. Неочищений матеріал очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі, використовуючи 24 г колонку і елююючи за допомогою 40-90 95 розчинника А в розчиннику В (розчинник А-ЕТАсС/ЕЮН/ЕВМ, співвідношення 76:24:1; розчинник В - гексан), з отриманням сполуки 162а (2,46 г, 42 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
СМ: (МАН): 566,4.
Стадія (2): Сполука 162а -» Сполука 1626 сполука 162р:
Б-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-3-(хінуклідин-4-іл-метил)хіназолін- 2,4(1Н, ЗН)-діон о І
ОРМВ
А ом ОРМВ
Н
Суміш сполуки 162а (100 мг, 0,177 ммоль) і СОІ (86 мг, 0,53 ммоль) в ТНЕ (20 мл) кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 24 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури і розподіляли між ЕАс і водою. Органічну фазу сушили над Маг5О»4, фільтрували і концентрували.
Неочищений матеріал очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі, використовуючи 24 г колонку і елююючи за допомогою 0-20 95 Меон (що містить 1 95 МНАОН) в ОСМ, з отриманням сполуки 1626 (100 мг, 96 95 вихід).
ІСМ5: (МАН): 592,4.
Стадія (3): Сполука Х-24 - Сполука 1626 -» Сполука 162с сполука 162с: 1-((45, б6А, 78)-7-(2)-2-((1-(трет-бутокси)-2-метил-1-оксо-пропан-2-іл)оксі)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-метоксибензил)окси)карбоніл)-4-метил-8- оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-3-іл)метил)-4-((5-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-2,4-діоксо- 1,2-дигідро-хіназолін-З(Н)-іл)метил)хінуклідин-1-ію йодид р о щ 7 о (0) І
Ї
М НМ 5 бе ин Х
М. 0 ї
Хо о С, ! о б - мо ро сх о 07
До суміші сполуки 1626 (0,101 г, 0,171 ммоль) в ОМЕ (2 мл) при 02С додавали сполуку Х-24 (0,166 г, 0,188 ммоль). Суміш перемішували при цій температурі впродовж 1 години. Розчин виливали в охолоджений льодом 5 95 водний розчин Масі (20 мл), і отриману суспензію перемішували впродовж «-15 хвилин. Тверду речовину збирали фільтрацією, споліскували водою (х2) і сушили під високим вакуумом з отриманням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,27 г, 70 95 вихід).
ІСМ5: (МАН): 1349,6.
Стадія (4): Сполука 162с -» Сполука І-162 сполука І-162: (45, 68, 7Н)-7-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4-((5- хлор-6,7-дигідрокси-2,4-діоксо-1 2-дигідрохіназолін-3(4Н)-іл)метил)хінуклідин- 1-їй-1-іл)уметил)-4-метил- 8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло(|4.2.0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль прв «Що о 10) І! са у НМ 5 бе і) рий М м о 4, що о Мах -0 о
До розчину сполуки 162с (0,233 г, 0,102 ммоль) в ОСМ (1 мл) при 02С додавали анізол (0,11 мл, 1,03 ммоль), потім ТЕА (0,30 мл, 3,89 ммоль). Суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі. Потім додавали дііїзопропіловий ефір (10 мл). Суміш перемішували впродовж 10 хвилин, і осад збирали фільтрацією і споліскували двічі діізопропіловим ефіром (2х2 мл). Тверду речовину розчиняли в суміші МесМм (2 мл), води (2 мл) і 2 М водного розчину НСЇІ (0,5 мл), і додавали смолу
НРгОБ5 (2 г). Суміш концентрували досуха і завантажували в попередню колонку, що містить смолу
НР2О055 (4 г). Попередню колонку встановлювали в прилад СотрШазхй і промивали водою (витрати - 75 мл/хв) до тихий пір, поки значення рН фракцій, що елюювалися, не досягало 4,5 (-5 хвилин).
Продукт потім очищали автоматизованою хроматографією з оберненою фазою (100 г С18 сої колонка, 1095 МесСмМ/вода впродовж 8 хвилин, потім 1895 МесСмМ/вода впродовж 15 хвилин) з отриманням (45, бе, 75)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2- іл)окси)іміно)ацетамідо)-3-((4-(5-хлор-6,7-дигідрокси-2,4-діоксо-1,2-дигідрохіназолін-З(4Н)- ілуметил)хінуклідин-1-ій-1-іл) метил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату (53 мг) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. Цю сполуку суспендували у воді (з чистотою для
ВЕРХ, 10 мл) і охолоджували до 020. До інтенсивно перемішуваної суспензії повільно додавали 0,1н водний розчин Маон, використовуючи піпетку Еппендорфа, до тихий пір, поки значення рН розчину не досягало --5,5, і додавали невеликий шматочок сухого льоду для нейтралізації якого-небудь надлишку маон. Отриманий прозорий розчин потім піддавали ліофілізації з отриманням сполуки 1-162 (53 мг, 59 95 вихід) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 833,1.
І"Н ЯМР (400 МГц, 020) б м.д. 1,36 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,41 (д, 9У-6,57 Гц, ЗН), 1,83 (шир.с, 6Н), 3,14-3,48 (м, 6Н), 3,91(д, 9У-15,92 Гц, 4Н), 4,46 (д, У-13,89 Гц, 1Н), 5,30 (шир.с, 1Н), 5,71 (д, 9У-4,55 Гу, 1Н), 6,17-6,33 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н).
Приклад 163: Синтез сполуки І-163
Стадія (1): Сполука 1504 -» Сполука 163а сполука 163За: 2-аміно-4,5-біс((4-метоксибензил)окси)-М-(8-метил-8-азабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)бензамід -
Оу РМВ пог
НОМ ОРМВ
До розчину сполуки 1504 (4,0 г, 9,8 ммоль) в ацетонітрилі (300 мл) додавали НАТИ (4,46 г, 11,7 ммоль) ії ОІРЕА (8,53 мл, 48,8 ммоль), і суміш перемішували впродовж 0,5 години при кімнатній температурі. Потім додавали (18, 55)-8-метил-8-аза-біциклоЇ3.2.1|октан-3-амін дигідрохлорид (2,499 г, 11,72 ммоль), і суміш перемішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі. Додавали воду, і суміш екстрагували за допомогою ОСМ і промивали бікарбонатом натрію. Органічний екстракт очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі, використовуючи 24 г колонку і елююючи за допомогою 0-20 95 Меон (що містить 195 МНАОН) в ОСМ, з отриманням сполуки 163а (3,4 г, 66 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
СМ: (МАН): 532,4.
Стадія (2): Сполука 163а -» Сполука 163р сполука 163р:
6,7-Біс(4-метоксибензил)окси)-3-(8-метил-8-азабіцикло-І3.2.1|октан-З3-іл) хіназолін-(ЗН)-он м ми оФ
Бе ОРМВ
Суміш сполуки 163а (1,5 г, 2,8 ммоль), триметоксиметану (30,9 мл, 282 ммоль) і метанолу (30 мл) нагрівали до 1009 впродовж 7 днів. Додавали воду, і суміш екстрагували за допомогою ОСМ і промивали водним розчином бікарбонату натрію. Органічний екстракт очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі, використовуючи 24 г колонку і елююючи за допомогою 0-15 95 МеОон (що містить 1 95 МНАОН) в ОСМ, з отриманням сполуки 1635 (1,2 г, 79 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 542,4
Стадія (3): Сполука Х-24 - Сполука 163р6 -» Сполука І-163 сполука І-163: (45, 68, 7Н8)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((18, 55, 85)-3-(6,7-дигідрокси-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)-8-метил-8-азабіцикло-І3.2.1|октан-8-ій-8-ілуметил)-4- метил-8-оксо-5-тіа-1-аза-біцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль ном бр
Ми (в)
Ї
М НМ 5 о 2 х риф у (ой (в) о Мах Ко) 19) бо з он
І-163
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 162, використовуючи сполуку 16365 і сполуку Х-24.
СМ: (МАН): 783,4.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) 5 м.д. 1,38 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН), 1,46 (д, 9-7,07 Гц, ЗН), 2,18 (т, 9-16,42 Гц, 2Н), 2,25-2,36 (м, 2Н), 2,37-2,55 (м, 2Н), 2,82-3,00 (м, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 3,84-4,09 (м, 5Н), 4,80-4,92 (м, 1Н), 5,35 (д, 9-4,80 Гц, 1Н), 5,71 (д, 9У-4,80 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н).
Приклад 164: Синтез сполуки І-164
Стадія (1): 2-аміно-4,5-біс(4-метоксибензил)окси)бензойна кислота -» Сполука 164а сполука 164а: 3-(1-азабіцикло|2.2.1|)гептан-4-ілметил)-6,7-біс((4-метокси-бензил)окси) хіназолін-4(ЗН)-он (в бро" ще ОРМВ
До розчину 2-аміно-4,5-біс((4-метоксибензил)окси)бензойної кислоти (1,0 г, 2,4 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали триметоксиметан (24,05 мл, 220.0 ммоль), СІРЕА (1,280 мл, 7,33 ммоль) і 1- азабіцикло|2.2.1|гептан-4-ілметанамін дигідрохлорид (0,730 г, 3,66 ммоль). Суміш перемішували при 115920 впродовж 2 годин. Додавали воду, і суміш екстрагували за допомогою ОСМ і промивали 2н водним розчином МаонН. Органічний екстракт очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі, використовуючи 24 г колонку і елююючи за допомогою 0-15 906 МеонН (що містить 1 95
МНаАОН) в ОСМ, з отриманням сполуки 164а (0,43 г, 33 95 вихід) у вигляді злегка жовтої твердої речовини.
СМ: (МАН): 528,4.
Стадія (2): Сполука Х-24 - Сполука 164а -» Сполука І-141 сполука І-164: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4- ((6,7-дигідрокси-4-оксо-хіназолін-3(4Н)-іл)уметил)-1-азабіцикло|2.2.1|)гептан-1-ій-1-іл)у-метил)-4-метил-8- оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
Шк
М й
Ї й о
М
(в) рик М о о Мо см он о Ко) ів)
Мах
І-164
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 162, використовуючи сполуку 164а і сполуку Х-24.
СМ: (МАН): 769,4.
І"Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 м.д. 1,36 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,41 (д, 9У-7,07 Гц, ЗН), 1,90 (шир.с, 2Н), 2,08 (шир.с, 2Н), 3,21-3,62 (м, 6Н), 3,92 (д, 9-7,07 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9-14,40 Гц, 1Н), 4,27 (шир.с, 2Н), 4,74- 4,77 (м, 1Н), 5,24 (д, 9-4,80 Гу, 1Н), 5,65, (д, 9У-4,80 Гу, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н).
Приклад 165: Синтез сполуки І-165
Стадія (1): Сполука 1614 -» Сполука 165а сполука 165а: 3-(1-азабіцикло|2.2.1|)гептан-4-ілметил)-5-хлор-6,7-біс(4-метоксибензил)окси)хіназолін-(ЗН)-он (в
М ке ОРМВ
До суміші сполуки 1614 (1,0 г, 2,07 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали триметоксиметан (20,43 мл, 187,0 ммоль), ОІРЕА (1,09 мл, 6,22 ммоль) і 1-азабіцикло|2.2.1|гептан-4-ілметанамін дигідрохлорид (0,620 г, 3,11 ммоль). Потім, суміш перемішували при 11522 впродовж 2 годин. Додавали воду, і суміш екстрагували за допомогою ЮСМ і промивали 2н водним розчином Маон. Неочищений продукт очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі, використовуючи 24 г колонку і елююючи за допомогою 0-15 95 Меон (що містить 1 925 МНАОН) в ОСМ, з отриманням сполуки 165а (0,36 г, 31 95 вихід) у вигляді злегка жовтої твердої речовини.
СМ: (МАН): 562,4.
Стадія (2): Сполука Х-24 - Сполука 16б5а -» Сполука І-165 сполука І-165: (45, 68, 7Н)-7-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4-((5- хлор-6,7-дигідрокси-4-оксохіназолін-З(Н)-іл)метил)-1-азабіциклої|2.2.1|гептан-1-ій-1-іл)уметил)-4-метил- 8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло(|4.2.0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль тв
М о і) І їЇ
Мі 5 бр (о) рий М 7 о о Я за он о Мах Ко) го)
І165
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 162, використовуючи сполуку 165а і сполуку Х-24.
СМ: (МН): 802,8.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) б м.д. 1,36 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,41 (д, У-7,33 Гц, ЗН), 1,92 (д, 9-16,17 Гц, 2Н), 2,08 (шир.с, 2Н), 3,20-3,62 (м, 6Н), 3,93 (кв., У-6,99 Гу, 1Н), 4,11 (д, 9У-14,40 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 4,75 (с, 1Н), 5,26 (д, У-4,80 Гц, 1Н), 5,65 (д, 9У-4,55 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н).
Приклад 166: Синтез сполуки І-166
Стадія (1): 4-нітробензол-1 2-діол -» Сполука 16ба сполука 16ба: 4 А4-((4-нітро-1,2-фенілен)біс(окси))біс(метилен))біс-(метоксибензол) то
ОРМВ
До розчину 4-нітробензол-1,2-діолу (9,6 г, 62 ммоль) в ОМЕ (100 мл) додавали КеСОз (25,7 г, 186 ммоль), потім 1-(хлор-метил)-4-метоксибензол (21,0 мл, 155 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 502С; впродовж 2 годин. Додавали воду, і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж хвилин. Отриманий жовтий осад збирали фільтрацією і промивали водою з отриманням сполуки 16ба (25,8 г, 9595 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. Цей матеріал використовували на наступній стадії без очищення.
І СМ: (МаАН--Ма)": 418,1.
Стадія (2): Сполука 16ба -» Сполука 166Б
Проміжна сполука 3,4-біс(4-метоксибензил)окси)-анілин тор
ОРМВ
Суміш сполуки 16ба (29,5 г, 74,6 ммоль), етанолу (150 мл) і води (150 мл) обробляли в атмосфері азоту Ма25:9Н2О (179 г, 746 ммоль) впродовж 2 годин при 10020. Суміш охолоджували і потім виливали в холодну воду. Отриманий жовтий осад збирали фільтрацією, промивали водою і сушили з отриманням сполуки 166р (26,3 г, 96 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. Цей матеріал використовували на наступній стадії без очищення.
СМ: (МАН): 366,1.
Стадія (3): Сполука 166р -» Сполука 166с сполука 166с: 5-((3,4-біс(4-метоксибензил)окси)феніл)аміно)метилен)-2,2-диметил-1,З-діоксан-4,б-діон го
Н
(в; з ЯМ ОРМВ
Ох
ОРМВ
До розчину сполуки 166 (19,5 г, 53,4 ммоль) в ІРГОН (150 мл) додавали 5-(метоксиметилен)-2,2- диметил-1,3-діоксан-4,6-діон (9,64 мл, 55,9 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш нагрівали до 802 впродовж 20 хвилин. Впродовж цього часу суміш перетворювалася на згущену суспензію, яку було важко перемішувати. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли невеликою кількістю ІРГОН з отриманням рідшої суспензії і потім фільтрували через воронку Бюхнера, споліскуючи за допомогою ІРГОН. Зібрану жовту тверду речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
І СМ: (МаАН--Ма)": 542.2.
Стадія (4): Сполука 166с -» Сполука 166ба сполука 1664: 6,7-біс((4-метоксибензил)окси)хінолін-4(1 Н)-он
Нн
М ОРМВ
СХ ре (о)
Дифеніловий ефір (60 мл) нагрівали до кипіння, використовуючи колбонагрівач. Додавали порціями в твердому вигляді сполуку 16бс (14,0 г, 26,9 ммоль), і отриманий розчин нагрівали впродовж 5 хвилин. Суміш охолоджували до тихий пір, поки вона не ставала трохи теплою, і потім додавали гексан. Суміш ретельно перемішували і потім фільтрували через воронку Бюхнера. Зібрану тверду речовину знову суспендували в гексані, перемішували впродовж 30 хвилин і потім фільтрували з отриманням сполуки 1664 (11 г, 82 95 вихід). Цей матеріал використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
СМ: (МАН): 418,1.
Стадія (5): Сполука 166а -» Сполука 16бе сполука 166бе:
З-(гідроксиметил)-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)хінолін-4(1 Н)-он
М ОРМВ
«АХ (в)
Суспензію сполуки 1664 (5,10 г, 12,2 ммоль) в етанолі (30 мл) нагрівали до 8020 впродовж 20 хвилин для поліпшення розчинності початкового матеріалу. (Примітка: початковий матеріал повністю не розчиняється при підвищеній температурі, але усі агрегати руйнуються). Суміш видаляли з масляної бані, додавали 1 М водний розчин гідроксиду натрію (30,5 мл, 30,5 ммоль) і формальдегід (37 95 водний розчин, 25,5 мл, 342 ммоль), і цю суміш нагрівали при 8020 впродовж 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури шляхом додавання льоду, і отриману суспензію перемішували впродовж 20 хвилин для руйнування агрегатів. Продукт збирали фільтрацією через воронку Бюхнера. Тверду речовину промивали водою, потім гексанами, і сушили під вакуумом впродовж ночі з отриманням сполуки 16бе (4,69 г, 86 95 вихід) у вигляді бежевої твердої речовини. Цей матеріал використовували без очищення.
ІСМ5: (МАН): 448,2.
Стадія (6): Сполука 16бе -» Сполука 1661 сполука 166.
З-(гідроксиметил)-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-1-((2-(триметилсиліл) етокси)метил)ухінолін-(1 Н)- он
ТЕМ
М ОРМВ
ОРМВ
6)
До суспензії гідриду натрію (0,326 г, 8,14 ммоль) в ТНЕ (72,6 мл) додавали сполуку 166бе (4,6 г, 7,4 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Потім додавали БЕМСІ (1,44 мл, 8,14 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Суміш концентрували на силікагелі, і отриманий залишок очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (100 96 ОСМ, потім 0-10 96 МЕОН/ОСМ впродовж 10 хв, 40 г колонка) з отриманням сполуки 1661 (2,2 г, 51 95 вихід) у вигляді темно-коричневої твердої речовини.
СМ: (МАН): 578,2.
Стадія (7): Сполука 1661 -» Сполука 16649 сполука 1664: 6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1,4-дигідрохінолін-3- карбальдегід
ЗЕМ
М ОРМВ
Хе 6)
До розчину сполуки 1661 (2,2 г, 3,8 ммоль) в ОСМ (50 мл) додавали діоксид марганцю (4,97 г, 571 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш фільтрували через шар целіту, споліскуючи за допомогою ОСМ, і фільтрат концентрували з отриманням сполуки 1669 (2,1 г, 96 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. Цей матеріал використовували на наступній стадії без очищення.
СМ: (МАН): 576,2.
Стадія (8): Сполука 1669 -» Сполука 166п сполука 166: 6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-3-(піролідин-1-ілметил)-1-(2-(триметилсиліл) етокси)метил)хінолін-
А(1Н)-он
ЗЕМ
М ОРМВ
ОРМВ
6)
До розчину сполуки 16649 (2,1 г, 3,7 ммоль) в ОСМ (40 мл) додавали піролідин (0,452 мл, 5,47 ммоль) ії оцтову кислоту (10,4 мкл, 0,182 ммоль), і гомогенний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Потім додавали Мавн(ОАс)з (1,55 г, 7,30 ммоль), і суміш перемішували впродовж 1,5 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ, і потім промивали послідовно насиченим водним розчином МаНСОз, водним розчином Маон і сольовим розчином.
Органічний шар концентрували і потім додавали Меон (30 мл) і 5н Маон (2 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 години. Легколеткі компоненти видаляли, і залишок очищали двічі автоматизованою хроматографією на силікагелі з отриманням сполуки 166п (1,65 г, 72 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
СМ: (МАН): 631,3. "Н-ЯМР (0М50-Ов): 7,96 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,41 (д, 9-86 Гц, 2Н), 7,38 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,96 (д, 96,6 Гу, 2Н), 6,94 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 5,61 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,51 (т, У-8,3 Гц, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,44-2,50 (м, 4Н), 1,62-1,74 (м, 4Н), 0,78-0,89 (м, 2Н), -0,08 (с, 9Н).
Стадія (9): Сполука Х-24 - Сполука 1661 -» Сполука І-166 сполука 1-166: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-(1- ((6,7-дигідрокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-іл)уметил)піролідин-1-ій-1-ілуметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1- азабіцикло/4.2.0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль ще
М ї -щ- во о) ве НМ 5 З М он 9) я о и М
Маг 0 он - (9) осо
І-166
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 162, використовуючи сполуку 1661 і сполуку Х-24.
ІСМ5: (МАН): 742,1, 742.4. "Н-ЯМР (020): 8,05 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 5,70 (д, 9-4,8 Гц, 1Н), 5,34 (д, 94,6 Гу, 1Н), 4,76-4,83 (м, 2Н), 4,27-4,44 (м, 2Н), 4,11 (д, 9-13,9 Гу, 1Н), 3,91-4,04 (м, 1Н), 3,39-3,55 (м, 1Н), 3,16-3,34 (м, ЗН), 1,96-2,20 (м, 4Н), 1,34-1,39 (м, 9Н).
Приклад 167: Синтез сполуки І-167
Стадія (1): 6,7-диметоксихінолін-4(1Н)-он -» Сполука 167а сполука 167а: б,7-диметокси-5-нітрохінолін-4(1 Н)-он
М ОМе
Н
В'язкий темний розчин 6,7-диметоксихінолін-4(1 Н)-ону (10 г, 48,7 ммоль) в сірчаній кислоті (40 мл, 750 ммоль) охолоджували до 02С і додавали невеликими порціями нітрат калію (4,93 г, 48,7 ммоль), підтримуючи температуру нижче 1020. Після завершення додавання, суміш перемішували впродовж хвилин і виливали в суміш води і льоду (300 мл). Випадав жовтий твердий осад, який збирали фільтрацією і промивали водою і етанолом. Тверду речовину збирали і сушили під вакуумом з отриманням сполуки 167а (13,2 г, 10895 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Цей неочищений матеріал використовували на наступній стадії без очищення.
(МАН): 250,9.
Стадія (2): Сполука 167а -» Сполука 167р сполука 167р: 5-аміно-б,7-диметоксихінолін-4(1 Н)-он о пн,
М ОМе
Н
Розчин сполуки 166ба (13,2 г, 52,8 ммоль) в ЕН (40 мл) і ОСМ (80 мл) вакуумували, продували воднем, і цей процес повторювали шість разів. Потім додавали 10 95 Ра/С (5,61 г, 5,28 ммоль). Суміш перемішували впродовж 12 годин і потім фільтрували, промиваючи великими кількостями етанолу.
Фільтрат концентрували з отриманням сполуки 1676 (11,3 г, 88 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
СМ: (МАН): 220,9.
Стадія (3): Сполука 167р -» Сполука 167с сполука 167с:
Б-хлор-6-гідрокси-7-метоксихінолін-4(1 Н)-он о І он
М ОМе н
До перемішуваної суміші сполуки 16756 (12,2 г, 55,4 ммоль) в концентрованому водному розчині
НС (50 мл, 1650 ммоль) при 02С додавали по краплях розчин нітриту натрію (4,01 г, 58,2 ммоль) у воді (17 мл). Суміш перемішували при 09 впродовж 10 хвилин, після чого метод |! СМ5 вказував на утворення діазо-похідної, що має одну деметильовану метоксигрупу. До помаранчевої суспензії додавали концентрований водний розчин НОСІ (50 мл), і отриману суміш нагрівали до 9520; впродовж 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували і сушили з отриманням сполуки 167с (10,2 г, 76 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без очищення.
ІСМ5: (МАН): 225,9.
Стадія (4): Сполука 167с -» Сполука 1674 сполука 1674:
Б-хлор-6,7-дигідроксихінолін-4(1 Н)-он (о) І он
М он н
До розчину сполуки 167с (9,0 г, 40 ммоль) в ОСМ (100 мл) додавали трибромборан (5,66 мл, 59,8 ммоль) при -782ФСб. Суміш перемішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі. Суміш розбавляли за допомогою Меон (50 мл) і концентрували, і цей процес повторювали п'ять разів з отриманням сполуки 1674 (12,5 г, 148 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. Цей матеріал використовували на наступній стадії без очищення.
І СМ: (МАН) 211,9.
Стадія (5): Сполука 1674 -» Сполука 167е сполука 167е
Б-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)хінолін- 4(1 Н)-он (в)
М ОРМВ
Н
До розчину сполуки 1671 (10,5 г, 29,8 ммоль) в ОМЕ (100 мл) додавали КеСОз (8,23 г, 59,5 ммоль), потім 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (8,07 мл, 59,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 5026 впродовж 2 годин. Додавали воду (200 мл) і ОСМ (150 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (двічі). Об'єднані органічні фази сушили, фільтрували, і концентрували з отриманням залишку, який очищали автоматизованою хроматографією з нормальними фазами (0-1095 МеоН в ОСМ) з отриманням сполуки 167е (5,3 г, 39 95 вихід) у вигляді малинової твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 4521.
Стадія (6): Сполука 167е -» Сполука 1671 сполука 1671:
Б-хлор-3-(гідроксиметил)-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-хінолін-4(1 Н)-он (6) І
М ОРМВ
Н
Суспензію сполуки 167е (25 г, 55 ммоль) в етанолі (200 мл) нагрівали до 802 для поліпшення розчинності початкового матеріалу. (Примітка: початковий матеріал повністю не розчиняється при підвищеній температурі, але усі агрегати руйнуються). Суміш видаляли з масляної бані, додавали 1 М водний розчин гідроксиду натрію (277 мл, 277 ммоль) і формальдегід (37 96 водний розчин, 82 мл, 1100 ммоль), і цю суміш нагрівали при 802 впродовж З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і отриману суспензію фільтрували через воронку Бюхнера. Тверду речовину промивали водою, потім гексанами з отриманням сполуки 1671 (20,4 г, 77 95 вихід) у вигляді бежевої твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 482,0. "Н-ЯМР (0М50-Ов): 11,55 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,30 (д, 98,6 Гу, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,01 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,85 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 4,32 (д, 925,1 Гу, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН).
Стадія (7): Сполука 1671 -» Сполука 1679 сполука 1679:
Б-хлор-3-(гідроксиметил)-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)хінолін-4(1 Н)-он 6)
М ОРМВ
ЗЕМ
До суспензії сполуки 1671 (28 г, 51,1 ммоль) в ОМЕ (800 мл) додавали гідрид натрію (2,05 г, 51,1 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Потім додавали 2- (хлорметокси)етилутриметилсилан (9,05 мл, 51,1 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Аналіз реакційної суміші методом І. С-М5 вказував, що деяка кількість вихідного матеріалу усе ще не прореагувала. До реакційної суміші додавали воду, і осад збирали фільтрацією на силікагелі і до осаду додавали ОСМ, і отриману суміш концентрували і очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (100 96 ОСМ, потім 0-10 960 МЕОН/ОСМ) з отриманням сполуки 16749 (11 г, 19 95 вихід) у вигляді коричневої олії.
СМ: (МАН): 612,2.
Стадія (8): Сполука 1679 -» Сполука 167п сполука 167:
Б-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1-(2-(триметилсиліл) етокси)метил)-1,4- дигідрохінолін-3-карбальдегід о
М ОРМВ
ЗЕМ
До розчину 5-хлор-3-(гідроксиметил)-6, 7-біс((4-метокси-бензил)окси)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)хінолін-4(1Н)-ону (5,48 г, 6,62 ммоль) в ОСМ (90 мл) додавали оксид марганцю (ІМ) (8,64 г, 99,0 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Суміш фільтрували через шар целіту, споліскували за допомогою ЮОСМ, і фільтрат концентрували під вакуумом з отриманням сполуки 167пП (4,2 г, 80 95 вихід). Цей матеріал використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
СМ: (МАН): 610,2.
Стадія (9): Сполука 167п -» Сполука 1671 сполука 1671:
Б-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1-(2-(триметилсиліл) етокси)метил)-1,4- дигідрохінолін-3-карбонова кислота в) ІФ) СІ
ОРМВ і ОРМВ
ЗЕМ
До розчину сполуки 167П (3,64 г, 4,59 ммоль) в ТНЕ (140 мл) і третбутанолі (140 мл) додавали 2- метилбут-2-ен (22,97 мл, 45,90 ммоль) при 1020. Потім до першого розчину додавали по краплях розчин хлориту натрію (1,246 г, 13,78 ммоль) і дигідрофосфату натрію (1,653 г, 13,78 ммоль) у воді (45 мл), ії суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі. Потім суміш розбавляли насиченим водним розчином МНАСІ і екстрагували за допомогою ОСМ. Об' єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О»:, фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням сполуки 1671 (2,56 г, 89 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
СМ: (МАН): 626,1 "Н-ЯМР (0М50-Ов): 9,08 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,49 (д, 9-86 Гц, 2Н), 7,30 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,01 (д, у-8,6 Гц, 2Н), 6,86 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 5,91 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,62 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 0,88 (т, У-8,0 Гц, 2Н), -0,05 (с, 9Н).
Стадія (10): Сполука 167і -» Сполука 167) сполука 167):
Б-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-М-(2-(піролідин-1-іл)етил)-1-(2 - (триметилсиліл)етокси)метил)-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамід
Ф (в) о СІ
Мол од ні її ОРМВ
ЗЕМ
До розчину сполуки 1671 (2,20 г, 3,51 ммоль) в ОМЕ (50 мл) додавали НАТИ (1,60 г, 4,22 ммоль) і
ПІРЕА (1,84 мл, 10,5 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Потім додавали 2-(піролідин-1-іл) етанамін (0,47 мл, 3,7 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. До суміші додавали воду і ЕІ(ОАсС, і водну фазу екстрагували за допомогою ЕАс тричі. Об' єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О:, фільтрували і концентрували під вакуумом. Отриманий залишок очищали автоматизованою хроматографією з нормальними фазами (24 г колонка, 0-10 9о розчинника
В в розчиннику А; розчинник А-ЮСМ, розчинник В-10:90:1 МеОНн:ОСМ:МНАОнН). Зібрану тверду речовину розчиняли в ОСМ і промивали водою, і потім органічний шар концентрували під вакуумом.
Залишок пропускали через невелику колонку (4 г) з силікагелем (0-10 96 МеонН в ОСМ) з отриманням сполуки 167) (1,31 г, 52 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
СМ: (МАН): 722,3. "Н-ЯМР (0М50-Ов): 9,88 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 7,48 (д, 9-8,6 Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,30 (д, уУ-8,6 Гц, 2Н), 7,01 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,85 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 3,79 (с,
ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,59 (т, У-7,8 Гц, 2Н), 3,44 (кв., У-6,3Гц, 2Н), 2,58 (т, У-6, Гц, 2Н), 2,44-2,50 (м, 4Н), 1,64-1,74 (м, 4Н), 0,87 (т, 9-7,8 Гц, 2Н), -0,06 (с, 9Н).
Стадія (11): Сполука Х-24 ж Сполука 167) -» Сполука І-167 сполука 1-167: (45, бе, 78)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбоксипропан-2- іл)оксі)іміно)дацетамідо)-3-(1-(2-(5-хлор-6,7-дигідрокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3- карбоксамідо)етил)піролідин-1-ій-1-іл)уметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-аза-біцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2- карбоксилату натрієва сіль ном 0 з 9)
М о МАМ их, о
Має 0 бос 07 То М (в) н н
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 162, використовуючи сполуку 167) і сполуку Х-24.
СМ: (МеАН)У": 833,2. "Н-ЯМР (020): 8,26 (шир.с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,47-6,57 (м, 1Н), 5,70 (д, 9-4,5 Гц, 1Н), 5,35 (д, 9-45
Гу, 1Н), 4,90 (д, 9У-14,9 Гц, 1Н), 4,17 (д, 9У-14,1 Гу, 1Н), 3,96 (д, У-5,3Гц, 1Н), 3,69-3,90 (м, 2Н), 3,56-3,67 (м, 1Н), 3,26-3,55 (м, 6Н), 2,10 (шир.с, 4Н), 1,45 (д, 9-6,6Гцу, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН).
Приклад 168: Синтез сполуки І-168
Стадія (1):
Б-хлор-1-етил-б,7-біс(4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1 4-дигідрохінолін-3-карбонова кислота -»
Сполука 16ва сполука 168а:
Б-хлор-1-етил-6,7-біс(4-метоксибензил)окси)-4-оксо-М-(хінуклідин-4-ілметил)-1,4-дигідрохінолін-3- карбоксамід 9) 0) СІ
ОРМВ
М т ОРМВ
Е
До розчину 5-хлор-1-етил-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (М/О2013052568, 6,11 г, 11,7 ммоль) і хінуклідин-4-ілметанаміну (1,799 г, 12,83 ммоль) в ОСМ (700 мл) додавали БІРЕА (3,05 мл, 17,5 ммоль) і РУВОР (7,28 г, 14,0 ммоль) при кімнатній температурі, і реакційну суміш перемішували впродовж ночі. Суміш концентрували, і залишок очищали автоматизованою хроматографією на силікагелі (120 г колонка, 0-10 96 МеоН в ОСМ), і виділений продукт послідовно промивали насиченим водним розчином МанНсоз, сольовим розчином і водою. Отриманий матеріал елюювали через колонку з силікагелем меншого розміру (24 г) (0-10 95
Меон в ОСМ) з отриманням продукту (2,28 г, 30 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. Цей матеріал не був досить реакційноздатним на наступній стадії, і методом 1Н ЯМР було визначено, що він існує в сольовій формі, імовірно, в деякій формі з силікагелем в якості протиіону. Матеріал суспендували в МеоН і додавали 1 еквівалент 5н водного розчину Маон. Суміш перемішували впродовж 15 хвилин і потім фільтрували і споліскували за допомогою Меон з отриманням сполуки 168а (1,82 г).
СМ: (МАН): 646,1. "Н-ЯМР (0М50-Ов): 10,04 (т, 9-61 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,51 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,31 (д, 9-86 Гц, 2Н), 1,29 (шир.с, 1Н), 7,02 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,86 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 4,50 (кв., 9У-6,8
Гу, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,11 (д, 9У-5,8 Гц, 2Н), 2,69-2,79 (м, 6Н), 1,28-1,37 (м, 9Н).
Стадія (2): Сполука Х-24 - Сполука 16ва -» Сполука І-168 сполука І-168: (45, 68, 7Н)-7-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4-((5- хлор-1-етил-6,7-дигідрокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)метил)-хінуклідин-1-їй-1- ілуметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло-І(4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль нм т
М уко о о ос в З сс
Ф) о Н
Мая О0 я М он 07 о в 1168
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 162, використовуючи сполуку 168а і сполуку Х-24.
СМ: (МАН): 887,4. "Н-ЯМР (020): 8,31 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,70 (шир.с, 1Н), 5,70 (д, 9-,5 Гц, 1Н), 5,30 (д, 9У-,8 Гц, 1Н), 4,52 (д, 9-14,1 Гу, 1Н), 3,99-4,16 (м, 2Н), 3,86-3,98 (м, 2Н), 3,24-3,50 (м, 8Н), 1,83 (шир.с, 6Н), 1,42 (д, 96,8 Гу, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН), 1,22-1,30 (м, ЗН).
Приклад 169: Синтез сполуки І-169
Стадія (1): Сполука 167і -» Сполука 169а
Сполука 169а:
Б-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-М-(хінуклідин-4-ілметил)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1,4-дигідро-хінолін-3-карбоксамід 9) 9) сі
ОРМВ онов
М т ОРМВ 5ЕМ
До розчину сполуки 1671 (980 мг, 1,56 ммоль) в ОМЕ (25 мл) додавали НАТИ (714 мг, 1,88 ммоль) і
ПІРЕА (1,09 мл, 6,26 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Потім додавали хінуклідин-4-ілметанамін дигідрохлорид (МО 2011125966А1, 367 мг, 1,72 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. До суміші додавали воду і ЕІОАсС, і водну фазу тричі екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищали автоматизованою хроматографією з нормальними фазами (24 г колонка, 45-90 95 розчинника В в розчиннику А; розчинник А - гексани, розчинник В-3:1 Е(АС/ЕЮН, що містить 2 У МНАОН) з отриманням необхідного продукту у вигляді коричневої твердої речовини. Дослідження цього матеріалу методом "Н ЯМР показало, що продукт існує в сольовій формі. До твердої речовини, суспендованої в МеоОН, додавали 200 мкл бн водного розчину Маон, після чого суміш ставала гомогенною. Після перемішування розчину впродовж 5 хвилин, його потім пропускали через колонку з сильнокислотною катіонообмінною смолою, елююючи за допомогою Меон. Продукт потім вилучали елююванням за допомогою Меон, що містить 1 95 МН.АОН. Зібраний матеріал концентрували, потім повторно розчиняли в Мен і концентрували ще двічі для забезпечення повного видалення МНАОН.
Цей процес давав сполуку 169а (0,896 г, 76 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
СМ: (МАН): 748,7. "Н-ЯМР (0М50-Ов): 9,94 (т, 9У-6,1 Гц, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 7,48 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,30 (д, 98,6 Гу, 2Н), 7,01 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,85 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 5,82 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 3,79 (с,
ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,59 (т, У-8,0Гц, 2Н), 3,13 (д, 9У-6,ІГц, 2Н), 2,72-2,82 (м, 6Н), 1,30-1,40 (м, 6Н), 0,87 (т, 97,6 Гу, 2Н), -0,06 (с, 9Н).
Стадія (2): Сполука Х-24 - Сполука 169а -» Сполука І-169
Сполука І-169: (45, 68, 7Н)-7-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4-((5- хлор-6,7-дигідроксі-4-оксо-1 4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)метил)хінуклідин-1-ій-1-ілуметил)-4- метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло(|4.2.0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль ї --
М- Ге) / о 0 а в ІЛ) 5 м он оо, й ИН: 07 о 1-169
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 162, використовуючи сполуку 169а і сполуку Х-24.
СМ: (МАН): 859,5. "Н-ЯМР (020) 6: 8,10 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,71 (д, 9-48 Гц, 1Н), 5,32 (д, 9-48 Гц, 1Н), 4,52 (д, 9-14,1 Гу, 1Н), 3,82-4,03 (м, 2Н), 3,29-3,53 (м, 6Н), 3,23 (шир.с, 2Н), 1,76-1,89 (м, 6Н), 1,43 (д, у-6,8 Гу, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН).
Сполуки, показані нижче, отримували із сполуки Х-24 і кожного відповідного аміну, який синтезували таким самим методом, як в прикладах 163-169.
Приклад 170: Синтез сполуки 1-170 сполука І-170: (45, 68, 7Н)-7-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4-((5- хлор-1-циклопропіл-б, 7-дигідроксі-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)метил)-хінуклідин-1-ій-1- ілуметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло-І(4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль пу -щ--
МУ, -О / Ге) о СІ в рий шов (9)
Має ОО ве м он 07 То А
І-170
СМ: (МАН): 899,5. "Н-ЯМР (020): 8,29 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,66-5,73 (м, 1Н), 5,70 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 5,30 (д, 94,6 Гц, 1Н), 4,51 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,88-4,00 (м, 2Н), 3,30-3,50 (м, 7Н), 3,23 (шир.с, 2Н), 1,82 (шир.с, бН), 1,42 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН), 1,16 (д, У-6,3 Гц, 2Н), 0,92 (шир.с, 2Н).
Приклад 171: Синтез сполуки 1-171 сполука І-171: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((18, 55, 85)-3-(5-хлор-6,7-дигідроксі-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)-8-метил-8- азабіцикло!|3.2.ПЦоктан-8-ій-8-ілуметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль ще
М дл н -. М он о нм в М о он (ой Ме М. о о ж с і) Е
Мах - і) 6)
І-171
ІСМ5: (МАН): 859,2.
"Н-ЯМР (020): 8,19 (шир.с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,54 (шир.с, 1Н), 5,70 (д, 9У-4,8 Гц, 1Н), 5,34 (д, 9-45
Гц, 1Н), 4,07-4,26 (м, 1Н), 3,91-4,04 (м, ЗН), 3,86 (шир.с, 1Н), 2,98 (шир.с, ЗН), 2,41-2,81 (м, 5Н), 2,22- 2,40 (м, ЗН), 1,90-2,05 (м, 2Н), 1,45 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 1,40 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН).
Приклад 172: Синтез сполуки І-172
Сполуки І-172: (45, 68, 7Н)-7-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4-((5- хлор-6,7-дигідрокси-1-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)метил)-хінуклідин- 1-ій-1- ілуметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
НМ їх --х
М- я, о о а 7 шефа (в) й ОД; (9) пн а» М он
Мак - Ме омко!
І172
СМ: (МАН): 873,5. "Н-ЯМР (020) 6: 8,11 (шир.с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,45 (шир.с, 1Н), 5,71 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 5,33 (м, 1Н), 4,53 (д, У-14,1 Гц, 1Н), 3,94 (м, 2Н), 3,54 (м, ЗН), 3,32-3,50 (м, 7Н), 3,23 (м, 2Н), 1,83 (м, 6Н), 1,43 (д, уУ-6,3ГцЦ, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН).
Приклад 173: Синтез сполуки І-173
Сполука І-171: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((18, 55, 85)-3-(5-хлор-6,7-дигідрокси-1-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)-8-метил-8- азабіцикло!|3.2.ПЦоктан-8-ій-8-ілуметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль пу є З -- е
Я, й он (о, он о дл о о а (в) :
Має т 07 о 1-173
СМ: (МАН): 873,5. "Н-ЯМР (020): 8,28 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,64 (шир.с, 1Н), 5,67-5,74 (м, 1Н), 5,71 (д, У-4,5 Гц, 1Н), 5,35 (д, 9-4,5 Гц, 1Н), 4,64-4,67 (м, 1Н), 4,13-4,20 (м, 1Н), 3,94-4,05 (м, ЗН), 3,83-3,91 (м, 1Н), 3,68 (с,
ЗН), 3,01 (с, ЗН), 2,58-2,80 (м, ЗН), 2,44-2,57 (м, 2Н), 2,30-2,41 (м, 2Н), 1,93-2,06 (м, ЗН), 1,46 (д, У-6,8
Гц, ЗН), 1,40 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН).
Приклад 174: Синтез сполуки 1І-174
Стадія (1): Сполука 166р -» Сполука 174а сполука 174а: діетил 2-(((3,4-біс((4-метоксибензил)окси)феніл)аміно)метилен)малонат в / вай й а ОРМВ о сов
До розчину сполуки 16660 (100 г, 274 ммоль) в іРГОН (800 мл) додавали дієетил 2- (етоксиметилен)малонат (60,3 мл, 301 ммоль) при кімнатній температурі. Отриманий розчин нагрівали до 809Сб впродовж 40 хвилин. Після чого суспензія ставала більш в'язкою, і її було важко перемішувати. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли невеликою кількістю ІРгОН для розрідження суспензії і фільтрували через воронку Бюхнера, споліскуючи за допомогою ІРГОН, з отриманням сполуки 174а (140 г, 96 95 вихід).
СМ: (МАН): 536,4.
Стадія (2): Сполука 174а -» Сполука 174р
Сполука 174р:
Етил 6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-3-карбоксилат о о ода
ЕЮ
М ОРМВ
Н
Дифеніловий ефір (167 мл) нагрівали до кипіння, використовуючи колбонагрівач, додавали порціями сполуку 174а (15,6 г, 29,0 ммоль), і отриманий розчин нагрівали впродовж 10 хвилин.
Отриманий темний розчин охолоджували до кімнатної температури, розбавляли гексаном. Цю процедуру повторювали повністю 8 або більше разів (було перероблено сумарно 140 г вихідного матеріалу), і суміші гексанів з кожної партії об'єднували і фільтрували з отриманням неочищеного продукту у вигляді сірої твердої речовини. Тверду речовину знову розбавляли гексаном, і отриману суспензію перемішували впродовж 30 хвилин і фільтрували. Зібрану тверду речовину розбавляли
Меон, нагрівали до 802 впродовж 30 хвилин і потім фільтрували з отриманням сполуки 1746 (75 г, 59 95 вихід).
ІСМ5: (МАН): 490,3.
Стадія (3): Сполука 174р -» Сполука 174с
Сполука 174с: етил 6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1-((2-(триметил-силіл) етокси)метил)-1,4- дигідрохінолін-3-карбоксилат о жо тророт
Ів) м ОРМВ
БЕМ
До суспензії сполуки 1746 (20,0 г, 40,9 ммоль) в ТНЕ (300 мл) додавали КоСОз (8,47 г, 61,3 ммоль) і
ЗЕМСІ (7,97 мл, 44,9 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. До суміші додавали воду, і ТНЕ випаровували. Суміш, що залишилася, екстрагували за допомогою ОСМ (Зх200 мл). О6' єднані органічні фази сушили, фільтрували і концентрували з отриманням сполуки 174с (23 г, 91 95 вихід) у вигляді темночервоної олії. Цей матеріал використовували на наступній стадії без очищення.
СМ: (МАН): 620,5.
Стадія (4): Сполука 174с -» Сполука 174а
Сполука 17 а: 6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1,4-дигідрохінолін-3- карбонова кислота о о тро но м ОРМВ
ЗЕМ
До розчину сполуки 174с (23 г, 37 ммоль) у воді (200 мл) і МеонН (200 мл) додавали Маон (7,42 г, 186 ммоль). Суміш перемішували при 8022 впродовж 1 години. Метанол випаровували, і до розчину додавали водний розчин НСІ для доведення величини рН до 6. Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням сполуки 174а (19,8 г, 90 95 вихід) у вигляді сірої твердої речовини.
СМ: (МАН): 592,2. "Н-ЯМР (0М50-Ов): 8,63 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,41 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,37 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 6,92-6,97 (м, У-8,6 Гц, 2Н), 6,92-6,97 (м, 9У-9,0Гц, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 3,76 (с,
ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,54 (т, У-7,8 Гц, 2Н), 0,84 (т, У-7,8 Гц, 2Н), -0,07 (с, 9Н).
Стадія (5): Сполука 174й -» Сполука 174е
Сполука 174е: 3-(1,4-діазабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-карбоніл)-6,7-біс(4-метоксибензил)окси)- 1 -(2- (триметилсиліл)етокси)метил)хінолін-4(1 Н)-он о о
ОРМВ
ГО
М ОРМВ
5ЕМ
До розчину сполуки 174а (24,0 г, 40,6 ммоль) в ОМЕ (250 мл) додавали НАТИ (18,5 г, 48,7 ммоль) і
ПІРЕА (28,3 мл, 162 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Потім додавали 1,4-діаза-біциклоЇ3.2.2|Інонан (5,63 г, 44,6 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Додавали воду і ЕІОАс, і водну фазу тричі екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5Ох, фільтрували, і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією з нормальними фазами (24 г колонка, 0-10 95 розчинника В в розчиннику А; розчинник А:ОСМ, розчинник В-10:90:1
Меон:осмМ:МНн.аонН). Виділену тверду речовину розчиняли в ОСМ, промивали водою, і потім органічну фазу концентрували. Залишок елюювали через невелику колонку з силікагелем (4 г, 0-10 95
МмМеон/ОсмМ) з отриманням сполуки 174е (16,4 г, 58 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
СМ: (МАН): 700,6. "Н-ЯМР (0М50-Ов): 8,22 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,41 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,39 (д, 9-91 Гц, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 6,95 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,95 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,53 (шир.с, 1Н), 3,76 (с, 6Н), 3,46-3,59 (т, 9-81 Гц, 2Н), 3,36-3,42 (м, 1Н), 2,78-3,04 (м, 6Н), 1,43-2,02 (м, 4Н), 0,88-1,34 (м, ЗН), 0,84 (т, У-8,0 Гц, 2Н), -0,07 (с, 9Н).
Примітка: Ця проміжна сполука існує у вигляді суміші амідних ротамерів, що виявляються методом
ІН ЯМР. Наводяться хімічні зрушення тільки для основного ротамеру.
Стадія (4): Сполука Х-24 ї- Сполука 174е -» Сполука І-174
Сполука І-174: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4- (6,7-дигідроксі-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-З-карбоніл)-1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан-1-ій-1-іл)метил)-4- метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло(|4.2.0|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
НМ б я. в нм 8 о е он ів) М он
Мах - нн 07 То
І174
Цю сполуку отримували двостадійним синтезом, як в прикладі 162, використовуючи сполуку 174е і сполуку Х-24.
СМ: (М.Н): 811,3. "Н-ЯМР (020) 6: 8,00 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,71 (д, 9У-4,8Гц, 1Н), 5,32 (д, 95,1 Гц, 1Н), 4,77 (шир.с, 1Н), 4,17 (д, 9-14,1 Гу, 1Н), 3,87-4,08 (м, 2Н), 3,26-3,85 (м, 8Н), 2,26 (м, ЗН), 1,45 (д, 9-7,3Гц, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН).
Сполуки, показані нижче, отримували таким самим методом, як в наведеному вище прикладі, із сполуки Х-24 і кожного відповідного аміну, який синтезували відповідно до методики, описаної в патентному документі УМО2013052568А1.
Приклад 175: Синтез сполуки І-175 сполука І-175: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4- ((6,7-дигідроксі-4-оксо-1 4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)метил) хінуклідин-1-ій-1-ілу-метил)-4-метил-8- оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль ще
Ж
МУ, о / о о в що 5 м он оо у - г М он
Мах щі н 07 то
І-175
СМ: (МАН): 825.6. "Н-ЯМР (020): 8,39 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,68 (шир.с, 1Н), 5,71 (д, 9-48 Гц, 1Н), 5,31 (д, 94,5 Гц, 1Н), 4,50 (д, 9У-14,4 Гу, 1Н), 3,85-4,02 (м, 2Н), 3,38-3,54 (м, ЗН), 3,22-3,37 (м, 5Н), 1,82 (шир.с, бН), 1,42 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН).
Приклад 176: Синтез сполуки 1-176 сполука 1І-176: (45, 68, 7Н8)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((1-(2- (6,7-дигідроксі-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)етил) піролідин-1-ій-1-іл)уметил)-4-метил-8- оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль ном з дк не нм ве З С (0) (0) о М М ик он (в; М
Мак - Н 07 То М он нН
І-176
СМ: (МАН): 799,6. "Н-ЯМР (020): 8,19 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 5,70 (д, 9-4,5Гц, 1Н), 5,35 (д, У-,8
Гу, 1ТН), 4,91 (д, У-14,1 Гу, 1Н), 4,16 (д, 9-14,4 Гц, 1Н), 3,92-4,01 (м, 1Н), 3,66-3,88 (м, 2Н), 3,56-3,65 (м, 1Н), 3,31-3,52 (м, 5Н), 1,98-2,19 (м, 4Н), 1,45 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН).
Приклад 177: Синтез сполуки 1-177 сполука І-177: (45, 68, 7Н8)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4-(5- хлор-6,7-дигідроксі-4-оксо-1 4-дигідрохінолін-3-карбоніл)-1,4-діазабіцикло/3.2.2|-нонан-1-ій-1-ілуметил)- 4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло- І4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
НМ з д--
Я,
Оу хх лм о ММ маю З --а М он жк - Н 07 То
Ії177
СМ: (МАН): 845,3. "Н-ЯМР (020): 7,87 (шир.с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,70 (шир.с, 1Н), 5,71 (д, 9У-4,8 Гц, 1Н), 5,31 (д, 9-8 Гц, 1Н), 4,74-4,81 (м, 1Н), 4,14-4,28 (м, 2Н), 3,92-4,08 (м, 1Н), 3,28-3,91 (м, 8Н), 2,03-2,34 (м, 4Н), 1,44 (д, 9-71 Гу, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН).
Примітка: Цей аналог існує у вигляді суміші амідних ротамерів, що виявляються методом "Н ЯМР.
Наводяться хімічні зрушення тільки для основного ротамеру.
Приклад 178: Синтез сполуки І-178
Стадія (1): Сполука 167і -» Сполука 17ва сполука 178а:
М-(1-азабіциклої|2.2.1|гептан-4-ілметил)-5-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамід (о) (6) І
ОРМВ
М
М м ОРМВ 5ЕМ
До розчину сполуки 1671 (2,56 г, 3,27 ммоль) в ОМЕ (80 мл) додавали НАТИ (1,49 г, 3,92 ммоль) і
ПІРЕА (2,29 мл, 13,1 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Потім додавали 1-азабіцикло-І2.2.1|гептан-4-ілметанамін дигідрохлорид (МО 2011125966А1, 0,716 г, 3,60 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. До суміші додавали воду і ЕТОАс, і водну фазу тричі екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищали на приладі СотрШазій, використовуючи колонку Віоїаде КР-МН (45- 90 95 3:11 ЕЮАС/ЕЮН в гексанах) з отриманням сполуки 178а (560 мг, 23 95 вихід) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини.
ІСМ5: (МАН): 734.4. "Н-ЯМР (0М50-Ов): 10,01 (т, 9-5,8 Гц, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 7,48 (д, 9-8,6 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,01 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,85 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 5,82 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 3,79 (с,
ЗН), 3,74 (с, ЗН), 3,67 (д, У-5,8 Гц, 2Н), 3,55-3,62 (м, 4Н), 2,70-2,84 (м, 2Н), 2,16 (с, 2Н), 1,73-1,81 (м, 2Н), 1,46-1,58 (м, 2Н), 1,13-1,28 (м, 2Н), 0,87 (т, У-8,0 Гц, 2Н), -0,06 (с, 9Н).
Стадія (2): Сполука Х-24 - Сполука 17ва -» Сполука 178р сполука 1786: 1-((45, б6А, 78)-7-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксо-пропан-2-іл)оксі)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-метоксибензил)окси)карбоніл)-4-метил-8- оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-3-іл)метил)-4-((5-хлор-6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1- (2-(триметил-силіл) етокси)метил)-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)метил)-1- азабіцикло/|2.2.1|гептан-1-ій нд б
У о о о ! ню в ОРМВ - о Ше аа м ОРМВ
О7 ТОРМВ БеМ
До розчину сполуки 178а (0,840 г, 1,075 ммоль) в ОМЕ (3,60 мл) при 02С додавали розчин сполуки
Хх-24 (1,00 г, 1,13 ммоль) в ОМЕ (3,60 мл), і суміш перемішували впродовж 30 хвилин при 020.
Додавали охолоджений льодом розчин МасСі (595 водний розчин, 30 мл), і отриману суспензію перемішували при 02С впродовж 15 хвилин, фільтрували і сушили під вакуумом з отриманням сполуки 1785 (1,64 г, 72 95 вихід). Цей матеріал використовували на наступній стадії без очищення.
ІСМ5: (МАН): 1492,5.
Стадія (3): Сполука 178р -» Сполука 178с сполука 178с: (45, 68, 7Н)-7-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4-((5- хлор-6,7-дигідроксі-4-оксо-1 4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)метил)-1-азабіцикло-(2.2.1|)гептан-1-ій-1- ілуметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-аза-біцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилат пу ря
ММ, -О / о 0 а в З оф і и он о ве М он око
До розчину сполуки 1785 (1,64 г, 0,769 ммоль) в ОСМ (15 мл) при -4020 додавали анізол (0,840 мл, 7,69 ммоль) і 1 М розчин АЇСіз в нітрометані (7,69 мл, 7,69 ммоль). Отриману грудкувату суміш перемішували при 09 впродовж 30 хвилин і додавали розчин Месм, воду і їн водний розчин НС (співвідношення 1:1:0, 25, 30 мл), потім 30 мл іРіг2О. Органічний шар екстрагували розчином 20 95
Месм в 0,5 М водному розчині НСІ (2х30 мл). До об'єднаних водних шарів додавали смолу НР2О55 (8 г), і суміш концентрували до повного видалення МесМ. Цей зразок фільтрували через картрідж, який був заздалегідь завантажений додатковою кількістю смоли НР2О55 (15 г). Картрідж під'єднували до приладу Сотбрійази, і 100 95 воду елюювали через картрідж до тих пір, поки значення рН фракцій не ставало »4. Приєднували колонку з оберненою фазою Сотрбійахпй (100 г С18 колонка), і продукт елюювали, використовуючи суміш 0-20 9о МесСмМ/вода впродовж 10 хвилин і потім суміш 30 95
МесМ/вода впродовж 15 хвилин. Чисті фракції збирали з отриманням сполуки 178с (370 мг, 55 95 вихід).
СМ: (МАН): 845,3. "Н-ЯМР (020): 10,38-10,54 (м, 1Н), 9,86 (шир.с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,31 (шир.с, 2Н), 6,92 (шир.с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,71-5,84 (м, 1Н), 5,26 (д, 9-5,1 Гц, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,92-4,00 (м, 1Н), 3,81-3,92 (м, 1Н), 3,48-3,63 (м, 6Н), 3,22-3,28 (м, 2Н), 1,94-2,10 (м, 2Н), 1,71 (шир.с, 2Н), 1,47 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,11- 1,33 (м, ЗН).
Стадія (4): Сполука 178с -» Сполука І-178 сполука І-178: (45, 68, 7Н)-7-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4-((5- хлор-6,7-дигідроксі-4-оксо-1 4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)метил)-1-азабіцикло-(2.2.1|)гептан-1-ій-1- ілуметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-аза-біцикло|4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль ще
З до
М- 4 Її. о о ос
НМ г: М он я ДО
М М ма: М он ої то
І-178
Інтенсивно перемішуваний розчин сполуки 178с (140 мг, 0,164 ммоль) у воді (11 мл) і ацетонітрилі (5,52 мл) охолоджували до 02С, використовуючи крижану баню, і додавали по краплях 0,1 М водний розчин Маон до тих пір, поки значення рН не досягало 5,5. Додавали невеликий шматочок сухого льоду для нейтралізації якого-небудь надлишку гідроксиду натрію і потім видаляли під вакуумом ацетонітрил. Розчин, що залишився, концентрували ліофілізацією з отриманням сполуки 1-178 (139 мг, 97 95 вихід).
СМ: (МАН): 845,3. "Н-ЯМР (020): 8,12 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,63 (д, 9-4,8 Гц, 1Н), 5,24 (д, 9-4,5 Гц, 1Н), 4,75-4,80 (м, 1Н), 4,15 (д, 9-14,7 Гц, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,60 (м, 6Н), 3,33 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 3,21 (д, 9-7,8
Гц, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,42 (д, 9-6,8 Гц, ЗН), 1,36 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН).
Приклад 179: Синтез сполуки І-179
Стадія (1): Сполука 1514 -» Сполука 179а сполука 179а:
М-(1-азабіциклої|2.2.1|гептан-4-ілметил)-6, 7-біс((4-метокси-бензил)окси)-4-оксо-1-((2-
(триметилсиліл)етокси)метил)-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамід о о
ОРМВ
М
М ОРМВ
5ЕМ
До розчину сполуки 1514 (1,00 г, 1,69 ммоль) в ОМЕ (25 мл) додавали НАТИ (0,771 г, 2,03 ммоль) і
ПІРЕА (1,18 мл, 6,76 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Потім додавали 1-азабіцикло-|2.2.1|гептан-4--ілметанамін (МО 2011125966А1, 0,337 г, 1,690 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. До суміші додавали воду і ЕЇОАсС, і водну фазу екстрагували тричі за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищали автоматизованою хроматографією (100 956 гексани, потім 0-45 95 З: 1
ЕЮАСсС/ЕЮН в гексанах, колонка 55 г Віоїаде? КР-МН) з отриманням сполуки 179а (560 мг, 47 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
СМ: (МАН): 700,4. "Н-ЯМР (0М50-Ов): 10,21 (т, У-5,3 Гц, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,42 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,38 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,95 (д, У-8,1 Гц, 2Н), 6,96 (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 5,81 (с, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,67 (д, 95,3 Гц, 2Н), 3,55 (т, У9-7,8 Гц, 2Н), 2,69-2,87 (м, 2Н), 2,43-2,50 (м, 2Н), 2,18 (с, 2Н), 1,46-1,62 (м, 2Н), 1,21-1,28 (м, 2Н), 0,83 (т, 9-7,8 Гц, 2Н), -0,08 (с, 9Н).
Стадія (2): Сполука Х-24 - Сполука 179а -» Сполука 179р сполука 179р: 4-((6,7-біс((4-метоксибензил)окси)-4-оксо-1-(2-(триметил-силіл) етокси)метил)-1,4-дигідрохінолін-
З-карбоксамідо)метил)-1-(((45, б6А, 7в)-7-(2)-2-Ц1 -(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2- іл)оксі)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)у-ацетамідо)-2-((4- метоксибензил)окси)карбоніл)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло(|4.2.Ф0|окт-2-ен-3-ілуметил)-1- азабіцикло-І(2.2.1|)гептан-1-ій
Вос
НМ б во о о о
Ге) Н вк б ве м ОРМВ 5ЕМ о ТОРМВ
До розчину сполуки 179а (560 мг, 0,784 ммоль) в ОМЕ (2,61 мл) при 02 додавали розчин сполуки
Хх-24 (729 мг, 0,823 ммоль) в ОМЕ (2,61 мл), і суміш перемішували впродовж 30 хвилин при 020.
Додавали холодний розчин Масі (5 95 водний, 30 мл), і отриману суспензію перемішували при 020 впродовж 15 хвилин, фільтрували і сушили під вакуумом з отриманням сполуки 1796 (1,15 г, 92 95 вихід). Цей матеріал використовували на наступній стадії без очищення.
ІСМ5: (МАН): 1457,5.
Стадія (3): Сполука 179р -» Сполука 179с сполука 179с: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4- ((6,7-дигідроксі-4-оксо-1 4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)метил)-1-азабіцикло|2.2.1|-гептан-1-ій-1- ілуметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло-І(4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилат
НМ
0 не г нм, 5 он б х М он оо
До розчину сполуки 1795 (1,13 г, 0,646 ммоль) в ОСМ (15 мл) при -4020 додавали анізол (0,84 мл, 7,7 ммоль) і 1 М розчин АїЇСіз в нітрометані (6,46 мл, 6,46 ммоль). Отриману грудкувату суміш перемішували при 02С впродовж 30 хвилин. Додавали суміш МесмМ, води і тн водного розчину НСІ (співвідношення 1:1:0, 25, 30 мл), потім 30 мл ІРіг2О. Органічний шар екстрагували розчином 20 95
Месм в 0,5 М водному розчині НСІ (2(30 мл). До об'єднаних водних шарів додавали смолу НР2055 (10 г), ї суміш концентрували для видалення ацетонітрилу. Суспензію, що залишилася, фільтрували через картрідж, в який заздалегідь була завантажена смола НР2055 (20 г). Картрідж під'єднували до приладу СотрШавй і промивали 100 95 водою до тих пір, поки значення рН фракцій не ставало 24.
Під'єднували скляну колонку Хаталеп ОКгараск 005-5-50С, і продукт елюювали 100 95 НгО впродовж хвилин, 0-18 9756 МесСмМ/Н2гоО впродовж 30 хвилин, і 18 95 МесСмМ/Н2г2О впродовж 10 хвилин. Найчистіші фракції збирали з отриманням сполуки 179с (200 мг, 38 95 вихід).
СМ: (МАН): 811,4. "Н-ЯМР (0М50-Ов): 12,82 (шир.с, 1Н), 10,53 (т, У-5,3 Гц, 1Н), 10,37 (шир.с, 1Н), 10,06 (шир.с, 1Н), 9,44 (шир.с, 1Н), 8,47 (шир.с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,33 (шир.с, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,75 (дд, 9Уе7,3, 5,3 Гц, 1Н), 5,26 (д, 9-51 Гц, 1Н), 4,99-5,18 (м, 1Н), 3,91-4,09 (м, 2Н), 3,43-3,62 (м, 8Н), 1,92-2,13 (м, 2Н), 1,64-1,78 (м, 2Н), 1,46 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,19-1,38 (м, ЗН).
Стадія (4): Сполука 179с -» Сполука І-179 сполука І-179: (45, 68, 7Н)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбокси-пропан-2-іл)оксі)іміно) ацетамідо)-3-((4- ((6,7-дигідроксі-4-оксо-1 4-дигідрохінолін-3-карбоксамідо)метил)-1-азабіцикло|2.2.1|-гептан-1-ій-1- ілуметил)-4-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло-І(4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбоксилату натрієва сіль
НМ
0 уро о о ве НМ в М он оо, )аф ФІ;
Мах т Й он ото
Іі179
Розчин сполуки 179с (200 мг, 0,245 ммоль) у воді (11 мл) і ацетонітрилі (5,50 мл) охолоджували до 02С, використовуючи крижану баню, і додавали по краплях 0,2 М водний розчин Масон до тих пір, поки значення рН не досягало 5,5. Додавали невеликий шматочок сухого льоду для нейтралізації якого- небудь надлишку гідроксиду натрію і потім видаляли ацетонітрил під вакуумом. Розчин, що залишився, концентрували ліофілізацією з отриманням сполуки 1-179 (203 мг, 99 95 вихід).
СМ: (МАН): 811,2. "Н-ЯМР (020): 8,30 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,61 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 5,20 (д, у-4,6вГу, 1), 4,73-4,78 (м, 1Н), 4,14 (д, 9У-14,4 Гу, 1Н), 3,97 (кв., У-7,3Гц, 1Н), 3,64 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н),
З,42-3,60 (м, 4Н), 3,31 (д, У-8,3Гц, 1Н), 3,23 (д, У-8,6Гц, 1Н), 2,01-2,20 (м, 2Н), 1,79-1,93 (м, 2Н), 1,41 (д, 9-71 Гу, ЗН), 1,35 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН).
Приклад 180: Синтез сполуки І-180
0 Н Н гу у у»
М ом -е--ом й 18ба 1800 180с
Го) 9) «мно ОРМВ м ОРМВ - ель ую СХ
М Неї М НМ неї ОРМВ ОРМВ 1809 О чвов (о) 1807 о З о Н (в) ни-Х и; 5 нк- До х З ОРМВ
Воє ОМ Їх суд Во мот ри ГУ шк
М.О о М роя 0180 о б М. М нм ОРМВ 2 обожви СООРМВ СОМЖВи /СО»РМВ й (в) х-24 180п 5
Нам-К М 5 її он доме
Мо Ми М ни ще 2 осожа СОУ (в)
І-180
Стадія (1): Сполука 180а -» Сполука 1806
Сполуку 180а (1,45 г, 7,9 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл) і потім додавали алюмогідрид літію (0,3 г, 7,9 ммоль) при 02Сб. Суміш перемішували при 02 впродовж 1 години. До реакційної суміші потім додавали декагідрат сульфату натрію при 020. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. До реакційної суміші потім додавали третбутил- гідразинкарбоксилат (2,1 г, 15,7 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі, нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, і потім розчиняли в етилацетаті і додавали насичений водний розчин лимонної кислоти. Водну фазу відділяли і екстрагували хлороформом.
Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію. Сульфат магнію фільтрували, і потім витримували рідину при зниженому тиску з отриманням сполуки 1806 (2,28 г, 113 965). Отриману сполуку 180р використовували без очищення в наступній реакції. "Н-ЯМР (0М50-О6) 6: 10,52 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 2,85-2,77 (2Н, м), 2,29 (2Н, с), 1,78-1,70 (2Н, м), 1,42 (9Н, с), 1,38 (2Н, с), 1,26-1,16 (2Н, м).
Стадія (2): Сполука 1800 -» Сполука 180с
Всю отриману кількість сполуки 1806 (2,28 г) розчиняли в метанолі (25 мл) і потім додавали ціаноборгідрид натрію (1,2 г, 19,1 ммоль) при 020. Суміш перемішували при 02 впродовж 10 хвилин і потім додавали водний розчин 2 моль/л хлористоводневої кислоти до тих пір, поки значення рН не досягало 4,0. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 2 годин, суміш концентрували і додавали водний розчин 8 моль/л гідроксиду натрію, і потім екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію. Сульфат натрію фільтрували, і потім рідину витримували при зниженому тиску з отриманням сполуки 180с (2,99 г, 130 95). Отриману сполуку 180с використовували без очищення в наступній реакції. "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 8,22 (1Н, с), 4,30 (1Н, с), 2,98 (2Н, д, 9У-4,0 Гц), 2,75-2,69 (2Н, м), 2,47-2,41 (2Н, м), 2,14 (2Н, с), 1,53-1,38 (1ЗН, м).
Стадія (3): Сполука 180с -» Сполука 18ба
Всю отриману кількість сполуки 180с (2,99 г) розчиняли в метанолі (24 мл) і потім додавали розчин 4 моль/л хлористоводневої кислоти (23,8 мл, 95 ммоль) в 1,4-діоксані при 020. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску.
Осаджену тверду речовину потім збирали фільтрацією і промивали розчином 50 95 метанол/етилацетат з отриманням сполуки 1804 (2,31 г, 113 95) "Н-ЯМР (0М50-Ов6) 6: 10,78 (1Н, с), 7,45-7,20 (АН, м), 3,28-3,22 (2Н, м), 3,18 (2Н, с), 3,07 (2Н, с), 1,97-1,91 (2Н, м), 1,72-1,66 (2Н, м).
Стадія (4): Сполука Х-1804 я Сполука 180е -» Сполука 1801
До суспензії всієї отриманої кількості сполуки 180а (2,31 г) в 1,4-діоксані (45 мл) додавали ацетат натрію (3,91 г, 47,7 ммоль) і сполуку 180е (4,81 г, 11,4 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 години, перемішували при 702Сб впродовж 2 годин. Реакційну суміш розбавляли сумішшю етилацетат/тетрагідрофуран і водним розчином гідроксиду натрію, потім розділяли і розбавляли водою і насиченим сольовим розчином, і сушили над сульфатом натрію.
Сульфат натрію фільтрували, і потім рідину концентрували при зниженому тиску. Рідину, що містить сполуку, піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи необхідну сполуку етилацетатом (1095 триетиламін)у/метанол (1095 триєтиламін). Фракцію, що містить необхідну сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням сполуки 1801 (1,79 г, 35 95). "Н-ЯМР (0М50-Ов) 0: 7,60 (1Н, с), 7,49 (1Н, с), 7,40-7,36 (АН, м), 6,96-6,93 (4Н, м), 5,16 (2Н, с), 5,15 (2Н, с), 4,18 (2Н, с), 3,75 (ЗН, с), 3,75 (ЗН, с), 2,74-2,68 (2Н, м), 2,47-2,А41 (2Н, м), 2,30 (2Н, с), 1,57-1,51 (2Н, м), 1,20-1,14 (2Н, м).
Стадія (4): Сполука Х-24 - Сполука 1801 -» Сполука 18017 -» Сполука І-180
Сполуку Х-24 (886 мг, 1,0 ммоль) і сполуку 1801 (544 мг, 1,0 ммоль) використовували для синтезу цільової сполуки, яку отримували таким самим методом, як в прикладі 120.
Отримана кількість: 225 мг (28 95) "Н-ЯМР (020) 6: 7,47 (1Н, с), 7,27 (1Н, с), 6,98 (1Н, с), 5,76 (1Н, д, 9-4,3 Гц), 5,37 (1Н, д, 9-43 Гц), 4,88 (1Н, д, 9У-14,4 Гц), 4,34 (2Н, с), 4,24 (1Н, д, У-14,4 Гу), 4,06 (1Н, кв., 9У-7,0 Гц), 3,64-3,43 (6Н, м), 2,23-2,15 (2Н, м), 2,04-1,97 (2Н, м), 1,54 (ЗН, д, 9У-7,0 Гц), 1,51 (ЗН, с), 1,49 (ЗН, с).
ІЇСМ5 (т-н1) - 785
Сполуки, показані в наступних таблицях, можуть бути отримані таким самим методом, як в наведеному вище прикладі
Таблиця 1
Приклад Ме Структура ї ! он шах ж8 г о
І
М Дак і он о ої Б
ДІЯ н зо «о нат о он
І-ї оон й і З о н ших 25 г о
М До | он в оої м З у кооне; Нн но Єрко но" о он 1-2 й но Е 8 а м ї Ди Й ол
Со. ої М не. н е- ва но" Хо он 1-3 Що о і9) нам Н я вия вл г он нн чо о ов дек но ро нот То з н-а ни на а а 5 о о щ.м н ; й ие й 5 он й ! н м М дн но. Єрко но" о Й
И-5 о но 5 з он ша я З АХ ; Ти С) Ї он
Мо ої о о а но- "ро но" Зо о на а
З ок н що
Ах З Ж он й дл й зо ої ши но бро нот о и-7 9
Е
5. о 4 сн н н ша 5 коча т до 5 зо ої о нь о на
Таблиця 2
Приклад Ме Структура н в- Побрн он
Шо: двифіо; -щ до м у он те 9 | рани я но " ро но" Хо а 1-9 ШО бо 8 сі на- лах 8 он ту З С
М і он ло нон жо ва" Зо о
З Е
І он он ех 5 с і уд
М Он
Нв ой Мол науко нок й
И-11 ою я пон ! он
Ах жЗ Іл у сі ! | М
Що ав, ра дкне- но ро но7 То он
П-12 о но
З о н- В шия 28 (У ул ! М еру
Яремче но. срго нот то і о но соон
Н-13 8
Он шия 5 (Пл у і М еру дих но Уго но" То он
П-14 оно Й ва- ЇЇ он н р он
М м 8 сг й . «Г м Мих он що: ої ве їй во Єрко нот о
Н-15 оно 8 о на-. | с В М, ; он
У Мов сг
Її т -Е
М ми их он не о ої не н ні ! но У рго но о
И-16 | оно
Таблиця З
ПрикладМе | 0000000 бтруктурадД 00000000 о - І Он Мн З он нм з А: М
М Ла що ов зо ої н Е
Н-17 о но о ня | Н
Ше ае о 8 а діви н но Сука но" о он
З о н м в о, он
Ше ос о шив о ої м не но чно но" Зо он
П-19 М н-КЇ пн 2
М Ми З / он ук ; 7
Мо ої Ме об ов дчжа в дк н но- рло но" хо
И-20 оно о 5 ів, де 16) ве н в 5 М ок 1 рий С І й т.д ої ре У о нанні я н о буго нот о
П-21 ою 5 о на я зх 5 (| о
СЬО дзен. но ухо но7 о ої он
Ц-22 о но 8. о ша я З я щ
Ї о
Мо Яся у а
Пен во Єрко но7 бо ої (З ом о п
П-23 он на- | т н т ну Меси 9, он реф: о ої о но ве о но ха о па оно
Таблиця 4
Приклад Мо Структура он он ша 8 о он шару:
Мо ої 2 зи ї (ен -- н Го! нос Чо но" Хо 1-25 оно 5 о на-К 1 я их "СУ г
ДЖ о "о ої чих | І
Песл з но Крго но" Зо Ше он 1-26 оно о 5 о на-К | н
А я 3
М т ЯК см І он
Дісьн М - Уго но о Ше он 27 оно о 5 о
НА п
Мо ди й ванн он - й но ро но" Хо вед 28 оно
З о ша Б
М т у в: Дт Доник у ов но Є ло но" Зо ої он о но п-29 а
З о на п
Ам З г о о Їх саван ин о у но- о нобто он о
Н-ЗО0 он 5 о н ша з лу
М. тх м Ли о ої он рн но Єрко но" Зо , н
Н-31 оно 5 он ших в диф,
Мо ої Мих М итчн ї
Це» Х во- Срго нобсо 5-4 он о но
Н-32 он
Таблиця 5
Приклад Ме Структура і о ї т г о ! Мо ої не бити у . ес ! но У рго но7 Зо о Н о но
НІ-33 ок в о на ро 5 (д он
М
ДО о ої і он ; Й есані но Крго но" Зо о 11-34 о но 8 : о н т ща 5 м он т КО зо ої Ї он
Піна но ро но" Хо о
П-35 о но о на-Х Дн 8 Що он
М і у у то «Х за ої ! он си ва о ИН
П-36 о но з о ша я З. т-х
Вісн м о «ло но" Хо с ов о но
Н-37 он в о он н н ша ГУ -- АК ї т й КОе»
Мо ої -й Її о іє но ро но" о
И-38 о но 5 о на-й М в он
М хр
Мо ої 4 4 он
Він»: но Суто ної Хо
Н-39 оо 5 о на- їх 5/. он труСюсх
Мо ок он тех но ро но" Хо 11-40 о но
Таблиця 6
Приклад Ме |. Структура о Е
ПЕ н ве мВ г о оон і ! м. ої ра Ї он но Суго наб Зо о
Е
5 в. а ом ях в в йохоя дру г ПД У Мо в ої зч: ше й бро но" Хо
М-42 воно 5 о ни н
Ах дви ле і
ГГ он
Мо ої Мох СО. у на7то и-43 вона 5 Ге) о - чн н ши я М 1 он !
Му До о (І ої ОВ зби: но ро но" То Й
І. 44 ооно 5
ГФ. на- | ПИ 8
Зх ' о з, он
М. ук рот 000 йнон о ої щ СК о во о рю о ; 5 о вн й ша в г м он ! І що ла,
Ру 7 с о
З он й
УКЛ
Шк т Ї он
Ру озон о ц-47 о
З- он й шах З г М он о!
Ру обов о ее п-48 о
Таблиця 7
Приклад Ме Структура
КУ а ій -а ша ря З ГУ м он є Б "о ої Ї Он
Ру а7 он 9 п-49 о пд | р ке т 7 т Ме 5. ГУ щ-й он є ге о і он ду а он о о
Н-50 о вт он у не ИН 28 г М он
І І
Ма ЛИХ, у
Ру 57 он щ 1-51 о нн о я у ї М Мк КУ г М он ці щи я У І о ої Ї он ку ож он о а
З- он я ша 8 "г м он і у шк роя " ! ") ої Ї он - ду о тон о
Н-53 о
Се ж ня І ! мине ті у оо с ' су 97 тон м он о
Н-54 А 5 о їі на-К " М В Ї у р о ос ! мот М ЩІ он
Мої -ию г о о н ду о тон м он
П-55 о їх
Приклад випробувань 1
Сполуку (І) винаходу оцінювали на його антибактеріальну активність іп міїго.
Метод
Вимірювання мінімальної інгібувальної концентрації (МІС: мкг/мл) проводили методом СІ ЗІ (Інституту клінічних і лабораторних стандартів), і кількість бактерій для інокуляції складала 5х105 колонієутворюючих одиниць/мл, і в якості випробовуваного середовища використовували збалансований по катіонному складу бульйон Ізо-5епвзіїєві, що містить людський апотрансферин, і експеримент проводили, використовуючи метод мікророзведення бульйону. Використовувані бактерії перераховані нижче.
Таблиця 8
7 вяжснтяни | Ненешен | ТРЖЖЕЕНИ 1 лиш н РЕВ-1, ОХА-23, ОХА- | Штам, продукуючий ЕЗВІ і
Результати
Результати випробувань наведені в таблицях нижче. Значення інгібувальної активності виражені в мікрограм/мл (мкг/мл).
Таблиця 9
УМІ:1890 УМІ:7 УМІ:2346 ЗНО1358 8 111Г11111111111111117111111111161Ї1111111025 2 щ- що 11111118 0оі пз 7Г11171171171111117121111711111111178 11117111 0063 на 11111111 21171711111118111117111111 бо пня 1171Г111111111171411711111111116 Її б 77117171117105 | .ЮШЛЮ7......1.ЮюЮК8..Ю.Ю..1... 00312 ссжнининшшнинишншннишиш шини хе: т
Таблиця 10
УМІ:1890 УМІ:7 УМІ:2346 ЗНО1358
Б 11171Г1117106651177111111712111711111111178111117111111110и251щС пво11111111111111117Ї17111111411117111111 бо пв811171111111111171111111111111111111111щооі п-6611111111111710063 | 025 | 77177777 «бо п-вв11111111111105 | ....7.7.2 | ЮюЮБ8..ЬИ. | ЮюБиж!«0оШ п-ва 111111111025. | 1... ...7.7178 | «бо п-78771111111711171025 | 2 щ.-..«ЄИЙБ | 0/8 | 7771 «0о п-851111111111111065 1112 1 .ЮюЮюЮюЮюД8 щЩ(! 025 6Ж южКг«
Таблиця 11
УМІ:1890 УМІ:7 УМІ:2346 ЗНО1358 пяо 11111111 1111117105 | .ЮюЮюЮ7Д86 |. ко пеє 77111110 | 77717111 Ї777171717171781111111711110о пев 77777717 0063 | ..ЮюЮЙ05 2ЮюЮЩщ| щф4 2 юЮщЩщ | «бо. па 11111112 1711111171611 71111 «0боі п-щоя 77777 Г171171006571777717117117111111717111117117178 11117111 0063 п-а5 77771105 | 705 (| ..ЮЙЮЙ8 юЮюБж ий4и,4Щ| «бо
Таблиця 12
УМІ:1890 УМІ:7 УМІ:2346 ЗНО1358 41121111 щооі п-ві111111711111105 | .....7.2 | ЮюЮБ..... | ЮБдш «бо Ш по 1111811111111111111Ї1111111111111111111111боі по 77711717111105 | ....7.4 |... 0010
Як показано вище, сполуки формули (І) винаходу володіють широким спектром антибактеріальної дії, зокрема, широким спектром антибактеріальної активності відносно грамнегативних бактерій, і/або ефективністю відносно бактерій з множинною лікарською резистентністю, і, крім того, проявляють високу стабільність відносно грамнегативних бактерій, продукуючих бета-лактамазу.
Приклад приготування лікарського препарату 1
Порошок сполуки даного винаходу піддають переробці з отриманням лікарського препарату, що ін'єктується.
ПРОМИСЛОВА ЗАСТОСОВНІСТЬ
Сполуки даного винаходу мають широкий спектр антибактеріальної дії відносно грамнегативних бактерій і грампозитивних бактерій, і вони ефективні в якості антибактеріального лікарського засобу, що має високу стабільність відносно грамнегативних бактерій, продукуючих бета-лактамазу. Крім того, дані сполуки характеризуються хорошою фармакокінетикою і мають високу розчинність у воді, і, тому, вони особливо ефективні в якості лікарського засобу, що ін'єктується.

Claims (15)

1. Сполука, що являє собою:
в. щ Наше | ї н о Ії я- Щеня шо рчннн у шелак в не В МН Мессворно СОУ ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука, що являє собою: й ВН м о КЕ пе спон шини Є окон дном СОУ 0 і-о
3. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким з пп. 1-2 та принаймні один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-2 для застосування в антибактеріальній терапії.
5. Фармацевтична композиція за п. 3 для застосування в антибактеріальній терапії.
6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-2 для застосування в терапії проти інфекції грамнегативними бактеріями.
7. Фармацевтична композиція за п. 3 для застосування в терапії проти інфекції грамнегативними бактеріями.
8. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-2 для застосування в терапії проти інфекції грамнегативними бактеріями, продукуючими бета-лактамазу.
9. Фармацевтична композиція за п. 3 для застосування в терапії проти інфекції грамнегативними бактеріями, продукуючими бета-лактамазу.
10. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-2 для застосування в терапії проти інфекції: - грамнегативними бактеріями, вибраними з грамнегативних бактерій ентеробактерій, наприклад Е. со, КіІервіеПа, беггайа, Епіегобасієг, Сптобасієг, МогеапеПа, Ргохідепсіа або Ргоїец5; - грамнегативних бактерій, що розмножуються в дихальних шляхах, вибраних з НаеторіШив або МогахеПа; - грамнегативних бактерій, що не ферментують глюкозу, вибраних з Рееидотопах аегивіпова, Резепдотопа»х, окрім Р. аегивріпова, Біепоїторпотопа», ВигКпоЇдепа або Асіпегобастег; - грамнегативних бактерій, стійких до різноманітних лікарських засобів, вибраних з грамнегативних бактерій типу класу В, що продукують метало-бета-лактамазу; або - бактерій, що продукують бета-лактамазу розширеного спектра.
11. Фармацевтична композиція за п. З для застосування в терапії проти інфекції: - грамнегативними бактеріями, вибраними з грамнегативних бактерій ентеробактерій, наприклад Е. со, КіІервіеПа, беггайа, Епіегобасієг, Сптобасієг, МогеапеПа, Ргохідепсіа або Ргоїецв; - грамнегативних бактерій, що розмножуються в дихальних шляхах, вибраних з НаеторіШив або МогахеПа; - грамнегативних бактерій, що не ферментують глюкозу, вибраних з Рееидотопах аегивіпова, Резепдотопа»х, окрім Р. аегивріпова, Біепоїторпотопа», ВигКпоїЇдегіа або Асіпегобастег; - грамнегативних бактерій, стійких до різноманітних лікарських засобів, вибраних з грамнегативних бактерій типу класу В, що продукують метало-бета-лактамазу; або
- бактерій, що продукують бета-лактамазу розширеного спектра.
12. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-2 для застосування в терапії проти інфекції грампозитивними бактеріями, вибраними з метицилін-резистентного еварпуіососсиє апгенє (МЕК5А) (золотистий стафілокок), або пеніцилін-резистентного неріососсив рпештопіае (РК5Р) (пневмокок).
13. Фармацевтична композиція за п. 3, для застосування в терапії проти інфекції грампозитивними бактеріями, вибраними з метицилін-резистентного 5іарпуіососсив ацйгейв (МЕ5А) (золотистий стафілокок) або пеніцилін-резистентного Бігеріососси5 рпештопіає (РЕ5Р) (пневмокок).
14. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-2 для застосування в лікуванні інфекційних захворювань, що являють собою інфекційні захворювання верхніх дихальних шляхів, інфекційні захворювання сечовидільної системи, інфекційні захворювання органів дихання, сепсис, нефрит, холецистит, інфекційні захворювання ротової порожнини, ендокардит, запалення легень, запалення мембрани спинного мозку, отит середнього вуха, ентерит, емпієму, раневі інфекційні захворювання, опортуністичну інфекцію.
15. Фармацевтична композиція за п. 3 для застосування в лікуванні інфекційних захворювань, що являють собою інфекційні захворювання верхніх дихальних шляхів, інфекційні захворювання сечовидільної системи, інфекційні захворювання органів дихання, сепсис, нефрит, холецистит, інфекційні захворювання ротової порожнини, ендокардит, запалення легень, запалення мембрани спинного мозку, отит середнього вуха, ентерит, емпієму, раневі інфекційні захворювання, опортуністичну інфекцію.
UAA201505213A 2012-10-29 2013-10-29 2-заміщені сполуки цефему UA117666C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261719523P 2012-10-29 2012-10-29
PCT/IB2013/002423 WO2014068388A1 (en) 2012-10-29 2013-10-29 2 substituted cephem compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA117666C2 true UA117666C2 (uk) 2018-09-10

Family

ID=49955387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201505213A UA117666C2 (uk) 2012-10-29 2013-10-29 2-заміщені сполуки цефему

Country Status (38)

Country Link
US (2) US20150299223A1 (uk)
EP (1) EP2917223B1 (uk)
JP (1) JP6316830B2 (uk)
KR (1) KR20150081428A (uk)
CN (2) CN107652310A (uk)
AR (1) AR093261A1 (uk)
AU (2) AU2013340469B2 (uk)
BR (2) BR122016025225A2 (uk)
CA (1) CA2889746A1 (uk)
CL (1) CL2015001084A1 (uk)
CR (1) CR20150224A (uk)
CY (1) CY1121721T1 (uk)
DK (1) DK2917223T3 (uk)
EA (1) EA031881B1 (uk)
ES (1) ES2717923T3 (uk)
HK (1) HK1214826A1 (uk)
HR (1) HRP20190603T1 (uk)
HU (1) HUE042664T2 (uk)
IL (1) IL238149A (uk)
LT (1) LT2917223T (uk)
MA (1) MA38039A1 (uk)
ME (1) ME03359B (uk)
MX (1) MX365534B (uk)
MY (1) MY176987A (uk)
NZ (1) NZ628527A (uk)
PE (1) PE20151204A1 (uk)
PH (2) PH12015500914A1 (uk)
PL (1) PL2917223T3 (uk)
PT (1) PT2917223T (uk)
RS (1) RS58611B1 (uk)
SG (2) SG10201703589TA (uk)
SI (1) SI2917223T1 (uk)
TR (1) TR201904001T4 (uk)
TW (1) TWI625333B (uk)
UA (1) UA117666C2 (uk)
UY (1) UY35103A (uk)
WO (1) WO2014068388A1 (uk)
ZA (1) ZA201502174B (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014069649A1 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Processes for production of intermediates for 2-alkyl cephem compounds
JPWO2014104148A1 (ja) * 2012-12-26 2017-01-12 塩野義製薬株式会社 セフェム化合物
JP6377570B2 (ja) * 2014-04-28 2018-08-22 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ ２−置換セフェム化合物を含有する医薬組成物
CN106795176B (zh) 2014-09-04 2020-11-10 盐野义制药株式会社 头孢菌素衍生物的盐、其结晶固体及其制造方法
EP3189046B1 (en) 2014-09-05 2020-08-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
JP6767969B2 (ja) * 2014-09-05 2020-10-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置における使用のためのｐｃａｆおよびｇｃｎ５阻害剤としての式（ｉ）のフタラジン誘導体
CN104529735A (zh) * 2014-12-08 2015-04-22 苏州施亚生物科技有限公司 一种1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法
JP6659703B2 (ja) 2015-01-09 2020-03-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用
EP3307725A1 (en) 2015-06-11 2018-04-18 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CN107848932A (zh) * 2015-06-11 2018-03-27 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 p62‑ZZ化学抑制剂
US9765026B2 (en) * 2015-08-28 2017-09-19 Scinopharm Taiwan, Ltd. Forms of apremilast and the process of making the same
WO2017096472A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. Cephem compounds, their production and use
US11649288B2 (en) 2017-02-07 2023-05-16 Seattle Children's Hospital Phospholipid ether (PLE) CAR T cell tumor targeting (CTCT) agents
WO2018160622A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Endocyte, Inc. Compositions and methods for car t cell therapy
CN106966914B (zh) * 2017-05-04 2019-02-22 无锡捷化医药科技有限公司 一种5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制备方法
CN112292138A (zh) 2018-01-22 2021-01-29 西雅图儿童医院（Dba西雅图儿童研究所） Car t细胞的使用方法
CN108892639B (zh) * 2018-08-13 2021-05-14 云南民族大学 一种高效环保制备喹诺酮类化合物的方法
CN113024581A (zh) * 2020-03-04 2021-06-25 刀鹏 一种盐酸头孢吡肟的合成方法
US20240132518A1 (en) * 2021-01-12 2024-04-25 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Cephalosporin antibacterial compound and preparation method therefor
CN113698365A (zh) * 2021-08-30 2021-11-26 成都大学 一种头孢地尔侧链的制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3487079A (en) * 1966-01-14 1969-12-30 Bristol Myers Co Certain alpha-amino bicyclic beta-lactam carboxylic acids
US3926983A (en) * 1974-08-30 1975-12-16 Squibb & Sons Inc 3-Heterothio{8 (alkoxycarbonyl)thioacetyl{9 cephalosporanic derivatives
JPS5511600A (en) * 1978-07-10 1980-01-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Cephem compound, its salt, their preparation and remedy and prophylactic for microbism containing mainly the same
US4268509A (en) 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
JPS56118085A (en) * 1980-02-25 1981-09-16 Takeda Chem Ind Ltd 2-methylcephalosporin derivative and its preparation
GB8816519D0 (en) 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
JPH0228185A (ja) 1988-04-14 1990-01-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd セファロスポリン化合物及びその合成中間体
PH25965A (en) 1988-06-06 1992-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds which have antimicrobial activities
GB8813945D0 (en) 1988-06-13 1988-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds & process for preparation thereof
GB8817653D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds & processes for preparation thereof
US5143910A (en) 1989-09-07 1992-09-01 Shionogi & Co., Ltd. Piperaziniocephalosporins
GB9005246D0 (en) 1990-03-08 1990-05-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
US5095012A (en) * 1990-08-23 1992-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof
GB9111406D0 (en) 1991-05-28 1991-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
GB9118672D0 (en) 1991-08-30 1991-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
ATE227728T1 (de) 1993-04-16 2002-11-15 Basilea Pharmaceutica Ag Cephalosporin-derivate
EP0838465A1 (en) 1996-10-22 1998-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinium-substituted (lactamylvinyl)cephalosporin derivatives, their preparation and their use as antibiotics
ES2281090T3 (es) 1996-11-06 2007-09-16 Basilea Pharmaceutica Ag Derivados de vinilpirrolidona-cefalosporina.
JP2003078440A (ja) 2001-08-30 2003-03-14 Kyocera Corp 高周波スイッチ回路
TW200305422A (en) * 2002-03-18 2003-11-01 Shionogi & Co Broad spectrum cefem compounds
JP4557859B2 (ja) 2005-09-29 2010-10-06 富士通株式会社 周波数分割多重送受信装置及び送受信方法
WO2007119511A1 (en) 2006-03-16 2007-10-25 Astellas Pharma Inc. Cephem compounds and use as antimicrobial agents
PT2960244T (pt) * 2008-10-31 2016-11-02 Shionogi & Co Cefalosporina contendo grupo catecol
EP2557082A4 (en) * 2010-04-05 2013-08-28 Shionogi & Co CEPHEM COMPOUND COMPRISING A CATÉCHOL GROUP
US8883773B2 (en) * 2010-04-05 2014-11-11 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having pseudo-catechol group
JP5852562B2 (ja) * 2010-04-28 2016-02-03 塩野義製薬株式会社 新規なセフェム誘導体
EP2621276B1 (en) * 2010-09-30 2017-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-alkoxy pyrimidine pde10 inhibitors
US9334289B2 (en) * 2011-04-28 2016-05-10 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having catechol or pseudo-catechol structure
US9242999B2 (en) * 2011-06-27 2016-01-26 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having pyridinium group
TWI547496B (zh) 2011-10-04 2016-09-01 葛蘭素集團公司 抗菌化合物
JPWO2013051597A1 (ja) * 2011-10-04 2015-03-30 塩野義製薬株式会社 カテコール基を有するセフェム誘導体
WO2014069649A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Processes for production of intermediates for 2-alkyl cephem compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2717923T3 (es) 2019-06-26
KR20150081428A (ko) 2015-07-14
EA031881B1 (ru) 2019-03-29
RS58611B1 (sr) 2019-05-31
CR20150224A (es) 2015-10-19
LT2917223T (lt) 2019-04-10
MX365534B (es) 2019-06-06
AU2013340469B2 (en) 2016-11-03
SG10201703589TA (en) 2017-06-29
HK1214826A1 (zh) 2016-08-05
EP2917223A1 (en) 2015-09-16
NZ628527A (en) 2017-03-31
UY35103A (es) 2014-05-30
HUE042664T2 (hu) 2019-07-29
TR201904001T4 (tr) 2019-04-22
ME03359B (me) 2019-10-20
MX2015005429A (es) 2015-07-21
MA38039A1 (fr) 2016-05-31
AR093261A1 (es) 2015-05-27
WO2014068388A1 (en) 2014-05-08
TWI625333B (zh) 2018-06-01
JP2015534995A (ja) 2015-12-07
CN107652310A (zh) 2018-02-02
US20170281532A1 (en) 2017-10-05
SI2917223T1 (sl) 2019-05-31
MY176987A (en) 2020-08-31
BR122016025225A2 (pt) 2019-07-30
DK2917223T3 (en) 2019-04-15
ZA201502174B (en) 2016-01-27
PH12015500914B1 (en) 2015-06-29
PH12017500755A1 (en) 2018-01-29
IL238149A (en) 2017-09-28
CL2015001084A1 (es) 2015-08-28
CA2889746A1 (en) 2014-05-08
US10174053B2 (en) 2019-01-08
TW201431863A (zh) 2014-08-16
AU2013340469A1 (en) 2015-04-16
SG11201502540RA (en) 2015-05-28
HRP20190603T1 (hr) 2019-05-31
JP6316830B2 (ja) 2018-04-25
PE20151204A1 (es) 2015-09-03
CN104884460B (zh) 2017-11-03
EP2917223B1 (en) 2019-01-16
PL2917223T3 (pl) 2019-06-28
PH12015500914A1 (en) 2015-06-29
PT2917223T (pt) 2019-05-17
BR112015009460A2 (pt) 2017-07-04
CN104884460A (zh) 2015-09-02
US20150299223A1 (en) 2015-10-22
EA201590844A1 (ru) 2015-09-30
AU2017200717A1 (en) 2017-02-23
CY1121721T1 (el) 2020-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA117666C2 (uk) 2-заміщені сполуки цефему
AU2019222758B2 (en) Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cystic fibrosis, and process for making them
ES2929369T3 (es) Indolinas espirocíclicas como moduladores de IL-17
EP3704120B1 (en) Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
US9365583B2 (en) Substituted pyrazoles and uses thereof
TWI378931B (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
US10160726B2 (en) Quinolone derivatives as antibacterials
US11603377B2 (en) MTORC1 modulators and uses thereof
TW201605855A (zh) 二氮雜二環辛烷衍生物的結晶及其製法
AU2014278428A1 (en) Processes of making and crystalline forms of a MDM2 inhibitor
US20240018161A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW202233635A (zh) 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CN110637025A (zh) 肽酰胺类化合物及其制备方法和在医药上的用途
EP4185590A2 (en) Mtorc1 modulators and uses thereof
JP6377570B2 (ja) ２−置換セフェム化合物を含有する医薬組成物
AU2019259818B2 (en) Oxo-substituted compound
RU2797822C2 (ru) Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов prmt5