EA041847B1

EA041847B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-((1R,2S,5R)-5-(ТРЕТ-БУТИЛАМИНО)-2-((S)-3-(7-ТРЕТ-БУТИЛПИРАЗОЛО[1,5-a][1,3,5]ТРИАЗИН-4-ИЛАМИНО)-2-ОКСОПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ЦИКЛОГЕКСИЛ)АЦЕТАМИДА

Info

Publication number: EA041847B1
Application number: EA202090346
Authority: EA
Inventors: Бурку Селин Айтар; Алина Боровика; Коллин Чэн; Джордж Деерберг; Натан Р. Домагалски; Мартин Д. Истгейт; Ю Фан; Майкл Дэвид Бенгт Фенстер; Роберт В. Форест; Франциско Гонзалез-Бобес; Ребекка А. Грин; Мэттью Р. Хайки; Натаниэль Дэвид Копп; Круз Томас Е. Ла; Кэтлин Лаузер; Хонг Геун Ли; Дэвид К. Лихай; Хелен И. Луо; Томас М. Разлер; Скотт А. САВАЖ
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 2017-07-20
Filing date: 2018-07-19
Publication date: 2022-12-08

Description

Ссылка на родственные заявки

Согласно заявке на данное изобретение испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/534908, поданной 20 июля 2017 г., раскрытие которой включено в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится, в общем, к улучшенным способам получения N-((1R,2S,5R)-5(трет-бутиламино)-2-(^)-3-(7-трет-бутилпиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-иламино)-2-оксопирролидин-1ил)циклогексил)ацетамида, двойственного модулятора активности хемокинового рецептора.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Раскрывается улучшенный способ получения N-((1R,2S,5R)-5-(трет-бутилоамино)-2-((S)-3-(7-третбутилпиразоло[1,5-а] [ 1,3,5]триазин-4-иламино)-2-оксопирролидин-1 -ил)циклогексил)ацетамида формулы (I)

(I) .

Соединение I, кристаллические формы соединения I, композиции, содержащие соединение I, и альтернативный способ получения соединения I раскрыты в патенте США № 8383812, который выдан патентовладельцу настоящего документа и включен в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте. Соединение I может применяться в комбинации с некоторыми противораковыми средствами для лечения различных типов рака.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения I формулы

(I), предусматривающий следующие стадии: а) реакция соединения 1 формулы

NHBoc

Соединение 1, с соединением 2 общей формулы

R/^NHAc

Соединение 2, где R1 представляет собой уходящую группу, такую как галоген, ОАс и пр., и кислотой, такой как минеральная или органическая кислота, такая как MSA, CSA, ESA, или кислота Льюиса, такая как LiX, BF₃-этерат, в подходящем растворителе, таком как DCM, DCE, CHCl₃, CCl₄, диэтиловый эфир, THF, метил-трет-бутиловый эфир или другие эфирные растворители, с получением соединения 3 формулы

BocN—\

О

Соединение 3,

b) реакция соединения 3 в реакции восстановительного аминирования с первичным амином, представляющим собой трет-бутиламин t-BuNH₂;

- 1 041847 опосредованной кислотой Льюиса, такой как Ti(Oi-Pr)₄, за которой следует реакция с подходящим донором гидрида, таким как NaBH4, или комбинацией катализатора, такого как Pt/Al или Pd/C, и газообразного водорода с получением соединения 4 формулы

BocN—\ . NAc .NH · HX

Соединение 4, где соединение 4 может существовать в виде свободного основания или аммонийной соли, где X представляет собой неорганический противоион, такой как галоген, сульфат, или органический противоион, такой как тартрат или цитрат;

с) затем реакция соли соединения 4 с i-PrOH/H₂SO₄ или свободного основания сначала с NaOH, а затем с подходящей смесью кислоты/растворителя, такой как MSA/DCM в отношении 1:21,4 или H2SO4/IPA в отношении 1:588, с получением соединения 5 формулы

NAc

ΝΗ - 2HX

Соединение 5, где соединение 5 может существовать в виде свободного основания или аммонийной соли, где X представляет собой неорганический противоион, такой как галоген, сульфат, или органический противоион, такой как тартрат или цитрат;

d) реакция соединения 5 или его соли в восстановительном аминировании в соответствующем растворителе и используя источник гидрида, такой как триацетоксиборгидрид, с соединением 6 формулы о

.0

ΒηΟ

NHCbz

Соединение 6, с получением соединения 7 формулы

е) которое затем приводят в реакцию с кислотой, такой как TFA, в присутствии NH2OH или его соли и подходящего растворителя с получением соединения 8 формулы

NHCbz

BnO₂C NH

ЩНАс .NH

Соединение 8,

f) которое затем приводят в реакцию с кислотой, такой как TFA, основанием и нагревают до 45-70°С в соответствующем растворителе, таком как толуол, изопропилацетат, н-гептан, NMP, DMF, диэтиловый эфир, THF, метил-трет-бутиловый эфир или другие эфирные растворители или смеси растворителей, с получением соединения 9 формулы

NHCbz

Ff ⁰

Λ \NHAc .NH

Соединение 9,

g) затем удаление защитной группы при помощи подходящего способа, такого как гидрирование с Pd/C, при котором ее можно выделять в виде свободного основания или моно- или бис-соли, образованной реакцией с кислотой, такой как HCl или HBr, где X представляет собой галоген, с получением со-

- 2 041847 единения 10 формулы

Соединение 10,

h) которое затем приводят в реакцию с соединением 11а формулы х

соединение 11а, где X представляет собой уходящую группу, такую как галоген, азот или OR, где R представляет собой алкил, арил, подходящий фосфо- или сульфатный сложный эфир, с получением соединения I, которое кристаллизуется из подходящей смеси растворителей, такой как 2-МеТНР/н-гептан или другой эфир/углеводороды.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются новые промежуточные соединения, показанные в таблице ниже, которые используют в способе настоящего изобретения.

№ соединения	Структура
3	BocN—\ О
4	BocN—\ О'“ \^ΝΗ · НХ
4а	BocN—\ \^NAc Ст со₂н II . н—1—он но-\|-н \^NH СО2Н
5	HN—у О'* \^NH . 2НХ

- 3 041847

5а	HN—д ^•2H₂SO₄
7	NHCbz BnOzC^^^N—\ θ.
8	NHCbz ВпОгС^^^ЫН _xNHAc \^NH
9	₄NHCbz ^A^NHAc
10	₄nh₂ ^/^_ANHAc x^NH · 2HX
10а	NH₃Br~ ^A^NHAc \^NH₂Br“
14	О JL ^\^SR₃ R.,0 γ NHR₂O
14а	о ^ΒηθΛ^Ύ^δ^ο ΒηΟ^,ΝΗ О Т О

В одном варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором уходящая группа на стадии а) первого аспекта представляет собой галоген или уходящую группу ОАс.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором кислота на стадии а) первого аспекта представляет собой минеральную или органическую кислоту.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором кислота на стадии а) первого аспекта представляет собой MSA, CSA или ESA.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором кислота на стадии а) первого аспекта представляет собой кислоту Льюиса.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором кислота Льюиса представляет собой LiX, где X представляет собой галоген, или BF₃-этерат.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором растворитель на стадии а) первого аспекта представляет собой DCM, DCE, CHCl₃ или CCl₄ или их смесь.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором соединение 4 первого аспекта представляет собой свободное основание.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором

- 4 041847 соединение 4 первого аспекта представляет собой аммонийную соль.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором смесь кислоты/растворителя на стадии с) первого аспекта представляет собой MSA/DCM в отношении 1:21,4.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором кислота на стадии е) первого аспекта представляет собой TFA, а растворитель представляет собой толуол.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором соединение 8 первого аспекта реагирует с кислотой или основанием.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором соединение 8 нагревают в растворителе/смеси растворителей, где растворители представляют собой толуол, изопропилацетат, н-гептан, NMP, DMF, диэтиловый эфир, THF, метил-трет-бутиловый эфир или другие эфирные растворители.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором при восстановительном аминировании на стадии b) первого аспекта используют Pd/C и МеОН, а при восстановительном аминировании на стадии d) используют триацетоксиборгидрид натрия.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором соль HBr и соединения 10 образуются на стадии g).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором на стадии h) первого аспекта соединение 11 активируется 1-метилимидазолом и дифенилфосфорилхлоридом с получением соединения 11а.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения на стадии а) второго аспекта R1 представляет собой C₁-С6-алкил или бензил; a R₂ представляет собой C₁-С6-алкил, -С(О)О-С1-Сбалкил, -С(О)О-бензил, -SO₂NH-C₁-С₆-алкил, -SO₂NH-бензил, -P(O)-N-C₁-С₆-алкил, -Р(О)-N-бензил, -N-C₁-С6-алкил или N-бензил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения на стадии b) второго аспекта R₃ представляет собой водород, C₁-С₁₂-алкил или бензил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором активирующий реагент на стадии b) второго аспекта представляет собой DCC, Piv₂O, PivCl или (COCl)₂.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором активирующий реагент на стадии b) второго аспекта представляет собой додекантиол или другие тиолы (R₃).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт способ, в котором восстанавливающее средство на стадии с) второго аспекта представляет собой Pd/C, а восстанавливающее средство представляет собой Et₃SiH.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает соединение I, полученное способами, описанными в настоящем документе.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает соединение 3, описанное в настоящем документе.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает соединение 4, в частности соединение 4а, описанное в настоящем документе.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает соединение 5, в частности соединение 5а, описанное в настоящем документе.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает соединение 7, описанное в настоящем документе.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает соединение 8, описанное в настоящем документе.

Способы настоящего изобретения имеют несколько важных преимуществ относительно синтезов соединения I уровня техники. В частности, из-за короткой последовательности химических стадий, высоких выходов и усовершенствования способа были значительно улучшены производительность, время цикла и общий выход. Кроме того, способ постоянно обеспечивает соединение I высокого качества для применения в качестве фармацевтического АФИ.

Подробное раскрытие настоящего изобретения Примеры

Настоящее изобретение будет теперь дополнительно описано при помощи следующего рабочего примера(ов), который является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения. Все температуры представлены в градусах Цельсия (°С), если иное не указано. Эти примеры являются иллюстративными, а не ограничивающими, и следует понимать, что могут быть другие варианты осуществления, которые попадают в сущность и объем настоящего изобретения, которое определено формулой изобретения, приложенной к нему.

Для простоты ссылки следующие сокращения могут быть использованы в настоящем документе.

- 5 041847

Сокращения	Название
CH₃CN, MeCN	ацетонитрил
водн.	водный
Bn	бензил
Вос	/ире/и-бутилкарбамат
ВосгО	ди-/ире/и-бутилдикарбонат
Ви	бутил
Cbz	бензилкарбамат
КОНЦ.	концентрированный
DCC	дициклогексилкарбодиимид
DCE	дихлорэтан
DCM	дихлорметан
DEA	диэтаноламин
DMAP	4-Н,Н-димпетиламинопиридин
DMF	диметилформамид
DMSO	диметилсульфоксид
экв.	эквиваленты
Et	этил
EtOAc	этилацетат
EtOH	этанол
Et₂O	диэтиловый эфир
Et₃N	триэтиламин
Et₃SiH	триэтилсилан
ч	час(ы)
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
H2SO4	серная кислота
IP Ac	изопропилацетат
z-PrOH	изопропанол
Kf,kf	Карл Фишер
kLa	коэффициент массопереноса
LAH	алюмогидрид лития
Me	метил
MeOH	метанол
MSA	метансульфоновая кислота
MTBE	метил-трет-бутиловый эфир
NH2OH	гидроксиламин
NMI	1 -метилимидазол
ЯМР	ядерный магнитный резонанс
Pt/Al	платина на оксиде алюминия
Pd/Al₂O₃	палладий на оксиде алюминия
Pd/C	палладий на угле
Ph	фенил
RAP	процент относительной площади
k.t./KT	комнатная температура
насыщ.	насыщенный
STAB	триацетоксиборгидрид натрия
ABu	третичный бутил
ABuOH	третичный бутанол
TCFH	гексафторфосфат тетраметилхлорформамидиния
TFA	трифторуксусная кислота
THF	тетрагидрофуран
Ti(OPr)₄	изопропоксид титана(1У)
Z-ASP-OBZL	β-бензиловый сложный эфир N-Cbz-L-аспарагиновой кислоты

Пример 1. Получение соединения 3.

NHBoc Вис N

AcHN^OAc | |] Соединение 2II

Т DCM. 40 мопьн. % MSAД ° МТВЕ, н-гептзн. 0^;С

Соединение 1 Соединение 3 г соединения 1, эквиваленты рассчитаны в пересчете на соединение 1.

Стадия 1. Реакция.

В 250 мл реактор Chemglass загружали соединение 1 (25,0 г), соединение 2 (24,8 г, 1,6 экв.) и DCM (47,4 мл). Реакционную смесь перемешивали, пока все твердые вещества не растворялись, а затем охлаждали до 0°С. В реакционную смесь по каплям добавляли раствор MSA (3,07 мл, 0,40 экв.) в DCM (11,8 мл) с такой скоростью, что внутренняя температура реакционной смеси не повышалась выше 2°С

- 6 041847 (~30 мин). Реакционный поток затем состаривали при ~0°С в течение 21-24 ч.

Стадия 2. Обработка.

Реакцию гасили при помощи добавления водн. NaOAc (0,5 М, 125 мл) с последующей дополнительной загрузкой DCM (175 мл). Двухфазную смесь перемешивали, и фазы разделялись. Обогащенную продуктом органическую фазу промывали водой (150 мл), а затем 10% (мас./мас.) Na₂HPO₄(водн.) (~150 мл, пока рН водного слоя не становился >7). Слоям позволяли осесть, а затем разделяли.

Стадия 3. Сушка.

Обогащенный продуктом органический поток подвергали дистилляции до минимального объема, а затем последующей дистилляции с постоянным объемом путем порционного добавления МТВЕ (~100 мл порции, температура рубашки 80°С), пока величина мольных отношений дистиллята не становилась ~200:1 MTBE/DCM, а остаточную воду измеряли как <0,1 мас.%. Поток продукта затем концентрировали до конечного объема ~130 мл (~31 мас.% соединения 3 в МТВЕ).

Стадия 4. Кристаллизация.

Обогащенный по продукту поток охлаждали до 50°С и н-гептан (50,5 мл) медленно добавляли в течение 10-минутного периода (~25 мас.% раствор соединения 3 в ~35% н-гептане/МТВЕ (об./об.)). Твердое соединение 3 (0,63 г, эквивалентно ~2 мас.% соединения 3, присутствующего в технологическом потоке) затем добавляли и смесь состаривали при ~50°С в течение ~30 мин. Затем суспензию охлаждали до ~22°С в течение 3-часового периода, состаривали при 22°С в течение 3 ч, затем охлаждали до ~0°С в течение 3-часового периода и состаривали при этой температуре, пока <6 мас.% массы соединения 3, изначально присутствующего, не оставалось в супернатанте.

Стадия 5. Выделение.

Суспензия представляла собой суспензию на фильтре при 0°С, и ее промывали дважды при помощи 50:50 н-гептана/МТВЕ (об./об.) (~75-100 мл).

Стадия 6. Сушка.

Выделенное соединение 3 сушили при комнатной температуре под полным вакуумом. Выделяли 27,70 г соединения 3 (выход 82,9%, >99% LCAP при λ205 нм, 100% мощность) в виде белого твердого вещества.

Анализ при помощи ВЭЖХ:

Соединение 3: 98,9 AP (активного фармацевтического средства) (8,46 мин);

Градиент:

начало % B = 0, конец % B = 100.

Время градиента: 10 мин.

Расход: 1 мл/мин.

Длина волны 1: 205 нм.

Длина волны 2: 220 нм.

Растворитель A: 0,05% TFA в MeOH:вода (20:80).

Растворитель B: 0,05% TFA в MeOH:CH₃CN (20:80).

Колонка: Phenomenex Luna C18(2), 3 мкм, 4,6x150 мм.

Данные ЯМР представлены как смесь ротамеров:

1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 1,45 (s, 38Н), 1,94-2,08 (m, 13Н), 2,08-2,47 (m, 17Н), 2,48-2,61 (m, 1Н), 2,62-2,83 (m, 8Н), 4,25-4,34 (m, 3Н), 4,36 (br. s., 1Н), 4,42-4,56 (m, 2Н), 4,64 (d, J=6,82 Гц, 3H), 4,704,81 (m, 3Н), 4,93 (br. s., 3H), 5,19 (br. s., 1H) частей на миллион;

¹³С-ЯМР (101 МГц, хлороформ-d) δ 21,30 (s, 1С), 22,57 (s, 1С), 28,21 (s, 1С), 34,76 (s, 1С), 40,86 (s, 1С), 42,88 (s, 1С), 53,45 (s, 1С), 54,11 (s, 1С), 54,81 (s, 1С), 55,40 (s, 1С), 60,27 (s, 1С), 61,48 (s, 1С), 81,10 (s, 1С), 152,65 (s, 1С), 153,02 (s, 1С), 167,54 (s, 1С), 208,30 (s, 1С), 209,51 (s, 1С) частей на миллион.

Пример 2. Получение соединения 4а.

Ti(OiPi% ΡΒυΝΗ;

Pd/c,n₂ и но·

-он

-н

Соединение 3

Соединение 4а

Все эквиваленты рассчитывали в пересчете на соединение 3 (300,0 г).

Стадия 1. Образование имина.

В 4-литровую бутыль (реактор А) добавляли (3aR,7aS)-трет-бутил-3-ацетил-5-оксооктагидро-1Hбензо[d]имидазол-1-кαрбоксилат (соединение 3, 1,0 экв., 1,06 моль), THF (5 л/кг), тетра(изопропоксид)титана (1,7 экв., 1,81 моль) и 2-метил-2-пропанамин (1,5 экв., 1,59 моль). Полученную смесь состаривали в течение 4-16 ч при 25°С.

- 7 041847

Стадия 2. Восстановительное аминирование.

В 5 л реактор Buchi (реактор В) добавляли Pd/C (54% влажный; 5 мас.%, 13,5 ммоль) и МеОН (0,67 л/кг). Смесь фильтровали и промывали при помощи THF (3x0,5 л/кг), затем переносили назад в реактор В. Смесь иминов из реактора А затем добавляли в реактор В. Реактор А промывали при помощи THF (0,67 л/кг) и смывки добавляли в реактор В. Реактор В продували три раза азотом, а затем два раза водородом. В реакторе В затем нагнетали давление водородом до 30 фунтов/кв. дюйм и перемешивали при 600 об/мин в течение 2 ч.

Стадия 3. Обработка реакции.

Реакционную смесь фильтровали через 0,-микронный фильтр Cuno. Реактор В затем промывали при помощи THF (2x0,83 л/кг). Объединенный фильтрат и смывки добавляли в 10 л реактор Chemglass (реактор С), а затем 2-пропанамин (2,0 экв., 2,12 моль) и 5н. NaOH (0,37 экв., 375 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем фильтровали. Реактор и осадок промывали при помощи THF (2x4 л/кг), затем осадок промывали дополнительным количеством THF (3,3 л/кг). Мутный фильтрат снова фильтровали, затем добавляли в 10 л реактор Chemglass (реактор D), а затем смывки.

Стадия 4. Кристаллизация.

Смесь в реакторе D концентрировали под пониженным давлением до 2,7 л/кг, затем растворитель меняли на ацетон посредством дистилляции с постепенной заменой растворителя. В этой операции использовали ацетон (5,4 л/кг) и 5,4 л/кг растворителя удаляли из реактора D. В смесь добавляли ацетон (10,6 л/кг), затем раствор L-виннокаменной кислоты (0,93 экв., 988 ммоль) в МеОН (1 л/кг), а затем дополнительное количество ацетона (5,7 л/кг) при 45°С. Полученную смесь охлаждали до 25°С в течение 2 ч и состаривали в течение 16 ч.

Стадия 5. Выделение.

Суспензию в реакторе D отфильтровывали. Реактор промывали ацетоном (2,7 л/кг). Осадок затем промывали этими смывками из реактора, а затем ацетоном (2,3 л/кг). Продукт сушили под вакуумом при 35°С в течение 5 ч. Продукт, соединение 4а, 2,3-дигидроксисукцинат (3aR,5R,7aS)-трет-бутил-3-ацетил5-(трет-бутиламино)октагидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата выделяли в виде белого твердого порошка. 462 г, выход 89%.

Альтернативные процедуры.

Стадия 2. Альтернативное восстановительное аминирование.

Реактор В вакуумировали азотом. Реакционный раствор из реактора А переносили в реактор В. 5% платину на оксиде алюминия (Pt/Al, 0,10 кг, 0,10 кг/кг) загружали в реактор В, а затем промывали тетрагидрофураном из реактора А в реактор В (1,0 л, 0,89 кг, 1,0 л/кг). Реактор В дважды продували азотом при 20-30°С. Смесь перемешивали при 25°С, 0,45-0,55 МПа в течение 16 ч. Реактор В затем вентилировали и продували азотом. Смесь фильтровали в реактор А и тетрагидрофуран (1,0 л, 0,89 кг, 1,0 л/кг) использовали в качестве промывки.

Стадия 3. Альтернативная обработка реакции.

Воду (7,5 л, 7,5 кг, 7,5 л/кг) и трехосновный цитрат аммония (4,39 кг, 5,1 экв.) загружали в реактор С. Реакционный поток из реактора А переносили в реактор С с такой скоростью, что температура не превышала 30°С. Смесь в реакторе С нагревали до 40-50°С и состаривали в течение 1 ч. Смесь в реакторе С охлаждали до 15-25°С и перемешивали в течение 0,5 ч. Перемешивание останавливали и фазам позволяли осесть в течение 1 ч при 15-25°С (целевые 20°С). Фазы разделяли и нижний водный слой из реактора С направляли в отходы.

Партию концентрировали, пока 2-3 л/кг не оставалось относительно (3aR,7aS)-трет-бутил-3-ацетил5-оксооктагидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (соединения 3). Метил-трет-бутиловый эфир загружали (5,0 л, 3,7 кг, 5,0 л/кг) не более чем при 50°С в реактор С. Партию снова концентрировали, пока 2-3 л/кг не оставалось относительно соединения 3. Метил-трет-бутиловый эфир (10,0 л, 7,4 кг, 10,0 л/кг) затем загружали в реактор С.

В реактор А (предварительно промытый) загружали воду (0,94 л, 0,94 кг, 0,94 л/кг) и хлорид натрия (0,10 кг, 0,10 кг/кг). Температуру массы в реакторе С доводили до 15-25°С. Раствор хлорида натрия из реактора А добавляли в массу в реакторе С и перемешивали в течение 0,5 ч. Перемешивание останавливали и фазам позволяли осесть в течение 1 ч при 15-25°С, целевых 20°С. Фазы затем разделяли и нижний водный слой из реактора С направляли в отходы.

Реакционный поток из реактора С фильтровали в чистый и заполненный азотом реактор D. Добавляли метанол (5,0 л, 3,96 кг, 5,0 л/кг) в реактор С, затем переносили в реактор D. Партию в реакторе D концентрировали, пока 2-3 л/кг не оставалось относительно соединения 3.

Стадия 4. Альтернативная кристаллизация.

Загружали метанол в реактор D (4,0 л, 3,16 кг, 4,0 л/кг) посредством встроенного фильтра не более чем при 50°С. Определяли количество соединения 4 в растворе. Добавляли метанол (2,0 л, 1,58 кг, 2,0 л/кг) и L-(+)-виннокаменную кислоту (1,15 экв. относительно соединения 4 в растворе) в реактор С при 10-30°С. Раствор L-(+)-виннокаменной кислоты затем переносили в реактор D посредством встроенного фильтра при 20-30°С и раствор в реакторе D нагревали до 48-53°С. МТВЕ (18,0 л, 13,3 кг, 18,0 л/кг)

- 8 041847 затем загружали в реактор D при 48-53°С с такой скоростью, что температура оставалась выше 48°С.

Реакционную смесь состаривали при 48-53 °С, пока твердый осадок не наблюдали, затем охлаждали до

20-25°С со скоростью 5-10°С/ч и состаривали в течение 4 ч.

Стадия 5. Альтернативное выделение.

Твердые вещества затем отфильтровывали. Метил-трет-бутиловый эфир (2,0 л, 1,48 кг, 2,0 л/кг) загружали в реактор D посредством встроенного фильтра и использовали для промывки осадка продукта. Осадок сушили при заданном значении рубашки 45-50°С, под пониженным давлением с продувкой азотом в течение не менее 10 ч.

Анализ при помощи ВЭЖХ: Соединение 4а: 99,6 АР (6,8 мин).

Колонка: YMC ProC18, 5 мкм, 50x4,6 мм.

Растворитель А: 0,05% TFA в CH₃CN:вода (5:95).

Растворитель В: 0,05% TFA в CH3CN.

Градиент: % В: 0 мин 0%; 8 мин 25%; 0 мин 100%.

Время остановки: 12 мин.

Расход: 1,0 мл/мин.

Длина волны: 205 нм.

¹Н-ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 4,98 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,92 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,45 (dt,J=10,9, 5,8 Гц, 1H), 4,36-4,30 (m, 4,4Н), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 2Н), 3,27 (ddd, J=4,8, 3,3, 1,5 Гц, 4,4Н), 2,93 (d, J=14,4 Гц, 1H), 2,81 (d, J=15,9 Гц, 1H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,27-2,21 (m, 1H), 2,09 (s, 3Н), 2,02 (s, 3Н), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 3Н), 1,46 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 1,32-1,21 (m, 1H);

¹³С-ЯМР (100 МГц, метанол-d4) δ 177,3, 170,2, 170,1, 156,2, 155,9, 82,6, 82,4, 74,4, 62,3, 61,4, 59,5, 59,4, 57,9, 56,5, 55,6, 55,4, 51,6, 51,3, 50,0, 33,4, 31,8, 30,9, 28,8, 26,7, 26,7, 26,6, 26,5, 24,9, 22,1, 21,2.

Пример 3. Получение соединения 9.

Соедин ени е 4а Соедин ени е 5а

DCM NaBHiOAcjj

NHCbz

Соединение б pHCbz

Соединение 7 Соединение 8 Соединение 9 бенз1от4(£МЧ(л5₇2А4_х;?у2-ацетамщо-Н^ оксопирр опидин-3-ип)кар бамат

Стадия 1. Снятие защитных групп Вос.

г (102,13 ммоль) соединения 4а и 2-пропанол (4 мл/г лимитирующего компонента реакции) смешивали и нагревали до 58°С. Концентрированную серную кислоту (0,63 г/г лимитирующего компонента реакции или 3 экв.) загружали в реакционную смесь в течение ~1 ч и состаривали при 58°С в течение всего 4 ч. Партию охлаждали до 40°С и твердые вещества затем отфильтровывали. Осадок промывали 2-пропанолом (2 мл/г лимитирующего компонента реакции) и сушили при 60°С в течение 12 ч с получением соединения 5а.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,53-8,96 (m, 9H), 8,38-8,03 (m, 5H), 7,98 (br. d., J=7,0 Гц, 1H), 7,86 (br. d., J=2,7 Гц, 1H), 4,86 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4,74 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4,68-4,52 (m, 4H), 4,46 (dt, J=11,3, 6,0 Гц, 1H), 3,90 (br. s., 2H), 3,78 (br. d., J=4,6 Гц, 1H), 3,40 (br. s., 3H), 2,41-2,21 (m, 3H), 2,21-1,95 (m, 13H), 1,93-1,77 (m, 5H), 1,61 (q, J=12,2 Гц, 2H), 1,52-1,40 (m, 1H), 1,33 (br. d., J=12,2 Гц, 24Н), 1,04 (d, J=6,1 Гц, 1H).

Стадии 2-5. Все эквиваленты рассчитывали в пересчете на соединение 5а.

Стадия 2. Восстановительное аминирование.

В 2 л реактор, содержащий смесь соединения 5а (58,01 г, 1,0 экв., 133,8 ммоль), соединения 6 (47,95 г, 1,05 экв., 140,5 ммоль) и DIPEA (69,02 г, 4,0 экв., 535,2 ммоль) в метиленхлориде (DCM, 870 мл, 15 л/кг), добавляли триацетоксиборгидрид натрия (32,16 г, 1,13 экв., 151,7 ммоль) и полученную реакционную массу перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции согласно анализу ВЭЖХ воду (580 мл, 10 л/кг) медленно добавляли и полученную двухфазную жидкую смесь перемеши- 9 041847 вали в течение 12 ч, после чего перемешивание останавливали, чтобы обеспечить разделение фаз. Нижний органический слой концентрировали до 290 мл остаточного объема под пониженным давлением и изопропилацетат (IPAc, 580 мл, 10 л/кг) загружали в реактор. Полученную однородную смесь снова концентрировали до конечного объема 290 мл под пониженным давлением 200 мбар. После второго добавления IPAc (290 мл, 5 л/кг) смесь концентрировали третий раз до конечного объема 290 мл и выполняли третью загрузку IPAc (232 мл, 4 л/кг), обеспечивая обогащенный по соединению 7 раствор в IP Ас (9 л/кг), готовый для обработки на следующей стадии.

Стадия 3. Отщепление метиленового эфира.

В вышеуказанный раствор соединения 7, охлажденный до 10°С, добавляли раствор 50 мас.% водного гидроксиламина (11,36 г, 1,30 экв., 172,0 ммоль), а затем TFA (51,84 г, 3,4 экв., 454,6 ммоль). Полученную смесь нагревали при 56-57°С в течение 4,5 ч. После завершения реакции согласно анализу ВЭЖХ гетерогенную смесь охлаждали до 0°С и 290 мл 2н. водного NaOH (580 ммоль, 4,35 экв.) медленно добавляли от 5 до 10°С. Двухфазную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5-10°С перед остановкой перемешивания для обеспечения разделения фаз. Верхний органический слой обрабатывали при помощи 220 мл 17 мас.% водного K3PO4 при 5°С в течение 1 ч с перемешиванием и в течение 30 мин без перемешивания для обеспечения разделения фаз. Верхний органический слой промывали при 10°С при помощи 232 мл 14 мас.% водного NaCl (4 л/кг) в течение 30 мин с перемешиванием и 30 мин без перемешивания для обеспечения разделения фаз. Верхний органический слой концентрировали до конечного объема 290 мл (5 л/кг) при пониженном давлении 100 мбар, после чего добавляли толуол (464 мл, 8 л/кг) и полученную смесь концентрировали второй раз до 290 мл при 100 мбар и температуре рубашки <70°С. Второе добавление толуола (464 мл, 8л/кг), за которым следовало третье концентрирование до остатка 5 л/кг, проводили при тех же условиях температуры и давления, после чего остаток от дистилляции разбавляли дополнительным количеством толуола (232 мл, 4 л/кг) с получением раствора соединения 8 в сухом толуоле, готового для обработки на следующей стадии.

Стадия 4. Образование колец с получением соединения 9.

Обогащенный соединением 8 раствор в толуоле обрабатывали уксусной кислотой (14,15 г, 1,75 экв. 235,6 ммоль) и полученную смесь нагревали при перемешивании при 57°С в течение 5 ч, в момент чего реакция завершалась, что показано анализом при помощи ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, после чего добавляли воду (523 мл, 9 л/кг) и двухфазную смесь выдерживали в течение 1 ч с перемешиванием и 1 ч без перемешивания перед переносом обогащенного соединением 9 водного слоя в новый реактор. Водный слой смешивали с IPAc (1,16 л, 20 л/кг) при 25-30°С и 40 мас.% водный K3PO4 (149 мл, 3 экв.) добавляли и двухфазную смесь перемешивали в течение 45 мин перед обеспечением разделения фаз и переносом соединения 9 из водного слоя в органический слой. Органический слой промывали водой (175 мл, 3 л/кг) при 25-30°С с перемешиванием перед откидыванием водной промывки после разделения фаз. Органический слой концентрировали до остатка 525 мл (9 л/кг) под давлением 300 мбар с температурой рубашки <75°С, после чего IPAc (290 мл) загружали и снова дистиллировали до 525 мл для сушки смеси с содержанием остаточной воды не более чем 500 частей на миллион.

Стадия 5. Кристаллизация и выделение.

Остаток от дистилляции разбавляли при помощи IPAc (60 мл, 1 л/кг) и температуру доводили до 60°С и 1 мас.% затравочных кристаллов соединения 9 (580 мг) добавляли для активации кристаллизации. Полученную суспензию состаривали в течение 2 ч при 55-60°С, после чего дальнейшую кристаллизацию активировали медленным добавлением н-гептана (270 мл, 4,65 л/кг). Суспензию охлаждали до 20°С по меньшей мере в течение 2 ч, перемешивали несколько часов перед сбором твердых веществ фильтрацией, промывали один раз IPAc/н-гептаном 35/65 об./об. (4,5 л/кг) и один раз н-гептаном (7,5 л/кг). Осадок на фильтре сушили под вакуумом при 60°С с обеспечением соединения 9 в виде белого твердого вещества (45,87 г, выход 76,2%).

Анализ при помощи ВЭЖХ:

BnOH: 0,1 АР (5,33 мин); соединение 9, бензил-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-ацетамидо-4-(третбутиламино)циклогексил)-2-оксопирролидин-3-ил)карбамат: 99,5 АР (6,91 мин); неопределенная примесь I: 0,3 АР (7,63 мин); неопределенная примесь II; 0,2 АР (9,86 мин).

Колонка: YMC ProC18 5 мкм 4,6x50 мм.

Растворитель А: 0,05% TFA в CH₃CN:вода (5:95).

Растворитель В: 0,05% TFA в CH3CN.

Градиент: % В: 0 мин 0%; 8 мин 25%; 15 мин 100%.

Расход: 1,0 мл/мин.

Длина волны: 205 нм.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,35 (br. s., 1H), 7,37-7,26 (m, 5Н), 6,00 (br. d., J=7,1 Гц, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,56 (br. s., 1H), 4,31 (q, J=7,4 Гц, 1H), 3,93 (br. d., J=11,6 Гц, 1H), 3,36 (br. t, J=6,6 Гц, 2H), 3,15 (br. t, J=3,0 Гц, 1H), 2,47-2,31 (m, 1H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,87-1,57 (m, 6H), 1,12 (s, 9H) частей на миллион;

- 10 041847 ¹³С-ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 172,22, 169,57, 156,60, 136,65, 128,36, 127,94, 127,83, 83,64, 66,60,

53,66, 52,99, 51,61, 47,81, 45,89, 42,91, 34,32, 33,59, 29,66, 28,32, 23,81, 19,86 частей на миллион.

Пример 4. Получение соединения 10а.

NHCbz NH₃Br i V1) 5%Pd/C (Юмасс. %) Л

N ° IP A, 35^DC_; Ν ^ϋ .NHAc 30 фунтов/кв. дюйм ^%.NHAc

LJ 2)НВг(водн.\48 масс. % L^J ^NH ^МН₂Бг’

Соединение 9 Соединение 10а

Все эквиваленты рассчитаны в пересчете на бензил-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-ацетамидо-4-(третбутиламино)циклогексил)-2-оксопирролидин-3-ил)карбамат (соединение 9; 10,0 г).

Стадия 1. Реакция гидрирования.

В 300 мл бомбовый реактор Парра загружали 7,1 кг/кг (9 л/кг) i-PrOH, бензил-((S)-1-((1S,2R,4R)-2ацетамидо-4-(трет-бутиламино)циклогексил)-2-оксопирролидин-3-ил)карбамат (соединение 9; 10,0 г) и 0,05 кг/кг (5 мас.%) 5% катализатора Pd/C в 50% водном растворе. Емкость затем герметизировали и делали инертной. Последовательность нагнетания давления до 30 фунтов/кв. дюйм при помощи N2, затем вентилирования до 8 фунтов/кв. дюйм повторяли три раза. Атмосферу заменяли на водород путем выполнения последовательности нагнетания давления до 30 фунтов/кв. дюйм при помощи H₂, затем вентилирования до 8 фунтов/кв. дюйм три раза. Давление устанавливали на 30 фунтах/кв. дюйм, и устанавливали для поддержания на постоянном давлении в течение всего хода реакции. Рубашку устанавливали для нагревания реакционной смеси до 35°С. Перемешивание устанавливали так, что kLa>0,02 с^-1. Смесь перемешивали при 35 °С и 30 фунтах/кв. дюйм в течение 3-5 ч. Емкость вентилировали, затем продували N2 путем нагнетания давления до 30 фунтов/кв. дюйм и вентилировали емкость до 8 фунтов/кв. дюйм три раза. Анализ при помощи ВЭЖХ показал <0,30 RAP исходного материала.

Стадия 2. Обработка реакции.

Реакционную смесь фильтровали через 0,5 мкм фильтр, затем 0,2 мкм патронный фильтр Cuno и промывали 2-пропанолом (2 л/кг) в чистый реактор.

Стадия 3. Кристаллизация.

В емкость загружали 7,9 кг/кг (10 л/кг) i-PrOH, нагревали до 50°С в инертной атмосфере, а затем HBr 0,95 кг/кг (2,5 моль/моль; 48 мас.%, водный). 1,88 кг/кг (18 мас.% всего технологического потока), содержащие свободное основание соединения 10, добавляли в раствор HBr и состаривали в течение 1-3 ч при 45-50°С. 8,54 кг/кг (82 мас.% всего технологического потока) технологического потока свободного основания загружали в течение 1-часового периода, раствор состаривали при 50°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до 20°С в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и реактор промывали при помощи 3 л/кг i-PrOH. Осадок затем промывали смывкой реактора. Осадок промывали дважды 2-пропанолом (3 л/кг). Влажный осадок сушили в вакуумной печи при 70°С под вакуумом в течение 24 ч. Продукт бромид (S)-1-((1S,2R,4R)-2-ацетамидо-4-(трет-бутиламино)циклогексил)-2-оксопирролидин-3-аминия (соединение 10а) выделяли в виде белого твердого порошка (выход 86%).

Анализ при помощи ВЭЖХ:

Бензиловый спирт: <0,20 АР (3,7 мин); N-((1R,2S,5R)-2-((S)-3-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-5(трет-бутиламино)циклогексил)ацетамид (соединение 9): >99,60 АР (4,7 мин); бензил-((S)-1-((1S,2R,4R)2-ацетамидо-4-(трет-бутиламино)циклогексил)-2-оксопирролидин-3-ил)карбамат (соединение 8): <0,20 АР (13,3 мин).

Колонка: Waters XBridge Phenyl, 3,5 мкм, 4,6x150 мм.

Растворитель А: Вода:MeCN:MeOH (90:8:2 + 0,05% NH4OH).

Растворитель В: MeCN:MeOH (80:20 + 0,05% NH4OH).

Градиент: %В: 0 мин 22%; 20 мин 55 %; 25 мин 90%; 30 мин 22%; 35 мин 22%.

Время остановки: 35 мин.

Расход: 1 мл/мин.

Длина волны: 220 и 205 нм.

Объем впрыска: 10 мкл.

Температура колонки: окружающая.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,39 (br. s., 5H), 7,80 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,23-4,06 (m, 2H), 3,95 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,87 (br. t, J=8,6 Гц, 1H), 3,67-3,51 (m, 2H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,15 (dq, J=12,4, 9,0 Гц, 1H), 2,02-1,67 (m, 9H), 1,45-1,28 (m, 9H);

¹³С-ЯМР (101 МГц, DMSO-d₆) δ 170,5, 168,9, 57,8, 51,0, 49,8, 47,5, 47,2, 45,2, 32,7, 26,5, 26,0, 24,8, 23,6, 22,7.

- 11 041847

Пример 5.Получение соединения I.

Соединение II nsp NHt-Bu

ЦДбэкв.) ^U „ _т

Соединение 1

Стадия 1. Активация соединения 11.

Соединение 11 (7,16 г, 1,76 экв.), 1-метилимидазол (66 мл) и дихлорметан (DCM, 44 мл) загружали в реактор с рубашкой, оборудованный мешалкой сверху. Температуру рубашки устанавливали на 0°С. Дифенилфосфорилхлорид (1,76 экв., 7,75 мл) добавляли по каплям с такой скоростью, что температура партии поддерживалась на уровне <5°С. Реакционную смесь состаривали в течение ~20 ч при 0°С и отбирали образец (25 мкл в 10 мл безводного МеОН) для завершения реакции.

Стадия 2. Реакция сочетания.

Технологический поток на стадии 1 разбавляли при помощи DCM (25 мл), соединение 10а (1,0 экв., 10,0 г) добавляли в реакционную смесь при 0°С, а затем вторую загрузку DCM (25 мл) и технологический поток состаривали в течение 5-20 ч.

Стадия 3. Обработка.

Реакционную смесь разбавляли при помощи DCM (60 мл), а затем гасили медленным добавлением раствора моногидрата лимонной кислоты (57,4 г) в воде (77,6 мл) в технологический поток, а затем добавлением насыщенного раствора NaCl (водн.) (26 мас.% в воде, 82,5 мл). После перемешивания фазы разделялись, обогащенный продуктом слой DCM промывали раствором NaOH (10 экв.), растворенного в воде (150 мл); фазы смешивались, разделялись и обогащенный продуктом слой DCM экстрагировали водным HCl (5 экв. в 150 мл воды). Фазы разделяли; органический слой отбрасывали и обогащенную продуктом водную фазу обрабатывали при помощи DCM (150 мл) и NaOH (6 экв.), слои смешивали, а затем разделяли. Обогащенный продуктом слой DCM промывали водой (50 мл).

Стадия 4. Дистилляция - окончательная фильтрация.

Влажный обогащенный продуктом DCM технологический поток окончательно фильтровали в реактор, концентрировали вакуумной дистилляцией (300 мбар, рубашка 30°С) до 5 л/кг, затем постоянный объем растворителя заменяли на 2-метил-ТНР (9 л/кг), поддерживая объем на 5 л/кг. Когда дистилляция завершалась, добавляли 7 л/кг 2-метил-THF. Дистилляцию и замену растворителя завершали, когда KF (<0,1 мас.%) и остаточный уровень DCM (<3 мас.% DCM) соответствовали требованиям.

Стадия 5. Кристаллизация - выделение.

Партию нагревали до 60°С, пока твердые вещества не растворялись, и реакцию охлаждали до 40°С. Реакцию загружали 1 мас.% соединения I и состаривали в течение 2 ч. Партию охлаждали до 20°С в течение 2-часового периода и н-гептан (23 л/кг) загружали в течение 2-часового периода. Суспензию состаривали в течение ночи, фильтровали и реактор и осадок промывали при помощи 5 л/кг 40:60 (мас./мас.) 2-метил-THF в н-гептане. Осадок промывали дважды при помощи 5 л/кг н-гептана, а затем сушили под вакуумом при 60°С. Готовый продукт, соединение I, выделяли в виде белого твердого вещества (выход 80%).

Соединение I

Система нумерации, показанная выше, представлена только для удобства и может не согласовываться с номенклатурой IUPAC.

- 12 041847

Определения при помощи 1Н-ЯМР соединения I.

Определение	Химический сдвиг³’^ь	Мультиплетность⁰, J Гц	Число протонов
2	4,86	t, 8,9	1
3	2,36	m	1
	2,05	m	1
4	3,48	m	2
5	3,84	m	1
6	2,12	m	1
	1,58	m	1
7	1,64	m	2
8	2,93	br. s.	1
9	1,58	m	2
10	4,26	br. s.	1
12	1,81	s	3
14, 15,16	1,04	s	9
18	8,07	s	1
20	6,39	s	1
24, 25, 26	1,34	s	9
10’	8,94	br. s.	1

^a 5 частей на миллион, относительно остаточного протона в растворителе DMSO-d₆ при 2,49 частях на миллион.

^b Очень широкий синглет при δ 8,35 или от Н-2', или Н-8'. Один из этих протонов не наблюдали.

^c s = синглет, d = дублет, m = мультиплет, br = широкий.

Определения при помощи ¹³С-ЯМР соединения I.

Определение	Химический сдвиг^а	Мультиплетность^ь
1	171,2	С
2	51,7	сн
3	25,9	сн₂
4	43,1	сн₂
5	52,5	сн
6	21,3	сн₂
7	32,2	сн₂
8	46,5	сн
9	35,5	сн₂
10	47,7	сн
11	168,5	с
12	23,3	СНз
13	50,7	с
14, 15,16	29,3	СНз
17	148,8^е	с
18	152,9	сн
19	148,7^е	с
20	92,3	сн
21	167,3	с
22	32,6	с
23, 24, 25	30,0	СНз

^a 6 частей на миллион, относительно DMSO-d₆39,5 частях на миллион.

^b Мультиплетность получали из спектра DEPT-135.

^c Определения могут быть изменены.

Пример 6. Получение соединения 6.

при

Η „U ^{Ν С} °2 ^ВП

Cbz у ²

V .ОН

Н 5% PCVAI2O3. EtySiH _Ch -^N О₂Вп MeGN о

н _ ,М^СО_гВп

Cbz г' ² с но

Z-ASP-OBL Соединение 14а Соединение 6

Стадия 1. Получение соединения 14а.

Чистый 1-метилимидазол (3,0 экв.) добавляли в ледяной прозрачный бесцветный раствор TCFH (1,25 экв.) в ацетонитриле (10 мл/г Z-ASP-OBL). Охлаждение прекращали и полученному прозрачному раствору позволяли нагреваться до 20°С. Твердый Z-ASP-OBL (1,0 экв.) добавляли в перемешанный раствор одной порцией и полученный прозрачный бесцветный - слабо-желтый раствор перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Чистый 1-додекантиол (1,05 экв.) добавляли одной порцией и реакционную смесь перемешивали до завершения, что оценивали по ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждали до внутренней температуры 12°С и добавляли воду (0,02 мл/г Z-ASP-OBL). Разбавленную суспензию перемешивали в

- 13 041847 течение 1-2 ч, затем добавляли раствор 50/50 ацетонитрила-воды (10 мл/г Z-ASP-OBL) в реакционную смесь, что давало густую суспензию белого твердого вещества. Суспензию перемешивали при 12°С в течение 2 ч, затем твердый продукт собирали фильтрацией, промывали 50/50 ацетонитрила-воды и сушили в сушильной печи с получением соединения 14а в виде белого твердого вещества с 85% выходом.

1Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,39-7,26 (m, 10Н), 5,72 (br. d., J=8,2 Гц, 1H), 5,21-5,07 (m, 4Н), 4,65 (dt, J=8,2, 4,4 Гц, 1H), 3,30-3,06 (m, 2Н), 2,83 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,63 (br. s., 1H), 1,51 (quin, J=7,3 Гц, 2Н), 1,37-1,20 (m, 19H), 0,88 (t, J=6,9 Гц, 3Н);

13С-ЯМР (126 МГц, хлороформ-d) δ 196,9, 170,4, 155,9, 136,2, 135,2, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 128,2, 128,1, 67,6, 67,1, 50,9, 45,2, 31,9, 29,6, 29,5, 29,2, 29,2, 22,7, 14,1.

Стадия 2. Получение соединения 6.

Твердый 5% Pd/Al₂O₃ (4 мас.% относительно соединения 14а) загружали в реакционную колбу в атмосфере азота. В отдельной колбе соединение 14а (лимитирующий компонент реакции, 1,0 экв.) объединяли с ацетонитрилом (3,7 мл/г относительно соединения 14а) и смесь перемешивали с получением однородного раствора. Раствор барботировали путем продувания N₂ через раствор в течение 15 мин при комнатной температуре. Раствор добавляли в катализатор в колбе и смесь перемешивали при комнатной температуре (22-23°С). Чистый триэтилсилан (1,15 экв.) добавляли по каплям в смесь в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали, пока соединение 14а не расходовалось, что оценивали по ВЭЖХ. Катализатор затем удаляли фильтрацией и слой катализатора промывали 1 мл/г ацетонитрила. Фильтрат затем экстрагировали дважды н-гептаном (4 мл/г).

В отдельной колбе бисульфит натрия (0,48 г/г соединения 14а) объединяли с водой (6,0 мл/г соединения 14а) и смесь перемешивали до получения однородного раствора. Поток продукта разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (4,0 мл/г) и раствор бисульфита натрия добавляли в раствор продукта и двухфазную смесь энергично перемешивали, пока соединение 6 не детектировали в органической фазе. Фазы разделяли и поток водного продукта экстрагировали еще дважды метил-трет-бутиловым эфиром (4,0 мл/г соединения 14а). Водный раствор продукта охлаждали до 5°С.

В отдельной колбе гидрофосфат динатрия (0,2 г/г соединения 14а) и фосфат мононатрия (0,16 г/г соединения 14а) растворяли в воде (1,0 мл/г соединения 14а). Этот раствор добавляли в 5°С водный раствор продукта, так что внутренняя температура оставалась ниже 10°С. Метил-трет-бутиловый эфир (10 мл/г соединения 14а) добавляли и двухфазную смесь энергично перемешивали. Коммерческий раствор 37 мас.% формальдегида (0,6 г/г соединения 14а) затем добавляли в двухфазную смесь при 5°С. Реакционную смесь перемешивали при 5°С, пока бисульфитный аддукт соединения 6 не обнаруживали в водной фазе при помощи ВЭЖХ. Фазы разделяли, и поток органического продукта промывали 5% водным раствором хлоридом натрия (3,0 мл/г соединения 14а) дважды. Фазу органического продукта концентрировали до конечного объема 2,0 мл/г соединения 14а; н-гептан (8,0 мл/г соединения 14а) добавляли в 20°С раствор продукта в МТВЕ для кристаллизации продукта. Твердое соединение 6 собирали фильтрацией и промывали н-гептаном (2,0 мл/г). Твердое вещество сушили при 40°С. Выделенный выход составлял 65%.

1Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,68 (s, 1H), 7,43-7,24 (m, 11Н), 5,71 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 5,275,01 (m, 4H), 4,68 (dt, J=8,2, 4,4 Гц, 1H), 3,17-3,08 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 1H);

13С-ЯМР (126 МГц, хлороформ-d) δ 199,1, 170,5, 155,9, 136,1, 135,0, 128,6, 128,6, 128,3, 128,2, 128,1, 67,7, 67,2, 49,2, 45,8.

Получение соединения 6. Альтернативная процедура.

Соединение 14а (13,48 г, 24,88 ммоль, 100,0 мас.%) растворяли в ацетонитриле (50 мл, 252 ммоль, 99,9 мас.%) в 250 мл одногорлой круглодонной колбе. Твердый 5% Pd/C (651 мг, 0,30586 ммоль, 5 мас.%) загружали в 100 мл емкость для гидрирования из нержавеющей стали и емкость герметизировали. Полученный раствор соединения 14а загружали в емкость в атмосфере азота. Чистый триэтилсилан (8,2 мл, 50 ммоль, 99 мас.%) добавляли в течение 1 мин в атмосфере азота, затем емкость герметизировали. Реакции позволяли перемешиваться в течение 4 ч.

Реакционную смесь удаляли из реактора и фильтровали через 0,45 мкм фильтр из PTFE. Твердое вещество на фильтре промывали ацетонитрилом (25 мл, 126 ммоль, 99,9 мас.%). Объединенный фильтрат был двухфазным с окрашенной темным фазой, которая осаждалась на дно колбы. Поток двухфазного продукта хорошо перемешивали и 55 мл гептана добавляли. Рубашку устанавливали на 20°С и двухфазную смесь перемешивали в течение 15 мин. Фазам позволяли разделиться, и нижняя фаза ацетонитрила была прозрачной и бесцветной. Верхняя фаза была темного оранжевого цвета.

Давление снижали до 60 торр, и дистилляция начиналась сразу же. Внутренняя температура падала до 13-14°С, поэтому температуру рубашки повышали до 25°С. Как только граничное значение 21 мл достигалось, 50 мл толуола добавляли вакуум-пересасывающим устройством. Давление снижали до 25 торр; температуру рубашки доводили до 35°С, и внутренняя температура начиналась с 11-12°С. Внутренняя температура повышалась до 29,5°С. Как только дистилляция завершалась, рубашку устанавливали на 40°С и циклогексан (21 мл, 194 ммоль, 99,9 мас.%) добавляли. Твердое соединение 6 (100 мг,

-

Claims

0,2783 ммоль, 95,00 мас.%) добавляли за одну порцию. Партию выдерживали при 40°С температуре рубашки в течение 1 ч, затем охлаждали до 20°С в течение 2 ч и выдерживали при 20°С в течение ночи.

Смесь представляла собой суспензию белого твердого вещества. Чистый циклогексан (21 мл, 194 ммоль, 99,9 мас.%) добавляли в суспензию посредством шприцевого насоса в течение 2 ч и суспензию перемешивали в течение 5 ч при 20°С. Твердый продукт собирали на 55 мм фильтрованной бумаге Whatman № 1. Маточный раствор рециркулировали для промывания реактора, затем осадок промывали 20 мл циклогексана. Осадок сушили на воздухе в течение 15 мин, перед переносом в 20°С сушильную печь для сушки в течение выходных с получением 5,6 г, 62,7% выхода соединения 6.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения I формулы

предусматривающий следующие стадии:

а) взаимодействие соединения 1 формулы

Ri NHAc с соединением 2 общей формулы

Соединение 2, где R1 представляет собой уходящую группу, и с кислотой в подходящем растворителе с получением соединения 3 формулы

NAc

Соединение 3,

b) взаимодействие соединения 3 в реакции восстановительного аминирования с первичным амином, представляющим собой трет-бутиламин t-BuNH₂;

опосредованной кислотой Льюиса, с последующим взаимодействием с подходящим донором гидрида или комбинацией катализаторов и газообразного водорода с получением соединения 4 формулы

BocN—\ _KNAc ,ΝΗ · НХ

Соединение 4, где X представляет собой неорганический или органический противоион;

с) затем взаимодействие соли соединения 4 с i-PrOH/H₂SO₄ или свободного основания сначала с NaOH, а затем с подходящей смесью кислоты/растворителя с получением соединения 5 формулы

NAc ,ΝΗ · 2НХ

Соединение 5,

d) взаимодействие соединения 5 в реакции восстановительного аминирования в соответствующем

- 15 041847 растворителе с использованием источника гидрида с соединением 6 формулы о

Л .о

BnO

NHCbz

Соединение 6, с получением соединения 7 формулы

NHCbz

В η О 2 С—\

0'“

X^NH

Соединение 7,

е) которое затем приводят во взаимодействие с кислотой в присутствии NH2OH или его соли и подходящего растворителя с получением соединения 8 формулы

NHCbz

BnO₂C^^^NH _xNHAc

Соединение 8,

f) которое затем приводят во взаимодействие с кислотой или основанием и нагревают до 45-70°С в соответствующем растворителе или смеси растворителей с получением соединения 9 формулы

NHCbz

N^°

А. \NHAc

Соединение 9,

g) затем удаление защитной группы с получением соединения 10 формулы _xnh₂

Соединение 10,

h) которое затем приводят во взаимодействие с соединением 11а формулы

где X представляет собой уходящую группу, с получением соединения I, которое затем кристаллизуется из подходящей смеси растворителей.
2. Способ по п.1, в котором уходящая группа на стадии а) представляет собой галоген или уходящую группу ОАс и в котором кислота на стадии а) представляет собой минеральную или органическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из MSA (метансульфоновая кислота), CSA (камфора-10сульфокислота) или ESA (этансульфоновая кислота).
3. Способ по п.1, в котором кислота на стадии а) представляет собой кислоту Льюиса, выбранную из группы LiX, где X представляет собой галоген или BF₃-эфират.
4. Способ по п.1, в котором растворитель на стадии а) представляет собой DCM (дихлорметан), DCE (1,2-дихлорэтан), CHCl₃, CCl₄, диэтиловый эфир, THF (тетрагидрофуран), метил-трет-бутиловый эфир или другие эфирные растворители или их смесь.
5. Способ по п.1, в котором соединение 4 представляет собой аммонийную соль.
6. Способ по п.1, в котором смесь кислоты/растворителя на стадии с) представляет собой

- 16 041847

MSA/DCM в отношении 1:21,4 или H₂SO₄:IPA (изопропанол) в отношении 1:588.
7. Способ по п.1, в котором на стадии с) образуется соль H2SO4.
8. Способ по п.1, в котором кислота на стадии е) представляет собой TFA (трифторуксусная кислота), а растворитель представляет собой толуол.
9. Способ по п.1, в котором соединение 8 приводят во взаимодействие с кислотой или основанием и соединение 8 нагревают до 45-70°С в растворителе/смеси растворителей, где растворители представляют собой толуол, изопропилацетат, н-гептан, NMP (N-метил-2-пирролидон), DMF (К,К-диметилформамид), диэтиловый эфир, THF, метил-трет-бутиловый эфир или другие эфирные растворители.
10. Способ по п.1, в котором соединение 9 кристаллизуется из смеси растворителей изопропилацетата/н-гептана.
11. Способ по п.1, в котором при восстановительном аминировании на стадии b) используют Pd/C в МеОН или Pt/Al в THF с газообразным водородом, а при восстановительном аминировании на стадии d) используют триацетоксиборгидрид натрия.
12. Способ по п.1, в котором на стадии g) образуется соль HBr.
13. Способ по п.1, в котором соединение 11а на стадии h) получено путем активации соединения 11 1-метилимидазолом и дифенилфосфорилхлоридом, где соединение 11 представляет собой:
14. Способ по п.1, в котором соединение I на стадии h) кристаллизуется из смеси растворителей 2-MeTHF и н-гептана.
15. Соединение, представляющее собой соединение 3, имеющее структуру:
16. Соединение, представляющее собой соединение 4, имеющее структуру:

где X представляет собой неорганический или органический противоион.
17. Соединение по п.16, где соединение 4 представляет собой соединение 4а, имеющее структуру:
18. Соединение, представляющее собой соединение 5, имеющее структуру:

где X представляет собой неорганический или органический противоион.
19. Соединение по п.18, где соединение 5 представляет собой соединение 5а, имеющее структуру:
20. Соединение, представляющее собой соединение 7, имеющее структуру:

- 17 041847

NHCbz

NAc .NH
21. Соединение, представляющее собой соединение 8, имеющее структуру:

NHCbz

BnO₂C^^^NH χ ₄NHAc .NH

Евразийская патентная организация, ΕΑΠΒ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2