BRPI0718190A2 - Processo de fluoração estereosseletivo de um estágio para a preparação de 2-fluorpropionato - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE FLUORAÇÃO ESTEREOSSELETIVO DE UM ESTÁGIO PARA A PRE- PARAÇÃO DE 2-FLUORPROPIONATO".

A presente invenção refere-se a um novo processo para a sínte- se estereosseletiva de 2-fluorpropionatos quirais.

2-fluorpropionatos quirais são produtos intermediários importan- tes para a preparação de herbicidas (WO 01/068616, EP 1484324). Há vá- rios métodos para a produção desses compostos opticamente ativos descri- tos na literatura. A DE-A 4131242, EP 1.671.939 e Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5(6), 981 descreve a preparação de ácidos 2-fluorcarboxílicos optica- mente ativos através da reação de O-sulfonato de ácidos 2- hidroxicarboxílicos opticamente ativos com fluoreto de potássio utilizando uma amida como solvente. Esteres de 2-(sulfonilóxi)carboxilatos quirais fo- ram preparados a partir de hidroxiácidos com cloreto de metanossulfonila na presença de trietilamina (NEt3) e dimetilaminopiridina (DMAP). Esse proces- so de dois estágios produz muito desperdício e fornece somente um rendi- mento moderado do composto desejado.

ção térmica de sulfitos de flúor na presença de aminas (FR-A 2876100). Este método de dois/três estágios utiliza reagentes perigosos, tal como HF e for- nece somente um rendimento moderado do propionato de flúor.

o

Um outro método para a preparação compreende a decomposi-

o o.

QH

SOCI2

HF

O

/

S

O

O

O

O

F

O Grupos hidróxi em um hidroxipropionato podem ser diretamente substituídos por flúor utilizando, por exemplo, trifluoreto de dietilaminoenxo- fre (DAST; Et2N-SF3) ou desoxoflúor, mas esses reagentes são muito caros e não podem ser usados em larga escala devido ao seu potencial de de- composição perigoso.

Sabe-se que reagentes FAR (reagentes de fluoralquilamino), tais como o reagente Yarovenko ou Ishikawa, são capazes de substituir grupos hidróxi por flúor em álcoois (J. Obsch. Khim. 1959, 29, 2159; J. Fluor. Chem. 2001, 109, 25). Usualmente, a fluoração de álcoois quirais não é bastante enantiosseletiva para ser utilizada para a produção comercial de compostos enantiomericamente puros. R-CF2-N(Et)2

R = CF2 ou CFCI reagente de Yarovenko R = CF3-CFH reagente de Ishikawa Por exemplo, a fluoração de pirrolidinas quirais com FAR pros-

segue com inversão e somente 75% de ee (excesso enantiomérico):

A utilização de HCF2-CF2-NMe2 (tetrafluoretildimetilamina ou TFEDMA) para a fluoração de álcoois foi descrita por V. Petrov (J. Fluor. Chem. 2001, 109, página 25; Advance in organic Synthesis 2006, página 269). Não havia qualquer indicação na literatura de que a fluoração ocorreria com alta enantiosseletividade.

OA fluoração de éster de ácido (R)-(-)-mandélico com reagente Ishikawa (1,1,2,3,3,3-hexafluorpropildietilamina) forneceu acetato de S-(+)- flúor-2-fenila com 76% de ee J.Fluorine.Chemistry, 31(1986)247-253. Além disso, foi mencionado (International Symposium of Fluorine

Chemistry, Bremen 2006, Pôster session, Org. 38, Petrov e outros), que a fluoração de muitos compostos quirais, tal como (S)-(+)-mandelato com TFEDMA prossegue com ee reduzido de 42 a 50%.

Surpreendentemente, verificou-se, que TFEDMA reage com és- teres de derivados de éster de ácido tático da fórmula (I) com inversão e ee muito elevado (> 95%) de acordo com o esquema de reação 1 para produzir fluorpropionatos da fórmula (II):

(D CD

Como produtos de partida são utilizados derivados de éster de ácido lático da fórmula (I), na qual

* marca um átomo de carbono assimétrico na configuração R ou S, ** marca um átomo de carbono assimétrico com configuração inversa em comparação com o átomo de carbono acima marcado *, R1 é Ci-C4-alquila eventualmente substituída e R2 é metila eventualmente substituída.

O isolamento do produto desejado é muito simples através de destilação. Vale a pena notar, que o subproduto principal (dimetilamida de ácido difluoracético) é comercialmente valioso.

O objeto da presente invenção, portanto, é um processo para a síntese enantiosseletiva de 2-fluorpropionatos quirais através da reação de derivados de éster de ácido lático com TFEDMA. O processo é descrito de modo geral pelo esquema de reação 1.

Nas seguintes formas de concretização preferidas, são divulgados: R1 é preferivelmente CrC4-alquila.

R2 é preferivelmente metila eventualmente substituída por um ou mais subs- tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogê- nio, dano, nitro, CrC4-alcóxi, C1-Oralquiltio, CrC4-alquilsulfinila, C1-C4- alquilsulfonila, (CrC4-alcóxi)carbonila, CrC4-alquilamino, di-(Ci-C4- alquil)amino, C3-C6-cicloalquilamino ou (CrC4-alquil)C3-C6-cicloalquilamino. R1 é de modo especialmente preferido metila, etila, n-propila ou i-propila. R2 é de modo especialmente preferido metila ou etila, ambos eventualmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de cloro, bromo, iodo e flúor.

R1 é de modo muito especialmente preferido metila ou etila.

R2 é de modo muito especialmente preferido metila.

Dessa maneira, iniciando com Iactato de metila como produto de partida, o processo de acordo com a invenção, pode ser representado pelo esquema de reação (2):

F F CH3

OH \_/N' 3 ρ

A^/O^ F^i nCH3 I0 \ ?l

H9C^Y -CH3 -[-J H3C^V0-CH3 + >JL<

O r Il F CH3

(2)

F F CH3

r h-<

J^ -O^ F l CH, i F Q CH,

H1C-^Y -CH, -F-. >J-N'

o Ji F CH

SO r un3

R

Nessa forma de concretização específica, o processo de acordo com a invenção, ocorre à temperatura ambiente sem solvente ou na presen- ça de um solvente, tal como CH2CI2 ou CICH2CH2CI dentro de 8 a 20 horas para fornecer fluorpropionato com rendimento de 70 a 85% e 96 a 97% de ee (esquema de reação 1).

O processo de acordo com a invenção, pode ser efetuado na presença de um diluente inerte adequado. Como diluentes tomam-se espe- cialmente em consideração: hidrocarbonetos, tais como, por exemplo, pen- tano, hexano, heptano, octano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, tolueno, xileno, éter de petróleo, ligroína; hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2- dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; nitrilas, tais como acetonitrila, propionitrila, butironitrila; éteres, tais como, por exemplo, éter dietílico, éter metiletílico, éter di-isopropílico, éter dibutílico, dioxano, dimetoxietano (DME), tetra-hidrofurano (THF), éter dietilenoglicoldimetílico (DGM); ésteres, tais como, por exemplo, acetato de etila, acetato de amila; amidas de ácidos, tais como, por exemplo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N- metilpirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, triamida de ácido hexametil- fosfórico (HMPA). N-metilpirrolidona, butironitrila, dimetilacetamida (DMA), dioxano e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona são particularmente preferidas como diluentes.

O processo de acordo com a invenção, pode ser efetuado dentro de uma faixa de temperatura relativamente ampla. A reação é preferivelmen- te efetuada a temperaturas entre -IO0C e +80°C, especialmente entre O0C e 30°C. Para manter a temperatura na faixa adequada, a mistura dos dois pro- dutos de partida deve ser efetuada lentamente, por exemplo, às gotas e e- ventualmente sob resfriamento.

O processo de acordo com a invenção, é geralmente efetuado sob pressão padrão. Todavia, também é possível efetuar o processo de a- cordo com a invenção, sob alta ou baixa pressão - em geral, entre 0,01 MPa e 5 MPa (0,1 bar e 50 bar), preferivelmente entre 0,1 MPa e 1 MPa (1 bar e bar).

Para efetuar o processo de acordo com a invenção, adicionam- se geralmente entre 0,75 mol e 30 mois, preferivelmente entre 0,8 mol e 2 mois de TFDMA a 1 mol de derivado de éster de ácido lático da fórmula (I). Exemplo sintético 1

(R)-metil-2-fluorpropionato

A 10,4 g (0,1 mol) de Iactato de (S)-(-)-metila acrescentaram-se lentamente às gotas 21,75 g (0,15 mol) de tetrafluoretildimetilamina para manter a temperatura abaixo de 30°C. Depois, a mistura de reação foi agita- da à temperatura ambiente por 12 horas. Em seguida, esta foi colocada so- bre gelo e o produto extraído utilizando diclorometano. Além disso, o produto foi purificado através de desetilação através de uma coluna de destilação de Vigreux. Foram obtidas três frações.

Fração 1: ponto de ebulição 45 a 50°C/1,5 KPa (15 mbar), 8,3 g (83%) de R- metil-2-fluorpropionato, teor de 98% e 96% de ee (determinado através de cromatografia gasosa quiral). 98% de enantiômero R, 2% de enantiômero S. RMN-1H: 1,5 (3H, dqw), 3,8 (3H, s), 5,1 (dqw, 1H) ppm. Fração 2: ponto de ebulição 60 a 65°C/15 mbar, 1 g de éster metílico de áci- do lático (produto de partida).

Fração 3: ponto de ebulição 70 a 80°C/15 mbar, 11,3 g de dimetilamida de ácido difluoracético. Exemplo sintético 2 (S)-metil-2-fluorpropionato

A síntese pode ser obtida de acordo com o exemplo 1.

Claims (4)

1. Processo para a produção de um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 8</formula> na qual ** é marcado como um átomo de carbono assimétrico, R1 é CrC4-alquila eventualmente substituída e R2 é metila eventualmente substituída, caracterizado pelo fato de que a tetrafluoretildimetilamina é reagida com um derivado de ácido lático da fórmula (I) na qual * marca um átomo de carbono assimétrico na configuração R ou S e R1 e R2 têm o significado mencionado acima, o átomo de carbono marcado com ** na fórmula (II) tem configuração inversa em comparação com o átomo de carbono marcado com * correspondente na fórmula (I).

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre na presença de um diluente inerte.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que entre 0,75 e 3 mois de tetrafluoretildimetilamina são reagi- dos por mol de derivado de ácido lático da fórmula (I).

4. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, carac- terizado pelo fato de que R1 e R2 representam cada metila.