WO2006018991A1

WO2006018991A1 - 光学活性α－フルオロカルボン酸エステル誘導体の製造方法

Info

Publication number: WO2006018991A1
Application number: PCT/JP2005/014426
Authority: WO
Inventors: Akihiro Ishii; Hideyuki Tsuruta; Takashi Ootsuka; Yokusu Kuriyama; Manabu Yasumoto; Kenjin Inomiya; Koji Ueda
Original assignee: Central Glass Company, Limited
Priority date: 2004-08-18
Filing date: 2005-08-05
Publication date: 2006-02-23
Also published as: EP1780194A4; EP1780194A1; US7462734B2; CN1976891A; US20080103327A1; CN1976891B

Abstract

　本発明は、光学活性α－ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を有機塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、式［２］［式［２］において、Ｒは炭素数１から１２の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表し、アルキル基の任意の炭素原子上に、芳香族炭化水素基、不飽和炭化水素基、炭素数１から６の直鎖または分枝のアルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体が一つまたは任意の組み合わせで二つ置換することもできる。Ｒ1は炭素数１から８の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。ＲとＲ1のアルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成してもよい。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α－フルオロカルボン酸エステル誘導体を製造する方法に関する。

Description

明細書

光学活性 a 一フルォロカルボン酸エステル誘導体の製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、医薬および光学材料の重要中間体である光学活性ひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体の製造方法に関する。発明の背景

[0002] 本発明で対象とする光学活性 α —フルォロカルボン酸エステル誘導体の従来の製造方法は、次の三つに大別でき、それぞれ代表的な文献を引用する。

[0003] 1)光学活性 α —アミノ酸誘導体をフッ化水素'ピリジン錯体中で脱ァミノフッ素化する方法（非特許文献 1)、 2)ラセミの α—フルォロカルボン酸エステル誘導体を酵素による不斉加水分解で光学分割する方法 (非特許文献 2)と、 3)光学活性ひーヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を種々の手法で脱ヒドロキシフッ素化する方法が開示されている。 3)の製造方法は、本発明と関連しており、 3- l) DAST[ (C H ) NS

F ]による方法 (非特許文献 3)、 3— 2)フルォロアルキルアミン試薬による方法 (非特許文献 4)と、 3— 3)ヒドロキシル基をスルホン酸エステル基に変換してフッ素ァニォン (F— )で置換する方法 (非特許文献 5)がある。

[0004] またパーフルォロアルカンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフッ素化反応として、 4)ヒドロキシル基を有する基質を DBU (1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセ _ 7 _ェン）等の特殊な有機塩基の存在下にパーフルォロブタンスルホニルフルオリド（C F SO F)等のパーフルォロアルカンスルホニルフルオリド（RfS〇 F ;R fはパーフルォロアルキル基を表す）で脱ヒドロキシフッ素化する方法（特許文献 1、特許文献 2)と、 5)ヒドロキシル基を有する基質をトリエチルァミン [ (C H ) N]等の有機塩基とトリェチルァミン'三フッ化水素錯体 [ (C H ) N' 3HF]等のフッ素化剤の存在下にパーフルォロブタンスルホニルフルオリドで脱ヒドロキシフッ素化する方法（非特許文献 6、非特許文献 7)が開示されている。

特許文献 1 :米国特許第 5760255号明細書

特許文献 2：米国特許第 6248889号明細書非特許文献 1 : Tetrahedron Letters (英国）， 1993年，第 34卷，第 2号， p. 293 - 296

非特許文献 2： Organic Syntheses (米国）， 1990年，第 69卷， p. 10— 18 非特霄午文献 3： Journal oi t e Chemical Society, Perkin Transactions 1 ： Organic and Bio - Organic Chemistry (1972— 1999) (英国）， 1980年，第 9号， p. 2029 - 2032

非特許文献 4 :日本化学会誌（日本）， 1983年，第 9号， p. 1363 - 1368

非特許文献 5 : Tetrahedron ; Asymmetry (英国）， 1994年，第 5卷，第 6号， ρ· 98

1 - 986

非特許文献 6： Organic Letters (米国）， 2004年，第 6卷，第 9号， p. 1465— 146 8

非特許文献 7 :第 227回米国化学会春季年会要旨集（227th ACS Spring N ational Meeting Abstracts) , 2004年 3月 28日〜 4月 1日， ORGN 198, D. Zarkowsky他 (Merck;

発明の概要

[0005] 本発明の目的は、医薬および光学材料の重要中間体である光学活性ひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。

[0006] 非特許文献 1および非特許文献 4の製造方法では、光学純度の高いひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体を得ることができなかった。非特許文献 2の製造方法では、ラセミ体の光学分割であるために収率が 50%を超えることがなかった。非特許文献 3の製造方法では、非常に高価で且つ大量の取り扱いが危険な DASTを使用する必要があった。非特許文献 5の製造方法では、ヒドロキシノレ基をスルホン酸エステル基に変換する工程とフッ素ァニオン (F—)で置換する工程を別々に行う必要があった。また該ニ工程を通して光学純度の低下が有意に認められ、基質として使用した光学活性 α—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の光学純度が目的生成物である光学活性 α—フルォロカルボン酸エステル誘導体の光学純度に反映されないという問題点があった。

[0007] 特許文献 1、特許文献 2、非特許文献 6および非特許文献 7においては、ヒドロキシル基を有する基質のパーフルォロアルカンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフッ素化反応が広く開示されており、ヒドロキシノレ基をスルホン酸エステル基 (パ一フルォロアルカンスルホン酸エステル基）に変換する工程とフッ素ァニオン（F— )で置換する工程を一つの反応器内で連続的に行えるというメリットを有している。しかしながら、環境への長期残留性と毒性が指摘され工業的な使用が制限されている炭素数 4以上のパーフルォロアルカンスルホニルフルオリドを使用しており [例えば、パーフルォロオクタンスルホン酸誘導体の環境への長期残留性と毒性にっレ、ては、ファルマシア Vol. 40 No. 2 2004を参照]、さらに特許文献 1および特許文献 2の製造方法では、工業的な使用において高価な DBU等の特殊な有機塩基を使用する必要があり、また非特許文献 6および非特許文献 7の製造方法では、トリェチルァミン '三フッ化水素錯体等のフッ素化剤をパーフルォロブタンスルホニルフルオリドの他に別途加える必要があった。

また特許文献 1、特許文献 2、非特許文献 6および非特許文献 7の脱ヒドロキシフッ素化反応では、パーフルォロアルカンスルホニルフルオリドは基質のヒドロキシル基をパーフルォロアルカンスルホニル化し、引き続くフッ素ァニオン（F—)との置換反応においてパーフルォロアルカンスルホネートァニオン（Rf SO—； Rfはパーフルォロア

3

ルキル基を表す）として脱離するため、フッ素の原子経済性の観点から言及すれば、充分なスルホニル化能と脱離能を有するものであれば、炭素鎖が短い方が工業的な使用においてより有利であるがレ、。一フルォロオクタンスルホニルフルオリド（C F S

8 17

〇 F)くパーフルォロブタンスルホニルフルオリド<トリフルォロメタンスルホニルフル

2

オリド（CF S〇 F) ]、トリフルォロメタンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフ

3 2

ッ素化反応は具体的には開示されていなかった。さらに非特許文献 7のトリフルォロメタンスルホン酸無水物—トリェチルアミン'三フッ化水素錯体—トリエチルァミン系からなる脱ヒドロキシフッ素化反応では、反応系中でガス状 (沸点 _ 21°C)のトリフルォロメタンスルホニルフルオリドを生成し、基質のヒドロキシル基が効率的にトリフルォロメタンスルホニル化できず、沸点の高レ、 (64°C)パーフルォロブタンスルホニルフルオリドとの組み合わせ（パーフルォロブタンスルホニルフルオリド―トリエチルァミン '三フッ化水素錯体ートリエチルァミン系）が好適であると開示されており、脱ヒドロキシフッ素化剤のパーフルォロアルカンスルホニルフルオリドとして沸点の低レ、トリフルォロメタンスルホニルフルオリドは好適でないことが明示されていた。

[0009] さらに特許文献 1、特許文献 2、非特許文献 6および非特許文献 7の脱ヒドロキシフッ素化反応の好適な基質として、本発明で対象とする光学活性ひーヒドロキシカルボン酸エステル誘導体は開示されておらず、該脱ヒドロキシフッ素化反応が光学純度の高い光学活性ひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体の製造方法に適応できることも開示されていな力つた。

[0010] この様に光学活性 α—フルォロカルボン酸エステル誘導体を工業的に製造できる方法が強く望まれていた。

[0011] 本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、光学活性 _α—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体をトリエチルァミン等の工業的に安価で且つ汎用されている有機塩基の存在下にトリフルォロメタンスルホニルフルオリドと反応させることにより光学活性 α—フルォロカルボン酸エステル誘導体が製造できることを明らかにした。

[0012] 本製造方法の特徴は、光学活性 α—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のトリフルォロメタンスルホ二ル化カ Sトリフルォロメタンスルホニルフルオリドを使用することにより良好に進行し、引き続くフッ素置換反応がトリフルォロメタンスルホ二ルイ匕において反応系内で等量副生したトリェチルァミン等の有機塩基のフッ化水素塩または錯体だけで良好に進行することにある。この様な反応条件で脱ヒドロキシフッ素化反応が良好に進行する基質は未だ公知文献に開示されておらず、光学活性ひーヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の基質特異性によるものである。また該脱ヒドロキシフッ素化の反応条件では、光学純度の低下が殆ど認められず、基質として使用した光学活性ひーヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の光学純度が目的生成物である光学活性ひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体の光学純度に反映されることを明らかにした。

[0013] 本発明に依れば、式 [ 1]

[化 1]

で示される光学活性 α—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を有機塩基の存在下にトリフルォロメタンスルホニルフルオリド（CF SO F)と反応させることにより、式 [2]

[化 2]

で示される光学活性ひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体を製造する方法が提供される。

[式 [1]及び [2]において、 Rは炭素数 1から 12の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表し、アルキル基の任意の炭素原子上に、芳香族炭化水素基、不飽和炭化水素基、炭素数 1から 6の直鎖または分枝のアルコキシ基、ァリールォキシ基、ハロゲン原子

(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基の保護体、ァミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体が一つまたは任意の組み合わせで二つ置換することもできる。

R¹は炭素数 1から 8の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。 Rと R¹のアルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成してもよい。 *は不斉炭素を表す] 詳細な説明

[0014] 本発明の製造方法は、現在までに公知文献に開示されている光学活性ひ—フノレォロカルボン酸エステル誘導体の製造方法の中で工業的に最も安価に実施できる手段である。本発明の製造方法が従来の技術に比べて有利な点を以下に述べる。

[0015] 非特許文献 1および非特許文献 4に対しては、目的生成物である光学活性 α _フルォロカルボン酸エステル誘導体の光学純度が基質として使用した光学活性ひーヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の光学純度に反映されるため、光学純度の高い基質を使用することにより光学純度の高い目的生成物を得ることができる。

[0016] 非特許文献 2に対しては、光学活性ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の脱ヒドロキシフッ素化反応による光学活性ひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体への変換であるために収率が 50%に制限されなレ、。

[0017] 非特許文献 3に対しては、 DASTの様な非常に高価で且つ大量の取り扱いが危険な試薬を使用する必要がない。

[0018] 非特許文献 5に対しては、ヒドロキシル基をスルホン酸エステル基に変換する工程とフッ素ァニオン (F—)で置換する工程を一つの反応器内で連続的に行うことができ、また該脱ヒドロキシフッ素化の反応条件では、光学純度の低下が殆ど認められず、基質として使用した光学活性 α—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の光学純度が目的生成物である光学活性 α—フルォロカルボン酸エステル誘導体の光学純度に反映される。

[0019] 特許文献 1、特許文献 2、非特許文献 6および非特許文献 7に対しては、環境への長期残留性と毒性が問題となっている炭素鎖が長いパーフルォロアルカンスルホ二ルフルオリドを使用する必要がなぐフッ素の原子経済性が最も高いトリフルォロメタンスルホニルフルオリドが使用できる。さらに特許文献 1および特許文献 2に対しては、 DBU等の様な工業的な使用において高価で特殊な有機塩基を使用する必要がなぐまた非特許文献 6および非特許文献 7に対しては、トリェチルァミン'三フッ化水素錯体等のフッ素化剤を反応系内に別途加える必要がなぐ本発明の製造方法ではフッ素置換反応がトリフルォロメタンスルホ二ルイ匕において反応系内で等量副生したトリェチルァミン等の有機塩基のフッ化水素塩または錯体だけで良好に進行する。

[0020] また本発明で対象とする光学活性ひーヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のパ一フルォロアルカンスルホニルフルオリドによる脱ヒドロキシフッ素化反応では、特許文献 1および特許文献 2で好適な有機塩基として開示された DBUを使用すると、目的生成物である光学活性ひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体が収率良く得られず、本発明で開示したトリェチルァミンの使用が好適であるという新たな発明の効果を見出した（実施例 3 vs.比較例 1、比較例 2)。 DBUはトリェチルァミンに比べて塩基性が強い有機塩基に分類され、この強い塩基性に起因してカルボン酸エステル基の加水分解や、パーフルォロアルカンスルホン酸エステル体力パーフルォロアルカンスルホン酸が脱離して不飽和化合物を副生する等の副反応が起こっているものと考えられる。従って本発明で対象とする光学活性ひーヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のパーフルォロアルカンスルホニルフルオリドによる脱ヒドロキシフッ素化反応では、トリェチルァミン等の様な DBUに比べて弱い有機塩基を使用する方が優れており、該有機塩基との好適な組み合わせは光学活性ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の基質特異性によるところが大きい。

[0021] 本発明で開示した特徴を有する脱ヒドロキシフッ素化反応は、従来のパーフルォロアルカンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフッ素化反応の特許文献 1、特許文献 2、非特許文献 6および非特許文献 7では開示されておらず、また本発明で対象とする光学活性 α—フルォロカルボン酸エステル誘導体の製造方法に好適に適応できることも開示されていな力つた。

[0022] 本発明の製造方法は選択性が高く分離の難しい不純物を殆ど副生しないため、光学活性 α —フルォロカルボン酸エステル誘導体を工業的に製造するための極めて有用な方法である。

[0023] 以下、本発明の光学活性 α—フルォロカルボン酸エステル誘導体の製造方法について詳細に説明する。

[0024] 本製造方法は、式 [1]で示される光学活性ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を有機塩基の存在下にトリフルォロメタンスルホニルフルオリドと反応させることによりなる。さらに得られた光学活性ひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体をハイドライド還元剤と反応させてもよい（スキーム 1)。

[0025] [化 3] スキ一ム 1

初めに第一工程のフッ素化では、先ず式 [1]で示される光学活性ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のトリフルォロメタンスルホニル化が進行し、引き続いて反応系内で副生した有機塩基のフッ化水素塩または錯体によりフッ素置換反応が進行し、目的生成物である式 [2]で示される光学活性ひ—フルォロカルボン酸エステル誘導体を与える。本フッ素化では、引き続くフッ素置換反応がトリフルォロメタンスルホニル化において反応系内で等量副生したトリェチルァミン等の有機塩基のフツイ匕水素塩または錯体だけで良好に進行することが重要な特徴である。このため該フッ素化ではトリフルォロメタンスルホニルフルオリドの他にフッ素化剤（トリエチルァミン' 三フッ化水素錯体等）を併用することなく実施することが好ましい。トリフルォロメタンスルホニル化では _α位の立体化学は保持され、引き続くフッ素置換反応では α位の立体化学は反転する。従って光学活性 α—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の α位 R体からは光学活性 α フルォロカルボン酸エステル誘導体の α位 S体が得られ、同様に α位 S体からは α位 R体が得られる。

式 [ 1]で示される光学活性 α—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の Rとしては、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基、ゥンデシル基、ラウリル基が挙げられ、炭素数 3以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる。またアルキル基の任意の炭素原子上に、フエニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、ビニル基等の不飽和炭化水素基、炭素数 1から 6の直鎖または分枝のアルコキシ基、フヱノキシ基等のァリールォキシ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシノレ基の保護体、了ミノ基の保護体またはヒドロキシノレ基の保護体が一つまたは任意の組み合わせで二つ置換することもできる。カルボキシル基、アミノ基およびヒドロキシル基の保護基として ίま、 Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, 1999, J ohn Wiley & Sons, Inc.に記載された保護基を使用することができ、具体的にカルボキシル基の保護基としてはエステル基等が挙げられ、ァミノ基の保護基としてはべンジル基、ァシル基（ァセチル基、クロロアセチル基、ベンゾィル基、 4—メチノレベンゾィル基等）、フタロイル基等が挙げられ、ヒドロキシル基の保護基としてはベンジル基、 2—テトラヒドロピラニル基、ァシル基（ァセチル基、クロロアセチル基、ベンゾィル基、 4 メチルベンゾィル基等）、シリル基（トリアルキルシリル基、アルキルァリールシリル基等）等が挙げられ、特に 1， 2—ジヒドロキシル基の保護基としては 2， 2 - ジメチル— 1， 3—ジォキソランを形成する保護基等が挙げられる。

[0027] 本発明で対象とする製造方法は、式 [1]で示される光学活性ひーヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の尺が「芳香族炭化水素基（当化合物の光学活性炭素 (C * )に直接、芳香族環が結合するものをいう。例えば、フエニル基、トリル基など）」である場合にも採用はできる。しかし、この場合、 Rがアルキル基もしくは、上述の置換されたアルキル基の場合に比べて、目的生成物である式 [2]で示される光学活性ひ —フルォロカルボン酸エステル誘導体の光学純度が有意に低下する。このため、式 [ 1]で示される光学活性ひーヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の Rとしては、アルキル基もしくは上述の置換されたアルキル基が好適である（基質として光学活性マンデル酸エステル誘導体を使用した場合に目的生成物であるフッ素化物がラセミ体として得られるとレ、う同様の現象が非特許文献 5におレ、ても開示されてレ、る）。

[0028] なお、不斉炭素 (C * )に直接、芳香族炭化水素基が結合する場合には、光学純度が有意に低下するが、アルキル炭素を 1原子以上介して、その置換基として芳香族炭化水素基が存在する場合 (すなわち、置換されたアルキル基）（例えば、実施例 3 に示される Ph— CH CH基）には、そのような光学純度の低下は起こらない。

[0029] 式 [ 1]で示される光学活性 α—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の R¹としては、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基が挙げられ、炭素数 3以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる。さらに式 [ 1]で示される光学活性ひ一ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の R と R¹のアルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成してラタトンを採ることもできる。

[0030] 式 [ 1]で示される光学活性ひ一ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の不斉炭素の立体化学としては、 R配置または S配置を採ることができ、ェナンチォマー過剰率（％ ee)としては、特に制限はなレ、が、 90%ee以上のものを使用すればよぐ通常は 95 %ee以上が好ましぐ特に 97°/₀ee以上がより好ましい。

[0031] 式 [ 1]で示される光学活性ひ一ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体は、 Syntheti c Communications (米国）， 1991年，第 21卷，第 21号， p. 2165— 2170を参考にして市販されている種々の光学活性ひ一アミノ酸から同様に製造することができる

。また実施例および比較例で使用した（S)—乳酸ェチルエステルと (R) _4—フエ二ノレ _ 2—ヒドロキシブタン酸ェチルエステルは市販品を利用した。

[0032] トリフルォロメタンスルホニルフルオリドの使用量としては、特に制限はないが、式 [1 ]で示される光学活性ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 1モルに対して 1モル以上を使用すればよ通常は 1〜： 10モルが好ましぐ特に 1〜5モルがより好ましい。上記の様に、本発明は引き続くフッ素置換反応がトリフルォロメタンスルホ二ルイ匕にぉレ、て反応系内で等量副生したトリェチルァミン等の有機塩基のフッ化水素塩または錯体だけで良好に進行することが重要な特徴であり、トリフルォロメタンスルホニルフルオリドの他にフッ素化剤を併用することなく実施するという利点を生かすためには、トリフルォロメタンスルホニルフルオリドの使用量としては、光学活性 α—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 1モルに対して等モル力ら小過剰の 1〜3モルがさらに好ましい。

[0033] 有機塩基としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリ η—プロピノレアミン、ヒ。リジン、 2, 3—ノレチジン、 2, 4—ノレチジン、 2, 5—ノレチジン、 2, 6—ノレチジン、 3, 4—ノレチジン、 3, 5—ノレチジン、 2, 3, 4—コリジン、 2, 4, 5— コリジン、 2, 5, 6—コリジン、 2, 4, 6—コリジン、 3, 4, 5—コリジン、 3, 5, 6—コリジン等が挙げられる。その中でもトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリ η_ プロヒ。ノレ了ミン、ピリジン、 2, 3—ノレチジン、 2, 4一ノレチジン、 2, 6—ノレチジン、 3， 4 —ルチジン、 3, 5—ルチジン、 2, 4， 6—コリジンおよび 3, 5, 6—コリジンが好ましく、特にトリェチノレアミン、ジイソプロピノレエチノレアミン、ピリジン、 2， 4 _ノレチジン、 2, 6 —ルチジン、 3, 5—ルチジンおよび 2, 4， 6—コリジンがより好ましい。

[0034] 有機塩基の使用量としては、特に制限はないが、式 [1]で示される光学活性ひ一ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 1モルに対して 1モル以上を使用すればよぐ通常は 1〜： 10モルが好ましぐ特に 1〜5モルがより好ましい。

[0035] 反応溶媒としては、 η—へキサン、シクロへキサン、 η—ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系、ジェチルエーテノレ、テトラヒドロフラン、 tert ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸ェチル、酢酸 n_ブチル等のエステル系、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N ジメチルァセトアミド、 1， 3—ジメチル一 2_イミダゾリジノン等のアミド系、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でも n—ヘプタン、トルエン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、 N ， N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好まし特にトルエン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、 N, N ジメチルホルムアミドおよびァセトニトリルがより好ましレ、。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。

[0036] 反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、式 [1]で示される光学活性 α—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 1モルに対して 0. 1L (リットル）以上を使用すればよぐ通常は 0·：!〜 20L力 S好ましく、特に 0. 1〜： 10Lがより好ましい。

[0037] 温度条件としては、 100〜 + 100°Cであり、通常は— 80〜 + 80°Cが好ましぐ特に 60〜 + 60°Cがより好ましレ、。トリフルォロメタンスルホニルフルオリドの沸点以上の温度条件で反応を行う場合には耐圧反応容器を使用することができる。

[0038] 反応時間としては、 0.：!〜 48時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、 NMR等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

[0039] 後処理としては、特に制限はなレ、が、通常は反応終了液をアルカリ金属の無機塩基 (例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸力リウム等）の水溶液に注ぎ込み、回収有機層を水洗、無機酸 (例えば、塩化水素、臭化水素、硝酸または硫酸等）の水溶液または塩化カルシウムの水溶液で洗浄し、直接、分別蒸留することにより粗生成物を得ることができる。必要に応じて精密蒸留することにより、目的生成物である式 [2]で示される光学活性ひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体を高レ、ィ匕学純度で得ることができる。

[0040] 次に第二工程のハイドライド還元では、第一工程のフッ素化で得られた式 [2]で示される光学活性ひ—フルォロカルボン酸エステル誘導体をハイドライド還元剤と反応させることにより、式 [7]で示される光学活性 2 フルォロアルコール誘導体を与える。本ハイドライド還元ではフッ素原子が置換した炭素原子の立体化学は保持され、光学活性ひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体のひ位 R体からは光学活性 2—フルォロアルコール誘導体の 2位 R体が得られ、同様にひ位 S体からは 2位 S体が得られる。本ハイドライド還元は公知の方法、例えば日本国特許第 2879456号明細書を参考にして同様に行うことができる。

[0041] ハイドライド還元剤としては、（i_Bu) A1H、 LiAlH、 NaAlH (OCH CH OCH )

等のアルミニウムハイドライド系、ジボラン、 BH 'テトラヒドロフラン、 BH - S (CH ) 、

BH -N (CH ) 、 NaBH、 LiBH等のホウ素ハイドライド系等が挙げられる（i— Butt イソブチル基を表す）。その中でも（i— Bu) A1H、 LiAlH、 NaAlH (OCH CH〇C

H ) 、ジボラン、 BH .テトラヒドロフラン、 NaBHおよび LiBHが好ましぐ特に（i— B u) A1H、 LiAlHおよび NaAlH (OCH CH OCH ) がより好ましい。これらのハイドライド還元剤は各種の無機塩の存在下に使用することもできる。

[0042] ノ、イドライド還元剤の使用量としては、特に制限はなレ、が、式 [2]で示される光学活性 α—フルォロカルボン酸エステル誘導体 1モルに対して 0. 5モル以上を使用すれ ίまよく、通常 ίま 0· 5〜5モノレカ S好ましく、特に 0. 5〜3モノレカ Sより好ましレ、。

[0043] 反応溶媒としては、 η—へキサン、シクロへキサン、 η—ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系、ジェチルエーテノレ、テトラヒドロフラン、 tert—ブチノレメチノレエーテノレ、 1 , 4 _ジォキサン等のエーテノレ系、メタノーノレ、エタノーノレ、 n—プロパノーノレ、 i—プロパノーノレ等のァノレコーノレ系等が挙げられる。その中でも n—ヘプタン、トルエン、メシチレン、塩化メチレン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 tert—ブチノレメチノレエーテノレ、 1， 4 _ジォキサン、メタノーノレ、エタノールおよび i—プロパノールが好ましぐ特にトルエン、メシチレン、テトラヒドロフラン、 tert—ブチルメチルエーテル、メタノールおよびエタノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。

[0044] 反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、式 [2]で示される光学活性ひ—フルォロカルボン酸エステル誘導体 1モルに対して 0. 1L (リットル）以上を使用すればよぐ通常は 0·：!〜 20L力 S好ましく、特に 0. 1〜： 10Lがより好ましい。 [0045] 温度条件としては、 _ 100〜 + 100°Cであり、通常は _80〜 + 80°Cが好ましぐ特に一 60〜 + 60。C力より好ましレヽ。

[0046] 反応時間としては、 0.：!〜 24時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、 NMR等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

[0047] 後処理としては、特に制限はなレ、が、通常は反応終了液に水、硫酸ナトリウム '水和物、メタノールまたはエタノール等をカ卩え、過剰に使用したハイドライド還元剤を分解し、無機物を濾過し、濾液を分別蒸留することにより粗生成物を得ることができる。必要に応じて精密蒸留することにより、目的生成物である式 [7]で示される光学活性 2—フルォロアルコール誘導体を高い化学純度で得ることができる。

実施例

[0048] 以下、実施例と比較例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

[実施例 1]

ステンレス鋼 (SUS)製耐圧反応容器に、下記式

[0049] [化 4]

で示される光学活性 α—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 137. 00g (1159. 74 mmol、 1. OOeq、光学純度 98. 5%ee)、メシチレン 380mlとトリエチノレアミン 120. 1 0g (1186. 88mmol、 1. 02eq)をカロえ、内温を 40^oC付近に冷却してトリフノレ才ロメタンスノレホニノレフノレ才リド 208. 80g (1373. 05mmol、 1. 18eq)をボンベより吹さ込んだ。攪拌しながら約 4時間かけて室温に戻し、さらに室温で約 15時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ 99. 8%であった。二層に分離した反応終了液を 10%炭酸カリウム水溶液 1200mlに注ぎ込み、有機層を洗浄した。回収有機層は、 1N塩化水素水溶液 1400ml、引き続いて 10%塩化カルシゥム水溶液 400mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム 50gで乾燥し、濾過し、下記式

[0050] [化 5]

で示される光学活性 α—フルォロカルボン酸エステル誘導体の粗生成物のメシチレン溶液 410. 40gを得た。得られた粗生成物のメシチレン溶液全量を分別蒸留し、本留として 99. 63g (沸点 120〜127°C/常圧）を回収した。本留の¹ H— NMRスぺタトルよりメシチレンが 3. 7%含まれていることが分かり、トータル収率は 69% (後留と釜残を併せたトータル収率は 72%)であった。本留のガスクロマトグラフィー純度は 100 . 0% (メシチレンを除く）であった。光学活性 α—フルォロカルボン酸エステル誘導体の¹ Η— NMRスペクトルと¹⁹ F— NMRスペクトルを下に示す。

ifi— NMR (基準物質：（CH ) Si,重溶媒： CDC1 )、 δ ppm : l . 32 (t, 7. 2Hz,

3H)， 1. 58 (dd, 23. 6Hz, 6. 9Hz， 3H)， 4. 26 (q， 7. 2Hz, 2H) , 5. 00 (dq, 4 9. 0Hz， 6. 9Hz, 1H) . ¹⁹F_NMR (基準物質： C F，重溶媒： CDC1 )、 δ ppm :

- 21. 88 (dq, 48. 9Hz， 24. 4Hz, IF) .

[実施例 2]

水素ィ匕リチウムァノレミニゥム 22. 70g (598. 00mmol、 0. 76eq)を含むテトラヒドロフラン溶液 (テトラヒドロフラン使用量 630ml)に、下記式

[0051] [化 6]

で示される光学活性ひ—フルォロカルボン酸エステル誘導体 97. 97g (化学純度 96 . 3%、 785. 42mmolとする、 1. OOeq)を含むテトラヒドロフラン溶液（テトラヒドロフラン使用量 160ml)を氷冷下、内温を 10°C以下に制御しながら徐々に加え、同温度で 20分間攪拌し、さらに室温で 2時間 10分攪拌した。反応の変換率をガスクロマトダラフィ一により測定したところ 100%であった。反応終了液に硫酸ナトリウム · 10水和物を氷冷下、内温を 12°C以下に制御しながら徐々にカ卩え、過剰に使用した水素化リチゥムアルミニウムを粗方分解し、さらに 50〜60°Cで硫酸ナトリウム · 10水和物をカロえながら約 1時間攪拌した。硫酸ナトリウム · 10水和物はトータルで 149. 40g (463. 6 3mmol、 0. 59eq)を加えた。室温に降温した後、さらに無水硫酸ナトリウム 65. 00g (457. 62mmol、 0. 58eq)を加えて乾燥し、無機物を濾過し、無機物をテトラヒドロフラン 80mlで 2回洗浄し、下記式

[化 7]

で示される光学活性 2—フルォロアルコール誘導体の粗生成物のテトラヒドロフラン溶液を得た。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン溶液全量を分別蒸留し、本留として 36· 77g (沸点 108〜110°C/常圧）を回収した。本留の¹ H— NMRスペクトルよりメシチレンが 5. 0%含まれていることが分かり、トータル収率は 57% (初留と釜残を併せたトータル収率は 75%)であった。本留のガスクロマトグラフィー純度は 99. 8% (メシチレンを除く）であった。本留の光学純度は Mosher酸エステルに誘導してガスクロマトグラフィ一により決定したところ 98. 0%ee (R体）であった。光学活性 2—フルォロアルコール誘導体の¹ H— NMRスぺクトノレと¹⁹ F— NMRスペクトルを下に示す。

— NMR (基準物質：（CH ) Si,重溶媒： CDC1 )、 δ ppm : l . 33 (dd, 23. 6H z， 6. 4Hz, 3H) , 2. 00 (br, 1H) , 3. 50— 3. 85 (m X 2, 2H) , 4. 76 (dm, 49. 6Hz, 1H) .

¹⁹F_NMR (基準物質： C F，重溶媒： CDC1 )、 δ ppm :—21. 40 (d/sextet， 4

8. 9Hz， 24. 4Hz, IF) . [実施例 3]

ステンレス鋼 (SUS)製耐圧反応容器に、下記式

[0053] [化 8]

OH

R

しし？。 Ης

〇

で示される光学活性ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 2. 00g (9. 60mmol 、 1. 00eq、光学純度 99. 2%ee)、トノレェン 10mlと卜リエチノレアミン 2. 00g (19. 76 mmol、 2. 06eq)をカロえ、反応容器を _ 78°Cのドライアイス Zアセトン浴に浸けてトリフルォロメタンスルホニルフルオリド 3. 00g (19. 73mmol、 2. 06eq)をボンベより吹き込み、直ちに氷浴に移して 1時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ 100%であった。反応終了液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、トルエンで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、下記式

[0054] [化 9]

で示される光学活性ひ—フルォロカルボン酸エステル誘導体の粗生成物 2. 18gを得た。粗生成物の¹⁹ F— NMRスペクトルによる内部標準法（内部標準物質; C F )で含量を算出したところ、上記式で示される光学活性ひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体が 1. 52g含まれており、収率は 75%であった。得られた光学活性ひ —フルォロカルボン酸エステル誘導体の光学純度はキラル液体クロマトグラフィーにより決定したところ 99. 2%ee (S体）であった。光学活性 α—フルォロカルボン酸エステル誘導体の¹ H

- NMRスペクトルと¹⁹ F - NMRスペクトルを下に示す。

ifi— NMR (基準物質：（CH ) Si,重溶媒： CDC1)、 δ ppm:l.30 (t, 7.2Hz,

3H)， 2. 10-2.30(mX2, 2H) , 2.70— 2.85(mX2, 2H) , 4.23 (q, 7.2Hz ， 2H)， 4.88 (dt, 48.8Hz， 6.2Hz, 1H), 7.20— 7.40(Ar— H， 5H) .

1⁹F_NMR (基準物質： C F，重溶媒： CDC1 )、 δ ppm:—31.38 (dt， 48.9Hz

， 27.4Hz, IF).

[比較例 1]

ステンレス鋼（sus)製耐圧反応容器に、下記式

[0055] [化 10]

で示される光学活性 α—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 1.00g(4.80mmol 、 1.00eq、光学純度 99.2%ee)、トノレェン 20mlと DBU2.20g(14.45mmol、 3. Oleq)を加え、反応容器を— 78°Cのドライアイス/アセトン浴に浸けてトリフルォロメタンスルホニルフルオリド 1· 10g(7.23mmol、 1.51eq)をボンベより吹き込み、直ちに氷浴に移して 1時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ 100%であった。反応終了液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、トルエンで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、下記式

[0056] [化 11]

で示される光学活性ひ—フルォロカルボン酸エステル誘導体の粗生成物 0. 86gを得た。粗生成物の¹⁹ F— NMRスペクトルによる内部標準法（内部標準物質; C F )で含量を算出したところ、上記式で示される光学活性ひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体が 0. 32g含まれており、収率は 32%であった。得られた光学活性ひ —フルォロカルボン酸エステル誘導体の光学純度はキラル液体クロマトグラフィーにより決定したところ 99. 2%ee (S体）であった。光学活性ひ—フルォロカルボン酸エステル誘導体の¹ H - NMRスペクトルと¹⁹ F - NMRスペクトルは実施例 3で得られたものと同様であった。

[比較例 2]

ガラス性反応容器に、下記式

[0057] [化 12]

で示される光学活性 α—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 1. 00g (4. 80mmol 、 1. 00eq、光学純度 99. 2%ee)、トノレェン 20mlと DBU2. 20g (14. 45mmol、 3. Oleq)を加え、反応容器を 0°Cの氷浴に浸けてパーフルォロブタンスルホニルフルォリド 2. 15g (7. 12mmol、 1. 48eq)を加え、同温度で 1時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ 100%であった。反応終了液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、トルエンで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、下記式

[0058] [化 13]

で示される光学活性ひ—フルォロカルボン酸エステル誘導体の粗生成物 1. 17gを得た。粗生成物の¹⁹ F— NMRスペクトルによる内部標準法（内部標準物質; C F )で含量を算出したところ、上記式で示される光学活性ひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体が 0. 42g含まれており、収率は 42%であった。得られた光学活性ひ —フルォロカルボン酸エステル誘導体の光学純度はキラル液体クロマトグラフィーにより決定したところ 98. 7%ee (S体）であった。光学活性ひ—フルォロカルボン酸エステル誘導体の¹ H - NMRスペクトルと¹⁹ F - NMRスペクトルは実施例 3で得られたものと同様であった。

Claims

請求の範囲

[1] 式 [1]

[化 14]

[化 15]

で示される光学活性ひ一フルォロカルボン酸エステル誘導体を製造する方法。

R¹は炭素数 1から 8の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。 Rと R¹のアルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成してもよい。 *は不斉炭素を表す] 式 [3]

[化 16]

[式中、 R²はメチル基、ェチル基またはイソプロピル基を表し、 *は不斉炭素を表す] で示される光学活性ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体をトリェチルアミン[ (C H ) N]の存在下にトリフルォロメタンスルホニルフルオリド（CF SO F)と反応させることにより、式 [4]

[化 17]

[式中、 R²はメチル基、ェチル基ま基を表し、 *は不斉炭素を表す] で示される光学活性 α—フルォロカルボン酸誘導体を製造する方法。

[3] 式 [5]

[化 18]

で示される光学活性 α—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体をトリェチルアミン[ (C Η ) Ν]の存在下にトリフルォロメタンスルホニルフルオリド（CF SO F)と反応させることにより、式 [6]

[化 19]

で示される光学活性 α—フルォロカルボン酸エステル誘導体を製造する方法。

[4] 請求項 1及至請求項 3の何れかにおいて、トリフルォロメタンスルホニルフルオリド（C F SO F)のみをフッ素化剤として使用し、他のフッ素化剤を併用しないことを特徴とする、請求項 1及至請求項 3の何れかに記載した製造方法。

[5] 請求項 1に記載の方法で製造した、式 [2]

[化 20]

で示される光学活性ひ—フルォロカルボン酸エステル誘導体をハイドライド還元剤と反応させることにより、式 [7]

[化 21]

で示される光学活性 2—フルォロアルコール誘導体を製造する方法。

[式 [2]及び [7]において、 Rは炭素数 1から 12の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表し、アルキル基の任意の炭素原子上に、芳香族炭化水素基、不飽和炭化水素基、炭素数 1から 6の直鎖または分枝のアルコキシ基、ァリールォキシ基、ハロゲン原子

(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基の保護体、ァミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体が一つまたは任意の組み合わせで二つ置換することもできる。 R¹は炭素数 1から 8の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。 Rと R¹のアルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成してもよい。 *は不斉炭素を表す] 請求項 2に記載の方法で製造した、式 [4]

[化 22]

[式中、 R²はメチル基、ェチル基またはイソプロピル基を表し、 *は不斉炭素を表す] で示される光学活性 α—フルォロカルボン酸エステル誘導体をハイドライド還元剤と反応させることにより、式 [8]

[化 23]

[式中、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 2—フルォロアルコール誘導体を製造する方法。

請求項 3に記載の方法で製造した、式 [6]

[化 24]

で示される光学活性ひ—フルォロカルボン酸エステル誘導体をハイドライド還元剤と反応させることにより、式 [9]

[化 25]