JP2010507604A - ２−フルオロプロピオネートの製造のための立体選択的一段階フッ素化法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＴＦＥＤＭＡを使用する乳酸エステル誘導体からの２−フルオロプロピオネートの合成のための一段階法を記載する。

Description

本発明は、キラル２−フルオロプロピオネートの立体選択的合成のための新規の方法を記載する。

キラル２−フルオロプロピオネートは、除草剤の製造についての重要な中間体である（特許文献１、特許文献２）。これらの光学活性化合物の製造について、いくつかの方法が文献に記載されている。特許文献３、特許文献４及び非特許文献１には、溶媒としてアミドを使用し光学活性２−ヒドロキシカルボン酸Ｏ−スルホナートとフッ化カリウムとを反応させることによって光学活性２−フルオロカルボン酸を製造することが記載されている。トリエチルアミン（ＮＥｔ₃）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でヒドロキシ酸とメタンスルホニルクロリドとから、キラル２−（スルホニルオキシ）カルボン酸エステルが製造された。この二段階法は多くの無駄を生じさせ、中程度の収率でしか所望の化合物を与えない。

別の製造方法はアミンの存在下でのフルオロスルファイトの熱分解を含む（特許文献５）。この二／三段階法は、ＨＦなどの危険な試薬を使用し、中程度の収率でしかフルオロプロピオネートを与えない。

ヒドロキシプロピオネート中のヒドロキシ基は、例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ；Ｅｔ₂Ｎ−ＳＦ₃）又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒを使用してフッ素によって直接置換され得るが、これらの試薬は非常に高価であり、それらの有害な分解可能性のために大規模に使用することができない。

Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ又はＩｓｈｉｋａｗａ試薬などのＦＡＲ試薬（フルオロアルキルアミノ試薬）は、アルコール中においてフッ素によってヒドロキシル基を置換し得ることが公知である（非特許文献２；非特許文献３）。通常、キラルアルコールのフッ素化は、エナンチオマー的に純粋な化合物の商業生産のために使用されるに十分にエナンチオ選択的
ではない。
Ｒ−ＣＦ₂−Ｎ（Ｅｔ）₂
Ｒ＝ＣＦ₂又はＣＦＣｌ Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ試薬
Ｒ＝ＣＦ₃−ＣＦＨ Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬

例えば、ＦＡＲでのキラルピロリジンのフッ素化は、反転及びわずか７５％ｅｅ（鏡像体過剰率）を伴って進行する：

アルコールのフッ素化のためのＨＣＦ₂−ＣＦ₂−ＮＭｅ₂（テトラフルオロエチルジメチルアミン又はＴＦＥＤＭＡ）の使用が、Ｖ．Ｐｅｔｒｏｖによって記載された（非特許文献３；非特許文献４）。フッ素化が高いエナンチオ選択性で起こるという記載は文献にはなかった。

Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬（１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルジエチルアミン）を用いての（Ｒ）−（−）−マンデル酸エステルのフッ素化は、７６％ｅｅでエチルＳ−（＋）−２−フルオロ−２−フェニアセテートを与えた（非特許文献５）。

さらに、ＴＦＥＤＭＡを用いての（Ｓ）−（＋）−マンデレートなどの多くのキラル化合物のフッ素化は４２〜５０％の低いｅｅで進行することが記載されている（非特許文献６）。

ＷＯ ０１／０６８６１６ ＥＰ １４８４３２４ ＤＥ−Ａ ４１３１２４２ ＥＰ １ ６７１ ９３９ ＦＲ−Ａ ２８７６１００

Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5(6), 981 J. Obsch. Khim, 1959, 29, 2159 J. Fluor. Chem. 2001, 109, 25 Advance in organic Synthesis, 2006, p.269 J.Fluorine.Chemistry, 31(1986)247-253 International Symposium on Fluorine Chemistry, Bremen 2006, Poster session, Org. 38, Petrov. et al.

驚くべきことに、今回、ＴＦＥＤＭＡは、反応スキーム１に従って反転及び非常に高い
ｅｅ（＞９５％）を伴って式（Ｉ）の乳酸エステル誘導体のエステルと反応し、式（II）のフルオロプロピオネートが得られることがわかった：

遊離体として式（Ｉ）の乳酸エステル誘導体を使用し、式中、
＊は、Ｒ−又はＳ−立体配置の不斉炭素原子を示し、
＊＊は、＊で示される上記の炭素原子と比較して反転された立体配置を有する不斉炭素原子を示し、
Ｒ¹は、場合により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
Ｒ²は、場合により置換されたメチルである。
所望の生成物の単離は、蒸留によって非常に簡単である。主な副生成物（ジフルオロ酢酸のジメチルアミド）が商業的に価値があることは、注目に値する。

従って、本発明の主題は、乳酸エステル誘導体とＴＦＥＤＭＡとの反応によるキラル２−フルオロプロピオネートのエナンチオ選択的合成のための方法である。

本方法は、一般的に、反応スキーム１によって記載される。下記に、好ましい態様を開示する：
Ｒ¹は、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである。
Ｒ²は、好ましくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ）−カルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキルアミノ又は(Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキルアミノからなる群より独立して選択された１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されたメチルである。

Ｒ¹は、特に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルである。
Ｒ²は、特に好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素より独立して選択された１つ又はそれ以上の置換基によって両方とも場合により置換されたメチル又はエチルである。

Ｒ¹は、非常に特に好ましくは、メチル又はエチルである。
Ｒ²は、非常に特に好ましくは、メチルである。

従って、遊離体として乳酸メチルで出発して、本発明に従う方法は、反応スキーム（２）によって示され得る：

この特定の態様において、本発明に従う方法は、室温において、溶媒無しで又はＣＨ₂Ｃｌ₂若しくはＣｌＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌなどの溶媒の存在下で、８〜２０時間行われ、フルオロプロピオネートが収率７０〜８５％及び９６〜９７％ｅｅで得られる（反応スキーム１）。

本発明に従う方法は、好適な不活性希釈剤の存在下において行われ得る。希釈剤として最も特に考慮されるものは以下である：炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシロール、石油エーテル、リグロイン；ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン；ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＧＭ）；エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸アミル；酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）。Ｎ−メチルピロリドン、ブチロニトリル、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジオキサン及び１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンが、希釈剤として特に好ましい。

本発明に従う方法は、比較的広い温度範囲内で行われ得る。反応は、好ましくは−１０℃〜＋８０℃、特に０℃〜３０℃の温度で行われる。温度を好適な範囲に維持するために、両方の遊離体の混合は、徐々に、例えば、滴下によって、場合により冷却しながら行われなければならない。

本発明に従う方法は、一般的に標準圧力下で行われる。しかし、増加又は減少された圧力下で、一般的に、０.１ｂａｒ〜５０ｂａｒ；好ましくは１ｂａｒ〜１０ｂａｒ下で、本発明に従う方法を行うことも可能である。

本発明に従う方法を行うために、一般的に、式（Ｉ）の乳酸エステル誘導体１モルに対してＴＦＤＭＡ０.７５〜３モル、好ましくは０.８〜２モルを添加する。

合成実施例１
（Ｒ）−メチル−２−フルオロプロピオネート
（Ｓ）−（−）−メチルラクテート１０.４ｇ（０.１ｍｏｌ）テトラフルオロエチルジ
メチルアミン２１.７５ｇ（０.１５ｍｏｌ）を徐々に滴下し、温度を３０℃未満に維持した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、それを氷上に注ぎ、ジクロロメタンを使用して生成物を抽出した。生成物をＶｉｇｒｅｕｘ蒸留塔での蒸留によってさらに精製した。３つのフラクションを得た。
フラクション１ ｂ．ｐ．４５〜５０℃／１５ｍｂａｒ、Ｒ−メチル−２−フルオロプロピオネート８.３ｇ（８３％）、９８％含有率及び９６％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｅ ＧＣによって測定）。エナンチオマーＲ ９８％、エナンチオマーＳ ２％。
¹Ｈ ＮＭＲ：１．５（３Ｈ，ｄｑｗ），３．８（３Ｈ，ｓ），５．１（ｄｑｗ，１Ｈ）ｐｐｍ。
フラクション２ ｂ．ｐ．６０〜６５℃／１５ｍｂａｒ、乳酸メチルエステル（遊離体（Ｅｄｕｃｔ））１ｇ。
フラクション３ ｂ．ｐ．７０〜８０℃／１５ｍｂａｒ、ジフルオロ酢酸ジメチルアミド１１.３ｇ。

合成実施例２
（Ｓ）−メチル−２−フルオロプロピノエート
実施例１に従って合成することができた。

Claims (4)

1. 式（II）
   

   

   式中
   ＊＊は、不斉炭素原子を示し、
   Ｒ¹は、場合により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
   Ｒ²は、場合により置換されたメチルである、
   の化合物の製造方法であって、
   テトラフルオロエチルジメチルアミンと、式（Ｉ）
   

   

   式中
   ＊は、Ｒ−又はＳ−立体配置の不斉炭素原子を示し、
   Ｒ¹及びＲ²は、上記に与えられる意味を有する、
   の乳酸誘導体とを反応させ、
   式（II）中の＊＊で示される炭素原子は、式（Ｉ）中の＊で示される対応する炭素原子と比較して反転された立体配置を有することを特徴とする、方法。
2. 前記反応を不活性希釈剤の存在下で行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 式（Ｉ）の乳酸誘導体１モル当たりテトラフルオロエチルジメチルアミン０.７５〜３モルを反応させることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
4. Ｒ¹及びＲ²が各々メチルを示すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。