CN101484405B - 脱羟基氟化剂 - Google Patents

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Abstract

一种新的有用的脱羟基氟化剂，其包含硫酰氟(SO2F2)和分子内不含游离羟基的有机碱。用所述脱羟基氟化剂，即使大规模地也能够有利地生产光学活性氟化衍生物，例如4-氟代脯氨酸衍生物、2-脱氧-2-氟代尿苷衍生物、光学活性α-氟代羧酸酯衍生物和一氟代甲基衍生物，而不需要使用不期望大规模使用的任何全氟烷基磺酰氟，所述光学活性氟化衍生物为医药和农药的重要中间体。

Description

脱羟基氟化剂
技术领域
本发明涉及新的脱羟基氟化剂。 
背景技术
用氟原子取代含羟基化合物的羟基的“脱羟基氟化反应”在含氟有机化合物的合成中是重要的反应。以下为典型的实例。 
1)在特殊的强碱性有机碱如DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)的存在下，具有羟基的底物与全氟烷基磺酰氟如全氟丁烷磺酰氟反应的方法(专利公开1和专利公开2)。 
2)在有机碱如三乙胺和“包含有机碱和氟化氢的盐或配合物”如三乙胺三(氟化氢)配合物的存在下，具有羟基的底物与全氟丁烷磺酰氟反应的方法(非专利公开1)。 
3)在有机碱的存在下或在有机碱和“包含有机碱和氟化氢的盐或配合物”(如三乙胺三(氟化氢)配合物)的存在下，通过使特定羟基衍生物与三氟甲烷磺酰氟反应来生产氟代衍生物的方法(专利公开3-6)。 
4)将羟基转化为氟代硫酸盐，接着用氟阴离子取代的方法(非专利公开2)。 
专利公开1：美国专利5760255说明书 
专利公开2：美国专利6248889说明书 
专利公开3：国际公开2004/089968小册子(日本专利申请公开2004-323518) 
专利公开4：日本专利申请公开2006-083163 
专利公开5：日本专利申请公开2005-336151 
专利公开6：日本专利申请公开2006-008534 
非专利公开1：Organic Letters(US)，2004，Vol.6，No.9，p.1465-1468 
非专利公开2：Tetrahedron Letters(UK)，1996，Vol.37，No.1，p.17-20 
发明内容
在专利公开1和专利公开2的方法中，需要使用在大规模使用中不优选的长链全氟烷基磺酰氟，和高价的特殊有机碱。在使用全氟烷基磺酰氟的脱羟基氟化反应中，全氟烷基磺酸以有机碱的盐的形式作为副产物化学计量地生产。因此，在大规模地进行反应中酸的废物处理是大问题。特别地，指出具有4个以上碳数的长链全氟烷基磺酸衍生物具有在环境中的长期残留性和毒性，因此限制它们的大规模使用(例如，参见关于全氟辛烷磺酸衍生物的FARUMASHIA Vol.40，No.2，2004)。 
同样在非专利公开1的方法中，存在使用长链全氟丁烷磺酰氟的类似问题。 
另一方面，专利公开3-6的方法是较好的方法，其能够避免在环境中的长期残留性和毒性的问题，因为它们使用具有1个碳数的三氟甲基磺酰氟。然而，与全氟丁烷磺酰氟和全氟辛烷磺酰氟相比，三氟甲基磺酰氟的工业产量受到限制。因此，其大量获得不一定容易。 
非专利公开2的方法不是直接的氟化反应(参见示意图1)，由于其必需经过咪唑硫酸盐以将羟基衍生物转化为氟代硫酸盐。 
根据非专利公开1，此处其公开了：当使用包含三氟甲烷磺酸酐、三乙胺三(氟化氢)配合物和三乙胺的脱羟基氟化剂时，在反应体系中形成气态三氟甲烷磺酰氟(沸点：-21℃)，从而未实现底物的羟基的有效三氟甲烷磺酰化，并且与高沸点的(64℃)全氟丁烷磺酰氟(全氟丁烷磺酰氟、三乙胺三(氟化氢)配合物和三乙胺)组合是优选的。此描述清楚地表明作为脱羟基氟化剂的全氟烷基磺酰氟，低沸点的三氟甲烷磺酰氟是不优选的。用于本发明的硫酰氟具有进一步更低的沸点(-49.7℃)。因而，完全不清楚其是否能够优选用作脱羟基氟化剂。 
如上所述，为生产氟代衍生物，存在对易于大规模实施的新的脱羟基氟化手段的强烈需求。 
从以上观点，本发明人已进行了深入研究以发现易于大规模实施的新的脱羟基氟化手段。结果，我们已发现包含硫酰氟(SO2F2)和分子内没有游离羟基的有机碱的新的脱羟基氟化剂，从而得出本发明。 
硫酰氟(SO2F2)为广泛用作熏蒸剂的化合物。然而，还没有使用该化合物作为脱羟基氟化剂的报道。 
通过使用本发明的脱羟基氟化剂进行脱羟基氟化，可以在一反应容器中连续地进行氟磺酰化和氟取代而不分离为反应中间体的氟代硫酸盐。如示意图2所示，本发明的特征为：通过使用硫酰氟能够将羟基衍生物转化为氟代硫酸盐，并且能够将“包含有机碱和氟化氢的盐或配合物”有效地用作氟取代的氟源，所述“包含有机碱和氟化氢的盐或配合物”已在此氟磺酰化步骤中 在反应体系中作为副产物化学计量地产生。 
此外，如示意图3所示，在使用“上述进一步包含从体系外添加的氟化氢源(其是指氟化氢或在氟化氢与有机碱之间形成的盐或配合物)的脱羟基氟化剂”的情况下，与示于示意图2的方法相比，还发现氟代衍生物能够以高产率和选择性获得。 
Figure 85507DEST_PATH_G50420508150138000D000031
将三乙胺(1当量)用作有机碱的实例。 
Figure 2647DEST_PATH_G50420508150138000D000032
将三乙胺(1当量)用作有机碱并将三乙胺三(氟化氢)配合物(1当量)用作“包含有机碱和氟化氢的盐或配合物”的实例。 
在本发明中，硫酰氟对羟基具有两个反应点。然而，在使用为特别地光学活性羟基衍生物的4-羟基脯氨酸衍生物、1-β-D-阿糖呋喃尿嘧啶衍生物、光学活性α-羟基羧酸酯衍生物和伯醇衍生物作为羟基衍生物的情况下，发现几乎未给出双取代的硫酸盐(参见示意图4)并且通过经过目标氟代硫酸盐氟取代进行良好。我们已阐明通过全氟烷基磺酰氟没有出现此问题 并且硫酰氟可优选用作脱羟基氟化剂。 
Figure 782384DEST_PATH_G50420508150138000D000041
此外，本发明人已发现：在使用由与羟基共价键合的碳原子的手性引起的光学活性化合物作为羟基衍生物的情况下，反转通过与硫酰氟反应获得的氟代衍生物的立体化学。在本脱羟基氟化反应中，认为氟磺酰化在保持立体化学下进行，并且随后的氟取代随立体化学的反转进行。在使用专利公开2的全氟烷基磺酰氟的方法中，也已经公开了伴随此类立体化学的反转的脱羟基氟化反应。然而，氟磺酸基在离去能力上极大地差于全氟烷基磺酸基[Synthesis(Germany)1982，Vol.2，p.85-126]。因此，还不清楚在链底物的使用硫酰氟的脱羟基氟化反应中，该反应是否以高不对称转录率地进行，所述链底物难以控制立体化学，尤其光学活性α-羟基羧酸酯衍生物。与此相比，本发明人已发现：使用本发明的硫酰氟的脱羟基氟化在非常温和的反应条件下进行良好，并且光学纯度极其高的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物通过反射用作原料基质的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的光学纯度而获得。 
此外，不清楚氟代硫酸盐是否具有足够的离去能力，所述氟代硫酸盐由通过氟磺酰化转化4-羟基脯氨酸衍生物和1-β-D-阿糖呋喃尿嘧啶衍生物获得并与各自的原料底物相应。也与此相比对，本发明人已发现：使用本发明的硫酰氟的脱羟基氟化反应能够优选用作用于生产4-氟代脯氨酸衍生物和2′-脱氧-2′-氟代尿苷衍生物的方法。 
具体实施方式
以下将与现有技术相比描述本发明的脱羟基氟化剂的优点。 
相对于专利公开1、专利公开2和非专利公开1的方法，不必需使用在废物处理中有问题的、在环境中长期残留性和毒性的全氟烷基磺酰氟，并且在本发明中可以使用广泛用作熏蒸剂的硫酰氟。 
在使用本发明的脱羟基氟化剂进行脱羟基氟化反应的情况下，氟磺酸作为有机碱的盐化学计量地生产。然而，可以容易地将酸处理成作为最终废物的萤石(CaF2)。因而对于大规模氟化反应是极其优选的。 
此外，全氟烷基磺酰氟的全氟烷基部分最终未引入目标产物中。具有较少氟含量的物质在原子经济性上是有利的，只要其具有充分的磺酰化能力和离去能力即可。从此观点，硫酰氟也是极其优异的。 
在本发明的脱羟基氟化剂中，不必需使用高价的特殊的有机碱如DBU，可以使用低价有机碱，如通常大规模生产的三乙胺。 
相对于非专利公开2的方法，不必需经过咪唑硫酸盐。在本发明中，可以通过使用硫酰氟直接将羟基衍生物转化为氟代硫酸盐。 
此外，通过使用硫酰氟已发现本发明的新的有益效果。在使用全氟烷基磺酰氟的脱羟基氟化反应中，全氟烷基磺酸和有机碱的盐化学计量地包含于反应终止液中。该盐，特别是源自具有4个以上碳数的全氟烷基磺酸的盐在有机溶剂中具有极高的溶解性。因而我们已发现：即使进行通常用于有机合成的后 处理操作，如用水或碱性水溶液洗涤有机层，也存在不能有效地除去盐，从而对纯化操作施加负荷的问题。此外，在一些情况下，全氟烷基磺酸和有机碱的盐可起到酸催化剂的作用。因而，需要有效地除去盐以生产具有酸易分解的官能团的化合物。实际上，如果大量的全氟丁基磺酸和有机碱的盐包含于4-氟代脯氨酸衍生物的粗产物的蒸馏纯化中，发现脱丁氧羰基化反应是可观的，在该4-氟代脯氨酸衍生物中仲氨基的保护基团为叔丁氧羰基(Boc)。因而，不能以良好的产率回收目标产物。另一方面，在本发明中作为副产物生产的磺酸和有机碱的盐在水中的溶解性极高。因此，可通过用水或碱性水溶液洗涤有机层来完全地除去。因为几乎不给纯化操作施加负荷，因此发现对于大规模氟化反应是极其优选的。 
具有公开于本发明的特征的脱羟基氟化剂在相关技术领域一点都未公开。作为大规模脱羟基氟化剂其是极其有用的，因为其选择性非常高，并且几乎不生产难以分离的杂质作为副产物。特别地，极其优选将其用于光学活性氟代衍生物，特别是4-氟代脯氨酸衍生物、2′-脱氧-2′-氟代尿苷衍生物和光学活性α-氟代羧酸酯衍生物和一氟代甲基衍生物的大规模生产，所述光学活性氟代衍生物为医药、农药和光学材料的重要中间体。与传统的生产方法相比，其能够显著有效地生产它们。 
以下，更加详细地描述本发明的脱羟基氟化剂。 
通过将硫酰氟引入存在有机碱的容器中可以制备本发明的脱羟基氟化剂。为了进一步提高反应性，也可以进一步从体系外添加氟化氢源(其是指氟化氢或在氟化氢和有机碱之间形成的盐或配合物)。此外，也可以添加非质子有机溶剂以使反应更顺利地进行。 
此处，期望容器为耐压密闭容器，这是因为硫酰氟在常温 和常压下为气体。 
添加试剂的顺序和制备方法不特别限定。(i)可通过预先将分子内没有游离羟基的有机碱(并且，根据需要，“从体系外添加的氟化氢源”和非质子溶剂)放置于容器中，然后密封，并将气态硫酰氟引入其中来制备本发明的脱羟基氟化剂。(ii)也可以预先将上述除硫酰氟之外的各组分和反应原料(羟基衍生物)放置于容器中，并逐次地或连续地将硫酰氟引入其中。在(ii)的情况下，在制备脱羟基氟化剂的同时开始脱羟基氟化反应。象(ii)，在该反应体系(原位)中制备本发明的脱羟基氟化剂，在处理上更简单和更容易。另一方面，在大规模地生产中，在一些情况下，将硫酰氟在加压条件下以液态引入是实用的。 
用于本发明的脱羟基氟化剂的有机碱为分子内没有游离羟基的有机碱。在碱分子的一部分中存在游离羟基的情况下，其优选通过用各种保护基团保护那些羟基来使用。然而，与通过保护此碱的使用相比，经济上更优选直接使用通常作为低价有机碱可得的碱。特别地，碱优选选自由以下组成的组：三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、吡啶、2，3-卢剔啶、2，4-卢剔啶、2，5-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、2，3，4-可力丁、2，4，5-可力丁、2，5，6-可力丁、2，4，6-可力丁、3，4，5-可力丁、3，5，6-可力丁等。特别地，优选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2，4-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，5-卢剔啶和2，4，6-可力丁。 
本发明人已发现：通过向本发明的脱羟基氟化剂中进一步添加“氟化氢源”显著地提高了脱羟基氟化的反应性。此处，“氟化氢源”是指氟化氢或在氟化氢与有机碱之间形成的盐或配合物。 
如示意图2所示，在本发明的脱羟基氟化反应中，首先在氟代硫酸盐形成中，在体系中产生等摩尔量的氟化氢(此氟化氢可 与有机碱形成盐或配合物)。此氟化氢变为在随后的氟取代中的氟源，并且其进行对反应中间体的氟代硫酸盐的亲核攻击。由此，进行氟取代。当通过从体系外添加氟化氢源使氟化氢在过量的条件下时，此氟取代显著地加速。特别地，发现在脱羟基氟化反应性低的羟基衍生物的情况下产生极大的效果。 
在本发明的脱羟基氟化剂中，硫酰氟与有机碱的摩尔数之比不特别限定。然而，如示意图2所示，在脱羟基氟化反应中消耗的硫酰氟与有机碱的摩尔数之比理论上为1:1。因此，原则上，两者的摩尔比为约1:1足够，然而，在一些情况下，可以通过过量地使用两者之一来获得更高的反应性。特别地，硫酰氟与有机碱的摩尔数之比优选在大概5:1-1:5的范围内。 
此外，在本发明的脱羟基氟化剂中，在从体系外添加“氟化氢或在氟化氢与有机碱之间形成的盐或配合物(例如三乙胺三(氟化氢)配合物)”作为氟化氢源的情况下，硫酰氟与上述氟化氢源(以HF换算)的摩尔数之比优选在约3:1-1:10的范围内，更优选在1:1-1:10的范围内。如果氟化氢源的摩尔数(以HF换算)为低于硫酰氟摩尔数的1/3，则积极添加其的效果低。如果其为高于硫酰氟摩尔数的10倍，则在经济和生产上变得不利。 
作为这些用于从体系外添加的“包含有机碱和氟化氢的盐或配合物”的有机碱，可以优选使用上述的任何类型作为“分子内没有游离羟基的有机碱”，其为本发明的必需要素。在盐或配合物中的该有机碱可为不同于为本发明的必需要素的有机碱的类型，但是为相同类型是简单的。三乙胺仍是特别优选的有机碱。 
在使用包含有机碱和氟化氢的盐或配合物的情况下，在此盐或配合物中的有机碱与氟化氢的摩尔比在100:1-1:100的范围内，通常优选在50:1-1:50的范围内，特别地更优选在 25:1-1:25的范围内。此外，使用从Aldrich(Aldrich，2003-2004Comprehensive Catalogue)可购得的“包含1mol三乙胺和3mol氟化氢的配合物”和“包含～30％(～10mol％)吡啶和～70％(～90mol％)氟化氢的配合物”是极其方便的。 
除上述有机碱外，期望进一步添加非质子有机溶剂以在本发明的脱羟基氟化剂中的硫酰氟和有机碱之间具有相互的亲和力。作为此非质子有机溶剂，可提及脂族烃系如正己烷、环己烷和正庚烷；芳香烃系如苯、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯；卤代烃系如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚系如二乙醚、四氢呋喃和叔丁基甲基醚；酯系如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；酰胺系如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；腈系如乙腈和丙腈；二甲亚砜；等。其中，优选正庚烷、甲苯、1，3，5-三甲基苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈和二甲亚砜。特别地，更优选甲苯、1，3，5-三甲基苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。可单独或组合使用这些反应溶剂。 
非质子有机溶剂的量不特别限定。相对于1摩尔硫酰氟，使用0.1L(升)以上，通常优选0.1-20L，特别地更优选0.1-10L足够。 
通过使用本发明的脱羟基氟化剂，可以在一反应器中连续地进行氟磺酰化和氟取代而不分离为反应中间体的氟代硫酸盐。 
此外，在氟磺酰化中，保持羟基的立体化学，并且在随后的氟取代中反转立体化学。因此，4R/2R构型的4-氟代脯氨酸衍生物从4R/2R构型的4-羟基脯氨酸衍生物获得。类似地，4R/2R构型从4S/2R构型获得，4S/2S构型从4R/2S构型获得，以及4R/2S构型从4S/2S构型获得。在α-位S构型的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物从在α-位R构型的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物获得。 类似地，在α-位的R构型以良好选择率从在α-位的S构型获得。 
[关于羟基衍生物] 
根据本发明的脱羟基氟化剂，可以用F原子取代各种羟基衍生物(它们是指分子内具有至少一个游离羟基的化合物)的OH基。以下，描述可将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生物。 
作为将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生物，可以列举由通式[1]表示的羟基衍生物， 
Figure 177593DEST_PATH_G50420508150138000D000051
[在该式中，R、R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、取代的烷基、芳香环基团或烷氧羰基]。通过脱羟基氟化本化合物，可以获得由通式[2]表示的氟代衍生物， 
Figure 54283DEST_PATH_G50420508150138000D000052
[在该式中，R、R1和R2如通式[1]中所定义]。 
当由通式[1]表示的羟基衍生物的R、R1和R2为除氢原子之外的烷基、取代的烷基、芳香环基团或烷氧羰基时，它们也可具有由碳原子、轴等的手性引起的光学活性部分。在这些情况下，光学活性部分的立体化学通过本发明的氟化反应来保持。 
作为能够将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生物，可以列举由通式[1a]表示的羟基衍生物， 
Figure 876745DEST_PATH_G50420508150138000D000061
[在该式中，R、R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、取代的烷基、芳香环基团或烷氧羰基。烷基定义为C1-C16直链或支链烷基。该取代的烷基定义为其中在烷基的任意碳原子上已经用以下通过任意数量和通过任意组合来取代的烷基：卤原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氨基、低级烷硫基、氰基、氨羰基(CONH2)、不饱和基团、芳香环基团、核酸碱、芳香环氧基、脂肪杂环基、保护的羟基、保护的氨基、保护的硫基或保护的羧基。任何两个烷基或取代的烷基的任何碳原子本身可形成共价键以具有脂肪环，并且脂肪环的碳原子可用氮原子或氧原子部分地取代以具有脂肪杂环。该芳香环基团定义为芳香烃基或含氧原子、氮原子或硫原子的芳香杂环基。该烷氧羰基定义为包含C1-C12直链或支链烷氧基的烷氧羰基，并且烷氧基和任何烷基或取代的烷基的任何碳原子本身可形成共价键以具有内酯环。]。通过脱羟基氟化本化合物，可以获得由通式[2a]表示的氟代衍生物， 
Figure 143778DEST_PATH_G50420508150138000D000062
[在该式中，R、R1和R2如通式[1a]中所定义]。 
由通式[1a]表示的羟基衍生物的R、R1和R2的取代的烷基定义为用“其中通过在烷基的任意碳原子上已经用以下通过任意数量和任意组合来取代的烷基：氟、氯、溴和碘的卤原子；低级烷氧基如甲氧基、乙氧基和丙氧基；低级卤代烷氧基如氟代 甲氧基、氯代甲氧基和溴代甲氧基；低级烷氨基如二甲氨基、二乙氨基和二丙氨基；低级烷硫基如甲硫基、乙硫基和丙硫基；氰基；氨羰基(CONH2)；不饱和基团如烯基和炔基；芳香环基团如苯基和萘基；核酸碱如腺嘌呤残基、鸟嘌呤残基、次黄嘌呤残基、黄嘌呤残基、尿嘧啶残基、胸腺嘧啶残基和胞核嘧啶残基；芳香环氧基如苯氧基和萘氧基；脂肪杂环基如哌啶基、哌啶子基和吗啉基；保护的羟基、保护的氨基、保护的硫基、保护的羧基等”。 
在本说明书中，作为具有以下意义使用以下各术语。“低级”是指C1-C6直链或支链。在“不饱和基团”为双键的情况下，其可为E构型或Z构型的几何异构。“芳香环基团”除芳香烃基团之外，也可为含氧原子、氮原子、硫原子等的芳香杂环(含缩合骨架)，如呋喃基、吡咯基和噻吩基。“核酸碱”可用保护基团来保护，所述保护基团通常用于合成与核酸有关的物质(例如，作为羟基的保护基团，可提及酰基如乙酰基和苯甲酰基；烷基如甲氧甲基和烯丙基；以及芳烷基如苄基和三苯甲基。作为氨基的保护基团，可提及酰基如乙酰基和苯甲酰基以及芳烷基如苄基。此外，在这些保护基团中可用卤原子、低级烷基、低级烷氧基等取代)的领域中。此外，可用氢原子、氨基、卤原子、低级烷基、低级链烯基、硝基等取代“核酸碱”的氢原子、羟基和氨基。作为“羟基、氨基、巯基和羧基的保护基团”，可以使用描述于Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，1999，John Wiley & Songs，Inc.中的保护基团等。在“不饱和基团”、“芳香环基团”、“芳香环氧基”和“脂肪杂环基团”中，可以取代低级烷基、卤原子、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氨基、低级烷硫基、氰基、氨羰基、保护的羟基、保护的氨基、保护的巯基、保护的羧基等。
由通式[1a]表示的羟基衍生物的R、R1和R2的烷基和取代的烷基也可为通过任何两个烷基或取代的烷基的任何碳原子形成共价键的脂肪环，如环戊烷环和环己烷环。它们还可为其中脂肪环的碳原子已用氮原子或氧原子部分地取代的脂肪杂环，如吡咯环(也含有保护的仲氨基)、哌啶环(也含有保护的仲氨基团)、氧杂戊烷(oxolane)环和噁烷环。 
由通式[1a]表示的羟基衍生物的R、R1和R2的芳香环基团定义为“芳香烃基团，如苯基、萘基和蒽基，或含有氧原子、氮原子、硫原子等的芳香杂环基团，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基和苯并噻吩基。在这些芳香烃基团和芳香杂化基团中，也可以取代低级烷基、卤原子、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氨基、低级烷硫基、氰基、氨羰基、不饱和基团、芳香环基团、芳香环氧基、脂肪杂环基、保护的羟基、保护的氨基、保护的巯基、保护的羧基等。 
作为能够将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生物，可以引用由通式[3]表示的光学活性羟基衍生物， 
Figure 342679DEST_PATH_G50420508150138000D000071
[在该式中，R和R1各自独立地为烷基、取代的烷基或烷氧羰基。*表示不对称的碳(R和R′不带有相同的取代基)。烷基定义为C1-C16直链或支链烷基。该取代的烷基定义为其中在烷基的任意碳原子上用以下通过任意数量和任意组合来取代的烷基：卤原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氨基、低级烷硫基、氰基、氨羰基(CONH2)、不饱和基团、芳香环基团、核酸碱、芳香环氧基、脂肪杂环基、保护的羟基、保护的氨基、保 护的巯基或保护的羧基。任何两个烷基或取代的烷基的任何碳原子本身可形成共价键以具有脂肪环，并且脂肪环的碳原子可用氮原子或氧原子部分地取代以具有脂肪杂环。该烷氧羰基定义为包含C1-C12直链或支链烷氧基的烷氧羰基，并且烷氧基和任何烷基或取代的烷基的任何碳原子本身可形成共价键以具有内酯环。将羟基共价键合至其的碳原子的立体化学通过该反应反转。]通过脱羟基氟化本化合物，可以获得由通式[4]表示的光学活性氟代衍生物， 
Figure 11557DEST_PATH_G50420508150138000D000081
[在该式中，R、R1和*如通式[3]中所定义]。 
本发明的脱羟基氟化反应对于生产为医药、农药和光学材料的重要的中间体需要的高光学纯度的氟代衍生物变得特别有效。为了最大化此效果，原料底物的选择是重要的。具体地，虽然可将其应用于空间体积大的光学活性叔醇衍生物，但是仍然更优选预期具有高不对称转录率的光学活性仲醇衍生物(相应于由通式[3]表示的光学活性羟基衍生物)。此外，光学活性仲醇衍生物的取代基(相应于由通式[3]表示的光学活性羟基衍生物的R和R′)，与芳香环基相比，优选烷基、取代的烷基和烷氧羰基，该芳香环基在氟取代作为反应中间体的氟代硫酸盐的过程中，预期通过经历过渡状态，如苄基位碳离子，伴随有部分外消旋。 
由于要获得的产物的有用性，烷基的碳数通常优选1至14，特别地更优选1至12。取代的烷基的取代基优选核酸碱、保护的羟基、保护的氨基和保护的羧基。优选两个烷基或取代的烷基 采用脂肪杂环环。烷氧羰基的烷氧基的碳数通常优选1至10，特别地更优选1至8。 
此外，光学活性仲醇衍生物(相应于由通式[3]表示的光学活性羟基衍生物)的不对称碳的立体化学可为R构型或S构型。对映异构体过剩率(％ee)不特别限定。使用具有90％ee以上的仲醇衍生物的足够。通常，优选95％ee以上，特别地更优选97％ee。 
作为能够将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生物，可以列举由通式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物， 
Figure 67238DEST_PATH_G50420508150138000D000091
[在该式中，R3表示仲氨基的保护基团，R4表示羧基的保护基团，*表示不对称碳，并且4-位的立体化学通过该反应反转，2-位的立体化学保持。]。通过脱羟基氟化本化合物，可以获得由通式[6]表示的4-氟代脯氨酸衍生物， 
Figure 821567DEST_PATH_G50420508150138000D000092
[在该式中，R3、R4和*如通式[5]中所定义]。 
作为由通式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物的仲氨基的保护基团R3，可提及苯氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基(Npys)、对甲氧基苄氧羰 基[Z(MeO)]等。其中，优选苯氧羰基(Z)和叔丁氧羰基(Boc)，特别地更优选叔丁氧羰基(Boc)。 
作为由通式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物的羧基的保护基团R4，可提及甲基(Me)、乙基(Et)、叔丁基(t-Bu)、三氯乙基(Tce)、苯甲酰甲基(Pac)、苄基(Bzl)、4-硝基苄基[Bzl(4-NO2)]、4-甲氧基苄基[Bzl(4-MeO)]等。其中，优选甲基(Me)、乙基(Et)和苄基(Bzl)，特别地更优选甲基(Me)和乙基(Et)。 
通过参考4th Edition Jikken Kagaku Koza 22 OrganicSynthesis IV Acid，Amino acid，Peptide(Maruzen，1992，p.193-309)可以从商购的光学活性4-羟基脯氨酸生产由通式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物。依赖于仲氨基的保护基团R3和羧基的保护基团R4的组合，存在商购产品，也可以使用这些。在由通式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物中，根据Tetrahedron Letters(United Kingdom)，1988，Vol.39，No.10，p.1169-1172，可以容易地将光学活性4-羟基脯氨酸甲酯的盐酸盐转化为其中仲氨基的保护基团R3为叔丁氧羰基(Boc)和其中羧基的保护基团R4为甲基(Me)的化合物。 
作为由通式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物的不对称碳的立体化学，2-位和4-位各自独立地采取R构型或S构型。作为立体化学组合，存在4R/2R形式、4S/2R形式、4R/2S形式或4S/2S形式。各立体异构体的对映异构体过剩率(％ee)或非对映异构体过剩率(％de)不特别限定。使用90％ee或90％de以上，通常地优选95％ee或95％de以上，特别地更优选97％ee或97％de以上足够。 
作为能够将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生物，可以列举由通式[7]表示的1-β-D-阿糖呋喃尿嘧啶衍生物， 
Figure 558579DEST_PATH_G50420508150138000D000111
[在该式中，R5和R6各自独立地表示羟基的保护基团。]。通过脱羟基氟化本化合物，可以获得由通式[8]表示的2′-脱氧-2′-氟代尿苷衍生物， 
Figure 81964DEST_PATH_G50420508150138000D000112
[在该式中，R5和R6如通式[7]中所定义]。 
作为由通式[7]表示的1-β-D-阿糖呋喃尿嘧啶衍生物的羟基的保护基团R5和R6，可提及三苯甲基(trithyl group)(三苯甲基)、四氢吡喃基(THP基)和四氢呋喃基(THF基)。其中，优选四氢吡喃基(THP基)和四氢呋喃基(THF基)，特别地更优选四氢吡喃基(THP基)。通过参考Chem.Pharm.Bull.(Japan)，1994，Vol.42，No.3，p.595-598 and Khim.Geterotsikl.Soedin.(Russia)，1996，No.7，p.975-977，可以生产由通式[7]表示的1-β-D-阿糖呋喃尿嘧啶衍生物。通过遵循这些出版物的方法，可以获得其中3′-位 和5′-位的羟基受到选择性保护的物质。 
作为能够将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生物，可以列举由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物， 
Figure 511809DEST_PATH_G50420508150138000D000121
[在该式中，R7表示C1-C12烷基或取代的烷基，R8表示C1-C8烷基，R7和R8的烷基或取代的烷基的任何碳原子本身可形成共价键以具有内酯环，*表示不对称碳，并且α-位的立体化学通过该反应反转。]。通过脱羟基氟化本化合物，可以获得由通式[10]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物， 
Figure 753434DEST_PATH_G50420508150138000D000122
[在该式中，R7、R8和*如通式[9]中所定义。]。 
作为由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R7，可提及甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和月桂基。具有3个以上碳数的烷基可为直链或支链。关于烷基的任何碳原子，可用芳香烃基团如苯基和萘基，不饱和烃基如乙烯基、C1-C6直链或支链烷氧基，烷氧基如苯氧基，卤原子(氟、氯、溴和碘)，保护的羧基，保护的氨基或保护的羟基中的一个或两个的任意组合来取代。作为羧基、氨基和羟基的保护基团，与上述类似，可以使用描述于Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，1999，John Wiley & Sons，Inc.中的保护基团。具体地，可提及酯基等 作为羧基的保护基团。可提及苄基、酰基(乙酰基、氯代乙酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基等)，和邻苯二甲酰基等作为氨基的保护基团。可提及苄基、2-四氢吡喃基、酰基(乙酰基、氯代乙酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基等)、甲硅烷基(三烷基甲硅烷基、烷基芳基甲硅烷基等)等作为羟基的保护基团。特别地，可提及形成2，2-二甲基-1，3-二氧戊环的保护基团等作为1，2-二羟基的保护基团。 
虽然即使在由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R7为芳香烃基团的情况下，也能够使用为本发明的目标的生产方法，但是与R7为烷基或取代的烷基的情况下相比，目标产物，由通式[10]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物(R7＝芳香烃基团)的光学纯度显著降低。因此，优选烷基或取代的烷基作为由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R7。 
作为由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R8，可提及甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。具有3个以上碳数的烷基可为直链或支链。 
由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的不对称碳的立体化学可为R构型或S构型。对映异构体过剩率(％ee)不特别限定。使用具有90％ee以上的α-羟基羧酸酯衍生物足够。通常，优选95％ee以上，特别地更优选97％ee。 
通过参考Synthetic Communications(US)，1991，Vol.21，No.21，p.2165-2170，由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物可从各种商购的光学活性α-氨基酸类似地生产。使用商购产品作为用于实施例的(S)-乳酸乙酯。 
作为能够将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生物，可以列举由通式[11]表示的伯醇衍生物， 
Figure 90875DEST_PATH_G50420508150138000D000141
[在该式中，R表示烷基或取代的烷基，烷基定义为C1-C16直链或支链烷基，取代的烷基定义为其中在烷基的任意碳原子上已用以下通过任意数量和通过任意组合来取代的烷基：卤原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氨基、低级烷硫基、氰基、氨羰基(CONH2)、不饱和基团、芳香环基团、核酸碱、芳香环氧基、脂肪杂环基、保护的羟基、保护的氨基、保护的硫基或保护的羧基。]。通过脱羟基氟化本化合物，可以获得由通式[12]表示的一氟代甲基衍生物， 
Figure 734346DEST_PATH_G50420508150138000D000142
[在该式中，R如通式[11]中所定义。]。 
在开发具有新效果的医药中，认为“一氟代甲基”为重要的主题。因而，可有效生产一氟代甲基衍生物(相应于由通式[12]表示的一氟代甲基衍生物)的伯醇衍生物(相应于由通式[11]表示的伯醇衍生物)也为优选的底物。 
特别优选由通式[3]表示的光学活性羟基衍生物、由通式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物、由通式[7]表示的1-β-D-阿糖呋喃尿嘧啶衍生物、由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物，以及由通式[11]表示的伯醇衍生物作为由通式[1]表示的羟基衍生物。 
[脱羟基氟化的反应条件] 
相对于1mol羟基衍生物用于本发明的脱羟基氟化剂中的硫酰氟(SO2F2)的量不特别限定。使用1mol以上，通常优选1-10moles，特别地更优选1-5moles足够。 
相对于1mol羟基衍生物用于本发明的脱羟基氟化剂的有机碱的量不特别限定。使用1mol以上，通常优选1-20moles，特别地更优选1-10moles足够。 
相对于1mol羟基衍生物用于本发明的脱羟基氟化剂中的氟化氢源(其是指氟化氢或在氟化氢和有机碱之间形成的盐或配合物)的量不特别限定。使用0.3moles以上，通常优选0.5-50moles，特别地更优选0.7-25moles足够。 
本发明的脱羟基氟化的温度条件不特别限定。其在-100至+100℃，通常优选-80至+80℃，特别地更优选-60至+60℃的范围内进行是足够的。在不低于硫酰氟的沸点(-49.7℃)的温度条件下进行反应的情况下，可以使用耐压反应容器。 
本发明的脱羟基氟化的压力条件不特别限定。其在大气压至2MPa，通常优选大气压至1.5MPa，特别地更优选大气压至1MPa的范围内进行是足够的。因此，优选使用由例如不锈钢(SUS)或玻璃(玻璃衬里)的材料制成的耐压反应容器进行反应。 
本发明的脱羟基氟化的反应时间不特别限定。其在0.1至72小时的范围内进行是足够的。由于其依赖于底物和反应条件，所以优选将原料几乎消失的时间确定为终点，同时通过分析手段如气相色谱、液相色谱或NMR追踪反应进展。 
本发明的脱羟基氟化的后处理不特别限定。通常，通过将反应终止液灌入水或碱金属的无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾)的水溶液中，随后用有机溶剂萃取(例如，甲苯、1，3，5-三甲基苯、二氯甲烷或乙酸乙酯)可获得粗产物。作为副产物从硫酰氟生产的氟磺酸和有机碱形成的盐或氟磺酸 的碱金属盐，在水中的分布显著地高。因此，可以通过容易的操作如用水洗涤来有效地除去这些盐并获得具有高化学纯度的目标氟代衍生物。根据需要，通过活性炭处理、蒸馏、重结晶等可将其精制以具有更高的化学纯度。 
实施例
下面，通过实施例具体地解释本发明的实施方案。然而，本发明不限于这些实施例。 
[实施例1]
将2.45g(9.99mmol，1.00eq)由下式表示的4-羟基脯氨酸衍生物、10.0mL乙腈和1.10g(10.87mmol，1.09eq)三乙胺装入不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，接着降低内部温度至-40℃，然后从储气罐中吹入2.00g(19.60mmol，1.96eq)硫酰氟。 
Figure DEST_PATH_G50420508150138000D000151
使内部温度返回至室温，并进行搅拌20小时20分钟。通过气相色谱测量确定反应转化率为100％。将反应终止液注入碳酸钾水溶液[从2.80g(20.26mmol，2.03eq)碳酸钾和50.0mL水制备]中，接着用50.0mL乙酸乙酯萃取两次。将回收的有机层在减压下浓缩，接着真空干燥，从而以褐色油状物质获得由下式表示的4-氟代脯氨酸衍生物的粗产物。 
Figure DEST_PATH_G50420508150138000D000161
粗产物的回收量略微高于理论产率的重量。通过气相色谱测量确定粗产物的选择率为82.4％(将作为主要的三种杂质，命名为杂质A-C，杂质A、杂质B和杂质C各自含有8.2％、3.3％和4.9％。)。以下显示获得的4-氟代脯氨酸衍生物的粗产物的仪表数据(确定为由NBoc基团产生的E/Z异构体的混合物)。通过19F-NMR谱确定粗产物根本不包含源自氟磺酸的盐(FSO3HEt3N或FSO3K)。 
1H-NMR(标准物质：Me4Si，重质溶剂：CDCl3)，δppm：1.43&1.49(s×2，总9H)，1.95-2.55(总2H)，3.51-3.94(总2H)，3.75(S，3H)，4.36-4.58(总1H)，5.10-5.31(总1H)。 
19F-NMR(标准物质：C6F6，重质溶剂：CDCl3)，δppm：-11.27(总1F)。 
[实施例2]
将2.45g(9.99mmol，1.00eq)由下式表示的4-羟基脯氨酸衍生物、13.0mL乙腈、3.50g(34.59mmol，3.46eq)三乙胺和1.60g(9.92mmol，0.99eq)三乙胺三(氟化氢)配合物装入不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，接着降低内部温度至-40℃，然后从储气罐中吹入2.00g(19.60mmol，1.96eq)硫酰氟。 
Figure DEST_PATH_G50420508150138000D000162
使内部温度返回至室温，并进行搅拌20小时。通过气相色谱测 量确定反应转化率为100％。将反应终止液注入碳酸钾水溶液[从6.30g(45.58mmol，4.56eq)碳酸钾和100.0mL水制备]中，接着用100.0mL乙酸乙酯萃取两次。将回收的有机层在减压下浓缩，接着真空干燥，从而以褐色油状物质获得由下式表示的4-氟代脯氨酸衍生物的粗产物。 
粗产物的回收量略微高于理论产率的重量。通过气相色谱测量确定粗产物的选择率为91.0％(将作为主要的三种杂质，命名为杂质A-C，杂质A、杂质B和杂质C各自含有6.4％、2.4％和0.1％。)。获得的4-氟代脯氨酸衍生物的粗产物的仪表数据与实施例1的那些类似。 
[实施例3]
将12.30g(29.82mmol，1.00eq)由下式表示的1-β-D-阿糖呋喃尿嘧啶衍生物、38.0mL乙腈、18.15g(179.37mmol，6.02eq)三乙胺和19.30g(119.71mmol，4.01eq)三乙胺三(氟化氢)配合物装入不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，接着降低内部温度至-40℃，然后从储气罐中吹入10.00g(97.98mmol，3.29eq)硫酰氟。 
Figure DEST_PATH_G50420508150138000D000181
使内部温度返回至室温，并进行搅拌16小时30分钟，然后在40℃下5小时30分钟。通过液相色谱测量确定反应转化率为不低于99％。将反应终止液注入碳酸钾水溶液[从58.00g(419.65mmol，14.07eq)碳酸钾和300.0mL水制备]中，接着用300.0mL乙酸乙酯萃取两次。将回收的有机层用200.0mL 10％的盐水洗涤，接着在减压下浓缩，并真空干燥，从而以褐色油状物质获得由下式表示12.83g的2′-脱氧-2′-氟代尿苷衍生物的粗产物。 
Figure DEST_PATH_G50420508150138000D000182
粗产物的回收量略微高于理论产率的重量。通过液相色谱测量确定粗产物的选择率为83.2％。以下显示获得的2′-脱氧-2′-氟代尿苷衍生物的粗产物的仪表数据(观察由两个THP基团产生的四种非对映异构体)。 
19F-NMR(标准物质：C6F6，重质溶剂：CDCl3)，δppm：-43.13 (dt，51.9Hz，15.4Hz)，-42.50(dt，51.5Hz，15.4Hz)，-37.62(dt，51.5Hz，15.0Hz)，-37.55(dt，51.9Hz，15.0Hz)/总1F。 
[实施例4]
将9.60g(81.27mmol，1.00eq，光学纯度：98.4％ee)由下式表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物、27.0mL 1，3，5-三甲基苯和8.50g(84.00mmol，1.03eq)三乙胺装入不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，接着降低内部温度至-40℃，然后从储气罐中吹入11.50g(112.68mmol，1.39eq)硫酰氟。 
使内部温度返回至室温，并进行搅拌22小时10分钟。通过气相色谱测量确定反应转化率为100％。将反应终止液注入碳酸钾水溶液[从7.90g(57.16mmol，0.70eq)碳酸钾和100.0mL水制备]中，接着用45.0mL 1，3，5-三甲基苯萃取两次。将回收的有机层用盐酸的盐水(从95.0mL 1N盐酸和10.00g食盐制备)洗涤，从而获得110.63g由下式表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的粗产物的1，3，5-三甲基苯溶液。 
Figure DEST_PATH_G50420508150138000D000192
通过气相色谱测量确定粗产物的选择率为不低于99.0％(除了1，3，5-三甲基苯)。使粗产物的1，3，5-三甲基苯溶液进行分馏(81-90℃/20000Pa)，从而回收26.82g主馏分。通过1H-NMR谱确定主馏分含有46.90mmol光学活性α-氟代羧酸酯衍生物，并且 主馏分浓度为21.0wt％。总产率为58％。以下显示获得的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的主馏分的光学纯度和仪表数据。 
光学纯度：97.7％ee(其通过如下测定：在四氢呋喃中使用过量氢化锂铝进行氢化还原，然后使获得的(R)-2-氟-1-丙醇导入Mosher酯中，然后进行气相色谱。不对称转录率为99.3％。)。 
1H-NMR(标准物质：Me4Si，重质溶剂：CDCl3)，δppm：1.32(t，7.2Hz，3H)，1.58(dd，23.6Hz，6.9Hz，3H)，4.26(q，7.2Hz，2H)，5.00(dq，49.0Hz，6.9Hz，1H)。 
19F-NMR(标准物质：C6F6，重质溶剂：CDCl3)，δppm：-21.88(dq，48.9Hz，24.4Hz，1F) 
[实施例5]
将3.50g(15.00mmol，1.00eq)由下式表示的伯醇衍生物、30.0mL乙腈、8.35g(82.52mmol，5.50eq)三乙胺和4.84g(30.02mmol，2.00eq)三乙胺三(氟化氢)配合物装入不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，接着降低内部温度至-40℃，然后从储气罐中吹入7.86g(77.01mmol，5.13eq)硫酰氟。 
Figure DEST_PATH_G50420508150138000D000201
使内部温度返回至室温，并进行搅拌1小时10分钟。在60℃下进一步进行搅拌39小时30分钟。通过气相色谱测量确定反应转化率为100％。将50.0mL水加入反应终止液中，接着在减压下浓缩，然后将50.0mL水加入至浓缩残余物，然后用100.0ml乙酸乙酯进行萃取一次。将回收的有机层用无水硫酸钠干燥，接着在减压 下浓缩，并真空干燥，从而以暗褐色油状物质获得2.72g由下式表示的一氟代甲基衍生物的粗产物。 
Figure DEST_PATH_G50420508150138000D000211
通过气相色谱测量确定粗产物的选择率为69.4％。通过19F-NMR的内标法(内标物质：C6F6)确定粗产物含有3.45mmol一氟代甲基衍生物。产率为23％。以下示出获得的一氟代甲基衍生物的粗产物的仪表数据。 
1H-NMR(标准物质：Me4Si，重质溶剂：CDCl3)，δppm：0.90(d，6.8Hz，3H)，1.08(d，6.8Hz，3H)，2.44(m，1H)，4.24(m，1H)，4.76(ddd，46.6Hz，9.5Hz，4.8Hz，1H)，5.01(dt，46.6Hz，9.5Hz，1H)，7.74(Ar-H，2H)，7.86(Ar-H，2H)。 
19F-NMR(标准物质：C6F6，重质溶剂：CDCl3)，δppm：-62.12(dt，13.3Hz，46.6Hz，1F)。 
通过参考Protective Groups in Organic Synthesis，ThirdEdition，1999，John Wiley & Sons，Inc.可以从商购的光学活性缬氨醇(valinol)来生产原料底物的伯醇衍生物。通过参考相同的书能够将获得的一氟代甲基衍生物转化为光学活性1-异丙基-2-氟代乙胺而不损害光学纯度。 
[实施例6]
将1.39g(7.98mmol，1.00eq)由下式表示的伯醇衍生物、16.0mL乙腈、4.45g(43.98mmol，5.51eq)三乙胺和2.58g(16.00mmol，2.01eq)三乙胺三(氟化氢)配合物装入不锈钢(SUS) 制耐压反应容器中，接着降低内部温度至-40℃，然后从储气罐中鼓入3.00g(29.39mmol，3.68eq)硫酰氟。 
Figure DEST_PATH_G50420508150138000D000221
使内部温度返回至室温，并进行搅拌19小时15分钟。通过气相色谱测量确定反应转化率为100％。将10.0mL水加入反应终止液中，接着在减压下浓缩乙腈，然后用30.0ml乙酸乙酯将浓缩残余物进行萃取一次。将回收的有机层用10.0mL饱和盐水洗涤，接着用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并真空干燥，从而以褐色油状物质获得0.36g由下式表示的一氟代甲基衍生物的粗产物。 
Figure DEST_PATH_G50420508150138000D000222
通过气相色谱测量确定粗产物的选择率为98.6％。产率为26％。以下示出获得的一氟代甲基衍生物的粗产物的仪表数据。 
1H-NMR(标准物质：Me4Si，重质溶剂：CDCl3)，δppm：1.42-1.88(m，10H)，3.35-3.52(m，2H)，3.70-3.88(m，2H)，4.45(dt，46.8Hz，6.1Hz，2H)，4.56(m，1H)。 
19F-NMR(标准物质：C6F6，重质溶剂：CDCl3)，δppm：-56.37(七重峰(septet)，23.4Hz，1F)。 
通过参考Protective Groups in Organic Synthesis，ThirdEdition，1999，John Wiley & Sons，Inc.可以从商购的光学活性1，4-丁二醇生产原料底物的伯醇衍生物。通过参考相同的书能够将获得的一氟代甲基衍生物转化为4-氟-1-丁醇。 
[实施例7]
将1.58g(9.98mmol，1.00eq)由下式表示的伯醇衍生物、20.0mL乙腈、5.57g(55.04mmol，5.52eq)三乙胺和3.22g(19.97mmol，2.00eq)三乙胺三(氟化氢)配合物装入不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，接着降低内部温度至-40℃，然后从储气罐中吹入2.04g(19.99mmol，2.00eq)硫酰氟。 
Figure DEST_PATH_G50420508150138000D000231
使内部温度返回至室温，并进行搅拌22小时20分钟。通过气相色谱测量确定反应转化率为100％。将20.0mL水加入反应终止液中，接着用20.0ml乙酸乙酯进行萃取一次。将回收的有机层用20.0mL水然后用20.0mL饱和盐水洗涤，接着用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，从而以褐色油状物质获得由下式表示的一氟代甲基衍生物的粗产物。 
通过气相色谱测量确定粗产物的选择率为94.2％。通过19F-NMR的内标法(内标物质：C6F6)确定粗产物含有2.10mmol一氟代甲基衍生物。产率为21％。以下示出获得的一氟代甲基衍生物的粗产物的仪表数据。 
1H-NMR(标准物质：Me4Si，重质溶剂：CDCl3)，δppm：0.89(t，6.8Hz，3H)，1.20-1.45(m，14H)，1.60-1.70(m，2H)，4.44(dt，47.6Hz，6.2Hz，2H)。 
19F-NMR(标准物质：C6F6，重质溶剂：CDCl3)，δppm：-55.97(七重峰，23.8Hz，1F)。 
使用商购产品作为原料底物的伯醇衍生物。 

Claims (5)

1.一种脱羟基氟化剂，其包含：
硫酰氟SO2F2；和
分子内没有游离羟基的有机碱，所述有机碱选自由以下组成的组中：三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、吡啶、2，3-卢剔啶、2，4-卢剔啶、2，5-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、2，3，4-可力丁、2，4，5-可力丁、2，5，6-可力丁、2，4，6-可力丁、3，4，5-可力丁和3，5，6-可力丁。
2.根据权利要求1所述的脱羟基氟化剂，其中所述硫酰氟与所述有机碱的摩尔数之比在1∶5至5∶1的范围内。
3.根据权利要求1或2所述的脱羟基氟化剂，其进一步包含从体系外添加的氟化氢源，所述氟化氢源定义为氟化氢或在氟化氢与有机碱之间形成的盐或配合物。
4.根据权利要求3所述的脱羟基氟化剂，其中所述硫酰氟与以HF换算的氟化氢源的摩尔数之比在1∶10至3∶1的范围内。
5.根据权利要求1、2和4任一项所述的脱羟基氟化剂，其进一步包含非质子有机溶剂。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5186722B2 (ja) * 2005-03-18 2013-04-24 セントラル硝子株式会社 スルフリルフルオリドを用いるフッ素化反応
JP4952122B2 (ja) * 2006-08-04 2012-06-13 セントラル硝子株式会社 ２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの製造方法
BRPI0718190B1 (pt) * 2006-10-27 2017-03-07 Bayer Cropscience Ag processo de fluoração estereosseletivo de um estágio para a preparação de 2-fluorpropionato
JP5374895B2 (ja) * 2008-03-21 2013-12-25 セントラル硝子株式会社 光学活性フルオロアミン類の製造方法
JP5412742B2 (ja) * 2008-03-31 2014-02-12 セントラル硝子株式会社 ４−パーフルオロイソプロピルアニリン類の製造方法
JP5369853B2 (ja) * 2008-04-28 2013-12-18 セントラル硝子株式会社 α−フルオロ−β−アミノ酸類の製造方法
JP5338138B2 (ja) * 2008-05-29 2013-11-13 セントラル硝子株式会社 ハロゲン化α−フルオロエーテル類の製造方法
JP5476895B2 (ja) * 2008-12-17 2014-04-23 セントラル硝子株式会社 ヒドロキシル基置換生成物の製造方法
JP5716500B2 (ja) * 2010-06-03 2015-05-13 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の製造方法
MX2015010331A (es) * 2013-02-11 2016-06-07 Trinapco Inc Preparacion de esteres de fluorosulfonato y sales de onio derivadas de los mismos.
CN104774152B (zh) * 2015-04-22 2017-12-01 浙江中硝康鹏化学有限公司 一种r‑2‑氟丙酸甲酯的合成方法
CN111978218A (zh) * 2019-05-24 2020-11-24 上海博璞诺科技发展有限公司 一种氟苯尼考的合成方法
CN111302980A (zh) * 2019-12-31 2020-06-19 上海交通大学医学院附属仁济医院 含硫酰氟基团的氨基酸类似物及其制备方法和应用
CN112062670B (zh) * 2020-08-19 2023-05-09 三明市海斯福化工有限责任公司 一种氟化试剂及脱氧氟化方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760255A (en) * 1994-10-26 1998-06-02 Bayer Ag Process for the conversion of hydroxyl groups into the corresponding fluorine compounds
JP2005126386A (ja) * 2003-10-27 2005-05-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd フルオロピロリジン誘導体の製造方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248889B1 (en) 1998-11-20 2001-06-19 3M Innovative Properties Company Process for converting an alcohol to the corresponding fluoride
DE19942374A1 (de) * 1998-11-30 2000-05-31 Solvay Fluor & Derivate Verfahren zur Herstellung von Säurefluoriden aus Säurechloriden
DE10104663A1 (de) * 2001-02-02 2002-08-08 Solvay Fluor & Derivate Herstellung von Fluorverbindungen
US7388094B2 (en) 2003-04-10 2008-06-17 Central Glass Company Limited Processing for producing 2′-deoxy-2′-fluorouridine
JP4774676B2 (ja) 2003-04-10 2011-09-14 セントラル硝子株式会社 ２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの製造方法
JP2005008534A (ja) 2003-06-17 2005-01-13 Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) 抗癌剤及び癌の治療方法
JP4109592B2 (ja) 2003-09-11 2008-07-02 文化シヤッター株式会社 開閉装置
JP4610252B2 (ja) 2004-04-26 2011-01-12 セントラル硝子株式会社 ４−フルオロプロリン誘導体の製造方法
JP4675065B2 (ja) 2004-06-22 2011-04-20 セントラル硝子株式会社 ４−フルオロプロリン誘導体の製造方法
WO2006018991A1 (ja) 2004-08-18 2006-02-23 Central Glass Company, Limited 光学活性α－フルオロカルボン酸エステル誘導体の製造方法
JP4839724B2 (ja) * 2004-08-18 2011-12-21 セントラル硝子株式会社 光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の製造方法
JP5186722B2 (ja) * 2005-03-18 2013-04-24 セントラル硝子株式会社 スルフリルフルオリドを用いるフッ素化反応

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760255A (en) * 1994-10-26 1998-06-02 Bayer Ag Process for the conversion of hydroxyl groups into the corresponding fluorine compounds
JP2005126386A (ja) * 2003-10-27 2005-05-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd フルオロピロリジン誘導体の製造方法

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