JP2008174509A - ｔ−ブトキシカルボニル保護基を有するフッ素化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】t-ブトキシカルボニル保護基を有するフッ素化合物を工業規模で安定的に高収率で製造する技術の提供。
【解決手段】一般式（１）

（ｎは１から７の整数であり、環を構成する炭素原子は炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から１２のアルコキシ基、炭素数１から１２のアリールアルキル基、炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）で表される化合物を塩基性有機化合物の共存下にフッ素化剤によりフッ素化するか、あるいはルイス塩基性を有する有機化合物を溶媒として用いてフッ素化剤によりフッ素化化合物の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明はt-ブトキシカルボニル保護基を有するフッ素化合物の製造方法に関する。

フッ素化合物は機能材料や生理活性物質をはじめ様々な分野で注目を集めている。これに伴いフッ素化合物の製造法も各種開発されている。モノフルオロ化合物を製造する方法としてはいくつか知られている。例えば、水酸基を出発原料としてスルホン酸エステルに変換し、ついでフッ化物塩によりフッ素化する方法である。（非特許文献１、特許文献１）しかし、これらの方法では脱離器基の導入とフッ素化という２工程が必要であり効率的ではない。さらに、非特許文献１では反応選択性が十分ではなく、特許文献１で用いているトリフルオロメタンスルホニルフルオリドは入手が困難でかつ耐圧反応器が必要であるという問題がある。

水酸基を出発原料として直接求核的フッ素化剤を用いてフッ素化するもしられている。例えばＤＡＳＴを用いる方法（非特許文献２、特許文献２）、モルホリノサルファートリフルオライドを用いる方法（非特許文献３）がある。これらの方法で用いているＤＡＳＴやモルホリノサルファートリフルオライドは熱安定性に乏しく爆発性を有しており。工業生産に用いるには適さない。

熱安定性を回避したフッ素化剤を用いる方法としては、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルアミンを用いる方法などが知られている。しかし、これら試薬を用いると最適条件での反応終了時には確かに良好な収率が得られるものの、目的物の反応混合物中での安定性が不十分であるという問題がある。実際に工業規模での生産を行う場合は各単位操作で時間がかかるため、これは大きな問題である。Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルアミンでフッ素化するときにフッ化ナトリウムを共存させることにより安定性が向上するという報告がある。（特許文献３）しかし、この方法ではフッ化ナトリウムをフッ素化剤に対して等モル使用しており経済的ではない。また、フッ化ナトリウムのようなフッ素化合物は排水規制があるため、極力使用量を削減することが望まれる。
特開２００５−３３６１５１号公報 特開２００４―５３５４４５号公報 ＷＯ２００５０１６８８０公報 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１，６０５４ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，１１６９ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，５８，８４５３

本発明は、上記の背景に鑑み、t-ブトキシカルボニル保護基を有するフッ素化合物を工業規模で安定的に高収率で製造する技術を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、フッ素化反応を行うときに副生するフッ化水素がｔ−ブトキシカルボニル基を分解していること、反応混合物中に塩基性化合物および／またはルイス塩基性を有する化合物を共存させることにより目的物の安定性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち本発明は、
（１）一般式（１）

（ｎは１から７の整数であり、環を構成する炭素原子は置換または無置換の炭素数１から１２のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１２のアルコキシ基、置換または無置換の炭素数１から１２のアリールアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）で表される化合物を塩基性有機化合物の共存下にフッ素化剤によりフッ素化するか、あるいはルイス塩基性を有する有機化合物を溶媒として用いてフッ素化材によりフッ素化する一般式（２）

（ｎは１から７の整数であり、環を構成する炭素原子は置換または無置換の炭素数１から１２のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１２のアルコキシ基、置換または無置換の炭素数１から１２のアリールアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）で表される化合物の製造方法。

（２）一般式（１）および一般式（２）においてｎが２である（２）記載の方法。
（３）一般式（１）および一般式（２）においてｎが２であり、環を構成する炭素原子の置換基としてアルコキシカルボニル基が導入されている（２）記載の方法。
（４）共存させる塩基性有機化合物が３級アミンもしくは窒素含有へテロ芳香環である（１）から（３）いずれか1項に記載の方法。
（５）共存させる３級アミンもしくは窒素含有へテロ芳香環の量が一般式（１）で表される化合物に対して０．０１から０．９倍モルである（４）記載の方法。
（６）ルイス塩基性を有する有機化合物を溶媒として用いる（１）〜（５）いずれか1項に記載の方法。
（７）ルイス塩基性を有する化合物が鎖状もしくは環状のウレア化合物、鎖状もしくは環状のアミド化合物、鎖状もしくは環状のエーテル化合物から選択される１種以上の化合物である（６）記載の方法。
（８）フッ素化剤が一般式（３）

（式中Ｒ５は水素原子、置換または無置換の炭素数１から１０のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１０のハロゲン化アルキル基、ＮＲ８Ｒ９を示し、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立に置換または無置換の炭素数１から１０のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に炭素数１から１０のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１０のシクロアルキル基を示す。Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７から選ばれる基は置換している炭素原子と共に環を形成していてもよい。）で表される化合物である（１）〜（７）いずれか１項に記載の方法。
（９）フッ素化剤が一般式（４）

（式中Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に置換または無置換の炭素数1から１０のアルキル基、置換または無置換の炭素数1から１０のアリール基を表す）で表される化合物である（８）記載の方法。

本発明により、従来技術では反応混合物中で不安定であった目的物t-ブトキシカルボニル保護基を有するフッ素化合物を工業規模で安定的に高収率で製造することが可能となった。

本発明で用いるt-ブトキカルボニル保護されたアミノ基と水酸基を有する化合物としては種々考えられるが、例えば、
本発明の原料は一般式（１）

（ｎは１から７の整数であり、環を構成する炭素原子は置換または無置換の炭素数１から１２のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１２のアルコキシ基、置換または無置換の炭素数１から１２のアリールアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）で表すことができる。

置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などのアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基などのアルコキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基，ヨード基などのハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基などが挙げられる。

具体的には１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−３−ヒドロキシピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−ヒドロキシピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチル−３−ヒドロキシピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチル−４−ヒドロキシピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシ−３−ヒドロキシピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシ−４−ヒドロキシピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピペリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロメチル−２−ヒドロキシピペリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチル−３−ヒドロキシピペリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチル−４−ヒドロキシピペリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチル−５−ヒドロキシピペリジンなどが挙げられる。

これらの化合物は1個または２個以上の不斉炭素を有している場合があるが、本発明の原料としてはいずれの異性体であってもかまわないし、ラセミ体をはじめ任意の比率での各種異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の混合物であってもかまわない。

本発明で用いるt-ブトキカルボニル保護されたアミノ基と水酸基を有する化合物は市販されているものをそのまま用いてもよいし、市販されていない場合は公知のあるいは一般的な方法により合成したものを用いることができる。

本発明の目的物は一般式（２）

（ｎは１から７の整数であり、環を構成する炭素原子は置換または無置換の炭素数１から１２のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１２のアルコキシ基、置換または無置換の炭素数１から１２のアリールアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）で表される。

置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などのアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基などのアルコキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基，ヨード基などのハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基などが挙げられる。

具体的には１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−３−フルオロピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−フルオロピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチル−３−フルオロピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチル−４−フルオロピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシメチル−３−フルオロピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシメチル−４−フルオロピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシ−３−フルオロピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシ−４−フルオロピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロメチル−２−フルオロピペリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチル−３−フルオロピペリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチル−４−フルオロピペリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチル−５−フルオロピペリジンなどが挙げられる。

本発明において用いるフッ素化剤としては一般式（３）

（式中Ｒ５は水素原子、置換または無置換の炭素数１から１０のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１０のハロゲン化アルキル基、ＮＲ８Ｒ９を示し、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立に置換または無置換の炭素数１から１０のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に置換または無置換の炭素数１から１０のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１０のシクロアルキル基を示す。Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７から選ばれる基は置換している炭素原子と共に環を形成していてもよい。）で表される化合物が挙げられる。

置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などのアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基などのアルコキシ基、、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基などが挙げられる。

このタイプのフッ素化剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン、
一般式（４）

（式中Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に置換または無置換の炭素数1から１０のアルキル基、置換または無置換の炭素数1から１０のアリール基を表す）で表される化合物が挙げられ、
置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などのアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基などのアルコキシ基、、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基などが挙げられる。

一般式（４）の具体的な化合物として、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジエチルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジプロピルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジブチルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジフェニルイミダゾリジンなどが挙げられる。
これらのフッ素化剤は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもかまわない。

反応に使用するフッ素化剤の使用量は特に制限はないが、原料であるt-ブトキカルボニル保護されたアミノ基と水酸基を有する一般式（１）で表される化合物に対して０．５から１０当量が好ましく、１．０から２．０当量がより好ましい。

本発明において反応に共存させる塩基性有機化合物としては、例えば３級アミンや窒素含有へテロ芳香環が挙げられる。３級アミンとしては例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ジアザビシクロウンデセン、ジシクロヘキシルメチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ジフェニルメチルアミン、トリフェニルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリンなどが挙げられる。窒素含有へテロ芳香環としてはピリジン、ルチジン、ピコリンなどが挙げられる。これらの塩基は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。塩基の添加量は目的物の安定性に寄与できる量があれば特に制限がないが、フッ素化材にたいして0.05から２倍モルが好ましく、０．１倍モルから１．０倍モルがより好ましい。

ルイス塩基性を有する有機化合物としては、鎖状もしくは環状のウレア化合物、鎖状もしくは環状のアミド化合物、鎖状もしくは環状のエーテル化合物などが挙げられる。鎖状もしくは環状のウレア化合物の具体例としては、例えばテトラメチルウレア、テトラエチルウレア、テトラプロピルウレア、テトラブチルウレア、Ｎ，Ｎ‘−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルウレア、Ｎ，Ｎ‘−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルウレア、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンなどが挙げられる。鎖状もしくは環状のアミド化合物としてはジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジフェニルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジフェニルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、Ｎ−フェニルピロリドン、Ｎ−メチルコハク酸イミド、Ｎ−エチルコハク酸イミドなどが挙げられる。鎖状もしくは環状のエーテル化合物としてはジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジフェニルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジメトキシプロパン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。これらのルイス塩基性化合物は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。また、これらのルイス塩基性化合物とそれ以外の溶媒との混合溶媒として用いてもかまわない。さらに、先に述べたアミン類と類す塩基性有機化合物を混合して用いてもかまわない。

アミン類と類す塩基性有機化合物の存在下フッ素化反応を行う場合には、反応溶媒としては上記のルイス塩基性を有する有機化合物のほかに通常フッ素化に使用する溶媒であれば使用することができる。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが好ましく、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンがより好ましい。これらの溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。ルイス塩基性化合物を溶媒として用い、それ以外の溶媒との混合溶媒として反応を行う場合にも上記の各種溶媒を使用することができる。

反応溶媒の使用量は特に制限はないが、原料であるt-ブトキカルボニル保護されたアミノ基と水酸基を有する一般式（１）で表される化合物の１から５０重量倍が好ましく、２から２０重量倍がより好ましい。
反応温度は用いるフッ素化剤によっても好ましい温度は異なるが、通常−１５℃から１５０℃の範囲で実施される。より好ましくは０℃から１００℃の範囲で実施される。

［実施例］
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル２．０ｇ（８．２ｍｍｏｌ）とトルエン１３．０ｇを混合し、７５℃に加熱溶解した。トリエチルアミン０．８２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン１．３３ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加えて７５℃で加熱攪拌した。ＨＰＬＣにより（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルの生成量を分析したところ、４時間後の反応収率は８２％、２０時間後の反応収率は８２％であった。４時間後に対して２０時間後の反応生成物残存率は１００％であった。
反応マスは以下の条件によりＨＰＬＣ分析を行った。
カラム：ウォーターズ、Ｘｔｅｒａ ＲＰ８（４．６＊１５０ｍｍ）
移動相：アセトニトリル／１０ｍＭＮａＨ２ＰＯ４水溶液＋Ｈ３ＰＯ４（ｐＨ２．５）＝２５／７５
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルは７．１分に溶出した。

トリエチルアミン０．８２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のかわりにトリブチルアミン１．５１ｇ（８．２ｍｍｏｌ）を使用したほかは実施例１と同様の方法で実施した。２０時間後の反応収率は８４％であった。

トリエチルアミン０．８２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のかわりにピリジン０．６５ｇ（８．２ｍｍｏｌ）を使用したほかは実施例１と同様の方法で実施した。２０時間後の反応収率は８２％であった。

トリエチルアミン０．８２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のかわりにＮ−メチルモルホリン０．８３ｇ（８．２ｍｍｏｌ）を使用したほかは実施例１と同様の方法で実施した。２０時間後の反応収率は８２％であった。

トリエチルアミン０．８２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のかわりにトリエチルアミン０．１６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を使用したほかは実施例１と同様の方法で実施した。２０時間後の反応収率は８２％であった。

トリエチルアミン０．８２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のかわりにトリブチルアミン０．３０ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を使用したほかは実施例１と同様の方法で実施した。２０時間後の反応収率は８１％であった。

トリエチルアミン０．８２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のかわりにピリジン０．１３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を使用したほかは実施例１と同様の方法で実施した。２０時間後の反応収率は８０％であった。

トリエチルアミン０．８２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のかわりにＮ−メチルモルホリン０．１７ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を使用したほかは実施例１と同様の方法で実施した。２０時間後の反応収率は８２％であった。

トリエチルアミン０．８２ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）のかわりに１，３−ジメチルイミダゾリジノン０．９３ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を使用したほかは比較例２と同様の方法で実施した。８時間後の反応収率は８４％であった。

トルエン１３．０ｇのかわりに１，３−ジメチルイミダゾリジノン１５．０ｇを使用したほかは実施例１と同様の方法で実施した。３．５時間後の収率は７７％、２１時間後の反応収率は７６％であった。加熱により生成物の分解は認められなかった。

トルエン１３．０ｇのかわりにジメトキシエタン１５．０ｇを使用したほかは実施例１と同様の方法で実施した。３．５時間後の収率は８４％、２１時間後の反応収率は８３％であった。加熱により生成物の分解は認められなかった。

トルエン１３．０ｇのかわりにＴＨＦ１５．０ｇを使用したほかは実施例１と同様の方法で実施した。３．５時間後の収率は８４％、２１時間後の反応収率は８６％であった。加熱により生成物の分解は認められなかった。

［比較例１］
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル２．０ｇ（８．２ｍｍｏｌ）とトルエン１３．０ｇを混合し、７５℃に加熱溶解し、４，４−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン１．３３ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加えて７５℃で加熱攪拌した。ＨＰＬＣにより（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルの生成量を分析したところ、４時間後の反応収率は８４％、８時間後の反応収率は６２％、２０時間後の反応収率は４５％であった。４時間後に対して２０時間後の反応生成物残存率は５４％であった。

［比較例２］
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル２．０ｇ（８．２ｍｍｏｌ）とトルエン１３．０ｇを混合し、７５℃に加熱溶解し、フッ化カリウム０．２４ｇ（４．１ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン１．３３ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加えて７５℃で加熱攪拌した。ＨＰＬＣにより（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルの生成量を分析したところ、４時間後の反応収率は８３％、２０時間後の反応収率は４５％であった。４時間後に対して２０時間後の反応生成物残存率は５４％であった。

（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル２．０ｇ（８．２ｍｍｏｌ）とトルエン１３．０ｇを混合し、４０℃に加熱した。トリエチルアミン０．１６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル-1，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルアミン２．１９ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で２４時間反応した。ＨＰＬＣにより（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルの生成量を分析したところ、反応収率は８６％であった。

トリエチルアミン０．１６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のかわりにトリブチルアミン０．３０ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を使用したほかは実施例１４と同様の方法で実施した。２４時間後の反応収率は７７％であった。

トリエチルアミン０．１６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のかわりにピリジン０．６５ｇ（８．２ｍｍｏｌ）を使用したほかは実施例１４と同様の方法で実施した。２４時間後の反応収率は７７％であった。

［比較例２］
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル２．０ｇ（８．２ｍｍｏｌ）とトルエン１３．０ｇを混合し、４０℃に加熱し、Ｎ，Ｎ−ジエチル-1，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルアミン２．１９ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で２４時間反応した。ＨＰＬＣにより（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルの生成量を分析したところ、反応収率は５２％であった。

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン１．５ｇ（８．２ｍｍｏｌ）とトルエン１３．０ｇを混合し、７５℃に加熱した。トリエチルアミン０．１６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン１．３３ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加えて７５℃で２０時間反応した。ＧＣによりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピロリジンの生成量を分析したところ、反応収率は８８％であった。
反応マスは以下の条件によりＧＣ分析を行った。
カラム：ＤＢ−１ ３０ｍ＊０．３２ｍｍ
キャリアガス：ヘリウム１．１ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：８０℃／３ｍｉｎ
４℃／ｍｉｎ昇温、１７０℃／２ｍｉｎ
１０℃／ｍｉｎ昇温、２５０℃／３ｍｉｎ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピロリジンは２０．０分に溶出した。

［比較例３］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン１．５ｇ（８．２ｍｍｏｌ）とトルエン１３．０ｇを混合し、７５℃に加熱した。４，４−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン１．３３ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加えて７５℃で２０時間反応した。ＧＣによりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピロリジンの生成量を分析したところ、反応収率は６７％であった。

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン１．６ｇ（８．２ｍｍｏｌ）とトルエン１３．０ｇを混合し、７５℃に加熱した。トリエチルアミン０．１６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン１．３３ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加えて７５℃で２０時間反応した。ＧＣによりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピペリジンの生成量を分析したところ、反応収率は６１％であった。
反応マスは実施例１７と同様の条件によりＧＣ分析を行った。
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピペリジンは１７．９分に溶出した。

［比較例４］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン１．６ｇ（８．２ｍｍｏｌ）とトルエン１３．０ｇを混合し、７５℃に加熱した。４，４−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン１．３３ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加えて７５℃で２０時間反応した。ＧＣによりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピペリジンの生成量を分析したところ、反応収率は５５％であった。

Claims (9)

1. 一般式（１）
   

   

   （ｎは１から７の整数であり、環を構成する炭素原子は置換または無置換の炭素数１から１２のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１２のアルコキシ基、置換または無置換の炭素数１から１２のアリールアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）で表される化合物を塩基性有機化合物の共存下にフッ素化剤によりフッ素化するか、あるいはルイス塩基性を有する有機化合物を溶媒として用いてフッ素化剤によりフッ素化する一般式（２）
   

   

   （ｎは１から７の整数であり、環を構成する炭素原子は置換または無置換の炭素数１から１２のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１２のアルコキシ基、置換または無置換の炭素数１から１２のアリールアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）で表される化合物の製造方法。
2. 一般式（１）および一般式（２）においてｎが２の化合物である請求項１記載の方法。
3. 一般式（１）および一般式（２）においてｎが２であり、環を構成する炭素原子の置換基として置換または無置換の炭素数１〜１２のアルコキシカルボニル基を有する化合物である請求項２記載の方法。
4. 共存させる塩基性有機化合物が３級アミンもしくは窒素含有へテロ芳香環である請求項１から３いずれか1項に記載の方法。
5. 共存させる３級アミンもしくは窒素含有へテロ芳香環の量が一般式（１）で表される化合物に対して０．０１から０．９倍モルである請求項４記載の方法。
6. ルイス塩基性を有する有機化合物を溶媒として用いる請求項１から５いずれか1項に記載の方法。
7. ルイス塩基性を有する有機化合物が鎖状もしくは環状のウレア化合物、鎖状もしくは環状のアミド化合物、鎖状もしくは環状のエーテル化合物から選択される１種以上の化合物である請求項６記載の方法。
8. フッ素化剤が一般式（３）
   

   

   （式中Ｒ５は水素原子、置換または無置換の炭素数１から１０のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１０のハロゲン化アルキル基、ＮＲ８Ｒ９を示し、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立に置換または無置換の炭素数１から１０のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に置換または無置換の炭素数１から１０のアルキル基、置換または無置換の炭素数１から１０のシクロアルキル基を示す。Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７から選ばれる基は置換している炭素原子と共に環を形成していてもよい。）で表される化合物である請求項１から７いずれか１項に記載の方法。
9. フッ素化剤が一般式（４）
   

   

   （式中Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に置換または無置換の炭素数1から１０のアルキル基、置換または無置換の炭素数1から１０のアリール基を表す）で表される化合物である請求項８記載の方法。