CN101578254B - 用于生产光学活性α-氟代羧酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
光学活性α-氟代羧酸酯可在存在有机碱和不存在反应溶剂下通过使光学活性α-羟基羧酸酯与硫酰氟(SO2F2)、三氟甲烷磺酰氟(CF3SO2F)或九氟丁烷磺酰氟(C4F9SO2F)反应来生产。更优选地,向反应终止后产生的反应溶液中添加酸并且进行蒸馏纯化,从而以更高纯度生产光学活性α-氟代羧酸酯。该方法能够有利地大规模生产光学活性α-氟代羧酸酯。
Description
技术领域
本发明涉及用于生产光学活性α-氟代羧酸酯的方法,所述光学活性α-氟代羧酸酯为医药、农药和光学材料的重要中间体。
背景技术
为本发明对象的光学活性α-氟代羧酸酯是医药、农药和光学材料的重要中间体。作为涉及本发明的公知技术,特别是作为实用的生产方法,可以列举下述代表性的四个实例。这些生产方法在以下方面是共通的:初始原料为具有对于目标光学活性α-氟代羧酸酯呈逆立体化学(inverse stereochemistry)的光学活性α-羟基羧酸酯,以及将羟基转变为离去基团(立体保持(stereoretention)),和双分子亲核取代(立体反转(stereoinversion))用氟阴离子进行。
1)一种方法(专利公布1),其中光学活性α-羟基羧酸酯通过亚硫酰氯转化为氯代亚硫酸酯(chlorosulfite),然后将其通过氟化氢转化为氟代亚硫酸酯,最后使用叔胺作为催化剂将其热解。
2)一种方法(专利公布2),其中将光学活性α-羟基羧酸酯在有机碱存在下通过甲烷磺酰氯转化为甲烷磺酸酯,并使其与碱金属氟化物反应。
3)一种方法(专利公布3),其中将光学活性α-羟基羧酸酯在有机碱存在下通过三氟甲烷磺酰氟(trifluoromethanesulfonylfluoride)转化为三氟甲烷磺酸酯,并使其与在反应体系中作为副产物产生的有机碱和氟化氢的盐或配合物连续反应。
4)一种方法(专利公布4),其中将光学活性α-羟基羧酸酯在有机碱存在下通过硫酰氟转化为氟代硫酸酯,并使其与在反应 体系中作为副产物产生的有机碱和氟化氢的盐或配合物连续反应。
专利公布1:国际申请公开2006/037887小册子
专利公布2:日本专利申请公开2006-169251
专利公布3:日本专利申请公开2006-83163
专利公布4:日本专利申请公开2006-290870
发明内容
本发明的目的在于提供光学活性α-氟代羧酸酯的工业生产方法,所述光学活性α-氟代羧酸酯为医药、农药和光学材料的重要中间体。
在专利公布1和专利公布2的方法中,必须分开地进行至少两步反应步骤。从这些的实施例判断,它们为反应操作繁杂,此外废弃物多的方法。因此,结果难以将它们称作具有竞争力的工业生产方法。
在专利公布3和专利公布4的方法中,它们具有以下优点:可以在一个反应容器中连续地进行将其转化为三氟甲烷磺酸酯或氟代硫酸酯的步骤和将其用氟阴离子取代的步骤(认为它们实质上为一步反应步骤)。然而,由于该反应通过使用反应溶剂来进行,以及由于在后处理中进行操作如萃取和洗涤,尽管这些方法是工业生产方法,但是它们为这样的生产方法:限制生产性,与本发明中公开的生产方法相比,废弃物的量也较大且必须降低。
因而,存在对于能够工业生产光学活性α-氟代羧酸酯的方法的强烈需求。
作为为了解决上述任务深入研究的结果,本发明人已经发现:在使光学活性α-羟基羧酸酯与硫酰氟、三氟甲烷磺酰氟或 九氟丁烷磺酰氟反应的方法中,通过在存在有机碱和不存在反应溶剂下进行反应,可以以良好产率和高光学纯度生产光学活性α-氟代羧酸酯。此外,本发明人已阐明:通过将酸加入至如此获得的包含光学活性α-氟代羧酸酯的反应已终止的液体中,然后进行蒸馏纯化,可以以高纯度容易地分离光学活性α-氟代羧酸酯。
在本发明中,即使上述脱羟基氟化(dehydroxyfluorination)反应在不存在反应溶剂下进行,不仅获得了令人满意的产率和操作性的结果,而且在光学纯度方面,与使用反应溶剂的情况相比,还获得了不劣化的结果。此外,即使在不存在反应溶剂下进行反应,也不产生作为副产物的分离困难的杂质。
结果,变得可以极大地减少在反应之后除去反应溶剂和其它共存物质的操作,并且通过使反应已终止的液体直接进行蒸馏纯化而非常容易地分离目标物质。
此外,本发明人已发现,非常有效的是:在生产高纯度目标物质中,在蒸馏纯化之前,将酸添加至反应已终止的液体中,然后进行蒸馏。在本发明中,少量氟化物离子残留在反应已终止的液体中是不可避免的。已发现:这种氟化物离子和目标物质之间的分离是相对困难的,即使进行常规蒸馏处理,其从目标物质中的去除也是困难的。然而,本发明人在该蒸馏处理之前,添加酸至反应已终止的液体中,然后进行蒸馏。由此,以下已变得清楚:氟化物离子极大地减少,残留在体系中的过量的有机碱也能够显著地减少,以及能够生产更高纯度的目标物质。
因而,作为本发明的特征提及以下两个。
1)在绝不使用反应溶剂的纯净条件下目标反应良好地进行,并且以极其高的光学纯度(在优选的情况下99%ee以上)和良好产 率获得光学活性α-氟代羧酸酯(实施例1、实施例2和实施例3)。2)此外,将反应已终止的液体直接进行蒸馏纯化。由此,可以极其容易地回收光学活性α-氟代羧酸酯。此外,关于此,添加酸,然后进行蒸馏纯化。由此,可以有效地降低在待回收的光学活性α-氟代羧酸酯中的有机碱含量和氟化物离子浓度(在实施例2,与实施例1和实施例3之间的比较)。
根据本发明,提供用于生产由式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯的方法,该方法包括:在存在有机碱和不存在反应溶剂下,使由式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯与硫酰氟(SO2F2)、三氟甲烷磺酰氟(CF3SO2F)或九氟丁烷磺酰氟(C4F9SO2F)反应。
[化学式1]
其中,R1表示C1-6烷基,R2表示C1-4烷基,和*表示不对称碳。
[化学式2]
其中,R1表示C1-6烷基,R2表示C1-4烷基,和*表示不对称碳,其中式[1]中的不对称碳的立体化学通过该反应而反转。
第一方法可以为用于生产由式[4]表示的光学活性2-氟代丙酸酯的方法(第二方法),该方法包括:在存在选自由三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺、三正己胺、 吡啶、2,3-卢剔啶、2,4-卢剔啶、2,6-卢剔啶、3,4-卢剔啶、3,5-卢剔啶、2,4,6-可力丁和3,5,6-可力丁组成的组的有机碱和不存在反应溶剂下,使由式[3]表示的光学活性乳酸酯与硫酰氟(SO2F2)或三氟甲烷磺酰氟(CF3SO2F)反应。
[化学式3]
其中,R表示甲基或乙基,以及*表示不对称碳。
[化学式4]
其中,R表示甲基或乙基,以及*表示不对称碳,
其中式[3]中的不对称碳的立体化学通过该反应而反转。
第一或第二方法可以为用于生产由式[6]表示的(R)-2-氟代丙酸甲酯的方法(第三方法),该方法包括:在存在三乙胺或三正丁胺和不存在反应溶剂下,使由式[5]表示的(S)-乳酸甲酯与硫酰氟(SO2F2)反应。
[化学式5]
[化学式6]
具体实施方式
通过本发明的方法,可以大规模生产光学活性α-氟代羧酸酯。与传统技术相比,本发明的优点整理如下。
与专利公布1和专利公布2的方法相比,反应步骤的数目更少,反应操作也更容易,此外存在更少的废弃物。
与专利公布3和专利公布4的方法相比,根本不必使用反应溶剂,并且在优选实施例中后处理操作极其容易。
因此,在本发明的方法中,可以以高生产性和很少废弃物来生产光学活性α-氟代羧酸酯。因而,作为工业方法是非常有用的。
详细说明用于生产本发明的光学活性α-氟代羧酸酯的方法。
(1)反应步骤
首先,说明用于通过在存在有机碱和不存在反应溶剂下使由式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯与硫酰氟、三氟甲烷磺酰氟或九氟丁烷磺酰氟反应来生产由式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯的反应步骤。
关于反应的初始原料和目标产物的不对称碳的立体化学,将羟基转化为离去基团的步骤立体保持地进行,用氟阴离子进行双分子亲核取代反应的步骤立体反转地进行。因此,由式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯的在α位的S构型由式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯的在α位的R构型获得,类似地,在α位的R构型由在α位的S构型获得。
作为由式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯的R1,可以列举甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基,具有碳数3个以上的烷基可采用直链或支链。在优选实例中,可以通过直接蒸馏反应已终止的液体来回收由式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯。关于此,具有较低沸点的那些更容易回收。因此,其中,甲基、乙基和丙基是优选的,特别地甲基和乙基是更优选的。
作为由式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯的R2,可以列举甲基、乙基、丙基和丁基,具有碳数3个以上的烷基可采用直链或支链。与以上类似,具有较低沸点的那些更容易回收。因此,其中,甲基和乙基是优选的,特别地甲基是更优选的。此外,烷基R1和R2也能够通过共价键形成内酯环。
关于由式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯的不对称碳的立体化学,其可采用R构型或S构型。对映体过剩率(%ee)不特别限定。使用具有90%ee以上的那些足够。通常,95%ee以上是优选的,且特别地97%ee以上是更优选的。
由式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯能够参考SyntheticCommunications(US),1991,Volume 21,No.21,p.2165-2170,由商购的各种光学活性α-氨基酸类似地生产。将商购产品用作在实施例中使用的(S)-乳酸甲酯。
作为用于将羟基转化为离去基团的试剂,可以列举硫酰氟、三氟甲烷磺酰氟或九氟丁烷磺酰氟。其中,考虑到氟的原子经 济性、工业可获得性、后处理操作和废弃物处理,硫酰氟和三氟甲烷磺酰氟是优选的,且特别地硫酰氟是更优选的。
硫酰氟、三氟甲烷磺酰氟或九氟丁烷磺酰氟的用量不特别限定。相对于1摩尔由式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯使用0.7-7摩尔足够。通常,0.8-5摩尔是优选的,特别地0.9-3摩尔是更优选的。
有机碱不特别限定。作为代表性的有机碱,可以列举叔胺和吡啶。作为此类有机碱,可以列举三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺、三正己胺、吡啶、2,3-卢剔啶、2,4-卢剔啶、2,5-卢剔啶、2,6-卢剔啶、3,4-卢剔啶、3,5-卢剔啶、2,3,4-可力丁、2,4,5-可力丁、2,5,6-可力丁、2,4,6-可力丁、3,4,5-可力丁、3,5,6-可力丁等。其中,优选三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺、三正己胺、吡啶、2,3-卢剔啶、2,4-卢剔啶、2,6-卢剔啶、3,4-卢剔啶、3,5-卢剔啶、2,4,6-可力丁和3,5,6-可力丁。
在本发明中,该反应在不存在有机溶剂下进行。因此,重要的是:有机碱和氟化氢的盐或配合物或有机碱和RfSO3H[在该式中,Rf表示氟原子、三氟甲基或九氟丁基]的盐或配合物具有合适的流动性,从而使其可以良好地搅拌。作为此类有机碱,特别地三乙胺和三正丁胺是更优选的[作为研究获得的反应已终止的液体在室温下的流动性的结果,在使用三乙胺或三正丁胺作为有机碱的情况下流动性好于在使用二异丙基乙胺或三正丙胺的情况下的流动性,所述反应已终止的液体通过使用(S)-乳酸甲酯(1.0eq)、硫酰氟(1.2eq)和有机碱(1.2eq)进行与实施例类似的反应而获得。参见表-1]。
此外,在蒸馏操作中,使用与目标化合物光学活性α-氟代羧酸酯在大气压下的沸点差30℃以上的化合物足够。通常40℃ 以上是优选的,特别地50℃以上是更优选的。此外,重要的是选择容易进行回收和再利用的有机碱。考虑到这些观点,在生产(R)-2-氟代丙酸甲酯中,三正丁胺是特别优选的,所述(R)-2-氟代丙酸甲酯为本发明的目标化合物。
[表1]
有机碱的用量不特别限定。相对于1摩尔由式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯,使用0.7-7摩尔足够。通常,0.8-5摩尔是优选的,特别地0.9-3摩尔是更优选的。
为本发明的重要模式的在不存在反应溶剂下进行反应是指通过使得在该体系中除上述反应试剂之外,基本不存在反应溶剂(液体如有机溶剂或水)来进行反应。具体地,其是指相对于1摩尔由式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯小于0.1L(升)的条件。通常小于0.07L是优选的,特别地小于0.05L是更优选的。通过没有有意地添加反应溶剂至体系中进行反应的模式为在不存在反应溶剂下进行反应的代表,且是极其优选的。通过在不存在反应溶剂下进行反应,可以以高生产性和很少废弃物来生产由式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯。
关于反应温度,由于在本发明中在不存在反应溶剂下进行反应,所以重要的是:在反应体系中作为副产物产生的有机碱和氟化氢的盐或配合物或有机碱和RfSO3H[在该式中,Rf表示氟原子、三氟甲基或九氟丁基]的盐或配合物具有合适的流动性并能够良好地搅拌。作为该反应温度,通常-20至+70℃是优选 的,特别地-10至+50℃是更优选的。在反应温度为硫酰氟、三氟甲烷磺酰氟或九氟丁烷磺酰氟的沸点以上的反应温度下进行反应的情况下,可以使用耐压反应容器。
反应压力不特别限定。在大气压力(0.1MPa)至2MPa的范围内进行该反应足够。通常大气压力至1.5MPa是优选的,特别地大气压力至1MPa是更优选的。因此,优选通过使用由材料如不锈钢(SUS)或玻璃(搪玻璃)制成的耐压反应容器来进行反应。
反应时间不特别限定。在24小时以下范围中进行该反应足够。其依赖于初始原料、有机碱、用于将羟基转化为离去基团的反应物、反应条件等。因此,优选通过分析装置如气相色谱、薄层色谱、液相色谱或核磁共振(NMR)监测反应进行的条件,并判断当初始原料已几乎消失的时间作为终点。
(2)蒸馏步骤
通过上述反应步骤获得的光学活性α-氟代羧酸酯能够通过随后使其进行纯化步骤(后处理)来分离。此类纯化装置不特别限定。然而,在本发明中,不使用反应溶剂。因此,可以直接蒸馏反应已终止的液体(因为它不进行特别的纯化操作)。这是特别优选的。如上所述,在本发明的反应中,即使在不存在反应溶剂的条件下,也几乎不产生难以分离的杂质。因此,即使将反应已终止的液体直接进行蒸馏步骤,也可以以高纯度和高光学纯度回收由式[2]表示的目标光学活性α-氟代羧酸酯。以下,说明蒸馏步骤。
作为蒸馏条件,考虑到沸点,本领域熟练技术人员能够适当地设定压力和浴温(釜温度)。在减压下蒸馏是优选的,因为可以适度地降低蒸馏温度。在减压下进行蒸馏的情况下,减压度(其是指在蒸馏时在体系中的绝对压力。其在下文中相同)不特别限定。在低于大气压的范围内进行该反应足够。通常50kPa 以下是优选的,特别地25kPa以下是更优选的。如果其低于0.1KPa,蒸馏的分离效率降低,且在一些情况下在操作方面变得有点不利。因此,其是不优选的。因此,在例如0.5kPa至25kPa的范围内进行蒸馏是优选的模式。
此外,在蒸馏中塔顶温度依赖于上述减压度。当然,将浴温设定在高于该塔顶温度的温度下。浴温也变得依赖于减压度。该温度为在200℃以下的范围内。通常175℃以下是优选的,特别地150℃以下是更优选的。浴温不具有下限。然而,当在20℃以上,更优选40℃以上的浴温下进行蒸馏时,蒸馏趋向于变得稳定。因此其是有利的。因此,将20-175℃的浴温取作优选的温度,40-150℃是更优选的温度。
根据需要,将回收的馏出液进行分馏。由此,可以以更高纯度获得目标产物。
在本发明中,可以回收和再利用在反应中使用的有机碱。如果在优选的操作条件下进行反应和蒸馏,可以以与RfSO3H[在该式中,Rf表示氟原子、三氟甲基或九氟丁基]的盐或配合物(与RfSO3H的混合物)或与氟化氢的盐或配合物(与氟化氢的混合物)的形式(大部分以前者的形式),从釜残余物(蒸馏残余物)中回收使用后的有机碱。将釜剩余物用由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等制备的碱性水溶液中和。将释放的有机碱分离。根据需要,进行用水洗涤或脱水操作,接着蒸馏。由此,可以以高化学纯度和良好产率回收有机碱。回收的有机碱可再利用而不降低反应性。在通过该方法进行回收和再利用的情况下,脂溶性高且易于脱水的有机碱是优选的。当然,回收和再利用的方法不限于上述技术。
以上蒸馏步骤还更优选在将酸添加至反应已终止的液体中之后通过进行该步骤来进行。即,将酸添加至反应已终止的液 体中,并将所得的液体进行蒸馏步骤。由此,发现:有效地除去在反应中使用的有机碱和残留的氟化物离子,并且能够以更高纯度、更高生产性和更少废弃物来生产由式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯。
作为此类酸,可以使用无机酸或有机酸。特别地,不作为水溶液存在且挥发性低的酸是更优选的。作为此类无机酸,可以列举硫酸、磷酸、硼酸等。作为有机酸,可以列举甲酸,甲烷磺酸,三氟甲磺酸,乙酸,三氟乙酸,三氯乙酸,草酸,丙酸,丙烯酸,丙二酸,丁酸,甲基丙烯酸,琥珀酸,马来酸,富马酸,苹果酸,酒石酸,戊酸,己酸,苯甲酸,邻-、间-或对-氟苯甲酸,邻-、间-或对-氯苯甲酸,邻-、间-或对-羟基苯甲酸,对甲苯磺酸,邻-、间或对-甲基苯甲酸,邻、间或对-大茴香酸(anisic acid),邻、间或对-苯二甲酸(邻苯二甲酸,间苯二甲酸或对苯二甲酸)等。其中,有机酸是优选的,这是由于其高的除去氟化物离子的能力。特别地,苯甲酸是更优选的。
这些酸的用量不特别限定。相对于1摩尔过量使用的有机碱使用0.7-9摩尔足够。通常,0.8-7摩尔是优选的,特别地0.9-5摩尔是更优选的(例如,在实施例2中,过量使用的有机碱为0.27mol,酸以0.62mol使用,这意味着以2.30eq使用)。
在本发明中,在生产光学活性2-氟代丙酸酯中,特别优选的模式是将有机酸添加至反应已终止的液体中,然后在减压下进行蒸馏纯化。
此外,在本发明中,特别优选的模式是以下方法:其中在存在以下有机碱和不存在反应溶剂下,使由式[3]表示的光学活性乳酸酯与硫酰氟(SO2F2)或三氟甲烷磺酰氟(CF3SO2F)反应,从而获得由式[4]表示的光学活性2-氟代丙酸酯的方法,所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正 戊胺、三正己胺、吡啶、2,3-卢剔啶、2,4-卢剔啶、2,6-卢剔啶、3,4-卢剔啶、3,5-卢剔啶、2,4,6-可力丁和3,5,6-可力丁;以及其中将有机酸添加至包含由式[4]表示的光学活性2-氟代丙酸酯并通过以上方法获得的反应已终止的液体中,接着在减压下进行蒸馏纯化的方法,这是由于产物的有用性是显著的以及由于本发明的有利效果是显著的。
此外,极其优选的模式是以下方法:其中在存在选自三乙胺和三正丁胺的有机碱和不存在反应溶剂下,将由式[5]表示的(S)-乳酸甲酯与硫酰氟(SO2F2)反应,从而获得由式[6]表示的(R)-2-氟代丙酸甲酯的方法,以及其中将苯甲酸添加至包含由式[6]表示的(R)-2-氟代丙酸甲酯并通过上述方法获得的反应已终止的液体中,接着在减压下进行蒸馏纯化的方法,这是由于产品的有用性是显著的,原料化合物的获得特别容易,本发明的有利效果是显著的,等等。
通过以下实施例具体地说明本发明的实施方案,但本发明不限于这些实施例。
[实施例1]
向不锈钢(SUS)耐压反应容器中装入12.0g(115mmol,1.00eq,光学纯度99.0%ee以上)的由下式表示的(S)-乳酸甲酯和13.0g(128mmol,1.11eq)的三乙胺,接着在-20℃的制冷剂浴中冷却,然后从钢瓶中鼓入13.5g(132mmol,1.15eq)的硫酰氟(SO2F2)。内部温度逐渐升高至室温,接着在同样温度下搅拌2小时30分钟。通过气相色谱测定,发现反应的转化率为95%以上。
[化学式7]
然后,将反应已终止的液体在减压下直接进行蒸馏(减压度;15kPa,浴温;70℃),从而获得10.3g由下式表示的(R)-2-氟代丙酸甲酯的馏出液。
[化学式8]
回收率为84%。馏出液的化学纯度(通过气相色谱计算),光学纯度[通过气相色谱计算;将酯基进行氢化物还原以将其转化为(R)-2-氟代丙醇,并分析其Mosher酯],三乙胺含量(通过1H-NMR计算),以及氟化物离子浓度分别为94.2%、99.0%ee以上,3.8mol%和342ppm。
(R)-2-氟代丙酸甲酯的1H和19F-NMR光谱示于以下。
1H-NMR[基准物质;(CH3)4Si,氘代溶剂;CDCl3],δppm;1.59(dd,23.6Hz,6.8Hz,3H),3.81(s,3H),5.03(dq,48.6Hz,6.9Hz,1H)。
19F-NMR(基准物质;C6F6,氘代溶剂;CDCl3),δppm;-22.77(dq,47.2Hz,23.8Hz,1F)。
[实施例2]
向不锈钢(SUS)耐压反应容器中装入258g(2.48mol,1.00eq,光学纯度99.0%ee以上)由下式表示的(S)-乳酸甲酯和 278g(2.75mol,1.11eq)三乙胺,接着从钢瓶中鼓入280g(2.74mol,1.10eq)硫酰氟(SO2F2)同时控制内部温度为0-11℃。内部温度逐渐升高至室温,接着在同样温度下搅拌整夜。通过气相色谱测定发现反应的转化率为92%。
[化学式9]
然后,将76g(0.62mol,相对于过量使用的三乙胺为2.30eq)苯甲酸添加至反应已终止的液体,并将其在减压下进行蒸馏(减压度;1.5kPa,浴温;70℃),从而获得193g由下式表示的(R)-2-氟代丙酸甲酯的馏出液。
[化学式10]
回收率为73%。馏出液的化学纯度(通过气相色谱计算),光学纯度[通过气相色谱计算;将酯基进行氢化物还原以将其转化为(R)-2-氟代丙醇,并分析其Mosher酯],三乙胺含量(通过1H-NMR计算),以及氟化物离子浓度分别为97.3%、99.5%ee、痕量(低于0.2mol%)和89ppm。
(R)-2-氟代丙酸甲酯的1H和19F-NMR光谱与实施例1的那些相同。
在此方式中,与实施例1相比,在实施例2中,将酸添加至 反应已终止的液体中后通过进行蒸馏可以进一步大幅减少三乙胺含量和氟化物离子含量。
[实施例3]
向不锈钢(SUS)耐压反应容器中装入106.8kg(1.026kmol,1.00eq,光学纯度99.0%ee)由下式表示的(S)-乳酸甲酯和190.1kg(1.026kmol,1.00eq)三正丁胺,接着用-10℃的循环式制冷剂冷却,并从钢瓶中鼓入105.1kg(1.030kmol,1.00eq)硫酰氟(SO2F2)。内部温度逐渐升高至室温,并在同样温度下进行搅拌4小时。通过气相色谱测定,发现反应的转化率为95%。
[化学式11]
然后,将反应已终止的液体在减压下直接进行蒸馏(减压度;1.0kPa,浴温;75℃)。
由此,获得95.4kg由下式表示的(R)-2-氟代丙酸甲酯的馏出液。
[化学式12]
回收率为84%。馏出液的化学纯度(通过气相色谱计算),光学纯度[通过手性气相色谱计算],三乙胺含量(通过气相色谱计算), 氟化物离子浓度和水含量分别为96.5%、97.4%ee、1.5%、543ppm和317ppm。
(R)-2-氟代丙酸甲酯的1H和19F-NMR光谱与实施例1的那些相同。
将560kg水添加至釜的残余物(蒸馏残余物),接着用0℃的循环式制冷剂冷却。添加48%的氢氧化钠水溶液直至pH变为12。将释放的有机层进行两层分离。将回收的有机层用105kg水洗涤。然后,通过使用玻璃制成的蒸馏装置(理论塔板数:15)进行分馏(塔顶温度79-82℃,减压度14-16hPa),从而回收156kg主要馏出液(化学纯度;99.9%以上,水含量;低于0.1%)(回收率;82%)。可以再利用回收的三正丁胺而不降低反应性。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的方法,其中,在将酸添加至反应已终止的液体中之后进行蒸馏纯化,所述反应已终止的液体通过根据权利要求1所述的反应获得并且包含所述光学活性α-氟代羧酸酯。
3.根据权利要求2所述的方法,其中,所述该酸为有机酸。
5.根据权利要求4所述的方法,其中,在将有机酸添加至反应已终止的液体中之后进行减压蒸馏纯化,所述反应已终止的液体通过根据权利要求4所述的反应获得并且包含所述光学活性2-氟代丙酸酯。
7.根据权利要求6所述的方法,其中,在将苯甲酸添加至反应已终止的液体中之后进行减压蒸馏纯化,所述反应已终止的液体通过根据权利要求6所述的反应获得并且包含所述(R)-2-氟代丙酸甲酯。
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