KR101406436B1 - 2-플루오로프로피온에이트를 제조하기 위한 입체선택적인 1 단계 플루오르화 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 TFEDMA를 사용하여 락트산 에스터 유도체로부터 2-플루오로프로피온에이트를 합성하는 1-단계 제조 방법에 관한 것이다.

Description

2-플루오로프로피온에이트를 제조하기 위한 입체선택적인 1 단계 플루오르화 방법{STEREOSELECTIVE ONE STEP FLUORINATION PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-FLUOROPROPIONATE}
본 발명은 키랄 2-플루오로프로피온에이트의 입체선택적인 합성을 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
키랄 2-플루오로프로피온에이트는 제초제를 제조하기 위한 중요한 중간체이다(국제특허공개공보 제 01/068616호, 유럽특허 제 1484324호). 상기 문헌에는 광학적 활성 화합물을 제조하기 위한 수개의 방법이 기술되어 있다. 독일특허출원 제 A 4131242호, 유럽특허 제 1 671 939호 및 문헌[Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5(6), 981]은 용매로서 아마이드를 사용하는 광학적 활성 2-하이드록시카복실산 O-설폰에이트와 칼륨 플루오라이드의 반응에 의한 광학적 활성 2-플루오로카복실산의 제조 방법을 기술한다. 키랄 2-(설폰일옥시)카복실레이트 에스터는 트라이에틸아민(NEt3) 및 다이메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 메탄설폰일클로라이드를 사용하여 하이드록시산으로부터 제조되었다. 상기 2 단계 방법은 많은 폐기물을 생성하고, 단지 중간 정도 수율의 목적 화합물을 제공한다.
Figure 112009031544909-pct00001
다른 제조 방법은 아민 존재하에서의 플루오로설파이트의 열 분해를 포함한다(프랑스특허출원 제 A 2876100호). 이러한 2/3 단계 방법은 HF와 같은 위험한 시약을 사용하고, 단지 중간 정도 수율의 플루오로프로피온에이트를 제공한다.
Figure 112009031544909-pct00002
하이드록시프로피온에이트의 하이드록시 기를, 예를 들어 다이에틸아미노설퍼트라이플루오라이드(DAST; Et2N-SF3) 또는 데옥소플루오르(Deoxofluor)를 사용하여 불소로 직접 대체할 수 있지만, 이러한 시약은 매우 비싸고, 이의 해로운 분해 가능성에 기인하여 대규모로 사용될 수 없다.
FAR 시약(플루오로알킬아미노 시약), 예컨대 야로벤코(Yarovenko) 또는 이시카와(Ishikawa) 시약이 알콜중에서 하이드록시 기를 불소로 대체할 수 있음이 공지 되어 있다(문헌[J. Obsch. Khim, 1959, 29, 2159; J. Fluor. Chem. 2001, 109, 25]). 키랄 알콜의 통상적인 플루오르화는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 상업적인 생산에 사용되기에 충분히 거울상이성질체선택적이지 않다.
R-CF2-N(Et)2
상기 식에서,
R이 CF2 또는 CFCl인 경우, 화학식 A의 화합물은 야로벤코 시약이고;
R이 CF3-CFH인 경우, 화학식 A의 화합물은 이시카와 시약이다.
예를 들어, FAR을 사용한 키랄 피롤리딘의 플루오르화는 반전과 단지 75% ee(거울상 이성질체 과량)를 갖도록 진행된다.
Figure 112009031544909-pct00003
알콜의 플루오르화를 위한 HCF2-CF2-NMe2(테트라플루오로에틸다이메틸아민 또는 TFEDMA)의 이용은 문헌[V. Petrov, J. Fluor. Chem. 2001, 109, p. 25; Advance in organic Synthesis, 2006, p. 269]에 기술되어 있다. 상기 문헌에는 플루오르화가 높은 거울상이성질체선택성을 나타냄을 암시하지 않았다.
이시카와 시약(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필다이에틸아민)을 사용한 (R)-(-)-만델산 에스터의 플루오르화는 76% ee로 에틸 S-(+)-2-플루오로-2-페닐 아세테이트를 제공한다(문헌[J. Fluorine. Chemistry, 31(1986) 247-253]).
또한, TFEDMA를 사용한 많은 키랄 화합물, 예컨대 (S)-(+)-만델레이트의 플루오르화가 42 내지 50%의 낮은 ee로 진행됨이 언급되어 있다(문헌[International Symposium on Fluorine Chemistry, Bremen 2006, Poster session, Org. 38, Petrov. et al.]).
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 하기 반응식 1에 따라서, TFEDMA를 반전과 매우 높은 ee(95% 초과)를 갖는 화학식 I의 락트산 에스터 유도체의 에스터와 반응시켜 화학식 II의 플루오로프로피온에이트를 생성하는 방법이 밝혀졌다.
Figure 112009031544909-pct00004
*이 R-배열 또는 S-배열인 비대칭 탄소 원자를 표시하고; **이 * 표시된 탄소 원자와 비교하여 반전된 배열을 갖는 비대칭 탄소 원자를 표시하고; R1이 선택적 으로 치환된 C1-C4 알킬이고; R2가 선택적으로 치환된 메틸인 화학식 I의 락트산 에스터 유도체가 추출물로서 사용된다.
목적 생성물의 단리는 매우 간단하게 증류를 통해 수행된다. 주요한 부산물(다이플루오로아세트산의 다이메틸 아마이드)이 상업적으로 유용한 점에 유의할 가치가 있다.
따라서, 본 발명의 주제는 TFEDMA와의 락트산 에스터 유도체의 반응에 의한 키랄 2-플루오로프로피온에이트의 거울상이성질체선택적인 합성 방법이다.
이러한 방법은 하기 반응식 1에 일반적으로 기술되어 있다. 바람직한 양태는 하기 치환기의 정의를 갖는다:
R1은 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
R2는 바람직하게는 할로겐, 사이아노, 나이트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설핀일, C1-C4 알킬설폰일, (C1-C4 알콕시)카본일, C1-C4 알킬아미노, 다이-(C1-C4 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노 및 (C1-C4 알킬)-C3-C6 사이클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 메틸이다.
R1은 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필이다.
R2는 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, 둘다 염소, 브롬, 요오드 및 불소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
R1은 매우 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
R2는 매우 특히 바람직하게는 메틸이다.
따라서, 추출물로서 메틸 락테이트로 출발하는 본 발명에 따른 방법은 하기 반응식 2로 나타낼 수 있다.
Figure 112009031544909-pct00005
이러한 특정 양태에서, 본 발명에 따른 방법은 8 내지 20시간 이내에 CH2Cl2 또는 ClCH2CH2Cl과 같은 용매의 존재하에, 또는 용매 없이 실온에서 수행되어 70 내지 85% 수율 및 96 내지 97% ee로 플루오로프로피온에이트를 제공한다(반응식 1).
본 발명에 따른 방법은 적합한 불활성 희석제의 존재하에 수행될 수 있다. 특히 희석제로서 가장 고려되는 것은 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일올, 페트롤 에터, 리그로인; 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 다이클로로메탄, 트라이클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 클로로벤젠 또는 다이클로로벤젠; 나이트릴, 예컨대 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴, 부티로나이트릴; 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 메틸 에틸 에터, 다이이소프로필 에터, 다이부틸 에터, 다이옥산, 다이메톡시에탄(DME), 테트라하이드로푸란(THF), 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(DGM); 에스터, 예컨대 에틸 아세테이트, 아밀 아세테이트; 산 아마이드, 예컨대 다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), N-메틸피롤리돈, 1,3-다이메틸-2-이미다졸리딘온, 헥사메틸인산 트라이아마이드(HMPA), N-메틸피롤리돈, 부티로나이트릴, 다이메틸아세트아마이드(DMA) 또는 다이옥산이고, 1,3-다이메틸-2-이미다졸리딘온이 희석제로서 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 비교적 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 -10 내지 +80℃, 특히 0 내지 30℃의 온도에서 수행된다. 적절한 범위로 온도를 유지하기 위하여, 추출물 둘다의 혼합은 선택적으로 냉각하에 천천히, 예를 들어 점적식으로 수행되어야 한다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 표준 압력하에 수행된다. 그러나, 일반적으로 0.1 내지 50바, 바람직하게는 1 내지 10바인 승압 또는 감압하에 본 발명에 따른 방법을 수행하는 것이 또한 가능하다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위하여, 일반적으로 1몰의 화학식 I의 락트산 에스터 유도체에 0.75 내지 3몰, 바람직하게는 0.8 내지 2몰의 TFEDMA를 첨가한 다.
실시예 1
(R)-메틸-2-플루오로프로피온에이트
21.75g(0.15몰) 테트라플루오로에틸다이메틸아민을 10.4g(0.1몰) (S)-(-)-메틸 락테이트에 30℃ 미만의 온도를 유지하도록 천천히 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 얼음에 붓고, 생성물을 다이클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 생성물을 비그룩스(Vigreux) 증류 컬럼상에서 증류에 의해 더욱 세척하였다. 3개의 분획을 수득하였다.
분획 1: 비등점 45-50℃/15밀리바, 8.3g(83%) R-메틸-2-플루오로프로피온에이트, 98% 함량 및 96% ee(키랄 GC에 의해 측정됨). 98% 거울상이성질체 R, 2% 거울상이성질체 S.
1H NMR: 1.5(3H, dqw), 3.8(3H, s), 5.1(dqw, 1H) ppm.
분획 2: 비등점 60-65℃/15밀리바, 1g 락트산 메틸 에스터(추출물).
분획 3: 비등점 70-80℃/15밀리바, 11.3g 다이플루오로아세트산 다이메틸아마이드.
실시예 2
(S)-메틸-2-플루오로프로피온에이트
실시예 1에 따라 제조할 수 있다.

Claims (4)

  1. 테트라플루오로에틸다이메틸아민을 하기 화학식 I의 락트산 유도체와 반응시키는 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112014013126507-pct00006
    Figure 112014013126507-pct00007
    상기 식에서,
    *는 R-배열 또는 S-배열인 비대칭 탄소 원자를 표시하고;
    **는 비대칭 탄소 원자를 표시하고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R2는 메틸이되;
    화학식 II의 ** 표시된 탄소 원자는 화학식 I의 * 표시된 상응하는 탄소 원자와 비교하여 반전된 배열을 갖는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    반응이 불활성 희석제의 존재하에 수행되는 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 I의 락트산 유도체 1몰 당 0.75 내지 3몰의 테트라플루오로에틸다이메틸아민을 반응시키는 제조 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 메틸인 제조 방법.
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