JP2005126386A - フルオロピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 工業的実施が可能で効率的なフルオロピロリジン誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】 ヒドロキシピロリジン誘導体にフッ素化剤としてパーフルオロアルキルスルホニルフルオライドを反応させることによる工業的実施が可能で効率的なフルオロピロリジン誘導体の製造方法を提供する。
【選択図】 なし
【解決手段】 ヒドロキシピロリジン誘導体にフッ素化剤としてパーフルオロアルキルスルホニルフルオライドを反応させることによる工業的実施が可能で効率的なフルオロピロリジン誘導体の製造方法を提供する。
【選択図】 なし
Description
本発明は、フルオロピロリジン誘導体の効率的な製造方法に関する。
フルオロピロリジン誘導体は各種医薬品や生理活性物質の製造中間体として重要であり、その製造は対応するヒドロキシピロリジン誘導体をフッ素化剤によって直接フッ素化するか、ヒドロキシピロリジン誘導体の水酸基を反応性の高い脱離基に変換した後にフッ素アニオンで置換する方法によって実施されていた。
しかし、対応するヒドロキシピロリジン誘導体をフッ素化剤によって直接フッ素化してフルオロピロリジン誘導体を製造する方法は、フッ素化剤にジエチルアミノサルファートリフルオライド（DAST）などの三フッ化硫黄誘導体を用いるために、フッ素化剤の爆発性や経済面でその工業的な使用には問題がある（非特許文献１-５）。また、ヒドロキシピロリジン誘導体の水酸基を反応性の高い脱離基に変換した後にフッ素アニオンで置換する方法は、少なくとも2工程を必要とするために効率的ではない（非特許文献６、７）。
一方、水酸基をフッ素に置換するフッ素化剤としてパーフルオロアルキルスルホニルフルオライドの一種であるパーフルオロブタンスルホニルフルオライドが報告されている（非特許文献８）。
Tetrahedron Lett., 39, 1169(1998). Tetrahedron, 58, 8453(2002). Tetrahedron Lett., 42, 651(2001). Tetrahedron Lett., 33, 1509(1992). Bioorg. & Med. Chem., 4, 1365(1996). Synlett, 1, 55(1995). Chem. Commun., 11, 1223(1998). Tetrahedron Lett., 36, 2611(1995).
Tetrahedron Lett., 39, 1169(1998). Tetrahedron, 58, 8453(2002). Tetrahedron Lett., 42, 651(2001). Tetrahedron Lett., 33, 1509(1992). Bioorg. & Med. Chem., 4, 1365(1996). Synlett, 1, 55(1995). Chem. Commun., 11, 1223(1998). Tetrahedron Lett., 36, 2611(1995).
本発明が解決しようとする課題は、工業的に実施容易で効率的なフルオロピロリジン誘導体の製造方法を提供するところにある。
本発明者らは、ヒドロキシピロリジン誘導体にフッ素化剤としてパーフルオロアルキルスルホニルフルオライドを反応させることにより、工業的に実施容易で効率的にフルオロピロリジン誘導体を製造方法できることを見出し本発明を完成した。
即ち、本発明は、一般式（１）
（式中、Ｒ１は水素原子、ＣＯ２Ｒ２（Ｒ２はカルボン酸の保護基を示す。）、ＣＯＮＨＲ３（Ｒ３はアミド基の保護基を示す。）またはＣＨ２ＯＲ４（Ｒ４は水酸基の保護基を示す。）を示し、Ｘはアミノ基の保護基を示す。）で表されるヒドロキシピロリジン誘導体と、
一般式（２）
ＣＦ３（ＣＦ２）ｎＳＯ２Ｆ （２）
（式中、ｎは１−１０の整数を示す。）で表されるパーフルオロアルキルスルホニルフルオライドを塩基の存在下で反応させることを特徴とする
一般式（３）
ＣＦ３（ＣＦ２）ｎＳＯ２Ｆ （２）
（式中、ｎは１−１０の整数を示す。）で表されるパーフルオロアルキルスルホニルフルオライドを塩基の存在下で反応させることを特徴とする
一般式（３）
（式中、Ｒ１及びＸは前記と同じ。）で表されるフルオロピロリジン誘導体の製造方法を提供する。
本発明のフルオロピロリジン誘導体の製造方法は、爆発性や経済面などの問題から工業的に利用困難なフッ素化剤を用いることなく、また水酸基を反応性の高い脱離基に変換するための製造工程を経ることなく、ヒドロキシピロリジン誘導体から直接フルオロピロリジン誘導体を効率的に製造することができる。また、本発明の製造方法は、従来のフッ素化剤を用いたフルオロピロリジン誘導体の製造方法のように極低温下での操作や加熱操作を必要としない点においても優れている。
本発明の一般式（１）で示される化合物は公知または公知の方法によって得ることができる（例えば、（非特許文献１））。一般式（１）及び（３）で示されるＲ１は水素原子、ＣＯ２Ｒ２（Ｒ２はカルボン酸の保護基を示す。）、ＣＯＮＨＲ３（Ｒ３はアミド基の保護基を示す。）及びＣＨ２ＯＲ４（Ｒ４は水酸基の保護基を示す。）を示し、Ｘはアミノ基の保護基を示す。
ここでＲ２のカルボン酸の保護基、Ｒ３のアミド基の保護基、Ｒ４の水酸基の保護基、およびＸのアミノ基の保護基としては、それぞれ公知の保護基の中から、本反応に関与しない保護基が選択される。例えば、Ｒ２のカルボン酸の保護基としては、メチル基、エチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基およびベンズヒドリル基などが挙げられる。Ｒ３のアミド基の保護基としては、ｔ−ブチル基、ベンジル基およびベンズヒドリル基などが挙げられる。Ｒ４の水酸基の保護基としては、アセチル基、ベンゾイル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、メチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基およびトリチル基などが挙げられる。Ｘのアミノ基の保護基としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−トルエンスルホニル基および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基などが挙げられる。
一般式（１）で表されるヒドロキシピロリジン誘導体には、1個または2個以上の不斉中心に基づく複数の光学異性体が存在し得るが、本発明にはこれらの光学異性体もしくはジアステレオ異性体のいずれをも使用することができ、またそれらの任意の比率を示す混合物またはラセミ体を使用することも可能である。
本反応は、−４０〜１１０℃、好ましくは−１５〜４０℃で円滑に進行する。本反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジン等が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタンなどが用いられる。
実施例
以下の実施例により本発明の有用性を示すが、本発明は実施例に限定されるものではない。
以下の実施例により本発明の有用性を示すが、本発明は実施例に限定されるものではない。
（２Ｓ、４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルの合成
（２Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（４９０ｍｇ）をトルエン（１７ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながら、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．９０ｍＬ）を加えた後、パーフルオロオクタンスルホニルフルオライド（０．８３ｍＬ）を滴下した。５℃以下で３０分間撹拌後、トルエン層をデカントして分取し、残留した黄赤色タール状物質にトルエン（１０ｍＬ）を加え、再度デカントしてトルエン層を分取した。トルエン層を合わせ減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡褐色油状の（２Ｓ、４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルを３５５ｍｇ（７２％）得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４４（ｓ、５Ｈ）、１．４９（ｓ、４Ｈ）、２．２４−２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、０．５４Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、０．４３Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝５３．２Ｈｚ、１Ｈ）．
（２Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（４９０ｍｇ）をトルエン（１７ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながら、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．９０ｍＬ）を加えた後、パーフルオロオクタンスルホニルフルオライド（０．８３ｍＬ）を滴下した。５℃以下で３０分間撹拌後、トルエン層をデカントして分取し、残留した黄赤色タール状物質にトルエン（１０ｍＬ）を加え、再度デカントしてトルエン層を分取した。トルエン層を合わせ減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡褐色油状の（２Ｓ、４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルを３５５ｍｇ（７２％）得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４４（ｓ、５Ｈ）、１．４９（ｓ、４Ｈ）、２．２４−２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、０．５４Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、０．４３Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝５３．２Ｈｚ、１Ｈ）．
ヒドロキシピロリジン誘導体にフッ素化剤としてパーフルオロアルキルスルホニルフルオライドを反応させることにより工業的に容易に実施ができ、かつ効率的なフルオロピロリジン誘導体の製造方法を提供する。
Claims (1)
- 一般式（１）
一般式（２）
ＣＦ３（ＣＦ２）ｎＳＯ２Ｆ （２）
（式中、ｎは１−１０の整数を示す。）で表されるパーフルオロアルキルスルホニルフルオライドを塩基の存在下で反応させることを特徴とする、
一般式（３）
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|---|---|---|---|
| JP2003365444A JP2005126386A (ja) | 2003-10-27 | 2003-10-27 | フルオロピロリジン誘導体の製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003365444A JP2005126386A (ja) | 2003-10-27 | 2003-10-27 | フルオロピロリジン誘導体の製造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| JP2003365444A Pending JP2005126386A (ja) | 2003-10-27 | 2003-10-27 | フルオロピロリジン誘導体の製造方法 |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007001877A (ja) * | 2005-06-21 | 2007-01-11 | Central Glass Co Ltd | ４−フルオロプロリン誘導体の製造方法 |
| WO2008001718A1 (fr) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Central Glass Company, Limited | Agent de fluoration déshydroxylé |
| JP2008174509A (ja) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Mitsui Chemicals Inc | ｔ−ブトキシカルボニル保護基を有するフッ素化合物の製造方法 |
-
2003
- 2003-10-27 JP JP2003365444A patent/JP2005126386A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007001877A (ja) * | 2005-06-21 | 2007-01-11 | Central Glass Co Ltd | ４−フルオロプロリン誘導体の製造方法 |
| WO2008001718A1 (fr) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Central Glass Company, Limited | Agent de fluoration déshydroxylé |
| JP2008007488A (ja) * | 2006-06-30 | 2008-01-17 | Central Glass Co Ltd | 脱ヒドロキシフッ素化剤 |
| US8058412B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-11-15 | Central Glass Company, Limited | Dehydroxyfluorination agent |
| CN101484405B (zh) * | 2006-06-30 | 2012-11-14 | 中央硝子株式会社 | 脱羟基氟化剂 |
| JP2008174509A (ja) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Mitsui Chemicals Inc | ｔ−ブトキシカルボニル保護基を有するフッ素化合物の製造方法 |
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