BR122016025225A2 - Compostos 2-cefem substituídos e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos - Google Patents

Compostos 2-cefem substituídos e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos Download PDF

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Xiangmin Liao
Neil David Pearson
Israil Pendrak
Reema THALGI
Kenji Yamawaki
Katsuki Yokoo
Jun Sato
Hiroki Kusano
Toshiaki Aoki
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Abstract

compostos 2-cefem substituídos e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos os compostos de fórmula (i) da presente invenção estão relacionados aos compostos de 2-cefem substituídos, os quais possuem um amplo espectro antimi-crobiano, em especial, exibem uma potente atividade antimicrobiana contra bacté-rias gram-negativas produtoras de beta-lactamase, e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.

Description

“compostos 2-cefem substituídos e composição
FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DITOS COMPOSTOS”
Pedido dividido do BR1120150094600, depositado em 29/10/2013.
CAMPO TÉCNICO [001]Os compostos da presente invenção estão relacionados com compostos de 2-cefem substituídos, os quais possuem um amplo espectro antimicrobiano, em especial, exibem uma potente atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-negativas produtoras de beta-lactamase, e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [002]Até esta data, uma variedade de fármacos beta-lactâmicos foram desenvolvidos e fármacos beta-lactâmicos tornaram-se fármacos antimicrobianos clinicamente extremamente importantes. No entanto, há um número crescente de tipos de bactérias, os quais desenvolveram resistência contra os fármacos betalactâmicos através da produção de beta-lactamase, a qual degrada os fármacos beta-lactâmicos.
[003]De acordo com a classificação molecular Ambler, beta-lactamases são amplamente classificadas em quatro classes. Especificamente, essas são classe A (tipo TEM, tipo SHV, tipo CTX-M, tipo KPC e similares), Classe B (tipo IMP, tipo VIM, tipo L-1 e similares), Classe C (tipo AmpC) e Classe D (tipo OXA e similares). Entre estas, classes dos tipos A, C e D são amplamente classificadas em serina-betalactamase, por outro lado, Classe tipo B é classificada em metalo-beta-lactamase. Tem sido conhecido que ambos têm, respectivamente, diferentes mecanismos um para com o outro em termos de hidrólise de fármacos beta-lactâmicos.
[004]Recentemente, problema clínico vem ocorrendo devido à existência de bactérias Gram-negativas, as quais se tornaram altamente resistentes a um número de fármacos beta-lactâmicos incluindo Cefems e Carbapenems, produzindo Classe
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2/407 dos tipos A (BLEE) e D de serina-beta-lactamases, as quais têm um espectro estendido do substrato e metalo-beta-lactamase da classe do tipo de B, a qual tem um espectro de substrato estendido. Particularmente, metalo-beta-lactamase é conhecida por ser uma das causas da obtenção de resistência aos múltiplos fármacos em bactérias Gram-negativas. Compostos cefem, os quais exibem atividade intermediária contra bactérias Gram-negativos produtoras de metalo-betalactamase são conhecidos (por exemplo, folha de rosto da Publicação Internacional No. 2007/119511 e Applied Microbiology and Biotechnology - Microbiologia e Biotecnologia Aplicada - (1994), 40 (6), 892-7). No entanto, existe uma demanda para o desenvolvimento de compostos de cefem, os quais exibem atividade antimicrobiana mais potente, em particular, mais eficaz contra uma variedade de bactérias Gram-negativas produtoras de beta-lactamase.
[005]Um dos antimicrobianos conhecidos tendo alta atividade bactericida contra Gram-negativo é os compostos cefem tendo um grupo catecol intramolecularmente (por exemplo, The Journal of Antibiotics, vol.61, pp. 36-39 (2008); The Journal of Antibiotics, vol.43, pp.1617-1620 (1990); The Journal of Antibiotics, vol. 42, pp.795-806 (1989)). A sua ação é que o grupo catecol forma um quelato com Fe3+, deste modo, o composto é eficientemente incorporado no corpo bacteriano através do sistema de transporte de Fe3+ na membrana celular (sistema de transporte de ferro dependente de TonB). Portanto, a pesquisa tem sido realizada em compostos tendo catecol ou estrutura similar ao mesmo, na porção da cadeia lateral 3 ou cadeia lateral 7 na estrutura química do cefem.
[006]Exemplos na literatura não patentária (isto é, por exemplo, ver, Applied Microbiology and Biotechnology (1994), 40 (6), 892-7) e literatura de patentes (isto é, ver Publicação submetida Japonesa No. 4-364189; Publicação submetida Japonesa No. 3-173893; Publicação submetida Japonesa No. 2-15090; Publicação submetida Japonesa No. 2-28187; Publicação submetida Japonesa No. 2-117678; Publicação
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3/407 submetida Japonesa No. 2-28185), respectivamente, descrevem derivados do tipo catecol possuindo um grupo catecol na porção da cadeia lateral 3 na estrutura química do cefem. Outros documentos de patentes (isto é, por exemplo, Publicação submetida Japonesa No. 2-15090; Publicação submetida Japonesa No. No. 228187; Publicação submetida Japonesa No. 6-510523; e Publicação submetida Japonesa No. 5-213971) descrevem derivados do tipo pseudo-catecol tendo um grupo hidroxipiridona na porção de cadeia lateral 3 na estrutura química do cefem. Os documentos de Patente, folha de rosto da Publicação Internacional No. 2007/096740 e folha de rosto da Publicação Internacional No. 2003/078440 revelam compostos de cefem possuindo um grupo de amônio quaternário, mas não descrevem um derivado do tipo catecol.
[007]Além disso, nos documentos mencionados, os quais descrevem compostos de cefem possuindo um grupo catecol na sua estrutura, não há nenhuma descrição da metalo-beta-lactamase da Classe do tipo B e atividade antimicrobiana específica contra uma ampla variedade de bactérias Gram-negativas, incluindo a classe do tipo de B.
[008]Além disso, os documentos específicos da literatura de patentes (isto é, por exemplo, Publicação de Patente Européia No. 35357 e Patente US No. 3,487,079) e documentos da literatura não-patentária (ou seja, por exemplo, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol.31, 1482-1493 (1983); Journal of Medicinal Chemistry, vol.14, 420-425 (1971); e International Journal of Peptide & Protein Research, vol.10, 51-59 (1977)), respectivamente, descrevem compostos de cefem possuindo um substituinte na posição 2 da estrutura química do cefem. No entanto, esses compostos não têm um grupo amônio quaternário e um grupo catecol na posição 3 da estrutura química de cefem.
[009]Literatura não patentária (por exemplo, The Journal of Antibiotics, vol.41, pp. 1154-1157 (1988); The Journal of Antibiotics, vol. 43, pp. 357-371 (1989))
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4/407 descrevem compostos oxa-cefem tendo um sibstituente na posição 2 da estrutura química oxa-cefem. No entanto, estes compostos não têm um grupo catecol na posição 3 da estrutura química do oxa-cefem.
[010]O presente requerente apresentou pedidos de patentes de compostos de cefem possuindo substituintes do tipo catecol (por exemplo, folha de rosto da Publicação Internacional No. 2010/050468; folha de rosto da Publicação Internacional No. 2011/125966; folha de rosto da Publicação Internacional No. 2011/125967 e folha de rosto da Publicação Internacional No. 2011/136268). No entanto, esses pedidos não revelam um composto tendo um substituinte na posição 2 da estrutura química do cefem.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Problemas a serem resolvidos pela Invenção [011]A presente invenção proporciona compostos de 2-cefem substituídos tendo um grupo de amônio quaternário na cadeia lateral 3, de preferência, em conjunto com um grupo catecol, o qual exibe espectro antimicrobiano potente contra uma variedade de bactérias, incluindo bactérias Gram negativas e/ou bactérias Gram-positivas. De preferência, os compostos são eficazes contra as bactérias Gram-negativas produtoras de beta-lactamase, incluindo bactérias resistentes aos múltiplos fármacos, em particular, bactérias Gram-negativas produtoras de metalobeta-lactamase da Classe do tipo B, e bactérias produtoras de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL). Além disso, a presente invenção proporciona, de preferência, os compostos cefem tendo atividade antimicrobiana contra cepas resistentes aos compostos de 2-cefem não substituídos.
Meios para resolver o problema [012]A presente invenção proporciona compostos cefem, os quais resolveram os problemas acima mencionados com as seguintes características estruturais:
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1) um grupo(s) substituinte(s) na posição 2, de preferência, um grupo alquil.
2) um grupo de amônio quaternário na cadeia lateral 3.
3) um grupo catecol no terminal ou no grupo de amônio quaternário da cadeia lateral 3 como uma modalidade preferível.
[013]A presente invenção proporciona as seguintes invenções:
[014]1. Um composto da fórmula (I):
[Fórmula Química 1]
, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido, em que o amino está presente em um anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
R1 é um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
no que diz respeito a R2A e R2B,
a) R2A é hidrogênio, amino opcionalmente substituído, -SO3H, amino sulfonil opcionalmente substituído, carboxil, oxicarbonil (alquil inferior) opcionalmente substituído, carbamoil opcionalmente substituído, hidroxil, ou carbonilóxi substituído; e R2B é hidrogênio, desde que R2A e R2B não sejam hidrogênios, ao mesmo tempo, ou
b) R2A e R2B são tomados em conjunto para formar metilideno opcionalmente substituído ou hidroxi-imino opcionalmente substituído;
R3 é hidrogênio, -OCH3 ou -NH-CH(=O);
no que diz respeito a R5A e R5B,
a) R5A e R5B são cada um independentemente hidrogênio, ou alquil inferior e R5A e R5B não são hidrogênio, ao mesmo tempo,
b) R5A e R5B podem ser tomados em conjunto com 0 átomo vizinho para
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6/407 formar carbociclo opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou
c) R5A e R5B podem ser tomados em conjunto para formar metilideno opcionalmente substituído;
L é -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -S-, -CH2-S-, -CH=CH-Sor -CH=CH-CH2-S-;
E é um grupo divalente opcionalmente substituído possuindo pelo menos um íon de amônio quaternário;
R10 é hidrogênio ou um grupo representado pela fórmula (l-B):
[Fórmula Química 2]
em que, o anel A é um anel benzeno, heterociclo monocíclico ou heterociclo fundido;
n é um número inteiro de 0 a 2;
cada R4 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, oxo, -OH, -CN, -NO2, -O-C(=O)-R9, -C(=O)-R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR9, -OR9·, -NR9R9, -SO2R9, -SR9, NR9-C(=O)-R9, alquil inferior opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; desde que dois grupos hidroxil no anel A se liguem, respectivamente, aos átomos de carbono, cada um, localizado de forma adjacente;
cada R9 é, independentemente, alquil inferior ou haloalquil(inferior);
G é uma ligação simples, alquileno inferior opcionalmente substituído, alquenileno opcionalmente substituído ou alquinileno opcionalmente substituído;
B é uma ligação simples inexistente, ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos 1 a 3 átomos de nitrogênio;
D é uma ligação simples inexistente, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR6-, 20/456
7/407
NR6-C(=O)-, -C(=O)-NR6-, -C(=O)-C(=O)-, -NR6-C(=O)-NR6-, -C(=O)-C(=O)-NR6-, C(=O)-NR6-C(=O)-, -NR6-C(=O)-C(=O)-, -NR6-NR6-C(=O)-, -C(=O)-NR6-NR6-, -N=NC(=O)-, -C(=O)-N=N-, -C=N-NR6-C(=O)-, -C=N-C(=O)-, -N=C-C(=O)-, -C=N-C(=O)NR6-, -NR6-C(=O)-C(=N-OR6)-, -C(=N-OR6)-C(=O)-NR6-, -NR6- C(=N-OR6)-, -C(=NOR6)-NR6-, -C(=O)-C(=N-OR6)-, -C(=N-OR6)-C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-NR6-, -NR6-S(=O)2-, -NR6-CH2-, -CH2-NR6- ou -S(=O)2-;
cada R6 é, independentemente, hidrogênio ou alquil inferior opcionalmente substituído;
desde que quando R10 é hidrogênio, E é um grupo divalente cíclico opcionalmente substituído tendo pelo menos um íon de amônio quaternário e, pelo menos, dois grupos hidroxil, os quais se ligam respectivamente em átomos de carbono, cada um, localizado de forma adjacente no grupo cíclico.
Em um aspecto da presente invenção, a Fórmula (l-B) é definida como se segue:
em que:
o anel A é definido como um sistema de anel heterociclo fundido compreendido por pelo menos dois (2) anéis fundidos juntamente;
em que:
R4 é opcionalmente substituído em cada um dos pelo menos dois (2) anéis do sistema de anel heterocíclico fundido definido como anel A, de tal modo que cada substituinte de R4, em que cada anel do sistema de anel heterocíclico fundido, independentemente, é selecionado a partir dos substituintes idênticos ou diferentes;
onde:
cada R4, como definido acima, opcionalmente, está independentemente substituído em cada anel do anel heterocíclico fundido, e é selecionado a partir de
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8/407 hidrogênio, halogênio, oxo, -OH, -CN, -NO2, -O-C(=O)-R9, -C(=O)-R9, -C(=O)-OH, C(=O)-OR9, -OR9’, -NR9R9, -SO2R9, -SR9, -NR9-C(=O)-R9, alquil inferior opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído;
desde que dois grupos hidroxil no anel A se liguem, respectivamente, aos átomos de carbono, cada um, localizado de forma adjacente; e n é um número inteiro de 0 a 2.
[015J2. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que 0 amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com 0 item 1 acima, em que R5A é hidrogênio e R5B é alquil inferior.
[016J3. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que 0 amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com 0 item 1 ou 2 acima, em que, R10 é um grupo representado pela fórmula (l-B):
em que, cada símbolo é como acima definido no item 1 e em todo 0 presente relatório descritivo.
[017J4. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que 0 amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com 0 item 1, 2 ou 3 acima, em que 0 anel A é um anel benzeno ou heterociclo monocíclico.
[018J5. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que 0 amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com 0 item 1, 2 ou 3 acima, em que 0
22/456
9/407 anel A é heterociclo fundido ou um heterociclo fundido opcionalmente substituído, em que cada anel do heterociclo fundido é, independentemente, substituído com substituintes idênticos ou diferentes.
[019]Em um aspecto, o anel A, tal como aqui definido é um sistema de anel heterociclo fundido compreendido por pelo menos dois (2) anéis fundidos opcionalmente substituídos por substituintes selecionados a partir de R4; em que:
R4 é opcionalmente substituído em cada um dos pelo menos dois (2) anéis do sistema de anel heterociclo fundido definido como anel A, de tal modo que cada substituinte de R4, em que cada anel do sistema de anel heterociclo fundido é, independentemente, selecionado entre os substituintes idênticos ou diferentes; em que:
cada R4, como definido acima, opcionalmente, está independentemente substituído em cada anel do anel heterociclo fundido, e é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, oxo, -OH, -CN, -NO2, -O-C(=O)-R9, -C(=O)-R9, -C(=O)-OH, C(=O)-OR9, -OR9’, -NR9R9, -SO2R9, -SR9, -NR9-C(=O)-R9, alquil inferior opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído;
desde que dois grupos hidroxil no anel A se liguem, respectivamente, aos átomos de carbono, cada um localizado de forma adjacente; e n é um número inteiro de 0 a 2.
[020]6. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 1 ou 2 acima, em que, R10 é hidrogênio;
[021]E é um grupo divalente cíclico opcionalmente substituído tendo, pelo menos, um íon de amônio quaternário e, pelo menos, dois grupos hidroxil, os quais se ligam, respectivamente, a cada um dos átomos de carbono localizados de forma
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10/407 adjacente no grupo cíclico.
[022]7. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um item de 1 a 5 acima, em que, G é uma ligação simples, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH('Pr)- ou -CH2-CH(Ph)-, em que 'Pr é isopropil e Ph é fenil.
[023]8. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que 0 amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com 0 item 1,2, 3, 4, 5 ou 7 acima, em que, B é inexistente, uma ligação simples ou um grupo representado pela fórmula:
[Fórmula Química 4] em que, a ligação do lado esquerdo está ligada a G e a ligação do lado direito está ligado a D.
[024]9. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que 0 amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com 0 item 1,2, 3, 4, 5, 7 ou 8 acima, em que, D é uma ligação simples inexistente, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR6-, -O-, -C(=O)-C(=O)-, -NR6-C(=O)-NR6-, -C(=O)-C(=O)-NR6-, -C(=O)-NR6C(=O)-, -NR6-C(=O)-C(=O)-, -NR6-C(=O)-, -C(=O)-NR6-, -NR6-NR6-C(=O)-, -C(=O)NR6-NR6-, -N=N-C(=O)-, -C(=O)-N=N-, -C=N-NR6-C(=O)-, -C=N-C(=O)-, -N=CC(=O)-, -C=N-C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-C(=N-OR6)-, -C(=N-OR6)-C(=O)-NR6-, -NR6
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11/407
C(=N-OR6)-, -C(=O)-C(=N-OR6)-, -C(=N-OR6)-C(=O)- ou -C(=N-OR6)-NR6-, em que R6 é como definido no item 1 acima.
[025]Em um aspecto, o composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino-protegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 1, 2, 3, 5, 7, 8 ou 9 acima, em que, a fórmula (l-C-1):
em que:
o anel A é definido como um sistema de anel heterociclo fundido compreendido por pelo menos dois (2) anéis fundidos; em que:
R4 é, opcionalmente, substituído em cada um dos pelo menos dois (2) anéis do sistema anel heterociclo fundido definido como anel A, de tal modo que cada substituinte de R4, em que cada anel do sistema de anel heterociclo fundido é, independentemente, selecionado entre os substituintes idênticos ou diferentes; em que:
cada R4, como definido acima, opcionalmente, está independentemente substituído em cada anel do anel heterociclo fundido, e é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, oxo, -OH, -CN, -NO2, -O-C(=O)-R9, -C(=O)-R9, -C(=O)-OH, C(=O)-OR9, -OR9’, -NR9R9, -SO2R9, -SR9, -NR9-C(=O)-R9, alquil inferior opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído;
desde que dois grupos hidroxil no anel A se liguem, respectivamente, aos átomos de carbono, cada um, localizado de forma adjacente; e n é um número inteiro de 0 a 2.
[026J10. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino25/456
12/407 protegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 1, 2, 3, 4, 7, 8 ou 9 acima, em que, a fórmula (l-C-1):
[Fórmula Química 5]
é um grupo selecionado a partir das seguintes formulas:
[Fórmula Química 6]
em que, cada R4A, R4B e R4C é, independentemente, hidrogênio, halogênio,
OH, -CN, -C(=O)-R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR9, -OR9, alquil inferior opcionalmente
26/456
13/407 substituído, ou cicloalquil opcionalmente substituído e R6 e R9 são como definidos no item 1 acima, a linha ondulada significa que a ligação está na configuração cis ou trans, ou uma mistura das mesmas.
[027J11. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 10 acima, em que, a fórmula (l-C-1):
[Fórmula Química 7]
é um grupo selecionado a partir das seguintes formulas:
[Fórmula Química 8]
27/456
14/407 [Fórmula Química 9]
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15/407 em que, R6 é hidrogênio, metil, etil, terc-butil, carboximetil, 2-carboxipropan2-il ou 1 -carboxietil, a linha ondulada significa que a ligação está na configuração cis ou trans, ou uma mistura das mesmas.
[028]12. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 1,2, 3, 5, 7, 8 ou 9 acima, em que, a fórmula (l-C-1):
[Fórmula Química 11]
é um grupo selecionado a partir das seguintes formulas:
[Fórmula Química 12]
29/456
16/407
[Fórmula Química 13]
0 |T R4’ 0 -W 0 Γ Ύ R4a
,OH π- ,OH
N 'OH H l A N 'OH'
R4d R4b R4d R4b
R4d OH
RCO Η N 0 R4a
ιϊ I p4b AyR
0 N Y0H
R4d OH
-ΑΛν
H
O O R4a
[Fórmula Química 14]
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17/407 em que, cada símbolo R4A, R4B e R4D representa, independentemente, hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -C(=O)-R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR9, -OR9, alquil inferior opcionalmente substituído, ou cicloalquil opcionalmente substituído e R6 e R9 são como definidos no item 1 acima, a linha ondulada significa que a ligação está na configuração cis ou trans, ou uma mistura das mesmas.
[029]13. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 12 acima, em que, a fórmula (l-C-1):
[Fórmula Química 15]
é um grupo selecionado a partir das seguintes fórmulas:
[Fórmula Química 16]
Cl
31/456
18/407 [Fórmula Química 17]
32/456
19/407
[030J14. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 13 acima, em que E é um grupo cíclico fundido ou monocíclico, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído, tendo pelo menos um íon de amônio quaternário representado pela fórmula (l-D):
[Fórmula Química 19]
em que, a linha tracejada é uma ligação no anel;
a ligação ao átomo de nitrogênio catiônico se liga a L, e a outra ligação se liga a R10; forneceu, quando um átomo de nitrogênio catiônico se liga a R10, a linha tracejada está ausente, e quando um átomo de nitrogênio catiônico não se liga a R10, a linha tracejada é uma ligação simples entre o átomo de nitrogênio catiônico e um átomo vizinho ou um grupo alquileno entre o átomo de nitrogênio catiônico e um átomo do membro do anel diferente do referido átomo vizinho.
[031 ]15. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal
33/456
20/407 farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 13 acima, em que E é um grupo cíclico fundido ou monocíclico, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído, tendo pelo menos um íon de amônio quaternário representado pela fórmula (l-E):
[Fórmula Química 20]
Fiem que, a ligação ao átomo de nitrogênio catiônico liga a L, e a outra ligação se liga a R10; Rx é um alquil inferior opcionalmente substituído.
[032]16. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 13 acima, em que L é -S-, -CH2-S-, -CH=CH-S- ou -CH=CH-CH2-S- e E é um grupo piridínio opcionalmente substituído ou um grupo piridínio fundido opcionalmente substituído.
[033]17. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que 0 amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com 0 item 16 acima, E é um grupo selecionado a partir das seguintes fórmulas, as quais são opcionalmente substituídas no anel;
[Fórmula Química 21]
34/456
21/407 em que a ligação ao átomo de nitrogênio catiônico se liga a R10, a outra ligação liga-se a L.
[034]18. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 15 acima, em que E é um grupo selecionado a partir das seguintes fórmulas, as quais são opcionalmente substituías no anel:
[Fórmula Química 22]
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22/407 [Fórmula Química 23]
[Fórmula Química 24]
R” R' \ /
(41)
36/456
23/407
o
(73} Rx (74) (75) (76)
(77) em que, a ligação ao átomo de nitrogênio quaternário liga-se a L, e a outra ligação se liga a R10;
p é um número inteiro de 1 a 3;
n é um número inteiro de 1 ou 2;
Rx é alquil inferior opcionalmente substituído.
[035J19. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 13 acima, em que E é selecionado a partir do grupo consistindo nas fórmulas (2), (3), (7), (10), (11), (26),
37/456
24/407 (27), (41), (42), (59), (60) e ( 77).
[036]20. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 15 acima, em que E é um grupo selecionado a partir das seguintes fórmulas, as quais são opcionalmente substituídas no anel:
[Fórmula Química 26]
OH -V0H ^OH l.J-i.J-i.J-i...· ιίη --Z;;.r...-0H
,,ΝγΙ -Ah -Ah
•ΛΑΑ-.
38/456
25/407 [Fórmula Química 27]
όΠ..'1.,·1./
OH
OH
[Fórmula Química 28]
39/456
26/407 [Fórmula Química 29]
em que a ligação ao átomo de nitrogênio quaternário liga-se a L, e a outra ligação se liga a R10.
[037]21. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 20acima, em que E-R10 é um grupo selecionado a partir das fórmulas seguintes:
[Fórmula Química 30]
Cl
40/456
27/407 em que, a ligação ao átomo de nitrogênio quaternário liga-se a L.
[038]22. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 21 acima, em que E-R10 é representado pela fórmula:
[Fórmula Química 31]
em que, a ligação ao átomo de nitrogênio quaternário liga-se a L.
[039]23. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 16 acima, em que -L-E- é representado pela fórmula;
[Fórmula Química 32]
em que a ligação ao átomo de nitrogênio quaternário se liga a R10, a outra ligação liga-se ao cefem na posição 3.
[040]24. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 23 acima, em que R3 é hidrogênio ou -OCH3.
[041 ]25. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que 0 amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal
41/456
28/407 farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 24 acima, em que R1 é um fenil opcionalmente substituído.
[042]26. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 24 acima, em que R1 é representado pela fórmula:
[Fórmula Química 33]
NH em que, X é N, C(-H) ou C(-CI).
[043]27. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 26 acima, em que, X é N.
[044]28. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 26 acima, em que, X é C(H) ou C(-CI).
[045]29. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 28 acima, em que, R2A é hidrogênio, amino opcionalmente substituído, -SO3H, amino sulfonil opcionalmente substituído, carboxil, carbamoil opcionalmente substituído, hidroxil, ou carbonilóxi opcionalmente substituído, e R2B é hidrogênio.
[046]30. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que 0 amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29
42/456
29/407 acima, em que, R2A é:
amino substituído mostrado abaixo:
[Fórmula Química 34]
amino sulfonil substituído mostrado abaixo:
[Fórmula Química 35]
em que, o anel B representa um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
carbamoil substituído mostrado abaixo:
[Fórmula Química 36]
COOH
43/456
30/407 em que, o anel B representa um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; ou carbonilóxi substituído mostrado abaixo:
[Fórmula Química 37]
em que, o anel B representa um grupo heterocíclico opcionalmente substituído.
[047]31. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 29 acima, em que, R2A e R2B são tomados em conjunto para formar:
metilideno substituído mostrado abaixo:
[Fórmula Química 38]
hidróxi-imino substituído mostrado abaixo:
[Fórmula Química 39] ·τ_ι·υ\ι
R9
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31/407 em que, R9 é alquil inferior opcionalmente substituído.
[048]32. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 29 acima, em que R2A e R2B são tomados em conjunto para formar hidróxi-imino substituído mostrado abaixo:
[Fórmula Química 40]
R7 e R8 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxil, carboxil, alquil inferior opcionalmente substituído, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou
R7 e R8 podem ser tomados em conjunto com um átomo vizinho para formar um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
Q é uma ligação simples, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; e m é um número inteiro de 0 a 3.
[049]33. Um composto da fórmula (l-G-1):
[Fórmula Química 41]
45/456
32/407 um éster no grupo carboxil, um composto amino-protegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 24 acima, em que, cada símbolo é como definido acima.
[050]34. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com item 33 acima, em que R5A é hidrogênio e R5B é alquil inferior; R10 é um grupo representado pela fórmula (l-B);
[Fórmula Química 42]
cada símbolo é como definido acima.
[051 ]35. O composto, um éster no grupo carboxil, um composto aminoprotegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 34 acima, em que:
Xé C(-H), C(-CI) ou N;
cada R7 e R8 representa, independentemente, hidrogênio ou alquil inferior;
R3 é hidrogênio;
m é 0 ou 1;
Q é uma ligação simples;
L é -CH2-; E é um grupo selecionado a partir das seguintes fórmulas;
[Fórmula Química 43]
/\ Z-N Ό (2) Σ (5) XV Rx (7| A' w (10)
xíT X s u
(11) Rx (26)
46/456
33/407 em que Rx é um grupo alquil inferior, p é um número inteiro de 1 a 3;
G é uma ligação simples ou alquileno inferior;
B é uma ligação simples;
D é uma ligação simples, -C(=O)-, -C(=O)-C(=O)-, -NR6-C(=O)-C(=O)-, -NR6C(=O)- ou -NH-C(=O)-C(=N-OR6a);
R6 é hidrogênio ou alquil inferior;
R6aé hidrogênio, metil, carboximetil, ou 2-carboxipropano-2-il;
a fórmula (1-B-2);
[Fórmula Química 44]
é um grupo selecionado a partir das seguintes fórmulas;
em que cada R4A, R4B e R4C é, independentemente, hidrogênio, halogênio ou alquil inferior; R4D é hidrogênio, alquil inferior ou cicloalquil inferior.
[052]36. Uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino-protegido, em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste
47/456
34/407 de acordo com qualquer um dos itens 1 a 35 acima.
[053]37. A composição farmacêutica de acordo com o item 36 acima, a qual possui atividade antimicrobiana.
Efeitos da Invenção [054]Os compostos da presente invenção são úteis como um produto farmacêutico tendo pelo menos uma das seguintes características:
[055]1) os compostos exibem espectro antimicrobiano potente contra uma variedade de bactérias, incluindo bactérias Gram-negativas e/ou bactérias Grampositivas;
[056]2) os compostos exibem uma potente atividade antimicrobiana contra as bactérias Gram-negativas produtoras de beta-lactamase;
[057]3) os compostos exibem uma potente atividade antimicrobiana contra bactérias resistentes aos múltiplos fármacos, em particular, bactérias Gramnegativas produtoras de metalo-beta-lactamase da Classe do tipo B;
[058]4) os compostos exibem uma atividade antimicrobiana potente contra bactérias produtoras de beta-lactamase de espectro alargado (ESBL);
[059]5) os compostos não exibem resistência cruzada com fármacos cefem conhecidos e/ou fármacos carbapenem; e [060]6) os compostos não exibem efeitos colaterais, tais como toxicidade e febre após a administração no corpo;
[061]7) os compostos são estáveis durante o armazenamento e/ou bem solúveis em água;
[062]8) os compostos da presente invenção têm excelentes características relativas à cinética no corpo, tais como a concentração elevada de sangue, alta biodisponibilidade, longa duração dos efeitos e/ou migração elevada de tecido;. E [063]9) Os compostos da presente invenção também podem exibir ou ter atividade antimicrobiana contra organismos com bioameaça, os quais podem incluir,
48/456
35/407 mas não estão limitados a, estes organismos com bioameaça, tais como Yersinia pestis, Bacillus anthracis, Francisella tularensis, Burkholderia mallei Burkholderia pseudomallei, Brucella suis, Brucella melitensis ou Brucella abortus.
[Modalidades Preferidas para Realizar a Invenção] [064]Deve ser entendido que, ao longo do presente relatório descritivo, a expressão de uma forma singular (por exemplo, um, uma, o, a e semelhantes; e em outras línguas, artigos correspondentes, adjetivos, e semelhantes) inclui o conceito de sua forma plural, a menos que especificado de outra forma. Além disso, deve ser entendido que os termos aqui usados são utilizados em um sentido normalmente utilizado na técnica, a menos que especificado de outra forma. Assim, a menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que os geralmente compreendidos pelos peritos na técnica no campo a que a presente invenção pertence. Cada definição específica de termos usados, especificamente, aqui é descrito abaixo. Cada termo utilizado aqui significa, sozinho ou em combinação com outra palavra, como abaixo.
[065]Halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo. De preferência, halogênio é flúor, cloro ou bromo e, mais preferencialmente, é cloro.
[066]Alquil inferior inclui alquil linear ou alquil ramificado tendo 1-8 átomos de carbono, de preferência, 1-6 átomos de carbono e, mais preferencialmente, 1-4 átomos de carbono, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, secbutil, terc-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, hexil, isohexil, n-heptil, isoheptil, n-octil, e semelhantes.
[067]Alquileno inferior inclui alquileno linear tendo 1-8 átomos de carbono, de preferência, 1-6 átomos de carbono, mais preferencialmente, 1-4 átomos de carbono e, mais preferencialmente, um ou dois átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, e semelhantes.
[068]Alquenileno inferior inclui alquenileno linear tendo 2-8 átomos de
49/456
36/407 carbono, de preferência, 2-6 átomos de carbono, mais preferencialmente, 2-4 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação dupla em qualquer posição, e inclui, por exemplo, vinileno, alileno, propenileno, butenileno, prenilene, butadienileno, pentenileno, pentadienileno, hexenileno, hexadienileno, e semelhantes.
[069]Alquinileno inferior inclui alquinileno linear tendo 2-8 átomos de carbono, de preferência, 2-6 átomos de carbono, mais preferencialmente, 2-4 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação tripla, em qualquer posição, por exemplo, etinileno, propinileno, butinilene, pentinileno, hexinileno, e semelhantes.
[070]Haloalquil (inferior) refere-se a um grupo em que pelo menos uma posição do referido alquil inferior é substituído com o halogênio acima, e inclui, por exemplo, monofluorometil, difluorometil, ifluorometil, monoclorometil, diclorometil, triclorometil, monobromometil, monofluoroetil, monocloroetil, clorodifluorometil, e semelhantes. De preferência, é trifluorometil ou triclorometil.
[071]Aralquil inclui o alquil inferior acima substituído com um a três grupos selecionados a partir de aril mencionado abaixo, preferencialmente, em que o número de cabon de alquil é de 1 a 4, mais preferencialmente, é 1 ou 2, por exemplo, benzil, fenetil, fenilpropil, tritil, e semelhantes.
[072]Heteroaralquil inclui o alquil inferior acima substituído com um a três grupos selecionados a partir de heteroaril mencionado abaixo, preferencialmente, em que o número de carbono de alquil é de 1 a 4, mais preferencialmente, é 1 ou 2, por exemplo, furilmetil, tienilmetil, pirolilmetil, piridilmetil, tieniletil, furiletil, imidazorilmetil, benzotienilmetil, tiazolilmetil, e semelhantes.
[073]Acil inclui formil, alquilcarbonil inferior opcionalmente substituído (por exemplo, acetil, propionil, butilil, isobutilil, valeril, isovaleril, pivaloil, hexanoil, octanoil, metoxietilcarbonil, 2,2,2-trifluoroetilcarbonil), alqueniloxicarbonil opcionalmente substituído (por exemplo, alloc, carbonil cinamilóxi), alcoxicarbonilacetil (por exemplo, etoxicarbonilmetilcarbonil), alcoxi(inferior)alquilcarbonil(inferior) (por
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37/407 exemplo, metoxietilcarbonil), alquilcarbamoil(inferior)alquilcarbonil(inferior) (por exemplo, metilcarbamoiletilcarbonil), arilcarbonil opcionalmente substituído (por exemplo, benzoil, toluil), cicloalquilóxi carbonil opcionalmente substituído (por exemplo, cicrohexiloxicarbonil), aralquiloxi carbonil opcionalmente substituído (por exemplo, benziloxicarbonil, p-nitrobenziloxicarbonil), heteroaralquil carbonil opcionalmente substituído (por exemplo, tienilmetil carbonil) e similares.
[074]Os substituintes de amino opcionalmente substituído ou carbamoil opcionalmente substituído incluem alquil inferior opcionalmente substituído (por exemplo, metil, etil, isopropil, benzil, carbamoilalquil (por exemplo, carbamoilmetil), mono- ou di-alquilcarbamoil(inferior)alquil(inferior) (por exemplo, dimetilcarbamoiletil), hidróxi(inferior)alquil, heterociclil(inferior)alquil (por exemplo, morfolinoetil, tetrahidropiraniletil), alcoxicarbonil(inferior)alquil (por exemplo, etoxicarbonilmetil, etoxicarboniletil), mono- ou di-alquilamino(inferior)alquil (inferior) (por exemplo, dimetilaminoetil)); alcóxi(inferior)alquil(inferior) (por exemplo, metoxietil, etoximetil, etoxietil, isopropoxietil, e semelhantes); acil (por exemplo, formil, alquilcarbonil inferior opcionalmente substituído (por exemplo, acetil, propionil, butilil, isobutilil, valeril, isovaleril, pivaloil, hexanoil, octanoil, metoxietilcarbonil, 2,2,2trifluoroetilcarbonil, alcoxicarbonilacetil (por exemplo, etoxicarbonilmetilcarbonil), alcoxi(inferior)alquilcarbonil(inferior) (por exemplo, metoxietilcarbonil), alquilcarbamoil(inferior)alquilcarbonil(inferior) (por exemplo, metilcarbamoiletilcarbonil), arilcarbonil opcionalmente substituído (por exemplo, benzoil, toluoil); aralquil opcionalmente substituído (por exemplo, benzil, 4fluorobenzil); hidróxi; alquilsulfonil inferior opcionalmente substituído (por exemplo, metanossulfonil, etanossulfonil, isopropilsulfonil, 2,2,2-trifluoroetanossulfonil, benzilsulfonil, metoxietilsulfonil); arilssulfonil opcionalmente tendo um grupo alquil inferior ou halogênio como um substituinte (por exemplo, benzenossulfonil, toluenossulfonil, 4-fluorobenzenossulfonil), cicloalquil (por exemplo, ciclopropil); aril
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38/407 tendo opcionalmente alquil inferior como um substituinte (por exemplo, fenil, tolil); alquilaminossulfonil inferior (por exemplo, metilaminossulfonil, dimetilaminossulfonil); alquilaminocarbonil inferior (por exemplo, dimetilaminocarbonil); alcoxicarbonil inferior (por exemplo, etoxicarbonil); cicloalquilcarbonil (por exemplo, ciclopropilcarbonil, ciclohexilcarbonil); sulfamoil opcionalmente substituído (por exemplo, sulfamoil, metilssulfamoil, dimetilssulfamoil); alquilcarbonilamino inferior (por exemplo, metilcarbonilamino); grupo heterocíclico (por exemplo, morfolino, tetrahidropiranil); amino opcionalmente substituído (por exemplo, mono- ou dialquilamino (por exemplo, dimetilamino), formilamino), e semelhantes.
[075]O amino substituído ou carbamoil substituído acima pode ser monosubstituído ou di-substituído.
[076]Alquenil inferior refere-se a um alquenil de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 8 átomos de carbono e tendo uma ou mais ligações duplas no referido alquil inferior. Os exemplos incluem vinil, 1-propenil, 2-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1,3-butadienil, 3-metil-2-butenil, e semelhantes. É preferido alquenil tendo 2 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente, de 2 a 4 átomos de carbono.
[077]No que diz respeito ao amino opcionalmente substituído ou carbamoil opcionalmente substituído, dois substituintes do grupo amino podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um heterociclo contendo nitrogênio, o qual inclui, opcionalmente, um átomo de enxofre e/ou um átomo de oxigênio no anel (de preferência, o heterociclo é um anel de 5 a 7 membros e é, de preferência, anel saturado). O heterociclo está, opcionalmente, substituído com oxo ou hidróxi. Quando um átomo de enxofre forma o heterociclo, referido átomo de enxofre pode ser substituído com oxo. Exemplos destes incluem anéis de 5 ou 6 membros, tais como piperazinil, piperidino, morfolino, pirrolidino, 2oxopiperidino, 2-oxopirrolidino, 4-hidroximorfolino, e semelhantes.
[078]Os substituintes de alquil inferior opcionalmente substituído incluem,
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39/407 pelo menos, um grupo selecionado a partir do Grupo alfa Substituinte. A substituição pode ser uma pluralidade de substituições e os substituintes são os mesmos ou diferentes.
[079]Os substituintes de alquileno inferior opcionalmente substituído, alquenileno inferior opcionalmente substituído e o alquinileno inferior opcionalmente substituído incluem, pelo menos, um grupo selecionado a partir do Grupo alfa Substituinte. A substituição pode ser uma pluralidade de substituições e os substituintes são os mesmos ou diferentes.
[080]0s substituintes de cicloalquil opcionalmente substituído inclui, pelo menos, um grupo selecionado a partir do Grupo alfa Substituinte. A substituição pode ser uma pluralidade de substituições e os substituintes são os mesmos ou diferentes.
[081]Os substituintes de aril opcionalmente substituído incluem, pelo menos, um grupo selecionado a partir do Grupo alfa Substituinte. A substituição pode ser uma pluralidade de substituições e os substituintes são os mesmos ou diferentes.
[082]Os substituintes de heteroaril opcionalmente substituído, incluem, pelo menos, um grupo selecionado a partir do Grupo alfa Substituinte. A substituição pode ser uma pluralidade de substituições e os substituintes são os mesmos ou diferentes.
[083]Os substituintes de aminossulfonil opcionalmente substituído incluem alquil inferior substituído e, pelo menos, um grupo selecionado a partir do Grupo alfa Substituinte.
[084]Os substituintes de alquiloxicarbonil inferior opcionalmente substituído incluem, pelo menos, um grupo selecionado a partir do Grupo alfa Substituinte.
[085]Os substituintes de carboniloxi substituído significam substituinte de O-C(=O), incluindo alquil inferior opcionalmente substituído, alquenil inferior
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40/407 opcionalmente substituído, alquinil inferior opcionalmente substituído, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído com um grupo heterocíclico, e pelo menos um grupo selecionado a partir do Grupo alfa Substituinte.
[086]Os substituintes de carboxil opcionalmente substituído incluem um grupo alquil inferior opcionalmente substituído, alquenil inferior opcionalmente substituído, alquinil inferior opcionalmente substituído, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído, e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído.
[087]Grupo acil opcionalmente substituído inclui carbonil substituído com alquil inferior opcionalmente substituído, alquenil inferior opcionalmente substituído, alquinil inferior opcionalmente substituído, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído.
[088]Os substituintes de um grupo de amônio quaternário cíclico fundido ou monocíclico, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído incluem um alquil inferior opcionalmente substituído, um grupo selecionado a partir do Grupo alfa Substituinte, ou quaisquer dois substituintes tomados em conjunto podem formar um grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico. O alquileno inferior, como um substituinte em um heterociclo contendo um grupo de amônio quaternário, podem formar uma estrutura em ponte entre o grupo de amônio quaternário e qualquer átomo de carbono no heterociclo.
[089]Grupo alfa Substituinte consiste em halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, alquileno inferior, hidróxi(inferior)alcóxi, alcóxi(inferior)alcóxi(inferior), carbóxi, amino, acilamino, alquil(inferior)amino, imino, hidroxi-imino, alcóxi(inferior)imino, alquil(inferior)tio, carbamoil, alquil(inferior)carbamoil, hidróxi(inferior)alquilcarbamoil, sulfamoil, alquil(inferior)sulfamoil, alquil(inferior)sulfinil, ciano, nitro, um grupo carbocíclico, e um grupo heterocíclico.
[090]O grupo funcional do alquil inferior em alcóxi inferior,
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41/407 hidróxi(inferior)alcóxi, alcóxi(inferior)alcóxi(inferior), alquil(inferior)amino, alcóxi(inferior)imino, alquil(inferior)tio,alquil(inferior)carbamoil, hidróxi(inferior)alquilcarbamoil, e alquil(inferior)sulfamoil, alquil(inferior)sulfinil, alquil(inferior)oxicarbonil, alquil(inferior)sulfonil, é como definido acima, como o alquil inferior.
[091]O grupo funcional alquenil(inferior) em alquenil(inferior)oxi, é como definido acima, como alquenil inferior.
[092]O grupo funcional aril em arilóxi é como definido como aril, mencionado abaixo.
[093]As modalidades preferidas de substituintes em alquil inferior opcionalmente substituído incluem flúor, cloro, bromo, hidróxi, carbóxi, metóxi, etóxi, hidroximetóxi, hidroxietóxi, metoximetóxi, metoxietóxi, amino, acetilamino, metilamino, dimetilamino, imino, hidroxi-imino, metóxi, metiltio, carbamoil, metilcarbamoil, hidroximetilcarbamoil, sulfamoil, metilssulfamoil, alquilssulfamoil inferior, ciano, nitro, fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclo-hexil, piridil, morfolinil e semelhantes.
[094]As modalidades preferidas do alquil inferior opcionalmente substituído incluem metil, etil, isopropil, terc-butil, haloalquil(inferior) (por exemplo, monoclorometil, diclorometil, triclorometil, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil), carboximetil, carboxietil, carbamoilmetil, carbamoiletil, hidroximetil , hidroxietil, metoximetil, etoximetil, metoxietil, etoxietil, metiltiometil, etiltiometil, benzil, fenetil, 4-hidroxibenzil, 4-metoxibenzil, 4-carboxibenzil, e semelhantes.
[095]As modalidades preferidas dos substituintes em cicloalquil opcionalmente substituído incluem flúor, cloro, bromo, hidróxi, carbóxi, metóxi, etóxi, hidroximetóxi, hidroxietóxi, metoximetóxi, metoxietóxi, amino, acetilamino, metilamino, dimetilamino, imino, hidroxi-imino, metóxi-imino, metiltio, carbamoil, metilcarbamoil, hidroximetilcarbamoil, sulfamoil, metilssulfamoil, alquilssulfamoil
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42/407 inferior, ciano, nitro, fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclo-hexil, piridilo morfolinil e semelhantes.
[096]Grupo carbocíclico inclui cicloalquil, cicloalquenil, aril e grupos carbocíclicos não aromáticos fundidos, e semelhantes.
[097]Cicloalquil tem 3-10 átomos de carbono, de preferência, 3-8 átomos de carbono, e mais preferencialmente, 3-6 átomos de carbonos, e inclui, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclo-octil, ciclononil, ciclodecil, e semelhantes.
[098]Cicloalquenil é cicloalquil, o qual contém pelo menos uma ligação dupla em qualquer posição(s), e inclui, por exemplo, ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptinil, ciclo-octinil, e ciclohexadienil, e semelhantes.
[099]Aril inclui fenil, naftil, antril, fenantril, e semelhantes, e fenil sendo o preferido.
[0100]Carbociclo aromático significa um anel derivado de aril, tal como descrito abaixo.
[0101]Heterociclo aromático significa um anel aromático, o qual é monocíclico ou bicíclico ou mais, tendo um ou mais átomos hetero iguais ou diferentes selecionados, independentemente, a partir de O, S ou N.
[0102]0 grupo heterocíclico aromático, o qual é bicíclico ou mais inclui aqueles, em que um heterociclo mais aromático ou monocíclico ou bicíclico é condensado com carbociclo aromático como descrito acima.
[0103]Grupo carboxílico não aromático inclui cicloalquil e cicloalquenil acima, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclo-octil, ciclononil, ciclodecil, ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptinil, ciclo-octinil, e ciclohexadienil e semelhantes.
[0104]O grupo carbocíclico fundido não aromático inclui um grupo, no qual um ou mais grupo cíclico selecionado a partir do referido cicloalquil e cicloalquenil
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43/407 é fundido ao referido cicloalquil, cicloalquenil ou aril, e inclui, por exemplo, indanil, indenil, tetrahidronaftil, e fluorenil, e outros semelhantes.
[0105]Grupo heterocíclico inclui grupos heterocíclicos tendo pelo menos um heteroátomo arbitrariamente selecionado a partir de O, S e N no anel, e inclui, por exemplo, de grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 5 ou 6 membros, tal como pirrolidil, piperidinil, piperadinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrohidrotienil, e semelhantes; heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, tais como pirrolil, imidazolil, pirazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazolil, triazinil, tetrazolil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, furil, tienil, e outros semelhantes; grupo heterocíclico fundido bicíclico de 9 ou 10 membros, tais como indolil, isoindolil, indazolil, indolizinil, indolinil, isoindolinil, quinolil, isoquinolil, cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, naftiridinil, quinoxalinil, purinil, pteridinil, benzopiranil, benzimidazolil, benzotriazolil, benzisoxazolil, benzoxazolil, benzoxadiazolil, benzisotiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzofuril, isobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, imidazopiridil, pirazolopiridina, triazolopiridil, imidazotiazolil, pirazinopiridazinil, quinazolinil, quinolil, isoquinolil, naftiridinil, di-hidrobenzofuril, tetrahidroquinolil, tetrahidroisoquinolil, dihidrobenzoxazina, tetrahidrobenzotienil, e semelhantes; grupo heterocíclico tricíclico fundido, tais como carbazolil, acridinil, xantenil, fenotiadinil, fenoxati-inil, fenoxazinil, dibenzofuril, imidazoquinolil, e semelhantes; grupo heterocíclico não aromático, tais como dioxanil, ti-iranil, oxiranil, oxatiolanil, azetidinil, tianil, tiazolidina, pirrolidinil, pirrolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolino, dihidropiridil, dihirobenzimidazolil, tetrahidropiridil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiazolil, tetrahidroisotiazolil, dihidro-oxazinil, hexahidroazepinil, tetrahidrodiazepinil, e semelhantes. De um modo preferido, o grupo heterocíclico é um grupo heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros ou um grupo heterocíclico fundido bicíclico de 9 ou 10 membros, e mais preferencialmente, um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros ou
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44/407 grupo heterocíclico fundido bicíclico de 9 ou 10 membros.
[0106]Heteroaril significa um grupo heterocíclico aromático acima descrito. O heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros ou heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros é preferido.
[0107]Heterociclo significa um anel derivado a partir de um grupo heterocíclico, como descrito acima. Um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros ou heterociclo bicíclico de 9 ou 10 membros é preferido.
[0108]Heterociclo fundido significa um anel condensado com, pelo menos, um heterociclo, inclui aquele, em que monocíclico, bicíclico ou mais heterociclos é condensado com carbociclo descrito acima. O preferido é heterociclo bicíclico de 9 ou 10 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio.
[0109]Heterociclo monocíclico é, preferencialmente, heterociclo de 5 a 7 membros, e mais preferencialmente, heterociclo de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio.
[0110]Grupo heterocíclico não aromático significa um grupo, o qual não mostra caráter aromático do grupo heterocíclico.
[0111]Os substituintes do grupo carbocíclico opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, grupo carbocíclico não aromático opcionalmente substituído e grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído incluem alquil inferior opcionalmente substituído e, pelo menos, um grupo selecionado do Grupo alfa de Substituintes.
[0112]As modalidades preferidas de substituintes em grupo carbocíclico opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, grupo carbocíclico não aromático opcionalmente substituído e grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído incluem metil, etil, isopropil, terc-butil, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, hidróxi, carbóxi, metóxi, etóxi, hidroximetóxi, hidroxietóxi, metoximetóxi, metoxietóxi, amino, acetilamino,
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45/407 metilamino, dimetilamino, imino, hidroxi-imino, metóxi-imino, metiltio, carbamoil, metilcarbamoil, hidroximetilcarbamoil, sulfamoil, metilssulfamoil, alquilssulfamoil inferior, ciano, nitro, fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclohexil, piridil, morfolinil e semelhantes.
[0113]O grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros tendo 1-3 átomos de nitrogênio inclui pirrolil, imidazolil, pirazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazolil, triazinil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, furil, tienil, e assim por diante.
[0114]Exemplos de grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído de R1 incluem fenil, aminotiazol, aminotiadiazol, tiofeno, furano, benzotiazol, piridina, pirimidina, piridazina, aminopiridina, e semelhantes, cada um opcionalmente substituído com hidroxil e/ou halogênio. Exemplos preferidos incluem os seguintes:
[Fórmula Química 46] / N
Jl
Cl
HO [0115]Exemplos de R2A incluem hidrogênio, amino opcionalmente substituído, -COOH, -SO3H, aminossulfonil opcionalmente substituído, carboxil, carbamoil opcionalmente substituído, hidroxil, carbonilóxi substituído, e semelhantes.
[0116]Em exemplos preferidos de [Fórmula Química 47]
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46/407
R2B é hidrogênio e R2A é o grupo seguinte:
1) grupo amino substituído mostrado abaixo:
[Fórmula Química 48]
OU
2) grupo aminossulfonil substituído mostrado abaixo:
[Fórmula Química 49]
em que o anel B representa um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
3) grupo carbamoil substituído mostrado abaixo:
[Fórmula Química 50]
r
COOH
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47/407 em que o anel B representa um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; ou
4) carboniloxi substituído mostrado abaixo:
[Fórmula Química 51] h3c' em que o anel B representa um opcionalmente substituído.
[0117]Alternativamente, R2A e R2B podem ser tomados em conjunto para formar um grupo metilideno substituído mostrado abaixo:
[Fórmula Química 52]
R9 em que R9 é alquil inferior opcionalmente substituído, de preferência, [Fórmula Química 53]
OU
Além disso, R2A e R2B podem ser tomados em conjunto para formar hidróxiimino opcionalmente substituído mostrado abaixo:
[Fórmula Química 54]
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48/407 em que R9 é como acima definido. Prefere-se um grupo mostrado abaixo.
[Fórmula Química 55]
COOH em que cada símbolo é como definido acima.
[0118]Exemplos de R7 e R8 inclui hidrogênio, flúor, cloro, hidróxi, carbóxi, metil, etil, isopropil, terc-butil, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, carboximetil, carboxietil, carbamoilmetil, carbamoiletil, hidroximetil, hidroxietil, metoximetil, etoximetil, metoxietil, etoxietil, metiltiometil, etiltiometil, benzil, 4hidroxibenzil, 4-metoxibenzil, 4-carboxibenzil, 3,4-dihidroxibenzil, fenil, 4-hidroxifenil, 3,4-di-hidroxifenil, naftil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazolil, triazinil, tetrazolil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, furil, tienil, e outros semelhantes.
[0119]As combinações preferidas de (R7, R8) incluem (hidrogênio, hidrogênio), (metil, hidrogênio), (hidrogênio, metil), (metil, metil), (etil, hidrogênio), (hidrogênio, etil), (etil, etil), (fenil, hidrogênio), (hidrogênio, fenil), (di-hidroxifenil, hidrogênio), (hidrogênio, di-hidroxifenil), (carboximetil, hidrogênio), (hidrogênio, carboximetil), (carboxietil, hidrogênio), (hidrogênio, carboxietil), (hidroxietil, hidrogênio), (hidrogênio, hidroxiletil), (carbamoilmetil, hidrogênio), (hidrogênio, carbamoilmetil), (trifluorometil, hidrogênio), (carbóxi, hidrogênio), (carbamoiletil, hidrogênio), (benzil, hidrogênio), (dihidroxibenzil, hidrogênio), e outros semelhantes. Combinações mais preferidas de (R7, R8) incluem, (metil, metil), (hidrogênio, carboximetil), e (carboxietil, hidrogênio).
[0120]Qs exemplos preferidos de hidroxi-imino substituído acima incluem os
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49/407 grupos mostrados abaixo.
[Fórmula Química 56]
N
[0121]Qs exemplos mais preferidos do hidroxi-imino substituído acima incluem grupos mostrados abaixo.
[Fórmula Química 57]
ιΛίλρ_Γ
N N
0 V 0
X r~\
CO-H HO-C CO-H
[0122]No caso em que R7 e R8 podem ser tomados em conjunto com um átomo vizinho para formar um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído na fórmula:
[Fórmula Química 58]
ΛΑ W9
N
Q 'COOH
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50/407 em que cada símbolo é como definido,
R7 e R8 podem formar cicloalcano, cicloalqueno, ou um heterociclo não aromático opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir do Grupo alfa Substituinte. Por exemplo, um grupo da fórmula:
[Fórmula Química 59]
inclui aqueles mostrados abaixo:
[Fórmula Química 60] vWWk
ΛΛΛΛΛ
em que cada anel está opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir do Grupo alfa Substituinte.
[0123]Exemplos de Q incluem uma ligação simples, fenil, piridil, e outros semelhantes. Uma única ligação é, particularmente, preferível.
[0124]O m é, de preferência, 0 ou 1, e 0 é, particularmente, preferido.
[0125]Os exemplos preferidos das modalidades acima incluem: [Fórmula Química 61]
N \
X co2h v co2h co2h
v-./V'A
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51/407 [0126]R3 é, de preferência, hidrogênio ou -OCH3 e, mais preferencialmente, hidrogênio.
[0127]Alquil inferior de R5A e R5B inclui alquil linear ou ramificado tendo 1-6 átomos de carbono, preferencialmente, 1-4 átomos de carbono, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, hexil, iso-hexil, e semelhantes.
[0128]Exemplos de combinações de (R5A, R5B) incluem (hidrogênio, metil), (hidrogênio, etil), (hidrogênio, isopropil), (hidrogênio, terc-butil), (metil, metil), e outros semelhantes. De um modo preferido, (R5A, R5B) é (hidrogênio, metil) ou (metil, metil).
[0129]Carbociclo de R5A e R5B podem ser tomados em conjunto com 0 átomo vizinho para formar carbociclo opcionalmente substituído incluem cicloalcano e cicloalqueno, os quais tem 3-8 átomos de carbono, de preferência, 3-6 átomos de carbono. As modalidades preferidas incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, e outros semelhantes, mais preferencialmente, incluem ciclopropano. Os substituintes do carbociclo incluem halogênio, hidroxil, alquil inferior, alcóxi inferior, e outros semelhantes. As modalidades preferidas incluem flúor, cloro, hidroxil, metil, etil, isopropil, terc-butil, metóxi, etóxi, isopropóxi, e outros semelhantes.
[0130]Heterociclo de R5A e R5B podem ser tomados em conjunto com 0 átomo vizinho para formar heterociclo opcionalmente substituído, e incluem um anel cíclico fundido ou monocíclico, aromático ou não aromático. As modalidades preferidas incluem anel monocíclico não aromático de 3 a 6 membros. Os substituintes do heterociclo incluem halogênio, hidroxil, alquil inferior, alcóxi inferior, e outros semelhantes. As modalidades preferidas incluem flúor, cloro, hidroxil, metil, etil, isopropil, terc-butil, metóxi, etóxi, isopropóxi, e outros semelhantes.
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52/407 [0131 JMetilideno opcionalmente substituído de R5A e R5B podem ser tomados em conjunto para formar metilideno opcionalmente substituído é mostrado pela fórmula;
[Fórmula Química 62] em que, R13 e R14 são cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, ou alquil inferior opcionalmente substituído, e R13 e R14 preferidos são hidrogênio.
[0132]L é -CH2-, -CH=CH-, -ΟΗ2-ΟΗ=ΟΗ-, -ΟΗ=ΟΗ-ΟΗ2-, -S-, -CH2-S-, CH=CH-S- ou -CH=CH-CH2-S-, de preferência, -CH2-, -CH2-CH=CH-, -S- ou -CH2-S[0133]E é um grupo cíclico fundido ou monocíclico, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído, tendo pelo menos um íon de amônio quaternário e é, de preferência, selecionado a partir das fórmulas anteriores de (1) a (77), as quais estão opcionalmente substituídas no anel. Os substituintes no anel incluem um grupo alquil inferior opcionalmente substituído ou um ou mais grupos selecionados a partir do Grupo alfa Substituinte. Modalidades preferidas de tais substituintes incluem metil, etil, isopropil, terc-butil, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidroxil, carboxil, metóxi, etóxi, hidroximetóxi, hidroxietóxi, metoximetóxi, metoxietóxi, metileno, etileno, propileno, butileno, amino, acetilamino, metilamino, dimetilamino, imino, hidroxi-imino, metóxi, metiltio, carbamoil, metilcarbamoil, hidroximetilcarbamoil, sulfamoil, metilssulfamoil, alquil(inferior)sulfamoil, ciano, nitro, fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclohexil, piridil, morfolinil e outros semelhantes. Modalidades mais preferidas incluem um anel não substituído ou mono- ou disubstituído com um grupo hidroxil. Tal anel mono- ou di-substituído com um grupo hidroxil pode estar substituído, adicionalmente, com outro substituinte. Aqui, quando um substituinte é alquileno inferior, como etileno, propileno, ou butileno, o alquileno inferior pode formar uma estrutura em ponte entre o grupo amônio quaternário e
66/456
53/407 qualquer átomo de carbono ou entre dois átomos de carbono em E.
[0134]Modalidade preferida de E é a fórmula (l-D):
[Fórmula Química 63]
em que, a linha tracejada é uma ligação no anel;
a ligação ao átomo de nitrogênio catiônico se liga a L, e a outra ligação se liga a R10; proporcionado, quando um átomo de nitrogênio catiônico se liga a R10, a linha tracejada está ausente, e quando um átomo de nitrogênio catiônico não se liga a R10, a linha tracejada é uma ligação simples entre o átomo de nitrogênio catiônico e um átomo vizinho ou um grupo alquileno entre o átomo de nitrogênio catiônico e um átomo de membro do anel diferente do referido átomo vizinho, ou a fórmula (l-E):
[Fórmula Química 64]
em que, a ligação ao átomo de nitrogênio catiônico se liga a L, e a outra ligação se liga a R10; Rx é um alquil inferior opcionalmente substituído.
[0135]Quando L é -S-, -CH2-S-, -CH=CH-S- ou -CH=CH-CH2-S-, modalidade preferida de E é um grupo heterocíclico fundido ou monocíclico representado pela fórmula (l-D'):
[Fórmula Química 65]
em que,
67/456
54/407 a ligação ao átomo de nitrogênio catiônico se liga a R10, e o outro liga-se a ligação L, mais preferido, E é um grupo piridínio grupo piridínio fundido opcionalmente substituído.
[0136]Os exemplos preferidos de E opcionalmente substituído ou um incluem as seguintes fórmulas opcionalmente substituídos no anel:
[Fórmula Química 66]
[Fórmula Química 67]
68/456
55/407 [Fórmula Química 68]
(461
(4 7)
(61)
(64)
(55)
(56)
[Fórmula Química 69]
(61)
(65)
(63)
(72)
/ O 0a -co
(73) Rx (74) (75) (76)
(77)
69/456
56/407 em que uma ligação ao átomo de nitrogênio quaternário liga-se a L, e a outra ligação se liga a R10; p é um número inteiro de 1 a 3; n é 1 ou 2; cada Rx é, independentemente, um grupo alquil inferior opcionalmente substituído.
[0137]Entre as fórmulas acima, um grupo selecionado a partir do grupo que consiste nas fórmulas (1) a (7), (10) a (12), (14), (25) a (29), (31), (41) a (44), (47), (50), (52), (53), (59), (60), (64), (73) e (77) é mais preferível.
[0138]Particularmente, um grupo selecionado a partir do grupo que consiste nas fórmulas (2), (3), (5), (6), (7), (10), (11), (26), (27), (41 ), (42), (59), (60) e (77) é preferível.
[0139]Na presente invenção, E é um grupo cíclico fundido ou monocíclico, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído, com pelo menos um íon de amônio quaternário e inclui a modalidade seguinte:
1) E é um grupo heterocíclico aromático, em que dois grupos hidroxil, cada um liga a cada um de dois átomos de carbono adjacentes no anel aromático;
2) E é um grupo heterocíclico, em que um grupo hidroxilo(s) não se liga ao anel, ou quando um grupo(s) hidroxil ligado, dois grupos de hidroxil, cada um não se liga a cada um dos dois átomos de carbono adjacentes no anel; e
3) E é um grupo não cíclico.
É preferido 1) ou 2). Os exemplos preferidos do acima 1) incluem:
[Fórmula Química 70]
70/456
57/407 [Fórmula Química 71]
[Fórmula Química 72]
71/456
58/407 [Fórmula Química 73]
OH
em que uma ligação ao átomo de nitrogênio quaternário liga-se a L, e a outra ligação se liga a R10.
[0140]Os exemplos preferidos de E-R10 incluem:
[Fórmula Química 74]
OH
R1^_ Ίπ ^OH
V N R1S
OH
R1^ ΪΙ Ί >OH
R12
em que uma ligação ao átomo de nitrogênio quaternário liga-se a L, e R12 é como definido acima.
Os exemplos mais preferidos de E-R10 incluem:
72/456
59/407 em que a ligação ao átomo de nitrogênio quaternário liga-se a L.
[0141JR6 é hidrogênio ou alquil inferior opcionalmente substituído, de preferência, hidrogênio, alquil linear ou ramificado tendo 1-4 átomos de carbono ou alquil linear ou alquil ramificado tendo 1-4 átomos de carbono substituído por carbóxi, halogênio, hidroxil ou carbonil, mais preferivelmente hidrogênio, metil, etil, terc-butil, [Fórmula Química 76]
COOU :
COOH
Oll
COOH .
[0142]De acordo com a presente invenção, os termos de variáveis B ou D, respectivamente, são como definidos ao longo do relatório descritivo e como abaixo, ou seja:
B é inexistente, uma ligação simples ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos 1-3 átomos de nitrogênio.
D é inexistente, uma ligação simples, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR6-, -NR6-C(=O)-, -C(=O)-NR6-, -C(=O)-C(=O)-, -NR6-C(=O)-NR6-, -C(=O)-C(=O)-NR6-, C(=O)-NR6-C(=O)-, -NR6-C(=O)-C(=O)-, -NR6-NR6-C(=O)-, -C(=O)-NR6-NR6-, -N=NC(=O)-, -C(=O)-N=N-, -C=N-NR6-C(=O)-, -C=N-C(=O)-, -N=C-C(=O)-, -C=N-C(=O)NR6-, -NR6-C(=O)-C(=N-OR6)-, -C(=N-OR6)-C(=O)-NR6-, -NR6- C(=N-OR6)-, -C(=NOR6)-NR6-, -C(=O)-C(=N-OR6)-, -C(=N-OR6)-C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-NR6-, -NR6-S(=O)2-, -NR6-CH2-, -CH2-NR6- ou -S(=O)2-.
[0143]À luz das definições acima e ao longo do relatório descritivo, os termos B e D podem ser, respectivamente ou individualmente, inexistentes, ou se tanto B quanto D representam ligações simples, então, B e D podem ser tomados em conjunto ou coletivamente (isto é, B-D unidos em conjunto) de modo
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60/407 que pode representar uma ligação simples ligada a adjacente correspondente ou grupos funcionais contíguos, como definido pela presente invenção.
[0144]As modalidades preferidas de R10 como um grupo representado pela fórmula:
[Fórmula Química 77]
são fornecidos abaixo.
G é, preferencialmente, uma ligação simples ou alquileno inferior opcionalmente substituído e, mais preferencialmente, uma ligação simples, metileno ou etileno.
B é inexistente, de preferência, uma ligação simples ou um grupo representado pela fórmula:
[Fórmula Química 78]
0U
em que a ligação do lado esquerdo está ligada a G e a ligação do lado direito está ligado a D.
B é mais preferencialmente uma ligação simples.
D é, de preferência, uma ligação simples, -C(=O)-, -0-0(=0)-, -0(=0)-0-, NR6-, -O-, -0(=0)-0(=0)-, -NR6-C(=O)-NR6-, -C(=O)-C(=O)-NR6-, -C(=O)-NR674/456
61/407
C(=O)-, -NR6-C(=O)-C(=O)-, -NR6-C(=O)-, -C(=O)-NR6-, -NR6-NR6-C(=O)-, -C(=O)NR6-NR6-, -N=N-C(=O)-, -C(=O)-N=N-, -C=N-NR6-C(=O)-, -C=N-C(=O)-, -N=CC(=O)-, -C=N-C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-C(=N-OR6)-, -C(=N-OR6)-C(=O)-NR6-, -NR6C(=N-OR6)-, -C(=O)-C(=N-OR6)-, -C(=N-OR6)-C(=O)- ou -C(=N-OR6)-NR6-, em que R6 é hidrogênio, metil, carboximetil ou 2-carboxipropano-2-il, e mais preferencialmente, uma ligação simples-C(=O)-, -0(=0)-0(=0)-, -NH-C(=O)-C(=O)-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-C(=N-OR6)- , -C(=O)-C(=N-OR6)-, -NH-, -O-, ou -C=N-NHC(=O)-, R6 é hidrogênio, metil, etil, terc-butil, carboximetil, 2-carboxipropan-2-il ou 1carboxietil.
[0145]As combinações preferidas de -G-B-D- incluem as fórmulas como mostradas abaixo:
[Fórmula Química 79]
em que, k é um número inteiro de 0 a 3, R6 é como definido acima, a linha ondulada significa que a ligação é na configuração cis ou trans, ou sua mistura.
[0146]Qs exemplos preferidos de -E-G-B-D- incluem as fórmulas como
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62/407
mostradas abaixo:
[Fórmula Química 80]
Q yOY 11 o (k V-C
H h o o Λ /-Ά ^°R6 O H u η o
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63/407 em que, Me representa um grupo metil, h é um número inteiro de 0 a 3,
R6 é hidrogênio, metil, etil, terc-butil, carboximetil, 2-carboxipropan-2-il ou 1carboxietil, a linha ondulada significa que a ligação está na configuração cis ou trans, ou uma mistura das mesmas.
[0147]Em um aspecto da presente invenção, no que diz respeito à fórmula geral (l-B):
em que:
o anel A é definido como um sistema de anel heterociclo fundido compreendido por pelo menos dois (2) anéis fundidos;
em que:
R4 é opcionalmente substituído em cada um dos pelo menos dois (2) anéis do sistema de anel heterociclo fundido, definido como anel A, de tal modo que cada substituinte R4, em cada anel do sistema de anel heterocíclico fundido, independentemente, é selecionado entre os substituintes idênticos ou diferentes;
em que:
cada R4, como definido acima, opcionalmente, está independentemente substituído em cada anel do anel heterocíclico fundido é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, oxo, -OH, -CN, -NO2, -O-C(=O)-R9, -C(=O)-R9, -C(=O)-OH, C(=O)-OR9, -OR9’, -NR9R9, -SO2R9, -SR9, -NR9-C(=O)-R9, alquil inferior opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído;
desde que dois grupos hidroxil no anel A, respectivamente, se liguem aos
77/456
64/407 átomos de carbono, cada um localizado de forma adjacente; e n é um número inteiro de 0 a 2.
As modalidades preferidas de um grupo da fórmula: [Fórmula Química 82]
em que:
A é um anel benzeno, heterociclo monocíclico ou heterociclo fundido, respectivamente, tal como definido ao longo do relatório descritivo;
cada R4 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, oxo, -OH, -CN, -NO2, -O-C(=O)-R9, -C(=O)-R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR9, -OR9, -NR9R9, -SO2R9, -SR9, NR9-C(=O)-R9, alquil inferior, haloalquil (inferior), cicloalquil, aril, ou heteroaril; cada R9 é, independentemente, alquil inferior ou haloalquil(inferior); n é um número inteiro a partir de 0 a 2; desde que dois grupos de hidroxil no anel A, respectivamente, se liguem aos átomos de carbono, cada um localizado de forma adjacente.
[0148]Os exemplos preferidos do anel A incluem 0 benzeno, um heterociclo monocíclico de 5 a 7 membros e um heterociclo fundido de 8 a 12 membros, e como definidos em todo 0 relatório descritivo.
[0149]Os exemplos preferidos de heterociclo monocíclico de 5 a 7 membros de anel A incluem 0 anel tendo de 1 a 3 átomo(s) de nitrogênio, mais preferencialmente, um átomo de nitrogênio.
[0150]Os exemplos preferidos de heterociclo fundido de 8 a 12 membros do anel A incluem 0 anel tendo de 1 a 4 átomo(s) de nitrogênio, mais preferencialmente, um ou dois átomo(s) de nitrogênio.
[0151]Os exemplos mais preferidos do anel A incluem 0 benzeno, um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio e um heterociclo fundido de 9 a 10 membros tendo um ou dois átomo(s) de nitrogênio.
78/456
65/407 [0152]Os exemplos preferidos de um grupo da fórmula:
[Fórmula Química 83]
incluem as fórmulas como mostrado abaixo:
[Fórmula Química 84]
OH
OH
R4a R4t>
OH R4b
[Fórmula Química 85]
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66/407 [Fórmula Química 86]
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67/407 em que, cada R4a, R4b, R4c e R4d é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -OH, CN, -C(=O)-R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR9, -OR9, alquil inferior opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;
R9 é independentemente alquil inferior ou haloalquil(inferior);
R6 é hidrogênio, ou alquil inferior opcionalmente substituído.
[0153]Mais exemplos preferidos de um grupo da fórmula:
[Fórmula Química 87]
incluem as fórmulas como mostrado abaixo:
[Fórmula Química 88]
81/456
68/407 [Fórmula Química 89]
[Fórmula Química 90]
82/456
69/407 [Fórmula Química 91]
Em que, Me representa um grupo metil.
[0154]Os exemplos preferidos de um grupo da fórmula (1 -C-1):
[Fórmula Química 92]
(i-c-1 >
83/456
70/407 incluem as fórmulas como mostrado abaixo:
[Fórmula Química 93]
H
[Fórmula Química 94]
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71/407
O R«a
[Fórmula Química 95]
H 0 0 R48
\V lii
0 p^4d OH
85/456
72/407 [Fórmula Química 96]
em que, cada R4a, R4b, R4c e R4d é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -C(=O)-R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR9, -OR9, alquil inferior opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;
R9 é independentemente alquil inferior ou haloalquil(inferior);
R6 é hidrogênio, ou alquil inferior opcionalmente substituído;
a linha ondulada significa que a ligação está na configuração cis ou trans, ou uma mistura das mesmas.
[0155]Exemplos de R4a, R4b, R4c e R4d incluem hidrogênio, cloro, flúor, bromo, ciano, hidróxi, carbóxi, acetil, metóxi, etóxi, trifluorometil, e outros semelhantes. De preferência, cada R4a, R4b, R4c e R4d é, independentemente, hidrogênio, hidróxi, carbóxi, metóxi, fluoro, trifluorometil, ou cloro.
[0156]Os exemplos mais preferidos de um grupo da fórmula (1 -C-1):
[Fórmula Química 97]
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73/407 incluem as fórmulas como mostradas abaixo:
[Fórmula Química 98]
[Fórmula Química 99]
87/456
74/407 [Fórmula Química 100]
[Fórmula Química 101]
88/456
75/407 [Fórmula Química 102]
89/456
76/407
[0157]em que R6 é hidrogênio, metil, etil, terc-butil, carboximetil, 2carboxipropan-2-il ou 1 -carboxietil, a linha ondulada significa que a ligação está na configuração cis ou trans, ou uma mistura das mesmas.
[0158]A nomenclatura da posição de substituição no esqueleto de cefem de Fórmula (I) é como se segue. Tal como aqui utilizado, cadeia lateral 3, cadeia lateral 4 e cadeia lateral 7, respectivamente, referem-se aos grupos de ligação para a posição 3, posição 4 e a posição 7 do esqueleto de cefem.
[Fórmula Química 104]
[0159]Ésteres de Fórmula (I) incluem, preferencialmente, aqueles na cadeia lateral 7. Os ésteres do grupo carboxil na cadeia lateral 7 incluem compostos, em que qualquer grupo carboxil do amino opcionalmente substituído, aminossulfonil opcionalmente substituído, carboxil, alquiloxicarbonil(inferior) opcionalmente
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77/407 substituído, carbamoil opcionalmente substituído, carbonilóxi substituído, ou semelhante ao terminal de R1, R2A ou R2B mostrado na fórmula:
[Fórmula Química 105] em que cada símbolo é como acima definido, é esterificado. Por exemplo, no caso de carboxil (-COOH), tais ésteres são representados pela fórmula estrutural COORA, em que Ra é um resíduo de éster, tal como um grupo de proteção de carboxil ou outros semelhantes. Estes ésteres incluem aqueles facilmente metabolizados no corpo para formar um estado carboxílico.
[0160]Os grupos de proteção acima referidos para carboxil ou outro semelhante podem ser qualquer grupo, desde que ele possa ser protegido e/ou desprotegido por um método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, escrito por T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991), ou semelhantes. Exemplos destes incluem alquil inferior (por exemplo, metil, etil, t-butil), alquil(inferior)carboniloximetil (por exemplo, pivaloil), aralquil opcionalmente substituído (por exemplo, benzil, benzidril, fenetil, p-metoxibenzil, p-nitrobenzil), grupos silil (t-butildimetilsilil, difenil (t-butil)silil), e semelhantes.
[0161]Compostos amino-protegido no amino na cadeia lateral 7 da Fórmula (I) referem-se às estruturas, em que o grupo amino no anel (por exemplo, tiazol, tiadiazol) tem sido protegidos.
[0162]O grupo amino protegido é representado pela fórmula -NHRC, em que Rc representa um grupo de proteção amino. Tais grupos de proteção de amino incluem aqueles grupos que são facilmente metabolizados no corpo para formar amino. Os grupos de proteção amino acima mencionados podem ser qualquer grupo, desde que possa ser protegidos e/ou desprotegidos por um método descrito
91/456
78/407 em Protective Groups in Organic Synthesis, escrito por T.W. Greene, John Wiley &
Sons Inc. (1991), ou outro semelhante. Exemplos destes incluem alcoxi(inferior)carbonil (por exemplo, t-butoxicarbonil, benziloxicarbonil, pnitrobenziloxicarbonil), aralcanoil opcionalmente substituído (por exemplo, benzoil, pnitrobenzoil), acil (por exemplo, formil, cloroacetil), e outros semelhantes.
[0163]O Composto (I) da presente invenção não se limita a determinados isômeros, mas inclui todos os isômeros possíveis (por exemplo, isômeros cetoenol, isômero imina-enamina, diastereoisômero, isômero geométrico, isômero ótico, rotâmero, etc.), racematos e uma mistura destes.
[0164]Por exemplo, a fórmula geral (I):
[Fórmula Química 106]
[Fórmula Química 107]
[0165]Por exemplo, a fórmula:
[Fórmula Química 108]
em que cada símbolo é como definido acima, inclui as seguintes estruturas
92/456
79/407 de ressonância:
[Fórmula Química 109]
em que R4 é como definido acima.
[0166]Além disso, o grupo E na fórmula geral (I), por exemplo, inclui as seguintes estruturas de ressonância:
[Fórmula Química 110]
t®
C23)
93/456
80/407 em que cada símbolo é como definido acima.
Por exemplo, a fórmula:
[Fórmula Química 111] lí to.
OR6 em que, R6 é como definido acima;
inclui [Fórmula Química 112]
Or6 e uma mistura destes.
[0167]Pelo menos um átomo de hidrogênio, átomo de carbono e/ou outro átomo pode ser substituído por um isótopo do referido átomo de hidrogênio, átomo de carbono e/ou outro átomo. Exemplos destes isótopos incluem hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, flúor, iodo e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123l e 36CI. O composto de Fórmula (I) inclui compostos tendo um átomo substituído com tais isótopo. Tal composto substituído com um isótopo é útil como produto farmacêutico, e tal composto inclui todos dos composto radiomarcado de Fórmula (I). Além disso, a presente invenção inclui qualquer método de marcação radioativa para a produção de tal composto radiomarcado e, assim, é útil na pesquisa de uma farmacocinética metabólica, ensaio de ligação e/ou como uma ferramenta de diagnóstico.
[0168]Um composto radiomarcado de fórmula (I) pode ser preparado de acordo com a técnica bem conhecida na arte. Por exemplo, trítio pode ser introduzido em um composto específico de Fórmula (I), por desalogenação catalítica utilizando trítio para preparar um composto marcado com trítio de Fórmula (I). Este
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81/407 método compreende a reação de um precursor, o qual é um composto de Fórmula (I) apropriadamente halogenado com trítio gasoso na presença de um catalisador adequado, tal como Pd/C, na presença ou ausência de uma base. Para outro método para a preparação de um composto marcado com trítio, ver na literatura, os compostos de Isótopos em Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Composto (Part A), Capítulo 6, (1987). Composto marcado com 14C pode ser preparado usando um material de partida tendo 14C.
[0169]Os sais de um composto de Fórmula (I) incluem aqueles formados com um ácido inorgânico ou orgânico por um grupo carboxil na cadeia lateral 7 e/ou um grupo amino na cadeia lateral 7; e aqueles formados com um contra ânion por um grupo funcional de amina quaternária na cadeia lateral 3.
[0170]Os sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula (I) incluem, por exemplo, sais formados com um metal alcalino (por exemplo, lítio, sódio, potássio, etc.), metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio, bário, etc.), magnésio, metal de transição (por exemplo, zinco, ferro, etc.), amônia, base orgânica (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, dietanolamina, etilenodiamina, piridina, picolina, quinolina, etc.) e aminoácidos, ou os sais formados com ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido iodidrico, etc.), e ácido orgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido lático, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido ftálico, ácido ascórbico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, etc, particularmente, sais formados com ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico. Estes sais podem ser formados de acordo com o método
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82/407 convencional.
[0171]O composto de Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem formar um solvato (por exemplo, hidrato) e/ou um polimorfismo cristalino, e a presente invenção também inclui tais solvatos e polimorfismos cristalinos. Em tais solvato, qualquer número de moléculas de solvente (por exemplo, moléculas de água, etc.) pode ser coordenado com o composto de Fórmula (I). Ao deixar o composto de Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável deste na atmosfera, pode absorver a umidade para aderir com água absorvida ou formar um hidrato deste. Além disso, um polimorfismo cristalino do composto de Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser formado por recristalização.
[0172]O composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode formar um pró-fármaco, e a presente invenção inclui tais pró-fármacos. Prófármaco é um derivado do composto da presente invenção tendo um grupo quimicamente ou metabolicamente degradável para ser transformado em um composto ativo farmacologicamente por solvólise ou sob condições fisiológicas in vivo. Pró-fármaco inclui compostos, os quais podem ser transformados no composto de Fórmula (I) por oxidação enzimática, redução ou hidrólise sob condições fisiológicas in vivo, ou transformados no composto de Fórmula (I) por hidrólise com ácido gástrico, etc. Os métodos para a seleção e produção do derivado pró-fármaco adequado pode ser encontrado, por exemplo, em Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
[0173]O pró-fármaco pode ser composto ativo por si só.
[0174]Quando o composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável tem hidroxil, derivados acilóxi ou derivados sulfoniloxi podem ser preparados como um pró-fármaco. Por exemplo, tal composto tendo hidroxil pode ser reagido com um halogeto de acil apropriado, anidrato ácido ou um cloreto de sulfonil apropriado, anidrato de sulfonil, solução anidra mista, etc., ou pode ser
96/456
83/407 reagido com um agente de acoplamento, tal como, por exemplo, aqueles tendo
CHsCOO-, C2H5COO-, t-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-,
NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-,
CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CHs-O-PhSOs-, PhSOs-, pCHsPhSOs-.
[0175]Para a síntese de um composto de Fórmula (I), composto A da fórmula (l-H):
[Fórmula Química 34]
em que,
Y é um grupo de partida; P2 é um grupo de proteção;
R5A, R5B e L são como acima definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é preferido como um intermediário.
[0176]O composto de fórmula (l-H), ou um sal deste, em que P2é um grupo benzidril, um grupo p-metoxibenzil, grupo tritil, grupo 2,6-dimetoxibenzil, grupo metoximetil, grupo benziloximetil ou grupo 2-(trimetilsilil)etoximetil é preferido como um intermediário.
[0177]O composto de fórmula (l-H), ou um sal deste, em que R5a é metil e R5b é hidrogênio, é preferido como um intermediário.
[0178]Para a síntese de um composto de Fórmula (I), um composto da fórmula (II):
[Fórmula Química 35]
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84/407 ou um sal deste, em que,
Y é um grupo de partida; P2 é um grupo de proteção;
R5a e L são como acima definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é preferido como um intermediário.
[0179]Para a síntese de um composto de Fórmula (I), um composto da fórmula:
[Fórmula Química 113]
em que, Y é um grupo de partida; P2 é um grupo de proteção; R5A, R5B e L são como acima definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é preferido como um intermediário. O 7-amino pode ser formado com um contra-ânion (Z) ser um sal de (NHs+Z-) [0180]O grupo de partida inclui halogênio (Cl, Br, I, F), acetóxi, metanossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, etc.
[0181 ]O exemplo preferido de um composto de fórmula:
[Fórmula Química 114]
em que, Y é um grupo de partida; P2 é um grupo de proteção; R5A, R5B e L são como acima definido, é um composto de fórmula:
[Fórmula Química 115]
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85/407 em que, Y é um grupo de partida; P2 é um grupo de proteção; L é como definido acima.
[0182]Tal como descrito na seguinte Síntese Geral e Exemplos, um composto intermediário descrito acima é reagido com porções de cadeia lateral nas posições 3, 4 e 7 do esqueleto cefem para obter um composto de Fórmula (I). Exemplos do grupo de proteção P2 incluem aqueles descritos na seguinte Síntese geral e, de preferência, benzidril, p-metoxibenzil, tritil, 2,6-dimetoxibenzil, metoximetil, benziloximetil ou 2-(trimetilsilil)etoximetil, etc.
(Método geral de síntese) [0183]O Esquema 1 representa um esquema geral para a preparação de compostos da presente invenção.
[Fórmula Química 116]
Esquema. 1
Etapa 8
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86/407 em que, P1 e P2 são grupos de proteção; Y é um grupo de partida (por exemplo, um halogênio (Cl, Br, I, F), metanossulfonilóxi, PE-toluenossulfóxi); R5 é hidrogênio ou alquil inferior; os outros símbolos são como acima definido.
1) Formação de 2-metil cefem: Síntese do Composto (X)
Etapa 1 [0184]O grupo 4-carboxil do composto (II) é protegido com um grupo de proteção de carboxil por um método convencional para fornecer o composto (III). O grupo de proteção de carboxil é exemplificado por metil difenil, p-metoxibenzil, etc.
[0185]Os solventes da reação incluem, por exemplo, éteres (por exemplo, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter di-isopropílico), ésteres (por exemplo, formato de etil, acetato de etil, acetato de isopropil), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetaracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, Nmetilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), dimetilssulfóxido, água e um solvente misto destes.
[0186]A temperatura de reação está, normalmente, na faixa a partir de cerca de -100QC a 100QC, de preferência, a partir de -80QC a 80QC, mais preferencialmente, a partir de -60QC a 60QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou a temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é de 0,5 a 24 horas.
Etapa 2 [0187]O composto (IV) é obtido por sujeição do composto (III) a uma reação de oxidação utilizando um agente de oxidação bem conhecido dos peritos na técnica (por exemplo, ácido m-cloroperbenzóico, peróxido acético).
[0188]Os solventes da reação incluem, por exemplo, éteres (por exemplo,
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87/407 anisol, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter diisopropílico), ésteres (por exemplo, formato de etil, acetato de etil, acetato de n-butil, acetato de isopropil), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetaracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N-metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), nitros (por exemplo, nitrometano, nitroretano, nitrobenzeno), dimetilssulfóxido, água, e um solvente misto selecionado a partir de dois ou mais destes solventes. A temperatura de reação está, normalmente, na faixa a partir de cerca de -100QC a 100QC, de preferência, a partir de cerca de -80Q C a 50QC, mais preferencialmente, a partir de cerca de -60QC a 30QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é realizada durante 0,5 a 24 horas.
Etapa 3 [0189]O composto (IV) é reagido com o aldeído (isto é, R5CHO) e uma amina primária ou secundária para obter o composto (V).
[0190]Aldeído inclui, por exemplo, formaldeído e aldeído alquil inferior (por exemplo, acetaldeído, propionaldeído). O aldeído é, geralmente, utilizado em uma quantidade de cerca de 1 a 100 mols, de preferência, de 1 a 30 mols, para 1 mol do composto (IV).
[0191]Uma amina primária ou uma amina secundária inclui, por exemplo, metilamina, dimetilamina, etilamina e dietilamina. Uma amina primária ou uma amina secundária, incluindo o seu sal, é geralmente utilizada em uma quantidade de cerca de 1 a 100 mois, de preferência, de 1 a 30 mois, para 1 mol do composto (IV).
[0192]Os solventes da reação incluem, por exemplo, éteres (por exemplo, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter di-isopropílico),
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88/407 ésteres (por exemplo, formato de etil, acetato de etil, acetato de isopropil), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, Nmetilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), dimetilssulfóxido, água, e um solvente misto deste.
[0193]A temperatura de reação está normalmente na faixa a partir de cerca de -100QC a 100QC, de preferência, a partir de cerca de -80QC a 80QC, mais preferencialmente, a partir de cerca de 0QC a 80QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou a temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é de 0,5 a 24 horas.
Etapa 4 [0194]O composto (V) é reagido com um agente redutor (por exemplo, zinco, cobre, mistura dos mesmos) e um ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, ácido fórmico) para fornecer o composto (VI).
[0195]O zinco é, geralmente, utilizado em uma quantidade de cerca de 1 a 100 mois, de preferência, de 1 a 30 mois, para 1 mol do composto (V). Ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, ácido fórmico) é, geralmente, utilizado em uma quantidade de cerca de 1 a 100 mols, de preferência, de 1 a 30 mols, para 1 mol do composto (V).
[0196]Os solventes da reação incluem, por exemplo, éteres (por exemplo, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter di-isopropílico), ésteres (por exemplo, formato de etil, acetato de etil, acetato de isopropil), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, Nmetilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por
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89/407 exemplo, MeCN, propionitrila), ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, ácido fórmico), dimetilssulfóxido, água, e um solvente misto deste.
[0197]A temperatura de reação está, normalmente, na faixa a partir de cerca de -100QC a 100QC, de preferência, a partir de cerca de -80QC a 80QC, mais preferencialmente, a partir de -20QC a 60QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou a temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é de 0,5 a 24 horas.
Etapa 5 [0198]O composto (VI) é reagido com ácido halídrico, tal como ácido clorídrico, etc. para fornecer o composto (VII).
[0199]Ácido halídrico é, geralmente, utilizado em uma quantidade de cerca de 1 a 100 mols, de preferência, de 1 a 30 mols, para 1 mol do composto (VI). Os solventes da reação incluem, por exemplo, éteres (por exemplo, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter di-isopropílico), ésteres (por exemplo, formato de etil, acetato de etil, acetato de isopropil), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), dimetilssulfóxido, água, e um solvente misto destes.
[0200]A temperatura de reação está, normalmente, na faixa a partir de cerca de -100QC a 100QC, de preferência, a partir de cerca de -80QC a 80QC, mais preferencialmente, a partir de cerca de -20QC a 60QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou a temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é de 0,5 a 24 horas.
Etapa 6 [0201]0 composto (VII) é reagido com um peroxiácido (por exemplo, ácido
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90/407 meta-cloroperoxibenzóico, ácido peroxiacético), etc., para fornecer o composto sulfóxido em bruto. Adicionalmente, o composto sulfóxido em bruto é reagido com uma base (por exemplo, trietilamina, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio) para fornecer o composto sulfóxido estereoisômero único (VIII).
[0202]Peroxiácido é, geralmente, utilizado em uma quantidade de cerca de 1 a 100 mols, de preferência, 1 a 30 mols, para 1 mol do composto (III). Os solventes da reação incluem, por exemplo, álcoois (por exemplo, metanol, etanol), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, Nmetilpirrolidona). A temperatura de reação está, normalmente, na faixa a partir de cerca de -100QC a 100QC, de preferência, a partir de cerca de -80QC a 50QC, mais preferencialmente, a partir de cerca de -20QC a 0QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou a temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é de 0,5 a 24 horas.
Etapa 7 [0203]0 composto (VIII) é reagido com um agente redutor (por exemplo, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo) para fornecer o composto (IX).
[0204]0 redutor (por exemplo, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo) é, geralmente, utilizado em uma quantidade de cerca de 1 a 100 mols, de preferência, 1 a 30 mols, por 1 mol de Composto (VIII).
[0205]0s solventes da reação incluem, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona). A temperatura de reação está, normalmente, na faixa a partir de cerca de -100QC a
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100QC, de preferência, a partir de cerca de -80QC a 50QC, mais preferencialmente, a partir de cerca de -60QC a 0QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou a temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é de 0,5 a 24 horas.
Etapa 8 [0206]0 composto (X) é obtido submetendo o Composto (IX) a uma reação de hidrólise para tornar amida na corrente lateral 7 para um grupo amino, seguida de tratamento do composto com um ácido halídrico, tal como ácido clorídrico. Os solventes da reação incluem, por exemplo, éteres (por exemplo, anisol, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter di-isopropílico), ésteres (por exemplo, formato de etil, acetato de etil, acetato de n-butil, acetato de isopropil), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, Nmetilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), nitros (por exemplo, nitrometano, nitroetano, nitrobenzeno), dimetilssulfóxido, água, e um solvente misto selecionado a partir de dois ou mais destes. A temperatura de reação está, normalmente, na faixa a partir de cerca de -100QC a 100QC, de preferência, a partir de cerca de -50QC a 50QC, mais preferencialmente, a partir de cerca de -40QC a 30QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou a temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é de 0,5 a 24 horas.
2) Formação da cadeia lateral 7: Síntese do composto (XII).
Etapa 9 [0207]0 composto (X) é sujeito a uma reação de condensação com o composto (XI) para fornecer o composto (XII). Os solventes da reação incluem, por exemplo, água, éteres (por exemplo, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter
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92/407 metil terc-butílico, éter di-isopropílico), ésteres (por exemplo, formato de etil, acetato de etil, acetato de isopropil), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), dimetilssulfóxido, água, e um solvente misto deste.
[0208]A temperatura de reação está, normalmente, na faixa a partir de cerca de -100QC a 100QC, de preferência, a partir de cerca de -80QC a 80QC, mais preferencialmente, a partir de cerca de -60QC a 50QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou a temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é de 0,5 a 24 horas.
3) Formação da cadeia lateral 3: Síntese do composto (I)
Etapa 10 [0209]0 composto (I') é obtido por sujeição do composto (XII) a uma reação de substituição com o composto (XIII) e, em seguida, submetendo-o a uma reação de desproteção. Os solventes de reação usados na reação entre o composto (XII) e o composto (XIII) incluem, por exemplo, éteres (por exemplo, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter di-isopropílico), ésteres (por exemplo, acetato formato, acetato de etil, acetato de isopropil), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), dimetilssulfóxido, água, e um solvente misto deste. A temperatura de reação está, normalmente, na faixa a partir de cerca de -100QC a 100QC, de preferência, a partir de cerca de -80QC a 80QC, mais preferencialmente, a partir de
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93/407 cerca de -20QC a 30QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou a temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é de 0,5 a 24 horas.
[0210]0 grupo de proteção a ser usado na reação acima, tais como os grupos de proteção de amino, os grupos de proteção de hidróxi, etc. inclui, por exemplo, grupos de proteção descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, escrito por T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991), etc. Os métodos para a introdução e remoção de um grupo de proteção são os métodos comumente utilizados na química orgânica de síntese (ver, por exemplo, os métodos descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, escrito por T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)), etc., ou pode ser obtido por um seu método modificado. Além disso, um grupo funcional incluído em cada substituinte pode ser convertido por um método conhecido (por exemplo, os descritos em Comprehensive Organic Transformations, escrito por R.C. Larock (1989), etc.), em adição aos dos métodos de produção acima. Alguns dos compostos da presente invenção podem ser utilizados como um intermediário de síntese, levando a um novo derivado. Os intermediários e os compostos desejados produzidos em cada um dos métodos de produção acima podem ser isolados e purificados por um método de purificação comumente usado em química orgânica sintética, por exemplo, neutralização, filtração, extração, lavagem, secagem, concentração, recristalização, qualquer tipo de cromatografia, etc. Além disso, os intermediários podem ser submetidos a uma reação seguinte sem qualquer purificação.
[0211]Exemplos de um grupo de proteção de amino incluem ftalimida, alcoxicarbonil inferior (butoxicarbonil (Boc) etc.), alquenilxicarbonil inferior (aliloxicarbonil (Alloc), etc.), benziloxicarbonil, p-nitrobenziloxicarbonil, aralcanoil opcionalmente substituído (p-nitrobenzoil, etc.), acil (formil, cloroacetil, etc), aralquil opcionalmente substituído (tritil, etc.), benzidril (BH), e outros semelhantes.
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94/407 [0212]Exemplos de um grupo de proteção de hidróxi incluem alcoxicarbonil inferior, tal como um alcoxicarbonil C1-C4 (por exemplo, t-butilxicarbonil), alcoxicarbonil inferior halogenado, tal como alcoxicarbonil(Ci-C3) halogenado (por exemplo, 2-iodo etiloxicarbonil, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonil), aril-(inferior) alcoxicarbonil, tal como um fenil-(Ci-C4)-carbonil tendo opcionalmente um substituinte(s) no anel benzeno (benziloxicarbonil, o-nitrobenziloxicarbonil, pnitrobenziloxicarbonil, p-metoxibenziloxicarbonil), p-metoxibenzilo(PMB), trialquilinferior-silil, tal como tri-alquil(Ci-C4)-silil (por exemplo, trimetilsilil, tbutildimetilsilil), um grupo metil substituído, tal como alcoximetil C1-C4 (por exemplo, metoximetil), Ci-C4-alcóxi-(Ci-C4)alcóximetil (por exemplo, 2-metoxietoximetil), C1C4-alquiltiometil (por exemplo, metiltiometil), tetrahidropiranil, e outros semelhantes.
[0213]A reação de desproteção acima mencionada é realizada em um solvente, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benzeno, xileno, ciclohexano, hexano, clorofórmio, acetato de etil, acetato de butil, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrila, ou uma mistura destes solventes, utilizando um ácido de Lewis (por exemplo, AICI3, SnCh, TiCk), um ácido protônico (por exemplo, HCI, HBr, H2SO4, HCOOH), e semelhantes.
[0214]O composto obtido é, ainda, modificado quimicamente, e, assim, um éster, ou um composto do qual amino no anel tiazol ou tiadiazol na posição 7 destes é protegido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste pode ser sintetizado.
[Fórmula Química 117]
Esquema 2
XIII
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XVII
95/407 em que P1 e P2 são grupos de proteção; Y é um grupo de partida (por exemplo, um halogênio (Cl, Br, I, F), metanossulfonilóxi, ΡΕ-toluenossulfóxi); R5 é alquil inferior; os outros símbolos são como acima definido.
(1) Síntese do composto (XV)
Etapa 1 [0215]O composto (V) é reagido com um agente redutor (por exemplo, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo), seguido por tratamento da resultante com um ácido halídrico, tal como ácido clorídrico, etc., para fornecer o composto (IX).
[0216]Os solventes da reação incluem, por exemplo, éteres (por exemplo, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter di-isopropílico), ésteres (por exemplo, formato de etil, acetato de etil, acetato de isopropil), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, Nmetilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), dimetilssulfóxido, água, e um solvente misto destes.
[0217]A temperatura de reação está, normalmente, na faixa a partir de cerca de -100QC a 100QC, de preferência, a partir de cerca de -80QC a 80QC, mais preferencialmente, a partir de cerca de -20QC a 60QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou a temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é de 0,5 a 24 horas.
Etapa 2 [0218]O composto (XV) é obtido submetendo o Composto (XIV) a uma reação de hidrólise para tornar a amida na cadeia lateral 7 para um grupo amino,
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96/407 seguida de tratamento do composto com um ácido halídrico, tal como ácido clorídrico. Os solventes da reação incluem, por exemplo, éteres (por exemplo, anisol, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter di-isopropílico), ésteres (por exemplo, formato de etil, acetato de etil, acetato de n-butil, acetato de isopropil), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N-metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), nitros (por exemplo, nitrometano, nitroetano, nitrobenzeno), dimetilssulfóxido, água, e um solvente misto selecionado a partir de dois ou mais destes. A temperatura de reação está, normalmente, na faixa a partir de cerca de -100QC a 100QC, de preferência, a partir de cerca de -50QC a 50QC, mais preferencialmente, a partir de cerca de -40QC a 30QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou a temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é de 0,5 a 24 horas.
2) Formação da cadeia lateral 7: Síntese do composto (XVII).
Etapa 3 [0219]O composto (XV) é submetido a uma reação de condensação com o composto (XI) para obter o composto (XVI). Os solventes da reação incluem, por exemplo, água, éteres (por exemplo, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter di-isopropílico), ésteres (por exemplo, formato de etil, acetato de etil, acetato de isopropil), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), dimetilssulfóxido, água, e um solvente misto deste.
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97/407 [0220]A temperatura de reação está, normalmente, na faixa a partir de cerca de -100QC a 100QC, de preferência, a partir de cerca de -80QC a 80QC, mais preferencialmente, a partir de cerca de -60QC a 50QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou a temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é de 0,5 a 24 horas.
Etapa 4 [0221]O composto (XVII) é obtido por submeter do composto (XVI) a uma reação de oxidação utilizando um agente de oxidação bem conhecido dos peritos na técnica (por exemplo, ácido m-cloroperbenzóico, peróxido acético).
[0222]Os solventes da reação incluem, por exemplo, éteres (por exemplo, anisol, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter diisopropílico), ésteres (por exemplo, formato de etil, acetato de etil, acetato de n-butil, acetato de isopropil), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N-metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), nitros (por exemplo, nitrometano, nitroetano, nitrobenzeno), dimetilssulfóxido, água, e um solvente misto selecionado a partir de dois ou mais destes. A temperatura de reação está, normalmente, na faixa a partir de cerca de -100QC a 100QC, de preferência, entre cerca de -80Q C a 50QC, mais preferencialmente, a partir de cerca de -60QC a -30QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou a temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é realizada durante 0,5 a 24 horas.
[0223]O composto obtido (XVII) pode ser purificado por cromatografia em coluna para obter cada estereoisômero 2-metil.
3) Formação da cadeia lateral 3: Síntese do composto (I)
Etapa 5
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98/407 [0224]O composto (I') é obtido submetendo o Composto (XVII) a uma reação de substituição com o Composto (XIII) por um método bem conhecido para os peritos na técnica, seguida por redução com um agente de redução bem conhecidas pelos peritos na técnica (por exemplo, cloreto de fósforo, tribrometo de fósforo), e, em seguida, submetendo-o a uma reação de desproteção. Os solventes da reação incluem, por exemplo, éteres (por exemplo, anisol, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter di-isopropílico), ésteres (por exemplo, formato de etil, acetato de etil, acetato de n-butil, acetato de isopropil), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), nitros (por exemplo, nitrometano, nitroetano, nitrobenzeno), dimetilssulfóxido, água, e um solvente misto selecionado a partir de dois ou mais destes. A temperatura de reação está, normalmente, na faixa a partir de cerca de 100QC a 100QC, de preferência, a partir de cerca de -80QC a 50QC, mais preferencialmente, a partir de cerca de -40QC a 0QC. O tempo de reação pode variar de acordo com os reagentes, solventes ou a temperatura de reação a serem empregados, mas, geralmente, é de 0,5 a 24 horas.
[Fórmula Química 118]
Esquema 3
l-H
Etapa 1
XVIII E_R10 Etapa 2 ,
XIII
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99/407 em que, P2 é grupo proteção; Y é um grupo de partida (por exemplo, um halogênio (Cl, Br, I, F), metanossulfonilóxi, PE-toluenossuIfóxi); os outros símbolos são como acima definido.
(1) Síntese do composto (I)
Etapa 1 [0225]O composto (XVIII) é obtido por reação do composto (XI) e o composto (I-H) na forma de um procedimento similar ao descrito na Etapa 9 do Esquema 1.
Etapa 2 [0226]O composto (I) é obtido por reação do composto (XVIII) e o composto (XIII) na forma de um procedimento similar ao descrito na Etapa 10 do Esquema 1.
[0227]Os compostos da presente invenção têm um amplo espectro de atividade antimicrobiana, e podem ser utilizados para a prevenção ou terapia contra uma variedade de doenças causadas por bactérias causadoras em uma variedade de mamíferos, incluindo seres humanos, por exemplo, as doenças infecciosas das vias respiratórias, as doenças infecciosas do sistema urinário, doenças infecciosas do sistema respiratório, sepse, nefrite, colecistite, doenças infecciosas da cavidade oral, endocardite, pneumonia, mielite da membrana de medula óssea, otite média, enterite, empiema, ferida doenças infecciosas, infecções oportunistas, etc.
[0228]Os compostos do presente invenção exibem uma elevada atividade antimicrobiana, em particular, contra bactérias Gram-negativas, de preferência, bactérias Gram-negativas de enterobactérias (E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus, etc.), bactérias Gramnegativas colonizadas em sistema respiratório (Haemophilus, Moraxella, etc.), e bactérias Gram-negativas da não fermentação da glicose (Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas, exceto P. aeruginosa, Stenotrophomonas, Burkholderia, Acinetobacter, etc.). Os compostos são estáveis contra a beta-lactamase
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100/407 pertencentes às Classes A, B, C e D, a qual é produzida por estas bactérias Gramnegativas, e têm uma elevada atividade antimicrobiana contra uma variedade de bactérias Gram-negativas resistentes ao fármaco beta-lactama, tais como bactérias produtoras BLEE, etc. Estes são extremamente estáveis contra a metalo-betalactamase pertencente à Classe B incluindo, em particular, tipo IMP, tipo VIM, tipo L1, etc. Assim, estes são eficazes contra uma variedade de bactérias Gram-negativas resistentes ao fármaco beta-lactama incluindo cefem e Carbapenem. Além disso, os compostos da presente invenção têm atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), Streptococcus pneumoniae resistentes à penicilina (PRSP), etc. Os compostos ainda mais preferíveis têm características relativas cinética no corpo, tal como alta concentração de sangue, longa duração dos efeitos, e/ou migração tecidual significativa. Os compostos mais preferidos são seguros em termos de efeitos colaterais, como febre e nefrotoxicidade. Os compostos mais preferidos têm elevada solubilidade em água, e, portanto, preferível, como uma injeção de fármacos, em particular.
[0229]Os compostos da presente invenção podem ser administrados ou por via oral ou por via parentérica. Os compostos da presente invenção, quando administrados por via oral, podem ser utilizados em qualquer forma de dosagem de formulações normais, por exemplo, fármaco sólida, tal como um comprimido, pó, grânulo, cápsula, etc.; fármaco em solução; fármaco em suspensão oleaginosa; ou fármaco líquido, tal como um xarope ou elixir. Os compostos da presente invenção, quando administrados por via parentérica, podem ser utilizados como uma solução aquosa ou solução oleaginosa suspensa no agente de injeção, ou gotas nasais. Na sua preparação, um excipiente convencional, aglutinante, lubrificante, solvente aquoso, solvente oleaginosa, agente emulsificante, agente de suspensão, conservante, estabilizante, etc., podem ser utilizados opcionalmente. Uma
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101/407 formulação da presente invenção é produzida pela combinação (por exemplo, mistura) de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0230]0s compostos da presente invenção podem ser administrados ou oralmente ou parentericamente como um agente injetável, cápsulas, comprimidos e grânulos, e administrados, de preferência, como um agente de injeção. A dosagem do presente composto pode normalmente ser, por 1 kg de peso corporal de um paciente ou animal, cerca de 0,1 a 100 mg/dia, de preferência, cerca de 0,5 a 50 mg/dia, se desejado, dividida em 2-4 vezes por dia. Os veículos, quando utilizados em um agente de injeção são, por exemplo, água destilada, salmoura, etc., e uma base e semelhantes podem ser utilizados para ajuste do pH. Quando usado como cápsulas, grânulos, ou comprimidos, os veículos podem ser excipientes conhecidos (por exemplo, amido, lactose, sacarose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, etc.), aglutinantes (por exemplo, amido, goma arábica, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, celulose cristalina, etc.), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, etc.), etc.
Método Geral [0231]Salvo indicação em contrário, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e utilizados sem purificação adicional. Salvo indicação em contrário, todas as temparaturas são expressas em QC (graus Centígrados). Salvo indicação em contrário, todas as reações são conduzidas sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente.
[0232]Todas as temperaturas são dadas em graus centígrados, todos os solventes são de pureza mais elevada disponível e todas as reações realizadas sob condições anidras em uma atmosfera de argônio (Ar) ou atmosfera de nitrogênio (N2), sempre que necessário.
[0233]Os espectros de 1H RMN (daqui em diante também RMN) foram
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102/407 registados em um espectrômetro Brucker AVANCE-400. CDCI3 é clorofórmio deuterado, DMSO-de é hexadeuteriodimetilssulfóxido, D2O é 0 óxido de deutério, e CD3OD é tetradeuteriometanol. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm, 8 unidades). As constantes de acoplamento estão em unidades de hertz (Hz). Os padrões de separação descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), m (multipleto), br (largo).
[0234]Os espectros de massa foram executados em Waters Open Architecture System, sistema de análise UPLC SQD MS. O composto é analisado usando uma coluna de fase inversa, por exemplo, Xbridge-C18, Sunfire-C18, Thermo Aquasil/Aquasil C18, Acquity HPLC C18, Acquity UPLC BEH C18, Shimpack XR-ODS, Thermo Hypersil Gold eluída utilizando gradiente de acetonitrila e gradiente de água com uma baixa percentagem de um modificador de ácido, tal como TFA a 0,02% ou ácido fórmico a 0,1%.
[0235]A HPLC analítica foi operada usando um sistema Agilent (série 1100) com detecção de comprimento de onda variável de UV utilizando uma coluna Luna C-18 e eluindo com gradiente de acetonitrila/água contendo um modificador de TFA a 0,05% ou 0,1% (adicionado a cada solvente).
[0236]A menos que indicado de outra forma, a cromatografia flash foi operada em um Teledyne Isco Combiflash RF usando colunas Redi-Sep flash descartáveis (fase estacionária normal ou reversa, tal como indicado), e um detector com comprimento de onda UV em 254 nm. Uma resina adsorvente estirênica, DIAIONTM HP20SS, foi utilizada na pesquisa e purificação de análogos de cefalosporina, e é referida simplesmente como resina HP20SS nos exemplos seguintes.
EXEMPLOS [0237]Daqui em diante, a presente invenção é descrita em maiores detalhes
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103/407 com os Exemplos, Exemplos de Referência, Experiências e Exemplos de Formulação. No entanto, a presente invenção não é para ser interpretada de forma limitada aos mesmos.
[0238]O significado de cada abreviatura é tal como descrito abaixo.
Ac:Acetil
Allooc:Aliloxicarbonil
BH ou Bzh:Benzidril
Boc:terc-Butoxicarbonil
Bn:benzil
Bt:benzotriazol
Cbz:carbobenzóxi
DMF:N,N-dimetilformamida
EDC:1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida
Et:Etil
HOBt:1-hidroxibenzotriazol i-Pr: isopropílico mCPBA:Ácido m-cloroperoxibenzóico
Me:metil
ODS:octadecilsilil
PMB:para-metoxibenzil
TBS:terc-butildimetilsilil t-Bu:terc-butil
TFA:ácido trifluoroacético
Tr:tritil
WSCD:N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
TA:temperatura ambiente
TFA: ácido trifluoroacético
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TH F:tetrahidrof urano
DCM :dicloro metano
MeOH:metanol
EA ou EtOAc:acetato de etil
Pd/C:paládio sobre carvão
NaBH(OAc)3:triacetoxiborohidreto de sódio
Pd2(dba)3:tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)
XPhos:diciclo [2',4',6'-tris(1 -metiletil)-2-bifenilil]fosfano
SEMCLcloreto 2-(trimetilsilil)etoximetil
CDI:1 ,T-carbonildi-imidazol
AICl3:cloreto de alumínio
LAH:hidreto de alumínio e lítio
DIBAL-H:hidreto de di-isobutilalumínio
PyBOP:hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfônio
HATU:hexafluorofosfato (V) de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3tetrametilisourônio
DIPEA ou DIEA:di-isopropiletilamina
K2C03:carbonato de potássio
TMS:tetrametilsilano
CDCl3:clorofórmio deuterado
CD3OD: tetradeuteriometanol
DMSO-d6:hexadeuteriodimetilssulfóxido
Exemplo Referência 1: Síntese do Composto X-1 [Fórmula Química 119]
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Etapa (1): Composto Χ-1 a — Composto Χ-1 b [0239]Composto X-1a (26,47 g, 51,2 mmols), o qual foi sintetizado de acordo com a síntese em US4463172A1, foi dissolvido em dioxano (200 mL) e a este foi, então, adicionado 4 mol/L solução de ácido clorídrico em dioxano (25,6 mL, 102 mmols) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter diisopropílico/diclorometano para obter o composto X-1 b (21,1 g, 75%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,37-7,26 (11H, m), 7,03-6,99 (2H, m), 6,87 (1H, s), 6,36 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,63-5,59 (1H , m), 5,23-5,20 (2H, m), 4,31 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,09 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,86 (2H, s), 1,99 (3H, s) .
Etapa (2): Composto X-lb — Composto X-lc [0240]Composto X-lb (5,53 g, 10 mmols) foi dissolvido em diclorometano (60 mL) e a esta mistura foi, então, adicionada gota a gota uma solução de ácido mcloroperoxibenzóico (3,45 g, 13 mmols) em diclorometano (40 mL) em -40QC. A mistura foi agitada a -40QC durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, em seguida, separada e lavada com solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, então, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com metanol para obter o composto X-1c (3,79 g, 67%).
MS (Μ + 1) = 569
Etapa (3): Co^nposto X-1 C —— Composto X-1 d [0241]Composto X-lc (3,79 g, 6,6 mmols) foi dissolvido em dimetilformamida (35 mL) e a este foi, então, adicionado tricloreto de fósforo (1,7 mL, 20 mmols) em 119/456
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50qC. A mistura foi agitada em -20QC durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água e acetato de etil, então, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, então, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com hexano/acetato de etil. A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto ΧΙΕ (1,98 g, 54%).
MS (Μ + 1) = 553
Etapa (4): Composto X-ld Composto X-le [0242]Pentacloreto do fósforo (1,47 g, 7,1 mmols) foi suspenso em diclorometano (20 mL) e a este foram, então, adicionados piridina (0,63 ml, 7,8 mmols) e o composto X-ld (1,95 g, 3,5 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 1 hora. A esta mistura foi, então, adicionado metanol (10 mL) em -40QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 30 minutos. A mistura foi diluída com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e diclorometano, então, separada e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, então, acetato de etil (20 mL) foi adicionado e concentrado sob pressão reduzida para obter a solução de acetato de etil do composto X-1e. Esta solução foi utilizada como estava, sem ser purificada, na próxima reação.
Etapa (5): Composto X-le + Composto X-lf Composto X-lg, Composto X-1h [0243]Composto X-lf (1,82 g, 4,2 mmols) e trietilamina (0,68 mL, 4,9 mmols) foram dissolvidos em dimetilacetamida (20 mL), e a este foi, em seguida, adicionado cloreto de metanossulfonil (0,36 mL, 4,6 mmols) em -20QC. A mistura foi agitada em 10QC durante 20 minutos. A piridina (0,57 mL, 7,1 mmols) e a mistura de reação foram adicionadas à solução de acetato de etil do composto X-le (3,5 mmols) em
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OqC. A mistura foi agitada em 0QC durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água e acetato de etil, em seguida, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com hexano/acetato de etil. A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o Composto X-lg (0,13 g, 4,4%), composto X-lh (1,17 g, 40%).
Composto X-lg 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,18-8,16 (2H, m), 7,42-7,30 (11H, m), 6,93 (1H, s), 6,03 (1H, dd, J = 9,0, 5,0 Hz), 5,23 (1H , d, J = 5,0 Hz), 4,83 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,21 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,01 (1H, q, J = 7,2 Hz), 1,64 (3H, s ), 1,61 (3H, s), 1,57 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,53 (9H, s), 1,41 (9H, s).
Composto X-1h 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,22-8,19 (2H, m), 7,46-7,30 (11H, m), 7,01 (1H, s), 6,13 (1H, dd, J = 9,0, 5,1 Hz), 5,19 (1H , d, J = 5,1 Hz), 4,43 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,18 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,85 (1H, q, J = 7,3 Hz), 1,63 (3H, s ), 1,60 (3H, s), 1,58 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,53 (9H, s), 1,39 (9H, s).
Etapa (6): Composto X-lg Composto X-1 [0244]Composto X-lg (77,6 g, 92 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (770 mL) e a este foi, então, adicionado iodeto de sódio (41,5 g, 277 mmols) em 15QC. A solução resultante foi agitada em 15QC durante 1 dia. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de bissulfito de sódio e acetato de etil, então, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, então, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto X-1 (85,2 g, 99%). Composto X-1g produzido foi utilizado como estava, sem ser purificado, na próxima
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108/407 reação.
1H-RMN (CDCIs) δ: 8,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,42-7,29 (12H, m), 6,94 (1H, s),
5,94 (1H, dd, J = 8,8, 4,9 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,97 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,07
4,00 (2H, m), 1,64 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,55-1,53 (12H, m), 1,41 (9H, s).
Exemplo Referência 2: Síntese do Composto X-2 [Fórmula Química 120]
x-ie
X-2i
X-2ó
Etapa (1): Composto X-1e + Composto X-2a —> Composto X-2b [0245]Composto X-1e (8,3 g, 15 mmols) e o composto X-2a (10,4 g, 18 mmols) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo como na etapa 4 e 5 do Exemplo Referência 1.
[0246]Quantidade produzida: 10,4 g, (70%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 8,27 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,09 (1H, s), 7,43-7,29 (11H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,94 ( 1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,92 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 8,4, 4,6 Hz), 5,23 (1H, d , J = 4,9 Hz), 5,14 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,05 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,85 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,23 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,00 (1H, q, J = 7,4 Hz), 3,76 (3H, s), 2,92 (1H, dd, J = 16,4, 8,4 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 16,4, 4,6 Hz ), 1,57 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,54 (9H, s), 1,41 (9H, s).
Etapa (2): Composto X-2b —> Composto X-2 [0247]Composto X-2b (10,4 g, 11 mmols) foi usado para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo como na etapa 6 do Exemplo Referência 1.
[0248]Quantidade produzida: 10,7 g, (95%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 8,30 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,11 (1H, s), 7,44-7,29 (11H, m),
7,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 ( 1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,84 (1H, dd, J = 7,9,
4,8 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 8,3, 4,8 Hz), 5,27 (1H, d , J = 4,8 Hz), 5,14 (1H, d, J = 11,8
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Hz), 5,05 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,99 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,06-4,01 (2H, m), 3,76 (3H, s), 2,92 (1H, dd, J = 16,4, 8,3 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 16,4, 4,8 Hz), 1,54-1,52 (12H, m), 1,41 (9H, s).
Exemplo Referência 3: Síntese do Composto X-3 e X-24 [Fórmula Química 121] <l
rj
OJU ΓΊ
X-Sg
CO^MR
Etapa (1): Composto X-3a —> Composto X-3b —> Composto X-3c [0249]A uma solução pré-resfriada de composto X-3a (50 g, 97 mmols), a qual foi sintetizada de acordo com a síntese em Tetrahedron Letter, 37, 1971-1974 (1996), em diclorometano (450 mL) em -10QC foi adicionado ácido peracético (19,82 g, 102 mmols, 37% em peso). A mistura foi agitada em -10 a -5QC. À mistura resultante foi adicionada uma solução de bissulfito de sódio (12,1 g, 116 mmols) em água (200 mL). Água (150 ml) foi adicionada à mistura e, em seguida, uma camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com água (250 mL), solução aquosa a 10% de cloreto de sódio (250 mL). As camadas aquosas foram extraídas sucessivamente com diclorometano (150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. Para o filtrado foi adicionada dimetilformamida (200 mL) e, então, a solução foi concentrada. O resíduo foi colocado em uma garrafa de reação com dimetilformamida (30 ml) e, então, à solução foi adicionado formaldeído (15,7 g, 194 mmols, 37% em peso) e cloridrato
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110/407 de dimetilamina (7,89 g, 97 mmols). A mistura foi agitada em 60QC durante 3 horas e, então, resfriada em banho de gelo. À mistura foi adicionada água (250 mL) gota a gota ao longo de 8 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 3,5 h. O material precipitado foi coletado por filtração e lavado com água (250 mL) e etanol (250 mL).
O sólido foi seco ao ar durante 3 dias para fornecer o composto X-3-C (48,5 g, 92%).
Ή-RMN (CDCI3) δ: 8,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,39-7,35 (3H, m), 6,98-6,93 (4H, m), 6,40 (1H, s), 6,21 (1H , s), 5,95 (1H, dd, J = 8,3, 5,1 Hz), 5,31-5,26 (2H, m), 5,21 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,07 (1H, d, J = 5,1 Hz) , 4,74 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,91 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,83 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,75 (3H, s), 1,96 (3H, s).
Etapa (2): Composto X-3c Composto X-3d Composto X-3e [0250]A uma suspensão pré-resfriada de composto X-3c (25,0 g, 45,9 mmols) em 1,4-dioxano (175 mL) e diclorometano (50 mL) em banho de gelo foi adicionado zinco (15,01 g, 230 mmols) com diclorometano (15 mL). À mistura em banho de gelo, foi adicionado ácido clorídrico concentrado (19,1 mL, 230 mmols, 12 M) gota a gota ao longo de 45 minutos e, então, lavada com diclorometano (10 mL). A mistura foi agitada no banho de gelo durante 1 hora, e, então, filtrada através de Celite e lavada com diclorometano (300 mL). O filtrado foi lavado com água (500 ml) e água (125 ml) sucessivamente. As camadas aquosas foram extraídas sucessivamente com diclorometano (75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido com 1,4-dioxano (75 mL) para remover o diclorometano e, então, resfriado em banho de gelo. À mistura foi adicionado ácido clorídrico em 1,4-dioxano (23,0 mL, 4M) e, então, agitada no banho de gelo durante 2 horas. À mistura resultante foi adicionado éter isopropílico (122 mL) e agitada em banho de gelo durante 1,5 horas. O material precipitado foi coletado por filtração e lavado com éter isopropílico. O sólido foi seco ao ar durante a noite para obter o composto X-3-e (15,3 g, 58%).
Ή-RMN (DMSO-De) δ: 9,27 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,38-7,34 (3H, m), 6,97-6,92
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111/407 (4Η, m), 5,48 (1H, dd, J = 7,8, 3,8 Hz), 5,19 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,15-5,08 (3H, m), 4,64 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,31 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,77 -3,74 (5H, m), 2,04 (3H, s).
Etapa (3): Composto X-3e Composto X-3f [0251]A uma suspensão pré-resfriada de composto X-3e (50,0 g, 94 mmols) em diclorometano (500 mL) em banho de gelo adicionou-se ácido peracético (18,4 g, 94 mmols, 39% em peso) gota a gota ao longo de 10 minutos. A mistura foi agitada no banho de gelo durante 3 horas. Adicionou-se uma solução aquosa de bissulfito de sódio (11,8 g, 113 mmols) em água (250 mL). Água (250 mL) foi adicionada ainda mais. A camada orgânica foi lavada com água (500 mL) e solução aquosa a 10% de cloreto de sódio (500 mL). As camadas aquosas foram extraídas sucessivamente com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas enquanto substituídas em um solvente de acetonitrila por adicionar duas vezes (250 mL, 100 mL). À suspensão residual (aproximadamente 250 mL) foi adicionada acetonitrila (612 mL) e água (150 mL). À mistura foi adicionada solução aquosa a 10% de acetato de sódio (100 mL) e, então, o pH mostrou 6,29. A mistura foi agitada em temperatura ambiente com monitoramento de pH para 1,5 horas. 2 mol/L de ácido clorídrico (24,5 ml) foi adicionado para resfriar bruscamente. O material insolúvel foi coletado por filtração e lavado com água (200 mL) e acetonitrila (150 mL). O sólido foi seco ao ar durante 3 dias para obter o composto X-3-f (32,6 g, 66%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,38-7,36 (3H, m), 6,97-6,93 (4H, m), 5,88 (1H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,81 (1H, d, J = 12,3 Hz ), 4,42 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,90-3,79 (3H, m), 3,76 (3H, s), 1,61 (3H, d, J = 7,5 Hz).
Etapa (4): Composto Χ-3-f Composto X-3g [0252]A uma suspensão pré-resfriada de composto X-3-f (30,0 g, 57,4 mmols) em dimetilformamida (240 mL) com agitação em -40QC adicionou-se
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112/407 tricloreto de fósforo (23,6 g, 172 mmols) ao longo de 10 minutos. A mistura foi agitada em -35QC durante 1 hora. À mistura resultante foi adicionado diclorometano (300 mL) e água (300 mL). A camada orgânica foi separada, e depois lavada com água (300 mL) e solução aquosa a 10% de cloreto de sódio (300 mL). As camadas aquosas foram extraídas sucessivamente com diclorometano (90 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para aproximadamente 150mL. Para a suspensão residual foi adicionado 2-propanol (180 mL) e, então, a suspensão foi concentrada até obter aproximadamente 150 mL novamente. Ao resíduo foi adicionado 2-propanol (14 mL) e éter di-isopropílico (120 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas. O material insolúvel foi coletado por filtração e seco ao ar durante 3 dias para fornecer o Composto X-3g (20,8 g, 71%).
Ή-RMN (DMSO-D6) δ: 9,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38-7,34 (3H, m), 6,96-6,91 (4H, m), 5,73 (1H, dd, J = 8,4, 5,0 Hz), 5,33 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,27 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,17 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,66 (1H, d, J = 12,0 Hz ), 4,49 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,08 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,75 (5H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz).
Etapa (5): Composto X-3g Composto X-3h [0253]A uma suspensão pré-resfriada de pentacloreto de fósforo (8,21 g, 39,4 mmols) em diclorometano (90 mL) com agitação em -5QC, foi adicionada piridina (3,43 g, 43,4 mmols) e o composto X-3g (10,0 g, 19,7 mmols). A mistura foi agitada em 10 a 15QC durante 1 hora. A mistura resultante foi vertida em metanol pré-resfriada (25 mL) em banho de gelo, e, então, água (50 mL) foi adicionada. A camada orgânica foi separada e lavada com água (100 mL). As camadas aquosas foram extraídas sucessivamente com diclorometano (40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas. Ao filtrado foi adicionado ao ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (3,75 g, 19,7 mmols) e acetato de etil (60 mL). A mistura foi concentrada para remover o diclorometano. À
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113/407 suspensão residual foi adicionado acetato de etil (50 mL). A mistura foi agitada em 35QC e, então, agitada no banho de gelo durante 2,5 horas. O material insolúvel foi coletado por filtração e lavado com acetato de etil. O sólido foi seco através da circulação de ar para obter o composto X-3h (7,30 g, 63%).
1H-RMN (DMSO-De) δ: 9,02 (3H, br s), 7,48 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,45 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,29-5,17 (3H, m), 4,68 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,51 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,21 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,75 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,57 (3H, d, J = 7,2 Hz).
Etapa (6): Composto X-3h + Composto X-lf Composto X-3 [0254]A uma suspensão pré-resfriada de composto X-lf (9,29 g, 21,6 mmols) e o composto X-3h (12,0 g, 21,6 mmols) em acetato de etil (120 mL) em 40QC foi adicionado diclorofosfato de fenil (6,84 g, 4,82 mmols) e N-metilmorfolina (7,65 g, 76 mmols). A mistura foi agitada a -40QC durante 1,5 horas. 0,5 mol/L de ácido clorídrico (130 mL) foi adicionado para resfriar bruscamente. A camada orgânica foi separada e lavada com água (120 mL), solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio (120 mL), e a solução aquosa a 10% de cloreto de sódio (120 mL). As camadas aquosas foram extraídas sucessivamente com acetato de etil (60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concetradas para fornecer um material bruto (19,7 g). 6,58 g do resíduo bruto foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel eluída com acetato de n-hexano e etil para obter o composto X-3 (5,77 g).
1H-RMN (DMSO-De) δ: 11,84 (1H, s), 9,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (1H, s), 6,94 ( 2H, d, J = 8,2 Hz), 5,87 (1H, dd, J = 8,1, 5,0 Hz), 5,40 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,26 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,18 ( 1H, d, J = 11,8 Hz), 4,67 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,48 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,06 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,76 (3H, s), 1,52 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,46-1,44 (15H, m), 1,39 (9H, s).
Etapa (7): Composto X-3 Composto X-24
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114/407 [0255]Foi utilizado o composto X-3 (25,6 g, 30,0 mmol) para sintetizar o Composto X-24 do mesmo modo como na etapa (6) do Exemplo Referência 1.
[0256]Quantidade produzida: 28,08 g, (106%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 8,14 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,35-7,33 (3H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 8,9 , 4,9 Hz), 5,27 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,21-5,18 (2H, m), 5,05 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,09-4,07 (2H, m), 3,82 (3H , s), 1,62 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,55 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,53 (9H, s), 1,41 (9H, s).
Exemplo Referência 4: Síntese do Composto X-4 [Fórmula Química 122]
x-i· Si: X-4: X-4
Etapa (1): Composto X-3h + Composto X-2a —> Composto X-4a [0257]Composto X-3h (6,3 g, 11 mmols) e o composto X-2a (6,0 g, 11 mmols) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo como na etapa 6 do Exemplo Referência 3.
[0258]Quantidade produzida: 6,7 g, (65%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 11,87 (1H, s), 9,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31-7,29 (3H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,84 (1H, dd, J = 8,2, 4,8 Hz), 5,39 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,26 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,18 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,10 (2H, s), 4,96 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,68 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,49 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,07 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 2,92-2,80 (2H, m), 1,51 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,47 (9H, s), 1,35 (9H, s).
Etapa (2): Composto X-4a -> Composto X-4 [0259]Composto X-4a (28,3 g, 30 mmols) foi usado para sintetizar o composto alvo X-4 do mesmo modo como na etapa 6 do Exemplo Referência 1.
[0260]Quantidade produzida: 32 g, (103%)
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115/407 1H-RMN (CDCIs) δ: 8,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,11 (1H, s), 7,37-7,35 (3H, m),
7,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 ( 2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,81 (1H, dd, J = 8,0, 4,8 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 8,2, 5,0 Hz), 5,30-5,04 (7H, m), 4,09-4,03 (1H,
m), 3,82 (3H, s), 3,79 (3H, s), 2,89 (1H, dd, J = 16,4, 8,2 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 16,4,
5,0 Hz), 1,55-1,54 (12H, m), 1,40 (9H, s).
Exemplo Referência 5: Síntese do Composto X-5 [Fórmula Química 123]
Etapa (1): Composto X-5a —> Composto X-5 [0261]Composto X-5a (2,1 g, 5 mmola) foi suspenso em tolueno (20 mL) e a este foi, então, adicionada quinuclidin-4-ilmetanamina (0,74 g, 5,3 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 50QC durante 1 hora. A esta mistura foi adicionado ácido acético (0,57 mL, 10 mmols). O produto resultante foi agitado em refluxo durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil e a solução aquosa de hidróxido de sódio, então, separada e lavada com água e com uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter di-isopropílico para obter o composto X-5 (2,6 g, 95%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,35 (4H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (2H, s), 6,90 (4H, d, J =
8,7 Hz), 5,18 (4H, s), 3,82 (6H, s), 3,38 (2H, brs), 2,85-2,81 (6H, m), 1,42-1,38 (6H, m).
Exemplo Referência 6: Síntese do Composto X-6 [Fórmula Química 124]
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Etapa (1): Composto X-5a —> Composto X-6 [0262]Composto X-5a (2,1 g, 5 mmols) foi usado para sintetizar o Composto X-6 da mesma maneira que no Exemplo Referência 5.
[0263]Quantidade produzida: 2,18 g (80%) 1H-RMN (CDCls) δ: 7,36-7,32 (4H, m), 7,27 (2H, s), 6,91-6,87 (4H, m), 5,16 (4H, s), 4,59-4,49 (1H, m), 3,81 (6H, s), 3,24-3,20 (2H, m), 2,32-2,24 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,15-2,11 (2H, m), 1,88-1,82 (2H, m), 1,72 -1,67 (2H, m).
Exemplo Referência 7: Síntese do Composto X-7 [Fórmula Química 125]
Etapa (1): Composto X-7a —> Composto X-7 [0264]Composto X-7a (0,48 mg, 4,2 mmols) e trietilamina (0,58 ml, 4,2 mmols) foram dissolvidos em dimetilacetamida (12 mL) e a este foi, em seguida, adicionadi cloreto de metanossulfonil (0,3 mL, 3,9 mmols) em -20QC. A mistura foi agitada em -20QC durante 30 minutos. A esta mistura foi, então, adicionada aminoetilpirrolidina (0,48 g, 4,2 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o
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117/407 composto desejado com hexano/acetato de etil (contendo 3% de trietilamina). A fração contendo o composto desejado, foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto X-7 (0,75 g, 45%).
1H-RMN (CDCls) δ: 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,47-7,42 (1H, m), 7,34 (4H, dd,
J = 8,7, 2,3 Hz), 6,95-6,90 (3H, m ), 6,85-6,81 (2H, m), 5,11 (2H, s), 4,96 (2H, s),
3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,49 (2H, q, J = 5,9 Hz) , 2,72-2,65 (2H, m), 2,58-2,50 (4H,
m), 1,83-1,74 (4H, m).
Exemplo Referência 8: Síntese do Composto X-8 [Fórmula Química 126]
Etapa (1): Composto X-7a —> Composto X-8 [0265]Composto X-7a (0,5 g, 3,9 mmols) foi usado para sintetizar o
Composto X-7 da mesma maneira que no Exemplo Referência 7.
[0266]Quantidade produzida: 0,62 g (39%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 7,69-7,65 (1H, m), 7,47-7,45 (2H, m), 7,39 (1H, d, J =
8,8 Hz), 7,31-7,26 (2H, m), 7,01 -6,97 (2H, m), 6,87-6,83 (2H, m), 5,25 (2H, s), 4,91 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,08-2,89 (7H , m), 1,97-1,69 (6H, m).
Exemplo Referência 9: Síntese do Composto X-9 [Fórmula Química 127]
Etapa (1): Composto X-7a —> Composto X-9 [0267]Composto X-7a (0,5 g, 3,9 mmols) foi usado para sintetizar o
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Composto X-9 da mesma maneira que no Exemplo Referência 7.
[0268]Quantidade produzida: 0,64 g (43%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,69 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (4H, t, J = 8,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,13 (2H, s), 4,95 (2H, s), 4,72-4,55 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,80 ( 3H, s), 3,77-3,61 (1H, m), 3,142,94 (3H, m), 2,32-2,03 (3H, m), 1,92-1,76 (3H, m), 1,50-1,34 (1H, m).
Exemplo Referência 10: Síntese do Composto X-10 [Fórmula Química 128]
Etapa (1): Composto X-21 —> Composto X-10 [0269] Composto X-21 (1,9 g, 5,0 mmols) e di-isopropiletilamina (1,3 ml, 7,5 mmols) em diclorometano (25 mL) e a este foi, em seguida, adicionado clorofosfato de difenil (1,2 ml, 6,5 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 1 hora. A esta mistura foi, então, adicionada aminoetilpirrolidina (0,68 g, 6 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com hexano/acetato de etil (contendo 3% de trietilamina). A fração contendo o composto desejado, foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto X-10 (0,56 g, 19%).
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119/407 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,85 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,58-7,32 (12H, m), 5,25 (2H, s), 5,22 (2H, s), 3,37-3,35 (2H , m), 2,56-2,54 (2H, m), 1,72-1,65 (3H, m).
[0270]0s compostos indicados a seguir foram utilizados para sintetizar cada composto alvo da mesma maneira que no Exemplo Referência 10.
Exemplo Referência 11: Síntese do Composto X-11 [Fórmula Química 129]
[0271]Quantidade produzida: 0,37 g (15%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 7,49-7,21 (15H, m), 5,28 (2H, s), 5,23 (2H, s), 2,992,72 (7H, m), 2,02-1,55 (6H, m).
Exemplo Referência 12: Síntese do Composto X-12 [Fórmula Química 130]
X-12 [0272]Quantidade produzida: 0,52 g (20%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,82 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,57-7,20 (10H, m), 5,24 (2H, s), 5,23 (2H, s), 3,02 (2H, d , J = 6,4 Hz), 2,74-2,70 (6H, br m), 1,33-1,29 (6H, br m).
Exemplo Referência 13: Síntese do Composto X-13 [Fórmula Química 131]
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120/407 [0273]Quantidade produzida: 0,88 g (36%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 7,49-7,32 (12H, m), 5,28 (2H, s), 5,24 (2H, s), 3,41 2,82 (8H, m), 2,14-1,63 (5H, m).
Exemplo Referência 14: Síntese do Composto X-14 [Fórmula Química 132] .OBn
OBn [0274]Quantidade produzida: 1,0 g (39%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,97 (1H, br s), 7,93-7,90 (1H, m), 7,56-7,30 (10H, m),
5,25 (2H, s), 5,16 (2H, s), 4.16- 4,11 (1H, m), 3,24 (1H, br s), 2,34-2,18 (6H, m),
1,84-1,71 (5H, m).
Exemplo Referência 15: Síntese do Composto X-15 [Fórmula Química 133]
O
HO
Cl
X-15a
OPMB .OPMB .OPMB
OPMB
X-15 [0275]Quantidade produzida: 0,85 g (50%) [Μ + H] = 537,25
Exemplo Referência 16: Síntese do Composto X-16 [Fórmula Química 134]
OPMB
OPMB
134/456
121/407 [0276]Quantidade produzida: 2,0 g (71%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,41 (1H, s), 7,36-7,27 (5H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,4 Hz),
6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,28 ( 1H, br s), 5,06 (2H, s), 5,02 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,19 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,90-2,86 (6H, m), 1,41-1,38 (6H, m).
Exemplo Referência 17: Síntese do Composto X-17 [Fórmula Química 135]
[0277]Quantidade produzida: 1,3 g (49%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,34 (4H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,06 (2H, br s), 5,00 (2H, br s), 3,98 (1H, s), 3,83 (3H, d, J = 10,2 Hz), 3,80 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,25 (1H, s), 2,82 (2H, s), 2,42 (6H, dd, J = 53,5, 20,3 Hz).
Exemplo Referência 18: Síntese do Composto X-18 [Fórmula Química 136]
[0278]Quantidade produzida: 0,39 g (32%) [Μ + H] = 521,35
Exemplo Referência 19: Síntese do Composto X-19 [Fórmula Química 137]
135/456
122/407 [0279]Quantidade produzida: 1,3 g (50%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,34 (2H, dd, J = 11,5, 2,8 Hz), 7,31-7,27 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 10,4, 1,9 Hz), 6,92 (2H, dt, J = 9,3, 2,4 Hz), 6,82 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 5,95 (1H, t, J = 6,1 Hz), 5,08 (4H , s), 3,82 (3H, s), 3,79 (3H,
s), 3,20 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,91 -2,87 (6H, m), 1,42-1,38 (6H, m).
Exemplo Referência 20: Síntese do Composto X-20 [Fórmula Química 138]
F
X-20 [0280]Quantidade produzida: 1,1 g (42%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,33 (4H, dd, J = 13,7, 8,6 Hz), 6,91-6,79 (6H, m), 5,05 (4H, s), 4,00-3,89 (1H, m), 3,82 (3H , s), 3,77 (3H, dd, J = 18,3, 6,6 Hz), 3,59 (1H, t, J = 20,3 Hz), 3,21 (1H, d, J = 28,7 Hz), 2,85 (1H, s), 2,57 (1H, d, J = 39,9 Hz), 2,35 (3H, s), 1,81 (5H, s).
Exemplo Referência 21: Síntese do Composto X-21 [Fórmula Química 139]
Etapa (1): Composto X-21 a —> Composto X-21 B [0281]Composto X-21 a (13,5 g, 38 mmols) foi suspenso em diclorometano (100 ml_),e a ele foi, então, adicionado cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina (5,6 g, mmols), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (11 g, 57 mmols) e trietilamina (7,94 mL, 57 mmols), simultaneamente. A mistura foi agitada em
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123/407 temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. A solução resultante foi, então, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, então, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter diisopropílico para obter o composto X-21b (15,1 g, 100%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,42-7,26 (12H, m), 7,16 (2H, d, J = 10,4 Hz), 5,17 (2H, s), 5,13 (2H, s), 3,48 (3H, s), 3,32 (3H, s).
Etapa (2): Composto X-21b Composto X-21c [0282]Composto X-21b (15,1 g, 38 mmols) foi suspenso em tetrahidrofurano (320 mL) e a ele foi, em seguida, adicionado brometo de metil magnésio (0,99 mol/L em tetrahidrofurano, 77 mL, 76 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com solução saturada de cloreto de amônio, depois extraída com acetato de etil e lavada com água e com uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter di-isopropílico para obter o composto X-21c (13 g, 97%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,44-7,26 (12H, m), 5,21 (2H, s), 5,16 (2H, s), 2,52 (3H, s).
Etapa (2): Composto X-21c Composto X-21 [0283]Composto X-21c (13 g, 37 mmol) foi dissolvido em piridina (200 mL) e a ele foi, em seguida, adicionou-se dióxido de selênio (10,3 g, 93 mmols). A mistura foi agitada em 80QC durante 1 dia. A mistura de reação foi filtrada e evaporada. O resíduo foi diluído com solução aquosa de ácido clorídrico e com acetato de etil, em seguida, a mistura foi separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e,
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124/407 em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter di-isopropílico para obter o composto
X-21 (11,5 g, 82%).
1H-RMN (DMSO-De) δ: 7,52-7,48 (3H, m), 7,44-7,32 (9H, m), 5,27 (2H, s),
5,23 (2H, s).
Exemplo Referência 22: Síntese do Composto X-22 [Fórmula Química 140]
Etapa (1): Composto X-1g —> Composto X-22 [0284]Uma solução do Composto X-1G (4,20 g, 5,0 mmols) em diclorometano (20 ml) foi resfriado em -40QC. Uma solução de ácido mcloroperbenzóico (1,46 g, 5,5 mmols) em diclorometano (20 ml) foi adicionada gota a gota. Depois de agitar em -40QC durante 30 minutos, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 15% foi adicionada a esta, o diclorometano foi evaporado sob pressão reduzida, seguido por extração com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 5% de hidrogenocarbonato de sódio, em seguida, salmoura saturada e, então, seca com solução anidra de sulfato de magnésio. A substância inorgânica foi removida por filtração, seguida, por concentração em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o Composto X-22, tal como uma forma amarela.
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125/407 [0285]Rendimento: 2,59 g, (60%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 1,43 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,61 (9H, s), 1,78 (3H, d, J = 7,53 Hz), 3,48 ( 1H, q, J = 7,53 Hz), 4,05 (1H, d, J = 12,67 Hz), 4,74 (1H, dd, J = 4,96, 1,38 Hz), 5,17 (1H, d, J = 12,67 Hz), 6,25 ( 1H, dd, J = 9,98, 4,96 Hz),
6,95 (1H, s), 7,28-7,44 (11H, m), 8,09 (1H, d, J = 9,98 Hz), 8,30 (1H, s).
Exemplo Referência 23: Síntese do Composto X-23 [Fórmula Química 141]
Etapa (1): Composto X-1 h —> Composto X-23 [0286]A partir do composto X-1h (4,20 g, 5,0 mmols), Composto X-23 foi obtido como um sólido branco, utilizando o mesmo método que no Exemplo Referência 22.
[0287]Rendimento: 2,26 g, (53%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 1,39 (3H, d, J = 7,47 Hz), 1,42 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,88 ( 1H, q, J = 7,47 Hz), 4,34 (1H, d, J = 12,05 Hz), 4,59 (1H, d, J = 5,03 Hz), 4,63 (1H, d, J = 12,05 Hz), 6,31 (1H, dd, J = 9,76, 5,03 Hz), 7,00 (1H, s), 7,25-7,48 (11H, m), 7,95 (1H, d, J = 9,76 Hz), 8,19 (1H, s).
Exemplo Referência 25: Síntese do Composto X-25 [Fórmula Química 142]
Composto:
X-25:5-cloro-1-ciclopropil-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-N-((1 R,3r,5S)-8-metil139/456
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8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida [Fórmula Química 143]
[0288]A uma solução de ácido 5-cloro-1-ciclopropil-6,7-bis((4metoxibenzil)oxi)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (WO2013052568A1, 8 g, 14,93 mmols) e 2-cloridrato de (1R, 5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-amina, (3,34 g, 15,7 mmols) em DCM (700 mL) foram adicionados DIPEA (9,12 mL, 52,2 mmols) e PyBOP (9,32 g, 17,9 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite e, em seguida, concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel automatizada (coluna de 120 g, 0-10% de MeOH em DCM). O produto isolado foi purificado novamente por meio de cromatografia de sílica gel automatizada (coluna de 24 g, 0-10% de MeOH em DCM) para obter o composto X-25 (4,64 g, 47% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: (M + H)+: 658,2.
1H RMN (DMSO-de): 10,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,62-3,69 (m, 1H), 3,02-3,16 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,90-2,15 (m, 6H), 1,60 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,25-1,35 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H).
Exemplo Referência 26: Síntese do Composto X-26 [Fórmula Química 144] composto X-26:
5-cloro-1-etil-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-N-((1 R,3r,5S)-8-metil-8azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida
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127/407 [Fórmula Química 145]
[0289]A uma solução de ácido 5-cloro-1-etil-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (WO2013052568A1, 10,0 g, 19,1 mmols) e 2cloridrato de (1 R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-amina (4,07 g, 19,1 mmols) em DCM (800 mL) foram adicionados DIPEA (11,7 ml, 66,8 mmols) e PyBOP (11,92 g, 22,90 mmols) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada durante 0,5 h. A mistura foi concentrada, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em sílica gel automatizada (coluna de 120 g, 0-10% de MeOH em DCM). As frações contendo o produto foram combinadas e lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, salmoura, e água, sucessivamente. O produto foi novamente purificado através de cromatografia de sílica gel automatizada (coluna de 24 g, 0-10% de MeOH em DCM) para obter o composto X-26 (5,95 g, 48% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: (M + H)+: 646,2.
1H-RMN (CDCIs) δ: 10,71 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,31 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,40-3,55 (m, 2H), 2,58-2,73 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H), 2,31-2,41 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,01 (d, J = 14,9 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz,
3H).
Exemplo 1: Síntese do Composto 1-1 [Fórmula Química 146]
1í 1b 1c ° 1c
141/456 O
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Etapa (1): Composto 1 a Composto 1 b [0290]Composto 1a (14,53 g, 74,8 mmols) foi dissolvido em diclorometano (150 mL) e a este foi, em seguida, adicionado, gota a gota, tribrometo de boro (50 g, 200 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água gelada, e evaporada. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração e lavado com água. Deste modo, o composto 1b foi obtido (11,2 g, 90%).
Ή-RMN (DMSO-De) δ: 10,18 (1H, s), 9,66 (1H, s), 7,06 (1H, s), 6,92 (1H, s), 5,16 (2H, s).
Etapa (2): Composto 1b Composto 1c [0291]Composto 1B (13,20 g, 79 mmols) foi dissolvido em dimetilacetamida (130 mL) e a ele foram, então, adicionados carbonato de potássio (32,9 g, 238 mmols), cloreto de p-metoxibenzil (26,0 ml, 191 mmols) e iodeto de sódio (11,91 g, 79 mmols), simultaneamente. A mistura foi agitada em 50QC durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com água e éter di-isopropílico. Desta forma, foi proporcionado o composto 1c (37.32g 116%).
Ή-RMN (CDCI3) δ: 7,37-7,33 (5H, m), 6,92-6,88 (5H, m), 5,16 (2H, s), 5,16 (2H, s), 5,12 (2H, s), 3,82 (3H , s), 3,81 (3H, s).
Etapa (3): Composto 1c Composto ld [0292]Uma solução de 2 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio (119 ml, 237 mmols) foi adicionada a uma solução da quantidade total do composto 1C produzido (37.32g, 79 mmols) em tetrahidrofurano (30 mL) e metanol (30 mL). A solução resultante foi agitada em 70QC durante 1 hora. À mistura reacional foi adicionada água e 2 mol/L de soluções aquosas de ácido clorídrico (120 mL). O
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129/407 sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com água para obter o composto ID (42,71 g, 127%).
1H-RMN (CDCIs) δ: 7,69 (1H, s), 7,36-7,34 (4H, m), 7,02 (1H, s), 6,91-6,87 (4H, m), 5,15 (2H, s), 5,09 (2H , s), 4,73 (2H, s), 4,69 (1H, br s), 3,81 (3H, s), 3,80 (3H, s).
Etapa (4): Composto Id 1e Composto [0293]A quantidade total de Composto Id produzido (42,71 g, 79 mmols) foi suspenso em acetona (350 mL) e a este foi, em seguida, adicionado reagente de Jones (2,67 mol/L, 71,0 mL, 190 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água, em seguida, foi adicionado bissulfito de sódio em 0QC. A solução resultante fo, então, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, 0 líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter di-isopropílico para obter o composto 1-e (26,94 g, 81%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,38 (2H, s), 7,35 (4H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (4H, d, J = 8,1 Hz), 5,21 (4H, s), 3,82 (6H, s).
Etapa (5): Composto 1e Composto 1f [0294]Composto 1e (1,88 g, 4,5 mmols) foi suspenso em tolueno (20 mL), e a este foi, em seguida, adicionado aminoetilpirrolidina (0,60 mL, 4,7 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mistura foi adicionado ácido acético (0,28 mL, 4,9 mmols). A mistura resultante foi agitada em refluxo durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil e solução aquosa de hidróxido de sódio, em seguida, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com
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130/407 éter di-isopropílico para obter o composto 1f (2,10 g, 91%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,36-7,32 (6H, m), 6,92-6,89 (4H, m), 5,17 (4H, s), 3,81 (6H, s), 3,78-3,73 (2H, m), 2,72 -2,68 (2H, m), 2,56 (4H, br s), 1,74 (4H, br s).
Etapa (6): Composto X-1 + Composto 1f Composto 1g Composto 1-1 [0295]Composto 1f (517 mg, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução do composto X-1 (932 mg, 1,00 mmol) em dimetilformamida (2 mL) em 0QC, e a solução resultante foi agitada em 0QC durante 1 dia. A mistura de reação foi lentamente adicionada em uma solução salina a 5% (30 mL) (contendo 1,5 g de bissulfito de sódio) em 0QC. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e, em seguida, suspenso em água. A suspensão foi liofilizada para obter 1g de composto como um sólido de cor de laranja. 1g do composto produzido foi utilizado como era, sem ser purificado, na próxima reação.
[0296]A quantidade total de 1g do composto produzido foi dissolvida em diclorometano (10 mL), e a solução foi resfriada em -40QC. A este foram, então, adicionados anisol (1,3 mL, 12 mmols) e 2mol/L de solução de cloreto de alumínio (6,00 mL, 12 mmols) em nitrometano, simultaneamente. O produto resultante foi agitado em 0QC durante 30 minutos. A mistura de reação foi dissolvida em água, uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 mol/L, e acetonitrila. A solução resultante foi, então, lavada com éter di-isopropílico. Para a fase aquosa foi adicionada resina HP20-SS, em seguida, acetonitrila foi removida por destilação sob pressão reduzida. A mistura líquida resultante foi purificada por cromatografia em coluna de ODS. Para a solução do composto alvo resultante foi adicionada resina HP20-SS, em seguida, acetonitrila foi removida por destilação sob pressão reduzida. A mistura líquida resultante foi purificada por cromatografia em coluna HP20-SS. Para a solução do composto alvo resultante foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,2 N até que tudo deu um pH de 6,0. Depois disso, um pedaço de gelo seco foi adicionado. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e, então,
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131/407 liofilizada para obter o composto 1-1 como um pó de cor de laranja.
[0297]Quantidade produzida: 163,5 mg, (18%).
1H-RMN (D2O) δ: 6,99 (3H, s), 5,80 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,47 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,07 (1H, d, J = 14,1 Hz) , 4,30 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,11 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,00 (2H, br s), 3,69-3,52 (6H, m), 2,23 (4H, br s), 1,59 (3H, d, J = 5,8 Hz), 1,53 (3H,
s), 1,51 (3H, s).
Anal. Elem.: C32H34N7O11S2Na(H2O)4,8
Calculado: C, 44,37; H, 5,07; N, 11,32; S, 7,40; Na, 2,65 (%)
Encontrado: C, 44,29; H, 4,98; N, 11,52; S, 7,27; Na, 2,76 (%)
Exemplo 2: Síntese do Composto I-2 [Fórmula Química 147]
Etapa (1): Composto 2a —> Composto 2b [0298]Composto 2a (2,33 g, 10,2 mmols) foi utilizado para sintetizar 0 composto alvo do mesmo modo que na etapa 1 do Exemplo 1.
[0299]Quantidade produzida: 2,00 g, (98%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 10,55 (2H, br s), 7,09 (1H, s), 5,22 (2H, s).
Etapa (2): Composto 2b -> Composto 2c [0300]Composto 2b (2,00 g, 9,97 mmols) foi utilizado para sintetizar 0 composto alvo do mesmo modo que na etapa 2 do Exemplo 1. [0301]Quantidade produzida: 4,85 g, (110%)
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132/407 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,39-7,37 (3H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,18 (2H, s), 5,11 (2H, s), 5,09 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,80 (3H, s).
Etapa (3): Composto 2c Composto 2d [0302]A quantidade total de composto 2c produzido (4,85 g, 9,97 mmol) foi utilizada para sintetizar 0 composto alvo do mesmo modo que na etapa 3 do Exemplo 1.
[0303]Quantidade produzida: 4,46 g, (98%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,62 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,09 (2H, s), 5,04 (2H, s), 4,99 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s).
Etapa (4): Composto 2d 2e Composto [0304]Composto 2d (4,46 g, 9,72 mmols) foi utilizado para sintetizar 0 composto alvo do mesmo modo que na etapa 4 do Exemplo 1.
[0305]Quantidade produzida: 3,32 g, (75%, contendo 0 composto 2c) [0306]Composto 2e produzido foi utilizado como era, sem ser purificado, na próxima reação.
Etapa (5): Composto 2e Composto 2f [0307]Composto 2e (2,36 g, 5,19 mmols) foi utilizado para sintetizar 0 composto alvo do mesmo modo que na etapa 5 do Exemplo 1.
[0308]Quantidade produzida: 0,98 g, (34%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,39-7,36 (3H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,16 (2H, s), 5,03 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,80-3,77 (5H, m), 2,73 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,61 -2,56 (4H , m), 1,77-1,74 (4H, m).
Etapa (6): Composto X-1 + Composto 2f Composto 2g [0309]Composto X-1 (932 mg, 1,00 mmol) e 0 composto 2f (551 mg, 1,00 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa
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133/407 do Exemplo 1. Quantidade produzida: 124,3 mg, (13%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,31 (1H, dd, J = 7,78, 1,53 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,78,
1,53 Hz), 6,98 (1H, s), 6,83 (1H, t, J = 7,78 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,96 Hz), 5,38 (1H, d, J = 4,96 Hz), 4,31 (1H, t, J = 7,32 Hz), 4,11-3,94 (4H, m), 3,51 (1H, d, J = 17,23
Hz), 3,11 (3H, br s), 2,83-2,72 (2H, m), 2,61 -2,41 (5H, m), 2,19 (1H, br s), 2,13 (1H, br s), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
Anal. Elem.: C32H32.8CIN7O11 S2Na1,2(H2O)6,7
Calculado: C, 40,92; H, 4,96; Cl, 3,77; N, 10,44; S, 6,83; Na, 2,94 (%)
Encontrado: C, 40,77; H, 4,91; Cl, 3,53; N, 10,72; S, 6,99; Na, 2,94 (%)
Exemplo 3: Síntese do Composto I-3 [Fórmula Química 148]
Etapa (1): Composto 3a —> Composto 3b [0310]Composto 3a (60 g, 140 mmols) foi suspenso em diclorometano (300 mL) e a ele foram, então, adicionados cloridrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina (16,5 g, 169 mmols) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (32,2 g, 168 mmols), simultaneamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia. A esta mistura foram depois adicionados cloridrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina (4,10 g, 42 mmols) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (8,05 g, 42 mmols), simultaneamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3
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134/407 horas. A esta mistura foram depois adicionados cloridrato de N,Odimetilhidroxilamina (4,10 g, 42 mmols) e cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (8,05 g, 42 mmols), simultaneamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. A solução resultante foi, então, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter di-isopropílico para obter o composto 3b (62,07 g, 94%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,36-7,32 (4H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,93-6,89 (3H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,06 (2H, s), 4,98 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,45-3,31 (6H, br m).
Etapa (2): Composto 3b Composto 3c [0311]Composto 3b (18,88 g, 40 mmols) foi suspenso em tetrahidrofurano (380 mL) e a ele foi, em seguida, adicionado brometo de metil magnésio (0,99 mol/L em tetrahidrofurano, 81 mL, 80 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com uma solução saturada de cloreto de amônio, depois extraída com acetato de etil e lavada com água e com uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter di-isopropílico para obter o composto 3c (13,19 g, 77%).
1H-RMN (CDCIs) δ: 7,39-7,33 (5H, m), 6,93-6,91 (3H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,09 (2H, s), 4,96 (2H, s ), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 2,62 (3H, s).
Etapa (3): Composto 3c Composto 3d [0312]Composto 3c (13,19 g, 31 mmols) foi dissolvido em piridina (130 mL) e a ele foi, em seguida, adicionado dióxido de selênio (8,57 g, 77 mmols). A mistura foi
148/456
135/407 agitada em 80QC durante 1 dia. A mistura de reação foi filtrada e evaporada. O resíduo foi diluído com uma solução aquosa de ácido clorídrico e acetato de etil, em seguida, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter di-isopropílico para obter o composto 3d (12,41 g, 88%).
1H-RMN (DMSO-De) δ: 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,24 (2H, s), 4,92 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,74 (3H, s).
Etapa (4): Composto 3d Composto 3e [0313]Composto 3d (2,28 g, 5,0 mmols) foi dissolvido em dimetilacetamida (20 mL) e a ele foram, então, adicionados 4-aminometilquinuclidina (2,10 g, 15,0 mmols), hidroxibenzotriazol (0,74 g, 5,50 mmols) e 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (1,05 g, 5,50 mmols), simultaneamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia e em 40QC durante 1 dia. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de ácido clorídrico e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil e solução aquosa de hidróxido de sódio, em seguida, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com acetato de etil para obter o composto 3-e (0,50 g, 17%).
1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,80 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,99 (2H, d, J =
8,7 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,22 (2H, s) , 4,90 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,74 (3H,
s), 3,01 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,81 (6H, t, J = 7,6 Hz), 1,37 (6H, t, J = 7,6 Hz).
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Etapa (2): Composto X-1 + Composto 3e —> Composto 3f [0314]Composto X-1 (745 mg, 0,80 mmol) e composto 3e (463 mg, 0,80 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 6 do Exemplo 1. Quantidade produzida: 284,2 mg, (35%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,31 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,01 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz) , 5,45 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,65 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,11-4,05 (2H, m), 3,60-3,42 (6H, m), 3,36 (2H, s), 1,95 (6H, t, J = 7,8 Hz), 1,57 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,52 (3H, s), 1,51 (3H, s).
Anal. Elem: C34H37CIN7O11 S2Na(H2O)6,4
Calculado: C, 42,65; H, 5,24; Cl, 3,70; N, 10,24; S, 6,70; Na, 2,40 (%)
Encontrado: C, 42,61; H, 5,26; Cl, 3,83; N, 10,32; S, 6,71; Na, 2,43 (%)
Exemplo 4: Síntese do Composto I-4 [Fórmula Química 149]
O x-1 45 ic
Etapa (1): Composto 1e + Composto 4a —> Composto 4b [0315]Composto 1e (1,88 g, 4,5 mmols) foi dissolvido em etanol (10 mL) e a ele foi, em seguida, adicionado 0 composto 4a (0,58 g, 4,5 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com etanol e éter di-isopropílico para originar 0
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137/407 composto 4b (2,00 g, 84%).
1H-RMN (CDCls) δ: 7,80 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,5
Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,49 (1H, br s), 5,01 (2H, s),
4,65 (2H, s), 4,35 (2H, br s), 3,78 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,27-3,01 (6H, br m), 1,90 (4H, br s).
Etapa (2): Composto X-1 + Composto 4b -> Composto 4c [0316]Composto X-1 (932 mg, 1,00 mmol) e o composto 4b (532 mg, 1,00 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 6 do Exemplo 1.
[0317]Quantidade produzida: 64,5 mg (6%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,31 (1H, s), 7,15 (1H, s), 6,98 (1H, s), 5,79 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,03 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,45 (2H, d, J = 4,6 Hz), 4,25 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,01 (1H, q, J = 7,0 Hz) , 3,81-3,43 (6H, m), 2,24-2,06 (4H, m), 1,51-1,49 (9H, m).
Anal. Elem.: C32H34.5N8O11S2Na1.5(H2O)10,3
Calculado: C, 38,77; H, 5,60; N, 11,30; S, 6,47; Na, 3,48 (%)
Encontrado: C, 38,76; H, 5,45; N, 11,42; S, 6,34; Na, 3,49 (%)
Exemplo 5: Síntese do Composto I-5 [Fórmula Química 150]
X-1 ic
Etapa (1): Composto 5a —> Composto 5b
151/456
138/407 [0318]Composto 5a (8,50 g, 50 mmols) e cloridrato de hidroxilamina (5,21 g, 75 mmols) foram dissolvidos em etanol (50 mL) e água (25 ml) e a ele foi, em seguida, adicionado carbonato de sódio (10,6 g, 100 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com éter etílico e uma solução aquosa de hidróxido de sódio, em seguida, separada e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado por destilação a vácuo (4 mmHg, 116QC) para obter o composto 5b (1,88 g, 29%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 3,09 (2H, br s), 2,75 (2H, br s), 2,57 (4H, br s), 1,78 (4H, br s).
Etapa (2): Composto 5b + Composto 1e Composto 5c [0319]Composto 1e (2,10 g, 5,0 mmols) foi dissolvido em etanol (10 mL) e a ele foi, em seguida, adicionado o composto 5b (0,65 g, 5,0 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia, em 50QC durante 2 horas e em 80QC durante 4 horas. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com etanol e éter di-isopropílico para originar o composto 5c (1,81 g, 68%).
Ή-RMN (CDCI3) δ: 7,69 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,39-7,36 (4H, m), 6,92-6,89 (4H, m), 5,23 (2H, s), 5,19 (2H , s), 4,19 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,81 (6H, s), 2,90 (2H, br s), 2,60 (4H, br s), 1,77 (4H, br s).
Etapa (3): Composto X-1 + Composto 5c Composto 5d [0320]Composto X-1 (932 mg, 1,00 mmol) e 0 composto 5c (533 mg, 1,00 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 6 do Exemplo 1.
[0321]Quantidade produzida: 158,9 mg, (14%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,47 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,02 (1H, s), 5,81 (1H, d, J = 4,8
Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,04 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,63-4,58 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,08 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3.89- 3,49 (6H, m), 2,22 (4H, br s), 1,58 (3H,
152/456
139/407 d, J = 7,2 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
Anal. Elem.: C32H33.8N7O12S2Na1,2(H2O)8,3
Calculado: C, 40,47; H, 5,35; N, 10,32; S, 6,75; Na, 2,90 (%)
Encontrado: C, 40,39; H, 5,30; N, 10,59; S, 6,64; Na, 3,02 (%)
Exemplo 6: Síntese do Composto I-6 [Fórmula Química 151]
zOC
OOf 3o-6GEtapa (1): Composto 6a -> Composto 6b [0322]Composto 6a (2,81 g, 9,11 mmols) foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e a este foi, em seguida, adicionada, gota a gota, tribrometo de boro (2,5 ml,
26,4 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
A esta mistura foi, então, adicionado, gota a gota, metanol (10 mL, 247 mmols) em
0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 10 minutos. A mistura de reação foi evaporada. Desta forma, foi proporcionado o composto 6b (5,53 g, 168%). Composto
6b produziu foi utilizado como era, sem ser purificado, na próxima reação.
Etapa (2): Composto 6b —> Composto 6c [0323]A quantidade total de composto 6b produzido (5,53 g, 9,11 mmols) e trietilamina (5,68 mL, 41,0 mmols), os quais foram dissolvidos em diclorometano (30 mL) e a eles foram, então, adicionados dicarbonato de di-t-butil (6,35 mL, 27,3 mmols) e N,N-dimetil-4-aminopiridina (0,06 g, 0,5 mmol), simultaneamente, em 0QC.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia. A mistura de reação foi
153/456
140/407 diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com hexano/ acetato de etil (contendo 3% de trietilamina). A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto 6c (1,27 g, 29%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,89 (1H, s), 7,47 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,62 (4H, br s), 1,82 (4H, br s), 1,56 (18H, s).
Etapa (3): Composto X-1 + Composto 5c Composto 5d [0324]Composto X-1 (932 mg, 1,00 mmol) e 0 composto 5c (481 mg, 1,00 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 6 do Exemplo 1.
[0325]Quantidade produzida: 175,2 mg, (18%)
Ή-RMN (D2O) δ: 7,33 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,02 (1H, s), 5,80 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,47-4,25 (3H, m), 4,04 (1H, br s), 3,72-3,47 (6H, m), 2,22 (4H, br s), 1,56-1,50 (9H, m).
Anal. Elem.: C31H34N7O10S3Na(H2O)7,4 . Calculado: C, 40,60; H, 5,36; N, 10,69; S, 10,49; Na, 2,51 (%)
Encontrado: C, 40,65; H, 5,22; N, 10,88; S, 10,20; Na, 2,51 (%)
Exemplo 7: Síntese do Composto 1-7 [Fórmula Química 152]
154/456
141/407
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TBBC
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c •N Ί CC=>. =
Etapa (1): Composto 7a + Composto 7b —> Composto 7c [0326]Composto 7a (10,0 g, 41,6 mmols) foi suspenso em diclorometano (100 mL) e a este foi, em seguida, adicionado 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (6,1 mL, 45,8 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi adicionada à mistura de Composto 7b (23,90 g, 125 mmols) e bicarbonato de sódio (17,65 g, 167 mmols) em tetrahidrofurano (100 mL) e água (100 mL) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de ácido clorídrico (pH ajustado = 5) e acetato de etil, em seguida, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com hexano/acetato de etil. A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto 7c (15,5 g, 101 %).
1H-RMN (CDCIs) δ: 7,39 (1H, s), 6,51 (1H, s), 4,02-3,98 (4H, m), 3,89 (3H,
s), 3,82 (3H, s), 0,89 (9H, s ), 0,09 (6H, s).
Etapa (2): Composto 7c —> Composto 7d
155/456
142/407 [0327]Ο composto 7c (14,5 g, 39,0 mmols) e trifenilfosfina (12,28 g, 46,8 mmols) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (150 mL) e a este foi, então, adicionado, gota a gota, azodicarboxilato de dimetil (2,7 mol/L em tolueno, 17,35 mL,
46,8 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A esta mistura foi, então, adicionada, gota a gota, uma mistura de ácido acético e metanol (1:1) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e tolueno, em seguida, ela foi separada e lavada com uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. Ο sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (150 mL) e hexano (100 ml) e armazenado em -20QC durante durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e lavada com tolueno/hexano (1/1).
[0328]O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com hexano/acetato de etil. A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto 7d (6,37 g, 46%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,17 (1H, s), 6,67 (1H, s), 4,11 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,95 (3H, s), 3,93-3,90 (5H, m), 0,83 (9H, s), -0,01 (6H, s).
Etapa (3): Composto 7d Composto 7e [0329]Trifenilfosfina (7,09 g, 27,0 mmols) foi dissolvido em diclorometano (60 mL) e a esta foi, em seguida, adicionado, gota a gota, bromo (1,30 mL, 25,3 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A esta mistura foi, então, adicionada uma solução do Composto 7d (6,37 g, 18,0 mmols) em diclorometano (20 mL) em 0QC. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi diluída com água e diclorometano, em seguida, separada e lavada com uma solução saturada de carbonato de hidrogênio
156/456
143/407 de sódio e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com hexano/acetato de etil. A fração contendo o composto desejado, foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto 7e (4,41 g, 81%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,17 (1H, s), 6,69 (1H, s), 4,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,96 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,64 ( 2H, t, J = 6,8 Hz).
Etapa (4): O composto 7e Composto 7f [0330]Composto 7e (4,41 g, 14,6 mmols) foi utilizado para sintetizar 0 composto alvo do mesmo modo que na etapa 1 do Exemplo 1.
[0331]Quantidade produzida: 3,80 g, (95%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 9,91 (2H, br s), 6,94 (1H, s), 6,73 (1H, s), 4,24 (2H, br s), 3,76 (2H, br s).
Etapa (5): Composto 7f Composto 7g [0332]O composto 7f (3,80 g, 13,87 mmols) foi utilizado para sintetizar 0 composto alvo do mesmo modo que na etapa 2 do Exemplo 1.
[0333]Quantidade produzida: 7,25 g (102%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,36-7,33 (4H, m), 7,23 (1H, s), 6,93-6,87 (4H, m), 6,71 (1H, s), 5,13 (2H, s), 5,06 (2H , s), 4,33 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,82 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,8 Hz).
Etapa (6): Composto 7g Composto 7h [0334]O composto 7g (3,50 g, 6,80 mmols) foi dissolvido em dimetilacetamida (35 mL) e a ele foram, então, adicionados pirrolidina (1,13 mL, 13,61 mmols) e iodeto de sódio (1,02 g, 6,80 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil e uma solução aquosa de hidróxido de sódio, em seguida, separada e lavada
157/456
144/407 com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel de amino para eluir o composto desejado com hexano/acetato de etil. A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto 7h (0,62 g, 18%).
1H-RMN (CDCIs) δ: 7,36-7,33 (4H, m), 7,22 (1H, s), 6,92-6,86 (4H, m), 6,70 (1H, s), 5,12 (2H, s), 5,06 (2H , s), 4,08 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,82 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,57 (4H, br s), 1,76 (4H, br s).
Etapa (7): Composto X-1 + Composto 7h Composto 7i [0335]Composto X-1 (932 mg, 1,00 mmol) e 0 composto 7h (505 mg, 1,00 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 6 do Exemplo 1.
[0336]Quantidade produzida: 292,8 mg, (33%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,13 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,83 (1H, s), 5,81 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,05 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,62-4,45 (2H, m), 4,29 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,06 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3.91- 3,71 (3H, m), 3,58 (2H, br s), 3,513,44 (1H, m), 2,22 (4H, br s), 1,56 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s) , 1,50 (3H, s).
Anal. Elem.: C31H34N7O11S2Na(H2O)5,7
Calculado: C, 42,77; H, 5,26; N, 11,26; S, 7,37; Na, 2,64 (%)
Encontrado: C, 42,50; H, 5,22; N, 11,55; S, 7,40; Na, 2,70 (%)
Exemplo 8: Síntese do Composto I-8 [Fórmula Química 153]
158/456
145/407
l-S
Etapa (1): Composto 8a —> Composto 8b [0337]Composto 8a (21,4 g, 50 mmols) foi usado para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 1 do Exemplo 3.
[0338]Quantidade produzida: 21,27 g, (90%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,40 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,37-7,33 (4H, m), 7,29 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,07 (2H, s), 5,03 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,34 (3H, s).
Etapa (2): Composto 8b -> Composto 8c [0339]Composto 8b (21,27 g, 45 mmols) foi usado para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 2 do Exemplo 3.
[0340]Quantidade produzida: 17,17 g, (89%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (2H, d, J =
8,7 Hz), 5,09 (2H, s), 5,07 (2H, s), 3,83 (3H, s) , 3,80 (3H, s), 2,54 (3H, s).
Etapa (3): Composto 8c -> Composto 8d [0341]Composto 8c (21,27 g, 45 mmols) foi usado para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 3 do Exemplo 3.
[0342]Quantidade produzida: 17,58 g, (96%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 7,64 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 7,1 Hz),
159/456
146/407
7,28 (2Η, d, J = 7,3 Hz), 6,99 ( 2H, d, J = 7,3 Hz), 6,86 (2H, d, J = 7,1 Hz), 5,21 (2H, s), 5,09 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,74 (3H, s).
Etapa (4): o composto 8d 8e Composto [0343]Composto 8d (2,28 g, 5,0 mmols) e diisopropiletilamina (1,3 mL, 7,5 mmols) foram dissolvidos em diclorometano (20 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado clorofosfato de difenil (1,6 mL, 7,5 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 1 hora. A esta mistura foi, então, adicionada aminoetilpirrolidina (0,7 mL, 5,5 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com hexano/acetato de etil (contendo 3% de trietilamina). A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 8e (0,58 g, 21%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,11 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,50 (1H, br s), 7,38 (2H, d, J =
7,7 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 7,7 Hz), 5,10 (4H, s), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,55 (4H, br s), 1,79 (4H, br s).
Etapa (5): Composto X-1 + Composto 8e Composto 8f [0344]Composto X-1 (932 mg, 1,00 mmol) e 0 composto 8e (553 mg, 1,00 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 6 do Exemplo 1.
[0345]Quantidade produzida: 434,5 mg, (44%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,73 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,03 (1H, s), 5,80 (1H, d, J = 4,6
Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,28 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,14-4,08 (1H, m), 3,99-3,92
160/456
147/407 (1H, m), 3,85-3,79 (1 Η, m), 3,74-3,69 (1 Η, m) , 3,58 (5Η, br s), 2,24 (4H, br s), 1,58 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
Anal. Elem.: C32H34.8CIN7O11 S2Na1,2(H2O)5,5
Calculado: C, 41,79; H, 5,02; Cl, 3,85; N, 10,66; S, 6,97; Na, 3,00 (%)
Encontrado: C, 41,69; H, 4,95; Cl, 3,83; N, 10,81; S, 7,10; Na, 2,96 (%)
Exemplo 9: Síntese do Composto I-9 [Fórmula Química 154] _ o
Etapa (1): Composto X-4 + Composto 8e —> Composto I-9 [0346]Composto X-4 (1,082 mg, 1,00 mmol) e o composto 8e (553 mg, 1,00 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa do Exemplo 1.
[0347]Quantidade produzida: 414,9 mg, (38%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,71 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,08 (1H,
s), 5,74 (1H, d, J = 4,6 Hz) , 5,46 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,09 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 9,9, 3,6 Hz), 4,27 (1H, d, J = 14,2 Hz) , 4,03 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,98
3,91 (1H, m), 3,85-3,45 (7H, m), 2,77-2,64 (2H, m), 2,24 (4H, br s), 1,56 ( 3H, d, J =
7,0 Hz).
Anal. Elem.: C32H31.4CIN7O13S2Na2.6(H2O)6,9
Calculado: C, 38,22; H, 4,53; Cl, 3,53; N, 9,75; S, 6,38; Na, 5,94 (%)
Encontrado: C, 38,22; H, 4,53; Cl, 3,67; N, 9,84; S, 6,35; Na, 6,04 (%)
Exemplo 10: Síntese do Composto 1-10 [Fórmula Química 155]
161/456
148/407
Cl
Etapa (1): Composto 8d —> Composto 10a [0348]Composto 8d (2,28 g, 5,00 mmols) foi utilizado para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 5 do Exemplo 8.
[0349]Quantidade produzida: 0,81 g, (29%) 1H-RMN (CDCls) δ: 7,55 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 7,8 Hz), 5,10 (4H, s), 4,78-4,61 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,58-3,43 (1H, m), 3,29-2,96 (3H, m),
2,92-2,59 (1H, m), 2,28-2,12 (2H, m), 1,99-1,75 (4H, m), 1,51-1,31 (1H , m).
Etapa (2): Composto X-1 + Composto 10a -> Composto 1-10 [0350]Composto X-1 (932 mg, 1,00 mmol) e composto 10a (565 mg, 1,00 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa do Exemplo 1.
[0351]Quantidade produzida: 415,5 mg, (42%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,58-7,56 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,02-7,01 (1H, m), 5,83-
(8H, m), 2,50-2,00 (4H, m), 1,60-1,54 (3H, m), 1,53-1,52 ( 3H, m), 1,50-1,50 (3H, m).
Anal. Elem.: C33H34.5CIN7O11 S2Na1,5(H2O)6,4
Calculado: C, 41,52; H, 4,99; Cl, 3,71; N, 10,27; S, 6,72; Na, 3,61 (%)
Encontrado: C, 41,32; H, 5,00; Cl, 3,42; N, 10,56; S, 6,72; Na, 3,62 (%)
Exemplo 11: Síntese do Composto 1-11
162/456
149/407 [Fórmula Química 156]
Etapa (1): Composto X-4 + Composto 10a —> Composto 1-11 [0352]Composto X-4 (1,082 mg, 1,00 mmol) e o composto 10a (565 mg, 1,00 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 6 do Exemplo 1.
[0353]Quantidade produzida: 379,3 mg, (35%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,58-7,56 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,07-7,06 (1H, m), 5,785,76 (1H, m), 5,44-5,43 (1H, m) , 5,22-5,10 (1H, m), 4,97-4,95 (1H, m), 4,39-4,27 (2H, m), 4,00-3,48 (8H, m), 2,76-2,64 (2H, m), 2,50-2,01 ( 4H, m), 1,59-1,53 (3H, m).
Anal. Elem.: C33H31.2CIN7O13S2Na2.8(H2O)8,2
Calculado: C, 37,91; H, 4,59; Cl, 3,39; N, 9,38; S, 6,13; Na, 6,16 (%)
Encontrado: C, 37,92; H, 4,61; Cl, 3,41; N, 9,52; S, 6,02; Na, 6,21 (%)
Exemplo 12: Síntese do Composto 1-12 [Fórmula Química 157]
O o
12a ac
163/456
150/407
Etapa (1): Composto 8d —> 12a Composto [0354]Composto 8d (2,28 g, 5,00 mmols) foi utilizado para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 4 do Exemplo 8.
[0355]Quantidade produzida: 0,95 g, (33%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 8,15 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,10 (4H, s), 4,13 (1H, t, J = 6,7 Hz) , 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,19 (2H, br s), 2,30-2,17 (7H, m), 1,81-1,79 (2H, m), 1,72-1,69 (2H, m).
Etapa (2): Composto X-1 + O composto 12a -> Composto 12b [0356]Composto X-1 (745 mg, 0,80 mmol) e o composto 12a (463 mg, 0,80 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 6 do Exemplo 1.
[0357]Quantidade produzida: 321 mg, (39%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,03 (1H, s), 5,82 (1H, d, J = 4,8 Hz) , 5,47 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,31-4,27 (1H, m), 4,12-4,05 (2H, m), 3,95 (1H, br s), 3,12-3,00 (3H, m), 2.86- 2,74 (2H, m), 2,61-2,30 (4H, m), 2,19-2,15 (2H, m), 1,58 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,53 (3H, s), 1,51 (3H, s).
Anal. Elem.: C34H36.8CIN7O11 S2Na1,2(H2O)6,7
Calculado: C, 42,21; H, 5,23; Cl, 3,66; N, 10,14; S, 6,63; Na, 2,85 (%)
Encontrado: C, 42,22; H, 5,26; Cl, 3,54; N, 10,28; S, 6,74; Na, 2,92 (%)
Exemplo 13: Síntese do Composto 1-13 [Fórmula Química 158]
164/456
151/407
Etapa (1): Composto X-4 + Composto 12a —> Composto 1-13 [0358]Composto X-4 (829 mg, 0,80 mmol) e composto 12a (463 mg, 0,80 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 6 do Exemplo 1.
[0359]Quantidade produzida: 370,4 mg, (41%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,07 (1H, s), 5,77 (1H, d, J = 4,6 Hz) , 5,45 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 9,3, 4,0 Hz), 4,31-4,27 (1H, m), 4,09-4,02 (2H, m), 3,95 (2H, br s), 3,11-3,02 (3H, m), 2,86-2,65 (4H, m), 2,61-2,12 (7H, m), 1,56 (3H, d, J = 7,0 Hz).
Anal. Elem.: C34H33.5CIN7O13S2Na2.5(H2O)7,5
Calculado: C, 39,25; H, 4,70; Cl, 3,41; N, 9,42; S, 6,16; Na, 5,52 (%)
Encontrado: C, 39,51; H, 4,83; Cl, 3,68; N, 9,30; S, 5,78; Na, 5,46 (%)
Exemplo 14: Síntese do Composto 1-14 [Fórmula Química 159]
Etapa (1): Composto 8d —> Composto 14a [0360]Composto 8d (2,28 g, 5,00 mmols) foi utilizado para sintetizar 0 composto alvo do mesmo modo que na etapa 4 do Exemplo 8.
[0361]Quantidade produzida: 0,90 g, (31%)
165/456
152/407 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,81 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,64 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,28 ( 2H, d, J = 7,1 Hz), 6,99 (2H, d, J = 7,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 7,1 Hz), 5,18 (2H, s), 5,08 (2H, s), 3,78 ( 3H, s), 3,74 (3H, s), 3,02 (2H, d, J =
5,3 Hz), 2,72 (6H, br s), 1,31 (6H, br s).
Etapa (2): Composto X-1 + Composto 14a -> Composto 14b [0362]Composto X-1 (745 mg, 0,80 mmol) e composto 14a (450 mg, 0,78 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 6 do Exemplo 1.
[0363]Quantidade produzida: 447 mg, (%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, s), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz) , 5,44 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,64 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,084,05 (2H, m), 3,59-3,40 (6H, m), 3,36 (2H, s), 1,94 (6H, t, J = 7,6 Hz), 1,56 (3H, d, J =
7,2 Hz), 1,52 (3H, s), 1,51 (3H, s).
Exemplo 15: Síntese do Composto 1-15 [Fórmula Química 160]
Etapa (1): Composto X-4 + Composto 14a —> Composto 1-15 [0364]Composto X-4 (829 mg, 0,80 mmol) e composto 14a (450 mg, 0,78 mmol) foram usados para sintetizar 0 composto alvo do mesmo modo que na etapa 6 do Exemplo 1.
[0365]Quantidade produzida: 388 mg 1H-RMN (D2O) δ: 7,67 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,05 (1H,
166/456
153/407
s), 5,80 (1H, d, J = 4,8 Hz) , 5,43 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 9,2, 4,1 Hz), 4,68 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,08-3,99 (2H, m), 3.60- 3,43 (6H, m), 3,37 (2H, s), 2,742,71 (2H, m), 1,95 (6H, t, J = 7,7 Hz), 1,55 (3H, d, J = 7,0 Hz).
Exemplo 16: Síntese do Composto 1-16 [Fórmula Química 161]
Etapa (1): Composto 8d —> Composto 16a [0366]Composto 8d (2,28 g, 5,00 mmols) foi utilizado para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 4 do Exemplo 8.
[0367]Quantidade produzida: 0,75 g, (27%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 7,54 (1H, s), 7,46-7,44 (3H, m), 7,29 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,00 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,87 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,22 (2H, s), 5,09 (2H, s), 4,54 (1H, s), 3,78-3,66 (8H, m), 3,01-2,78 (6H, m) , 1,99-1,62 (4H, m).
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 16a -> Composto 1-16 [0368]Composto X-1 (606 mg, 0,65 mmol) e composto 16-A (367 mg, 0,65 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 6 do Exemplo 1.
[0369]Quantidade produzida: 213,1 mg, (33%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,54 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,00 (1H, s), 5,87-5,84 (1H, m),
5,47-5,45 (1H, m), 4,38-4,08 (4H, m), 3,88 (2H, br s), 3,82-3,46 (6H, m), 2,42-2,23 (4H, m), 1,61-1,57 (3H, m), 1,53-1,52 (3H, m), 1,51-1,50 (3H, m).
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Anal. Elem.: C33H34.4CIN7O11 S2Na1,6(H2O)6,7
Calculado: C, 41,20; H, 5,01; Cl, 3,68; N, 10,19; S, 6,67; Na, 3,82 (%)
Encontrado: C, 40,92; H, 5,00; Cl, 3,48; N, 10,50; S, 6,87; Na, 3,77 (%)
Exemplo 17: Síntese do Composto 1-17 [Fórmula Química 162]
o o-
Etapa (1): Composto X-4 + Composto 16a —> Composto 1-17 [0370]Composto X-4 (673 mg, 0,65 mmol) e composto 16-A (367 mg, 0,65 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa do Exemplo 1.
[0371]Quantidade produzida: 225,6 mg, (31%) 1H-RMN (D2Q) δ: 7,54 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,04 (1H, s), 5,82-5,80 (1H, m),
(6H, m), 2,75-2,65 (2H, m), 2,46-2,24 (4H, m), 1,60-1,56 (3H, m).
Anal. Elem.: C33H31CIN7O13S2Na3(H2O)7,9
Calculado: C, 37,95; H, 4,52; Cl, 3,39; N, 9,39; S, 6,14; Na, 6,60 (%)
Encontrado: C, 37,93; H, 4,43; Cl, 3,34; N, 9,56; S, 6,18; Na, 6,59 (%)
Exemplo 18: Síntese do Composto 1-18 [Fórmula Química 163]
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Etapa (1): Composto 18a—> Composto 18b [0372]Composto 18a (59,1 g, 100 mmols), o qual foi sintetizado de acordo com a síntese em US4463172A1 foi dissolvido em diclorometano (600 ml) e a este foi, em seguida, feito borbulhar uma diazometano (170 mmols), preparado a partir de N-metil-N-nitroso-p-toluenossulfonamida (36,4 g, 170 mmols) em 0QC. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter di-isopropílico. Desta forma, composto 18b foi proporcionado (64.98g, 103%). Composto 18b produzido foi utilizado como era, sem ser purificado, na próxima reação. MS (m + 1) = 633
Etapa (2): Composto 18b -> Composto 18c [0373]A quantidade total de composto 18b produzido (64,98 g, 100 mmols) foi suspensa em tolueno (650 ml) e, em seguida, agitada em 90QC durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com clorofórmio/acetato de etil. A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto 18c (23,5 g, 39%).
1H-RMN (CDCIs) δ: 7,41-7,29 (12H, m), 7,01-6,96 (3H, m), 6,85 (1H, d, J =
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10,0 Ηζ), 6,13 (1Η, dd, J = 10,0, 4,8 Ηζ ), 4,87 (1Η, d, J = 12,8 Ηζ), 4,64 (1Η, d, J =
4,8 Ηζ), 4,38 (1Η, d, J = 12,8 Ηζ), 3,84 (2Η, s), 1,91-1,75 (5Η , m), 1,46-1,41 (1Η, m), 0,92-0,86 (1Η, m).
Etapa (3): Composto 18c Composto 18d [0374]Composto 18c (23,5 g, 39 mmols) foi dissolvido em dimetilacetamida (230 ml) e a este foram, em seguida, adicionados iodeto de potássio (38,7 g, 233 mmols) e cloreto de acetil (11,10 ml, 156 mmol), simultaneamente, em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil e uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, em seguida, separada e lavada com uma solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com hexano/acetato de etil. A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto 18d (15,6 g, 68%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,38-7,26 (11H, m), 7,03-6,95 (3H, m), 6,25-6,19 (1H, m), 5,93-5,89 (1H, m), 5,21-5,16 (1H, m), 4,44-4,35 (2H, m), 3,86-3,82 (2H, m), 1,951,91 (3H, m), 1,45-1,30 (3H, m),
Etapa (4): Composto 18d Composto 18e [0375]Composto 18d (15,6 g, 26,5 mmols) e anisol (5,79 mL, 53,0 mmols) foram dissolvidos em diclorometano (70 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado ácido trifluoroacético (70 mL) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração e lavado com éter di-isopropílico para obter 0 composto 18e (10,5 g, 94%).
1H-RMN (DMSO-De) δ: 13,66 (1H, s), 9,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,38-7,35 (1H,
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m), 6,96-6,90 (2H, m), 5,81-5,78 (1H, m), 5,29-5,26 (1H, m), 4,48 (2H, s), 3,74 (2H, s), 2,00 (3H, s), 1,54-1,41 (2H, m), 1,35-1,30 (1H , m), 0,95-0,90 (1H, m).
Etapa (5): Composto 18e — Composto 18f [0376]Composto 18e (8,9 g, 21,1 mmols) e carbonato de hidrogênio de sódio (2,3 g, 27,4 mmols) foram dissolvidos em ácido borônico - tampão de amônia (150 mL, pH = 8), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado enzima imobilizada CAH (8,90 ml, 21,07 mmols) em temperatura ambiente (pH foi ajustado em aproximadamente 8 com solução aquosa a 7% de NH3). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas (0 pH foi ajustado em aproximadamente 8 com solução aquosa a 7% de NH3). A mistura de reação foi diluída com acetona (300 mL), em seguida, pH foi ajustado em aproximadamente 3 com 2N de HCl em 0QC. A mistura de reação foi filtrada e lavada com acetona. Ao diazometano de difenil filtrado (9,00 g, 46,3 mmols) em acetona (10 mL) foi adicionado em 0QC. A mistura resultante foi agitada em 0QC durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com água e éter di-isopropílico para obter 0 composto 18f (10,19 g, 89%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,42-7,28 (11H, m), 7,01 (1H, dd, J = 5,1, 3,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,22 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 5,12 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 12,8, 3,9 Hz ), 3,84 (2H, s), 3,27-3,21 (1H, m), 2,61 (1H, dd, J = 11,2, 3,9 Hz), 1,77-1,71 (1H, m), 1,39-1,31 (2H, m), 1,051,01 (1H, m).
Etapa (6): Co^nposto 18f —— Composto 18g [0377]Composto 18f (10,2 g, 18,6 mmols) foi suspenso em diclorometano (100 mL), e a ele foram, então, adicionados 2,6-lutidina (8,7 ml, 74,6 mmols) e trifosgênio (2,8 g, 9,3 mmols), simultaneamente, em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com uma solução de
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158/407 solução aquosa de ácido clorídrico e acetato de etil, em seguida, separada e lavada com uma solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com clorofórmio/acetato de etil. A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter 18 g do composto (5,63 g, 53%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,42-7,26 (11H, m), 7,02-6,95 (3H, m), 6,23 (1H, d, J =
8,8 Hz), 5,90 (1H, dd, J = 8,8, 4,9 Hz ), 5,18 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,15 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,83 (2H, s), 3,77 (1H, d, J = 11,8 Hz), 1,75-1,69 (1H , m), 1,45-1,38 (2H, m), 1,04-0,98 (1H, m).
Etapa (7): Composto 18g 18h Composto [0378]Pentacloreto de fóforo (2,08 g, 10 mmols) foi suspenso em diclorometano (30 mL) e a ele foram, então, adicionados a piridina (0,89 ml, 11 mmols) e 0 composto 18 g (2,83 g, 5,0 mmols), simultaneamente, em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 1 hora. A esta mistura foi, então, adicionado metanol (6,1 mL, 150 mmols) a -40QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi diluída com água e diclorometano, em seguida, separada e lavada com uma solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, 0 líquido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto 18h (2,98 g, 135%). Composto 18h produzido foi utilizado como era, sem ser purificado, na próxima reação. MS (m + 1) = 633
Etapa (8): Composto X-1 F + Composto 18h Composto 18i [0379]Composto 18h e composto X-lf foram dissolvidos em diclorometano (25 mL), e a esta mistura foram, então, adicionados fosforodicloridrato de fenil (1,121
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159/407 mL, 7,50 mmols) e NMM (1,924 mL, 17,50 mmols), simultaneamente, em -40QC. A mistura foi agitada em -40 ~ -20QC durante 1 hora. A mistura foi diluída com uma solução aquosa de 0,2 mol/L de ácido clorídrico e acetato de etil, em seguida, separada e lavada com uma solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com hexano/acetato de etil. A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto 18i (2,28 g, 54%).
1H-RMN (CDCIs) δ: 8,23 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,45-7,30 (13H, m), 7,00 (1H, s), 6,08 (1H, dd, J = 8,7, 5,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,14 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,81 (1H, d, J = 11,8 Hz), 1,77-1,71 (1H, m), 1,53-1,37 (26H , m), 1,07-0,99 (1H, m).
Etapa (9): Composto 18i + Composto 18J Composto 1-18 [0380]Composto 18i (852 mg, 1,00 mmol), composto 18J (551 mg, 1,05 mmol) e iodeto de sódio (300 mg, 2,00 mmols) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 6 do Exemplo 1.
[0381]Quantidade produzida: 320,3 mg, (34%)
Ή-RMN (D2O) δ: 6,93-6,91 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,66-5,63 (2H, m), 4,30 (1H, br s), 3,90-3,63 ( 9H, m), 2,28-2,16 (4H, m), 1,60-1,40 (9H, m), 1,221,17 (1H, m).
Anal. Elem.: C32H35ClN7O10S2Na(H2O)5
Calculado: C, 43,17; H, 5,09; Cl, 3,98; N, 11,01; S, 7,20; Na, 2,58 (%) Encontrado: C, 43,12; H, 5,08; Cl, 4,24; N, 11,03; S, 7,08; Na, 2,47 (%) Exemplo 19: Síntese do Composto 1-19 [Fórmula Química 164]
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Etapa (1): Composto 18i + Composto 19a —> Composto 1-19 [0382]Composto 18i (852 mg, 1,00 mmol), composto 19a (542 mg, 1,05 mmol) e iodeto de sódio (300 mg, 2,00 mmols) foram usados para sintetizar o composto alvo do mesmo modo que na etapa 6 do Exemplo 1.
[0383]Quantidade produzida: 202,9 mg, (21%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, s), 5,74-5,66 (2H, m), 4,36 ( 1H, br s), 4,09 (2H, br s), 3,94-3,58 (7H, m), 2,25-2,17 (4H, m), 1,63-1,43 (9H, m), 1,31-1,14 (1H, m).
Anal. Elem.: C33H34N7O11S2Na (H2O)5,6
Calculado: C, 44,40; H, 5,10; N, 10,98; S, 7,18; Na, 2,58 (%)
Encontrado: C, 44,40; H, 5,01; N, 11,02; S, 7,08; Na, 2,55 (%)
Exemplo 20: Síntese do Composto I-20 [Fórmula Química 165]
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OPMB
OPMB
H
O Cl
OPMB
OPMB
20c
Etapa (1): Composto 20a + Composto 20b —> Composto 20c [0384]Uma solução do Composto 20a (1,00 g, 2,19 mmols) em 1diclorometano (10 mL) foi resfriada com gelo, e a essa solução foram adicionados DIEA (573 pL, 3,28 mmols) e clorofosfato de difenil (681 pL, 3,28 mmols). O líquido foi agitada em 0QC durante 30 minutos.
[0385]Uma solução de Composto 20b (513 g, 2,41 mmols) em 1diclorometano (10 mL) foi resfriada com gelo, e a essa solução foram adicionados trietilamina (698 pL, 5,03 mmol), e solução de fosfato. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida, duas vezes, por extração com acetato de
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162/407 etil. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura saturada, e então, seca com solução anidra de sulfato de magnésio. A substância inorgânica foi removida por filtração, e, em seguida, concentrada e, subsequentemente, seca sob pressão reduzida para produzir o Composto 20c, como um óleo amarelo em pó.
[0386]Quantidade produzida: 1,00 g (79%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,75 (3H, d, J = 14,56 Hz), 1,86 (2H, dd, J = 15,31, 6,65 Hz), 2,18-2,21 (2H, m), 2,28-2,30 (2H, m ), 2,33 (3H, s), 3,23 (2H, s), 3,80 (3H, s),
3,83 (3H, s), 4,96 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,53 Hz), 6,91-6,96 (3H, m), 7,33-7,36 (4H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,78 Hz).
Etapa (2): Composto X-1 + Composto 20c Composto 20d Composto I20 [0387]Uma solução do Composto 20c (579 mg, 1,0 mmol) em dimetilformamida (2,0 mL) foi resfriada com gelo. O vaso de reação foi, então, desgaseificado sob pressão reduzida, e foi adiciono o Composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol). Depois de agitar em 0QC durante 7 horas, a mistura reacional foi, lentamente, adicionada à solução a 5% de cloreto de sódio e solução aquosa de sulfito de hidrogênio de sódio resfriado com gelo. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e suspenso em água. A suspensão foi liofilizada para produzir o Composto 20d como um sólido castanho. Composto 20d produzido foi utilizado como estava, sem ser purificado, na próxima reação.
[0388]A quantidade total de composto 20d produzido foi dissolvido em diclorometano (12 mL), e a solução foi resfriada em -40QC. A esta foram, então, adicionados anisol (1,09 mL, 10 mmols) e 2 mol/L da solução de cloreto de alumínio (5,0 mL, 10 mmols) em nitrometano, simultaneamente. O líquido foi agitado em 0QC durante 30 minutos. Ao líquido reacional adicionaram-se éter di-isopropílico e uma pequena quantidade de água, e a mistura resultante foi agitada para gerar um precipitado. O sobrenadante foi removido por decantação. Para a matéria insolúvel
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163/407 aderente ao vaso foram adicionados uma solução aquosa de ácido clorídrico diluída, e acetonitrila. O produto resultante foi agitado para dissolver completamente a matéria. A esta mistura foi, então, adicionada éter di-isopropílico, e a fase aquosa foi separada para ser coletada. A fase orgânica foi novamente submetida à extração com água e, em seguida, todas as fases aquosas resultantes foram combinadas umas com as outras. Foi ali adicionado resina HP20-SS. A acetonitrila foi, em seguida, removida por destilação sob pressão reduzida das mesmas. A mistura líquida resultante foi purificada por cromatografia em coluna de ODS. A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida, e depois liofilizada para obter o composto I-20 como um pó amarelo.
[0389]Quantidade produzida: 385 mg (43%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,58 (3H, d, J = 7,15 Hz), 2,17 (2H, d, J = 16,81 Hz), 2,37-2,61 ( 5H, m), 2,71-2,85 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,95 (1H, s), 4,04-4,11 (3H, m), 4,24 (1H, t, J = 7,53 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,89 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,89 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,66 Hz), 7,02 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 8,66 Hz). MS (m + 1) = 820,28
Exemplo 21: Síntese do Composto 1-21 [Fórmula Química 166]
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Etapa (1): Composto X-2 + Composto 20c —> Composto 1-21 [0390]A partir do composto X-2 (1,082 g, 1,0 mmol) e do Composto 20c (579 mg, 1,0 mmol), o composto 1-21 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo método que no Exemplo 20.
[0391]Rendimento: 385 mg, (43%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,56 (3H, d, J = 7,15 Hz), 2,18 (2H, d, J = 16,81 Hz), 2,27-
2,83 (9H, m), 3,11 (3H, s), 3,95 ( 1H, s), 3,99-4,09 (3H, m), 4,24 (1H, t, J = 7,47 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 9,22, 4,08 Hz), 5,44 (1H, d, J = 4,77 Hz ), 5,77 (1H, d, J = 4,77 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,66 Hz), 7,07 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 8,66 Hz). MS (m + 1) = 850,27
Exemplo 22: Síntese do Composto I-22 [Fórmula Química 167]
Etapa (1): Composto X-2 + Composto 22a —> Composto I-22 [0392]A partir do composto X-2 (866 mg, 0,80 mmol) e do Composto 22a (442 mg, 0,80 mmol), 0 composto I-22 foi obtido como um pó amarelo, utilizando 0 mesmo método que no Exemplo 20.
[0393]Rendimento: 85 mg, (12%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,56 (3H, d, J = 7,03 Hz), 2,24 (4H, s), 2,65-2,77 (2H, m),
3,53-4,04 (9H, m), 4,26 (1H, d , J = 14,18 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 9,60, 3,58 Hz), 5,07
178/456
165/407 (1H, d, J = 14,18 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,64 Hz), 5,74 (1H, d , J = 4,64 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,66 Hz), 7,07 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,66 Hz).
MS (m + 1) = 824,31
Exemplo 23: Síntese do Composto I-23 [Fórmula Química 168]
Etapa (1): Composto X-2 + Composto 23a —> Composto I-23 [0394]A partir do composto X-2 (1,082 g, 1,0 mmol) e do Composto 23a (565 mg, 1,0 mmol), o composto I-23 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo método que no Exemplo 20.
[0395]Rendimento: 369 mg, (42%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,57 (3H, dd, J = 10,73, 7,09 Hz), 2,06-2,48 (4H, m), 2,702,74 (3H, m), 3,57-4,03 (8H, m), 4,29 -4,35 (2H, m), 4,95-4,98 (1H, m), 5,12-5,21 (1H, m), 5,44 (1H, d, J = 4,64 Hz), 5,77 (1H, dd, J = 4,64, 2,13 Hz ), 6,83 (1H, d, J = 8,78 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,78 Hz). MS (m + 1) = 836,19
Exemplo 24: Síntese do Composto I-24 [Fórmula Química 169]
179/456
166/407
Etapa (1): Composto X-2 + Composto 24a —> Composto I-24 [0396]A partir do composto X-2 (1,082 g, 1,0 mmol) e do Composto 24a (579 mg, 1,0 mmol), do composto I-24 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo método que no Exemplo 20.
[0397]Rendimento: 442 mg, (49%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,55 (3H, d, J = 7,15 Hz), 1,94 (6H, t, J = 7,72 Hz), 2,72 (2H, t, J = 5,77 Hz), 3,35 (2H, s) , 3,50 (6H, dt, J = 29,32, 7,75 Hz), 3,98-4,08 (2H, m), 4,68 (1H, d, J = 14,18 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 9,10, 4,33 Hz), 5,42 (1H, d, J = 4,89 Hz), 5,80 (1H, d, J = 4,89 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,53 Hz), 7,05 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8,53 Hz). MS (m+ 1) = 850,20
Exemplo 25: Síntese do Composto I-25 [Fórmula Química 170]
Etapa (1): Composto X-4 + Composto 25a —> Composto I-25 [0398]A partir do composto X-4 (1,036 g, 1,0 mmol) e do Composto 25a (565 mg, 1,0 mmol), do composto I-25 foi obtido como um pó amarelo, utilizando 0 mesmo método que no Exemplo 20.
[0399]Rendimento: 550 mg, (63%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,58 (3H, dd, J = 9,35, 7,22 Hz), 2,29-2,42 (4H, m), 2,702,74 (2H, m), 3,54-3,95 (7H, m), 4,02 -4,10 (1H, m), 4,22-4,38 (2H, m), 4,87 (2H, d, J = 13,93 Hz), 4,95-4,98 (1H, m), 5,43 (1H, d, J = 4,77 Hz), 5,81 (1H, t, J = 4,83 Hz),
180/456
167/407
6,83 (1H, dd, J = 8,78, 6,84 Hz), 7,04 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,78 Hz). MS (m + 1) =
836,19
Exemplo 26: Síntese do Composto I-26 [Fórmula Química 171]
H
OPMB
2Gd
I-26
Etapa (1): Composto 26a —> Composto 26b —> Composto 26d [0400]Uma solução do Composto 26a (1,29 g, 10 mmol) em etanol (10 mL) foi resfriada com gelo, e a essa solução foi adicionada uma solução de B0C2O (2,44 mL, 10,5 mmols) em etanol (10 mL), gota a gota. Depois de agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura reacional foi concentrada e, subsequentemente, seca sob pressão reduzida para produzir 0 Composto 26b como um óleo incolor. O Composto 26b obtido foi utilizado na reação seguinte sem purificação.
[0401 ]A quantidade total do Composto 26b produzido foi dissolvido em tolueno (40 mL), e a solução foi resfriada com gelo. A essa solução foi adicionado
Composto 26c (4,20 g, 10 mmols). Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida, se agitou em refluxo durante 6 horas, a solução aquosa de
181/456
168/407 hidróxido de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida por extração com acetato de etil. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (3% de trietilamina em acetato de etil/hexano) para produzir o Composto 26d como um sólido branco.
[0402]Quantidade produzida: 3,60 g (57%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 1,51 (4H, s), 1,56 (9H, s), 2,42-2,46 (4H, m), 2,71 (2H, q, J = 7,24 Hz), 3,71-3,79 (2H, m ), 3,82 (6H, s), 5,18 (4H, s), 6,89-6,92 (4H, m), 7,337,37 (6H, m).
Etapa (2): Composto X-1 + Composto 26d -> Composto I-26 [0403]A partir do composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) e do Composto 26d (632 mg, 1,0 mmol), o composto I-26 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 20.
[0404]Rendimento: 449 mg, (57%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,07 Hz), 2,22 (4H, s), 3,45-3,53 (6H, m), 3,64-3,77 (2H, m), 3,97 (1H, q, J = 7,07 Hz), 4,26 (1H, d,
J = 14,31 Hz), 4,92 (1H, d, J = 14,31 Hz), 5,39 (1H, d , J = 4,77 Hz), 5,77 (1H, d, J =
4,77 Hz), 6,98 (1H, s), 7,20 (2H, s). MS (m + 1) = 773,33
Exemplo 27: Síntese do Composto I-27 [Fórmula Química 172]
27a
mg, 7,0 mmols) em tolueno (30
182/456
169/407 mL) foi resfriada com gelo, e a ela foi adicionado o Composto 26c (2,94 g, 7,0 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, a esta solução foi adicionado ácido acético (440 μΙ, 7,7 mmols). Após agitar em refluxo durante 1 hora, solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etil. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A esta mistura foi adicionado éter di-isopropílico para precipitar um sólido. O sólido foi coletado por filtração, de modo, a originar o composto 27b como um sólido branco.
[0406]Quantidade produzida: 2,60 g (70%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,71-1,74 (4H, m), 2,58 (4H, s), 2,89 (2H, t, J = 5,71 Hz), 3,81 (6H, s), 4,29 (2H, t, J = 5,71 Hz), 5,17 (4H, s), 6,90 (4H, d, J = 8,66 Hz), 7,32 (2H, s), 7,34 (4H, d, J = 8,66 Hz).
Etapa (2): Composto 1a + Composto 9a Composto (1-9) [0407]A partir do composto 1a (932 mg, 1,0 mmol) e do Composto 9a (632 mg, 1,0 mmol), o composto I-9 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 1.
[0408]Rendimento: 453 mg, (57%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,61 (3H, d, J = 7,03 Hz), 2,27 (4H, s), 3,52-3,62 (2H, m), 3,71-3,78 (2H, m), 3,84-3,95 (2H, m), 4,10 (1H, q, J = 7,03 Hz), 4,38 (1H, d, J = 14,43 Hz), 4,56-4,69 (2H, m) , 5,00 (1H, d, J = 14,43 Hz), 5,47 (1H, d, J = 4,77 Hz), 5,82 (1H, d, J = 4,77 Hz), 7,01 (1H, s), 7,12 (2H, s).
MS (m + 1) = 774,34
Exemplo 28: Síntese do Composto 1-28 [Fórmula Química 173]
183/456
170/407
O Br
OMe
28a
O Br
OMe
28b
O Br
OMe
OMe
28d
28e
OMe
Etapa (1): Composto 28a —> Composto 28b —> Composto 28c [0409]Uma solução de Composto 28a (24,4 g, 93 mmols) em diclorometano (120 mL) foi resfriada com gelo, e a ela foi adicionada cloridrato de N,Odimetilhidroxilamina (16,4 g, 168 mmols) e cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (32,2 g, 168 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 4,5 horas, água foi adicionada à mistura reacional seguida por extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução satura de salmoura, e depois seca com solução anidra de sulfato de magnésio. A substância inorgânica foi removida por filtração, e, em seguida, concentrada e, subsequentemente, a secagem sob pressão reduzida para produzir o Composto 28b como um óleo cor de laranja. O Composto 28b obtido foi utilizado na reação
184/456
171/407 seguinte sem purificação.
[0410]A quantidade total de Composto 28b produzido foi dissolvido em tetrahidrofurano (500 mL), e a solução foi resfriada em 0QC. Foi ali adicionado uma solução de 1 mol/L de brometo de metilmagnésio (186 mL, 186 mmols) em tetrahidrofurano. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 5 horas, solução aquosa de cloreto de amônio foi adicionado à mistura de reação, seguida por extração com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água, solução saturada de salmoura e, em seguida, seca com solução anidra sulfato de magnésio. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A esta mistura foi adicionado éter di-isopropílico para precipitar um sólido. O sólido foi coletado por filtração, de modo a produzir o composto 28c.
[0411]Quantidade produzida: 23,5 g (97%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,68 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,05 (1H, s), 7,15 (1H, s).
Etapa (2): Co^nposto 28c —4 Composto 28d [0412]Uma solução de brometo de cobre (7,97 g, 35,7 mmols) em acetato de etil (20 mL) foi aquecida em refluxo, e a ela foi adicionada uma solução de Composto 28c (5,0 g, 19,3 mmols) em clorofórmio (20 mL). Depois de agitar ao refluxo durante 2,5 horas, a matéria insolúvel foi removida por filtração e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etil/hexano) para produzir o Composto 28d como um óleo amarelo.
[0413]Quantidade produzida: 4,61 g (71%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,59 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,13 (1H, s).
Etapa (3): Co^nposto 28d —4 Composto 28e — Composto 28f [0414]A uma solução de Composto 28d (4,61 g, 13,6 mmols) em metanol
185/456
172/407 (180 mL) e água (30 mL) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (7,58 g, 109 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante a noite, a solução aquosa do ácido clorídrico foi adicionada à mistura de reação, seguida por extração com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, solução saturada de salmoura, e depois seca com solução anidra de sulfato de magnésio. A substância inorgânica foi removida por filtração, e, em seguida, concentrada e, subsequentemente, seca sob pressão reduzida para produzir o Composto 28e como um óleo amarelo. O Composto 28e obtido foi utilizado na reação seguinte, sem purificação.
[0415]A quantidade total de Composto 28e produzido foi dissolvido em tetrahidrofurano (50 mL), e a essa mistura foi adicionada pirrolidina (3,38 mL, 40,9 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, foi adicionada água à mistura reacional, seguida por extração com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, solução saturada de salmoura e, então, seca com solução anidra de sulfato de magnésio. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada e, subsequentemente, seca sob pressão reduzida para produzir o Composto 28f como um pó amarelo.
[0416]Quantidade produzida: 4,63 g (99%)
Ή-RMN (CDCI3) δ: 1,77-1,80 (4H, m), 2,64 (4H, br s), 3,49 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,68 (1H, s), 7,06 (1H, s).
Etapa (4): Co^nposto 28f —— Composto 28g [0417]A uma solução de Composto 28f (4,29 g, 12,5 mmols) em 1,4-dioxano (300 mL) foi adicionado íerc-butóxido de sódio (1,80 g, 18,8 mmols). O vaso de reação foi, então, desgaseificado sob pressão reduzida e a ele foi adicionado acetato de paládio (421 mg, 1,88 mmol) e 1,3-bis(difenilfosfino)propano (1,19 mg, 2,88 mmols). Após agitação em 80QC durante 4,5 horas, foi adicionada água à mistura reacional, seguida por extração com acetato de etil, duas vezes. A camada
186/456
173/407 orgânica combinada foi lavada com solução saturada de salmoura e, então, seca com solução anidra de sulfato de sódio. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etil/hexano) para produzir o Composto 28g como um óleo amarelo.
[0418]Quantidade produzida: 1,82 g (56%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,79-1,83 (4H, m), 2,60-2,63 (4H, m), 3,94 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,98 (2H, s), 7,02 (1H , s), 7,18 (1H, s).
Etapa (5): Composto 28g Composto 28h Composto 28i [0419]Uma solução de Composto 28g (1,82 g, 6,94 mmols) em diclorometano (20 mL) foi resfriada com gelo, e a ela foi adicionado tribrometo de boro (1,97 mL, 20,8 mmols), gota a gota. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1,5 horas, foi adicionado metanol à mistura de reação em 0QC, e a mistura foi concentrada e, subsequentemente, seca sob pressão reduzida para produzir 0 Composto 28h como um sólido castanho. O Composto 28h obtido foi utilizado na reação seguinte, sem purificação.
[0420]A quantidade total de Composto 28h produzido foi suspensa em diclorometano (20 mL), e a suspensão foi resfriada com gelo, e a ela foram adicionados trietilamina (1,44 mL, 10,4 mmols), DMAP (42 mg, 0,35 mmol) e B0C2O (4,83 mL, 20,8 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante a noite, água foi adicionada à mistura reacional, seguida por extração com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, solução saturada de salmoura e, então, seca com solução anidra de sulfato de sódio. A substância inorgânica foi removida por filtração, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (3% de trietilamina em acetato de etil/hexano) para produzir 0 Composto 28i como um sólido amarelo.
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174/407 [0421]Quantidade produzida: 602 mg (20%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 1,57 (18H, s), 1,78-1,81 (4H, m), 2,58-2,61 (4H, m), 4,00 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,78 (1H, s).
Etapa (6): Composto X-1 + Composto 28i -> Composto I-28 [0422]A partir do composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) e Composto 28i (434 mg, 1,0 mmol), o composto 1-18 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 20.
[0423]Rendimento: 344 mg, (47%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,42 (3H, d, J = 7,03 Hz), 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,28 (4H, s), 3,52-3,65 (3H, m), 3,81-3,84 (1H, m), 4,01 (1H, q, J = 7,15 Hz), 4,40 (1H, d, J = 14,05 Hz), 4,90 (2H, dd, J = 32,12, 14,68 Hz), 5,07 (1H , d, J = 14,05 Hz), 5,40
MS (m + 1) = 716,06
Exemplo 29: Síntese do Composto I-29 [Fórmula Química 174]
29a
COOBH
OHC OPMB
COOBH
OPMB
COOBH
HOOC OPMB
OPMB
29d
OPMB
OPMB
29f
188/456
175/407
Ι-29
Etapa (1): Composto 29a —> Composto 29b [0424]A uma solução do Composto 29a (12,6 g, 76 mmols) em DMF (120 mL) foi adicionado carbonato de potássio (23,0 g, 166 mmols), 4-metoxibenzil (22,7 mL, 166 mmols) e iodeto de sódio (5,67 g, 38 mmols), e a mistura foi agitada em 70 grau durante 1,5 h. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi diluído com água e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material precipitado foi coletado por filtração com éter di-isopropílico e seco sob alto vácuo para obter o Composto 29b (22,7 g, 74%) como um sólido amarelado.
1H-RMN (CDCIs) δ: 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,05 (2H, s), 5,17 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Etapa (2): Composto 29b -> Composto 29c [0425]A uma solução do composto 29b (22,4 g, 55 mmols) em metanol (55 mL) e tetrahidrofurano (55 mL) foi adicionado 2 mol/L de hidróxido de sódio (83 mL,
166 mmols), e a mistura foi agitada em 70 grau durante 1,5 h. A mistura resultante foi resfriada até temperatura ambiente e depois diluída com éter dietílico. A camada
189/456
176/407 aquosa foi separada e ajustada em pH 3,0 por adição de 2 mol/L de ácido clorídrico. A mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, evaporada e seca sob alto vácuo para obter o Composto 29c (20,5 g, 88%) como um sólido de cor de rosa pálido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,11 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19-7,24 (4H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Etapa (3): Composto 29c Composto 29d Composto 29e [0426]A uma solução do Composto 29c (45,7 g, 108 mmols) em tetrahidrofurano (350 mL) foi adicionada uma solução de difenildiazometano (23,0 g,
118 mmols) em tetrahidrofurano (100 mL) durante 20 min em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi seco sob alto vácuo para fornecer um material bruto contendo 13e como um produto principal que foi usado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.
[0427]A uma solução do Composto 29d preparado acima em diclorometano (640 mL) com agitação em 0 grau foi adicionado periodinano Dess-Martin (50,4 g,
119 mmols) e, em seguida, a mistura foi agitada em 0 grau durante 2 horas. A mistura foi diluída com água e o solvente orgânico foi removido por evaporação. A mistura aquosa resultante foi extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com éter di-isopropílico, e o sólido foi coletado por filtração e seco sob alto vácuo para obter o Composto 29e (51,1 g, 80%), o qual era um sólido incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ: 3,79 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,86 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,68 (2H, d, J = 8,66 Hz), 6,93 ( 2H, d, J = 8,78 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,14 (1H, d,
J = 8,41 Hz), 7,19 (1H, s), 7,25-7,27 (5H, m), 7,36-7,38 (7H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,41
190/456
177/407
Ηζ), 9,74 (1Η, s).
Etapa (4): Composto 29e — Composto 29f [0428]A uma solução do Composto 29e (51,1 g, 87 mmola) em 1,4-dioxano (600 mL) e água (200 ml) foi adicionado ácido amidosulfúrico (16,9 g, 174 mmols) e clorito de sódio (19,6 g, 174 mmols). A mistura foi agitada em 0 grau durante 30 minutos antes de uma solução aquosa de bissulfito de sódio (36,2 g, 348 mmols) ser adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O sólido precipitado por adição de éter di-isopropílico foi coletado por filtração e seco sob alto vácuo para obter o composto 29f (51,4 g, 98%), como um sólido incolor.
1H-RMN (DMSO-De) δ: 3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,71 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,59 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,59 Hz), 6,97-6,99 (3H, m), 7,26-7,28 (6H, m), 7,36-7,38 (5H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,59 Hz) , 7,75 (1H, d, J = 8,84 Hz).
Etapa (5): Composto 29f —— Composto 29g [0429]A uma solução de Composto 29f (9,07 g, 15 mmols) em DMF (90 mL) com agitação em 0 grau foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (2,23 g, 16,5 mmols), 1-(2-aminoetil)pirrolidina (2,26 mL, 18 mmols) e cloridrato de EDC (3,74 g,
19.5 mmols) e, em seguida, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante
3.5 h. O solvente orgânico foi removido por evaporação, e o resíduo foi diluído com água. A mistura foi extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com 1 mol/L de hidróxido de sódio, água e salmoura e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material precipitado foi coletado por filtração e seco sob alto vácuo para obter o Composto 29g (6,73 g, 87%), como um sólido incolor.
Ή-RMN (CDCI3) δ: 1,74-1,77 (4H, m), 2,57-2,60 (4H, m), 2,73 (2H, t, J =
6,96 Hz), 3,78-3,81 (5H, m), 3,83 (3H , s), 5,09 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,82 (2H, d, J =
8,66 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,03 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,66
191/456
178/407
Ηζ), 7,38 (2Η, d, J = 8,66 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,03 Hz).
Etapa (6): Composto 29g Composto 29h [0430]A uma solução de Composto 29g (1,55 g, 3,0 mmols) em ácido acético (60 ml) foi adicionado pó de zinco (3,92 g, 60 mmols). Após agitação em 80QC durante 3 horas, o material insolúvel foi removido por filtração e, em seguida, adicionou-se água ao filtrado, seguido por extração com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio, em seguida, solução de salmoura saturada, e então seca com solução anidra de sulfato de magnésio. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (3% de trietilamina em acetato de etil/hexano) para produzir o Composto 29h, como um óleo incolor.
[0431]Rendimento: 870 mg, (58%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,74-1,78 (4H, m), 2,52-2,55 (4H, m), 2,64 (2H, t, J = 6,90 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,90 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,09 (2H, s), 5,04 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 6,65 Hz), 6,93 (2H , d, J = 8,66 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,28 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,53 Hz), 7,50 (1H, d , J = 8,28 Hz).
Etapa (7): Composto X-1 + Composto 29h Composto 1-29 [0432]A partir do composto X-1 (745 mg, 0,80 mmol) e Composto 29h (402 mg, 0,80 mmol), o composto I-29 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 20.
[0433]Rendimento: 244 mg, (40%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,57 (3H, d, J = 6,06 Hz), 2,22 (4H, s), 3,51-3,73 (6H, m), 4,05-4,10 (3H, m), 4,29 (1H, d, J = 14,15 Hz), 4,49 (2H, s), 5,04 (1H, d, J = 14,15 Hz), 5,47 (1H, d, J = 2,53 Hz ), 5,80 (1H, d, J = 2,53 Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,08 Hz).
192/456
179/407
MS (m + 1) = 744,21
Exemplo 30: Síntese do Composto I-30 [Fórmula Química 175]
Etapa (1): Composto 30a —> Composto 30b [0434]A partir do composto 30a (1,03 g, 2,0 mmols), o Composto 30b foi obtido na forma de um sólido branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 29.
[0435]Rendimento: 585 mg, (58%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 1,76 (4H, s), 2,56 (4H, s), 2,72 (2H, t, J = 6,32 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,32 Hz), 3,81 (6H, s), 4,34 (2H, s), 5,12 (4H, s), 6,89 (4H, d, J = 8,59 Hz), 6,93 (1H, s), 7,33-7,38 (5H, m).
Etapa (2): Composto X-1 + Composto 30b -> Composto I-30 [0436]A partir do composto X-1 (745 mg, 0,80 mmol) e o Composto 30b (402 mg, 0,80 mmol), o composto I-30 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 20.
[0437]Rendimento: 236 mg, (39%)
193/456
180/407 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,56 (3H, d, J = 6,57 Hz), 2,23 (4H, s), 3,49-3,73 (6H, m), 4,02-4,10 (3H, m), 4,28 (1H, d, J = 14,15 Hz), 4,42 (2H, s), 5,02 (1H, d, J = 14,15 Hz), 5,46 (1H, d, J = 3,28 Hz ), 5,80 (1H, d, J = 3,28 Hz),
7,01 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,17 (1H, s).
MS (m + 1) = 744,21
Exemplo 31: Síntese do Composto 1-31 [Fórmula Química 176]
COOH
31e
OPMB
COOBH
OPMB
OPMB
OPMB
OPMB
OPMB
COOBH
OPMB
OPMB
181/407
Etapa (1): Composto 31a Composto 31 b [0438]A uma solução do Composto 31a (6,31 g, 32,5 mmols) em acetonitrila (60 mL) foi adicionado NCS (4,77 g, 35,7 mmols). Depois de agitar em 60QC durante 1 hora, a matéria insolúvel foi coletada por filtração, de modo a originar o composto 31b.
[0439]Rendimento: 6,15 g, (83%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,91 (3H, s), 4,09 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,16 (1H, s).
Etapa (2): Composto 31b Composto 31c [0440]Uma solução de Composto 31b (6,83 g, 30 mmols) em diclorometano (60 mL) foi resfriada com gelo, e a ela foi adicionada tribrometo de boro (9,43 mL, 100 mmols), gota a gota. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura reacional foi vertida para gelo, e a ela foi concentrada diclorometano. Em seguida, 0 sólido foi coletado por filtração, de modo a produzir 0 composto 31c.
[0441]Rendimento: 5,57 g, (93%)
Ή-RMN (DMSO-D6) δ: 5,15 (2H, s), 7,10 (1H, s).
Etapa (3): Composto 31c Composto 31d [0442]A partir do Composto 31c (5,57 g, 27,8 mmols), 0 Composto 31d foi obtido na forma de um sólido branco, utilizando 0 mesmo método do Exemplo 29.
[0443]Rendimento: 8,45 g, (69%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,03 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,54 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,17 (1H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,39 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,54 Hz).
Etapa (4): Composto 31d Composto 31e [0444]A partir do Composto 31d (8,45 g, 19,2 mmols), Composto 31e foi obtido como um sólido branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 29.
[0445]Rendimento: 8,08 g, (92%)
195/456
182/407 1H-RMN (DMSO-Dg) δ: 3,74 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,49 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,85 (2H, d , J = 8,54 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,30 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,54 Hz).
Etapa (5): Composto 31e — Composto 31f [0446]Uma solução de Composto 31e (8,23 g, 17,9 mmols) em diclorometano (80 mL) foi resfriada com gelo, e a ela adicionou-se periodinano DessMartin (8,37 g, 19,7 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extração com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, solução saturada de salmoura, e então, seca com solução anidra de sulfato de sódio. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A esta mistura foi adicionado éter di-isopropílico para precipitar um sólido. O sólido foi coletado por filtração, de modo a obter o Composto 31f.
[0447]Rendimento: 6,38 g, (78%) 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,06 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,54 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,39 Hz), 7,58 (1H, s).
Etapa (6): Co^nposto 31 f —— Composto 31g — Composto 31 h [0448]A uma solução de Composto 31f (6,38 g, 14,0 mmols) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de difenildiazometano (2,98 g, 15,4 mmols) em tetrahidrofurano (30 mL). Depois de agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. A esta mistura foi adicionado éter di-isopropílico para precipitar um sólido. O sólido foi coletado por filtração de modo a originar o composto 31 g.
[0449]A partir do Composto 31g, o Composto 31h foi obtido na forma de um sólido branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 29.
196/456
183/407 [0450]Rendimento: 8,72 g, (98%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 3,71 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,72 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,67 (2H, d, J = 8,73 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,73 Hz), 6,91 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,73 Hz), 7,26-7,47 (13H, m).
Etapa (7): Composto 31h Composto 31 i [0451]A partir do Composto 31h (4,16 g, 6,51 mmols), o Composto 31i foi obtido como um sólido branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 29.
[0452]Rendimento: 2,36 g, (66%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,76 (4H, s), 2,58 (4H, s), 2,73 (2H, t, J = 6,82 Hz), 3,783,81 (5H, m), 3,84 (3H, s), 5,06 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,59 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,59 Hz), 7,03 (1H, s), 7,30-7,35 (4H , m).
Etapa (8): Composto 31i Composto 31j [0453]A partir de Composto 31i (1,10 g, 2,0 mmols), 0 Composto 31j foi obtido como um óleo incolor, utilizando 0 mesmo método que no Exemplo 29.
[0454]Rendimento: 381 mg, (36%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,76 (4H, s), 2,53 (4H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,19 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6,69 Hz), 3,79 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,01 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,34 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,08 Hz), 7,02 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 7,33 Hz), 7,39 (2H, d, J = 7,83 Hz).
Etapa (9): Composto X-1 + Composto 31j Composto 1-31 [0455]A partir do composto X-1 (745 mg, 0,80 mmol) e do Composto 31j (430 mg, 0,80 mmol), o composto I-31 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 20.
[0456]Rendimento: 155 mg, (24%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,58 (3H, d, J = 7,03 Hz), 2,23 (4H, s), 3,49-3,64 (5H, m), 3,74-3,78 (1H, m), 4,00-4,11 (3H, m), 4,27 (1H, d, J =
14,18 Hz), 4,39 (2H, s), 5,05 (1H, d, J = 14,18 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,77 Hz), 5,80
197/456
184/407 (1H, d, J = 4,77 Hz), 6,87 (1H, s), 7,01 (1H, s).
MS (m + 1) = 778,23
Exemplo 32: Síntese do Composto I-32 [Fórmula Química 177]
COOBH
HOOC
29f
OPMB
OPMB
Etapa (1): Composto 29f —> Composto 32a [0457]A partir de Composto 29f (3,02 g, 5,0 mmols) e da 1-(2-aminoetil) piperidina (775 μΙ_, 5,5 mmols), o Composto 32a foi obtido na forma de um sólido branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 29.
[0458]Rendimento: 2,51 g, (95%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 1,38-1,43 (2H, m), 1,51-1,56 (4H, m), 2,46 (4H, s), 2,57
(2H, d, J = 8,53 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,53 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,16 Hz), 7,30-7,39 (4H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,16 Hz).
Etapa (2): Composto X-2 + Composto 32a -> Composto I-32 [0459]A partir do composto X-2 (1,082 g, 1,0 mmol) e do Composto 32a (624 mg, 1,0 mmol), o composto I-32 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo
198/456
185/407 método que no Exemplo 20.
[0460]Rendimento: 176 mg, (21%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,59 (3H, d, J = 7,03 Hz), 1,80-1,99 (6H, m), 2,69-2,73 (2H, m), 3,29-3,39 (3H, m), 3,60-3,81 (3H, m), 4,05-4,09 (3H, m), 4,29 (1H, d, J = 13,93 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 9,66, 3,76 Hz), 5,11 (1H, d, J = 13,93 Hz), 5,49 (1H, d, J = 4,64 Hz), 5,78 (1H, d, J = 4,64 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,78 Hz), 7,09 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 7,78 Hz).
MS (m + 1) = 801,88
Exemplo 33: Síntese do Composto I-33 [Fórmula Química 178]
Etapa (1): Composto X-2 + Composto 33a —> Composto I-33 [0461 ]A partir do composto X-2 (1,082 g, 1,0 mmol) e do Composto 33a (539 mg, 1,0 mmol), 0 composto I-33 foi obtido como um pó branco, utilizando 0 mesmo método do Exemplo 20.
[0462]Rendimento: 181 mg, (21%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,57 (3H, d, J = 7,03 Hz), 1,82-2,01 (5H, m), 2,68-2,72 (2H, m), 3,29-3,35 (3H, m), 3,61-3,96 (5H, m), 4,03 (1H, q, J = 7,03 Hz), 4,23 (1H, d, J = 13,93 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 9,47, 3,83 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13,93 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,64 Hz), 5,77 (1H, d, J = 4,64 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,41 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,41 Hz), 7,06 (1H, s).
199/456
186/407
MS (m+ 1) = 809,98
Exemplo 34: Síntese do Composto I-34 [Fórmula Química 179]
29g
I-34
Etapa (1): Composto X-2 + Composto 29g —> Composto I-34 [0463]A partir do composto X-2 (1,082 g, 1,0 mmol) e do Composto 29g (517 mg, 1,0 mmol), o composto I-34 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo método que no Exemplo 20.
[0464]Rendimento: 414 mg, (50%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,59 (3H, d, J = 7,03 Hz), 2,23 (4H, s), 2,70-2,74 (2H, m), 3,53-3,71 (6H, m), 4,04-4,09 (3H , m), 4,32 (1H, d, J = 14,18 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 9,79, 3,64 Hz), 5,12 (1H, d, J = 14,18 Hz), 5,47 (1H, d, J = 4,64 Hz), 5,76 (1H, d, J = 4,64 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,78 Hz), 7,08 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 7,78 Hz).
MS (m+ 1) = 788,02
Exemplo 35: Síntese do Composto I-35 [Fórmula Química 180]
200/456
187/407
Etapa (1): Composto X-2 + Composto 35a —> Composto I-35 [0465]A partir do composto X-2 (1,082 g, 1,0 mmol) e do Composto 35a (525 mg, 1,0 mmol), o composto I-35 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 20.
[0466]Rendimento: 441 mg, (53%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,56 (3H, d, J = 7,15 Hz), 2,24 (4H, s), 2,69-2,72 (2H, m), 3,47-3,96 (9H, m), 4,01 (1H, q , J = 7,07 Hz), 4,27 (1H, d, J = 14,18 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 9,66, 3,76 Hz), 5,07 (1H, d, J = 14,18 Hz), 5,44 (1H, d , J = 4,64 Hz), 5,75 (1H, d, J = 4,64 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,41 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,41 Hz), 7,06 (1H, s).
MS (m+ 1) = 795,97
Exemplo 36: Síntese do Composto I-36 [Fórmula Química 181]
COOBH
HOOC
29f
36a
OPMEI
OPMB
Etapa (1): Composto 29f —> Composto 36a [0467]A partir do Composto 29f (3,63 g, 6,0 mmols) e N,Ndietiletilenodiamina (1,01 mL, 7,2 mmols), 0 Composto 36a foi obtido na forma de um sólido branco, utilizando 0 mesmo método do Exemplo 29.
[0468]Rendimento: 1,98 g, (64%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,47 (1H, d, J = 8,03 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,53 Hz), 7,31
201/456
188/407 (2Η, d, J = 8,53 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,03 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,50 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,53 Hz), 5,28 (2H, s), 5,08 (2H, s), 3,83 (3H, s) , 3,79 (3H, s), 3,73 (2H, t, J = 7,10 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,09 Hz), 2,58 (4H, q, J = 7,11 Hz), 1,01 (6H, t, J = 7,09 Hz).
Etapa (2): Composto X-1 + Composto 36a -> Composto I-36 [0469JA partir do composto X-1 (559 mg, 0,60 mmol) e do Composto 36a (311 mg, 0,60 mmol), o composto I-36 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo método que no Exemplo 20.
[0470]Rendimento: 110 mg, (24%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,45 (6H, q, J = 7,40 Hz), 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 6,90 Hz), 3,45-3,52 ( 6H, m), 3,95-4,11 (3H, m), 4,20 (1H, d, J = 14,31 Hz), 5,03 (1H, d, J = 14,31 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,64 Hz), 5,77 (1H, d, J = 4,64 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,78 Hz), 7,04 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 7,78 Hz).
MS (m + 1) = 760,08
Exemplo 37: Síntese do Composto I-37 [Fórmula Química 182]
1-37
Etapa (1): Composto 37a —> Composto 37b [0471 ]A uma suspensão do Composto 37a (4,29 g, 10 mmols) em
202/456
189/407 diclorometano (40 mL) com agitação em banho de gelo, foi adicionada N,N dietiletilenodiamina (1,69 mL, 12 mmols), HOBt (1,62 g, 12 mmols) e EDC (2,30 g, mmols) e, em seguida, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi diluída com acetato de etil e lavada com uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material precipitado foi coletado por filtração para proporcionar o Composto 37b (4,55 g, 86%).
1H-RMN (CDCls) δ: 7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35-7,34 (4H, m), 7,03 (1H, br
s), 6,94-6,92 (3H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,08 (2H, s), 4,95 (2H, s), 3,83 (3H, s),
3,80 (3H, s), 3,50 (2H, q, J = 5,8 Hz), 2,64 ( 2H, t, J = 5,8 Hz), 2,55 (4H, q, J = 7,1
Hz), 1,01 (6H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa (2): Composto X-1 + Composto 37b —> Composto I-37 [0472]A partir do composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) e do Composto 37b (527 mg, 1,0 mmol), o composto I-37 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 20.
[0473]Rendimento: 320 mg, (41%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,43 (6H, dd, J = 10,73, 6,84 Hz), 1,49 (3H, s), 1,52 (3H,
s), 1,57 (3H, d, J = 7,03 Hz), 3,48 ( 6H, q, J = 7,07 Hz), 3,74-3,95 (2H, m), 3,99 (1H, q, J = 6,86 Hz), 4,17 (1H, d, J = 14,31 Hz), 5,00 (1H, d, J = 14,31 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,64 Hz), 5,76 (1H, d, J = 4,64 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,41 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,41
Hz), 7,03 (1H, s).
MS (m + 1) = 768,22
Exemplo 38: Síntese do Composto I-38 [Fórmula Química 183]
COOBH
HOOC OPMB
OPMB
29f
ΟΡΓΛΒ
OPMB
38a
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190/407
Etapa (1): Composto 29f —> Composto 38a [0474]A partir do Composto 29f (3,02 g, 5,0 mmols), do Composto 20b (1,17 g, 5,5 mmols), e de DIEA (1,92 mL, 11 mmols), o Composto 38a foi obtido na forma de um óleo incolor, utilizando o mesmo método que no Exemplo 29.
[0475]Rendimento: 100 mg (4%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 1,74 (2H, dd, J = 13,93, 6,27 Hz), 1,87-1,93 (2H, m), 2,13-2,16 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,26-2,34 (2H, m), 3,24 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,55-4,65 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,53 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,53 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,16 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,37 ( 2H, d, J = 8,66 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,16 Hz).
Etapa (2): Composto X-1 + Composto 38a -> Composto I-38 [0476]A partir do composto X-1 (466 mg, 0,50 mmol) e Composto 38a (271 mg, 0,50 mmol), o composto I-38 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo método que no Exemplo 20.
[0477]Rendimento: 126 mg, (31%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 7,15 Hz), 2,21 (2H, t, J = 19,39 Hz), 2,51-2,66 ( 4H, m), 2,83-2,99 (2H, m), 3,12 (3H, s), 4,00 (1H,
S), 4,07-4,15 (3H, m), 4,75 (2H, d, J = 14,68 Hz), 5,47 (1H, d, J = 4,89 Hz), 5,84 (1H,
204/456
191/407 d, J = 4,89 Hz), 7,02 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 7,78 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,78 Hz).
MS (m+ 1) = 786,06
Exemplo 39: Síntese do Composto I-39 [Fórmula Química 184]
Etapa (1): Composto 29f —> Composto 39b [0478]A partir do Composto 29f (3,02 g, 5,0 mmols) e do Composto 39a (771 mg, 5,5 mmols), o Composto 39b foi obtido na forma de um sólido branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 29.
1H-RMN (CDCIs) δ: 1,41 (6H, t, J = 7,65 Hz), 2,85 (6H, t, J = 7,65 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,11 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,66 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,03 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,03 Hz).
Etapa (2): Composto 39b + Composto X-2 -> Composto 39c [0479]Composto 39b (543 mg, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução do composto X-2 (932 mg, 1,0 mmol) em dimetilformamida (2 mL) em 0QC, e a solução resultante foi agitada em 0QC durante 1 hora. A mistura de reação foi lentamente adicionada a uma solução a 5% de sal (30 mL) (contendo 1,5 g de bissulfito de
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192/407 sódio) em 0QC. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e, em seguida, suspensa em água. A suspensão foi liofilizada para obter o composto 39c como um sólido de cor de laranja. Composto 39c produzido foi utilizado como estava, sem ser purificado, na próxima reação.
Etapa (3): Composto 39c Composto 1-39 [0480]A quantidade total de composto 39c produzido foi dissolvido em diclorometano (10 mL), e a solução foi resfriada em -40QC. A esta foram, então, adicionados anisol (1,1 mL, 10 mmols) e uma solução de cloreto de alumínio a 2M (5,00 mL, 10 mmols) em nitrometano, simultaneamente. O produto resultante foi agitado em 0QC durante 30 minutos. A mistura de reação foi dissolvida em água, 2 mol/L de uma solução aquosa de ácido clorídrico e acetonitrila. A solução resultante foi, em seguida, lavada com éter di-isopropílico. À fase de água foi adicionada resina HP20-SS, em seguida, acetonitrila foi removida por destilação sob pressão reduzida. A mistura líquida resultante foi purificada por cromatografia em coluna de ODS. À solução do composto alvo resultante foi adicionada resina HP20-SS, em seguida, acetonitrila foi removida por destilação sob pressão reduzida. A mistura líquida resultante foi purificada por cromatografia em coluna HP20-SS. À solução resultante do composto alvo foi adicionada 0,2 N de uma solução aquosa de hidróxido de sódio até que toda a dolução tivesse um pH de 6,0. Depois disso, um pedaço de gelo seco foi adicionado. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e depois o monocícli para obter o composto 1-39, tal como um pó cor de laranja.
[0481]Quantidade produzida: 168 mg, (20%).
1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,55 (3H, d, J = 7,15 Hz), 1,93 (6H, t, J = 7,72 Hz), 3,41 -3,53 ( 8H, m), 4,03-4,10 (2H, m), 4,61 (1H, d, J = 14,43 Hz), 5,43 (1H, d, J = 4,89 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,89 Hz), 6,99 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 7,91 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,91 Hz).
MS (m + 1) = 784,06
206/456
193/407
Exemplo 40: Síntese do Composto I-40 [Fórmula Química 185]
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 40a —> Composto I-40 [0482]A partir do composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) e do Composto 40a (543 mg, 1,0 mmol), o composto I-40 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 20.
[0483]Rendimento: 523 mg, (64%) 1H-RMN (D2Q) δ: 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,56 (3H, d, J = 7,15 Hz), 1,96 (6H, t, J = 7,59 Hz), 3,35 (2H, s), 3,45-3,57 (6H, m), 4,05-4,09 (2H, m), 4,64 (1H, d, J = 14,31 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,89 Hz), 5,85 (1H, d , J = 4,89 Hz), 6,90 (1H, d, J =
8,41 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,41 Hz), 7,00 (1H, s).
MS (m + 1) = 792,01
Exemplo 41: Síntese do Composto 1-41 [Fórmula Química 186]
OPMB
OPMB
207/456
194/407
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 41a —> Composto 1-41 [0484]A partir do composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) e do Composto 41a (537 mg, 1,0 mmol), o composto 1-41 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 20.
[0485]Rendimento: 443 mg, (55%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, d, J = 1,63 Hz), 1,52 (3H, d, J = 1,88 Hz), 1,57 (3H, dd, J = 17,69, 6,90 Hz), 2,02-2,46 ( 4H, m), 3,46-4,08 (9H, m), 4,25-4,53 (2H, m), 5,11 (1H, dd, J = 19,89, 15,00 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,64 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,64 Hz), 6,83-6,88 (1H, m), 6,95-6,98 (1H, m), 7,01 (1H, s). MS (m + 1) = 778,04
Exemplo 42: Síntese do Composto I-42 [Fórmula Química 187]
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 32a —> Composto I-42 [0486]A partir do composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) e do Composto 32a (624 mg, 1,0 mmol), 0 composto i-42 foi obtido como um pó amarelo, utilizando 0 mesmo método que no Exemplo 20.
[0487]Rendimento: 192 mg, (24%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,61 (3H, d, J = 7,03 Hz), 1,812,00 (6H, m), 3,28-3,39 (3H, m ), 3,59-3,80 (3H, m), 4,02-4,07 (2H, m), 4,16 (1H, q, J = 7,03 Hz), 4,29 (1H, d, J = 14,05 Hz), 5,07 (1H, d, J = 14,05 Hz), 5,50 (1H, d, J = 4,77 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,77 Hz), 7,02-7,04 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,78 Hz) .
MS (m + 1) = 772,07
Exemplo 43: Síntese do Composto I-43
208/456
195/407 [Fórmula Química 188]
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 33a —> Composto I-43 [0488]A partir do composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) e do Composto 33a (539 mg, 1,0 mmol), o composto I-43 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 20.
[0489]Rendimento: 272 mg, (29%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 7,03 Hz), 1,822,01 (6H, m), 3,28-3,36 (3H, m ), 3,62 (1H, d, J = 11,92 Hz), 3,69-3,82 (3H, m), 3,893,96 (1H, m), 4,11 (1H, q, J = 7,03 Hz), 4,23 (1H, d, J = 14,18 Hz), 5,00 (1H, d, J = 14,18 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,77 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,77 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,28 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,28 Hz), 7,02 (1H, s).
Exemplo 44: Síntese do Composto I-44 [Fórmula Química 189]
209/456
196/407
Etapa (1): Composto X-1H + Composto 44b —> Composto 44c —> Composto I-44 [0490]Uma solução de Composto 44b (404 mg, 0,80 mmol) em dimetilacetamida (2,0 mL) foi resfriada com gelo, e a ela adicionou-se o Composto X1h (672 mg, 0,80 mmol). O vaso de reação foi, então, desgaseificado sob pressão reduzida e adicionou-se iodeto de sódio (240 mg, 1,6 mmol). Depois de agitar em 15QC durante 7 horas, a mistura reacional foi lentamente adicionada à solução aquosa a 5% de cloreto de sódio e sulfito de hidrogênio de sódio e resfriada com gelo. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e suspenso em água. A suspensão foi liofilizada para produzir o Composto 44c como um sólido castanho. Composto 44c produzido foi utilizado como estava, sem ser purificado, na próxima reação.
[0491 ]A partir do composto 44c, o composto I-44 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 20.
[0492]Rendimento: 359 mg, (58%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,44 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,61 (3H, d, J = 6,78 Hz), 3,49 (1H, q, J = 6,78 Hz), 5,12 (1H, d, J = 14,68 Hz), 5,43-5,46 (2H, m), 5,92 (1H, d, J = 4,39 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,41 Hz), 6,90 (1H, s), 7,12 ( 1H, d, J = 8,41 Hz), 8,09 (2H, d, J = 6,53 Hz), 8,76 (2H, d, J = 6,53 Hz).
MS (m + 1) = 745,97
Exemplo 45: Síntese do Composto I-45 [Fórmula Química 190]
210/456
197/407
Etapa (1): Composto X-1 h + Composto 45a —> Composto I-45 [0493JA partir do composto X-1 h (672 mg, 0,80 mmol) e do Composto 45a (300 mg, 1,0 mmol), o composto I-45 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 44.
[0494]Rendimento: 332 mg, (61%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,39 (3H, d, J = 7,15 Hz), 1,47 (6H, s), 2,69 (3H, s), 3,46 (1H, q, J = 6,94 Hz), 5,22 (1H, d, J = 15,31 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15,31 Hz), 5,47 (1H, d, J = 4,89 Hz), 5,91 (1H, d, J = 4,89 Hz), 6,88 (1H, s) , 6,90 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,83 (1H, s).
MS (m + 1) = 657,01
Exemplo 46: Síntese do Composto I-46 [Fórmula Química 191]
Etapa (1): Composto X-1 h + Composto 46a —> Composto I-46 [0495]A partir do composto X-1 h (672 mg, 0,80 mmol) e do Composto 46a (289 mg, 1,0 mmol), 0 composto I-46 foi obtido como um pó branco, utilizando 0 mesmo método do Exemplo 44.
[0496]Rendimento: 356 mg, (67%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,43 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,57 (3H, d, J = 7,15 Hz), 3,40 (1H, q, J = 7,15 Hz), 5,12 (1H, d, J = 14,68 Hz), 5,43-5,47 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 4,77 Hz), 6,79 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 6,90 Hz), 8,11 (1H, d, J = 6,90 Hz), 9,01 (1H, s).
MS (m + 1) = 643,01
211/456
198/407
Exemplo 47: Síntese do Composto I-47 [Fórmula Química 192]
Etapa (1): Composto X-1G + Composto 44b —> Composto I-47 [0497]A partir do composto X-1d (672 mg, 0,80 mmol) e do Composto 44b (404 mg, 0,80 mmol), o composto I-47 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 44.
[0498]Rendimento: 367 mg, (60%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,27 (3H, d, J = 7,16 Hz), 1,45 (3H, s), 1,48 (3H, s), 3,95 (1H, q, J = 7,16 Hz), 5,28 (1H, d, J = 15,16 Hz), 5,35-5,39 (2H, m), 5,74 (1H, d, J = 4,80 Hz), 6,88 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,34 Hz), 7,15 ( 1H, d, J = 8,34 Hz), 8,19 (2H, d, J = 7,33 Hz), 8,76 (2H, d, J = 7,33 Hz).
MS (m + 1) = 745,93
Exemplo 48: Síntese do Composto I-48 [Fórmula Química 193]
212/456
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Etapa (1): Composto X-1g + Composto 48a—> Composto I-48 [0499]A partir do composto X-1g (672 mg, 0,80 mmol) e do Composto 48a (395 mg, 0,80 mmol), o composto I-48 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 44.
[0500]Rendimento: 320 mg, (53%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,56 (3H, d, J = 7,15 Hz), 4,11 (1H, q, J = 7,15 Hz), 4,17 (1H, d, J = 13,80 Hz), 4,75 (1H, d, J = 13,80 Hz), 5,30 (1H, d, J = 4,64 Hz), 5,73 (1H, d, J = 4,64 Hz), 7,00-7,02 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,78 Hz), 7,91 (2H, d, J = 6,90 Hz), 8,52 (2H, d, J = 6,90 Hz).
MS (m + 1) = 734,92
Exemplo 49: Síntese do Composto I-49 [Fórmula Química 194]
Etapa (1): Composto X-1g + Composto 45a—> Composto I-49 [0501 ]A partir do composto X-1g (672 mg, 0,80 mmol) e do Composto 45a (300 mg, 1,0 mmol), 0 composto I-49 foi obtido como um pó branco, utilizando 0 mesmo método do Exemplo 44.
[0502]Rendimento: 244 mg, (45%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,25 (3H, d, J = 7,15 Hz), 1,50 (3H, s), 1,51 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,95 (1H, q, J = 7,15 Hz), 5,22 (1H, d, J = 15,69 Hz), 5,44 (1H, d, J = 15,69 Hz), 5,51 (1H, d, J = 4,77 Hz), 5,80 (1H, d, J = 4,77 Hz) , 6,97-6,98 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,83 (1H, s).
213/456
200/407
MS (m+ 1) = 657,01
Exemplo 50: Síntese do Composto I-50 [Fórmula Química 195]
Etapa (1): Composto X-1g + Composto 46a—> Composto I-50 [0503]A partir do composto X-1g (672 mg, 0,80 mmol) e do Composto 46a (289 mg, 1,0 mmol), o composto I-50 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 44.
[0504]Rendimento: 294 mg, (55%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,35 (3H, d, J = 7,33 Hz), 1,49 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,89 (1H, q, J = 7,33 Hz), 5,30 (1H, d, J = 14,91 Hz), 5,43 (1H, d, J = 4,80 Hz), 5,46 (1H, d, J = 14,91 Hz), 5,82 (1H, d, J = 4,80 Hz), 6,98 (1H, s) , 7,10 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 6,82 Hz), 8,00 (1H, d, J = 6,82 Hz), 8,91 (1H, s).
MS (m + 1) = 643,01
Exemplo 51: Síntese do Composto 1-51 [Fórmula Química 196]
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 29g —> Composto 1-51 [0505]A partir do composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) e do Composto 29g (517
214/456
201/407 mg, 1,0 mmol), o composto 1-51 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo método que no Exemplo 20.
[0506]Rendimento: 222 mg, (29%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,60 (3H, d, J = 7,03 Hz), 2,23 (4H, s), 3,52-3,71 (6H, m), 3,99-4,16 (3H, m), 4,32 (1H, d, J = 14,18 Hz), 5,07 (1H, d, J = 14,18 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,77 Hz), 5,81 (1H, d , J = 4,77 Hz), 7,00-7,02 (2H,
m), 7,15 (1H, d, J = 7,78 Hz).
MS (m + 1) = 758,25
Exemplo 52: Síntese do Composto I-52 [Fórmula Química 197]
BocHN-^
OPMB
OPMB
OPMB π COOBH
COOt-Bu
OPMB
Etapa (1): Composto X-22 + Composto 35a —> Composto 52b —> Composto
I-52 [0507]Uma solução do Composto X-22 (420 mg, 0,80 mmol) em dimetilacetamida (2,0 mL) foi resfriada com gelo, e a ela foi adicionado composto
215/456
202/407
35a (685 mg, 0,80 mmol). O vaso de reação foi, então, desgaseificado sob pressão reduzida. A esta mistura foi adicionado iodeto de sódio (240 mg, 1,6 mmol), e a solução foi agitada em 15QC durante 6 horas. Dimetilformamida (5,0 mL) foi adicionada a mistura, e a solução foi resfriada em -40QC. A mistura foi adicionado tribrometo de fósforo (151 μΙ_, 1,6 mmol). A solução foi agitada em 0QC durante 30 minutos. A mistura de reação foi lentamente adicionada a uma solução de sal a 5% resfriada com gelo. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e suspenso em água. A suspensão foi liofilizada para obter o composto 52b como um sólido castanho. Composto 52b produzido foi utilizado como era, sem ser purificado, na próxima reação.
[0508]A partir do Composto 52b, o Composto I-52 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 20.
[0509]Rendimento: 269 mg, (43%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,58 (3H, d, J = 7,02 Hz), 2,23 (4H, s), 3,55-3,59 (2H, m), 3,73-3,88 (5H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 4,22-4,29 (2H, m),
5,02 (1H, d, J = 13,88 Hz), 5,45 (1H, d, J = 5,03 Hz) , 5,73 (1H, d, J = 5,03 Hz), 6,88
6,90 (2H, m), 7,00 (1H, s).
MS (m + 1) = 766,62
Exemplo 53: Síntese do Composto I-53 [Fórmula Química 198]
BocHN .OPMB 'OPMB
.OH
ΌΗ
I-53
216/456
203/407
Etapa (1): Composto X-23 + Composto 35a —> Composto I-53 [0510]A partir do composto X-23 (514 mg, 0,60 mmol) e do Composto 35a (315 mg, 0,60 mmol), o composto I-53 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 52.
[0511]Rendimento: 198 mg, (42%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,48 (6H, s), 1,64 (3H, d, J = 6,86 Hz), 2,23 (4H, s), 3,553,59 (2H, m), 3,73-3,88 (6H, m), 4,22-4,29 (2H, m), 4,50 (1H, d, J = 14,03 Hz), 5,47 (1H, d, J = 5,03 Hz), 5,79 (1H, d, J = 5,03 Hz), 6,82 (1H , d, J = 8,39 Hz), 6,89 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,39 Hz).
MS (m + 1) = 766,36
Exemplo 54: Síntese do Composto I-54 [Fórmula Química 199]
Etapa (1): Composto X-22 + Composto 54a —> Composto I-54 [0512]A partir do composto X-22 (685 mg, 0,80 mmol) e do Composto 54a (441 mg, 0,80 mmol), Composto I-54 foi obtido como um pó branco utilizando 0 mesmo método do Exemplo 51.
[0513]Rendimento: 164 mg, (25%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,62 (3H, d, J = 7,02 Hz), 2,17 (2H, dd, J = 16,01, 6,86 Hz), 2.36- 2,79 (7H, m), 3,14 (3H, s), 3,80 (1H, q, J = 6,66 Hz), 4,01 (1H, s), 4,10-4,23 (3H, m), 5,43 (1H, d, J = 4,88 Hz), 5,91 (1H, d, J = 4,88 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,39 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,39 Hz), 6,98 (1H, s).
MS (m + 1) = 792,62
217/456
204/407
Exemplo 55: Síntese do Composto 1-55 [Fórmula Química 200]
Etapa (1): Composto X-23 + Composto 54a —> Composto I-55 [0514]A partir do composto X-23 (514 mg, 0,60 mmol) e do Composto 54a (331 mg, 0,60 mmol), o Composto I-55 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 51.
[0515]Rendimento: 30 mg (6%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,62 (3H, d, J = 7,02 Hz), 2,17 (2H, dd, J = 16,01, 6,86 Hz), 2.36- 2,79 (7H, m), 3,14 (3H, s), 3,80 (1H, q, J = 6,66 Hz), 4,01 (1H, s), 4,10-4,23 (3H, m), 5,43 (1H, d, J = 4,88 Hz), 5,91 (1H, d, J = 4,88
Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,39 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,39 Hz), 6,98 (1H, s).
MS (m + 1) = 792,44
Exemplo 56: Síntese do Composto I-56 [Fórmula Química 201]
H □ V N-i-Pr O >r°
5Gb
COOH
OPMB
i-Pr
COOt-Bu
HO
OPMB
OPMB
5Gc
OPMB
OPMB
OPMB
COOt-Bu
HOOC
218/456
205/407
Etapa (1): Composto 56a —> Composto 56c [0516]A uma solução do Composto 56a (10.19g, 24,0 mmols) em diclorometano (100 mL) foi adicionado o Composto 56b (9.62g, 48.0 mmols), e em seguida, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido por evaporação e ao resíduo foram adicionados água e acetato de etil. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura, e então, seca sobre MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com n-hexano/acetato de etil para proporcionar o Composto 56c (4,45 g, 39%) como uma substância oleosa.
1H-RMN (CDCIs) δ: 1,55 (9H, s), 2,54 (1H, t, J = 6,65 Hz), 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 6,65 Hz), 5,00 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,66 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,28 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,28 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,53 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,53 Hz).
Etapa (2): Composto 56c -> Composto 56d [0517]A uma solução do Composto 56c (4,45 g, 9,26 mmols) em diclorometano (45 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (4,32 g, 10,19 mmols) em 0 grau e, então, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura resultante foi adicionada água. O solvente orgânico foi removido por evaporação e o resíduo aquoso foi extraído com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e
219/456
206/407 concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com n-hexano/acetato de etil para proporcionar o Composto 56d (2,91 g, 66%) como um sólido incolor.
Ή-RMN (CDCIs) δ: 1,56 (9H, s), 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,97 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,08 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,34 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,34 Hz), 7,26-7,28 (2H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,34 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,34 Hz), 9,88 (1H, s).
Etapa (3): Composto 56d Composto 56e [0518]A uma solução do Composto 56d (2,91 g, 6,08 mmols) em 1,4-dioxano (30 mL) e água (10 mL) com agitação em banho de gelo foram adicionados ácido amidosulfúrico (1,18 g, 12,16 mmols) e clorito de sódio (1,38 g, 12,16 mmols), e em seguida, a mistura foi agitada em 0 grau durante 30 min. À mistura resultante foi adicionado bissulfato de sódio (2,53 g, 24,32 mmols). A mistura foi extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com éter diisopropílico e o sólido foi coletado por filtração e seco sob alto vácuo para obter o composto 56e (2,79 g, 93%) como um sólido incolor.
1H-RMN (DMSO-De) δ: 1,45 (9H, s), 3,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,84 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,83 (2H, d , J = 8,66 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,78 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,78 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,66 Hz).
Etapa (4): Composto 56e Composto 56f [0519]A uma solução do composto 56e (989 mg, 2,0 mmols) em dimetilformamida (3 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (324 mg, 2,4 mmols), 1-(2-aminoetil)pirrolidina (0,30 mL, 2,4 mmols) e cloridrato de EDC (460 mg,
2,4 mmols) a 0 grau. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas. À mistura resultante foi adicionada água gelada e foi extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio,
220/456
207/407 água e salmoura e, então, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, evaporada em 25 graus. O resíduo foi seco sob alto vácuo para obter o Composto 56f (1,16 g, 98%) como um óleo amarelado.
1H-RMN (CDCIs) δ: 1,53 (9H, s), 1,79 (4H, br s), 2,58 (4H, br s), 2,70 (2H, t, J = 5,81 Hz), 3,52 (2H, q, J = 5,56 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,97 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,34 Hz), 6,91 (2H, d , J = 8,34 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,34 Hz), 7,33-7,36 (3H, m).
Etapa (5): Composto X-22 + Composto 56f -> Composto I-56 [0520]A partir do composto X-22 (475 mg, 0,59 mmol) e do Composto 56f (346 mg, 0,59 mmol), o composto I-56 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método do Exemplo 52.
[0521]Rendimento: 51 mg, (11%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 7,03 Hz), 2,24 (4H, s), 3,35-3,87 (8H, m), 4,11 (1H, q, J = 7,03 Hz), 4,28 (1H, d, J = 14,31 Hz), 5,00 (1H, d, J = 14,31 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,77 Hz), 5,82 ( 1H, d, J = 4,77 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,16 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,16 Hz), 7,03 (1H, s).
MS (m + 1) = 776,03
Exemplo 57: Síntese do Composto I-57 [Fórmula Química 202]
Etapa (1): Composto X-23 + Composto 56f —> Composto I-57 [0522]A partir do composto X-23 (685 mg, 0,80 mmol) e do Composto 56f (473 mg, 0,80 mmol), 0 composto I-57 foi obtido como um pó branco, utilizando 0
221/456
208/407 mesmo método do Exemplo 52.
[0523]Rendimento: 52 mg (8%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (6H, s), 1,65 (3H, d, J = 6,82 Hz), 2,22 (4H, s), 3,583,87 (9H, m), 4,31 (1H, d, J = 14,40 Hz), 4,46 (1H, d, J = 14,40 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,80 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,80 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,08 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,08 Hz), 6,96 (1H, s).
MS (m + 1) = 776,06
Exemplo 58: Síntese do Composto I-58 [Fórmula Química 203]
Etapa (1): Composto X-23 + Composto 29g —> Composto I-58 [0524]A partir do composto X-23 (685 mg, 0,80 mmol) e do Composto 29g (413 mg, 0,80 mmol), 0 composto I-58 foi obtido como um pó amarelo, utilizando 0 mesmo método que no Exemplo 52.
[0525]Rendimento: 46 mg, (7%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,46 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,68 (3H, d, J = 6,78 Hz), 2,21 (4H, s), 3,49-3,55 (1H, m), 3,74-3,93 (6H, m), 4,02-4,05 (2H, m), 4,27 (1H, d, J = 14,43 Hz), 4,55 (1H, d, J = 13,93 Hz), 5,52 (1H, d, J = 4,77 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,77 Hz), 6,91 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 7,53 Hz).
MS (m + 1) = 758,03 [0526]Os compostos mostrados a seguir foram obtidos a partir do Composto
X-1g e a cada amina correspondente do mesmo modo que no exemplo 39.
222/456
209/407
Exemplo 59: Síntese do Composto 1-59 [Fórmula Química 204]
[0527]Quantidade produzida: 423 g (52%) 1H-RMN (D2O) δ: 6,93-6,91 (1H, m), 6,93-6,91 (1H, m), 6,81-6,77 (1H, m), 5,86-5,83 (1H, m), 5,47-5,44 (1H, m), 4,13-3,98 (4H, m), 3,69-3,63 (2H, m), 3,49-2,95 (7H, m), 1,59-1,56 (3H, m), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
[Μ + H] = 778,23
Exemplo 60: Síntese do Composto I-60 [Fórmula Química 205]
[0528]Quantidade produzida: 516 g (62%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,39 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,01 (1H, s), 5,84 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,45 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,63 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,09-4,04 (2H, m), 3,55-3,43 (6H, m), 3,35 (2H, br s), 1,93 (6H, t, J = 7,8 Hz), 1,56 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
[Μ + H] = 792,27
Exemplo 61: Síntese do Composto 1-61
223/456
210/407 [Fórmula Química 206]
[0529]Quantidade produzida: 346 mg (42%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,39 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,01 (1H, s), 5,80 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,03 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,25 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,09-4,04 (1H, m), 3,92-3,85 (1H, m), 3,79-3,70 (2H , m), 3,60-3,44 (5H, m), 2,292,15 (4H, m), 1,57 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
[Μ + H] = 766,24
Exemplo 62: Síntese do Composto I-62 [Fórmula Química 207]
[0530]Quantidade produzida: 396 mg (48%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,02-7,00 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,81-6,77 (1H, m), 5,86-5,83 (1H, m), 5,47-5,44 (1H, m), 4,13-3,98 (5H, m), 3,69-2,95 (11H, m), 1,58 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s). [Μ + H] = 778,20
Exemplo 63: Síntese do Composto I-63 [Fórmula Química 208]
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211/407 [0531]Quantidade produzida: 405 mg (50%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,14 (1H, br s), 7,02-6,98 (2H, br m), 5,85-5,81 (1H, m),
5,45 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,14-3,67 (8H, m), 3,42-2,95 (8H, m), 1,58-1,55 (3H, m),
1,52 (3H, br s), 1,50 (3H, br s).
[Μ + H] = 778,20
Exemplo 64: Síntese do Composto I-64 [Fórmula Química 209]
[0532]Quantidade produzida: 279 mg (35%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,11 (1H, s), 7,02 (1H, s), 6,94 (1H, s), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,12 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,28 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,07-3,55 (8H, m), 2,21-2,00 (4H, br m), 1,58 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,53 (3H, s), 1,51 (3H, s). [Μ + H] = 778,20
Exemplo 65: Síntese do Composto I-65
[0533]Quantidade produzida: 406 mg (50%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,08-7,04 (1H, m), 6,99 (1H, br s), 6,93 (1H, br s), 5,895,84 (1H, br m), 5,47-5,44 (1H, br m), 4,31 -3,47 (11H, m), 2,37-2,23 (4H, br m), 1,57
225/456
212/407 (3Η, d, J = 6,5 Hz), 1,52 (3H, br s), 1,50 (3H, br s).
[Μ + H] = 778,23
Exemplo 66: Síntese do Composto I-66 [Fórmula Química 211]
[0534]Quantidade produzida: 272 mg (33%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,17 (1H, s), 7,02 (1H, s), 5,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,21 -3,94 (5H, m), 3,11 (3H, br s), 2,81 2,32 (7H, m), 2,19 (2H, d, J = 17,2 Hz), 1,58 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,53 (3H, s), 1,51 (3H, s).
[Μ + H] = 792,24
Exemplo 67: Síntese do Composto I-67 [Fórmula Química 212]
[0535]Quantidade produzida: 321 mg (40%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,00 (1H, s), 6,89-6,81 (2H, m), 5,85 (1H, d, J = 4,6 Hz),
5,45 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4.37- 4,27 (1H, m), 4,11-4,03 (3H, m), 3,85-3,62 (7H, m), 2,35 (4H, br s), 1,58 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,52 (3H, s ), 1,50 (3H, s).
[Μ + H] = 762,32
226/456
213/407
Exemplo 68: Síntese do Composto I-68 [Fórmula Química 213]
[0536]Quantidade produzida: 319 mg (40%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,01 (1H, s), 6,92-6,89 (1H, br m), 6,84 (1H, s), 5,83 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,12 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,30-3,52 (10H, m), 2,21 -2,02 (4H, br m), 1,58 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,53 (3H, s), 1,50 (3H, s).
[Μ + H] = 762,32
Exemplo 69: Síntese do Composto I-69 [Fórmula Química 214]
[0537]Quantidade produzida: 369 mg (47%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,01 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,95-6,92 (1H, m), 6,88 (1H, br s), 5,85-5,81 (1H, m), 5,45 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,14-2,94 (16H, m), 1,57 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
[Μ + H] = 762,50
Exemplo 70: Síntese do Composto I-70 [Fórmula Química 215]
227/456
214/407 [0538]Quantidade produzida: 300 mg (37%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,19-7,15 (2H, m), 7,01 (1H, s), 5,81 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,03 ( 1H, d, J = 14,3 Hz), 4,25 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,07 (1H, q, J = 7,1 Hz), 3,92-3,86 (1H, m), 3,81-3,71 (2H, m ), 3,62-3,44 (5H, m), 2,272,17 (4H, m), 1,57 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
[Μ + H] = 750,47
Exemplo 71: Síntese do Composto 1-71 [Fórmula Química 216]
[0539]Quantidade produzida: 143 mg (17%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,14-7,09 (2H, m), 7,02 (1H, s), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,47 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,20 ( 1H, t, J = 7,2 Hz), 4,13-4,05 (3H, m), 3,95 (1H, br s), 3,11 (3H, s), 2,81-2,41 (7H, m), 2,19 (2H, d, J = 16,9 Hz), 1,58 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,53 (3H, s), 1,51 (3H, s).
[Μ + H] = 776,25
Exemplo 72: Síntese do Composto I-72 [Fórmula Química 217]
228/456
215/407 [0540]Quantidade produzida: 486 mg (60%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,18-7,13 (2H, m), 7,00 (1H, s), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,44 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,64 ( 1H, d, J = 14,6 Hz), 4,07 (2H, dd, J = 14,6, 8,2 Hz),
3,57-3,40 (6H, m), 3,35 (2H, s), 1,93 (6H, t, J = 7,7 Hz ), 1,56 (3H, d, J = 7,2 Hz),
1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
[Μ + H] = 776,22
Exemplo 73: Síntese do Composto I-73 [Fórmula Química 218]
[0541]Quantidade produzida: 379 mg (45%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,16 (2H, br s), 6,99 (1H, s), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,42 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,62 (1H , d, J = 14,4 Hz), 4,08-4,02 (2H, m), 3,52-3,40 (8H, m), 1,92 (6H, t, J = 7,7 Hz), 1,54 (3H, d, J = 7,2 Hz) , 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
[Μ + H] = 784,32
Exemplo 74: Síntese do Composto I-74 [Fórmula Química 219]
[0542]Quantidade produzida: 203 mg (23%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,47 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,03 (1H, d, J = 14,3
Hz), 4,26 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,07 (1H, q, J = 7,1 Hz), 3,97-3,90 (1H, m), 3,84-3,77
229/456
216/407 (1H, m), 3,70-3,48 (6Η, m), 2,27-2,18 (4H, br m), 1,57 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
[Μ + H] = 794,36
Exemplo 75: Síntese do Composto I-75 [Fórmula Química 220]
[0543]Quantidade produzida: 410 mg (45%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,00 (1H, br s), 6,81 (1H, br s), 5,86-5,83 (1H, br m), 5,46 (1H, br s), 4,86-4,83 (1H, br m), 4,38-4,31 (1H, m), 4,24 (1H, br s), 4,10-3,52 (8H, m), 2,41 -2,27 (4H, br m), 1,60-1,56 (3H, m), 1,52 (3H, br s), 1,45 (3H, br s).
[Μ + H] = 806,35
Exemplo 76: Síntese do Composto I-76 [Fórmula Química 221]
[0544]Quantidade produzida: 424 mg (48%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,02 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,7
Hz), 5,82-5,81 (1H, br m), 5,46 -5,45 (1H, br m), 5,17-5,08 (1H, m), 4,33-4,23 (2H,
m), 4,07-3,56 (9H, m), 2,48-2,06 (4H, m), 1,60-1,55 (3H , m), 1,53 (3H, s), 1,51
230/456
217/407 (3H,s).
[Μ + Η] = 806,35
Exemplo 77: Síntese do Composto I-77
[0545]Quantidade produzida: 102 mg (12%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,19 (2H, s), 7,02 (1H, s), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,47 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,14-4,06 ( 3H, m), 3,99 (1H, br s), 3,12 (3H, s), 2,98-2,14 (10H,
m), 1,59 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,53 (3H, s), 1,51 ( 3H, s).
[Μ + H] = 784,39
Exemplo 78: Síntese do Composto I-78
O
[Fórmula Química 223] % IXXF / CQ=-ZX-23 o
[0546]Composto X-5 (543 mg, 1,0 mmol) e Composto X-2b (1,3 g, 1,0 mmol) foram usados para sintetizar 0 composto alvo I-78 da mesma maneira que no
Exemplo 39.
[0547]Quantidade produzida: 231 mg (25%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,22 (2H, s), 7,03 (1H, s), 5,78 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,41
231/456
218/407 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 9,1,4,2 Hz), 4,67 (1H, t, J = 12,9 Hz), 4,06-3,98 (2H, m), 3,54-3,33 (8H, m), 2,72-2,69 (2H, m), 1,93 (6H, t, J = 7,7 Hz), 1,54 (3H, d, J = 7,2 Hz).
[Μ + H] = 814,27 [0548]Os compostos indicados a seguir foram obtidos a partir do Composto
X-2b e a cada amina correspondente do mesmo modo que no Exemplo 78.
Exemplo 79: Síntese do Composto I-79 [Fórmula Química 224]
[0549]Quantidade produzida: 75 mg (8%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,27 (2H, s), 7,08 (1H, s), 5,75 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,12 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 9,6, 3,8 Hz), 4,31 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,13-4,02 (3H, m), 3,69-3,51 (6H, m ), 2,77-2,65 (2H, m), 2,22-2,07 (4H, m), 1,58 (3H, d, J = 7,0 Hz).
[Μ + H] = 788,24
Exemplo 80: Síntese do Composto I-80 [Fórmula Química 225]
OH
Ο I-80 [0550]Quantidade produzida: 59 mg (5%)
232/456
219/407 1H-RMN (D2O) δ: 7,24 (2H, s), 7,07 (1H, s), 5,77 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,97 (2H, dd, J = 9,2, 3,9 Hz), 4,10-3,99 (4H, m), 3,13 (3H, s), 3,03-2,46 (9H, m), 2,28-2,12 (2H, m), 1,58 (3H, d, J = 7,2 Hz).
[Μ + H] = 814,20
Exemplo 81: Síntese do Composto 1-81 [Fórmula Química 226]
[0551]Quantidade produzida: 427 mg (49%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,44-7,41 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,01 (1H, s), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,65 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,59-3,42 (6H, m), 3,37 (2H, s), 1,95 (6H, t , J = 7,6 Hz), 1,56 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,51 (3H, s).
[Μ + H] = 804,3
Exemplo 82: Síntese do Composto I-82 [Fórmula Química 227]
[0552]Quantidade produzida: 325 mg (51%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,33-7,29 (1H, m), 7,22 (1H, br s), 7,00 (1H, br s), 5,85 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,45 (1H, t , J = 4,6 Hz), 4,38-4,27 (1H, m), 4,19-4,07 (2H, m),
3,88-3,49 (7H, m), 2,43-2,27 (4H, m), 1,61-1,56 (3H, m ), 1,52 (3H, d, J = 2,5 Hz),
233/456
220/407
1,50 (3Η, d, J = 1,9 Hz).
[Μ + H] = 790,26
Exemplo 83: Síntese do Composto I-83 [Fórmula Química 228]
[0553]Quantidade produzida: 333 mg (40%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,44-7,41 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,02 (1H, s), 5,82 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,29 (1H, t, J = 7,4 Hz), 4,12-4,04 (3H, m), 3,95 (1H, br s), 3,11 (3H, s), 2,87-2,72 (2H, m), 2,55-2,32 (4H, m), 2,17 (2H, d, J = 16,8 Hz), 1,58 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,53 (3H, s), 1,51 (3H, s).
[Μ + H] = 804,3
Exemplo 84: Síntese do Composto I-84 [Fórmula Química 229]
[0554]Quantidade produzida: 307 mg (38%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,51-7,48 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,02 (1H, s), 5,80 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,47 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,04 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,27 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 13,9, 6,8 Hz), 3,97-3,38 (8H, m ), 2,23 (4H, dd, J = 12,4, 7,5 Hz), 1,58 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
234/456
221/407 [Μ + Η] = 778,27
Exemplo 85: Síntese do Composto I-85 [Fórmula Química 230]
[0555]Quantidade produzida: 395 mg (49%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,37-7,33 (1H, m), 7,25 (1H, s), 7,02-7,00 (1H, br m), 5,835,81 (1H, br m), 5,45 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 22,5, 14,3 Hz), 4,39-4,26 (2H, m), 4,09-3,52 (9H, m), 2,26-2,04 (4H, m), 1,60-1,54 (3H, br m), 1,52-1,52 (3H, br m), 1,50 (3H, br s).
[Μ + H] = 790,26
Exemplo 86: Síntese do Composto I-86 [Fórmula Química 231]
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 86a —> Composto I-86 [0556]Composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 86a (564 mg, 1,00 mmol) em dimetilformamida (2 mL) em 0QC, e a solução resultante foi agitada em 0QC durante 5 horas. A mistura de reação foi lentamente adicionada a uma solução de 5% de sal (30 mL) (contendo 1,5 g de bissulfito de sódio) em 0QC. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e,
235/456
222/407 em seguida, suspenso em água. A suspensão foi liofilizada para obter o Composto 86b como um sólido de cor de laranja. Composto 86b produzido foi utilizado como era, sem ser purificado, na próxima reação.
[0557]A quantidade total do composto 86b produzido foi dissolvido em diclorometano (10 mL), e a solução foi resfriada em -40QC. A esta solução foram, então, adicionados anisol (1,1 mL, 10 mmols) e 2 mol/L de uma solução de cloreto de alumínio (5,00 mL, 10 mmols) em nitrometano, simultaneamente. O produto resultante foi agitado em 0QC durante 30 minutos. A mistura de reação foi dissolvida em água, 2 mol/L de uma solução aquosa de ácido clorídrico, e acetonitrila. A solução resultante foi, em seguida, lavada com éter di-isopropílico. Para a fase aquosa foi adicionada resina HP20-SS, e, em seguida, acetonitrila foi removida por destilação sob pressão reduzida. A mistura líquida resultante foi purificada por cromatografia em coluna de ODS. Para a solução do composto alvo resultante foi adicionada resina HP20-SS, em seguida, acetonitrila foi removida por destilação sob pressão reduzida. A mistura líquida resultante foi purificada por cromatografia em coluna HP20-SS. Para a solução do composto alvo resultante foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,2 N até que toda solução estivesse com um pH de 6,0. Depois disso, um pedaço de gelo seco foi adicionado. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e depois liofilizada para obter o Composto 1-86 como um pó amarelo.
[0558]Quantidade produzida: 472 mg (53%).
Ή-RMN (D2O) δ: 7,00 (1H, s), 6,80 (1H, s), 5,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,49 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,99 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,56 (2H, br s), 4,41-4,39 (3H, br m), 4,14 (1H, br s), 3,73 (1H, br s), 3,52-3,50 (3H, br m ), 2,24 (4H, br s), 1,55-1,44 (12H, m). [M + H] = 805,4
Exemplo 87: Síntese do Composto 1-87 [Fórmula Química 232]
236/456
223/407
Q 1-87
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 87a —> Composto I-87 [0559]Composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) e composto 87a (541 mg, 1,0 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0560]Quantidade produzida: 298 mg (35%) 1H-RMN (D2O) δ: 8,24 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (1H, s), 5,82 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,89 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,46-4,38 (2H, br m), 4,23 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,16-4,10 (1H, br m ), 3,59 (2H, br s), 3,36 (3H, br s), 2,22 (4H, d, J = 7,2 Hz), 1,55-1,47 (9H, m), 1,44 (1H, d, J = 5,6 Hz) , 1,33-1,32 (2H, br m), 1,11 (2H, br s).
[Μ + H] = 782,42
Exemplo 88: Síntese do Composto I-88 [Fórmula Química 233]
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 88a —> Composto I-88 [0561]Composto X-1 (533 mg, 0,57 mmol) e composto 88a (329 mg, 0,57 mmol) foram usados para sintetizar 0 composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0562]Quantidade produzida: 136 mg (27%) 1H-RMN (D2O) δ: 8,19 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,00 (1H, s), 5,83 (1H, d, J = 4,9
Hz), 5,49 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,89 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,39 (2H, s), 4,22 (1H, d, J =
14,2 Hz), 4,13 (1H, d, J = 7,0 Hz), 3,56 (2H, s), 3,36 (3H, s), 2,21 (4H, s), 1,55-1,51
237/456
224/407 (9Η, m), 1,32 (2H, s), 1,07 (2H, s).
[Μ + H] = 816,21
Exemplo 89: Síntese do Composto I-89 [Fórmula Química 234]
X-1
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 89a —> Composto I-89 [0563]Composto X-1 (932 mg, 1 mmol) e composto 89a (620 mg, 1 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0564]Quantidade produzida: 135 mg (14%) 1H-RMN (D2O) δ: 8,45 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,79 (1H, s), 5,82 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,03 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,33-4,21 (3H, m), 4,07-3,91 (2H, m), 3,73-3,48 (6H, m), 2,24 (4H, br s), 1,57 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,51-1,49 (9H, m), 1,42 (3H, t, J = 6,4 Hz).
[Μ + H] = 782,42
Exemplo 90: Síntese do Composto I-90 [Fórmula Química 235]
X-1
ΛΛ o o ci ^VxYPMB
Ν '0-ΟΡΜΕ
A
90a
O O Cl
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 90a —> Composto I-90 [0565]Composto X-1 (932 mg, 1 mmol) e composto 90a (632 mg, 1 mmol) foram usados para sintetizar 0 composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0566]Quantidade produzida: 234 mg (25%) 1H-RMN (D2O) δ: 8,36 (1H, s), 7,23 (1H, s), 6,99 (1H, s), 5,83 (1H, d, J = 4,6
Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,03 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,30 (1H, d, J = 14,2 Hz),
238/456
225/407
4,06 (1H, br s), 3,90-3,36 (10H, m), 2,24 (4H, br s ), 1,58 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,51 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,44 (1H, d, J = 5,6 Hz), 1,29 (2H, d, J = 6,5 Hz ), 1,03 (2H, br s).
[Μ + H] = 873,35
Exemplo 91: Síntese do Composto 1-91 [Fórmula Química 236]
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 91a —> Composto 1-91 [0567]Composto X-1 (932 mg, 1 mmol) e composto 91a (557 mg, 1 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0568]Quantidade produzida: 334 mg (38%) 1H-RMN (D2O) δ: 8,36 (1H, s), 7,68-7,65 (2H, m), 6,99 (1H, s), 5,83 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,47 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,90 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,56-4,45 (2H, m), 4,25 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,59 (1H, br s), 3,39-3,36 ( 3H, br m), 2,26-2,23 (4H, br m), 1,87 (9H, s), 1,56-1,49 (9H, m).
[Μ + H] = 798,18.
Exemplo 92: Síntese do Composto I-92 [Fórmula Química 237]
92b
92c
PMB
PMB
OPMB
OPMB
Etapa (1): Composto 92a —> Composto 92b [0569]A uma solução de 92a (4 g, 9,47 mmols) em MeOH (35 mL) foi
239/456
226/407 adicionada O-(4-metoxibenziI)hidroxiIamina (1,45 mL, 9,47 mmols) em MeOH (5 mL) em 0QC sob N2. A mistura foi agitada em 0QC durante 1h. A mistura foi filtrada e 0 filtrado foi lavado com IPE e Et20 para obter 0 Composto 92b (3,87 g, 73%, E/Z = 1:15).
Composto 92b
Ή-RMN (CDCI3) δ: 7,34-7,27 (5H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 6,946,84 (9H, m), 5,16 (2H, s), 5,05 (4H , s), 4,63 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,77 (3H, s).
Etapa (2): Composto 92b —— Composto 92c [0570]A uma solução de 92b (1,11 g, 2,00 mmols) em DMA (10 mL) foi adicionado HOBt (0,35 g, 2,60 mmols) e WSCD HCI (0,46 g, 2,40 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 1h. A mistura de reação foi adicionada quinucIidin-4-iImetanamina (0,33 g, 2,40 mmols) em 0QC e, em seguida, a mistura foi agitada em 0QC durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo 0 composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir 0 composto desejado com hexano/acetato de etil (contendo 10% de trietil amina). A fração contendo 0 composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter 0 Composto 92c (0,63 g, 46%, isômero único).
Composto 92c
Ή-RMN (DMSO-De) δ: 8,44-8,41 (1H, br m), 7,36-7,32 (6H, m), 7,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 6,94-6,91 (6H, m), 5,06 (4H, s), 5,00 (2H, s), 3,75 (9H, s), 2,92 (2H , d, J = 6,3 Hz), 2,54 (6H, t, J = 7,7 Hz), 1,19 (6H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa (3): Composto X-24 + Composto 92c — Composto 1-92
240/456
227/407 [0571]Composto X-24 (886 mg, 1 mmol) e composto 92c (680 mg, 1 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0572]Quantidade produzida: 518 mg (60%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00-6,94 (3H, m), 5,85 (1H, d, J =
4,9 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,63 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,08-4,05 (2H, m), 3,543,38 (8H, m), 1,96-1,92 (6H, m), 1,56 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,53 (3H, s), 1,51 (3H, s).
[Μ + H] = 802,14.
Exemplo 93: Síntese do Composto I-93 [Fórmula Química 238]
92a
93b
PMB
PMB
Etapa (1): Composto 92a —> Composto 93a [0573]A uma solução de 92a (3g, 7,10 mmols) em MeOH (30 mL) foi adicionado cloreto de Ο-4-metilhidroxilamônio (1,54 g, 18,46 mmol) e Et3N (2,75 mL,
19,8 mmols) em 0QC sob N2. A mistura foi agitada em 0QC durante 5,5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, 0 líquido foi concentrado sob pressão reduzida para produzir composto 93a bruto (3,21 g)
Etapa (2): Composto 93a -> Composto 93b [0574]A uma solução de 93a (3,21 g, 7,10 mmols) em DMA (20 mL) foi adicionado HOBt (1,24 g, 9,23 mmols) e WSCD HCI (1,63 g, 8,52 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 1h. À mistura de reação foi adicionada
241/456
228/407 quinuclidin-4-ilmetanamina (1,19 g, 8,52 mmols) em 0QC e, em seguida, a mistura foi agitada em 0QC durante 1h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com hexano/acetato de etil (contendo 10% de trietil amina). A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o Composto 93b (1,59 g, 39%, E/Z = 1:4).
Composto 93b 1H-RMN (DMSO-Dg) δ: 8,46-8,43 (1H, m), 7,40-7,32 (4H, m), 7,27-7,24 (1H, m), 7,13-7,11 (1H, m), 7,01 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,96-6,92 (4H, m), 5,07 (2H, s), 4,99 (2H, s), 3,87 (2H, s), 3,76-3,75 (6H, br m), 3,01-2,97 (2H, m), 2,71-2,68 (6H, m), 1,32-1,29 (6H, m).
Etapa (3): Composto X-24 + Composto 93b Composto 1-93 [0575]Composto X-24 (886 mg, 1 mmol) e composto 93b (680 mg, 1 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0576]Quantidade produzida: 518 mg (60%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,17 (1H, s), 7,01-6,95 (3H, m), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,64 ( 1H, d, J = 14,2 Hz), 4,09-4,06 (2H, m), 3,98 (3H, s), 3,55-3,45 (6H, m), 3,38 (2H, br s), 1,95-1,91 (6H, m ), 1,57 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
[M + H] = 815,22.
Exemplo 94 e 95: Síntese do Composto 1-94 e 1-95
242/456
229/407
[Fórmula Química 239]
Etapa (1): Composto 94a —> Composto 94b [0577]A uma solução de 94a (4 g, 8,76 mmols) em MeOH (40 mL) foi adicionada 0-(4-metoxibenzil)hidroxilamina (2,09 g, 9,63 mmols) em 0QC sob N2. A mistura foi agitada em 0QC durante 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, 0 líquido foi concentrado sob pressão reduzida para produzir composto bruto 94b (5,02 g, 8,76 mmol, E/Z = 1:1,5)
Etapa (2): Composto 94b -> Composto 94c e 94d [0578]A uma solução de 94b (1,77 g, 3 mmols) em DMA (10 mL) foram adicionados HOBt (0,52 g, 3,90 mmols) e WSCD HCI (0,69 g, 3,60 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 1h. À mistura de reação foi adicionada quinuclidin-4-ilmetanamina (0,50 g, 3,60 mmols) em 0QC e, em seguida, a mistura foi agitada em 0QC durante 1h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, 0 líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo 0 composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para
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230/407 eluir o composto desejado com hexano/acetato de etil (contendo 10% de trietil amina). A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o Composto 94c (0,88 g, 41%, E/Z = 1:10) e o composto 94d (0,61,29%, E/Z = 4,5:1).
Composto 94c 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,35 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25-7,18 (2H, m), 6,97 (4H, dd, J = 11,7, 8,7 Hz), 6,86 (2H, d, J = 31,6 Hz), 5,16 (2H, s), 5,10 (2H, s), 4,87 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,91 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,58-2,54 (6H, m), 1,211,14 (6H, m).
Composto 94d 1H-RMN (DMSO-De) δ: 7,98 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31-7,24 (4H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,4 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,90 (2H, d, J =
8,5 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,13 (2H, s), 5,11 ( 2H, s), 4,85 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,74 (6H, s), 2,96 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,73-2,70 (6H, m), 1,30-1,26 (6H, m).
Etapa (3): Composto X-24 + Composto 94c Composto 1-94 [0579]Composto X-24 (754 mg, 0,85 mmol) e o composto 94c (608 mg, 0,85 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0580]Quantidade produzida: 410 mg (55%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,00 (1H, s), 6,97-6,90 (2H, m), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,62 ( 1H, d, J = 14,3 Hz), 4,09-4,04 (2H, m), 3,52-3,30 (8H, m), 1,93-1,90 (6H, m), 1,56 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
[M + H] = 835,24.
Etapa (4): Composto X-24 + Composto 94d Composto 1-95 [0581]Composto X-24 (886 mg, 1 mmol) e composto 94d (714 mg, 1 mmol) foram usados para sintetizar 0 composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
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231/407 [0582]Quantidade produzida: 403 mg (46%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,00 (1H, s), 6,97-6,90 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz),
5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5.45- 5,42 (1H, m), 4,64-4,59 (2H, m), 4,07-3,97 (2H, m),
3,52-3,30 (8H, m), 1,94-1,87 (6H, m), 1,57-1,51 (9H, m ).
[Μ + H] = 835,21
Exemplo 96: Síntese do Composto I-96 [Fórmula Química 240] .OPMB
HO
PMB
OPMB
IPMB
Etapa (1): Composto 94a —> Composto 96a [0583]A uma solução de 94a (6 g, 13,1 mmols) em MeOH (60 mL) foi adicionado cloreto de Ο-4-metilhidroxilamônio (1,64 g, 19,7 mmols) e Et3N (2,73 mL, 19,7 mmols) em 0QC sob N2. A mistura foi agitada em 0QC durante 1,5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com um solução aquosa de ácido clorídrico, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, 0 líquido foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 composto 96a bruto (6,38 g, E/Z = 1:2,5)
Etapa (2): Composto 96a -> Composto 96b [0584]A uma solução do composto 96a (6,38 g, 13,1 mmols) em DMA (50 mL) foram adicionados HOBt (2,3 g, 17,0 mmols) e WSCD HCI (3,02 g, 17,7 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 1 h. À mistura de reação foi adicionada
245/456
232/407 quinuclidin-4-ilmetanamina (2,2 g, 15,7 mmols) em 0QC e, em seguida, a mistura foi agitada em 0QC durante 1h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com hexano/acetato de etil/um pouco de metanol para obter o composto 96b (0,56 g, 7%, isômero único)
Composto 96b 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,35 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,98 (2H, d, J =
8,5 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,15 (2H, s) , 4,87 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,94 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,71 -2,67 (6H, m), 1,30-1,26 (6H, m).
Etapa (3): Composto X-24 + Composto 96b -> Composto I-96 [0585]Composto X-24 (743 mg, 0,84 mmol) e o composto 96b (510 mg, 0,84 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0586]Quantidade produzida: 226 mg (28%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,01 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz) , 5,45 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,63 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,09-4,00 (5H, m), 3,53-3,43 (6H, m), 3,33 (2H, s), 1,92-1,88 (6H, m), 1,54 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
[Μ + H] = 849,25
Exemplo 97: Síntese do Composto I-97 [Fórmula Química 241]
246/456
233/407
Etapa (1): Composto X-24 + Composto 97a —> Composto I-97 [0587]Composto X-24 (7,40 g, 8,37 mmols) e composto 97a (5,56 g, 8,37 mmols) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0588]Quantidade produzida: 1,81 g (26%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,98 (1H, s), 6,97 (1H, s), 6,62 (1H, s), 5,82 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 4,90 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,36 (2H, s), 4,21-4,12 (2H, m), 3,56 (1H, br s), 3,36 (3H, br s), 2,24-2,21 (4H, br m), 1,54 (3H, d, J = 7,7 Hz), 1,51 (3H, s), 1,49 (3H, s).
[Μ + H] = 776,18
Exemplo 98: Síntese do Composto I-98 [Fórmula Química 242]
Etapa (1): Composto 94a + —> Composto 98a [0589]A uma solução do composto 94a (1,37 g, 3 mmols) em MeOH (6 mL) foi adicionado 2-(aminooxi)acetato de terc-butil (0,44 g, 3 mmol) em 0QC sob N2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com um solução aquosa de ácido clorídrico, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, 0 líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi
247/456
234/407 recristalizado com diclorometano/éter di-isopropílico para obter o Composto 98a (0,90 g, 51%, isômero único).
Composto 98a
Ή-RMN (CDCI3) δ: 7,34 (4H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,92 (3H, dd, J = 8,4, 5,1 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,08 (2H, s), 4,95 (2H, s), 4,73 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 1,51 (9H, s).
Etapa (2): Composto 98a Composto 98b [0590]Composto 98a (0,87 g, 1,49 mmol) e trietilamina (0,29 ml, 2,09 mmol) foram dissolvidos em dimetilacetamida (6 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado cloreto de metanossulfonil (0,15 mL, 1,94 mmols) em -20QC. A mistura foi agitada em -20QC durante 30 minutos. A esta mistura foi, então, adicionada quinuclidin-4-ilmetanamina (0,23 g, 1,64 mmol) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 1h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, 0 líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo 0 composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir 0 composto desejado com hexano/acetato de etil (contendo 10% de trietil amina). A fração contendo 0 composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o Composto 98b (0,72 g, 69%).
Composto 98b 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,20 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,98 (2H, d, J =
8,5 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,16 (2H, s) , 4,87 (2H, s), 4,69 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,99 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,72-2,68 (6H, m), 1,45 (9H, s), 1,33-1,29 (6H, m).
Etapa (3): Composto X-24 + Composto 98b Composto 1-98
248/456
235/407 [0591]Composto X-24 (886 mg, 1 mmol) e composto 98b (708 mg, 1 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0592]Quantidade produzida: 567 mg (59%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,01-6,99 (2H, m), 6,94-6,91 (1H, m), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,65-4,62 (3H, m), 4,11-4,05 (2H, m), 3,53-3,37 (9H, m), 1,95-1,91 (6H, m), 1,56 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 ( 3H, s), 1,50 (3H, s).
[Μ + H] = 893,23
Exemplo 99: Síntese do Composto I-99 [Fórmula Química 243]
94a
Etapa (1): Composto 94a —> Composto 99a [0593]A uma solução de 2-(aminooxi)-2-metilpropanoato de terc-butil (5,25 g, 30 mmols) em MeOH (60 mL) foi adicionado 0 composto 94a (9,16 g, 30 mmols) em 0QC sob N2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com um solução aquosa de ácido clorídrico, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, 0 líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com diclorometano/éter di-isopropílico para fornecer 0 composto bruto
249/456
236/407
99a (16 g, 87%, E/Z = 1:1,5).
Etapa (2): Composto 99a — Composto 99b [0594]A uma solução de 99a (1,6 g, 2,61 mmols) em acetato de etil (16 mL) foram adicionados HCI WSCD (0,55 g, 2,87 mmols) e DMAP (0,03 g, 0,26 mmol) e 2-(trimetiIsiIiI)etanoI (0,43 ml, 2,87 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com hexano/acetato de etil para clorofórmio/metanol. A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o Composto 99b (1,23 g, 66%, E/Z = 1:10).
Composto 99b 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,36 (4H, dd, J = 8,5, 3,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,93 (3H, t, J = 6,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,06 (2H, s), 4,97 (2H, s), 4,33 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,84 (3H, s), 3,80 (3H, s), 1,47 ( 9H, s), 1,03 (2H, t, J = 8,2 Hz), 0,02 (9H, s).
Etapa (3): Composto 99b —— Composto 99c [0595]A uma solução do composto 99b (1,42 g, 2 mmols) em THF (14 ml) foi adicionado 1M de TBAF em THF (4 mL, 4 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o Composto 99c (1,22 g).
Composto 99c
250/456
237/407
Ή-RMN (CDCI3) δ: 7,37-7,33 (4H, m), 6,97 (2H, br s), 6,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,07 (2H, s), 4,99 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,80 (3H, s), 1,50 (6H, s), 1,47 (9H, s).
Etapa (4): Composto 99c Composto 99d [0596]Composto 99c (1,22 g, 2 mmols) e trietilamina (0,38 ml, 2,80 mmols) foram dissolvidos em dimetilacetamida (13 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado cloreto de metanossulfonil (0,20 ml, 2,60 mmols) em -20QC. A mistura foi agitada em -20QC durante 30 minutos. A esta mistura foi, então, adicionada quinuclidin-4-ilmetanamina (0,31 g, 2,20 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, 0 líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter di-isopropílico para obter o Composto 99d (1,01 g, 51%, E/Z = 1:10).
Composto 99d
Ή-RMN (DMSO-De) δ: 7,73 (1H, t, J = 6,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,15 (2H, s) , 4,88 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,96 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,71 -2,68 (6H, m), 1,42 (15H, s), 1,29-1,25 (6H, m).
Etapa (5): Composto X-24 + Composto 99d Composto 1-99 [0597]Composto X-24 (901 mg, 1,02 mmol) e 0 composto 99d (749 mg, 1,02 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0598]Quantidade produzida: 431 mg (45%)
Ή-RMN (D2O) δ: 7,01 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,3
Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,6 Hz) , 5,46 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,63 (1H, d, J = 13,9 Hz),
251/456
238/407
4,09-4,04 (2Η, m), 3,52-3,37 (6H, m), 3,30 (2H, br s) , 1,92-1,89 (6H, m), 1,56 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,44 (6H, s).
[Μ + H] = 921,46
Exemplo 100: Síntese do Composto 1-100 [Fórmula Química 244]
Etapa (1): Composto 100a + Composto 100b —> Composto 100c [0599]A uma solução do composto 100b (28,9 g, 53 mmols) em THF (250 mL) foi adicionado o composto 100a (6,69 g, 53 mmols) em THF (50 mL) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter di-isopropílico para obter o composto 100c (24,1 g, 85%)
Composto 100c 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,40 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,33
1,57 (2H, m), 1,24-1,18 (2H, m).
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 100c —> Composto 1-100 [0600]Composto X-24 (886 mg, 1 mmol) e composto 100c (537 mg, 1 mmol)
252/456
239/407 foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0601]Quantidade produzida: 500 mg (63%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,01 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4
Hz), 5,82 (1H, d, J = 4,8 Hz) , 5,45 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,92 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,28 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,07-4,02 (1H, m), 3,71-3,56 ( 6H, m), 3,44-3,42 (1H, br m),
3,35-3,33 (1H, br m), 2,24 (2H, br s), 2,01 (2H, br s), 1,57 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
[Μ + H] = 778,19
Exemplo 101: Síntese do Composto 1-101 [Fórmula Química 245]
.OPMS
OPMB
Etapa (1): Composto 100a + Composto 98a —> Composto 101a [0602]Composto 98a (1,17 g, 2 mmols) foi utilizado para sintetizar 0 composto alvo 101 a, da mesma forma que na Etapa (2) do Exemplo 98.
[0603]Quantidade produzida: 1,15 g (82%)
Composto 101a 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,41 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,98 (2H, d, J =
8,5 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,16 (2H, s) , 4,88 (2H, s), 4,66 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,54 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,79-2,73 (2H, m), 2,51-2,49 (2H, m), 2,18 (2H, s), 1,60-1,52 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,18-1,12 (2H, m).
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 101a—> Composto 1-101 [0604]Composto X-24 (1 g, 1,14 mmol) e 0 composto 101a (788 mg, 1,14
253/456
240/407 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0605]Quantidade produzida: 453 mg (43%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,02-6,99 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,83 (1H, d, J =
4,8 Hz), 5,47 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,89 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,62 (2H, s), 4,25 (1H, d,
J = 14,4 Hz), 3,97-3,92 (1H, m), 3,77-3,50 (6H, m ), 3,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,22 (2H, br s), 1,98 (2H, br s), 1,54-1,51 (9H, m).
Anal. Elem.: C35H37CIN8Na2O13S2(H2O)8,6
Calculado: C, 38,99; H, 5,07; N, 10,39; S, 5,95; Na, 4,26; Cl, 3.29 (%)
Encontrado: C, 38,88; H, 4,94; N, 10,53; S, 5,95; Na, 4,40; Cl, 3,57 (%)
Exemplo 102 e 103: Síntese do Composto 1-102 e 1-103 [Fórmula Química 246]
PMB
DPMB
Etapa (1): Composto 100a + Composto 94b —> Compostos 102a e 102b [0606]Composto 94b (5,76 g, 9,73 mmols) e trietilamina (1,88 L 13,6 mmols) foram dissolvidos em dimetilacetamida (35 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado cloreto de metanossulfonil (0,98 mL, 12,6 mmols) em -20QC. A mistura foi agitada em -20QC durante 30 minutos. A esta mistura foi, então, adicionado 0 composto 100a (1,35 g, 10,7 mmols) em DMA (5 mL) em 0QC. A mistura foi agitada
254/456
241/407 em 0Q C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com acetato de etil para obter o Composto 102a (3,2 g, 47%, isômero único). O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com acetato de etil/metanol (contendo 10% de trietil amina). A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter composto 102b (2 g, 29%, E/Z = 10:1).
Composto 102a 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,51 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, d, J =
8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,15 (2H, s), 5,08 (2H, s), 4,87 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,45 (2H, d, J = 6,1 Hz), 2,59-2,52 (2H, m), 2,31 (2H, br s), 2,03 (2H, br s), 1,44-1,38 (2H, m), 1,01-0,95 (2H, m).
Composto 102b 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,26 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,97 (2H, d, J =
8,6 Hz), 6,90 (2H, dd, J = 8,6, 1,9 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,12 (2H, s), 5,11 (2H, s), 4,86 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,74 (6H, s), 3,50 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,76-2,72 (2H, m), 2,43-2,40 (2H, m), 1,54-1,48 (2H, m), 1,19-1,11 (2H, m).
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 102a Composto 1-102 [0607]Composto X-24 (886 mg, 1 mmol) e composto 102a (700 mg, 1 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo da mesma maneira como E.
[0608]Quantidade produzida: 432 mg (51%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,02 (1H, s), 6,94 (2H, dd, J = 14,4, 8,3 Hz), 5,82 (1H, d, J
255/456
242/407 = 4,9 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,24 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,96-3,91 (1H, m), 3,75-3,51 (6H, m), 3,36 (1H, d , J = 8,4 Hz), 3,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,20 (2H, s), 1,96 (2H, s), 1,54-1,51 (9H, m).
Anal. Elem.: C33H36CIN8NaO11 S2(H2O)6,7
Calculado: C, 41,12; H, 5,17; N, 11,62; S, 6,65; Na, 2,38; Cl, 3,68 (%) Encontrado: C, 41,02; H, 5,10; N, 11,69; S, 6,67; Na, 2,52; Cl, 3.83 (%) Etapa (3): Composto X-24 + Composto 102b —> Composto 1-103 [0609]Composto X-24 (886 mg, 1 mmol) e composto 102b (700 mg, 1 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0610]Quantidade produzida: 365 mg (43%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,02 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,82 (1H, d, J = 4,8 Hz) , 5,48 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,89 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,24 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,99-3,92 (1H, m), 3,75-3,52 ( 6H, m), 3,34 (1H, d, J = 8,5 Hz),
3,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,18 (2H, br s), 1,95 (2H, br s), 1,54-1,51 (9H , m). Anal. Elem.: C33H36CIN8NaO11 S2(H2O)6,7(NaHCO3)0,1 Calculado: C, 40,89; H, 5,13; N, 11,52; S, 6,59; Na, 2,60; Cl, 3.65 (%) Encontrado: C, 40,70; H, 5,21; N, 11,60; S, 6,58; Na, 2,60; Cl, 3,84 (%) Exemplo 104 e 105: Síntese do Composto 1-104 e 1-105 [Fórmula Química 247]
IPMB .OPMB
256/456
243/407
Etapa (1): Composto 100a + Composto 96a Composto 104a [0611]Composto 96b (1,38 g, 11 mmols) foi usado para sintetizar o composto alvo da mesma forma que na Etapa (1) do Exemplo 102.
[0612]Quantidade produzida: 3 g (50%, E/Z = 1:1,5)
Composto 104a 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,58 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,33 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,44 (4H, d, J = 7,7 Hz), 7,30 (4H, d, J = 7,2 Hz), 7,25-7,14 (4H, m), 6,98 (4H, d, J = 8,3 Hz), 6,86 (4H, d, J = 8,3 Hz), 5,15 (4H, s), 4,88 ( 4H, s), 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,77 (6H, s), 3,74 (6H, s), 2,78-2,73 (4H, m), 2,47-2,42 (2H, m) , 2,30 (2H, s), 2,16 (4H, s), 1,56-1,51 (4H, m), 1,18-1,13 (4H, m).
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 104a Composto 1-104 e 1-105 [0613]Composto X-24 (969 mg, 1,1 mmol) e o composto 104a (650 mg, 1,1 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 86.
[0614]Quantidade produzida de 1-104: 140 mg (15%)
Composto 1-104
Ή-RMN (D2O) δ: 7,02 (1H, s), 6,92 (2H, dd, J = 20,5, 6,0 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,90 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,25 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,03 (3H, s), 3,96-3,91 (1H, m), 3,72-3,53 (6H, m ), 3,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,18 (2H, s), 1,96 (2H, s), 1,54-1,51 (9H, m).
Anal. Elem.: C34H38ClN8NaO11S2(H2O)7,1(NaHCO3)0,2
Calculado: C, 41,00; H, 5,27; N, 11,18; S, 6,40; Na, 2,75; Cl, 3.54 (%)
Encontrado: C, 40,69; H, 5,23; N, 11,48; S, 6,36; Na, 2,99; Cl, 3.51 (%)
Quantidade produzida de 1-105: 180 mg (19%)
Composto 1-105
Ή-RMN (D2O) δ: 7,02 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,4
Hz), 5,82 (1H, d, J = 4,8 Hz) , 5,48 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,90 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,24
257/456
244/407 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,03-3,95 (4H, m), 3,69-3,52 ( 6H, m), 3,35 (1H, d, J = 8,7 Hz),
3,22 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,18 (2H, s), 1,95 (2H, s), 1,55-1,51 (9H, m).
Anal. Elem.: C34H38CIN8NaO11 S2(H2O)6,8
Calculado: C, 41,68; H, 5,31; N, 11,44; S, 6,54; Na, 2,35; Cl, 3,62 (%)
Encontrado: C, 41,46; H, 5,24; N, 11,61; S, 6,80; Na, 2,49; Cl, 3.60 (%)
Exemplo 106: Síntese do Composto 1-106 [Fórmula Química 248]
T
OPMB
X-1
PMB mea
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 106a—> Composto 1-106 [0615]Composto X-1 (1,32 g, 1,32 mmol) e o composto 106a (720 mg, 1,32 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no
Exemplo 86.
[0616]Quantidade produzida: 510 mg (47%) 1H-RMN (D2Q) δ: 8,26 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,30 (1H, s), 6,99 (1H, s), 5,83 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,48 ( 1H, d, J = 4,9 Hz), 5,01 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,89 (1H, d, J =
14,3 Hz), 4,54-4,47 (2H, m), 4,26 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,16-4,10 (1H, m), 3,59 (1H,
s), 2,26-2,23 (4H, m), 1,58 (6H, t, J = 6,6 Hz), 1,53-1,49 (9H, m).
[Μ + H] = 873,35
Exemplo 107: Síntese do Composto 1-107 [Fórmula Química 249] ° ^Αξιρμβ
1O7d
107a
X-1
OPMB
Aopmb
1Ü7d
245/407
Etapa (1): Composto 107a — Composto 107b [0617]Composto 107a (15,0 g, 99 mmols) foi dissolvido em dimetilacetamida (150 mL), e a esta mistura foram, então, adicionados carbonato de potássio (40,9 g, 296 mmols), cloreto de p-metoxibenzil (32,2 ml, 237 mmols) e iodeto de sódio (14,78 g, 99 mmols), simultaneamente. A mistura foi agitada em 50QC durante 1,5 horas. A mistura de reação foi vertida em água. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com água e éter di-isopropílico. Desta forma, foi proporcionado o composto 107c (35,58 g 92%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,60 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (4H, m), 6,936,89 (5H, m), 5,15 (2H, s), 5,11 (2H, s), 3,81 (6H, s), 2,51 (3H, s).
Etapa (2): Co^nposto 107b —— Composto 107c [0618]Composto 107b (35,58 g, 91 mmols) foi dissolvido em piridina (360 mL), e a este foi, em seguida, adicionado dióxido de selênio (25,1 g, 227 mmols). A mistura foi agitada em 80QC durante 1 dia. A mistura de reação foi filtrada e evaporada. O resíduo foi diluído com uma solução aquosa de ácido clorídrico e acetato de etil, em seguida, separado e lavado com água e uma solução salina saturada, e foi seco sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter di-isopropílico para obter o Composto 107c (22,0 g, 57%).
1H-RMN (DMSO-De) δ: 7,51-7,50 (2H, m), 7,39-7,35 (4H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,95-6,93 (4H, m), 5,18 (2H, s), 5,10 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,75 (3H, s).
Etapa (3): Composto 107c — Composto 107d [0619]Composto 107c (4,00 g, 9,47 mmols) foi dissolvido em tetrahidrofurano (40 mL), e a este foi, então, adicionada 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (1503 mL, 11,36 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada a 0QC durante 1 h. A esta mistura foi, então, adicionada 4-aminometilquinuclidina (1,59 g, 11,36 mmols) em 0QC. A mistura
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246/407 foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil e solução aquosa de hidróxido de sódio, em seguida, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter di-isopropílico para obter composto 107d (2,54 g, 49%).
1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,69 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,56-7,55 (2H, m), 7,38-7,35 (4H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz ), 6,95-6,92 (4H, m), 5,17 (2H, s), 5,07 (2H, s), 3,753,75 (6H, m), 3,01 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,76-2,73 ( 6H, m), 1,34-1,31 (6H, m).
Etapa (4): Composto X-1 + Composto 107d Composto 107e Composto 1-107 [0620]Composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 107d (545 mg, 1,00 mmol) em dimetilformamida (2 mL) em 0QC, e a solução resultante foi agitada em 0QC durante 3 horas. A mistura de reação foi lentamente adicionada em uma solução a 5% de sal (30 mL) (contendo 1,5 g de bissulfito de sódio) em 0QC. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e, em seguida, suspenso em água. A suspensão foi liofilizada para obter composto 107e como um sólido de cor de laranja. Composto 107e foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional.
[0621]A quantidade total de composto 107e produzido foi dissolvida em diclorometano (10 mL), e a solução foi resfriada em -40QC. A esta solução foram, então, adicionados anisol (1,3 mL, 12 mmols) e 2mols/L de solução de cloreto de alumínio (6,00 mL, 12 mmols) em nitrometano, simultaneamente. O produto resultante foi agitado em 0QC durante 30 minutos. A mistura de reação foi dissolvida em água, 2 mol/L de uma solução aquosa de ácido clorídrico, e acetonitrila. A solução resultante foi, em seguida, lavada com éter di-isopropílico. À fase aquosa foi adicionada resina HP20-SS, em seguida, acetonitrila foi removida por destilação sob
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247/407 pressão reduzida. A mistura líquida resultante foi purificada por cromatografia em coluna de ODS. Para a solução do composto alvo resultante foi adicionada resina HP20-SS, em seguida, acetonitrila foi removida por destilação sob pressão reduzida. A mistura líquida resultante foi purificada por cromatografia em coluna HP20-SS. À solução do composto alvo resultante foi adicionado 0,2 N de uma solução aquosa de hidróxido de sódio até que toda a solução tivesse um pH de 6,0. Depois disso, um pedaço de gelo seco foi adicionado. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e depois liofilizada para obter o Composto 1-107 como um pó amarelo.
[0622]Quantidade Produzida: 592,4 mg, (64%).
1H-RMN (D2O) δ: 7,54-7,53 (2H, m), 7,00-6,99 (2H, m), 5,84 (1H, d, J = 4,8
Hz), 5,44 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,65 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,08-4,06 (2H, m), 3,54-3,47 (6H, m), 3,37 (2H, s), 1,95-1,93 (6H, m), 1,56 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 1,51 (3H, s).
Anal. Elem.: C34H38N7O11S2Na(H2O)5,2
Calculado: C, 45,30; H, 5,41; N, 10,88; S, 7,11; Na, 2,55 (%)
Encontrado: C, 45,00; H, 5,43; N, 11,26; S, 6,98; Na, 2,56 (%)
Exemplo 108: Síntese do Composto 1-108 [Fórmula Química 250]
100b
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Etapa (1): Composto 107c + Composto 108a Composto 108b [0623]Composto 107c (4,00 g, 9,47 mmols) e o composto 108a (2,26 g, 11,36 mmols) foram usados para sintetizar o composto 108b, do mesmo modo como na Etapa 3 do Exemplo 107.
[0624]Quantidade produzida: 1,79 g, (36%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 7,47-7,23 (7H, m), 6,95-6,93 (4H, m), 5,17 (2H, s),
5,10 (2H, s), 4,51 (1H, s), 3,72 -3,66 (7H, m), 2,98-2,73 (6H, m), 2,00-1,98 (2H, m), 1,70-1,61 (3H, m).
Etapa (2): Composto X-1 + Composto 108b Composto 108c Composto 1-108 [0625]Composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) e composto 108b (531 mg, 1,0 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo como na etapa (4) do Exemplo 107.
[0626]Quantidade produzida: 661,3 mg, (67%)
Ή-RMN (D2O) δ: 7,45-7,42 (2H, m), 7,03-6,99 (2H, m), 5,87-5,83 (1H, m), 5,46-5,43 (1H, m), 4,95 (1H, br s ), 4,85-4,81 (1H, m), 4,38-4,27 (1H, m), 4,16-4,07 (2H, m), 3,88-3,46 (7H, m), 2,47-2,22 (4H, m), 1,60-1,56 (3H, m), 1,53-1,50 (6H, m).
Anal. Elem.: C33H36N7O11S2Na(H2O)5,3
Calculado: C, 44,57; H, 5,28; N, 11,03; S, 7,21; Na, 2,59 (%)
Encontrado: C, 44,53; H, 5,24; N, 11,33; S, 7,11; Na, 2,68 (%)
Exemplo 109: Síntese do Composto 1-109 [Fórmula Química 251]
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1D9b
109b
1C17C:
1-109
Etapa (1): Composto 107c + Composto 109a —> Composto 109b [0627]Composto 107c (1,00 g, 2,37 mmol) e o composto 109a (0,36 ml, 2,84 mmol) foram usados para sintetizar composto 109b, da mesma forma que na Etapa (3) do Exemplo 107.
[0628]Quantidade Produzida: 459,4 mg, (37%)
Ή-RMN (DMSO-De) δ: 8,74 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7.39- 7,34 (4H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,96-6,91 (4H, m), 5,17 (2H, s), 5,08 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,492,46 (4H, m), 1,70-1,66 (4H, m).
Etapa (2): Composto X-1 + Composto 109b -> Composto 109c -> Composto 1-109 [0629]Composto X-1 (839 mg, 0,9 mmol) e composto 109b (467 mg, 0,9 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo como na Etapa (4) do Exemplo 107.
[0630]Quantidade produzida: 415,0 mg, (52%)
Ή-RMN (D2O) δ: 7,60 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,01 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,80 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,04 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,26 (1H, d, J = 14,3 Hz) , 4,07 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,973,77 (2H, m), 3,73-3,67 (1H, m), 3,64-3,46 (5H, m), 2,28-2,20 (4H, m), 1,57 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
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Anal. Elem.: C32H36N7O11 S2Na(H2O)4,5
Calculado: C, 44,54; H, 5,26; N, 11,36; S, 7,43; Na, 2,66 (%) Encontrado: C, 44,50; H, 5,18; N, 11,51; S, 7,10; Na, 2,68 (%) Exemplo 110: Síntese do Composto 1-110 [Fórmula Química 252] >PMB em etanol (20 mL), □PMB B ml, 5,25 mmols). A e
seguida de refluxo icipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter di-isopropílico para obter o Composto 110b (2,28 g, 102%).
1H-RMN (DMSO-De) δ: 7,68 (1H, s), 7,41-7,39 (5H, m), 6,96-6,94 (4H, m), 5,22 (2H, s), 5,21 (2H, s), 3,75 (6H, s), 3,53 (3H, s).
Etapa (2): Composto 110b —> Compostol 10c [0632]Composto 110b (1,20 g, 2,68 mmols) foi dissolvido em tetrahidrofurano (12 mL), e a esta mistura foram, então, adicionados azodicarboxilato de di-isopropil (0,728 mL, 3,75 mmols) e trifenilfosfina (983 mg, 3,75 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 10 minutos. A esta mistura foi, então, adicionado 2-pirrolidinoethanol (0,438 ml, 3,75 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mistura foi, então, adicionado éter di-isopropílico (24 mL). O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter di-isopropílico para obter composto 110c (0,93 g, 64%).
1H-RMN (CDCIs) δ: 7,82 (1H, s), 7,41-7,34 (5H, m), 6,91-6,89 (4H, m), 5,22 (2H, s), 5,19 (2H, s), 4,42 (2H , t, J = 5,9 Hz), 3,81 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,70 (3H, s),
2,95 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,67-2,62 (4H, m) , 1,85-1,78 (4H, m).
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Etapa (3): Composto X-24 + Composto 110c —> Composto 110d -> Composto 1-110 [0633]Composto X-24 (886 mg, 1,0 mmol) e composto 110c (546 mg, 1,0 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo como na etapa (4) do Exemplo 107.
[0634]Quantidade produzida: 238,2 mg, (25%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,45 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,01 (1H, s), 5,83 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,47 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,34 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,08 (1H, q, J = 6,9 Hz), 3,963,82 (3H, m), 3,74-3,47 (7H, m), 2,26 (4H, br s), 1,54 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,51 (3H,
s), 1,49 (3H, s).
Anal. Elem.: C33H37N8O11 S2Na(H2O)5,8
Calculado: C, 43,40; H, 5,36; N, 12,27; S, 7,02; Na, 2,52 (%)
Encontrado: C, 43,21; H, 5,29; N, 12,60; S, 6,97; Na, 2,65 (%)
Exemplo 111: Síntese do Composto 1-111 [Fórmula Química 253] 'F-Cbz „ _- O
Cbz HCl
1-111 O
I NH
Cbz 111<= 111 d
111f
Qj-T-Bu COjPMB
Etapa (1): Composto 111 a + Composto 111 b —> Composto 111c [0635]Composto 111a (10,0 g, 31,8 mmols) foi dissolvido em
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252/407 dimetilformamida (100 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado hidreto de sódio (3,05 g, 76,0 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 30 minutos. A esta mistura foram, então, adicionados o composto 111b (5,95 g, 35,0 mmols) e iodeto de sódio (9,54 g, 63,6 mmols), simultaneamente. A mistura foi agitada em 60QC durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil e água, em seguida, separada e lavada com uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com acetato de etil (3% de trietilamina). A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto 111c (12,70 g, 97%).
1H-RMN (DMSO-De) δ: 7,39-7,24 (10H, m), 5,19-4,95 (4H, m), 3,83-3,67 (1H, m), 3,13 (1H, s), 3,07 (2H, s) , 2,61-2,55 (1H, m), 2,45-2,36 (4H, m), 1,66-1,61 (4H, m).
Etapa (2): Composto 111C Composto 111d [0636]Composto 111c (12,70 g, 30,9 mmols) foi dissolvido em metanol (120 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado 10% de Pd/C (2,54 g, 50% de umidade). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para obter composto 111D (4,90 g, 111%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 3,94 (1H, t, J = 6,8 Hz), 3,78 (1H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,66-2,61 (3H, m), 2.58- 2,52 (4H, m), 1,81-1,77 (4H, m).
Etapa (3): Composto 111d + Composto 110a Composto 111E [0637]Composto 111d (1,50 g, 10,47 mmols) foi dissolvido em etanol (50 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado o composto 110a (4,40 g, 10,47
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253/407 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante um dia, em seguida, ao refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada. O líquido contendo o composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com acetato de etil (3% de trietilamina)/metanol. A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter composto 111E (2,10 g, 37%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,73 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,40-7,38 (4H, m), 6,91-6,89 (4H, m), 5,21 (2H, s), 5,21 (2H , s), 4,30 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,81 (6H, s), 3,68 (3H, s), 2,73 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,59-2,54 (4H, m) , 1,74-1,71 (4H, m).
Etapa (4): Composto X-24 + Composto 111e Composto 111f Composto 1-111 [0638]Composto X-24 (886 mg, 1,0 mmol) e composto 111E (546 mg, 1,0 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo como na etapa (4) do Exemplo 107.
[0639]Quantidade produzida: 444,5 mg, (46%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,19 (1H, s), 7,14 (1H, s), 6,99 (1H, s), 5,81 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,12 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,58 (2H, br s), 4,33 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,11 (1H, q, J = 6,9 Hz), 3,84-3,51 (9H, m), 2,26 (4H, br s), 1,59 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
Anal. Elem.: C33H37N8O11S2Na(H2O)6
Calculado: C, 43,23; H, 5,39; N, 12,22; S, 6,99; Na, 2,51 (%)
Encontrado: C, 42,94; H, 5,30; N, 12,54; S, 6,85; Na, 2,64 (%)
Exemplo 112: Síntese do Composto I-112 [Fórmula Química 254]
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Etapa (1): Composto 110a —> Composto 112a [0640]Composto 110a (5,00 g, 11,89 mmols) foi suspenso em dimetilformamida (25 mL), e a esta mistura foram, então, adicionados hexametildissilazano (24,93 ml, 119 mmols) e metanol (0,48 mL, 11,89 mmols), simultaneamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia, em seguida, 50QC durante 2 horas, 80QC durante 2 horas. A mistura de reação foi lentamente adicionada a 1 mol/L de uma solução de aquosa de ácido clorídrico (240 mL) em 0QC. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e éter di-isopropílico para obter o Composto 112a (4,89 g, 98%).
1H-RMN (CDCIs) δ: 7,35 (4H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, s), 6,91 (4H, d, J = 8,6 Hz), 5,18 (4H, s), 3,82 (6H, s).
Etapa (2): Composto 112a —> Composto 112b [0641]Composto 112a (1,00 g, 2,38 mmols) e paraformaldeído (0,36 g, 11,92 mmols) foram suspensos em dimetilformamida (10 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionada pirrolidina (0,99 mL, 11,92 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A esta mistura foi, em seguida, adicionada água (20 ml). O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com água para obter o Composto 112b (1,16 g, 97%).
1H-RMN (CDCIs) δ: 7,37-7,34 (6H, m), 6,90 (4H, d, J = 8,6 Hz), 5,18 (4H, s),
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4,64 (2Η, s), 3,82 (6H, s), 2,71-2,66 (4H, m), 1,74-1,70 (4H, m).
Etapa (3): Composto X-24 + Composto 112b —> Composto 1-112 [0642]Composto X-24 (886 mg, 1,0 mmol) e composto 112b (503 mg, 1,0 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo como na etapa (4) do Exemplo 107.
[0643]Quantidade produzida: 111,0 mg, (9%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,29 (2H, s), 7,01 (1H, s), 5,83 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,27 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,11 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,72 (1H, br s), 3,46-3,39 (3H, m), 3,28 (1H, t, J = 7,2 Hz), 2,37 -2,20 (4H, m), 2,00 (1H, t, J = 7,2
Hz), 1,56 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,52-1,49 (6H, m).
Anal. Elem.: C31H32N7O11 S2Na(H2O)5,2(NaHCO3)0,2 Calculado: C, 42,77; H, 4,90; N, 11,19; S, 7,32; Na, 3,15 (%) Encontrado: C, 42,49; H, 4,85; N, 11,97; S, 7,87; Na, 3,14 (%) Exemplo 113: Síntese do Composto 1-113 [Fórmula Química 255]
HCI HCI
3f
QPMB
COpPMB □PMB
2d
Etapa (1): Composto 113a —> Composto 113b [0644]Composto 113a (11,65 g, 51,0 mmols) foi dissolvido em diclorometano
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256/407 (100 mL), e a esta mistura foram, então, adicionados, gota a gota, tribrometo de boro (25 g, 100 mmols) e 1 mol/L de solução de diclorometano de tribrometo de boro (20 mL, 20 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água gelada, em seguida, extraída com acetato de etil, e lavada com uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o Composto 113b (10,60 g, 104%). Composto 113b foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional.
1H-RMN (DMSO-De) δ: 10,54 (2H, br s), 7,09 (1H, s), 5,22 (2H, s).
Etapa (2): Co^nposto 113b —— Composto113c [0645]A quantidade total do composto 113b obtido na Etapa (1) foi dissolvido em dimetilacetamida (110 mL), e a esta mistura foram, então, adicionados carbonato de potássio (21,9 g, 159 mmols), cloreto de p-metoxibenzil (17,3 ml, 127 mmols) e iodeto de sódio (7,92 g, 52,8 mmols), simultaneamente. A mistura foi agitada em 50QC durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com água e éter di-isopropílico para obter composto 113c (20,71 g, 89%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,39-7,36 (3H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,18 (2H, s), 5,11 (2H, s), 5,09 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,80 (3H, s).
Etapa (3): Composto 113C — Composto 113d [0646]2 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (15 mL, 30 mmols) foi adicionado a uma solução do composto 113C (4,41 g, 10 mmols) em tetrahidrofurano (5 mL) e metanol (5 mL). A solução resultante foi agitada em 70QC durante 1 hora. À mistura reacional foi adicionado água e 2 mol/L de soluções aquosas de ácido clorídrico (18 mL) em 0QC. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com água para obter 0 Composto 113d (5,33 g, 116%).
270/456
257/407 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,61 (1H, s), 7,37-7,32 (4H, m), 6,92 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,83 (2H, d, J = 7,4 Hz), 5,09 (2H, s), 5,04 (2H, s), 4,98 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s).
Etapa (4): Composto 113d Composto 113e [0647]A quantidade total de Composto 113d produzido (5,33 g, 10 mmols) foi suspenso em acetona (50 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado reagente de Jones (2,67 mol/L, 7,5 mL, 20 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água, em seguida, adicionado bissulfito de sódio em 0QC. A mistura foi evaporada para remover a acetona, em seguida, 0 sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e éter di-isopropílico para obter 0 composto 113E (3,75 g, 82%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,39-7,37 (3H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,18 (1H, s), 5,11-5,07 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,80 (3H, s).
Etapa (5): Composto 113e + Composto 113F Composto 113g [0648]Composto 113e (777 mg, 3,40 mmols) foi dissolvido em dimetilacetamida (30 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado acetato de sódio (1,40 g, 17,0 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mistura foi, então, adicionado o composto 113f (3,11 g, 6,81 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida, 70QC durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil e a solução aquosa de hidróxido de sódio, em seguida, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo 0 composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir 0 composto desejado com acetato de etil (10% de trietilamina)/metanol (10% de trietilamina). A fração contendo 0 composto desejado foi concentrada sob
271/456
258/407 pressão reduzida para obter 113 g do composto (553 mg, 12%).
1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,37 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz),
7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 ( 2H, d, J = 8,3 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,33 (2H,
s), 5,09 (2H, s), 3,96 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,71 (6H, br s), 1,39 (6H, br
s).
Etapa (6): Composto X-24 + Composto 113g -> Composto 113h -> Composto 1-113 [0649]Composto X-24 (886 mg, 1,0 mmol) e composto 113g (553 mg, 960 mmols) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo como na etapa (4) do Exemplo 107.
[0650]Quantidade produzida: 547,4 mg, (58%) 1H-RMN (D2O) δ: 8,38 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,99 (1H, s), 5,83 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,43 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,61 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,17 (2H, s), 4,09-4,02 (2H, m), 3,55-3,38 (6H, m), 1,99 (6H, s), 1,54 (3H , d, J = 7,2 Hz), 1,51 (3H, s), 1,50 (3H,
Anal. Elem.: C34H36CIN8010S2Na(H20)5(NaHC03)0,4 Calculado: C, 42,91; H, 4,86; N, 11,64; S, 6,66; Na, 3,34 (%) Encontrado: C, 42,74; H, 4,97; N, 12,01; S, 6,81; Na, 3,33 (%) Exemplos 114 e 115: Síntese do Composto 1-114 e 1-115 [Fórmula Química 256]
ΟΡΜΕ
OPMB
114b 114c
X-24
1-1 14
272/456
Ι-Γ15
259/407
Etapa (1): Composto 114a + Composto 113F Composto 114b [0651]Composto 113F (311 mg, 1,36 mmol) e acetato de sódio (559 mg, 6,82 mmols) foram suspensos em tetrahidrofurano (6 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado a suspensão do composto 114a (0,62 g, 1,36 mmol) em tetrahidrofurano (6 mL) em -20QC. A mistura foi agitada em -20QC durante 1 hora. A esta mistura foi, então, adicionado ácido acético (0,39 ml, 6,82 mmols). A mistura foi agitada em refluxo durante 1 dia. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil e a solução aquosa de hidróxido de sódio, em seguida, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removida por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com éter diisopropílico para obter uma mistura do composto 114b e 114c (206 mg, 26%). A mistura foi utilizada na reação seguinte sem purificação adicional.
MS (m + 1) = 592
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 114b e 114c Composto 1-114 e I115 [0652]Composto X-24 (354 mg, 0,4 mmol) e compostos 114b e 114c (206 mg, 0,35 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo como na Etapa (4) do Exemplo 107.
[0653]Quantidade produzida: o composto 1-114 (165,6 mg, 45%), o composto 1-115 (16,6 mg, 5,5%)
Composto 1-114
Ή-RMN (D2O) δ: 7,10 (1H, s), 7,01 (1H, s), 5,85 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,63 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,12-4,05 (2H, m), 3,59-3,41 (6H, m), 2,98 (2H, s), 1,97 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,57 (3H, d , J = 6,9 Hz), 1,52 (3H, s), 1,51 (3H, s).
Anal. Elem.: C34H36ClN8O11S2Na(H2O)6,2(NaHCO3)0,5
273/456
260/407
Calculado: C, 41,07; H, 4,89; Cl, 3,51; N, 11,11; S, 6,36; Na, 3,42 (%)
Encontrado: C, 40,68; H, 4,96; Cl, 3,53; N, 11,52; S, 6,41; Na, 3,32 (%)
Composto 1-115 1H-RMN (D2O) δ: 7,33 (1H, s), 6,92 (1H, s), 5,76 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,36 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,55 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,99-3,91 (4H, m), 3,50-3,32 (6H, m),
1,96-1,92 (6H, m), 1,48-1,43 (9H, m). MS (m + 1) = 833 Exemplo 116: Síntese do Composto 1-116 [Fórmula Química 257]
Etapa (1): Composto 110a + Composto 116a —> Composto 116b [0654]Composto 110a (1,26 g, 3,0 mmols) e 0 composto 116a (379 mg, 3,0 mmols) foram usados para sintetizar 0 composto 116b da mesma maneira que no Exemplo de Referência 5.
[0655]Quantidade produzida: 1,35 g, (85%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 7,49 (2H, s), 7,38 (4H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 (4H, d, J =
8,7 Hz), 5,24 (4H, s), 3,82 ( 2H, s), 3,75 (6H, s), 2,74-2,68 (2H, m), 2,44-2,38 (2H, m), 2,11 (2H, s), 1,50-1,44 (2H, m), 1,14-1,08 ( 2H, m).
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 116b -> Composto 116c -> Composto 1-116 [0656]Composto X-24 (886 mg, 1,0 mmol) e composto 116b (529 mg, 1,0 mmol) foram usados para sintetizar 0 composto alvo, do mesmo modo como na
Etapa (4) do Exemplo 107.
274/456
261/407 [0657]Quantidade produzida: 568,0 mg, (62%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,21 (2H, s), 7,00 (1H, s), 5,79 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,40 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,23 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,06 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,91 (2H, s), 3,70-3,47 (4H, m), 3,43 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,33 ( 1H, d, J = 8,5 Hz), 2,23-2,13 (2H,
m), 2,00-1,92 (2H, m), 1,55 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
Anal. Elem.: C33H34N7O11 S2Na(H2O)6,3
Calculado: C, 43,78; H, 5,19; N, 10,83; S, 7,08; Na, 2,54 (%)
Encontrado: C, 43,76; H, 5,19; N, 10,87; S, 7,02; Na, 2,59 (%)
Exemplo 117: Síntese do Composto 1-117 [Fórmula Química 258]
F
17a
117b F
-^ ΌΟ-1-Bu COüPMB d d Tc ,1
X-24
ΡΜΘ
17d
Etapa (1): Composto 117a —> Composto 117b [0658]Composto 117a (1,24 g, 3,0 mmols) e 1-hidroxibenzotriazol (446 mg, 3,3 mmols) foram dissolvidos em diclorometano (15 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionada 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (690 mg, 3,6 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e uma solução aquosa de ácido clorídrico, em seguida, separada e lavada com água, uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, 0 líquido foi concentrado sob pressão reduzida para obter 0 Composto 117b (1,72 g, 108%).
[0659]Composto 117b foi utilizado como era, sem ser purificado, na próxima
275/456
262/407 reação.
1H-RMN (CDCIs) δ: 8,11 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68-7,62 (2H, m), 7,58-7,54 (1H, m), 7,47-7,44 (2H, m), 7,36 (2H , d, J = 8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,23 (2H, s ), 5,12 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s).
Etapa (2): Composto 117b + Composto 116a Composto 117c [0660]Composto 117b (1,59 g, 3,0 mmols) foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado 0 composto 116a (379 mg, 3,0 mmols) em tetrahidrofurano (10 mL) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil e com solução aquosa de hidróxido de sódio, em seguida, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e, em seguida, 0 líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo 0 composto foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel para eluir 0 composto desejado com acetato de etil (10% de trietilamina)/metanol (10% de trietilamina). A fração contendo 0 composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o Composto 117b (1,54 g, 99%).
1H-RMN (DMSO-Dg) δ: 8,53 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,14 (2H, s), 5,01 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,58 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,83-2,76 (2H, m), 2,20 (2H, s), 1,58-1,52 (2H , m), 1,21-1,15 (2H, m).
Etapa (3): Composto X-24 + Composto 117c Composto 117d Composto I-117 [0661]Composto X-24 (886 mg, 1,0 mmol) e composto 117c (521 mg, 1,0 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo como na etapa (4) do Exemplo 107.
276/456
263/407 [0662]Quantidade produzida: 202,3 mg, (22%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,17 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,13 (1H, s), 7,00 (1H, s), 5,79 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,41 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,89 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,25 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,05 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,69-3,56 (6H, m), 3,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,25-2,17 (2H, m), 1,99-1,93 (2H, m), 1,55 (3H, d , J = 7,2 Hz),
1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
Anal. Elem.: C32H35FN7010S2Na(H20)6,7(NaHC03)0,1
Calculado: C, 42,23; H, 5,36; F, 2,08; N, 10,74; S, 7,02; Na, 2,77 (%)
Encontrado: C, 42,17; H, 5,21; F, 2,02; N, 10,91; S, 7,06; Na, 2,77 (%
Exemplo 118 Síntese do Composto 1-118 [Fórmula Química 259]
ΟΡΜΟ
Etapa (1): Composto 118a —> Composto 118b + Composto 118c -> Composto 118d [0663]Composto 118a foi utilizado para sintetizar 0 composto 118b, do mesmo modo que na Etapa (1) do Exemplo 117.
[0664]Composto 118a (1,67 g, 3,1 mmols) e composto 118b (472 mg, 3,1 mmols) foram usados para sintetizar composto 118c da mesma forma que na Etapa (2) do Exemplo 117.
[0665]Quantidade produzida: 1,36 g, (79%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,23 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,33
277/456
264/407 (2Η, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (2H, d, J =
8,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,15 (2H, s) , 4,88 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,75 (3H,
s), 2,97-2,84 (6H, m), 2,60 (2H, s), 2,03-1,90 (2H, m), 1,68-1,53 (4H, m), 1,46-1,39 (2H, m).
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 118d —> Composto 118e -> Composto 1-118 [0666]Composto X-24 (886 mg, 1,0 mmol) e composto 118d (565 mg, 1,0 mmol) para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo como na etapa (4) do Exemplo 107.
[0667]Quantidade produzida: 579,6 mg, (61%) 1H-RMN (D2O) δ: 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,80 (1H, d, J = 4,8 Hz) , 5,43 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,13 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,98 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,76-3,71 (1H, m), 3,50-3,13 ( 7H, m), 2,56-2,44 (2H, m), 2,021,95 (2H, m), 1,88-1,69 (4H, m), 1,55 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,50 (3H, s) , 1,48 (3H, s).
Anal. Elem.: C34H39CIN7O10S2Na(H2O)6,4
Calculado: C, 43,28; H, 5,53; Cl, 3,76; N, 10,39; S, 6,80; Na, 2,44 (%)
Encontrado: C, 43,17; H, 5,41; Cl, 3,69; N, 10,57; S, 6,85; Na, 2,47 (%)
Exemplo 119: Síntese do Composto 1-119 [Fórmula Química 260]
+
119b
PMB
HNBflií !O£f-Bli COjPMB
X-24 ,t-Bu COsPM^·
119(1
H19
278/456
265/407
Etapa (1): Composto 119a — Composto 119b [0668]Composto 119a (2,53 g, 10,0 mmols) foi dissolvido em metanol (12,5 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionada 4 mol/L de uma solução de dioxano de ácido clorídrico (12,5 ml, 50 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida, a mistura reacional foi evaporada. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com acetato de etil/metanol (1/1) e acetato de etil. O sólido precipitado foi suspenso em metanol (25 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado hidróxido de sódio (1,20 g, 30 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida, um pedaço de gelo seco foi adicionado. A mistura foi filtrada, depois, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o Composto 119b (2,67 g, 174%). A mistura foi utilizada na reação seguinte sem purificação adicional.
MS (m + 1) = 154
Etapa (2): Composto 119b + Composto 118b — Composto 119c [0669]Composto 118a (1,09 g, 2,0 mmols) e composto 119b (538 mg, 2,0 mmols) foram usados para sintetizar composto 119c da mesma forma que na Etapa (2) do Exemplo 117.
[0670]Quantidade produzida: 0,47 g, (42%)
MS (m + 1) = 564
Etapa (3): Composto X-24 + Composto 119C —— Composto 119d — Composto 1-119 [0671]Composto X-24 (722 mg, 0,82 mmol) e composto 119C (460 mg, 0,82 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo como na Etapa (4) do Exemplo 107.
[0672]Quantidade produzida: 13 mg, (1,7%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,58 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,75 (3H, s), 5,85 (1H, s), 5,46
279/456
266/407 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4.14- 4,10 (4H, m), 3,62-3,55 (8H, m), 2,18 (6H, br s), 1,60-1,51 (9H, m).
MS (m + 1) = 783
Exemplo 120: Síntese do Composto 1-130 [Fórmula Química 261]
Etapa (1): Composto X-24 + Composto 120a —> Composto 120b -> Composto 1-120 [0673]Uma solução de Composto 120a (658 mg, 1,0 mmol) em dimetilformamida (2,0 mL) foi resfriada com gelo. O vaso de reação foi, então, desgaseificado sob pressão reduzida, e a esta mistura adicionado o Composto X-24 (886 mg, 1,0 mmol). Depois de agitar em 0QC durante 6 horas, a mistura reacional foi lentamente adicionada em uma solução de cloreto de sódio e solução aquosa de sulfito de hidrogênio de sódio a 5%, foi resfriada com gelo. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e suspenso em água. A suspensão foi liofilizada para produzir o Composto 120b como um sólido castanho. Composto 120b produzido foi utilizado como era, sem ser purificado, na próxima reação.
[0674]A quantidade total de composto 120b produzido foi dissolvido em
280/456
267/407 diclorometano (10 mL), e a solução foi resfriada em -40QC. A esta mistura foi, em seguida, adicionado anisol (1,09 mL, 10 mmols) e 2 mol/L de uma solução de cloreto de alumínio (5,0 mL, 10 mmol) em nitrometano, simultaneamente. O líquido foi agitado em 0QC durante 30 minutos. Ao líquido de reação foi adicionado éter diisopropílico e uma pequena quantidade de água, e o produto resultante foi agitado para gerar um precipitado. O sobrenadante foi removido por decantação. À matéria insolúvel aderente ao vaso foram adicionadas uma solução aquosa de ácido clorídrico diluído e uma acetonitrila. O produto resultante foi agitado para dissolver completamente a matéria. A esta mistura foi, então, adicionada éter di-isopropílico, e a fase aquosa foi separada para ser coletada. A fase orgânica foi novamente submetida à extração com água, e em seguida, todas as fases aquosas resultantes foram combinadas umas com as outras. Foi ali adicionado resina HP20-SS. A acetonitrila foi, em seguida, removida por destilação sob pressão reduzida. A mistura líquida resultante foi purificada por cromatografia em coluna de ODS. À fração contendo o composto desejado foi adicionada 0,2 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio até obter um pH de 6,0, e a a essa mistura foi adicionado um pedaço de gelo seco. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e depois liofilizada para obter o Composto 1-120 como um pó amarelo.
[0675]Quantidade produzida: 534 mg (58%)
Ή-RMN (D2O) δ: 1,06 (2H, s), 1,29 (2H, d, J = 6,65 Hz), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 6,78 Hz), 2,06 (2H, t, J = 13,55 Hz), 2,44-2,83 (5H, m), 3,13 (3H, s), 3,44 (1H, s), 4,01-4,22 (5H, m), 5,47 (1H , d, J = 4,77 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,77 Hz), 7,00 (1H, s), 7,23 (1H, s), 8,34 (1H, s).
Anal. Elem.: C39H42ClN8O11S2Na*7.0H2O0,1NaHCO3
Calculado: C, 44,48; H, 5,36; Cl, 3,36; N, 10,61; S, 6,07; Na, 2,40 (%)
Encontrado: C, 44,18; H, 5,34; Cl, 3,27; N, 10,91; S, 6,27; Na, 2,43 (%)
MS (m + 1) = 899,38
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268/407
Exemplo 121: Síntese do Composto 1-121
Etapa (1): Composto X-24 + Composto 121a —> Composto 121b -> Composto 1-121 [0676]A partir do composto X-24 (886 mg, 1,0 mmol) e o Composto 121a (646 mg, 1,0 mmol), o composto 1-121 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo método que no Exemplo 120.
[0677]Quantidade produzida: 127 mg, (14%) 1H-RMN (D2O) δ:1,41 (3H, t, J = 6,90 Hz), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 6,90 Hz), 2,07-2,14 ( 2H, m), 2,45-2,87 (6H, m), 3,13 (3H, s), 4,00-4,29 (8H, m), 5,47 (1H, d, J = 4,77 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,77 Hz), 6,79 (1H, s), 7,01 (1H, s), 8,44(1 H,s).
MS (m+ 1) = 887,32
Exemplo 122: Síntese do Composto 1-122
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269/407
[Fórmula Química 263] .NHBcg
NHEog
ΟΡΜΕ
OPMB
OPMB
BacHN
BocHN—4- 1
OPMB
OPMB
Etapa (1): Composto 122a —> Composto 122b —> Composto 122c [0678]Uma solução de Composto 122a (22,84 g, 168 mmols) em tolueno (114 mL) foi resfriada em -78QC, e a essa mistura foi adicionada, gota a gota, 1 mol/L de solução de DIBAL (335 mL, 335 mmols) em tolueno durante 50 minutos. Depois de agitar em -78QC durante 50 minutos, a mistura reacional foi aquecida em 0QC, e a ela foi adicionada água gota a gota (13,4 mL), solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio (13,4 mL), e água (33,5 mL) em 0QC. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 10 minutos à mesma, foram adicionados metanol (114 mL), e hidrazinacarboxilato de terc-butil (26,6 g, 201 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante a noite, a substância insolúvel foi removida por filtração, e em seguida, concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etil e adicionado solução aquosa saturada de ácido cítrico até obter um pH de 4,0. A fase
283/456
270/407 aquosa foi separada e adicionou-se 8 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio até obter um pH de 12,0, seguido por extração, duas vezes, com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi seca com solução anidra de sulfato de sódio. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A esta mistura foi adicionado éter di-isopropílico para precipitar um sólido. O sólido foi coletado por filtração, de modo a produzir o composto 122c como um sólido branco.
[0679]Quantidade produzida: 28,7 g (68%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 1,49 (9H, s), 1,60 (6H, t, J = 7,72 Hz), 2,91 (6H, t, J = 7,72 Hz), 6,92 (1H, s), 7,56 (1H, s).
Etapa (2): Composto 122c Composto 122d Composto 122e [0680]Uma solução de Composto 122c (28,7 g, 113 mmols) em metanol (144 mL) foi resfriada com gelo, e a esta mistura adicionou-se cianoborohidreto de sódio (14,24 g, 227 mmols) e, em seguida, adicionou-se 2 mol/L de solução aquosa de ácido clorídrico até obter um pH de 4,0. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1,5 horas, à mistura foi adicionado 8 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio até obter um pH de 12,0, em 0QC e, em seguida, concentrada, seguida por extração com acetato de etil, duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com solução saturada de salmoura, e em seguida, foi seca com solução anidra de sulfato de sódio. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada e, subsequentemente, seca sob pressão reduzida para obter composto 122d como um óleo cor de laranja. Composto 122d produzido foi utilizado como era, sem ser purificado, na próxima reação.
[0681]A quantidade total de Composto 122d produzido foi dissolvida em metanol (144 mL), e a solução foi resfriada com gelo. A esta mistura foi adicionada lentamente 4 mol/L de ácido clorídrico (141 mL, 565 mmols) em 1,4-dioxano. Depois de agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura reacional foi
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271/407 concentrada sob pressão reduzida. A esta mistura foi adicionada uma solução a 50% de metanol/acetato de etil para precipitar um sólido. O sólido foi coletado por filtração, de modo a obter o composto 122E como um sólido branco.
[0682]Quantidade produzida: 24,6 g (95%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,90 (6H, t, J = 7,97 Hz), 2,99 (2H, s), 3,39 (6H, t, J = 7,97 Hz).
Etapa (3): Composto 122e + Composto 110a —— Composto 122f [0683]Uma suspensão do Composto 122e (17,6 g, 77 mmols) em 1,4dioxano (144 ml) foi adicionado acetato de sódio (31,6 g, 385 mmols) e 0 Composto 110a (38,8 g, 92 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a esta mistura foi adicionado ácido acético (22,02 ml, 385 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante a noite, esta mistura foi agitada em 70QC durante 1,5 horas. Em seguida, a esta mistura foi adicionado 2 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio até obter um pH de 12,0, em 0QC, seguido por extração com acetato de etil duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com solução saturada de salmoura e, em seguida, foi seca com solução anidra de sulfato de sódio. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A esta mistura foi adicionado uma solução a 5% de trietilamina e metanol em acetato de etil para precipitar um sólido. O sólido foi coletado por filtração, de modo a obter composto 122f como um sólido branco.
[0684]Quantidade rendeu: 30,96 g (72%) 1H-RMN (DMSO-De) δ:1,40 (6H, t, J = 7,47 Hz), 2,64 (6H, t, J = 7,47 Hz), 3,59 (2H, s), 3,75 (6H, s), 5,11 ( 2H, s), 5,12 (2H, s), 6,94 (4H, d, J = 8,28 Hz), 7,38 (4H, d, J = 8,28 Hz), 7,52 (2H, s).
Etapa (4): Composto X-24 + Composto 122f —— Composto 122g — Composto 1-122 [0685]A partir do composto X-24 (10,0 g, 11,3 mmols) e Composto 122f
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272/407 (6,31 g, 11,3 mmols), o composto 1-122 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método que no Exemplo 120.
[0686]Quantidade produzida: 3,68 g, (40%) 1H-RMN (D2O) δ:1,50 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,53 Hz), 2,00 (6H, t, J = 7,22 Hz), 3,38-3,55 ( 6H, m), 3,97-4,06 (4H, m), 4,61 (1H, d, J = 14,43 Hz), 5,42 (1H, d, J = 4,77 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,77 Hz), 6,97 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,39 (1H, s).
Anal. Elem.: C33H37N8O11 S2Na1,2·5.9Η2Ο
Calculado: C, 43,83; H, 5,28; N, 12,03; S, 6,88; Na, 2,96 (%)
Encontrado: C, 43,74; H, 5,35; N, 12,27; S, 7,03; Na, 2,86 (%)
MS (m+ 1) = 799,23
Exemplo 123: Síntese de Composto (1-123) [Fórmula Química 265]
123c [Fórmula Química 266]
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273/407
Etapa (1): Composto 122a —> Composto 122b —> Composto 123a [0687]A partir de Composto 122a (10,0 g, 73,4 mmols) e hidrazinacarboxilato de benzil (21,96 g, 132 mmols), Composto 123a foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método que na Etapa (1) do Exemplo 122.
[0688]Quantidade produzida: 14,02 g, (66%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 1,44 (6H, t, J = 7,58 Hz), 2,74 (6H, t, J = 7,58 Hz), 5,04 (2H, s), 7,09 (1H, s), 7.31 - 7,40 (6H, m).
Etapa (2): Composto 123a —> Composto 123b [0689]A uma solução do Composto 123a (11,49 g, 40 mmols) em metanol (180 mL) foi adicionado paládio a 5% sobre carbono (3,6 g, 1,7 mmol). Depois de agitar sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente durante 2 horas, a substância insolúvel foi removida por filtração. A mistura foi concentrada e, subsequentemente, seca sob pressão reduzida para produzir o Composto 123b como um sólido branco.
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274/407 [0690]Quantidade produzida: 5,97 g, (97%) 1H-RMN (DMSO-Dg) δ: 1,40 (6H, t, J = 7,65 Hz), 2,73 (6H, t, J = 7,65 Hz), 5,88 (2H, s), 6,76 (1H, s).
Etapa (3): Composto 123b + Composto 110a — Composto 123c [0691]A uma suspensão do Composto 123b (6,97 g, 45,5 mmols) em dimetilformamida (70 ml) foi adicionado Composto 110f (20,08 g, 47,8 mmols) em 0QC. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a esta mistura foi adicionado hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametilurônio (20,70 g, 54,6 mmols) em 0QC. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 4 horas, a esta mistura foi adicionado ácido acético (26,0 ml, 455 mmols) e cianoborohidreto de sódio (4,29 g, 68,2 mmols) em 0QC. Depois de agitar em temperatura ambiente durante a noite, a esta mistura foi adicionado 2 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio, seguida por extração com acetato de etil duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução saturada de salmoura, e em seguida, foi seca com solução anidra de sulfato de sódio. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A esta mistura foi adicionado éter di-isopropílico para precipitar um sólido. O sólido foi coletado por filtração de modo a produzir o composto 123c como um sólido amarelo.
[0692]Quantidade produzida: 14,19 g, (56%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 1,37 (6H, t, J = 7,59 Hz), 2,65 (2H, d, J = 6,02 Hz), 2,73 (6H, t, J = 7,59 Hz), 3,75 (6H, s), 5,23 (4H, s), 6,95 (4H, d, J = 8,66 Hz), 7,37 (4H, d, J = 8,66 Hz), 7,46 (2H, s).
Etapa (4): Composto X-24 + Composto 123c —— Composto 1-123 [0693]A partir do composto X-24 (11,52 g, 13 mmols) e Composto 123c (7,25 g, 13 mmols), o composto 1-123 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método que no Exemplo 120.
[0694]Quantidade produzida: 3,25 g, (30%)
288/456
275/407 1H-RMN (D2O) δ: 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,57 (3H, d, J = 7,15 Hz), 1,97 (6H, t, J = 7,65 Hz), 2,98 (2H, s), 3,41 -3,58 (6H, m), 4,05-4,12 (2H, m), 4,63 (1H, d, J = 14,81 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,89 Hz), 5,85 (1H, d , J = 4,89 Hz), 7,00 (1H, s), 7,19 (2H, s).
MS (m + 1) = 799,23
Example124: Síntese do Composto 1-124 [Fórmula Química 267]
HO
IIO
OPMB
124a
OPMR
124c [Fórmula Química 268]
0
O Vt ,.ΌΡΜΒ
I N \)PMB
124c
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276/407
Etapa (1): Composto 124a — Composto 124b [0695]A uma solução de Composto 124a (30,5 g, 72 mmols) em tetrahidrofurano (305 mL) foi adicionado dióxido de manganês (62,5 g, 719 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante a noite, a substância insolúvel foi removida por filtração. E a esta foi adicionada uma solução de 1 mol/L de solução aquosa de ácido clorídrico, seguido por extração com acetato de etil, duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada e, em seguida, foi seca com solução anidra de sulfato de magnésio. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A esta mistura foi adicionado éter di-isopropílico para precipitar um sólido. O sólido foi coletado por filtração, de modo a se obter composto 124b como um sólido castanho.
[0696]Quantidade produzida: 22,76 g (75%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 3,75 (3H, s), 3,76 (3H, s), 5,16 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,92-6,96 (4H, m), 7,35-7,40 (6H, m).
Etapa (2): Co^nposto 124b + Co^nposto 122e —— Composto 5124cc [0697]A uma solução do Composto 124b (30 g, 71 mmols) em dimetilformamida (300 ml) foi adicionado o Composto 122e (19,44 g, 85 mmols) e acetato de sódio (29,1 g, 355 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a esta mistura foi adicionado ácido acético (20,3 mL, 355 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante a noite, a esta mistura foram adicionadas água gelada e 2 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio, até obter um pH de 10,0, em 0QC. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração e dissolvido em tetrahidrofurano. A solução resultante foi seca com solução anidra de sulfato de sódio. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A esta mistura foi adicionado acetato de etil para
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277/407 precipitar um sólido. O sólido foi coletado por filtração, de modo a produzir o composto 124c como um sólido branco.
[0698]Quantidade produzida: 32,66 g (85%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 1,42 (6H, t, J = 7,59 Hz), 2,75 (6H, t, J = 7,59 Hz), 3,75 (6H, s), 3,94 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,94-6,97 (4H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,53 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,53 Hz), 7,54 (1H, s ), 7,71 (1H, s), 8,21 (1H, s).
Etapa (3): Composto X-24 + Composto 124C —> Composto 1-124 [0699]A partir do composto X-24 (886 mg, 1,0 mmol) e do Composto 124c (541 mg, 1,0 mmol), o composto 1-124 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo método que no Exemplo 120.
[0700]Quantidade produzida: 440 mg, (55%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,54 (3H, d, J = 7,40 Hz), 1,98 (6H, s), 3,47 (6H, d, J = 34,88 Hz), 4,02-4,13 (4H, m), 4,62 (1H, d, J = 14,68 Hz),
5,42 (1H, d, J = 4,77 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,77 Hz), 6,97 ( 1H, s), 7,08 (1H, s), 7,41 (1H, s), 8,06 (1H, s).
Anal. Elem.: C34H37N8010S2Na*6.5H200.1 NaHCO3
Calculado: C, 44,02; H, 5,43; N, 12,04; S, 6,89; Na, 2,72 (%)
Encontrado: C, 43,83; H, 5,45; N, 12,34; S, 6,81; Na, 2,70 (%)
MS (m+ 1) = 783,34
Exemplo 125: Síntese do Composto 1-125 [Fórmula Química 269]
122e
125f
291/456
278/407 [Fórmula Química 270]
O Cl
OPMB
OPMB
125f
Etapa (1): Composto 125a —> Composto 125b [0701 ]Uma solução de Composto 125a (10,38 g, 45 mmols) em diclorometano (100 mL) foi resfriada com gelo, e a essa mistura foi adicionada, gota a gota, tribrometo de boro (10,3 mL, 109 mmols). Depois de agitar em 0QC durante 1 hora, a mistura da reação foi vertida para gelo, e essa mistura foi concentrada. Em seguida, o sólido foi coletado por filtração, de modo a se obter o composto 125b como um sólido castanho precipitado.
[0702]Quantidade produzida: 8,89 g, (98%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 5,14 (2H, s), 6,92 (1H, s).
Etapa (2): 125b Composto -> Composto 125c [0703]A uma solução do composto 125b (9,89 g, 49 mmols) em dimetilformamida (100 mL) foram adicionados carbonato de potássio (20,44 g, 148 mmols), cloreto de 4-metoxibenzil (16,12 mL, 118 mmols) e iodeto de sódio (7,39 g, mmols). Após agitação em 50QC durante 1 hora, a mistura reacional foi vertida
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279/407 para água gelada. Em seguida, o sólido foi coletado por filtração de modo a produzir o composto 125c como um sólido castanho precipitado.
[0704]Quantidade produzida: 20,18 g, (93%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,99 (2H, s), 5,13 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,66 Hz), 6,90 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,66 Hz).
Etapa (3): Composto 125C Composto 125d [0705]A uma solução de composto 125c (17,35 g, 39 mmols) em metanol (17 mL) e tetrahidrofurano (17 mL) foi adicionado 2 mol/L de hidróxido de sódio (59 mL, 118 mmols) de solução aquosa. Após agitação em 70QC durante 1 hora, a esta mistura foi adicionada água gelada. Em seguida, o sólido precipitado foi coletado por filtração, de modo a obter 0 composto 125d como um sólido branco.
[0706]Quantidade produzida: 18,60 g, (98%) 1H-RMN (DMSO-De) δ: 3,75 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,33 (2H, s), 4,81 (2H, s), 5,06 (2H, s), 5,85 (1H, s ), 6,87 (2H, d, J = 8,66 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,05 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,66 Hz).
Etapa (4): Composto 125d Composto 125e [0707]A uma solução do Composto 125d (1,92 g, 4,0 mmols) em diclorometano (15 mL) e metanol (4 mL) foi adicionado dióxido de manganês (3,47 g, 40 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, esta mistura foi concentrada e, a esta, foi adicionado acetato de etil. A substância insolúvel foi removida por filtração. E a esta mistura foi adicionada uma solução de 1 mol/L de solução aquosa de ácido clorídrico, seguido por extração com acetato de etil, duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, e em seguida, foi seca com solução anidra de sulfato de magnésio. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A esta mistura foi adicionado éter di-isopropílico para precipitar um sólido.
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280/407
O sólido foi coletado por filtração, de modo a obter o composto 125e como um sólido branco.
[0708]Quantidade produzida: 1,25 g (69%) 1H-RMN (CDCls) δ: 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,96 (2H, dd, J = 13,87, 10,10 Hz), 5,14 (2H, dd, J = 28,36, 11,04 Hz), 6,40 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,53 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,53 Hz), 7,06 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,53 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,53 Hz).
Etapa (5): Composto 125e + Composto 122e — Composto125f [0709]A uma solução de Composto 125e (949 mg, 2,08 mmols) em dimetilacetamida (9,5 mL) foi adicionado o Composto 122e (521 mg, 2,29 mmols) e acetato de sódio (852 mg, 10,4 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a esta foi adicionado ácido acético (0,594 ml, 10,4 mmols). Após agitação em 70QC durante a noite, a esta mistura foi adicionada água gelada e 2 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio até obter um pH de 10,0, em 0QC. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração e dissolvido em tetrahidrofurano. A solução resultante foi seca com solução anidra de sulfato de sódio. A substância inorgânica foi removida por filtração e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A esta mistura foi adicionado acetato de etil para precipitar um sólido. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (trietilamina/metanol/acetato de etil), de modo a produzir o composto 125f como um sólido amarelo.
[0710]Quantidade produzida: 435 mg (36%)
Ή-RMN (DMSO-De) δ: 1,46 (6H, t, J = 7,53 Hz), 2,80 (6H, t, J = 7,53 Hz), 3,74 (4H, s), 3,79 (3H, s), 3,92 ( 2H, s), 4,97 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,66 Hz), 7,67 (1H, s), 8,24 (1H, s).
Etapa (6): Co^nposto X-24 + Co^nposto 125f —— Composto 1-125 [0711]A partir do composto X-24 (668 mg, 0,755 mmol) e do Composto 125f
294/456
281/407 (435 mg, 0,755 mmol), o composto 1-125 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo método que no Exemplo 120.
[0712]Quantidade produzida: 196 mg, (31%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,54 (3H, d, J = 7,15 Hz), 1,99 (6H, t, J = 7,47 Hz), 3,39-3,55 ( 6H, m), 4,02-4,09 (4H, m), 4,61 (1H, d, J = 14,31 Hz),
5,43 (1H, d, J = 4,89 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,89 Hz), 6,92 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,94 (1H, s).
Anal. Elem.: C34H36CIN8O10S2Na1,4·7.2Η2Ο
Calculado: C, 41,75; H, 5,19; Cl, 3,62; N, 11,46; S, 6,56; Na, 3,29 (%)
Encontrado: C, 41,71; H, 5,15; Cl, 3,46; N, 11,73; S, 6,57; Na, 3,34 (%)
MS (m + 1) = 817,42
Exemplo 126: Síntese do Composto 1-126 [Fórmula Química 271]
[Fórmula Química 272]
BocHN
Etapa (1): Composto 124b + Composto 126a—> Composto 126b
295/456
282/407 [0713]A partir de Composto 124b (20,65 g, 49 mmols) e o Composto 126a (14,65 g, 68 mmols), Composto 126b foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método que na Etapa (2) do Exemplo 124.
[0714]Quantidade produzida: 19,57 g, (76%) 1H-RMN (DMSO-De) δ:1,14-1,19 (2H, m), 1,48-1,54 (2H, m), 2,19 (2H, s), 2,39-2,45 (2H, m), 2,66-2,72 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,45 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,94-6,97 (4H, m), 7,38-7,43 (4H, m), 7,55 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,24 (1H, s).
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 126b Composto 1-126 [0715]A partir do composto X-24 (886 mg, 1,0 mmol) e do Composto 126b (528 mg, 1,0 mmol), o composto 1-126 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo método que no Exemplo 120.
[0716]Quantidade produzida: 457 mg, (58%)
Ή-RMN (D2O) δ: 1,49 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,15 Hz), 2,00 (2H, s), 2,19 (2H, s), 3.37- 3,66 (6H, m), 4,04 (1H, q, J = 7,15 Hz), 4,23 (1H, d, J =
14,43 Hz), 4,48 (2H, dd, J = 18,51, 14,62 Hz), 4,87 (1H, d , J = 14,43 Hz), 5,34 (1H, d, J = 4,89 Hz), 5,74 (1H, d, J = 4,89 Hz), 6,96 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,43 (1H, s ), 8,13 (1H, s).
Anal. Elem.: C33H35N8O10S2Na*5.2H2O
Calculado: C, 44,81; H, 5,17; N, 12,67; S, 7,25; Na, 2,60 (%)
Encontrado: C, 44,77; H, 5,16; N, 12,77; S, 7,52; Na, 2,81 (%)
MS (m + 1) = 769,48
Exemplo 127: Síntese do Composto 1-127
296/456
283/407
[Fórmula Química 273]
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 127a—> Composto 1-127 [0717]A partir do composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) e do Composto 127a (528 mg, 1,0 mmol), o composto 1-127 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo método que no Exemplo 120.
[0718]Quantidade produzida: 161 mg, (20%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,46 (3H, t, J = 7,22 Hz), 1,49 (3H, s), 1,52-1,53 (6H, m),
2.22- 2,25 (4H, m), 3,36-3,39 (3H , m), 3,59-3,61 (1H, m), 4,12 (1H, q, J = 6,90 Hz),
4.22- 4,32 (3H, m), 4,44 (2H, s), 4,90 (1H, d, J = 13,93 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,89 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,89 Hz), 6,98 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,20 ( 1H, s).
Anal. Elem.: C34H38N7O10S2Na*8.1 H2O
Calculado: C, 43,55; H, 5,83; N, 10,46; S, 6,84; Na, 2,45 (%)
Encontrado: C, 43,54; H, 5,85; N, 10,72; S, 6,58; Na, 2,48 (%)
MS (m+ 1) = 770,35
Exemplo 128: Síntese do Composto 1-128 [Fórmula Química 274]
297/456
284/407
1-128
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 128a—> Composto 1-128 [0719]A partir do composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) e do Composto 128a (530 mg, 1,0 mmol), o composto 1-128 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo método que no Exemplo 120.
[0720]Quantidade produzida: 331 mg, (42%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,48-1,54 (12H, m), 2,25 (4H, s), 3,42-3,48 (2H, m), 3,533,57 (1H, m), 3,74-3,76 (1H, m) , 4,13 (1H, q, J = 6,99 Hz), 4,40 (1H, d, J = 14,43 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,15 Hz), 4,60 (2H, s), 5,01 (1H, d, J = 14,43 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,77 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4,77 Hz), 6,99 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,33 (1H, s).
MS (m + 1) = 771,35
Exemplo 129: Síntese do Composto 1-129 [Fórmula Química 275]
298/456
285/407
BocHN
Etapa (1): Composto X-1 + Composto 129a—> Composto 1-129 [0721 ]A partir do composto X-1 (932 mg, 1,0 mmol) e do Composto 129a (563 mg, 1,0 mmol), o composto 1-129 foi obtido como um pó amarelo, utilizando o mesmo método que no Exemplo 120.
[0722]Quantidade produzida: 246 mg, (30%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,03 Hz), 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,55 (3H, d, J = 7,03 Hz), 2,23 (4H, d, J = 10,42 Hz), 3,36 (3H, s), 3,56 (1H, s), 4,11-4,23 (4H, m), 4,37 (2H, s), 4,89 (1H, d, J = 14,18 Hz), 5,50 (1H, d, J = 4,89 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,89 Hz), 6,87 (1H, s), 6,98 (1H, s), 8,09 (1H, s).
Anal. Elem.: C34H37CIN7O10S2Na*7.4H2O
Calculado: C, 42,56; H, 5,44; Cl, 3,69; N, 10,22; S, 6,68; Na, 2,40 (%)
Encontrado: C, 42,53; H, 5,39; Cl, 3,51; N, 10,41; S, 6,69; Na, 2,56 (%)
MS (m+ 1) = 804,33
Exemplo 130: Síntese do Composto 1-130 [Fórmula Química 276]
299/456
286/407
1-130
Etapa (1): Composto X-24 + Composto 130a—> Composto 1-130 [0723]A partir do composto X-24 (709 mg, 0,80 mmol) e do Composto 130a (417 mg, 0,80 mmol), o composto 1-130 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método que no Exemplo 120.
[0724]Quantidade produzida: 177 mg, (29%) 1H-RMN (D2O) δ: 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,58 (3H, d, J = 7,15 Hz), 2,212,25 (4H, m), 3,46-3,97 (8H, m ), 4,09 (1H, q, J = 7,15 Hz), 4,26 (1H, d, J = 14,31 Hz), 5,04 (1H, d, J = 14,31 Hz), 5,47 (1H, d, J = 4,77 Hz), 5,82 (1H, d, J = 4,77 Hz), 7,01 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,79 (1H, s).
MS (m + 1) = 733,35
Exemplo 131: Síntese do Composto 1-131 [Fórmula Química 277]
300/456
287/407
Cl
131d
Etapa (1): Composto 131 a + Composto 131 b —> Composto 131 c [0725]A uma solução de Composto 131a (4,57 g, 10,0 mmols) em metanol (45 mL) foi adicionado o Composto 131b (877 mg, 10,5 mmols) e trietilamina (1,46 mL, 10,5 mmols) em 0QC. Depois de agitar em 0QC durante 1 hora, o solvente foi removido. O produto bruto foi dissolvido com acetato de etil e lavado com água, solução aquosa de cloridrato e salmoura. A camada orgânica foi filtrada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o Composto 131c como um óleo castanho. Composto 131c foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional.
[0726]Quantidade produzida: 4,86g (100%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,06 (2H, s), 5,00 (2H, s),
4,09 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s).
301/456
288/407
Etapa (2): Composto 131c + Composto 131d Composto 131e [0727]A uma solução do Composto 131c (4,86 g, 10,0 mmols) em dimetilacetamida (40 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonil (1,01 mL, 13,0 mmols) em -20QC. Depois a mistura foi agitada em -20QC durante 30 minutos, à solução do Composto 131d (1,96 g, 14,0 mmols) em dimetilacetamida (10 mL) foi adicionado a mistura e a mistura de reação foi agitada em 0QC durante 30 minutos. Água e acetato de etil foram adicionados à mistura de reação, seguida por extração com acetato de etil. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução aquosa de ácido clorídrico e salmoura. A camada orgânica foi filtrada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para obter Composto 131e como espuma castanha.
[0728]Quantidade produzida: 4,10 g (67%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,227,18 (2H, m), 6,92 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,82 (2H, t, J = 8,3 Hz), 5,94 (1H, t, J = 6,6 Hz), 5,03 (2H, s), 4,99 (2H, s), 4,01 (3H, s), 3,83 ( 3H, s), 3,79 (3H, s), 3,24 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,95 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,47 (6H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa (3): Composto X-3 + Composto 131e Composto 131f Composto 1-131 [0729]A uma solução do Composto X-3 (1,00 g, 1,26 mmol) em dimetilacetamida (2,0 mL) foi adicionado iodeto de sódio (377 mg, 2,56 mmols) e a mistura foi agitada em uma temperatura durante 30 minutos. A mistura foi resfriada em 0QC e, em seguida, uma solução de Composto 131e (766 mg, 1,26 mmol) em dimetilacetamida (2,0 mL) foi adicionada a esta, gota a gota. À mistura de reação foi lentamente adicionada a solução aquosa a 5% de cloreto de sódio, depois de agitar em 0QC durante 2 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com solução aquosa de cloridrato e água. O Composto 131f do produto bruto foi
302/456
289/407 dissolvido em diclorometano (12 mL) e a solução foi seca sobre sulfato de magnésio. Matéria insolúvel foi removida por filtração para obter o Composto 131f como uma solução de diclorometano. Composto 131f foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional.
[0730]A uma solução de Composto 131f em diclorometano (12 mL) adicionou-se anisol (1,37 mL, 12,6 mmols) e 2 mol/L de uma solução de cloreto de alumínio (6,3 mL, 12,6 mmols) em nitrometano, simultaneamente, em -20QC. À mistura reacional foram adicionados éter di-isopropílico e uma pequena quantidade de água depois de agitar em 0QC durante 30 minutos, e a mistura resultante foi agitada para gerar um precipitado. O sobrenadante foi removido por decantação. Para a matéria insolúvel aderente ao recipiente foram adicionadas uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico e acetonitrila. O produto resultante foi agitado para dissolver completamente a matéria. A esta foi adicionada resina HP20-SS. A acetonitrila foi, em seguida, removida por destilação sob pressão reduzida. A mistura líquida resultante foi purificada por cromatografia em coluna de ODS. A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida, e depois liofilizada para obter o Composto 1-131 como um pó amarelo.
[0731]Quantidade produzida: 250 mg (24%)
Ή-RMN (D2O) δ: 7,13 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,00 (1H, s), 5,84 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,65 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,99 (3H, s), 3,54-3,46 (6H, br m), 3,36 (2H, s) , 1,92 (6H, s), 1,56 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,52 (6H, d, J = 7,6 Hz).
MS (m + 1) = 849,40
Exemplo 132: Síntese do Composto 1-132 [Fórmula Química 278]
303/456
290/407
132c
132b
1J1<j
132c ----
Etapa (1): Composto 132a + Composto 131 b —> Composto 132b [0732]A uma solução de Composto 132a (4,62 g, 10,0 mmols) em metanol (22 mL) e tetrahidrofurano (22 mL) foi adicionado o Composto 131b (877 mg, 10,0 mmols) em 0QC. Depois de agitar em 0QC durante 3 horas, o solvente foi removido. O produto bruto foi dissolvido com acetato de etil e lavado com água, solução aquosa de cloridrato e salmoura. A camada orgânica foi filtrada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o Composto 132b como um óleo castanho. Composto 132b foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional.
[0733]Quantidade produzida: 2,77 g (59%)
Ή-RMN (CDCIs) δ:7,34 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,08 (1H, s), 6,99 (1H, dd, J = 10,9, 3,2 Hz), 6,91 (3H, d, J = 8,7 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,05 (2H, s), 5,04 (2H, s), 4,06 (3H, s), 3,83 ( 3H, s), 3,79 (3H, s).
Etapa (2): Composto 132b + Composto 131d —> Composto 132c [0734]A partir de Composto 132b (2,77 g, 5,9 mmols) e do Composto 131 d (1,16 g, 8,3 mmols), o Composto 132c foi obtido como uma espuma amarela usando
304/456
291/407 o mesmo método que na Etapa (2) do Exemplo 131.
[0735]Quantidade produzida: 1,03 g (29%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 11,1, 1,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,96 (1H, s), 5,04 (2H, s), 5,01 (2H, s), 4,01 ( 3H, s), 3,82 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,21 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,91 -2,89 (6H, br m), 1,43-1,41 (6H, br m).
Etapa (3): Composto X-3 + Composto 132c -> Composto 1-132 [0736]A partir do composto X-3 (1,0 g, 1,26 mmol) e do Composto 132c (745 mg, 1,26 mmol), o composto 1-132 foi obtido como um pó incolor, utilizando o mesmo método que na Etapa (3) do Exemplo 131.
[0737]Quantidade produzida: 314 mg (27%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,01 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 11,3 Hz), 6,91 (1H, s), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,65 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,07 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,99 (3H, d, J = 8,0 Hz), 3,50 (6H, t, J = 18,1 Hz), 3,37 (2H, s), 1,93 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,57 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,53 (3H, s), 1,51 (3H, s).
MS (m + 1) = 833,41
Exemplo 133: Síntese do Composto 1-133
Cl
1-BuOjC^lKc
305/456
292/407
Etapa (1): Composto 131a + Composto 133a — Composto 133b [0738]A partir do Composto 131a (5,03 g, 11 mmols) e do Composto 133a (1,62 g, 11 mmols), o Composto 133b foi obtido como um óleo castanho, utilizando o mesmo método que na Etapa (1) do Exemplo 131.
[0739]Quantidade produzida: 6,45 g (quant.) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,36-7,31 (5H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,04 (2H, s), 5,00 (2H, s), 4,72 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 1,51 (9H, s).
Etapa (2): Co^nposto 133b + Co^nposto 131d —— Composto 133c [0740]A partir do Composto 133b (6,45 g, 11 mmol) e do Composto 131d (2,16 g, 15,4 mmol), oComposto 133c foi obtido como uma espuma amarela usando o mesmo método que na Etapa (2) Exemplo 131.
[0741]Quantidade produzida: 5,42 g (70%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,45-7,28 (6H, m), 7,18-7,16 (1H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,03 (2H, s), 4,97 (2H, s), 4,67 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,26 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,93 (6H , t, J = 7,1 Hz), 1,48-1,43 (15H, br m).
Etapa (3): Composto X-3 + Composto 133c — Composto I-133 [0742]A partir do composto X-3 (1,0 g, 1,26 mmol) e do Composto 133c (892 mg, 1,26 mmol), 0 composto 1-133 foi obtido como um pó amarelo, utilizando 0 mesmo método que na Etapa (3) do Exemplo 131.
[0743]Quantidade produzida: 260 mg (22%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,15 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,01 (1H, s), 5,84 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,64 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,57 (2H, s), 4,07 (2H, dd, J = 10,5, 6,3 Hz), 3,49 (6H, t, J = 19,1 Hz), 3,40 ( 3H, s), 1,95 (6H, t, J = 7,6 Hz), 1,57 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
MS (m + 1) = 894,38
306/456
293/407
Exemplo 134: Síntese do Composto 1-134 [Fórmula Química 280]
Etapa (1): Composto 131 a + Composto 134a —> Composto 134b [0744]A partir de Composto 131a (4,57 g, 10 mmols) e do Composto 134a (3,03 g, 11 mmols), Composto 134b foi obtido como um óleo castanho, utilizando o mesmo método que na Etapa (1) do Exemplo 131.
[0745]Quantidade produzida: 7,1 g (99%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36-7,27 (20H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,06 (2H, s), 4,98 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s).
Etapa (2): Composto 134b + Composto131d -> Composto 134c [0746]A partir de Composto 134b (7,1 g, 9,9 mmols) e do Composto 131 d (1,95 g, 13,9 mmols), o composto 134c foi obtido como um óleo castanho, utilizando o mesmo método que na Etapa (2) do Exemplo 131.
[0747]Quantidade produzida: 1,67 g (20%) 1H-RMN (CDCIs) δ:7,41-7,26 (29H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,31 (1H, t, J = 6,3 Hz), 5,02 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,95 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,82 (3H, s), 3,78 (3H, s), 2,98 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,83 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,15 (6H, t, J = 7,3 Hz).
307/456
294/407
Etapa (3): Composto X-3 + Composto 134c —> Composto 1-134 [0748]A partir do composto X-3 (1,0 g, 1,26 mmol) e do Composto 134c (1,05 g, 1,26 mmol), o composto 1-134 foi obtido como um pó incolor, utilizando o mesmo método que na Etapa (3) do Exemplo 131.
[0749]Quantidade produzida: 390 mg (28%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,13 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,01 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,9 Hz) , 5,44 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,64 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,06
d, J = 7,0 Hz), 1,53 (3H, s), 1,51 (3H, s). MS (m + 1) = 835,42
Exemplo 135: Síntese do Composto 1-135 [Fórmula Química 281]
F
1-135
Etapa (1): Composto 132a + Composto 133d —> Composto 3bb135a [0750]A uma solução de Composto 132a (4,99 g, 10,8 mmols) e a solução aquosa de ácido clorídrico (5,4 mL, 10,8 mmols) em metanol (25 mL) e tetrahidrofurano (25 mL) foi adicionado Composto 133d (1,77 g, 12,0 mmols) em 0QC. Depois de agitar em 0QC durante 3 horas, 0 solvente foi removido. O produto bruto foi dissolvido com acetato de etil e lavado com água, solução aquosa de ácido clorídrico e salmoura. A camada orgânica foi filtrada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 Composto 135a como um óleo
308/456
295/407 castanho. Composto 135a foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional.
[0751]Quantidade produzida: 4,41 g (65%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,29 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,11 (2H, t, J = 13,0 Hz), 6,92 (3H, t, J = 8,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,05 (2H, s), 5,03 (2H, s), 4,71 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,78 (3H, s), 1,51 (9H, s).
Etapa (2): Composto 135a + Composto 131d Composto 135b [0752]A partir do Composto 135b (4,41 g, 6,5 mmols) e do Composto 131d (1,27 g, 9,1 mmols), o Composto 135b foi obtido como uma espuma amarela usando 0 mesmo método que na Etapa (2) do Exemplo 131.
[0753]Quantidade produzida: 2,73 g (62%)
Ή-RMN (CDCI3) δ: 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J = 11,0, 6,5 Hz), 6,91 (2H, dd, J = 5,5, 3,1 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,04 (2H, s), 5,01 (2H, s), 4,66 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,29 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,03-2,97 (6H, m), 1,60 (6H, m), 1,48 (9H, s).
Etapa (3): Composto X-3 + Composto 135b Composto 1-135 [0754]A partir do composto X-3 (1,0 g, 1,26 mmol) e do Composto 135b (853 mg, 1,26 mmol), 0 composto 1-135 foi obtido como um pó amarelo, utilizando 0 mesmo método que na Etapa (3) do Exemplo 131.
[0755]Quantidade produzida: 175 mg (15%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,01 (1H, s), 6,98-6,96 (2H, m), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,64 ( 2H, d, J = 13,9 Hz), 4,57 (2H, s), 4,08-4,06 (2H, m), 3,52-3,47 (6H, m), 3,40 (2H, s), 1,95 (6H, t, J = 7,7 Hz), 1,57 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 5,8 Hz).
MS (m + 1) = 877,52
Exemplo 136: Síntese do Composto 1-136 [Fórmula Química 282]
309/456
296/407
136c
13Üb
Etapa (1): Composto 132a + Composto 136a —> Composto 136b [0756]A partir do Composto 132a (4,99 g, 10 mmols) e do Composto 136a (1,90 g, 10 mmols), o Composto 136b foi obtido como um óleo castanho, utilizando o mesmo método que na Etapa (1) do Exemplo 132.
[0757]Quantidade produzida: 5,11 g (89%) 1H-RMN (CDCIs) δ:7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (OH, d, J = 188,6 Hz), 7,05 (1H, s) , 6,98 (1H, dd, J = 11,1, 1,6 Hz), 6,92-6,89 (4H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,22 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,03 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s).
Etapa (2): Composto 136b + Composto 131d —> Composto 136c [0758]A partir do Composto 136a (5.11g, 8.9 mmols) e do Composto 136a (1,75 g, 12,5 mmols), o Composto 136b foi obtido como uma espuma amarela usando o mesmo método que na Etapa (2) do Exemplo 131.
[0759]Quantidade produzida: 2,4 g (39%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,34-7,32 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (1H, s),
310/456
297/407
7,03 (1H, dd, J = 11,0, 1,8 Hz), 6,91 (4H, d, J = 8,7 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,91 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,15 (2H, s), 5,04 (2H, s), 5,03 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,14 (2H, d, J = 6,5 Hz), 2,75-2,73 (6H, br m), 1,29-1,24 (6H, m).
Etapa (3): Composto X-3 + Composto 136c -> Composto 1-136 [0760]A partir do composto X-3 (1,0 g, 1,26 mmols) e do Composto 136c (878 mg, 1,26 mmols), o composto 1-136 foi obtido como um pó incolor, utilizando o mesmo método que na Etapa (3) do Exemplo 131.
[0761]Quantidade produzida: 400 mg (40%) 1H-RMN (D2O) δ:7,00 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 11,3 Hz), 6,92 (1H, s), 5,84 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,64 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,06 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,51 -3,47 (6H, br m), 3,39 (3H, s), 1,96 -1,94 (6H, br m), 1,56 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,54 (3H, s), 1,50 (3H, s).
MS (m+ 1) = 819,54
Exemplo 137: Síntese do Composto 1-137 [Fórmula Química 283]
HO-VÇCmB * Η’·4'0 — o Cl 134a
137a
137c
137d
Xy-Cd-Bu CO,PMB
O
I37d
X-3
Etapa (1): Composto 137a + Composto 134a —> Composto 137b [0762]A partir do Composto 137a (4,39 g, 9,60 mmols) e do Composto 134a (2,64 g, 9,60 mmols), 0 Composto 137b foi obtido como um óleo castanho, utilizando 0 mesmo método que na Etapa (1) do Exemplo 131.
[0763]Quantidade produzida: 2,57 g (38%)
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298/407 1H-RMN (CDCls) δ: 7,51-7,43 (19H, m), 6,94-6,89 (2H, m), 6,82-6,79 (2H, m), 5,09-4,95 (4H, m), 3,84-3,74 (6H, m).
Etapa (2): Composto 137b + Composto 137c Composto 137d [0764]A partir de Composto 3cc (2,57 g, 3,60 mmols) e do composto 7 (545 mg, 4,32 mmols), 0 Composto 3cc foi obtido como um óleo castanho, utilizando 0 mesmo método que na Etapa (2) do Exemplo 131.
[0765]Quantidade produzida: 940 mg (32%)
Ή-RMN (CDCI3) δ:7,34 (7H, dt, J = 25,1,7,5 Hz), 7,23 (13H, br s), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,11 (2H, s), 4,98 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,36 (2H, d, J = 5,3 Hz), 2,99-2,79 (6H, m), 1,82-1,64 (6H, br m).
Etapa (3): Composto X-3 + Composto 137d Composto 1-137 [0766]A uma solução do Composto X-3 (908 mg, 1,14 mmol) em dimetilacetamida (2,0 mL) foi adicionado iodeto de sódio (342 mg, 2,29 mmols) e a mistura foi agitada em uma temperatura durante 30 minutos. A mistura foi resfriada em 0QC e, em seguida, uma solução do Composto 137d (800 mg, 1,14 mmol) em dimetilacetamida (2,0 mL) foi adicionada na mistura, gota a gota. À mistura de reação foi lentamente adicionada solução aquosa a 5% de cloreto de sódio, depois de agitar em 0QC durante 2 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com solução aquosa de cloridrato e água e suspenso em água. A suspensão foi liofilizada para produzir o produto bruto como um sólido castanho. O produto bruto originado foi utilizado como estava, sem ser purificado, na próxima reação.
[0767]A uma solução do produto bruto em diclorometano (12 mL) foi adicionado anisol (1,25 mL, 11,4 mmols) e 2 mol/L de solução de cloreto de alumínio (5,7 mL, 11,4 mmols) em nitrometano, simultaneamente, em -20QC. À mistura reacional foi adicionado éter di-isopropílico e uma pequena quantidade de água depois de agitar em 0QC durante 30 minutos, e a mistura resultante foi agitada para gerar um precipitado. O sobrenadante foi removido por decantação. Para a matéria
312/456
299/407 insolúvel aderente ao vaso foram adicionadas uma solução aquosa de ácido clorídrico diluído e acetonitrila. O produto resultante foi agitado para dissolver completamente a matéria. À mistura foi adicionada resina HP20-SS. A acetonitrila foi, em seguida, removida por destilação sob pressão reduzida. A mistura líquida resultante foi purificada por cromatografia em coluna de ODS. A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida, e depois liofilizada para obter o Composto 1-137 como um pó amarelo.
[0768]Quantidade produzida: 280 mg (29%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,05-6,97 (3H, m), 5,87-5,86 (1H, m), 5,46-5,45 (1H, m), 4,31-4,07 (5H, m), 3,81-3,51 (7H, m), 2,36-2,31 (4H, m), 1,59 (3H, d, J = 6,9 Hz),
1,53 (3H, s), 1,51 (3H, s).
Exemplo 138: Síntese do Composto 1-138 [Fórmula Química 284]
Cl
Etapa (1): Composto 138a + Composto 136a —> Composto 138b [0769]A uma solução do Composto 138a (5,58 g, 10,0 mmols) em metanol (45 mL) foi adicionado ácido acético (0,572 mL, 10,0 mmols), 0 Composto 136a (1,90 g, 10,0 mmols) e trietilamina (1,39 mL, 10,0 mmols) em 0QC. Depois de agitar em 0QC durante 1 hora, 0 solvente foi removido. O produto bruto foi dissolvido com
313/456
300/407 acetato de etil e lavado com água, solução aquosa de cloridrato e salmoura. A camada orgânica foi filtrada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o Composto 138b como um óleo castanho. Composto 138b foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional.
[0770]Quantidade produzida: 5,92 g (100%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,36-7,31 (6H, m), 7,21 (2H, s), 6,92-6,90 (4H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,23 (2H, s ), 5,04 (2H, s), 4,99 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,80 (3H, s).
Etapa (2): Composto 138b + Composto 137c — Composto 138c [0771]A partir de Composto 138b (1,78 g, 3,0 mmols) e do Composto 137c (492 mg, 3,9 mmols), o Composto 138c foi obtido como uma espuma amarela usando 0 mesmo método que na Etapa (2) do Exemplo 131.
[0772]Quantidade produzida: 800 mg (38%) 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,38-7,30 (6H, m), 7,23 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,16 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,91-6,84 (6H, m), 5,15 (2H, s), 5,08-5,06 (2H, m), 5,02-5,00 (2H, m), 4,70 (1H, br s), 3,83-3,77 (9H, m), 3,29-2,55 (8H, m) , 1,92-1,73 (3H, m), 1,22-1,17 (2H, m).
Etapa (3): Composto X-3 + Composto 138c —— Composto 1-138 [0773]A partir do composto X-3 (908 mg, 1,14 mmol) e do Composto 138QC (800 mg, 1,14 mmol), o composto I-138 foi obtido como um pó branco, utilizando o mesmo método que na Etapa (3) do Exemplo 137.
[0774]Quantidade produzida: 320 mg (33%, E/Z = 29:64 ou 64:29) 1H-RMN (D2O) δ: 7,11-7,09 (2H, m), 7,00 (1H, s), 5,85-5,84 (1H, m), 5,44 (1H, s), 4,87 (2H, t, J = 27,9 Hz ), 4,32 (1H, t, J = 15,0 Hz), 4,13-4,05 (2H, m), 3,813,67 (7H, br m), 2,37 (4H, s), 1,59-1,56 (3H, m), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
MS (m + 1) = 822,5
Exemplo 139: Síntese do Composto 1-139
314/456
301/407 [Fórmula Química 285]
Etapa (1): Composto 139a + Composto 139b —> Composto 137c [0775]A partir do Composto 139a (2,88 g, 5,0 mmols) e do Composto 137c (757 mg, 6,0 mmols), o Composto 139b foi obtido como uma espuma amarela usando o mesmo método descrito na Etapa (2) de na etapa (2) do Exemplo 131.
[0776]Quantidade produzida: 861 mg (25%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,34-7,27 (8H, m), 6,90-6,88 (4H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,14 (2H, s), 5,09-5,00 (4H , m), 4,69 (1H, s), 3,82-3,80 (9H, m), 3,27-3,18 (2H, br m), 3,08-2,82 (4H, m), 2,81-2,70 (2H, m), 2.60- 2,53 (1H, m), 2,03-1,70 (3H, m), 1,42 (1H, br s).
Etapa (2): Composto X-3 + Composto 139b —> Composto 1-139 [0777]A partir do composto X-3 (1,0 g, 1,26 mmol) e do Composto 139b (861 mg, 1,26 mmol), o composto 1-139 foi obtido como um pó incolor, utilizando o mesmo método que na Etapa (3) do Exemplo 137.
[0778]Quantidade produzida: 320 mg (31%, E/Z ou Z/E = 34:63) 1H-RMN (D2O) δ:7,00 (1H, s), 6,96 (2H, d, J = 11,7 Hz), 5,86-5,84 (1H, m), 5,45-5,44 (1H, m), 4,33 (2H, t, J = 14,7 Hz), 4,13-4,07 (2H, m), 3,87-3,49 (8H, m), 2,38-2,36 (4H, br m), 1,59-1,57 (3H, m), 1,52 (3H, s) , 1,50 (3H, s).
MS (m+ 1) = 805,82
Exemplo 140: Síntese do Composto 1-140
315/456
302/407 [Fórmula Química 286]
cq2pmb
140b
1-140
Etapa (1): Composto X-24 + Composto 140a -> Composto 140b -> Composto 1-140 [0779]Composto X-24 (886 mg, 1,0 mmol) e composto 140 (397 mg, 1,0 mmol), os quais foram sintetizados de acordo com a síntese em WO2011125966A1 foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo como na Etapa (4) do Exemplo 107.
[0780]Quantidade produzida: 334,2 mg, (37%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,78 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,00 (1H, s), 5,84 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,64 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,11 -4,05 (2H, m), 3,58-3,42 (6H, m), 3,39 (2H, s), 1,94 (6H, t, J = 7,8 Hz ), 1,56 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,52 (3H, s), 1,50 (3H, s).
Anal. Elem.: C32H37N8O10S2Na(H2O)6,1
316/456
303/407
Calculado: C, 43,15; H, 5,57; N, 12,58; S, 7,20; Na, 2,58 (%)
Encontrado: C, 43,10; H, 5,45; N, 12,82; S, 7,21; Na, 2,64 (%)
Exemplo 141: Síntese do Composto 1-141 [Fórmula Química 287]
141b
141d 141e
S
BocHN—
N
141g
141 h
CQQt-Bu
1j
Etapa (1): Composto 141 a —> Composto 141 b [0781 ]A uma solução resfriada (0QC) do composto 141a (17,4 g, 30,0 mmols) em DMA (200 ml) foi adicionado ácido peracético a 39% (5,69 ml, 33,0 mmols).
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304/407
Depois de agitar durante 1 hora em 0QC, a mistura foi resfriada bruscamente por 50 mL de solução aquosa a 10% de bissulfito de sódio. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água e isopropanol, para obter 17,4 g do composto 141b (98%).
1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 2H),
7.42- 7,21 (m, 13H), 6,97 (s, 1H), 5,91 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H).
Etapa (2): Composto 141b Composto141c [0782]A uma solução do composto 141b (17 g, 28,6 mmols) em DMF (170 mL) foi adicionado cloridrato de dimetilamina (2,33 g, 28,6 mmols) e 36% ~ 38% de formalina (4,26 ml, 57,2 mmols). Depois de agitar durante 30 min em 50QC, a mistura resultante foi vertida em água e depois o sólido resultante foi coletado por filtração para obter 13,2 g de composto 141c (76%)
Ή-RMN (DMSO-D6) δ: 8,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 2H),
7.42- 7,23 (m, 14H), 6,95 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,05 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H).
Etapa (3): Composto 141c Composto 141 d [0783]Para uma solução resfriada (-40QC) de borohidreto de sódio (937 mg,
24,8 mmols) em MeOH (300 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução do composto 141c (12,5 g, 20,6 mmols) em 250 mL de THF, sob -40QC. Depois a mistura foi agitada em -40QC durante 30 minutos, TFA (0,163 ml, 2,12 mmols) foi adicionado. Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado por MeOH para fornecer 9,40 g do composto 141d (75%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,7 Hz, 2H),
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305/407
7,44-7,22 (m, 13H), 6,95 (s, 1H), 5,94 (dd, J = 3,5, 8,1 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,55 (d, J = 7,7 Hz, 3H).
Etapa (4): Composto 141d Composto 141e [0784]Para uma solução resfriada (-40QC) do composto 141d (9,39 g, 15,4 mmols) em DMF (100 ml) foi adicionado tribrometo de fósforo (1,75 mL, 18,5 mmols). Após a mistura de reação ter sido agitada durante 15 min em -40QC, a mistura foi diluída com água. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água para obter 9,40 g do composto 141 e.
1H-RMN (DMSO-De) δ: 9,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
7,42-7,19 (m, 13H), 6,90 (s, 1H), 5,83 (dd, J = 8,4, 5,0 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,07 (s , 3H), 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa (5): Composto 141e Composto 141f [0785]Para uma pasta resfriada (-20QC) de pentacloreto de fósforo (4,01 g, 19,2 mmols) em diclorometano (60,0 mL) foi adicionada piridina (1,67 mL, 21,2 mmols) seguida pelo composto 141e (5,7 g, 9,62 mmols). Após a mistura ter sido agitada durante 45 min em 0QC, a mistura foi resfriada em -40QC e, em seguida, MeOH (23,4 mL, 577 mmols) foi adicionado a esta mistura, em uma porção. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e diluída com água e diclorometano. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre MgSO4 e filtradas. A esta mistura foi adicionado 4 mmol/L de HCI em EtOAc (3,61 mL), em seguida, esta solução foi concentrada em vácuo. O composto 141f resíduo resultante foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa (6): Composto 141f + Composto 141g Composto 141h [0786]Para uma solução resfriada (-50QC) do composto 141f (9,62 mmols)
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306/407 em dicloro metano (50,0 ml) foram adicionados o composto 141 g (4,96 g, 11,5 mmols) e diclorofosfato de fenil (1,87 mL, 12,5 mmols) seguido por N-metil morfolina (4,23 mL, 38,5 mmols). Após 1 h em -50QC, a mistura reacional foi vertida em água. Em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etil e os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (MgSO4), filtrados, e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para obter 1,25 g do composto 141 h (25%).
Ή-RMN (CDCI3) δ: 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 11H), 6,94 (s, 1H), 6,06 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,15-4,02 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,63 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 1,52 (s, 15H), 1,41 (s , 9H).
Etapa (7): Composto 141h Composto 141i [0787]A uma solução resfriada (0QC) de composto 141h (4,93 g, 5,57 mmols) em tetrahidrofurano (50,0 ml) foram adicionados brometo de magnésio eterato de dietil (7,19 g, 27,9 mmols), piridina-4-tiol (1,36 g, 12,3 mmols) e carbonato de potássio (1,69 g, 12,3 mmols). Depois de agitar durante 2 horas em 0QC, a mistura reacional foi vertida em água. Em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etil e os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (MgSO4), filtrados, e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para obter 1,25 g do composto 5i (25%).
Ή-RMN (CDCI3) δ: 8,39-8,32 (m, 1H), 7,44-7,21 (m, 13H), 7,08 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,05 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,82 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 9,7 Hz, 6H), 1,53 (s, 9H ), 1,42 (s, 9H).
Etapa (8): Composto 141i + Composto 141j Composto 141k [0788]A uma solução resfriada (0QC) do composto 141i (0,90 g, 1,00 mmol) em DMF (3,00 mL) foi adicionado composto 141j (0,56 g, 1,10 mmol; Ref.
WO2013002215A1). Depois de agitar durante a noite em 0QC, a mistura reacional foi vertida em água. Em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etil e os
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307/407 extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (MgSO4), filtrados, e concentrados em vácuo. O composto 141k resíduo resultante foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa (9): Composto 141k Composto 1-141 [0789]Para a solução resfriada (-20QC) do composto 141k em diclorometano (15,0 mL) foi adicionado anisol (1,09 ml, 10,0 mmols), seguido por 2 mol/L de solução de cloreto de alumínio (5,00 mL, 10,0 mmols) em nitrometano, em uma porção. Depois de agitar durante 30 min em -20QC, a mistura foi resfriada bruscamente com água (15,0 mL). O precipitado resultante foi dissolvido em 2 mol/L de solução aquosa de ácido clorídrico e acetonitrila. A fase aquosa foi lavada com éter di-isopropílico. A esta fase aquosa foi adicionada resina HP20SS e acetonitrila envolvido foi removido por destilação sob pressão reduzida. A suspensão residual foi carregada em uma pré-coluna de HP20SS conectada a uma coluna de ODS e purificada. Para a solução do composto alvo resultante foi adicionada 0,2 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio até que toda a mistura tivesse um pH de 6,0. Então, um pedaço de gelo seco foi adicionado. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e depois liofilizada para obter 508 mg de composto 1-141 (65% a partir do composto 141 i) 1H-RMN (D2O) δ: 8,38 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H) , 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,54 -1,50 (m, 9H).
Análise Elementar: C30H26ClN6NaO10S3(H2O)5
Calculado: C, 41,17; H, 4,15; N, 9,60; S, 10,99; Cl, 4,05; Na, 2,63 (%) Encontrado: C, 40,88; H, 4,16; N, 9,72; S, 11,00; Cl, 4,26; Na, 2,93 (%) Exemplo 142: Síntese do Composto 1-142 [Fórmula Química 288]
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X-24
1-142
Etapa (1): Composto 142a —> Composto 142b [0790]Composto 142a (12,8 g, 30,0 mmols) foi usado para sintetizar o composto 142b, do mesmo modo que na Etapa (1) do exemplo 117.
[0791]Quantidade produzida: 14,1 g, (86%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,607,53 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H ), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Etapa (2): Composto 142b -> Composto 142c [0792]Composto 142b (1,63 g, 3,00 mmols) foi usado para sintetizar o composto 142c do mesmo modo que na Etapa (2) do exemplo 117.
[0793]Quantidade produzida: 1,53 g (95%) 1H-RMN (CDCIs) δ: 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,09 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,83 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 3,78 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,04-2,92 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,34 (s, 2H), 1,35-1,22 (m, 2H).
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Etapa (3): Composto 142c + Composto X-24 —> Composto 1-142 [0794]Composto X-24 (0,886 g, 1,00 mmol) e composto 142c (0,537 g, 1,00 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo da mesma forma que na Etapa (4) do exemplo 107.
[0795]Quantidade produzida: 0,291 g (36%) 1H-RMN (D2O) δ: 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,77 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 5,40 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,74 -3,51 (m, 6H), 3,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,29-2,15 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,55 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,52-1,48 (m, 6H).
Análise Elementar: C32H35CIN7NaO10S2(H2O)6,4
Calculado: C, 41,98; H, 5,26; N, 10,71; Cl, 3,87; Na, 2,51 (%)
Encontrado: C, 41,94; H, 5,16; N, 10,87; Cl, 3,72; Na, 2,61 (%)
Exemplo 143: Síntese do Composto 1-143
Etapa (1): Composto X-24 -> Composto 143a
Composto 143a: 1 -((6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-1 -metil-4-oxo-1,4di h idroqui noli η-3-i I) metil)-1 -(((4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(((1 -(terc-butoxi)-2-metil-1 oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-2(((4-metoxibenzil)oxi)carbonil)-4-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3il)metil)pirrolidin-1 -io, lodeto
143a [0796]6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-1 -metil-3-(pirrolidi n-1 -i I metil)qu inol in-4(1 H)323/456
310/407 ona (WO2013052568A,1 0,588 g, 1,14 mmol) em DMF (5 mL) em 0QC sob nitrogênio foi adicionado o composto X-24 (1,063 g, 1,200 mmol) (em DMF (5 mL)). A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 3h, e foi deixado em um congelador durante a noite. A solução foi vertida sobre uma solução aquosa a 5% de NaCI (100 mL) resfriada em gelo contendo NaHSO3 (1g) e foi agitada durante 15 min. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e seco, e purificado por chromatografia automatizada de sílica gel (Combiflash RF), eluindo com MeOH/DCM (0-20%) para fornecer o Composto 143a (0,269 g, 15% de rendimento) como um sólido castanho LCMS: (M + H)+: 1273,5.
Etapa (2): Composto 143a -> Composto 1-143
Composto 1-143: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((1 -((6,7-di hidroxi-1 -metil-4-oxo-1,4di h idroqui noli η-3-il) meti I) pi rrol idi n-1 -io-1 -i I) meti l)-4-meti l-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 290]
[0797]Ao composto 143a (0,269 g, 0,142 mmol) em DCM (1,5 mL) em 0QC foi adicionado anisol (0,16 mL, 1,42 mmol), seguido por TFA (0,50 mL, 6,5 mmols). A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e, em seguida, agitada durante a noite. Éter di-isopropílico (30 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 10 min. O precipitado resultante foi coletado por filtração, e lavado duas vezes com éter di-isopropílico (2x5 mL). O sólido foi dissolvido em uma mistura de MeCN (6 mL),
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311/407 água (6 mL), e solução aquosa de 2M HCI (1,5 mL), e resina HP20SS (6 g) foi adicionada. A mistura foi concentrada até ser seca, e a resina foi carregada em uma pré-coluna contendo resina HP20SS (10 g), e purificada por cromatografia de fase reversa automatizada eluindo com 0-20% de MeCN/água para obter (4S,6R,7R)-7((Z)-2-(2-aminotiazoI-4-iI)-2-(((2-carboxipropan-2-iI)oxi)imino)acetamido)-3-((1-((6,7dihidroxi-1 -metiI-4-oxo-1,4-dihidroquinoIin-3-iI)metiI)pirroIidin-1 -io-1 -iI)metiI)-4-metiI-8oxo-5-tia-1-azabicicIo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxiIato (67 mg, 62% de rendimento) como um sóIido esbranquiçado. Uma porção deste produto (56 mg, 0,074 mmoI) foi suspensa em água (grau HPLC, 10 mL) e resfriada até 0QC. À suspensão em agitação vigorosa foi adicionado Ientamente soIução aquosa de 0,1 N de NaOH (0,74 mL, 0,074 mmoI), utiIizando uma pipeta de Eppendorf. Depois da adição estar compIeta, uma pequena parte de geIo seco foi adicionado para resfriar bruscamente quaIquer NaOH adicionaI. A soIução amareIa cIara foi, então, congeIada e IiofiIizada para produzir o composto 1-143 (57 mg) como um sóIido esbranquiçado.
LCMS: (M + H)+: 756,2. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,32 - 1.43 (m, 9 H)
2,10 (d, J = 10,86 Hz, 4 H) 3,25 (br.s., 3H) 3,48 (br.s., 1 H) 3,80 (s, 3H), 4,00 (d, J = 6,57 Hz, 1 H) 4,11 (d, J = 14,40 Hz, 1 H) 4,33 (s, 2H), 4,78-4,81 (m, 1 H) 5,35 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 5,70 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 8,05 (s, 1H).
[0798]Os compostos indicados a seguir foram obtidos a partir do Composto X-24 e a cada amina correspondente, a quaI foi sintetizada de acordo com a síntese em WO2013052568A1, da mesma forma que no exempIo 143.
ExempIo 144: Síntese do Composto 1-144
Composto 1-144: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazoI-4-iI)-2-(((2-carboxipropan-2iI)oxi)imino)acetamido)-3-((1 -((1 -etiI-5-fIuoro-6,7-dihidroxi-4-oxo-1,4-dihidroquinoIin-3iI)metiI)pirroIidin-1 -io-1 -iI)metiI)-4-metiI-8-oxo-5-tia-1 -azabicicIo[4.2.0]oct-2-eno-2325/456
312/407 carboxilato, Sal de sódio
LCMS: (M + H)+: 788,1. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,24 - 1,48 (m, 12 H) 1,99 - 2,23 (m, 4H) 3,22 (br.s. 3 H) 3,46 (d, J = 3,28 Hz, 1H) 3.96 - 4,17 (m, 4H), 4,27 (br. s., 2H) 4,79 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 5,35 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 5,70 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,70 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 8,03 (s, 1H).
Exemplo 145: Síntese do Composto 1-145
Composto 1-145:
(4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2il)oxi)imino)acetamido)-3-((1 - ((5-cloro-6,7-di hidroxi-1 -metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin3-il) meti I) pi rrol idi n-1 -io-1 -i I) meti l)-4-meti l-8-oxo-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 292]
LCMS: (M + H)+: 790,0. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm1.50 (m, 9 H) 2,08 (br. s. 4 H) 3,21 (d, J = 6,32 Hz, 3 H) 3,45 (br. s., 1 H) 3,63 (br. s., 3H) 3,95 - 4,12
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313/407 (m, 2 Η) 4,21 (br. s., 2H) 4,78 (d, J = 11,62 Hz, 1 H) 5,36 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 5,70 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 6,65 (br. s., 1 H) 6,85 (s, 1 H), 7,91 (br. s., 1 H).
Exemplo 146: Síntese do Composto 1-146
Etapa (1): 6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona -> Composto 146a
Composto 146a:
3- (2-cloroetil) -6,7-dimetoxiquinazolin-4 (3H)-ona [Fórmula Química 293] o
[0799]A uma solução de 6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (5,0 g, 24 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionado 1-cloro-2-iodoetano (3,48 mL, 48,5 mmols), gota a gota, em 50QC, e a mistura foi agitada durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia automatizada em sílica gel (10% de MeOH em DCM) para obter o Composto 146a (6,5 g, 96% de rendimento) como um sólido amareloLCMS: (M + H)+: 269,0.
Etapa (2): Composto 146a -> Composto 146b
Composto 146b: 3-(2-cloroetil)-6,7-dihidroxiquinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 294] o
[0800]A uma solução do composto 146a em DCM (100 mL) foi adicionado BBrs, gota a gota, em -70QC, e a mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante 1h. MeOH foi adicionado, gota a gota, à mistura em 0QC e, em seguida, o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (20% de MeOH em DCM) para obter o Composto 146b
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314/407 (5,7 g, 91 % de rendimento). LCMS: (M + H)+: 241,2.
Etapa (3): Composto 146b -> Composto 146c
Composto 146c:
3- (2-cloroetil)-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)quinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 295]
[0801 ]A uma solução de 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (14,8 g, 95,0 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionado carbonato de potássio (16,4 g, 118 mmols) e 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (14,8 g, 95,0 mmols), e esta mistura foi agitada em 50QC durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada, e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em sílica gel (Combiflash RF) para obter o composto 146c (7,8 g, 69% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 480,9.
Etapa (4): Composto 146c -> Composto 146d
Composto 146d:
6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 296]
[0802]A uma solução de composto 146c (7,00 g, 14,6 mmols) em DCM (150 mL) foram adicionados DIPEA (6,36 mL, 36,4 mmols) e pirrolidina (3,01 mL, 36,4 mmols), e a mistura foi aquecida em 80QC. A mistura de reação foi lavada com solução aquosa NaHCO3 a 5% (40 mL), salmoura, e H2O, e a camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel (20% de MeOH em DCM) para obter composto 146d (2,9 g, 39% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 516,3.
328/456
315/407
Etapa (5): Composto X-24 + Composto 146d —> Composto 1-146
Composto 1-146: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((1-(2-(6,7-dihidroxi-4-oxoquinazolin3(4H)-il)etil)pirrolidin-1 -io-1 -il)metil)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 297]
[0803]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 143, usando o composto 146d e o composto X-24.
1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,37 (s, 3 H) 1,39 (s, 3 H) 1,47 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,13 (br. s. 4 H) 3,35-3,60 (m, 5H) 3,68 (d, J = 10,61 Hz, 1 H) 3,99 (q, J = 6,99 Hz, 1 H) 4,19 (d, J = 14,15 Hz, 1 H) 4,24-4,41 (m, 2 H ) 5,00 (d, J = 14,15 Hz, 1 H) 5,34 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 5,69 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,72 (s, 1 H) 6,86 (s, 1H ) 7,11 (s, 1 H) 8,00 (s, 1H).
Exemplo 147: Síntese do Composto 1-147
Etapa (1): 6,7-dimetoxiquinazolina-2,4(1 H, 3H)-diona —> Composto 147â
Composto 147a:
6,7-dimetoxi-1 -metilquinazolina-2,4(1 H, 3H)-diona [Fórmula Química 298]
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316/407 [0804]A uma suspensão de 6,7-dimetoxiquinazolina-2,4(1 H, 3H)-diona (40,0 g, 180 mmols) em solução anidra de clorofórmio (300 mL) foi adicionado N(trimetilsilil)acetimidato de (E)-trimetilsilil (156 ml, 630 mmols), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente até que uma solução límpida fosse obtida (2 h). O iodometano (168 mL, 2,700 mmols) foi, então, adicionado. A mistura de reação foi aquecida em temperatura em refluxo durante 48 h. Após a solução ser resfriada até temperatura ambiente, solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL) foi adicionada, e o precipitado foi coletado por filtração para proporcionar o composto 147a (38 g, 89% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: (M + H)+: 237,1.
Etapa (2): Composto 147a -> Composto 147b
Composto 147b:
3-(2-cloroetil)-6,7-dimetoxi-1 -metilquinazolina-2,4(1 H, 3H)-diona [Fórmula Química 299] o
[0805]A uma solução do composto 147a (28,0 g, 119 mmols) em DMF (20 mL) foi adicionado carbonato de césio (77,0 g, 237 mmols), seguido por 1-cloro-2iodoetano (21,6 mL, 237 mmols). A mistura da reação foi agitada em 50QC durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O precipitado branco foi coletado por filtração e lavado com água para obter o composto 147b (29 g, 82% de rendimento). A mistura bruta foi utilizada na etapa seguinte sem purificação. LCMS: (M + H)+: 299,0.
Etapa (3): Composto 147b -> Composto 147c
Composto 147c:
5-cloro-3-(2-cloroetil)-6,7-dimetoxi-1 -metilquinazolina-2,4(1 H, 3H)-diona [Fórmula Química 300]
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317/407
[0806]Composto 147b: 3-(2-cloroetil)-6,7-dimetoxi-1 -metilquinazolina2,4(1 H,3H)-diona (29 g, 97 mmols) e 1-cloropirrolidina-2,5-diona (19,5 g, 146 mmols) foram suspensos em DMF (40 mL) e aquecidos em 95QC durante 0,5 h. Água e acetato de etil (300 mL) foram adicionados à mistura. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (2 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-15%, EtOAc em hexano) para obter composto 147c (10 g, 31 % de rendimento). LCMS: (M + H)+: 333,0.
Etapa (4): Composto 147c -> Composto 147d
Composto 147d:
5-cloro-3-(2-cloroetil)-6,7-di-hidroxi-1-metilquinazolina-2,4(1 H,3H)-diona [Fórmula Química 301]
[0807]A uma solução do composto 147c (10 g, 30,0 mmola) em DCM (25 mL) foi adicionado BBn (14,2 mL, 150 mmols) em -78QC. A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente, e agitada durante 2 h. A mistura foi diluída com MeOH e várias vezes concentrada para fornecer composto 147d (8,8 g, 96% de rendimento) como um sólido amarelo. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (M + H)+: 304,9.
Etapa (5): Composto 147d -> Composto 147e
Composto 147e: 5-cloro-3-(2-cloroetil)-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-1 metilquinazolina-2,4(1 H, 3H)-diona
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318/407 [Fórmula Química 302]
[0808]A uma solução do composto 147d (4,40 g, 10,1 mmol) em DMF (120 mL) foi adicionado carbonato de césio (9,87 g, 30,3 mmols), seguido por 1(clorometil)-4-metoxibenzeno (5,50 mL, 40,4 mmols). A mistura de reação foi agitada em 50QC durante 5h. Água foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O precipitado amarelo foi coletado por filtração e lavado com água. O material bruto foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel, utilizando uma coluna de 40 g e eluindo com EA/hexano (0-30%) para obter composto 147e (2,3 g, 42% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (M + H)+: 545,1.
Etapa (6): Composto 147e -> Composto 147f
Composto 147f:
5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-1-metil-3-(2-(pirrolidin-1il)etil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona [Fórmula Química 303]
[0809]Uma solução do composto 147e (2,3 g, 4,2 mmols), DIPEA (1,363 g,
10,54 mmols), e pirrolidina (0,750 g, 10,5 mmols) em acetonitrila (100 mL) foi aquecida em temperatura de refluxo durante 6h. Água foi adicionada, e o produto foi extraído com DCM. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de NaHCO3, salmoura e, então, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel utilizando uma coluna de 24
332/456
319/407 g e eluindo com 0-5% de MeOH em DCM para proporcionar composto 147f (1 g, 41% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (M + H)+: 580,3.
Etapa (7): Composto X-24 + Composto 147f -> Composto 1-147
Composto 1-147: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((1-(2-(5-cloro-6,7-dihidroxi-1-metil-2,4dioxo-1,2-di hidroqu inazol i n-3 (4H)-i l)eti l)pi rrol idi n-1 -io-1 -i I) meti l)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio
[0810]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 143, usando o composto 147f e o composto X-24.
LCMS: (M + H)+: 821,0. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,38 (s, 3 H) 1,40 (s, 3 H) 1,48 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 2,12 (br. S„ 4 H) 3,32 (br. s„ 3H) 3,35-3,66 (m, 6 H) 3,98-4,07 (m, 1 H) 4,16-4,36 (m, 3 H) 4,98 (d, J = 14,15 Hz, 1 H) 5,37 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 5,68 (d, J = 4,29 Hz, 1 H) 6,48 (s, 1 H) 6,91 (s, 1H).
Exemplo 148: Síntese do Composto 1-148
Etapa (1): 2-Amino-4,5-difluorobenzoato de metil—> Composto 148â
Composto 148a: 2-amino-3-cloro-4,5-difluorobenzoato de metil [Fórmula Química 305]
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320/407 [0811]2-Amino-4,5-difluorobenzoato de metil (40,0 g, 214 mmols) e NCS (25,9 g, 194 mmols) foram suspensos em DMF (10 mL) e aquecidos em 95QC durante 30 min. Água e DCM foram adicionados à mistura. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de fase normal (0-40% de EtOAc em hexano) para produzir o Composto 148a (11 g, 26% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: (M + H)+: + : 221,9.
Etapa (2): composto 148a -> Composto 148b
Composto 148b: 8-cloro-2-(clorometil)-6,7-difluoroquinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 306] o
Cl·
Cl [0812]Gás de cloreto de hidrogênio foi feito borbulhar através de uma solução do composto 148a (150 mL, 2,380 mmols), até que o precipitado que tinha sido formado inicialmente foi dissolvido. Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente, durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e o precipitado resultante foi coletado por filtração e seco sob alto vácuo para obter o Composto 148b (8,0 g, 67% de rendimento) como um sólido cinzento. LCMS: (M + H)+: 264,9.
Etapa (3): Composto 148b -> Composto 148c
Composto 148c: 8-cloro-6,7-difIuoro-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)quinazolin-4(3H) ona [Fórmula Química 307] o
Cl
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321/407 [0813]A uma solução do Composto 148b (5,00 g, 18,9 mmols) em DCM (120 mL) foi adicionada uma solução de pirrolidina (3,90 mL, 47,2 mmols) em DCM, gota a gota, e essa mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi lavada com salmoura (3x), e a camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada até obter o Composto 148c (5,0 g, 88% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: (M + H)+: 300,3.
Etapa (4): composto 148c -> Composto 148d
Composto 148d: 8-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-2-(pirrolidin-1 ilmetil)quinazolin-4 (3H)-ona [Fórmula Química 308]
Cl [0814]Uma mistura de (4-metoxifenil)metanol (46,1 g, 334 mmols) e Composto 148c (5,00 g, 16,7 mmols) foi aquecida em 80QC ao longo do fim de semana. Água foi adicionadaà mistura reacional, e o pH foi ajustado para 2 utilizando solução aquosa de 2N de HCI, e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia automatizada de fase reversa (70% de MeCN em H2O contendo 0,1% de TFA). As frações combinadas foram, em seguida, neutralizadas com 2N de NaOH, e 0 produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi seca, filtrada, concentrada e, em seguida, repurificada por meio de cromatografia automatizada em sílica gel para obter 0 Composto 148d (350 mg, 3,9% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 536,0.
Etapa (5): Composto X-24 + Composto 148d -> Composto 1-148
Composto 1-148: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((1-((8-cloro-6,7-dihidroxi-4-oxo-3,4335/456
322/407 di h idroqui nazol in-2-il) meti l)pi rrol idi n-1 -io-1 -il) meti l)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 309]
[0815]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 143, usando o composto 148d e o composto X-24.
LCMS: (M + H)+: 777,1. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm1,35 (s, 9 H) 2,14 (br. s„ 4 H) 3,51-4,03 (m, 6 H) 4,43 (q, J = 15,49 Hz, 2 H) 4,93 (d, J = 13,89 Hz, 2 H)
5,10 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 5,63 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 7,29 (s, 1H).
Exemplo 149: Síntese do Composto 1-149
Etapa (1): Cloreto de 2,4,5-trifluorobenzoil -> Composto 149a
Composto 149a: 3-(dimetilamino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato de etil [Fórmula Química 310] [0816]Uma solução de cloreto de 2,4,5-trifluorobenzoil (50 g, 257 mmols) em tolueno foi adicionada, gota a gota, a uma solução de trietilamina (107 mL, 771 mmols) e 3-(dimetilamino)acrilato de etil (44,2 g, 308 mmols) em tolueno (500 mL). A mistura foi agitada em 90QC durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada e, em seguida, foi lavada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada para obter 0 Composto 149a (75 g, 97% de rendimento) como um óleo castanho. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte
336/456
323/407 sem purificação adicional. LCMS: (M + H)+: 302,0,
Etapa (2): composto 149a -> Composto 149b
Composto 149b: Cloridrato de 6,7-difluoro-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etil [Fórmula Química 311]
[0817]Uma solução do composto 149a (70 g, 232 mmols) em etanol (200 mL) e éter dietílico (400 mL) foi adicionada a metanamina (54,7 mL, 465 mmols). Após a mistura ter sido agitada durante 2h em temperatura ambiente, a análise da mistura por LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo oleoso foi dissolvido em DMF (500 mL) e o carbonato de potássio (96,0 g, 697 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em 100QC durante 2h. Água fria foi adicionada à mistura de reação. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para proporcionar o composto 149b (45 g, 73% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 267,9.
Etapa (3): Composto 149b -> Composto149c
Composto 149c: ácido 6,7-dimetoxi-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3carboxílico [Fórmula Química 312]
[0818]Uma mistura do composto 149b (45,0 g, 168 mmols), hidróxido de potássio (472 g, 8420 mmols) e metanol (1 L) foi aquecida em temperatura de refluxo durante 6 h. O pH da solução foi ajustado a 2, e a mistura foi concentrada em
337/456
324/407 vácuo. O resíduo obtido foi triturado com água para obter composto 149c (35 g, 79% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (M + H)+: 264,0.
Etapa (4): Composto 149c -> Composto 149d
Composto 149d: ácido 6,7-dimetoxi-1-metil-5-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico [Fórmula Química 313]
[0819]Uma solução espessa e escura do composto 149c (35 g, 133 mmols) dissolvida em ácido sulfúrico (354 mL, 6,648 mmols) foi resfriada em 0QC e ácido nitroperoxoso de potássio (16,1 g, 160 mmols) foi adicionado em pequenas porções. A temperatura da mistura reacional foi mantida abaixo de 10QC por utilização de um banho de gelo e água. Após a adição estar completa, a mistura foi mantida abaixo de 10QC durante 1 h, e foi, então, deixada aquecer até temperatura ambiente. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 2 h, após este tempo, a mistura foi vertida em banho de gelo e água (800 mL). O sólido amarelo que precipitou foi coletado por filtração, e lavado com água e etanol. O sólido foi seco em vácuo para obter o composto 148d (30 g, 73% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (M + H)+: 337,4
Etapa (5): composto 149d -> Composto 149e
Composto 149e: ácido 5-amino-6,7-dimetoxi-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico [Fórmula Química 314]
338/456
325/407 [0820]Uma solução do composto 149D de etil (30 g, 89 mmols) em uma mistura de etanol (300 mL) e água (300 mL) foi tratada com sulfeto de sódio«9H20 (214 g, 892 mmols) durante 2h em 90QC. Após a mistura ter sido resfriada, foi vertida em água fria, e a solução foi ajustada em pH 2. O precipitado amarelo resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para proporcionar o composto 148e (24 g, 97% de rendimento) como um sólido amarelo. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (M + H)+: 279,0
Etapa (6): Composto 149e -> Composto 149f
Composto 149f: Ácido 5-cloro-6-hidroxi-7-metoxi-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico [Fórmula Química 315]
HO' [0821 ]A uma suspensão castanha pálida do composto 149e (24 g, 69 mmols) em solução aquosa de HCI concentrado (120 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de nitrosoamida de sódio (4,69 g, 69,0 mmols) em água (40 mL) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 1 h. À suspensão cor de laranja foi adicionada solução aquosa de HCI (180 mL), e a mistura foi aquecida em 95QC durante 6h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e, em seguida, vertida em água, e o precipitado foi coletado por filtração e seco para proporcionar o composto 149f (13 g, 66% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (M + H)+: 283,9.
Etapa (7): Composto 149f -> Composto 149g
339/456
326/407
Composto 149g: ácido 5-Cloro-6,7-di-hidroxi-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico [Fórmula Química 316]
HO' [0822]A uma solução do composto 149f (17,6 mL, 45,8 mmols) em DCM (300 mL) foi adicionado BBn (15,2 mL, 160 mmols) em -78QC. A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com MeOH e várias vezes concentrada para fornecer o composto 149 g (11 g, 89% de rendimento) como um sólido amarelo. O produto bruto foi utilizado na etapa reacional seguinte sem qualquer purificação adicional. LCMS: (M + H)+: 269,9.
Etapa (8): Composto 149g -> Composto 149h
Composto 149h: 5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-1 -metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de 4-metoxibenzil [Fórmula Química 317]
PM BC1' [0823]A uma solução do composto 149g (11 g, 40,8 mmols) em DMF (250 mL) foi adicionado carbonato de césio (39,9 g, 122 mmols), seguido por 1(clorometil)-4-metoxibenzeno (22,2 mL, 163 mmols). A mistura de reação foi agitada em 55QC durante 5 h. Água foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O precipitado amarelo foi coletado por filtração e lavado com água para obter o composto 149h (20 g, 78% de rendimento) como um sólido amarelo. A mistura bruta foi utilizada na etapa seguinte sem purificação. LCMS: (M + H)+: 630,3.
340/456
327/407
Etapa (9): Composto 149h —> Composto149j
Composto 149j: ácido 5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)1-metil-4-oxo-1,4di-hidroquinolina-3-carboxílico [Fórmula Química 318]
IPMB [0824]A uma suspensão do composto 149h (20,0 g, 31,7 mmols) em uma mistura de metanol (120 mL) e água (60 mL) adicionou-se KOH (3,56 g, 63,5 mmols) em porções. A mistura resultante foi agitada em 90QC durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi, então, diluído com água e a solução foi ajustada ao pH 1 utilizando solução aquosa de 2N de HCI. O precipitado foi coletado por filtração e seco para proporcionar o composto 149j (13,5 g, 83% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (M + H)+: 510,2
Etapa (10): Composto 149j -> Composto 149k
Composto 149k: 5-Cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-1 -metil-4-oxo-N-(2(pirrolidin-1 -il)etil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida [Fórmula Química 319] [0825]A uma solução do composto 149j (2,0 g, 2,7 mmols) em DMF (100 mL) foram adicionados HATU (1,03 g, 2,71 mmols) e DIPEA (1,42 mL, 8,12 mmols), e a mistura foi agitada durante 0,5 h. A esta mistura foi adicionada 2-(pirrolidin-1 il)etanamina (0,34 ml, 2,7 mmols). A análise da mistura reacional por LCMS indicou que a reação estava completa em 1h. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída
341/456
328/407 com DCM e lavada com salmoura. O material bruto foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel usando uma coluna de 24 g e eluindo com 0 a 20% de MeOH/DCM. O produto puro foi, em seguida, lavado com solução aquosa de bicarbonato de sódio e, adicionalmente, purificado utilizando uma coluna de sílica gel de 4 g e eluindo com 0-20% de MeOH/DCM para proporcionar o composto 149k (1,3 g, 79% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (M + H)+: 606,3
Etapa (11): Composto X-24 + Composto 149k -> Composto 1-149
Composto 1-149: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((1-(2-(5-cloro-6,7-dihidroxi-1-metil-4-oxo1,4-dihidroquinolina-3-carboxamido)etil)pirrolidin-1 -io-1 -i I) metí l)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 320]
[0826]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 143, usando o composto 149ke o composto X-24.
LCMS: (M + H)+: 777,1. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,36 (s, 3 H) 1,40 (s, 3H) 1,47 (br. s„ 3 H) 1,99 - 2,22 (m, 4H), 3,27-4,28 (m, 13 H) 4,90 (br. s„ 1 H) 5,37 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 5,76 (br. s„ 1 H), 6,47 (br. s„ 1 H) 6,85 (s, 1 H) 8,10 (br. s„ 1 H).
Exemplo 150: Síntese do Composto 1-150
Etapa (1): 4,5-di-hidroxi-2-nitrobenzaldeído -> Composto 150a
Composto 150a: 4,5-Bis((4-metoxibenzil)oxi)-2-nitrobenzaldeído
342/456
329/407 [Fórmula Química 321]
[0827]A uma solução de 4,5-di-hidroxi-2-nitrobenzaldeído (79,0 g, 431 mmols) em DMF (500 mL) foi adicionado K2CO3 (179 g, 1,300 mmols), seguido por 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (129 mL, 949 mmols). A mistura de reação foi agitada em 50QC durante 2 h. A mistura foi vertida em banho de gelo e água, e a suspensão resultante foi filtrada para fornecer um sólido amarelo que foi seco e utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (152 g, 83% de rendimento).
Etapa (2): Composto 150a -> Composto 150b
Composto 150b: 4,5-bis((4-metoxibenzil)oxi)-2-nitrobenzoato de metil [Fórmula Química 322]
[0828]A uma suspensão do composto 150a (152 g, 359 mmols) em MeOH (1,2 L) e DCM (300 mL), foram adicionados KOH (101 g, 1,800 mmol) e I2 (182 g,
718 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 1,5 h. Uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (300 mL) foi adicionada, e foi notado que a cor castanha da mistura desapareceu. A fase orgânica foi concentrada e, em seguida, EtOAc (500 mL) foi adicionado à mistura. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 500 mL). A fase orgânica combinada foi seca, filtrada e concentrada para obter 0 Composto 150b (128 g, 79% de rendimento) como um óleo vermelho. LCMS: (M + H)+: 454,1.
Etapa (3): Composto150c 150b -> Composto150c
Composto 150c: 2-Amino-4,5-bis((4-metoxibenzil)oxi)benzoato de metil [Fórmula Química 323]
343/456
330/407 o
ΡΜΒ
OPMB [0829]Uma mistura do composto 150b (128 g, 282 mmols), ferro (126 g,
2260 mmols) e cloreto de amônio (151 g, 2820 mmols) em água (400 mL) e metanol (1200 mL) foi aquecida em refluxo durante 1 h. A mistura foi filtrada, e o sólido coletado foi lavado com DCM. O filtrado foi concentrado em vácuo para remover os solventes orgânicos. Em seguida, DCM (500 mL) foi adicionado à solução aquosa resultante, a fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x
300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para obter o
Composto 150c (100 g, 84% de rendimento) como um sólido cinzento. LCMS: (M +
H)+: 424,0.
Etapa (4): Composto 150c —> Composto 150d
Composto 150d: Ácido 2-Amino-4,5-bis((4-metoxibenzil)oxi)benzóico [Fórmula Química 324] o
HO
PMB
OPMB [0830]A uma solução do composto 150c (10,0 g, 23,6 mmols) em água (100 ml) e metanol (100 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (4,72 g, 118 mmols). A mistura foi agitada em 80QC durante 1 h. O metanol foi removido sob vácuo, e ácido cítrico foi adicionado para ajustar o pH da solução para ~6. A mistura foi, em seguida, extraída com DCM (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para obter o Composto
150d (8,2 g, 85% de rendimento) como um sólido amarelo leve. LCMS: (M + H)+:
410,3.
Etapa (5): Composto 150d —> Composto 150e
Composto 150e: 2-amino-4,5-bis((4-metoxibenzil)oxi)-N-(quinuclidin-4ilmetil)-benzamida
344/456
331/407 [Fórmula Química 325] o
[0831 ]A uma solução do composto 150d (3,00 g, 7,33 mmols) em DMF (50 mL) foi adicionado HATU (3,34 g, 8,79 mmols) e DIPEA (3,84 mL, 22,0 mmols), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, quinuclidin-4-ilmetanamina (WO2011125966AÍ, 1,13 g, 8,06 mmols) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Água e EtOAc foram adicionados à mistura. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída com EtOAc, três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados, e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel (0-10% de Solvente B em solvente A; solvente A = DCM, solvente B = 10:90:1 de MeOH: DCM: NH4OH, coluna de 40 g) para obter 0 composto 150e (2,88 g, 74% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS: (M + H)+: 532,5.
Etapa (6): Composto 150e -> Composto 150f
Composto 150f: 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-3-(quinuclidin-4ilmetil)quinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 326]
[0832]Uma mistura do composto 150e (2,88 g, 5,42 mmols) e trimetoximetano (2,97 mL, 27,1 mmols) em metanol (100 mL) foi aquecida em 120QC durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel Combiflash (0-10% de Solvente B em solvente A;
solvente A = DCM, solvente B = 10:90:1 de MeOH:DCM:NH4OH, 24 g coluna). O
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332/407 sólido castanho coletado foi dissolvido em DCM e lavado com água. A camada orgânica foi concentrada, e o resíduo foi adicionalmente purificado por cromatografia automatizada em sílica gel (0-10% de MeOH/DCM, coluna de 4 g), para obter composto 150f (0,68 g, 23% de rendimento) como um sólido de cor amarela esbranquiçado. LCMS: (M + H)+: 542,5.
Etapa (11): Composto X-24 + composto 150f -> Composto 1-150
Composto 1-150: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((6,7-dihidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)i I) metil)qu inuclidin-1 -io-1 -i I) meti l)-4-meti l-8-oxo-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2carboxilato, Sal de sódio
[0833]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 143, usando o composto 150f e o composto X-24.
LCMS: (M + H)+: 783,7. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,36 (s, 3 H) 1,38 (s, 3 H) 1,40 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,84 (t, J = 7,58 Hz, 6 H) 3,23 - 3,47 (m, 6 H) 3,853,99 (m, 4H), 4,48 (d, J = 14,40 Hz, 1 H) 5,29 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 5,70 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 2,02 Hz, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 7,91 (s, 1H).
Exemplo 151: Síntese do Composto 1-151
Etapa (1): Composto 150d -> Composto 151a
Composto 151 a: 2-amino-4,5-bis((4-metoxibenzil)oxi)-N-(2-(pirrolidin-1 il)etil)benzamida
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333/407 [Fórmula química 168]
[0834]A uma solução de composto 150d (1,57 g, 3,83 mmols) em MeCN (20 mL) foram adicionados HATU (1,60 g, 4,22 mmols) e DIPEA (1,27 mL, 7,67 mmols). A mistura foi agitada durante 0,5 h, e adicionou-se, em seguida, 2-(pirrolidin-1il)etanamina (0,58 ml, 4,6 mmols). A mistura foi agitada durante 1 h, e, em seguida, um ensaio aquoso padrão proporcionou o composto 151a (1,8 g, 93% de rendimento). O produto bruto foi utilizado diretamente para a etapa seguinte sem qualquer purificação.
LCMS: (M + H)+: 506,5
Etapa (2): composto 151 a —> Composto 151 b
Composto 151b: 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-3-(2-(pirrolidin-1il)etil)quinazolina-2,4(1 H, 3H)-diona [Fórmula Química 328]
[0835]Uma mistura do composto 151a (1,8 g, 3,6 mmols) e CDI (1,155 g, 7,120 mmols) em THF (30 mL) foi aquecida em temperatura de refluxo durante 4 h. A solução foi resfriada e foi dividida entre DCM e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaHCO3, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel (Combiflash RF), utilizando uma coluna de 40 g e eluindo com 0-10% de MeOH/DCM com cada solvente contendo 0,1% de NEt3. O produto desejado foi lavado com água e, adicionalmente, purificado por cromatografia em fase normal,
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334/407 utilizando uma coluna de 4 g e eluindo com 0-10% de MeOH/DCM para proporcionar o composto 151b (700 mg, 37% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (M + H)+: 532,5
Etapa (3): Composto X-24 + Composto 151b —> Composto 1-151
Composto 1-151: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((1 -(2-(6,7-dihidroxi-2,4-dioxo-1,2di h idroqui nazoli n-3 (4H)-i l)eti I) pi rrol idi n-1 -io-1 -i I) metil)-4-meti l-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 329]
1-151 [0836]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 143, usando o composto 151b e o composto X-24.
LCMS: (M + H)+: 773,0. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,38 (s, 3 H) 1,40 (s, 3 H) 1,47 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,10 (br. s„ 4 H) 3,30-3,64 (m, 6 H) 4,02 (q, J = 7,07 Hz, 1 H) 4,16-4,36 (m, 3 H) 4,95 (d, J = 14,15 Hz, 1 H) 5,34 (d, J = 4,55 Hz, 1H ) 5,68 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 6,39 (s, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 7,13 (s, 1H).
[0837]Os compostos indicados a seguir foram obtidos a partir do Composto X-24 e a cada amina correspondente, a qual foi sintetizada de acordo com a síntese em WO2013052568A1 da mesma forma que no Exemplo 143.
Exemplo 152: Síntese do Composto 1-152
Composto 1-152: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((1 -(2-(1 -etil-6,7-di hidroxi-4-oxo-1,4dihidrocinolina-3-carboxamido)etil)pirrolidin-1 -io-1 -il) meti l)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio
348/456
335/407 [Fórmula Química 330]
1-152
LCMS: (M + H)+: 828,0. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,32-1,39 (m, 9 H) 1,45 (d, J = 6,82 Hz, 3 H), 2,11 (br. s„ 4H).3,29-3,69 (m, 6H) 3,75-3,91 (m, 2 H) 3,98 (q, J = 7,07 Hz, 1 H) 4,18 (d, J = 14,15 Hz, 1 H) 4,41 (q, J = 6,99 Hz, 2 H) 4,94 (d, J = 14,15 Hz, 1 H) 5,35 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 5,69 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 6,91 (s, 1 H) 7,24 (s, 1 H).
Exemplo 153: Síntese do Composto 1-153
Composto 1-153: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((1 -(2-(1 -etil-6,7-di hidroxi-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carboxamido)etil)pirrolidin-1 -io-1 -il) meti l)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 331]
LCMS: (M + H)+: 826,9. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm1,28 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,34 (s, 3 H) 1,36 (s, 3 H) 1,44 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,11 (br. s„ 4 H) 2,99-3,03 (m, 1 H) 3,29 - 3,54 (m, 5 H), 3,60 (br. s„ 1 H) 3,68-3,86 (m, 2 H) 3,97 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 4,05 (d, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,16 (d, J = 14,15 Hz, 1 H) 4,93 (d, J = 14,15 Hz, 1 H) 5,35 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 5,68 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 6,77 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 8,29 (s, 1H).
349/456
336/407
Exemplo 154: Síntese do Composto 1-154
Composto 1-154: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((6,7-dihidroxi-2,4-dioxo-1,2di h idroqui nazol in-3 (4H)-i I) metí l)qui n ucl idi n-1 -io-1 -i I) metí l)-4-metí l-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 332]
1-154
LCMS: (M + H)+: 798,9. 1H RMN (400 MHz, D2O) ó.ppm 1,36 (s, 3 H) 1,38 (s, 3 H) 1,41 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,82 (t, J = 7,58 Hz, 6 H) 3,20 - 3,44 (m, 6 H) 3,783,98 (m, 4H), 4,46 (d, J = 14,40 Hz, 1 H) 5,29 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 5,70 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,42 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 7,15 (s, 1H).
Exemplo 155: Síntese do Composto 1-155
Etapa (1): 2-cloro-3,4-dimetoxibenzaldeído -> Composto 155a
Composto 155a: 2-Cloro-3,4-dimetoxi-6-nitrobenzaldeído [Fórmula Química 333] [0838]Ácido trifluorometanossulfônico (26,6 mL, 299 mmols) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-3,4-dimetoxibenzaldeído (20 g, 100 mmols) e nitrato de potássio (30,2 g, 299 mmols) em ácido acético (80 ml) com agitação em 0QC, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi, em seguida, vertida em água, neutralizada com uma solução aquosa
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337/407 saturada de hidrogenocarbonato de sódio. O precipitado foi coletado por filtração e seco para proporcionar o composto 155a (19 g, 78% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 246,1.
Etapa (2): Composto 155a -> Composto 155b
Composto 155b: 2-Cloro-3,4-dimetoxi-6-nitrobenzóico [Fórmula Química 334]
HO [0839]A uma solução do composto 155a (19 g, 77 mmols) em THF (100 mL) e t-butanol (100 mL) foi adicionado 2-metilbut-2-eno (387 mL, 774 mmols) em 10QC. Posteriormente, uma solução de clorito de sódio (21,0 g, 232 mmols) e dihidrogenofosfato de sódio (27,8 g, 232 mmols) em água (50 mL) foram adicionadas, gota a gota, à solução e a suspensão foi agitada vigorosamente durante 1h em temperatura ambiente. A mistura foi, então, diluída com solução aquosa saturada de NH4CI e 0 produto foi extraído com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SÜ4, filtrados e concentrados em vácuo para obter um sólido amarelo que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (20 g, 99%). LCMS: (Μ + H - H2O)+: 244,1.
Etapa (3): Composto 155b -> Composto 155c
Composto 155c: Ácido 6-amino-2-cloro-3,4-dimetoxibenzóico [Fórmula Química 335]
H,N· :: OMil· [0840]Uma mistura do composto 155b (10 g, 38 mmols) e Pd/C (1,0 g, 38 mmols) em metanol (100 mL) foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de
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338/407 hidrogênio. A mistura foi filtrada, e o solvente foi evaporado para obter o composto 155c (8 g, 90% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS: (M + H)+: 232,1.
Etapa (4): Composto 155C -> Composto 155d
Composto 155d: 5-Cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-(3H-ona) [Fórmula Química 336] [0841 ]Em um balão de 100 mL foram colocados: composto 155c (7,0 g, 30 mmols), trimetoximetano (64,1 g, 604 mmols), acetato de amônio (23,3 g, 302 mmols) e metanol (20 mL). A mistura de reação foi agitada em 120QC durante 3h. A mistura de reação foi concentrada. Água (100 mL) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura resultante foi agitada durante 15 min e filtrada para obter composto 155d (6,5 g, 89% de rendimento) como um produto cristalino castanho.
LCMS: (M + H)+: 241,1.
Etapa (5): Composto 155d -> Composto 155e
Composto 155e: 5-cloro-3-(2-cloroetil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 337] [0842]A uma solução do composto 155d (3,0 g, 12,5 mmols) em DMF (5 mL) foi adicionado carbonato de césio (8,12 g, 24,9 mmols), seguido por 1-cloro-2iodoetano (2,27 mL, 24,9 mmols). A mistura de reação foi agitada em 50QC durante 0,5 h. Foi adicionada água e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O precipitado branco foi coletado por filtração e lavado com água para obter o Composto 155e (3 g, 79% de rendimento). A mistura bruta foi utilizada na etapa seguinte sem purificação. LCMS: (M + H)+: 303,2.
Etapa (6): Composto 155e -> Composto 155f
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Composto 155f: 5-Cloro-3-(2-cloroetil)-6,7-dihidroxiquinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 338] ci [0843]A uma solução do composto 155e (3,0 g, 9,9 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado tribromoborano (3,40 mL, 34,6 mmols) em -78QC. A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente, e foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com MeOH e concentrada, e este procedimento foi repetido várias vezes para obter o composto 155f (2,5 g, 92% de rendimento). O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (M + H)+: 275,1.
Etapa (7): Composto 155f -> Composto 155g
Composto 155g: 5-cloro-3-(2-cloroetil)-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)quinazolin4(3H)-ona [Fórmula Química 339] [0844]A uma solução do composto 155f (2,5 g, 9,1 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionado K2CO3 (5,02 g, 36,4 mmols), seguido por 1-(clorometil)-4metoxibenzeno (5,12 mL, 36,4 mmols). A mistura de reação foi agitada em 50QC durante 2h. Água foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O precipitado amarelo foi coletado por filtração e lavado com água para obter 0 composto 155 g (4 g, 73% de rendimento) como um sólido amarelo. A mistura bruta foi utilizada na etapa seguinte sem purificação. LCMS: (M + H)+: 515,4.
Etapa (8): Composto 155g -> Composto 155h
Composto 155h: 5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-3-(2-(pirrolidin-1 il)etil)quinazolin-4(3H)-ona
353/456
340/407 [Fórmula Química 340]
[0845]Uma solução de composto 155 g (4,0 g, 7,8 mmols), DIPEA (2,57 mL, 15,5 mmols), e pirrolidina (1,28 mL, 15,5 mmols) em acetonitrila (100 mL) foi aquecida em temperatura de refluxo durante 12 h. Água foi adicionada à mistura reacional, a qual foi depois extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3, salmoura e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel, utilizando uma coluna de 80 g e eluindo com 0-5% de MeOH em DCM ao longo de 45 min, para fornecer 1 g do produto puro como um sólido cinzento. As frações contaminadas foram concentradas e lavadas com MeCN para obter um outro produto de 800 mg, obtendo-se um total de 1,8 g do produto (42% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 550,5.
Etapa (9): Composto X-24 + Composto 155h -> Composto 1-155
Composto 1-155: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((1-(2-(5-cloro-6,7-dihidroxi-4oxoqu inazol i n-3 (4H)-i l)eti I) pi rrol idi n-1 -io-1 -i I) metil)-4-meti l-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 341]
[0846]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 143, usando o composto 155h e composto X-24.
LCMS: (M + H)+: 791,4. 1H RMN (400 MHz, D2Q) õ.ppm 1,37 (s, 3 H) 1,39 (s,
354/456
341/407
Η) 1,47 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,14 (br. s., 4 H) 3,34-3,59 (m, 5H), 3,68 (br. s., 1 H) 3,99 (q, J = 6,65 Hz, 1 H) 4,13-4,36 (m, 3 H) 5,00 (d, J = 14,15 Hz, 1 H) 5,36 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 5,70 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,58 (s, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 7,99 (s, 1H).
Exemplo 156: Síntese do Composto 1-156
Etapa (1): ácido 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3metil-1-carboxílico -> Composto 156a
Composto 156a: 6,7-Bis((4-metoxibenzil)oxi)-1 -metil-4-oxo-N-(quinuclidin-4ilmetil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida [Fórmula Química 342]
O o
[0847]A uma solução de ácido 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)1-metil-4-oxo-1,4di-hidroquinolina-3-carboxílico (WO2013052568A1, 3,0 g, 5,5 mmols) em DMF (100 mL) foram adicionados HATU (3,13 g, 8,23 mmols) e DIPEA (2,88 mL, 16,5 mmols), e a mistura foi agitada durante 0,5 h. Quinuclidin-4-ilmetanamina (WO2011125966A1, 1,28 mL, 8,23 mmols) foi, então, adicionada e a mistura foi agitada durante 2 h. O bicarbonato de sódio foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 15 min. O precipitado amarelo foi coletado por filtração, lavado com água e purificado por cromatografia automatizada em sílica gel utilizando uma coluna de 24 g e eluindo com 0-20% de MeOH em DCM para proporcionar o composto 156a (2 g, 61% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (M + H)+: 598,6.
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 156a -> Composto 1-156
Composto 1-156: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2 carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((6,7-dihidroxi-1-metil-4-oxo-1,4 dihidroquinolina-3-carboxamido)metil)quinuclidin-1 -io-1 -i I) meti l)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 343]
355/456
342/407
acordo com a sequência de duas a e composto X-24.
Iz, D2O) δ.ppm 1,37 (s, 3 H) 1,39 (s,
H) 1,43 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,82 (br. s., 6 H) 3,17-3,53 (m, 8H), 3,64 (s, 3H), 3,89
4,02 (m, 2 H) 4,52 (d, J = 14,40 Hz, 1 H) 5,31 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 5,71 (d, J = 4,80
Hz, 1 H), 6,64 (br. s., 1 H) 6,85 (s, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 8,20 (s, 1H).
Exemplo 157: Síntese do Composto 1-157
Composto 1-157: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2 carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((1 -(2-(6,7-di hidróxi-1 -metil-4-oxo-1,4 dihidroquinolina-3-carboxamido)etil)pirrolidin-1 -io-1 -i I) meti l)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 344]
[0849]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 143, utilizando 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-1-metil-4-oxo-N-(2(pirrolidin-1-il)etil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida (a qual foi sintetizada de acordo com a síntese em WO2013052568A1) e 0 composto X-24. LCMS: (M + H)+: 813,2. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,34 (s, 3 H) 1,37 (s, 3 H) 1,47 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 2,11 (br. s., 4 H) 3,42 (br. s., 4H) 3,49 (br. s., 3 H) 3,56 - 3,82 (m, 4H), 4,00 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 4,15 (d, J = 14,15 Hz, 1 H) 4,95 (d, J = 14,15 Hz, 1 H) 5,37 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 5,73 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 6,46 (br. s., 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,97 (s, 1 H)
356/456
343/407
7,96 (s, 1H).
Exemplo 158: Síntese do Composto 1-158
Etapa (1): Composto 155d -> Composto 158a
Composto 158a: 5-Cloro-3-(3-cloropropil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 345]
[0850]A uma solução do composto 155d (2,50 g, 10,4 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionado 1-cloro-3-iodopropano (1,60 mL, 20,8 mmols), gota a gota, em 50QC, e a mistura foi agitada durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel (10% de MeOH em DCM) para obter o Composto 158a (2,0 g, 61% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (M + H)+: 316,8.
Etapa (2): Composto 158a -> Composto 158b
Composto 158b: 5-Cloro-3-(3-cloropropil)-6,7-dihidroxiquinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 346]
[0851 ]A uma solução do composto 158a (2,0 g, 6,3 mmols) em DCM (100 mL) foi adicionado tribrometo de boro (2,98 mL, 31,5 mmols), gota a gota, em -78QC. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até temperatura ambiente, e foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com MeOH e concentrada, e este processo foi repetido três vezes para obter o Composto 158b (1,7 g, 93% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 288,8.
Etapa (3): Composto 158b -> Composto 158c
357/456
344/407
Composto 158c:
metoxibenzil)oxi)quinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 347]
5-Cloro-3-(3-cloropropil)-6,7-bis((4-
[0852]A uma solução do composto 158b (3,68 g, 23,5 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionado carbonato de potássio (4,06 g, 29,4 mmols) e 1-(clorometil)-4metoxibenzeno (3,68 g, 23,5 mmols), e esta mistura foi agitada em 50QC durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel para obter o Composto 158c (3 g, 96% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 529,1.
Etapa (4): Composto 158c -> Composto 158d
Composto 158d: 5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-3-(3-(pirrolidin-1 il)propil)quinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 348]
Cl o
[0853]A uma solução do composto 158C (3,3 g, 6,2 mmols) em MeCN (100 mL) foram adicionados DIPEA (2,72 mL, 15,6 mmols) e pirrolidina (1,29 mL, 15,6 mmols), e esta mistura foi aquecida em 80QC. A análise da mistura reacional por LCMS indicou que o material de partida não tinha sido completamente consumido, lodeto de sódio (1,121 g, 7,480 mmols) foi adicionado à mistura reacional, a qual foi então agitada durante a noite à mesma temperatura. Os compostos voláteis foram removidos e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, com solução aquosa NaHCO3, e água, seco sobre Na2SO4, filtrado e depois purificado por cromatografia automatizada em sílica gel (10% de MeOH em DCM) para obter o
358/456
345/407 composto 158d (0,9 g , 26% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 564,5.
Etapa (5): Composto X-24 + Composto 158d -> Composto 1-158
Composto 1-158: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((1-(3-(5-cloro-6,7-dihidroxi-4oxoqu inazol i n-3 (4H)-i l)propi l)pi rrol idi n-1 -io-1 -il) metil)-4-meti l-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 349]
1-158 [0854]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 143, usando o composto 158d e o composto X-24.
LCMS: (M + H)+: 804,9. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,27 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,34 (s, 3 H) 1,36 (s, 3H) 2,06 (br. s„ 4 H) 2,17 (br.s., 2 H) 3,27 (s, 2H) 3,31 3,50 (m, 6 H) 3,89-4,12 (m, 3 H) 5,07 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 5,57 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,78 (s, 1 H) 6,81 (s, 1 H) 8,04 (s, 1H).
Exemplo 159: Síntese do Composto 1-159
Etapa (1): 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4-oxo-1,4-di-hidroqui nolina-3carboxilato -> Composto 159a
Composto 159a: 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-1 -metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etil [Fórmula Química 350] 'MB
359/456
346/407 [0855]A uma suspensão de 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etil (10,0 g, 20,4 mmols em DMF (100 mL) foram adicionados K2CO3 (7,06 g, 51,1 mmols) e iodometano (3,18 mL, 51,1 mmols). A mistura foi agitada em 50QC durante 2 h. Água foi adicionada, 0 precipitado foi coletado por filtração para proporcionar 0 composto 159a (9 g, 87% de rendimento) como um sólido amarelo que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
LCMS: (M + H)+: 504,1.
Etapa (2): Composto 159a -> Composto 159b
Composto 159b: Ácido 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico [Fórmula Química 351]
HO iRMB □pr.iB [0856]A uma suspensão do composto 159a (9,0 g, 17,9 mmols) em uma mistura de metanol (10 mL) e água (5 mL) foi adicionado KOH (5,0 g, 89 mmols) em porções. A mistura resultante foi agitada em 90QC durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído com água e 0 pH da solução foi ajustado para 1 com solução aquosa de 2N de HCI. O precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer 0 composto 159b (9 g, 92% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (M + H)+: 476,4.
Etapa (3): Composto 159b -> Composto 159c
Composto 159c: 3-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carbonil)-6,7-bis((4metoxibenzil)oxi)-1 -metilqui noli n-4(1 H)-ona [Fórmula Química 352] _OPMB
360/456
347/407 [0857]A uma solução do composto 159b (3,0 g, 5,5 mmols) em DMF (30 mL) foram adicionados HATU (3,13 g, 8,23 mmols) e DIPEA (2,88 mL, 16,5 mmols). A mistura foi agitada durante 0,5 h, e 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (1,16 mL, 8,23 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 1 h. Água foi adicionada e o produto foi extraído com DCM, e lavado com bicarbonato de sódio. O material bruto foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel utilizando uma coluna de 24 g e eluindo com 0-20% de MeOH em DCM para proporcionar o composto 159c (1,8 g, 56% de rendimento) como um sólido amareloLCMS: (M + H)+: 584,6
Etapa (4): Composto X-24 + Composto 159c -> Composto 1-159
Composto 1-159: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-(6,7-dihidroxi-1-metil-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carbonil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-1 -io-1 -il)metil)-4-metil-8-oxo5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 353]
[0858]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 143, usando o composto 159c e composto X-24. LCMS: (M + H)+: 825,1. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,33 - 1,51 (m, 9H), 2,27 (br. s., 4 H) 3,31-3,87 (m, 10 H) 3,92-4,07 (m, 2 H) 4,11 - 4,28 (m, 2 H) 4,75-4,80 (m, 1 H) 5,32 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 5,68-5,76 (m, 1 H) 6,84-6,90 (m, 1 H), 6,98 (br. s„ 1 H) 7,46361/456
348/407
7,54 (m, 1 Η) 7,96-8,06 (m, 1H).
Exemplo 160: Síntese do Composto 1-160
Etapa (1): Composto 149j -> Composto 160a
Composto 160a: 3-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carbonil)-5-cloro-6,7bis((4-metoxibenzil)oxi)-1 - meti Iqu inol in-4(1 H)-ona [Fórmula Química 354] [0859]A uma solução de composto 149j (2,5 g, 4,9 mmols) em DMF (50 mL) foram adicionados HATU (2,80 g, 7,35 mmols) e DIPEA (3,43 mL, 19,6 mmols), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (0,804 g, 6,37 mmols) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Água e EtOAc foram adicionados à mistura. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc, três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel (0-10% de solvente B em solvente A; solvente A= DCM, solvente B = 10:90:1 de MeOH:DCM:NH4OH, 24 g de coluna). O sólido castanho coletado foi dissolvido em DCM e lavado com água, e em seguida, a camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi adicionalmente purificado por cromatografia automatizada em sílica gel (0-10% de MeOH em DCM, coluna de 4 g) para produzir o composto 160a (1,17 g, 39% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS: (M + H)+: 618,5.
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 160a —> Composto 1-160
Composto 1-160: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-(5-cloro-6,7-dihidroxi-1-metil-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carbonil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-1 -io-1 -il)metil)-4-metil-8-oxo362/456
349/407
5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 355]
[0860]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 143, usando o composto 160a e composto X-24.
LCMS: (M + H)+: 859,2. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,33-1,55 (m, 9H) 2,07-2,34 (m, 4H) 3,31-3,91 (m, 11 H) 4,20 (br. s„ 3 H) 4,76 (d, J = 6,32 Hz, 1 H) 5,32 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 5,72 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,84 (s, 1H), 6,85-6,88 (m, 1 H) 7,86-7,95 (m, 1 H).
Exemplo 161: Síntese do Composto 1-161
Etapa (1): Composto 155d -> Composto 147a
Composto 161a: 5-cloro-6,7-dimetoxi-3-metilquinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 356]
[0861 ]A uma mistura de K2CO3 (24,5 g, 177 mmols) e composto 155d (21,3 g, 89,0 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionado iodometano (11,02 mL, 177 mmols) em temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada em 50QC durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e vertida em banho de gelo água (700 mL). A mistura aquosa resultante foi agitada durante 15 min e filtrada para obter 0 Composto 161a (19,3 g, 86% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (M + H)+: 255,2.
Etapa (2): Composto 161 a —> Composto 161 b
Composto 161 b: 5-cloro-6,7-di-hidroxi-3-metilquinazolin-4(3H)-ona
363/456
350/407 [Fórmula Química 357]
O Cl [0862]A uma solução do composto 161a (18,0 g, 70,7 mmols) em DCM (150 mL) adicionou-se tribromoborano (24,30 mL, 247,0 mmols) em -78QC. A mistura foi deixada a aquecer até temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com MeOH e concentrada, diluída novamente com MeOH e concentrada, e este procedimento foi repetido várias vezes para obter o Composto 161b (16,3 g, 99% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 227,1.
Etapa (3): Composto 161 b —> Compostol61 c
Composto 161 c: 5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-3-metilquinazolin-4(3H)ona [Fórmula Química 358]
Q Cl [0863]A uma solução do composto 161b (16,3 g, 71,9 mmols) em DMF (250 mL) foi adicionado K2CO3 (29,8 g, 216 mmols), seguido por 1-(clorometil)-4metoxibenzeno (29,4 mL, 216 mmols). Em seguida, a mistura reacional foi agitada em 50QC durante 2h. Água foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O precipitado amarelo foi coletado por filtração e lavado com água para obter 0 composto 161c (40 g, 98% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 467,2.
Etapa (4): Composto 161 c —> Composto 161 d
Compostos 161 d: 6-amino-2-cloro-3,4-bis((4-metoxibenzil)oxi)benzoato de potássio [Fórmula Química 359]
364/456
351/407 [0864]A uma solução do composto 161c (36 g, 63 mmols) em metanol (300 mL) e água (200 mL) foi adicionado KOH (355 g, 6320 mmols). A mistura foi aquecida em temperatura de refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e água (100 mL) foi adicionada. O precipitado amarelo resultante foi coletado por filtração e lavado com água (20 mL). O resíduo foi diluído com éter di-isopropílico e DCM (2:1, 900 mL), e o sólido foi coletado por filtração, enxaguando com a mesma mistura solvente (2 x 60 mL), para obter composto 161 d (23,6 g, 77% de rendimento) como um sólido castanho claro. LCMS: (M + H)+: 444,2.
Etapa (5): Composto 161ad —> Composto 161 e
Composto 161 e: 5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-3-(quinuclidin-4-ilmetil) quinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 360] [0865]A uma mistura de Composto 161 e (5,0 g, 10,4 mmols) em DMF (25 mL) foram adicionados trimetoximetano (56,7 mL, 519 mmols), DIPEA (18,12 mL, 104,0 mmols) e quinuclidin-4-ilmetanamina, 2-Cloridrato (ref: WO2011125966A1, 3,29 g, 15,6 mmols). A mistura foi agitada em 115QC durante 6h. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com DCM e lavada com solução aquosa de 2N de NaOH. O extrato orgânico foi purificado por cromatografia de fase normal automatizada utilizando uma coluna de alumina básica 160g e eluindo com 30-80% de solvente A no solvente B (solvente A = EtOAc/EtOH/Et3N, razão 76:24:1; solvente B = Hexano) para proporcionar o composto 161 e (3,0 g, 50% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (M + H)+: 576,4.
Etapa (6): Composto X-24 + Composto 161e —> Composto 1-161
Composto 1-161: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2365/456
352/407 carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((5-cloro-6,7-dihidroxi-4-oxoquinazolin3(4H)-il)metil)qu inuclidi η-1 -io-1 -i I) meti l)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2eno-2-carboxilato, Sal de sódio
[0866]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 143, usando o composto 161 e e o composto X-24. LCMS: (M + H)+: 817,4. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,37 (s, 3 H) 1,39 (s, 3 H) 1,42 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,86 (t, J = 7,71 Hz, 6 H) 3,25 - 3,46 (m, 6 H) 3,85-4,00 (m, 4H), 4,49 (d, J = 14,40 Hz, 1 H) 5,30 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 5,71 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,84 (br. S., 1 H) 6,86 (s, 1 H) 7,96 (s, 1H).
Exemplo 162: Síntese do Composto 1-162
Etapa (1): 6-amino-2-cloro-3,4-bis((4-metoxibenzil)oxi)benzoato -> Composto 162a
Composto 162a: 6-Amino-2-cloro-3,4-bis((4-metoxibenzil)oxi)-N-(quinuclidin-
4-ilmetil)-benzamida [Fórmula Química 362]
[0867]A uma solução de 6-amino-2-cloro-3,4-bis((4366/456
353/407 metoxibenzil)oxi)benzoato de potássio (5,0 g, 10,4 mmols) em acetonitrila (400 mL) foram adicionados HATU (3,94 g, 10,4 mmols) e DIPEA (9,06 mL, 51,9 mmols), e a mistura foi agitada durante 0,5 h em temperatura ambiente. Quinuclidin-4ilmetanamina, 2-cloridrato (WO2011125966A1, 2,65 g, 12,5 mmols) foi, então, adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com DCM e lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio. O material bruto foi purificado por cromatografia automatizada em coluna de sílica usando uma coluna de 24 g e eluindo com 40-90% de solvente A no solvente B (solvente A = EtOAc/EtOH/Et3N, razão 76:24:1; solvente B = hexano) para obter o Composto 162a (2,46 g, 42% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (M + H)+: 566,4.
Etapa (2): Composto 162a —> Composto 162b
Composto 162b: 5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-3-(quinuclidin-4-ilmetil) quinazolina-2,4(1 H, 3H)-diona [Fórmula Química 363]
H
PMB [0868]Uma mistura do composto 162a (100 mg, 0,177 mmol) e CDI (86 mg, 0,53 mmol) em THF (20 mL) foi aquecida em temperatura de refluxo durante 24 h. A solução foi resfriada até temperatura ambiente e foi dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel usando uma coluna de 24 g e eluindo com 0-20% de MeOH (contendo 1% de NH4OH) em DCM para obter 0 Composto 162b (100 mg, 96% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 592,4.
Etapa (3): Composto X-24 + Composto 162b —> Composto 162c
Composto 162c: 1 -(((4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(((1 -(terc-butoxi)-2-metil-1 367/456
354/407 oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-2(((4-metoxibenzil)oxi)carbonil)-4-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3il)metil)-4-((5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)iI)metil)quinuclidin-1 -io, lodeto
[0869]A uma mistura do composto 162b (0,101 g, 0,171 mmol) em DMF (2 mL) em 0QC foi adicionado o composto X-24 (0,166 g, 0,188 mmol). A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. A solução foi vertida em solução aquosa a 5% de NaCl resfriada em gelo (20 mL) e a pasta resultante foi agitada durante ~ 15 min. O sólido foi coletado por filtração, enxaguado com água (2 x) e seco sob alto vácuo para fornecer o produto desejado como um sólido (0,27 g, 70% de rendimento) amarelo. LCMS: (M + H)+: 1349,6.
Etapa (4): Composto 162c —> Composto 1-162
Composto 1-162: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((5-cloro-6,7-dihidroxi-2,4-dioxo-1,2di hydroqui nazoli n-3 (4H)-il) meti l)qui n ucl idi n-1 -io-1 -il) meti l)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio
355/407 [0870]A uma solução do composto 162c (0,233 g, 0,102 mmol) em DCM (1 mL) em 0QC foi adicionado anisol (0,11 mL, 1,03 mmol), seguido por TFA (0,30 mL, 3,89 mmols). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Éter diisopropílico (10 mL) foi, então, adicionado. A mistura foi agitada durante 10 min, e o precipitado foi coletado por filtração, e enxaguado duas vezes com éter diisopropílico (2 x 2 mL). O sólido foi dissolvido em uma mistura de MeCN (2 mL), água (2 mL), e solução aquosa de 2M de HCI (0,5 mL), e resina HP20SS (2 g) foi adicionada. A mistura foi concentrada até secagem, e a resina foi carregada em uma pré-coluna contendo resina HP20SS (4 g). A pré-coluna foi pré-instalada no aparelho Combiflash e lavado com água (taxa de fluxo = 75 mL/min) até que as frações de eluição chegassem ao pH 4,5 (~ 5 minutos). O produto foi, então, purificado por cromatografia automatizada de fase inversa (coluna de ouro C18 de 100 g, 10% de MeCN/água durante 8 min, em seguida, 18% de MeCN/água durante 15 min) para proporcionar (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazoI-4-iI)-2-(((2-carboxipropan-2il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((5-cloro-6,7-dihidroxi-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin3(4H)-iI)metiI)quinucIidin-1 -io-1 -iI)metiI)-4-metiI-8-oxo-5-tia-1 -azabicicIo[4.2.0]oct-2eno-2-carboxiIato (53 mg) como um sólido esbranquiçado. Este composto foi suspenso em água (grau HPLC, 10 mL), e resfriado-se até 0QC. À suspensão em agitação vigorosa foi adicionada lentamente em solução aquosa de 0,1N de NaOH usando uma pipeta Eppendorf até que o pH da solução fosse de ~ 5,5, e um pedaço pequeno de gelo seco foi adicionado para resfriar bruscamente qualquer excesso de NaOH. A solução límpida resultante foi, então, congelado e liofilizado para produzir o composto 1-162 (53 mg, 59% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS: (M + H)+: 833,1. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,36 (s, 3 H) 1,38 (s, 3 H) 1,41 (d, J
369/456
356/407 = 6,57 Hz, 3 Η) 1,83 (br. s„ 6 H) 3,14-3,48 (m, 6 H) 3,91 (d, J = 15,92 Hz, 4 H) 4,46 (d, J = 13,89 Hz, 1 H), 5,30 (br. s„ 1 H) 5,71 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 6,17-6,33 (m, 1 H) 6,86 (s, 1H).
Exemplo 163: Síntese do Composto 1-163
Etapa (1): Composto de 150d —> Composto 163a
Composto 163a: 2-amino-4,5-bis((4-metoxibenzil)oxi)-N-(8-metil-8azabiciclo[3.2.1]octano-3-il)benzamida [Fórmula Química 366] [0871 ]A uma solução de composto 150d (4,0 g, 9,8 mmols) em acetonitrila (300 mL) foram adicionados HATU (4,46 g, 11,7 mmols) e DIPEA (8,53 mL, 48,8 mmols), e a mistura foi agitada durante 0,5h em temperatura ambiente. (1R, 5S)-8metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-amina, 2-cloridrato (2,499 g, 11,72 mmols) foi, então, adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM e lavada com bicarbonato de sódio. O extrato orgânico foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel usando uma coluna de 24 g e eluindo com 0-20% de MeOH (contendo 1% de NH4OH) em DCM para obter 0 Composto 163a (3,4 g, 66% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (M + H)+: 532,4.
Etapa (2): Composto 163a —> Composto 163b
Composto 163b: 6,7-Bis((4-metoxibenzil)oxi)-3-(8-metil-8azabiciclo[3.2.1]octano-3-il)quinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 367] [0872]Uma mistura do composto 163a (1,5 g, 2,8 mmols), trimetoximetano
370/456
357/407 (30,9 mL, 282 mmols) e metanol (30 mL) foram aquecidos em 100QC durante 7d. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com DCM e lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio. O extrato orgânico foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel usando uma coluna de 24 g e eluindo com 0-15% de MeOH (contendo 1% de NH4OH) em DCM para obter 0 Composto 163b (1,2 g, 79% de rendimento) como um sólido amareloLCMS: (M + H)+: 542,4
Etapa (3): Composto X-24 + Composto 163b —> Composto 1-163
Composto 1-163: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-(((1 R,5S,8s)-3-(6,7-dihidroxi-4oxoquinazolin-3(4H)-il)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-io-8-il)metil)-4-metil-8-oxo-
5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 368]
[0873]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 162, usando 0 composto 163b e composto X-24. LCMS: (M + H)+: 783,4. 1H RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,38 (s, 3 H) 1,40 (s, 3 H) 1,46 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,18 (t, J = 16,42 Hz, 2 H) 2,25 - 2,36 (m, 2 H) 2,37-2,55 (m, 2 H) 2,823,00 (m, 2 H) 3,03 (s, 3H), 3,84-4,09 (m, 5 H) 4,80-4,92 (m, 1H) 5,35 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 5,71 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H).
Exemplo 164: Síntese do Composto 1-164
Etapa (1): ácido 2-amino-4,5-bis((4-metoxibenzil)oxi)benzóico -> Composto
164a
371/456
358/407
Composto 164a: 3-(1 -azabiciclo[2.2.1 ] heptan-4-i I metil)-6,7-bis((4metoxibenzil)oxi)quinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 369] rOPMB [0874]A uma solução de ácido 2-amino-4,5-bis((4-metoxibenzil)oxi)benzóico (1,0 g, 2,4 mmols) em DMF (10 mL) foram adicionados trimetoximetano (24,05 mL, 220,0 mmols), DIPEA (1,280 mL, 7,33 mmols) e 1-azabiciclo[2.2.1]heptan-4ilmetanamina, 2-Cloridrato (0,730 g, 3,66 mmols). A mistura foi agitada em 115QC durante 2 h. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com DCM e lavada com solução aquosa de 2N de NaOH. O extrato orgânico foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel, utilizando uma coluna de 24 g e eluindo com 0-15% de MeOH (contendo 1% de NH4OH) em DCM para obter 0 Composto 164a (0,43 g, 33% de rendimento) como um sólido ligeiramente amarelo. LCMS: (M + H)+: 528,4.
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 164a -> Composto 1-141
Composto 1-164: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((6,7-dihidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)il)metil)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptan-1 -io-1 -i I) meti l)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 370]
1-164 [0875]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 162, usando 0 composto 164a e 0 composto X-24. LCMS: (M +
372/456
359/407
Η)+: 769,4. 1Η RMN (400 MHz, D2O) õ.ppm 1,36 (s, 3 H) 1,38 (s, 3 H) 1,41 (d, J =
7,07 Hz, 3 H) 1,90 (br. s„ 2 H) 2,08 (br. s„ 2 H) 3.21 - 3.62 (m, 6 H) 3,92 (d, J = 7,07
Hz, 1 H) 4,12 (d, J = 14,40 Hz, 1 H) 4,27 (br s, 2H).. 4,74-4,77 (m, 1 H) 5,24 (d, J =
4,80 Hz, 1 H) 5,65 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 6,91 (s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 8,03 (s, 1H).
Exemplo 165: Síntese do Composto 1-165
Etapa (1): composto 161d —> Composto 165a
Composto 165a: 3-(1-azabiciclo[2.2.1]heptan-4-ilmetil)-5-cloro-6,7-bis((4metoxibenzil)oxi)quinazolin-4(3H)-ona [Fórmula Química 371] .OPMB [0876]A uma mistura de composto 161 d (1,0 g, 2,07 mmols) em DMF (10 mL) foram adicionados trimetoximetano (20,43 mL, 187,0 mmols), DIPEA (1,09 mL, 6,22 mmols) e 1-azabiciclo[2.2.1]heptan-4-ilmetanamina, 2-Cloridrato (0,620 g, 3,11 mmols). Em seguida, a mistura foi agitada em 115QC durante 2h. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com DCM e lavada com solução aquosa de 2N de NaOH. O produto bruto foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel usando uma coluna de 24 g e eluindo com 0-15% de MeOH (contendo 1% de NH4OH) em DCM para obter 0 Composto 165a (0,36 g, 31% de rendimento) como um sólido amarelo leve. LCMS: (M + H)+: 562,4.
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 165a -> Composto 1-165
Composto 1-165: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((5-cloro-6,7-dihidroxi-4-oxoquinazolin3(4H)-il) metil)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptan-1 -io-1 -i I) metil)-4-meti l-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 372]
373/456
360/407
Η,
1-165 de acordo com a sequência de duas
165a e composto X-24.
) MHz, D2O) δ.ppm 1,36 (s, 3 H) 1,38 (s, . 3,17 Hz, 2 H) 2,08 (br. s„ 2 H) 3,20-3,62 (m, 6 H) 3,93 (q, J = 6,99 Hz, 1 H) 4,11 (d, J = 14,40 Hz, 1 H) 4,23 (s, 2H) 4,75 (s,
1H) 5,26 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 5,65 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 6,87 (s, 1 H)
8,02 (s, 1H).
Exemplo 166: Síntese do Composto 1-166
Etapa (1): 4-nitrobenzeno-1,2-diol—> Composto 166a
Composto 166a:
4,4'-(((4-nitro-1,2fenileno)bis(oxi))bis(metileno))bis(metoxibenzeno) [Fórmula Química 373] [0878]A uma solução de 4-nitrobenzeno-1,2-diol (9,6 g, 62 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionado K2CO3 (25,7 g, 186 mmols) seguido por 1-(clorometil)-4metoxibenzeno (21,0 mL, 155 mmols). A mistura de reação foi agitada em 50QC durante 2h. Água foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O precipitado amarelo resultante foi coletado por filtração e lavado com água para obter 0 Composto 166a (25,8 g, 95% de rendimento) como um sólido amarelo. Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LCMS: (Μ + H + Na)+: 418,1.
Etapa (2): Composto 166a —> Composto 166b
Intermediário 3,4-bis((4-metoxibenzil)oxi)anilina [Fórmula Química 374] h2n
OPMB
OPMB
374/456
361/407 [0879]Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma mistura do composto 166a (29,5 g, 74,6 mmols), etanol (150 mL), e água (150 mL) foi tratada com Na2S«9H2O (179 g, 746 mmols) durante 2h em 100QC. A mistura foi deixada resfriar, e, em seguida, foi vertida em água fria. O precipitado amarelo resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para proporcionar o composto 166b (26,3 g, 96% de rendimento) como um sólido amarelo. Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LCMS: (M + H)+: 366,1.
Etapa (3): Composto 166b -> Composto 166c
Composto 166c: 5-(((3,4-bis((4-metoxibenzil)oxi)fenil)amino)metileno)-2,2dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona [Fórmula Química 375]
[0880]A uma solução do composto 166b (19,5 g, 53,4 mmols) em iPrOH (150 mL) foi adicionado 5-(metoximetileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (9,64 mL, 55,9 mmols) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida em 80QC durante 20 min. Durante este tempo, a mistura tornou-se uma pasta espessa que era difícil de agitar. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com uma pequena quantidade de i-PrOH para obter uma pasta mais fluida, e, em seguida, filtrada através de um funil de Büchner enxaguando com iPrOH. O sólido amarelo coletado foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (Μ + H + Na)+: 542,2.
Etapa (4): Composto 166c -> Composto 166d
Composto 166d: 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)quinolina-4(1 H)-ona [Fórmula Química 376]
375/456
362/407
[0881 JÉter difenílico (60 mL) foi aquecido para ferver utilizando uma manta de aquecimento. O composto 166c sólido (14,0 g, 26,9 mmols) foi adicionado em porções, e a solução resultante foi aquecida durante 5 min. A mistura foi resfriada até estar morna, e em seguida, hexano foi adicionado. A mistura foi bem agitada e, em seguida, filtrada através de um funil de Büchner. O sólido coletado foi novamente suspenso em hexano, agitado durante 30 min e, depois, filtrado para obter o composto 166d (11 g, 82% de rendimento). Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (M + H)+: 418,1.
Etapa (5): Composto 166d -> Composto 166e
Composto 166e: 3- (hidroximetil)-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)quinolina4(1 H)-ona [Fórmula Química 377] •PMB
HQ.
PMB [0882]Uma suspensão de composto 166d (5,10 g, 12,2 mmols) em etanol (30 mL) foi aquecida em 80QC durante 20 min para auxiliar a solubilidade do material de partida. (Nota: O material de partida não se dissolver completamente a uma temperatura elevada, mas todos os aglomerados são quebrados) A mistura foi removida a partir do banho de óleo para adicionar solução aquosa de 1M de hidróxido de sódio (30,5 mL, 30,5 mmols) e formaldeído (37% de solução aquosa, 25,5 ml, 342 mmols), e esta mistura foi aquecida em 80QC durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente por adição de gelo, e a pasta resultante foi agitada durante 20 min para quebrar os aglomerados. O produto foi coletado por filtração através de um funil de Büchner. O sólido foi lavado com água
376/456
363/407 seguido por hexanos, e foi seco sob vácuo durante a noite para obter composto 166e (4,69 g, 86% de rendimento) como um sólido castanho-amarelado. Este material foi utilizado sem purificação. LCMS: (M + H)+: 448,2.
Etapa (6): Composto 166e —> Composto 166f
Composto 166f: 3-(hidroximetil)-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-1 -((2(trimetilsilil)etoxi)metil)quinolin-4(1 H)-ona [Fórmula Química 378]
[0883]A uma suspensão de hidreto de sódio (0,326 g, 8,14 mmols) em THF (72,6 ml) foi adicionado composto 166e (4,6 g, 7,4 mmols), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, SEMCI (1,44 mL, 8,14 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi concentrada em sílica gel, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia automatizada em sílica gel (100% de DCM, em seguida, 0-10% de MeOH/DCM ao longo de 10 min, coluna de 40 g), para obter o composto 166f (2,2 g, 51% de rendimento) como um sólido castanho escuro. LCMS: (M + H)+: 578,2.
Etapa (7): Composto 166f -> Composto 166g
Composto 166g: 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4-oxo-1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidroquinolina-3-carbaldeído [Fórmula Química 379]
OPMB
OPMB [0884]A uma solução de composto 166f (2,2 g, 3,8 mmols) em DCM (50 mL) foi adicionado dióxido de manganês (4,97 g, 57,1 mmols), e a mistura foi agitada em
377/456
364/407 temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma torta de celite enxaguando-se com DCM, e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto 166 g (2,1 g, 96% de rendimento) como um sólido amarelo. Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LCMS: (M + H)+: 576,2.
Etapa (8): Composto 166g -> Composto 166h
Composto 166h: 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-3-(pirrolidin-1 -il metil)-1 -((2(trimetilsilil)etoxi)metil)quinolin-4(1 H)-ona [Fórmula Química 380]
[0885]A uma solução do composto 166 g (2,1 g, 3,7 mmols) em DCM (40 mL) foi adicionada pirrolidina (0,452 mL, 5,47 mmols) e ácido acético (10,4 pL, 0,182 mmol), e a solução homogênea foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, NaBH(OAc)3 (1,55 g, 7,30 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e, em seguida, lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de NaHCO3, solução aquosa NaOH e salmoura. A camada orgânica foi concentrada, e em seguida, MeOH (30 mL) e 5 N de NaOH (2 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado duas vezes por meio de cromatografia automatizada de sílica gel para obter o Composto 166h (1,65 g, 72% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LCMS: (M + H)+: 631,3. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 7,96 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,61 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,44-2,50 (m, 4H), 1,62-1,74 (m, 4H), 0,78-0,89 (m, 2H), -0,08 (s, 9H).
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Etapa (9): Composto X-24 + Composto 166h —> Composto 1-166
Composto l-166:(4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((1-((6,7-dihidroxi-4-oxo-1,4di h idroqui noli η-3-i I) meti I) pi rrol idi n-1 -io-1 -i I) metil)-4-meti l-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio
[0886]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 162, usando o composto 166h e composto X-24. LCMS: (M + H)+: 742,1. 742,4. 1H-RMN (D2O) δ: 8,05 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,76-4,83 (m, 2H), 4,27-4,44 (m, 2H), 4,11 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,91-4,04 (m, 1H), 3,39-3,55 (m, 1H), 3,16-3,34 (m, 3H), 1,96-2,20 (m, 4H), 1,34-1,39 (m, 9H).
Exemplo 167: Síntese do Composto 1-167
Etapa (1): 6,7-dimetoxiquinolin-4(1 H)-ona -> Composto 167a
Composto 167a: 6,7-dimetoxi-5-nitroquinolina-4(1 H)-ona [Fórmula Química 382]
H [0887]Uma solução espessa e escura de 6,7-dimetoxiquinolin-4(1 H)-ona (10
379/456
366/407 g, 48,7 mmols) em ácido sulfúrico (40 mL, 750 mmols) foi resfriada em 0QC, e nitrato de potássio (4,93 g, 48,7 mmols) foi adicionado em pequenas porções, mantendo a temperatura abaixo de 10QC. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada durante 10 minutos e foi vertida sobre banho de gelo e água (300 mL). Um precipitado sólido amarelo, o qual foi coletado por filtração e lavado com água e etanol. O sólido foi coletado e seco em vácuo para proporcionar o composto 167a (13,2 g, 108% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. Este material bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LCMS: (M + H)+: 250,9.
Etapa (2): Composto 167a -> Composto 167b
Composto 167b: 5-amino-6,7-dimetoxiquinolin-4(1 H)-ona [Fórmula Química 383]
O NH, [0888]Uma solução do composto 166a (13,2 g, 52,8 mmols) em EtOH (40 mL) e DCM (80 mL) foi colocado sob vácuo, lavado com uma atmosfera de hidrogênio, e este processo foi repetido seis vezes. Em seguida, 10% de Pd/C (5,61 g, 5,28 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12h e depois filtrada enxaguando com quantidades abundantes de etanol. O filtrado foi concentrado para obter o composto 167b (11,3 g, 88% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (M + H)+: 220,9.
Etapa (3): Composto 167b -> Composto 167c
Composto 167c: 5-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinolina-4(1 H)-ona [Fórmula Química 384]
H
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367/407 [0889]A uma mistura em agitação de composto 167b (12,2 g, 55,4 mmols) em solução aquosa de HCI concentrado (50 mL, 1650 mmols) em 0QC foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (4,01 g, 58,2 mmols) em água (17 mL), gota a gota. A mistura foi agitada em 0QC durante 10 minutos, em cujo ponto LCMS indicou a formação de um intermediário diazo tendo de-metilado de um grupo metóxi. À suspensão de cor de laranja foi adicionado solução aquosa de HCI concentrado (50 mL), e a mistura resultante foi aquecida em 95QC durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, e foi filtrada e seca para proporcionar o composto 167c (10,2 g, 76% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LCMS: (M + H)+: 225,9.
Etapa (4): Composto 167c—> Composto 167d
Composto 167d: 5-cloro-6,7-dihidroxiquinolin-4(1 H)-ona [Fórmula Química 385]
H [0890]A uma solução do composto 167c (9,0 g, 40 mmols) em DCM (100 mL) foi adicionado tribromoborano (5,66 mL, 59,8 mmols) em -78QC. A mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com MeOH (50 mL) e concentrada, e este processo foi repetido cinco vezes para obter o composto 167d (12,5 g, 148% de rendimento) como um sólido castanho. Este material foi transportado para a etapa seguinte sem purificação. LCMS: (M + H)+: 211,9.
Etapa (5): Composto 167d -> Composto 167e
Composto 167e: 5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)quinolina-4(1 H)-ona [Fórmula Química 386]
381/456
368/407 [0891 ]A uma solução de composto 167f (10,5 g, 29,8 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionado K2CO3 (8,23 g, 59,5 mmols), seguido por 1-(clorometil)-4metoxibenzeno (8,07 mL, 59,5 mmols). A mistura de reação foi agitada em 50QC durante 2 h. Água (200 mL) e DCM (150 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. A fase aquosa foi extraída com DCM (duas vezes). As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas, e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia automatizada de fase normal (0-10% de MeOH em DCM) para obter 0 composto 167e (5,3 g, 39% de rendimento) como um sólido vermelho. LCMS: (M + H)+: 452,1.
Etapa (6): Composto 167e -> Composto 167f
Composto 167f: 5-cloro-3-(hidroximetil)-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)quinolina4(1 H)-ona [Fórmula Química 387]
[0892]Uma suspensão de composto 167e (25 g, 55 mmols) em etanol (200 mL) foi aquecida em 80QC para ajudar a solubilidade do material de partida. (Nota: 0 material de partida não dissolveu completamente em uma temperatura elevada, mas todos os aglomerados são quebrados.) A mistura foi removida a partir do banho de óleo para adicionar uma solução aquosa de 1M hidróxido de sódio (277 mL, 277 mmols) e formaldeído (37 % solução aquosa, 82 mL, 1100 mmols), e esta mistura foi aquecida em 80QC durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada até em temperatura ambiente, e a pasta resultante foi filtrada através de um funil de Büchner. O sólido foi lavado com água, seguido de hexanos para obter 0 composto 167f (20,4 g, 77% de rendimento) como um sólido castanho-amarelado. LCMS: (M + H)+: 482,0. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 11,55 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz,
382/456
369/407
2Η), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,86 (s, 2H) , 4,32 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Etapa (7): Composto 167f -> Composto 167g
Composto 167g: 5-cloro-3-(hidroximetil)-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)quinolin-4(1 H)-ona [Fórmula Química 388]
HO — O Çl 0/ jOPMB
UOPMB
[0893]A uma suspensão do composto 167f (28 g, 51,1 mmols) em DMF (800 mL) foi adicionado hidreto de sódio (2,05 g, 51,1 mmols) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Então, (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (9,05 mL, 51,1 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A análise da mistura reacional por LC-MS indicou que algum material de partida ainda estava presente. Água foi adicionada à mistura reacional, e o precipitado foi coletado por filtração. Sílica gel e DCM foram adicionados ao precipitado, e a mistura resultante foi concentrada e purificada por cromatografia automatizada em sílica gel (100% de DCM, em seguida 0-10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto 167g (11 g, 19% de rendimento) como um óleo castanho. LCMS: (M + H)+: 612,2.
Etapa (8): Composto 167g -> Composto 167h
Composto 167h: 5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4-oxo-1 -((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidroquinolina-3-carbaldeído [Fórmula Química 389]
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370/407 [0894]A uma solução de 5-cloro-3-(hidroximetil)-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)quinolin-4(1 H)-ona (5,48 g, 6,62 mmols) em DCM (90 mL) foi adicionado óxido de manganês (IV) (8,64 g, 99,0 mmols), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma torta de celite, enxaguada com DCM, e o filtrado foi concentrado em vácuo para obter o composto 167h (4,2 g, 80% de rendimento). Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (M + H)+: 610,2.
Etapa (9): Composto 167h -> Composto 167i
Composto 167i: ácido 5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4-oxo-1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico [Fórmula Química 390]
HO'
SEM [0895]A uma solução de composto 167h (3,64 g, 4,59 mmols) em THF (140 mL) e terc-butanol (140 mL) foi adicionado 2-metilbut-2-eno (22,97 mL, 45,90 mmols) em 10QC. Posteriormente, uma solução de clorito de sódio (1,246 g, 13,78 mmols) e di-hidrogenofosfato de sódio (1,653 g, 13,78 mmols) em água (45 mL) foram adicionadas, gota a gota, à primeira solução, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi, então, diluída com solução aquosa saturada NH4CI e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SÜ4, filtrados e concentrados em vácuo para obter composto 167i (2,56 g, 89% de rendimento) como um sólido branco que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (M + H)+: 626,1. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 9,08 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,91 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,95
384/456
371/407 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 ( s, 3H), 3,62 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,05 (s, 9H).
Etapa (10): Composto 167i -> Composto 167j
Composto 167j: 5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4-oxo-N-(2-(pirrolidin-1 il)etil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida [Fórmula Química 391]
[0896]A uma solução do composto 167i (2,20 g, 3,51 mmols) em DMF (50 mL) foram adicionados HATU (1,60 g, 4,22 mmols) e DIPEA (1,84 mL, 10,5 mmols), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, 2-(pirrolidin-1 -il)etanamina (0,47 mL, 3,7 mmols) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Água e EtOAc foram adicionados à mistura, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc, três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia automatizada de fase normal (coluna de 24 g, 0-10% de Solvente B em solvente A; solvente A = DCM, solvente B = 10:90:1 de MeOH: DCM: NH4OH). O sólido coletado foi dissolvido em DCM e lavado com água e, em seguida, a camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi passado através de uma coluna pequena (4 g) de sílica gel (0-10% de MeOH em DCM) para obter composto 167j (1,31 g, 52% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS: (M + H)+: 722,3. 1HRMN (DMSO-De) δ: 9,88 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,44 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,44-2,50 (m, 4H), 1,64385/456
372/407
1,74 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,8 Hz, 2H), -0,06 (s, 9H).
Etapa (11): Composto X-24 + Composto 167j -> Composto 1-167
Composto 1-167: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((1-(2-(5-cloro-6,7-dihidroxi-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carboxamido)etil)pirrolidin-1 -io-1 -i I) meti l)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 392]
[0897]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 162, usando o composto 167j e o composto X-24.
LCMS: (M + H)+: 833,2. 1H-RMN (D2O) δ: 8,26 (br. s„ 1H), 6,87 (s, 1H), 6,476,57 (m, 1H), 5,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,69-3,90 (m, 2H), 3,56-3,67 (m, 1H), 3,26-3,55 (m, 6H), 2,10 (br. s„ 4H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
Exemplo 168: Síntese do Composto 1-168
Etapa (1): ácido 5-cloro-1-etil-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico -> Composto 168a
Composto 168a: 5-cloro-1 -etil-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4-oxo-N(quinuclidin-4-ilmetil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida [Fórmula Química 393]
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373/407 [0898]A uma solução de ácido 5-cloro-1-etil-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (Ref: WO2013052568, 6,11 g, 11,7 mmols) e quinuclidin-4-ilmetanamina (1,799 g, 12,83 mmols) em DCM (700 mL) foram adicionados DIPEA (3,05 mL, 17,5 mmols) e PyBOP (7,28 g, 14,0 mmols) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia automatizada em sílica gel (coluna de 120 g, 0-10% de MeOH em DCM), e o produto isolado foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3, salmoura, e água, sucessivamente. O material resultante foi eluído através de uma coluna menor (24 g) de sílica gel (010% MeOH em DCM) para originar o produto (2,28 g, 30% de rendimento) como um sólido branco. Este material não era muito reativo na etapa subsequente e foi determinado por 1HRMN para existir em uma forma de sal, presumivelmente, com algum tipo de sílica gel, como o contraíon. O material foi suspenso em MeOH e 1 equivalente de solução aquosa de 5N de NaOH foi adicionado. A mistura foi agitada durante 15 min e, em seguida, filtrada e enxaguada com MeOH para obter o Composto 168a (1,82 g). LCMS: (M + H)+: 646,1. Ή-RMN (DMSO-De) δ: 10,04 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,29 (br. s., 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,11 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,69-2,79 (m, 6H), 1,28-1,37 (m, 9H).
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 168a —— Composto 1-168
Composto 1-168: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((5-cloro-1-etil-6,7-dihidroxi-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carboxamido)metil)quinuclidin-1-io-1-il)metil)-4-metil-8-oxo-5-tia-1azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 394]
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[0899]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 162, usando o composto 168a e composto X-24.
LCMS: (M + H)+: 887,4. 1H-RMN (D2O) δ: 8,31 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,70 (br. s„ 1H), 5,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 4,8 Hz , 1H), 4,52 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,99-4,16 (m, 2H), 3,86-3,98 (m, 2H), 3,24-3,50 (m, 8H), 1,83 (br. s„ 6H), 1,42 (d, J =
6,8 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,22-1,30 (m, 3H).
Exemplo 169: Síntese do Composto 1-169
Etapa (1): Composto 167i -> Composto 169a
Composto 169a: 5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4-oxo-N-(quinuclidin-4ilmetil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida [Fórmula Química 395]
SEM [0900]A uma solução de composto 167i (980 mg, 1,56 mmols) em DMF (25 mL) foram adicionados HATU (714 mg, 1,88 mmols) e DIPEA (1,09 mL, 6,26 mmols), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, quinuclidin-4-ilmetanamina, 2-Cloridrato (WO 2011125966A1, 367 mg, 1,72 mmols) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. Água e EtOAc foram adicionados à mistura, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SÜ4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia automatizada de fase normal (coluna de 24
388/456
375/407 g, 45-90% de solvente B em solvente A; solvente A = hexano, solvente B = 3:1 de EtOAc/EtOH, contendo 2% de NH4OH) para fornecer 0 produto desejado como um sólido castanho. O 1H-NMR deste material sugerido que 0 produto existe como uma forma de sal. Ao sólido suspenso em MeOH foi adicionado 200 μΙ_ de solução aquosa de 6N de NaOH, no ponto em que a mistura tornou-se homogênea. Após agitação, a solução durante 5 min, em seguida, foi passada através de uma coluna de SCX, eluindo com MeOH. O produto foi, em seguida, recuperado por eluição com MeOH contendo 1% de NH4OH. O material coletado foi concentrado, em seguida, redissolvido em MeOH e concentrado mais duas vezes para assegurar que todo 0 NH4OH foi removido. Este processo originou 0 composto 169a (0,896 g, 76% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS: (M + H)+: 748,7. 1H-RMN (DMSO-Ü6) δ: 9,94 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,82 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,59 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,72-2,82 (m, 6H), 1,30-1,40 (m, 6H), 0,87 (t, J = 7,8 Hz, 2H), -0,06 (s, 9H).
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 169a —> Composto 1-169
Composto 1-169: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((5-cloro-6,7-dihidroxi-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carboxamido)metil)quinuclidin-1 -io-1 -i I) meti l)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 396]
389/456
376/407 [0901]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 162, usando o composto 169a e composto X-24.
LCMS: (M + H)+: 859,5. 1H-RMN (D2O) δ: 8,10 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H ), 4,52 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,82-4,03 (m, 2H), 3,29-3,53 (m, 6H), 3,23 (br. s„ 2H), 1,76-1,89 (m, 6H) , 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).
[0902]0s compostos indicados a seguir foram obtidos a partir do Composto X-24 e a cada amina correspondente, a qual foi sintetizada do mesmo modo que no exemplo 163-169.
Exemplo 170: Síntese do Composto 1-170
Composto 1-170: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((5-cloro-1-ciclopropil-6,7-dihidroxi-4oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamido)metil)quinuclidin-1 -io-1 -i I) meti l)-4-meti I-8oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 397]
LCMS: (M + H)+: 899,5. 1H-RMN (D2O) δ: 8,29 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,66-5,73 (m, 1H), 5,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,30 ( d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,88-4,00 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 7H), 3,23 (br. s„ 2H), 1,82 (br. s„ 6H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 0,92 ( br. s„ 2H).
Exemplo 171: Síntese do Composto 1-171
Composto 1-171: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2390/456
377/407 carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-(((1 R,5S,8s)-3-(5-cloro-6,7-dihidroxi-4oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamido)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-io-8il)metil)-4-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio
LCMS: (M + H)+: 859,2. 1H-RMN (D2O) δ: 8,19 (br. s„ 1H), 6,88 (s, 1H), 6,54 (br. s., 1H.), 5,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,07-4,26 (m, 1H), 3,91-4,04 (m, 3H), 3,86 (br. s„ 1H), 2,98 (br. s„ 3H), 2,41-2,81 (m , 5H), 2,22-2,40 (m, 3H), 1,90-2,05 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Exemplo 172: Síntese do Composto 1-172
Composto 1-172: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((5-cloro-6,7-dihidroxi-1-metil-4-oxo-
1,4-dihidroquinolina-3-carboxamido)metil)quinuclidin-1 -io-1 -il)metil)-4-metil-8-oxo-5tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 399]
LCMS: (M + H)+: 873,5. 1H-RMN (D2O) δ: 8,11 (br. s„ 1H), 6,86 (s, 1H), 6,45 (br. s., 1H), 5,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,53 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,94 (m,
391/456
378/407
2Η), 3,54 (m, 3H), 3,32-3,50 (m, 7H), 3,23 (m, 2H), 1,83 (m, 6H), 1,43 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Exemplo 173: Síntese do Composto 1-173
Composto 1-171: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-(((1 R,5S,8s)-3-(5-cloro-6,7-dihidroxi-1metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamido)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-io8-il)metil)-4-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 400]
LCMS: (M + H)+: 873,5. 1H-RMN (D2O) δ: 8,28 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,64 (br. s„ 1H), 5,67-5,74 (m, 1H), 5,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,644,67 (m, 1H), 4,13-4,20 (m, 1H), 3,94-4,05 (m, 3H), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,58-2,80 (m, 3H), 2,44-2,57 (m, 2H), 2,30-2,41 (m, 2H), 1,93-2,06 (m, 3H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Exemplo 174: Síntese do Composto 1-174
Etapa (1): Composto 166b -> Composto 174a
Composto 174a: éter 2-(((3,4-bis((4metoxibenzil)oxi)fenil)amino)metileno)malonato de dietil [Fórmula Química 401]
[0903]A uma solução do composto 166b (100 g, 274 mmols) em iPrOH (800
392/456
379/407 mL) foi adicionado 2-(etoximetileno)malonato de dietilo (60,3 mL, 301 mmols) em temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida em 80QC durante 40 min. Durante este tempo, a suspensão tornou-se muito mais espessa e era difícil de agitar. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com uma pequena quantidade de i-PrOH para tornar a pasta mais fluida, e filtrada através de um funil de Büchner enxaguando com i-PrOH para obter o Composto 174a (140 g, 96% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 536,4.
Etapa (2): Composto 174a -> Composto 174b
Composto 174b: 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3carboxilato de etil [Fórmula Química 402]
H [0904]Éter difenílico (167 ml) foi aquecido para ferver utilizando uma manta de aquecimento. O composto 174a (15,6 g, 29,0 mmols) foi adicionado em porções e a solução resultante foi aquecida durante 10 min. A solução escura resultante foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com hexano. Todo este procedimento foi realizado oito vezes mais (um total de 140 g de material de partida foi processado), e as misturas de hexano de cada lote foram combinadas e filtradas para obter o produto bruto como um sólido cinzento. O sólido foi diluído de novo com hexano, e a pasta resultante foi agitada durante 30 min e filtrada. O sólido coletado foi diluído com MeOH, aquecido em 80QC durante 30 min, e depois filtrado para obter o Composto 174b (75 g, 59% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 490,3.
Etapa (3): Composto 174b -> Composto 174c
Composto 174c: 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4-oxo-1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etil
393/456
380/407 [Fórmula Química 403]
DPMB [0905]A uma suspensão do composto 174b (20,0 g, 40,9 mmols) em THF (300 mL) foi adicionado K2CO3 (8,47 g, 61,3 mmols) e SEMCI (7,97 mL, 44,9 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Água foi adicionada à mistura e 0 THF foi evaporado. A mistura restante foi extraída com DCM (3 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para obter 0 composto 174c (23 g, 91% de rendimento) como um óleo vermelho escuro. Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LCMS: (M + H)+: 620,5.
Etapa (4): Composto 174c -> Composto 174d
Composto 174d: ácido 6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4-oxo-1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico [Fórmula Química 404]
0 >PMB [0906]A uma solução do composto 174c (23 g, 37 mmols) em água (200 mL) e MeOH (200 mL) foi adicionado NaOH (7,42 g, 186 mmols). A mistura foi agitada em 80QC durante 1 h. O metanol foi evaporado, e solução aquosa de HCI foi adicionado à solução para ajustar 0 pH em 6. O precipitado sólido foi coletado por filtração, para obter 0 composto 174d (19,8 g, 90% de rendimento) como um sólido cinzento. LCMS: (M + H)+: 592,2. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,63 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,92-6,97 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92-6,97 (m, J = 9,0 Hz, 2H), 5,66 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,09 (s, 2H ), 3,76
394/456
381/407 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,54 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 0,84 (t, J = 7,8 Hz, 2H), -0,07 (s, 9H).
Etapa (5): Composto 174d -> Composto 174e
Composto 174e: 3-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carbonil)-6,7-bis((4metoxibenzil)oxi)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)quinolin-4(1 H)-ona [Fórmula Química 405]
SEM [0907]A uma solução do composto 174d (24,0 g, 40,6 mmols) em DMF (250 mL) foi adicionado HATU (18,5 g, 48,7 mmols) e DIPEA (28,3 mL, 162 mmols), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida,
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (5,63 g, 44,6 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Água e EtOAc foram adicionados e a fase aquosa foi extraída com EtOAc, três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase normal (coluna de 24 g, 0-10% de Solvente B em solvente A; solvente A = DCM, solvente B = 10:90:1 de MeOH:DCM:NH4OH). O sólido isolado foi dissolvido em DCM, lavado com água e, em seguida, a fase orgânica foi concentrada depois. O resíduo foi eluído através de uma pequena coluna de sílica gel (4 g, 0-10% de MeOH/DCM) para obter composto 174e (16,4 g, 58% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS: (M + H)+: 700,6. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,22 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,63 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,53 ( br. s., 1H), 3,76 (s, 6H), 3,46-3,59 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,36-3,42 (m, 1H), 2,78-3,04 (m, 6H), 1,43-2,02 (m, 4H), 0,881,34 (m, 3H), 0,84 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,07 (s, 9H). Nota: Este intermediário existe como uma mistura de rotâmeros de amida, tal como observado por 1H RMN. Apenas os deslocamentos para o rotâmero maior são relatados.
395/456
382/407
Etapa (4): Composto X-24 + Composto 174e —> Composto 1-174
Composto 1-174: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-(6,7-dihidroxi-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carbonil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-1 -io-1 -il)metil)-4-metil-8-oxo5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio
[0908]Este composto foi preparado de acordo com a sequência de duas etapas do Exemplo 162, usando o composto 174e e o composto X-24.
LCMS: (M + H)+: 811,3. 1H-RMN (D2O) δ: 8,00 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,91 (s,
1H), 6,85 (s, 1H), 5,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,32 (d , J = 5,1 Hz, 1H), 4,77 (br. s„ 1H), 4,17 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,87-4,08 (m, 2H), 3,26-3,85 (m, 8H), 2,26 (m, 3H), 1,45 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). Nota: Este análogo existe como uma mistura de rotâmeros de amida, tal como observado por 1HRMN. Apenas os deslocamentos para 0 rotâmero maior são relatados.
[0909]0s compostos indicados abaixo foram obtidos a partir do Composto X24 e a cada amina correspondente, a qual foi sintetizada de acordo com a síntese em WO2013052568A1 da mesma maneira como exemplo acima.
Exemplo 175: Síntese do Composto 1-175
Composto 1-175: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((6,7-dihidroxi-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carboxamido)metil)quinuclidin-1 -io-1 -il)metil)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 407]
396/456
383/407
LCMS: (Μ + H)+: 825,6. 1H-RMN (D2O) δ: 8,39 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,68 (br. s„ 1H), 5,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,85-4,02 (m, 2H), 3,38-3,54 (m, 3H), 3,22-3,37 (m, 5H), 1,82 (br. s„ 6H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).
Exemplo 176: Síntese do Composto 1-176
Composto 1-176: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((1 -(2-(6,7-dihidroxi-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carboxamido)etil)pirrolidin-1 -io-1 -i I) meti l)-4-metil-8-oxo-5-tia-1 azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 408]
LCMS: (M + H)+: 799,6. 1H-RMN (D2O) δ: 8,19 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,92-4,01 (m, 1H), 3,66-3,88 (m, 2H), 3,56-3,65 (m, 1H), 3,31-3,52 (m, 5H), 1,98-2,19 (m, 4H), 1,45 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
Exemplo 177: Síntese do Composto 1-177
Composto 1-177: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2397/456
384/407 carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-(5-cloro-6,7-dihidroxi-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carbonil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-1 -io-1 -il)metil)-4-metil-8-oxo5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio
LCMS: (M + H)+: 845,3. 1H-RMN (D2O) δ: 7,87 (br. s„ 1H), 6,84 (s, 1H), 6,70 (br. s„ 1H), 5,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,74-4,81 (m, 1H), 4,144,28 (m, 2H), 3,92-4,08 (m, 1H), 3,28-3,91 (m, 8H), 2,03-2,34 (m, 4H), 1,44 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). Nota: Este análogo existe como uma mistura de rotâmeros de amida, tal como observado por 1H RMN. Apenas os deslocamentos para 0 rotâmero maior são relatados.
Exemplo 178: Síntese do Composto 1-178
Etapa (1): Composto 167i -> Composto 178a
Composto 178a: N-(1-azabiciclo[2.2.1]heptan-4-ilmetil)-5-cloro-6,7-bis((4metoxibenzil)oxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidroquinolina-3carboxamida [Fórmula Química 410]
[0910]A uma solução do composto 167i (2,56 g, 3,27 mmols) em DMF (80 mL) foi adicionado HATU (1,49 g, 3,92 mmols) e DIPEA (2,29 mL, 13,1 mmols), e a
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385/407 mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, 1-azabiciclo[2.2.1]heptan-4-ilmetanamina, 2-cloridrato (WO 2011125966A1, 0,716 g, 3,60 mmols) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Água e EtOAc foram adicionados à mistura, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc, três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado sobre um instrumento Combiflash utilizando uma coluna KPNH Biotage (45-90% 3:1 de EtOAc / EtOH em hexanos) para obter o composto 178a (560 mg, 23% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LCMS: (M + H)+: 734,4. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 10,01 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,82 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,67 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,55-3,62 (m, 4H), 2,70-2,84 (m, 2H), 2,16 (s, 2H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,13-1,28 (m, 2H), 0,87 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,06 (s, 9H).
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 178a -> Composto 178b
Composto 178b: 1 -(((4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(((1 -(terc-butoxi)-2-metil-1 oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-2(((4-metoxibenzil)oxi)carbonil)-4-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3il)metil)-4-((5-cloro-6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-
1,4-dihidroquinolina-3-carboxamido)metil)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptan-1 -io
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386/407 [0911 ]A uma solução do composto 178a (0,840 g, 1,075 mmols) em DMF (3,60 mL) em 0QC, foi adicionada uma solução do composto X-24 (1,00 g, 1,13 mmols) em DMF (3,60 mL), e a mistura foi agitada durante 30 min em 0QC. Uma solução gelada de cloreto de sódio (5% aq, 30 mL) foi adicionada, e a pasta resultante foi agitada em 0QC durante 15 min, filtrada e seca em vácuo para obter o Composto 178b (1,64 g, 72% de rendimento). Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LCMS: (M + H)+: 1492,5.
Etapa (3): Composto 178b -> Composto 178c
Composto 178c: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((5-cloro-6,7-dihidroxi-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carboxamido)metil)-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-io-1-il)metil)-4metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato [Fórmula Química 412] [0912]A uma solução do composto 178b (1,64 g, 0,769 mmol) em DCM (15 mL) em -40QC, foi adicionado anisol (0,840 mL, 7,69 mmols) e 1 M de AICL em nitrometano (7,69 ml, 7,69 mmols). A mistura aglomerada resultante foi agitada em 0QC durante 30 min, e uma solução de MeCN, água e uma solução aquosa de 1N de HCI (razão 1:1:0,25, 30 mL) foram adicionadas seguido por 30 mL de iPr20. A camada orgânica foi extraída com uma solução a 20% de MeCN em uma solução aquosa de 0,5 M de HCI (2 x 30 mL). Para as camadas aquosas combinadas foi adicionada resina HP20SS (8 g), e a mistura foi concentrada até que todo 0 MeCN foi removido. Esta amostra foi filtrada através de um cartucho de carregamento que
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387/407 foi pré-carregado com mais resina HP20SS (15 g). O cartucho foi ligado a um Combiflash e 100% de água foi eluída através do cartucho até que as frações chegassem a um pH> 4. Uma coluna Combiflash de fase reversa foi ligada a coluna (100 g, coluna C18) e o produto foi eluído utilizando 0-20% de MeCN/água durante 10 minutos, e, em seguida, 30% de MeCN/água ao longo de 15 min. As frações puras foram coletadas para obter o Composto 178c (370 mg, 55% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 845,3. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 10,38-10,54 (m, 1H), 9,86 (br. s., 1H), 8,43 (s, 1H), 7,31 (br. s„ 2H), 6,92 (br. s„ 1H), 6,72 (s, 1H), 5,71-5,84 (m, 1H), 5,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,92-4,00 (m, 1H), 3.81- 3,92 (m, 1H), 3,483,63 (m, 6H), 3,22-3,28 (m, 2H), 1,94-2,10 (m, 2H), 1,71 (br. s„ 2H), 1,47 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H), 1,11-1,33 (m, 3H).
Etapa (4): composto 178c -> Composto 1-178
Composto 1-178: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((5-cloro-6,7-dihidroxi-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carboxamido)metil)-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-io-1-il)metil)-4metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 413]
[0913]Uma solução com agitação vigorosa do composto 178c (140 mg,
0,164 mmols) em água (11 mL) e acetonitrila (5,52 mL) foi resfriada em 0QC usando
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388/407 um banho de gelo, e solução aquosa de 0,1 M de NaOH foi adicionada, gota a gota, até o pH ser 5,5. Um pequeno pedaço de gelo seco foi adicionado para resfriar bruscamente qualquer excesso de hidróxido de sódio, e, em seguida, o acetonitrila foi removida em vácuo. A solução restante foi concentrada por liofilização para obter o Composto 1-178 (139 mg, 97% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 845,3. 1H RMN (D2O): 8,12 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,75-4,80 (m, 1H), 4,15 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,60 (m, 6H), 3,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,21 ( d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
Exemplo 179: Síntese do Composto 1-179
Etapa (1): Composto 151d —> Composto 179a
Composto 179a: N-(1 -azabiciclo[2.2.1 ] heptan-4-i I meti l)-6,7-bis((4metoxibenzil)oxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidroquinolina-3carboxamida [Fórmula Química 414] o 0
Iem [0914]A uma solução de composto 151 d (1,00 g, 1,69 mmols) em DMF (25 mL) foi adicionado HATU (0,771 g, 2,03 mmols) e DIPEA (1,18 mL, 6,76 mmols), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, 1-azabiciclo[2.2.1]heptan-4-ilmetanamina (WO 2011125966A1,0,337 g, 1,690 mmol) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Água e EtOAc foram adicionados à mistura, e a fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia automatizada (100% de hexanos, em seguida, 0-45% de 3:1 de
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EtOAc/EtOH em hexanos, coluna Biotage® KP-NH de 55g) para obter o Composto 179a (560 mg, 47% de rendimento) na forma de um sólido castanho. LCMS: (M + H)+: 700,4. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 10,21 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,81 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2.69- 2,87 (m, 2H), 2,43-2,50 (m, 2H), 2,18 (s, 2H), 1,46-1,62 (m, 2H), 1,21-1,28 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,8 Hz, 2H), -0,08 (s, 9H).
Etapa (2): Composto X-24 + Composto 179a -> Composto 179b
Composto 179b: 4-((6,7-bis((4-metoxibenzil)oxi)-4-oxo-1 -((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamido)metil)-1-(((4S,6R,7R)-7((Z)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((tercbutoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-2-(((4-metoxibenzil)oxi)carbonil)-4-metil8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3-il)metil)-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-io [Fórmula Química 415]
[0915]A uma solução do composto 179a (560 mg, 0,784 mmol) em DMF (2,61 mL) em 0 QC, foi adicionada uma solução do composto X-24 (729 mg, 0,823 mmol) em DMF (2,61 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min em 0QC. Uma solução fria de NaCI (5% aq, 30 mL) foi adicionada, e a pasta resultante foi agitada em 0QC durante 15 min, filtrada e seca sob vácuo para obter o Composto 179b (1,15
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390/407 g, 92% de rendimento). Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LCMS: (M + H)+: 1457,5.
Etapa (3): Composto 179b -> Composto 179c
Composto 179c: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((6,7-dihidroxi-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carboxamido)metil)-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-io-1-il)metil)-4metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato [Fórmula Química 416]
[0916]A uma solução do composto 179b (1,13 g, 0,646 mmol) em DCM (15 mL) em -40QC, adicionou-se anisol (0,84 mL, 7,7 mmols) e 1M de AICI3 em nitrometano (6,46 ml, 6,46 mmols). A mistura aglomerada resultante foi agitada em 0QC durante 30 min. Uma mistura de MeCN, água e solução aquosa de 1N de HCI (razão 1:1:0,25, 30 mL) foi adicionada, seguida por 30 mL de iP^O. A camada orgânica foi extraída com uma solução de 20% de MeCN em solução aquosa de 0,5 M de HCI (2 x 30 mL). Para as camadas aquosas combinadas foi adicionada resina HP20SS (10 g), e a mistura foi concentrada para remover a acetonitrila. A pasta remanescente foi filtrada através de um cartucho de carregamento que foi précarregado com resina HP20SS (20 g). O cartucho foi ligado a um aparelho Combiflash e lavado com 100% de água até que as frações chegassem a um pH> 4. Uma coluna de vidro Yamazen Ultrapack ODS-S-50C foi ligada, e o produto foi eluído com 100% de H2O, 5 min, 0-18% de MeCN/H2O ao longo de 30 min, e 18%
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391/407 de MeCN/H2O durante 10 min. As frações mais puras foram coletadas para obter o Composto 179c (200 mg, 38% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 811,4. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 12,82 (br. s., 1H), 10,53 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 10,37 (br. s., 1H), 10,06 (br. s., 1H), 9,44 (br. s., 1H), 8,47 (br. s., 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33 (br. s., 2H), 7,00 (s, 1H), 6,70 (s, 1H) , 5,75 (dd, J = 7,3, 5,3 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,99-5,18 (m, 1H), 3,91-4,09 (m, 2H), 3,43-3,62 (m, 8H), 1,92-2,13 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,19-1,38 (m, 3H).
Etapa (4): composto 179c—> Composto 1-179
Composto 1-179: (4S,6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamido)-3-((4-((6,7-dihidroxi-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carboxamido)metil)-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-io-1-il)metil)-4metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato, Sal de sódio [Fórmula Química 417]
[0917]Composto 179c (200 mg, 0,245 mmol) em água (11 mL) e acetonitrila (5,50 mL) foi resfriada em 0QC usando um banho de gelo, e solução aquosa de 0,2 M de NaOH foi adicionada, gota a gota, até o pH ser 5,5. Um pequeno pedaço de gelo seco foi adicionado para resfriar bruscamente qualquer excesso de hidróxido de sódio, e, em seguida, a acetonitrila foi removida em vácuo. A solução restante foi concentrada por liofilização, para obter o Composto 1-179 (203 mg, 99% de rendimento). LCMS: (M + H)+: 811,2. 1H-RMN (D2O) δ: 8,30 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,73-4,78
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392/407 (m, 1H), 4,14 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,97 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,42-3,60 (m, 4H), 3,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,01-2,20 (m, 2H), 1,79-1,93 (m , 2H), 1,41 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
Exemplo 180: Síntese do Composto 1-180 [Fórmula Química 418]
Etapa (1): Composto 180a —> Composto 180b [0918]Composto 180a (1,45 g, 7,9 mmols) foi dissolvido em tetrahidrofurano (15 mL), e a esta mistura foi, em seguida, adicionado hidreto de alumínio e lítio (0,3 g, 7,9 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 1 hora. À mistura de reação, em seguida, foi adicionado sulfato de sódio decahidratado em 0QC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação, em seguida, foi adicionado hidrazinacarboxilato de terc-butil (2,1 g, 15,7 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante a noite, a substância insolúvel foi removida por filtração e, em seguida, dissolvida em acetato de etil, e solução aquosa
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393/407 saturada de ácido cítrico foi adicionada. A fase aquosa foi separada e extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi seca com solução anidra de sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o Composto 180b (2,28 g, 113%). Composto 180b produzido foi utilizado como era, sem ser purificado, na próxima reação.
1H-RMN (DMSO-De) δ: 10,52 (1H, s), 7,55 (1H, s), 2,85-2,77 (2H, m), 2,29 (2H, s), 1,78-1,70 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,38 (2H, s), 1,26-1,16 (2H, m).
Etapa (2): Co^nposto 180b —— Composto180c [0919]A quantidade total de composto 180b produzido (2,28 g) foi dissolvida em metanol (25 mL) e foi, em seguida, adicionado cianoborohidreto de sódio (1,2 g, 19,1 mmols) em 0QC. A mistura foi agitada em 0QC durante 10 minutos e, em seguida, 2mol/L de solução aquosa de ácido clorídrico foi adicionada até obter um pH de 4,0. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi concentrada e a ela foi adicionada 8 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio, e, em seguida, extraída com acetato de etil. A camada orgânica combinada foi seca com solução anidra de sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida para obter 180c composto (2,99 g, 130%). Composto 180c produzido foi utilizado como era, sem ser purificado, na próxima reação.
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,22 (1H, s), 4,30 (1H, s), 2,98 (2H, d, J = 4,0 Hz), 2,75-2,69 (2H, m), 2,47-2,41 (2H, m), 2,14 (2H, s), 1,53-1,38 (13H, m).
Etapa (3): Composto 180c— Composto 180d [0920]A quantidade total de Composto 180c produzido (2,99 g) foi dissolvida em metanol (24 mL) e foi, em seguida, adicionada 4 mol/L de solução de ácido clorídrico (23,8 ml, 95 mmols) em 1,4-dioxano em 0QC. Depois de agitar em temperatura ambiente durante a noite, e da mistura reacional ter sido concentrada
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394/407 sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi, então, coletado por filtração, e lavado com uma solução de metanol/acetato de etil a 50%, para obter o Composto 180d (2,31 g, 113%)
Ή-RMN (DMSO-De) δ: 10,78 (1H, s), 7,45-7,20 (4H, m), 3,28-3,22 (2H, m),
3,18 (2H, s), 3,07 (2H, s), 1,97 -1,91 (2H, m), 1,72-1,66 (2H, m).
Etapa (4): Composto X-180d + Composto 180e —— Composto 180f [0921]A uma suspensão da quantidade total do composto 180d produzido (2,31 g) em 1,4-dioxano (45 mL) foram adicionados acetato de sódio (3,91 g, 47,7 mmols) e o composto 180e (4,81 g, 11,4 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi agitada em 70QC durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com uma mistura de acetato de etil/tetrahidrofurano e uma solução aquosa de hidróxido de sódio, em seguida, separada e lavada com água e uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração, e, em seguida, o líquido foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido contendo o composto foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel para eluir o composto desejado com acetato de etil (10% de trietilamina)/metanol (10% de trietilamina). A fração contendo o composto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto 180f (1,79 g, 35%).
Ή-RMN (DMSO-De) δ: 7,60 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,40-7,36 (4H, m), 6,966,93 (4H, m), 5,16 (2H, s), 5,15 (2H, s), 4,18 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,742,68 (2H, m), 2,47-2,41 (2H, m), 2,30 (2H, s ), 1,57-1,51 (2H, m), 1,20-1,14 (2H, m).
Etapa (4): Composto X-24 + Composto 180f — Composto 180f — Composto 1-180 [0922]Composto X-24 (886 mg, 1,0 mmol) e composto 180f (544 mg, 1,0 mmol) foram usados para sintetizar o composto alvo, do mesmo modo que no Exemplo 120.
[0923]Quantidade produzida: 225 mg, (28%)
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395/407 1H-RMN (D2O) δ: 7,47 (1H, s), 7,27 (1H, s), 6,98 (1H, s), 5,76 (1H, d, J = 4,3 Hz), 5,37 (1H, d, J = 4,3 Hz), 4,88 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,34 (2H, s), 4,24 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,06 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,64-3,43 (6H, m), 2,23-2,15 (2H, m), 2,04-1,97 (2H, m), 1,54 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,49 (3H, s).
LCMS (M + 1) = 785 [0924]Os compostos apresentados nas tabelas seguintes podem ser obtido da mesma maneira exemplificada acima.
[Tabela 1]
Exemplo No . E s tm tur a
11-1 N;o οΤ,··τ^Ν^-·Ήρ.·'ΟΗ O OH Q
II-2 HQ^O H O HO F
II-3 N;o “-/X HO-C H O HO F
II-4 MU-X HoX ΩΙ O HO
11-5 Η,Ν—ΪΗ ° '' ί'' νγπί ί’' ríX^N'3SrVOH -O -f jH HÜX~ 0° hoA f O HO
II-6 N-n ΧγΜ-χΛ1 ° O HO
II-7 c- H:N Λ Ι^Λί! γγ3γ*rSq ‘ΧΥ’ ηοΑ> C· Ηϋ
II-8 F Ο ΗΠ
409/456
396/407 [Tabela 2]
Exemplo No . Estrutura
11-9 [Cj HjN—<VT1 H * -OH Jliii-< l· UI Vo huAj ° D HU·
11-10 ÍVIH < oPbpr-P-™ n^fp0 «A ° D HU
11-11 ,.γη HÜ^Z^^yía hq-^o 0 O HD
HI-12 M:N—<[] 'ΐ H Π' 4 Cl > üP^C0N'VLnH Hn^TVo hc'° - O HO OH
11-13 Η,Η-ί’ΐ] 'jl H ηΛζν w3r V° ηοΛ S HO Cl OH
11-14 Γ H nVnvY HD'/' Vo ho-% >7 O HO F OH
11-15 ™·^\Χ rOpT™ Γ< 1— N. ,<L >N* zv ,jH jo oí2 T v H ΠΟ^'Υ0 HO-^O 0 HO
11-16 N J— N N^/V ^ 'UH ^^' V0 HO' ’’n 0 HO
410/456
397/407
Tabela 31
Exemplo No. Estrutura
11-17 s 0 Η,Ν-ά Tl ° H H l .OH ΛΑΑ-ν, |—Fy* rAjFTV % -γ όη ho-% o ho
IHI-18 o α hOF......hoAj H ^Aoh Ü HO
11-19 n^yo ° v % FV h°F V° HõAn H W™ Ü OH
II-20 F XÂy— —L» O 0Z f < q, 7—OH H0J% rt □ HO
11-21 ηΛη n no
II-22 ϊ_£ s r , íjUYniL J Hü^/^yo HC,AD nMyOH 0 HO '--'
II-23 Ήχκ.ΎΟ . N'n rJ/LrJy,CI “Ύν HO A η ηω ( UH
II-24 5-> 0 ,DH JLn ft „ o /<_ ri-ΆS_Β 1Ί \ Ύχί /7 °ri N J—N -JL >T hj ) ’ z° γ f - — -õ- γ Ηθγ-<^ hoAo V. 0 HO
411/456
398/407 [Tabela 4]
Exemplo No . Estrutura
11-25 Vtóp MA™ Ηϋγ-Ço HnX, H n □ HO
11-26 ΗηΧζη 0 HQ □
11-27 M/ι-^-η O H nn HN LL xJk. lí r HO^O pr- ^ CH 0 HQ □
11-28 JLíl s „ -ΛΛ v Ί O HDV~V° o^\V™ O HO
11-29 hcM—í/~il u_h «JLX _\ % 0ΡγΧ>ύ^Μ-. oh hXá hoAj 0 HO r'1 Cl
11-30 H’N^1 In S VWTO ° κίΆ Vo no-*% XZX-,h α no ÍH-
11-31 wxh Ώ 5 ._ N 1^'tJ \ N-° Ν'- XnXLXnXaZxi .,.../° X V'Un xy »Λ° xr
II-32 H’NX\X ,γο α HÜV Y° HcAo S A_VDH α no r>
412/456
399/407 [Tabela 5]
Exemplo No. Estrutura
11-33 m:-A „ - Ή-'-γπ ο h„Ao 0 HO —( CH
11-34 Av» ΗΟ^*νθ HüAl ° O HO
11-35 H’NAX^A% n'Çv°H ^Υ’ν0 hoA, ° O HO
11-36 Η,ΝΧΧ>Χ „sjO^dh < DP.Xí<J2ÇlDH HO^y^C-sO Al·- O Cl nj 7^ ho^ü 0 HO
11-37 AAr TÒf
11-38 -λV Vr υ nu
11-39 Ò HO
11-40 Ά\Χ r/Υγγν* «YKy H[Ao O HO
413/456
400/407 [Tabela 6]
Exemplo No. Estrutura
111-41 “Yyw ° Ar™ ......y Ho A h ° D HO
II-42 W-Q j? N'-< Π ° “'(('V H0-Ão 0 HO
II-43 Vyv ^-O=C„ H, ,·> w<J }—/XH -,Γ ‘γΛΜ. r° 0H O HfJ
II-44 Η,Η^'ΐ] í Η H ? lí Π 1 «.CV ii ΪΎ Nl’U Ν'γ- '*'Ν'-^ ° ''γί'°H «Ά» Y n hd
II-45 Η-Ν^Ί Ln 6 Ζ^Λ ...... □ HO
II-46 «S 0 H > h'n^nJLAn. λι j^Y3AXjO>jH 'Π °Ζ Τ ΙΤ JH X OH <k ο /y Ο OH 0
II-47 0 Η > Η:Ν—^JL ã-n. j5'..zí—n^oh Ν'0! ΓΊ ϊΠ h itV -Π οζ γ ΤΤ °H xf OH <k ο O 0H O
II-48 5X D H % H'N—^JL41_n'- —ί ζ^Ύ'^ϊγ''™ % Λλ>^ΑΑ» X> Λοη ° Cl o
414/456
401/407 [Tabela 7]
Exemplo No. Estrutura
11-49 ° Η V jl JJ-N .3 Jtf--, N χ QH Si π ΤΟ í ΓΎ X/ OH <L d χ,'Χ/ CI^ DH α
11-50 ΛΙ/Λr-fVrr /w >y0H <Aoh '° Cl 0
11-51 tf Ο η V UM—<?.]! JJ—hj jS j.,---. H ,,χ OH ,j ií □ TO íí ir r >γ°Η A>h ° 0
II-5 2 S> ° Η Y H1ÍJ—¢. Π ILn jS j.—. N OH n Y;xxQO?» X/ ÜH <L 0 Cl ' y' U UH D
IIÕ-53 SlD ° Η T HiH—ó. Π 11_N J5 , N ~ OH XKXRjÇlX 'x oh <-L n 0
11-54 ü λ
11-55 tf OH H=N—*Sx Jl JLn. —, N-^xZ tf—ι ϊ \ a a a % οΡ^Ν^Ν>^γ\ΟΗ xT A», h LJULoh 0 Y
415/456
402/407
Exemplo de Teste 1 [0925]O Composto (I) da presente invenção foi avaliado in vitro para a atividade antimicrobiana da mesma.
(Método) [0926]Medição da Concentração Inibitória Mínima (MIC: pg/mL) foi realizada de acordo com o método CLSI (Clinicai and Laboratory Standards Institute), e a quantidade de bactérias para inoculação foi de 5 χ 105 cfu/mL, e caldo Iso-Sensitest ajustado por cátion contendo Apo-transferrina foi utilizado como um meio de teste, e a experiência foi conduzida usando o método de microdiluição de caldo. As bactérias usadas estão listadas abaixo.
Tabela 8]
No. Espécies Nome da Cepa Enzima Produzida Tipo da Cepa
1 E.Coli JMI1890 PER-1, TEM-1 Cepa produtora ESBL
2 A.baumannii JMI7 PER-1, OXA-23, 51 Cepa produtora de carbapenemase dos tipos ESBL e OXA
3 A.baumannii JMI2346 OXA-51, TEM Cepa produtora de carbapenemase dos tipos ESBL e OXA
4 K.pneumoniae SR01358 KPC-2 Cepa produtora de carbapenemase dos tipos ESBL e KPC
(Resultados) [0927]Os resultados dos testes estão apresentados nas Tabelas abaixo. Os valores da atividade inibidora são expressos em micrograma/mL (pg/mL).
416/456
403/407
[Tabela 9'
Composto E.Coll JMI:1890 A.baumannll JMI:7 A.baumannll JMI:2346 K.pneumonlae SR01358
1-1 1 1 16 S3,031
1-3 0,5 0,5 2 S3,031
1-8 1 1 16 0,25
1-10 1 1 8 S3,031
1-11 2 2 16 0,063
1-12 0,25 1 4 S3,031
1-13 1 2 8 0,063
1-14 1 2 8 S3,031
1-15 1 4 16
1-16 0,5 1 8 S3,031
1-17 2 4 16 S3,031
1-20 0,063 0,125 0,5 S3,031
1-21 0,5 0,5 2 0,063
1-22 0,5 0,5 4 S3,031
1-23 1 1 4 0,063
1-24 2 1 8 0,125
1-25 0,25 0,5 2 S3,031
1-26 0,5 0,5 4 S3,031
1-27 0,5 0,5 4 S3,031
1-32 1 0,5 2 0,125
1-33 0,25 1 4 0,063
1-35 0,5 1 16 S3,031
1-36 0,5 0,5 4 0,125
1-37 0,5 1 4 0,125
417/456
404/407
1-38 0,25 0,25 0,5 0,063
1-39 0,25 0,125 1 0,063
1-40 0,5 1 4 0,063
1-41 1 1 4 0,063
1-42 0,5 0,5 2 0,063
1-43 0,5 1 4 0,063
[Tabela 10]
Composto E.Coli JMI:1890 A.baumannii JMI:7 A.baumannii JMI:2346 K.pneumoniae SR01358
1-51 0,5 2 8 0,125
1-52 0,25 1 4 S3,031
1-53 0,25 2 4 0,25
1-60 1 1 4 S3,031
1-61 2 2 16 0,063
1-62 0,063 0,5 2 S3,031
1-63 1 1 S3,031
1-64 0,125 2 4 S3,031
1-65 0,125 0,5 2 S3,031
1-66 0,063 0,25 1 S3,031
1-67 0,25 1 2 S3,031
1-68 0,5 2 8 S3,031
1-69 0,25 1 8 S3,031
1-71 0,25 0,5 2 S3,031
1-72 0,125 1 4 S3,031
1-73 0,063 0,25 2 S3,031
1-74 0,25 0,25 4 S3,031
1-75 0,125 0,25 4 S3,031
418/456
405/407
1-76 0,25 0,5 4 S3,031
1-77 0,25 0,5 1 S3,031
1-78 0,25 0,5 8 S3,031
1-83 0,063 0,5 2 S3,031
1-84 2 1 16 S3,031
1-85 0,5 2 8 0,25
[Tabela 11]
Composto E.Coli JMI:1890 A.baumannii JMI:7 A.baumannii JMI:2346 K.pneumoniae SR01358
1-90 1 0,5 8 S0,031
1-92 2 4 16 0,125
1-94 0,5 1 4 0,063
1-96 0,125 1 8 S0,031
1-98 0,063 0,5 4 S0,031
1-99 1 2 16 S0,031
1-100 0,125 0,5 1 0,063
1-101 0,063 0,25 0,5 S0,031
1-102 0,125 0,5 2 S0,031
1-103 0,25 0,5 2 S0,031
1-104 0,125 1 1 S0,031
1-105 0,25 2 4 S0,031
1-107 0,5 2 4 S0,031
1-108 0,5 0,5 2 S0,031
1-109 0,5 1 8 0,063
1-113 0,25 0,25 4 S0,031
1-114 0,125 0,5 4 S0,031
1-115 0,25 0,25 2 S0,031
419/456
406/407
1-116 ^0,031 0,25 1 S0,031
1-117 ^0,031 0,5 1 0,25
1-118 ^0,031 0,25 0,5 0,063
1-120 0,063 0,5 2 S0,031
1-121 0,063 0,5 2 S0,031
1-122 0,25 0,5 2 S0,031
1-123 0,125 0,5 4 S0,031
1-124 0,125 0,5 2 S0,031
1-125 0,125 0,5 8 S0,031
[Tabela 12]
Composto E.Coli JMI:1890 A.baumannii JMI:7 A.baumannii JMI:2346 K.pneumoniae SR01358
1-4 2 1 S3,031
1-54 0,125 0,5 1 S3,031
1-81 0,5 2 8 S3,031
1-126 0,063 0,25 0,5 S3,031
1-130 8 S3,031
1-131 0,125 2 2 0,063
1-132 0,25 1 4 S3,031
1-133 0,063 0,5 2 S3,031
1-134 0,125 1 2 S3,031
1-135 0,125 1 4 S3,031
1-136 0,5 1 2 S3,031
1-137 0,25 0,5 2 S3,031
1-138 0,25 0,5 4 S3,031
1-140 0,5 4 S3,031
1-142 0,25 0,5 2 S3,031
420/456
407/407
1-150 2 0,5 2 S3,031
1-160 S3,031 0,25 0,5 0,063
1-161 0,125 0,25 4 S3,031
1-164 S3,031 0,5 2 S3,031
1-165 S3,031 0,5 1 S3,031
1-169 0,063 0,25 0,5 S3,031
1-174 4 0,25 1 S3,031
1-177 0,063 0,25 0,5 S3,031
1-180 S3,031 0,5 1 S3,031
[0928]Como se mostra acima, os compostos (I) da invenção têm um amplo espectro antimicrobiano, em particular, espectro antimicrobiano potente contra bactérias Gram-negativas, e/ou a eficácia contra as bactérias resistentes aos múltiplos fármacos, e ainda para exibir uma elevada estabilidade contra bactérias Gram- negativas produtoras de beta-lactamase.
Exemplo de Formulação 1 [0929]Pó de um composto da presente invenção é formulado para preparar um agente de injeção.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL [0930]0s compostos da presente invenção têm um amplo espectro antimicrobiano contra bactérias Gram-negativas e bactérias Gram-positivas, e são eficazes como um fármaco antimicrobiano tendo elevada estabilidade contra bactérias Gram-negativas produtoras de beta-lactamase. Além disso, os presentes compostos têm boa disposição, e alta solubilidade em água e, assim, particularmente eficaz como um agente de injeção.

Claims (38)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 .Composto CARACTERIZADO pelo fato de apresentar a Fórmula (I):
    no está presente em um anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na qual:
    R1 é um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
    no que diz respeito a R2A e R2B,
    a) R2A é hidrogênio, amino opcionalmente substituído, -SO3H, sulfonil amino opcionalmente substituído, carboxil, oxicarbonil (alquil inferior) opcionalmente substituído, carbamoil opcionalmente substituído, hidroxil, ou carbonilóxi substituído; e R2B é hidrogênio, desde que R2A e R2B não sejam hidrogênio ao mesmo tempo, ou
    b) R2A e R2B são tomados em conjunto para formar metilideno opcionalmente substituído ou hidroxi-imino opcionalmente substituído;
    R3 é hidrogênio, -OCH3 ou -NH-CH(=O);
    no que diz respeito a R5A e R5B,
    a) R5A e R5B são, cada um, independentemente, hidrogênio, ou alquil inferior e R5A e R5B não são hidrogênio ao mesmo tempo,
    b) R5A e R5B podem ser tomados em conjunto com o átomo vizinho para formar carbociclo opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou
    422/456
  2. 2/32
    c) R5A e R5B podem ser tomados em conjunto para formar metilideno opcionalmente substituído;
    L é -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -S-, -CH2-S-, -CH=CH-Sou -CH=CH-CH2-S-;
    E é um grupo divalente opcionalmente substituído tendo pelo menos um íon de amônio quaternário;
    R10 é hidrogênio ou um grupo representado pela fórmula (I-B):
    —G—B—D (I-B) em que, o anel A é um anel benzeno, heterociclo monocíclico ou heterociclo fundido;
    n é um número inteiro de 0 a 2;
    cada R4 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, -OH, -CN, -NO2, O-C(=O)-R9, -C(=O)-R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR9, -OR9, -NR9R9, -SO2R9, -SR9, -NR9C(=O)-R9, alquil inferior opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; desde que dois grupos hidroxil no anel A se liguem, respectivamente, a átomos de carbono, cada um, localizados adjacentemente;
    cada R9 é independentemente alquil inferior ou halo alquil(inferior);
    G é uma ligação simples, alquileno inferior opcionalmente substituído, alquenileno opcionalmente substituído ou alquinileno opcionalmente substituído;
    B é inexistente, uma ligação simples ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos 1 a 3 átomos de nitrogênio;
    D é inexistente, uma ligação simples, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR6-,
    423/456
  3. 3/32
    -NR6-C(=O)-, -C(=O)-NR6-, -C(=O)-C(=O)-, -NR6-C(=O)-NR6-, -C(=O)-C(=O)-NR6-, C(=O)-NR6-C(=O)-, -NR6-C(=O)-C(=O)-, -NR6-NR6-C(=O)-, -C(=O)-NR6-NR6-, -N=NC(=O)-, -C(=O)-N=N-, -C=N-NR6-C(=O)-, -C=N-C(=O)-, -N=C-C(=O)-, -C=N-C(=O)NR6-, -NR6-C(=O)-C(=N-OR6)-, -C(=N-OR6)-C(=O)-NR6-, -NR6-C(=N-OR6)-, -C(=NOR6)-NR6-, -C(=O)-C(=N-OR6)-, -C(=N-OR6)-C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-NR6-, -NR6-S(=O)2-, -NR6-CH2-, -CH2-NR6- ou -S(=O)2-;
    cada R6 é independentemente hidrogênio ou alquil inferior opcionalmente substituído;
    com a condição de que, quando R10 é hidrogênio, E é um grupo divalente cíclico opcionalmente substituído tendo pelo menos um íon de amônio quaternário e pelo menos dois grupos hidroxil, os quais se ligam respectivamente a átomos de carbono, cada um, adjacentemente localizado no grupo cíclico.
    2. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5A é hidrogênio e R5B é alquil inferior.
    3. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é um grupo representado pela fórmula (I-B):
    em que cada símbolo é conforme definido na reivindicação 1.
  4. 4. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,
    424/456
    4/32
    CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A é um anel benzeno ou heterociclo monocíclico.
  5. 5. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A é heterociclo fundido.
  6. 6. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é hidrogênio;
    E é um grupo cíclico divalente opcionalmente substituído tendo pelo menos um íon de amônio quaternário e pelo menos dois grupos hidroxil que se ligam respectivamente a átomos de carbono, cada um adjacentemente localizado no grupo cíclico.
  7. 7. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 CARACTERIZADO pelo fato de que G é uma ligação simples, -CH2-, -CH2-CH2-, CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2CH(iPr)- ou -CH2-CH(Ph)-, em que iPr é isopropil e Ph é fenil.
  8. 8. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 7, CARACTERIZADO pelo fato de que B é inexistente, uma ligação simples ou um grupo representado pela fórmula:
    425/456
    5/32 em que a ligação do lado esquerdo está ligada ao G e a ligação do lado direito está ligada a D.
  9. 9. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicação 1 a 5, 7 e 8, CARACTERIZADO pelo fato de que D é uma ligação simples, -C(=O)-, -O-C(=O)-, C(=O)-O-, -NR6-, -O-, -C(=O)-C(=O)-, -NR6-C(=O)-NR6-, -C(=O)-C(=O)-NR6-, -C(=O)NR6-C(=O)-, -NR6-C(=O)-C(=O)-, -NR6-C(=O)-, -C(=O)-NR6-, -NR6-NR6-C(=O)-, C(=O)-NR6-NR6-, -N=N-C(=O)-, -C(=O)-N=N-, -C=N-NR6-C(=O)-, -C=N-C(=O)-, N=C-C(=O)-, -C=N-C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-C(=N-OR6)-, -C(=N-OR6)-C(=O)-NR6-, NR6-C(=N-OR6)-, -C(=O)-C(=N-OR6)-, -C(=N-OR6)-C(=O)- ou -C(=N-OR6)-NR6-, em que R6 é conforme definido na reivindicação 1.
  10. 10. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e 7 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a fórmula (l-C-1):
    é um grupo selecionado dentre as seguintes formulas:
    426/456
    6/32 em que cada R4a, R4b e R4c é independentemente hidrogênio, halogênio, OH, -CN, -C(=O)-R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR9, -OR9, alquil inferior opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído e R6 e R9 são conforme definidos
    427/456
    7/32 na reivindicação 1, a linha ondulada significa que a ligação está na configuração cis ou trans, ou uma mistura destas.
  11. 11. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a fórmula (l-C-1):
    é um grupo selecionado dentre as seguintes fórmulas:
    428/456
    8/32
    429/456
    9/32 em que R6 é hidrogênio, metil, etil, terc-butil, carboximetil, 2-carboxipropan2-il ou 1-carboxietil, a linha ondulada significa que a ligação está na configuração cis ou trans, ou uma mistura destas.
  12. 12. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 5 e 7
    430/456
    10/32 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a fórmula (l-C-1):
    é um grupo selecionado dentre as seguintes fórmulas:
    431/456
    11/32 em que, cada R4a, R4b e R4d é independentemente hidrogênio, halogênio, OH, -CN, -C(=O)-R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR9, -OR9, alquil inferior opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído e R6 e R9 são conforme definidos
    432/456
    12/32 na reivindicação 1, a linha ondulada significa que a ligação está na configuração cis ou trans, ou uma mistura destas.
  13. 13. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a fórmula (l-C-1):
    (l-C-1) é um grupo selecionado dentre as seguintes fórmulas:
    433/456
    13/32
    434/456
  14. 14/32
    14. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido
    435/456
  15. 15/32 em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13,
    CARACTERIZADO pelo fato de que E é um grupo monocíclico ou cíclico fundido, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído tendo pelo menos um íon de amônio quaternário representado pela fórmula (I-D):
    (I-D) em que:
    a linha tracejada representa uma ligação no anel;
    a ligação ao átomo de nitrogênio catiônico se liga a L e a outra ligação se liga a R10; desde que, quando um átomo de nitrogênio catiônico se liga a R10, a linha tracejada é ausente, e quando um átomo de nitrogênio catiônico não se liga a R10, a linha tracejada é uma ligação simples entre o átomo de nitrogênio catiônico e um átomo vizinho ou um grupo alquileno entre o átomo de nitrogênio catiônico e um átomo de membro do anel diferente do referido átomo vizinho.
    15. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que E é um grupo monocíclico ou cíclico fundido, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído tendo pelo menos um íon de amônio quaternário representado pela fórmula (I-E):
    436/456
  16. 16/32 em que a ligação ao átomo de nitrogênio catiônico se liga a L, e a outra ligação se liga a R10; Rx é alquil inferior opcionalmente substituído.
    16. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que L é -S-, -CH2-S-, -CH=CH-S- ou -CH=CH-CH2S- e E é um grupo piridínio opcionalmente substituído ou um grupo piridínio fundido opcionalmente substituído.
  17. 17. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que E é um grupo selecionado dentre as seguintes fórmulas que são opcionalmente substituídas no anel;
    em que a ligação ao átomo de nitrogênio catiônico se liga a R10, a outra ligação se liga a L.
  18. 18. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceutica437/456
    17/32 mente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que E é um grupo selecionado dentre as seguintes fórmulas, as quais são opcionalmente substituídas no anel:
    438/456
    18/32
    439/456
  19. 19/32
    440/456
  20. 20/32 (77) em que, a ligação ao átomo de nitrogênio quaternário se liga a L, e a outra ligação se liga a R10;
    p é um número inteiro de 1 a 3;
    n é um número inteiro igual a 1 ou 2;
    Rx é alquil inferior opcionalmente substituído.
    19. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceutica mente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que E é selecionado a partir do grupo consistindo nas fórmulas (2), (3), (7), (10), (11), (26), (27), (41), (42), (59), (60) e (77).
    20. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que E é um grupo selecionado dentre as seguintes fórmulas, as quais são opcionalmente substituídas no anel:
    441/456
  21. 21/32 t/VW
    OH OH OH
    OH
    OH
    442/456
  22. 22/32
    OH
    OH
    443/456
  23. 23/32 em que a ligação ao átomo de nitrogênio quaternário se liga a L, e a outra ligação se liga a R10.
    21. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que E-R10 é um grupo selecionado dentre as seguintes fórmulas:
    444/456
  24. 24/32
    OH
    OH
    OH
    JWV em que a ligação ao átomo de nitrogênio quaternário se liga a L.
    22. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que E-R10 é representado pela fórmula:
    em que a ligação ao átomo de nitrogênio quaternário se liga a L.
    23. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que -L-E- é representado pela fórmula;
    em que a ligação ao átomo de nitrogênio quaternário se liga a R10, a outra li445/456
  25. 25/32 gação se liga ao composto cefem na posição 3.
    24. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é hidrogênio ou -OCH3.
    25. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um fenil opcionalmente substituído.
  26. 26. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é representado pela fórmula:
    NH em que X é N, C(-H) ou C(-Cl).
  27. 27. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que X é N.
  28. 28. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que X é C(-H) ou C(-Cl).
  29. 29. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceutica
    446/456
    26/32 mente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, CARACTERIZADO pelo fato de que R2A é hidrogênio, amino opcionalmente substituído, -SO3H, sulfonil amino opcionalmente substituído, carboxil, carbamoil opcionalmente substituído, hidroxil ou carbonilóxi substituído, e R2B é hidrogênio.
  30. 30. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que 0 amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, CARACTERIZADO pelo fato de que R2A é:
    amino substituído como mostrado abaixo:
    em que 0 anel B representa um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
    447/456
    27/32 carbamoil substituído como mostrado abaixo:
    Y Y A .nh hn\/y I
    Μ Ό- Y em que o anel B representa um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; ou carbonilóxi substituído como mostrado abaixo:
    em que o anel B representa um grupo heterocíclico opcionalmente substituído.
  31. 31. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, CARACTERIZADO pelo fato de que R2A e R2B são tomados em conjunto para formar:
    metilideno substituído como mostrado abaixo:
    hidroxi-imino substituído como mostrado abaixo:
    'vrtru
    448/456
    28/32 em que R9 é alquil inferior opcionalmente substituído.
  32. 32. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, CARACTERIZADO pelo fato de que R2A e R2B são tomados em conjunto para formar hidroxi-imino substituído como mostrado abaixo:
    em que:
    R7 e R8 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxil, carboxil, alquil inferior opcionalmente substituído, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou
    R7 e R8 podem ser tomados em conjunto com um átomo vizinho para formar um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
    Q é uma ligação simples, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; e m é um número inteiro de 0 a 3.
  33. 33. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de apresentar a fórmula (I-G-1):
    449/456
    29/32 em que cada símbolo é conforme definido acima.
  34. 34. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que R5A é hidrogênio e R5B é alquil inferior; R10 é um grupo representado pela fórmula (I-B);
    em que cada símbolo é conforme definido acima.
  35. 35. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    X é C(-H), C(-Cl) ou N;
    cada R7 e R8 é independentemente hidrogênio ou alquil inferior;
    R3 é hidrogênio;
    m é 0 ou 1;
    Q é uma ligação simples;
    L é -CH2-;
    450/456
    30/32
    E é um grupo selecionado dentre as seguintes fórmulas:
    (ZOI em que Rx é alquil inferior, p é um número inteiro de 1 a 3;
    G é uma ligação simples ou alquileno inferior;
    B é uma ligação simples;
    D é uma ligação simples, -C(=O)-, -C(=O)-C(=O)-, -NR6-C(=O)-C(=O)-, NR6C(=O)- ou -NH-C(=O)-C(=N-OR6a);
    R6 é hidrogênio ou alquil inferior;
    R6a é hidrogênio, metil, carboximetil ou 2-carboxipropano-2-il; a fórmula (1-B-2);
    n
    OH
    OH (1-B-2) é um grupo selecionado dentre as seguintes fórmulas:
    R4b em que cada R4a, R4b e R4c é independentemente hidrogênio, halogênio ou alquil inferior; R4d é hidrogênio, alquil inferior ou cicloalquil inferior.
    451/456
    31/32
  36. 36. Composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 5 e 7 a 9 CARACTERIZADO pelo fato de que a fórmula (I-C-1):
    em que:
    o anel A é definido como um sistema de anel heterociclo fundido compreendido de pelo menos dois (2) anéis fundidos juntamente;
    em que:
    R4 opcionalmente é substituído em cada um dos pelo menos dois (2) anéis do sistema de anel heterociclo fundido definido como anel A, de tal modo que cada substituinte R4 em cada anel do sistema de anel heterocíclico fundido, independentemente, é selecionado a partir dos substituintes idênticos ou diferentes;
    em que:
    cada R4 como definido acima, opcionalmente, é independentemente substituído em cada anel do anel heterocíclico fundido e é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, oxo, -OH, -CN, -NO2, -O-C(=O)-R9, -C(=O)-R9, -C(=O)-OH, -C(=O)OR9, -OR9, -NR9R9, -SO2R9, -SR9, -NR9-C(=O)-R9, alquil inferior opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído;
    desde que dois grupos hidroxil no anel A, respectivamente, se liguem aos átomos de carbono, cada um adjacentemente localizado; e n é um número inteiro de 0 a 2.
  37. 37. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, um éster no grupo carboxil, um composto amino protegido em
    452/456
    32/32 que o amino está presente no anel na cadeia lateral 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35.
  38. 38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADA pelo fato de que possui atividade antimicrobiana.
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