JP2002249476A - 光学活性３−置換−２−シアノブタンジカルボン酸類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医・農薬などの製造中間体として有用な、光
学活性３−置換−２−シアノブタンジカルボン酸類を製
造する。 【解決手段】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹はC_1-6アルキル基等を表し、Ｒ²は水素原
子、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニ
ル基、フェニル基又はベンジル基等を表し、Xはハロゲ
ン原子等を表す。）で表される光学活性２−置換酢酸類
又はその鏡像異性体を式（２） 【化２】 （式中、Ｒ³は、水素原子、C_1-6アルキル基、C_2-6アル
ケニル基、C_2-6アルキニル基、フェニル基又はベンジル
基等を表す。）で表されるシアノ酢酸類を塩基の存在下
で反応させることを特徴とする式（３） 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同じ意味を表す。）
で表される、３−置換−２−シアノブタンジカルボン酸
類又はその鏡像異性体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品および農薬
などの製造中間体として有用な化合物である、光学活性
３−置換−２−シアノブタンジカルボン酸類の製造方法
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および課題】従来、光学活性３−置換−２
−シアノブタンジカルボン酸類の製造方法としては、
(S)−(-)−乳酸エチルとシアノ酢酸エチル、2, 6−ジ−
t−ブチルフェノール、ジエチルアザジカルボキシレー
トおよびトリフェニルホスフィンを反応させる方法が、
ブレタン オブ ザ ケミカル ソサイエティー オブ
ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.） ５４巻 ２１
０７−２１１２項（１９８１年）に報告されている。
しかし、この方法では反応基質の他に、数種類の反応試
剤を大量に必要とするため、たいへん煩雑であり、廃棄
物も大量に発生することから地球環境への負荷が極めて
大きい製造法である。 また(S)−２−[（メタンスルホ
ニル）オキシ]プロパン酸エチルをフッ化セシウム存在
下で反応させる方法が、特開平５−２９４８５０に記載
されているが、高価なフッ化セシウムを基質に対して３
倍モルも用いており、またフッ化セシウム等のフッ化物
塩はpH が酸性領域になると極めて腐食性の高いフッ化
水素酸を発生し、反応装置等へ損傷を与えることは周知
の通りである。 それゆえ、これらいずれの方法も光学
活性３−置換−２−シアノブタンジカルボン酸類の製造
方法として満足できるものではなく、さらに工業的に有
利な製造法が望まれている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、光学活性２−置
換酢酸類とシアノ酢酸類を塩基の存在下で反応させるこ
とにより、光学活性３−置換−２−シアノブタンジカル
ボン酸類が合成できることを見い出し、本発明を完成し
た。

【０００４】すなわち、本発明は、式（１）

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中、Ｒ¹は直鎖、分枝若しくは環状のC
_1-6アルキル基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルケ
ニル基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルキニル基、
フェニル基又はベンジル基を表し、Ｒ²は水素原子、ア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、直鎖、分枝若しくは環
状のC_1-6アルキル基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6ア
ルケニル基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルキニル
基、フェニル基又はベンジル基を表し、Xはハロゲン原
子、C_1-4アルキルスルホニルオキシ基、ハロゲン化アル
キルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ
基を表す。）で表される光学活性２−置換酢酸類又はそ
の鏡像異性体と式（２）

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、Ｒ³は、水素原子、アルカリ金
属、アルカリ土類金属、直鎖、分枝若しくは環状のC_1-6
アルキル基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルケニル
基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルキニル基、フェ
ニル基又はベンジル基を表す。）で表されるシアノ酢酸
類を塩基の存在下で反応させることを特徴とする式
（３）

【０００９】

【化６】

【００１０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同じ意
味を表す。）で表される、３−置換−２−シアノブタン
ジカルボン酸類又はその鏡像異性体の製造方法に関する
ものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、更に詳細に本発明を説明す
る。

【００１２】まず、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びXの各置換基にお
ける語句について説明する。

【００１３】尚、本明細書中「ｎ」はノルマルを、
「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はタ
ーシャリーを、「ｃ」、はシクロを、「ｏ」はオルト
を、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。

【００１４】直鎖、分枝若しくは環状のC_1-6アルキル基
としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−
プロピル基、ｃ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチ
ル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｃ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基、ｃ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基及びｃ
−ヘキシル基等が挙げられる。

【００１５】直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルケニル
基としては、ビニル基、アリル基、２−プロぺニル基、
１−メチルビニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル
基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロぺニル基、
１−メチル−２−プロぺニル基、２−メチル−２−プロ
ぺニル基、１−エチル−２−ビニル基、１−ペンテニル
基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテ
ニル基、１，２−ジメチル−１−プロぺニル基、１，２
−ジメチル−２−プロぺニル基、１−エチル−１−プロ
ぺニル基、１−エチル−２−プロぺニル基、１−メチル
−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−
メチル−１−ブテニル基、１−ｉ−プロピルビニル基、
２，４−ペンタジエニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘ
キセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５
−ヘキセニル基、２，４−ヘキサジエニル基、１−メチ
ル−１−ペンテニル基、１−ｃ−ペンテニル基及び１−
ｃ−ヘキセニル基等が挙げられる。

【００１６】直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルキニル
基としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロ
ピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチ
ニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペ
ンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、２
−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基
及び５−ヘキシニル基等が挙げられる。

【００１７】アルカリ金属としては、リチウム、ナトリ
ウム及びカリウム等が挙げられる。

【００１８】アルカリ土類金属としては、マグネシウム
及びカルシウム等が挙げられる。

【００１９】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。

【００２０】C_1-4アルキルスルホニルオキシ基として
は、直鎖、分枝及び環状のアルキルスルホニルオキシ基
が含まれ、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニ
ルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、ｉ−プ
ロピルスルホニルオキシ基、ｃ−プロピルスルホニルオ
キシ基、ｎ−ブチルスルホニルオキシ基、ｉ−ブチルス
ルホニルオキシ基、ｓ−ブチルスルホニルオキシ基、ｔ
−ブチルスルホニルオキシ基及びｃ−ブチルスルホニル
オキシ基等が挙げられる。

【００２１】アリールスルホニルオキシ基としては、ベ
ンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−トルエンスルホニルオ
キシ基、ｍ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基、α−ナフタレンスルホニルオキ
シ基及びβ−ナフタレンスルホニルオキシ基等が挙げら
れる。

【００２２】ハロゲン化アルキルスルホニルオキシ基と
しては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙
げられる。

【００２３】好ましい、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸについて
説明する。

【００２４】好ましいＲ¹としては、直鎖、分枝若しく
は環状のC_1-6アルキル基、フェニル基及びベンジル基が
挙げられ、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル
基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基及びフェ
ニル基が挙げられ、更に好ましくはメチル基が挙げられ
る。

【００２５】好ましいＲ²としては、直鎖、分枝若しく
は環状のC_1-6アルキル基、直鎖、分枝若しくは環状のC
_2-6アルケニル基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アル
キニル基、フェニル基及びベンジル基が挙げられ、より
好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ベンジル基及
びフェニル基が挙げられ、更に好ましくはメチル基、エ
チル基及びベンジル基が挙げられる。

【００２６】好ましいＲ³としては、直鎖、分枝若しく
は環状のC_1-6アルキル基、直鎖、分枝若しくは環状のC
_2-6アルケニル基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アル
キニル基、フェニル基及びベンジル基が挙げられ、より
好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、アリル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−プ
ロぺニル基、２−メチル−２−プロぺニル基、２−ペン
テニル基、１，２−ジメチル−２−プロぺニル基、１−
エチル−２−プロぺニル基、１−メチル−２−ブテニル
基、２，４−ペンタジエニル基、２−ヘキセニル基、
２，４−ヘキサジエニル基及びベンジル基が挙げられ、
更に好ましくはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ア
リル基、及びベンジル基が挙げられる。

【００２７】好ましいXとしては、ハロゲン原子及びC
_1-4アルキルスルホニルオキシ基が挙げられ、より好ま
しくは、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ
基が挙げられ、更に好ましくは塩素原子が挙げられる。

【００２８】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸの好ましい組み合わ
せを以下に示した。

【００２９】Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²が直鎖、分枝若
しくは環状のC_1-6アルキル基、直鎖、分枝若しくは環状
のC_2-6アルケニル基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6ア
ルキニル基、フェニル基又はベンジル基であり、Xが塩
素原子であり、Ｒ³が直鎖、分枝若しくは環状のC_1-6ア
ルキル基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルケニル
基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルキニル基、フェ
ニル基又はベンジル基。

【００３０】本願発明の３−置換−２−シアノブタンジ
カルボン酸類の製造方法は、下記の反応スキームで示さ
れる。

【００３１】

【化７】

【００３２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びXは、前記と同
じ。） 即ち、光学活性２−置換酢酸類（１）又はその鏡像異性
体とシアノ酢酸類（２）を塩基存在下で反応させること
により、３−置換−２−シアノブタンジカルボン酸
（３）又はその鏡像異性体を製造することができる。

【００３３】反応は大気中でも実施可能であるが、窒
素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ま
しい。

【００３４】使用する塩基としては、無機塩基及び有機
塩基が挙げられる。

【００３５】無機塩基としては、水素化リチウム、水素
化ナトリウム及び水素化カリウム等の水素化アルカリ金
属、水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、金
属リチウム、金属ナトリウム及び金属カリウム等のアル
カリ金属、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウム及び炭酸セシウム等の金属炭酸塩、
ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド及び
リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド、カリ
ウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド及びナトリウ
ムエトキシド等の金属アルコキシド、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウ
ム等の金属水酸化物等が挙げられる。

【００３６】有機塩基としては、トリエチルアミン、ピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリン等の脂肪族アミン
類、ピリジン等の芳香族アミン類等が挙げられる。

【００３７】好ましい塩基としては、無機塩基が挙げら
れ、例えば、水素化アルカリ金属及び金属炭酸塩が挙げ
られ、又、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸カルシウム及び炭酸セシウムが挙げ
られ、又、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム及
び炭酸セシウムが挙げられる。

【００３８】反応の操作及び条件は、使用する塩基の種
類によって、多少異なる。

【００３９】水素化アルカリ金属、水素化アルカリ土類
金属、アルカリ金属、金属アミド、金属アルコキシド等
の塩基性の高い塩基を用いる場合は、以下に示す条件で
反応を行うことができる。

【００４０】即ち、上述の反応を行う際、シアノ酢酸類
（２）（無溶媒又は溶媒で希釈）に塩基を加えてもよい
が、塩基（無溶媒又は溶媒で希釈）にシアノ酢酸類
（２）を加える事もできる。シアノ酢酸類（２）と塩基
を含む溶液を撹拌した後、光学活性２−置換酢酸類
（１）又はその鏡像異性体（無溶媒又は溶媒で希釈）を
加え反応させてもよいが、前記のシアノ酢酸類（２）に
塩基を加えて調整した反応溶液（無溶媒又は溶媒で希
釈）を、光学活性２−置換酢酸類（１）又はその鏡像異
性体（無溶媒又は溶媒で希釈）に加え、反応させる事も
できる。

【００４１】シアノ酢酸類（２）に塩基を加えるか又は
塩基にシアノ酢酸類（２）を加える際の温度としては、
通常−１１０℃から反応に使用する溶媒の沸点の範囲で
行うことができ、好ましくは−５０〜７０℃の範囲であ
り、さらに好ましくは−５〜５０℃の範囲である。

【００４２】シアノ酢酸類（２）に塩基を加えるか又は
塩基にシアノ酢酸類（２）を加える際の時間としては、
内温上昇が初期温度から０〜１０℃の範囲内の変動で収
まるのであれば特に限定はしないが、１分から２４時間
の範囲で行うことができ、好ましくは、１分から１０時
間の範囲である。

【００４３】シアノ酢酸類（２）に塩基を加えるか又は
塩基にシアノ酢酸類（２）を加え撹拌する際の温度とし
ては−１１０℃から反応に使用する溶媒の沸点の範囲で
行うことができ、好ましくは−１０〜１００℃の範囲で
あり、さらに好ましくは０〜７０℃の範囲である。

【００４４】シアノ酢酸類（２）に塩基を加えるか又は
塩基にシアノ酢酸類（２）を加え撹拌する際の時間は、
通常０.１〜１０時間の範囲で行うことができ、好まし
くは0.２５〜１時間攪拌すれば充分である。

【００４５】光学活性２−置換酢酸類（１）又はその鏡
像異性体をシアノ酢酸類（２）に塩基を加えて調整した
反応溶液に加えるか、又はシアノ酢酸類（２）に塩基を
加えて調整した反応溶液を光学活性２−置換酢酸類
（１）又はその鏡像異性体に加える際の温度範囲として
は−１１０℃から反応に使用する溶媒の沸点の範囲で行
うことができ、好ましくは−５０〜１００℃の範囲であ
り、さらに好ましくは−１０〜１００℃の範囲である。

【００４６】光学活性２−置換酢酸類（１）又はその鏡
像異性体をシアノ酢酸類（２）に塩基を加えて調整した
反応溶液に加えるか、又はシアノ酢酸類（２）に塩基を
加えて調整した反応溶液を光学活性２−置換酢酸類
（１）又はその鏡像異性体に加える際の時間としては、
内温上昇が初期温度から０〜１０℃の範囲内の変動で収
まるのであれば特に限定はしないが、１分から２４時間
の範囲で行うことができ、好ましくは、１分から１０時
間行えば充分である。

【００４７】反応させる温度としては特に限定されるも
のではないが、通常−１１０℃から反応に使用する溶媒
の沸点の範囲で行うことができ、好ましくは−１０〜１
００℃の範囲である。

【００４８】反応させる時間は、反応させる温度により
変化するため一概に規定できないが、例えば、反応温度
が２５℃の場合は、通常１〜５０時間の範囲であり、好
ましくは３〜２０時間行えば充分である。

【００４９】金属炭酸塩等の塩基性のさほど高くない塩
基を用いる場合は、以下に示す条件で反応を行うことが
できる。

【００５０】即ち、上述の反応を行う際、シアノ酢酸類
（２）、光学活性２−置換酢酸類（１）及び塩基は、任
意の順番で加えることができ、最終的に、シアノ酢酸類
（２）、光学活性２−置換酢酸類（１）及び塩基の３つ
が混合された状態になっていればどのような方法を用い
ても構わない。又、その際の温度は、通常−１１０℃か
ら反応に使用する溶媒の沸点の範囲で行うことができ、
好ましくは−５０〜７０℃の範囲であり、さらに好まし
くは−５〜５０℃の範囲である。又、加える際の時間
は、特に限定されない。

【００５１】反応させる温度としては特に限定されるも
のではないが、通常−１１０℃から反応に使用する溶媒
の沸点の範囲で行うことができ、好ましくは−１０〜１
００℃の範囲である。

【００５２】反応させる時間は、反応させる温度により
変化するため一概に規定できないが、例えば、反応温度
が２５℃の場合は、通常１〜５０時間の範囲であり、好
ましくは３〜２０時間行えば充分である。

【００５３】光学活性２−置換酢酸類（１）又はその鏡
像異性体は、合成品を用いることができるが、市販品を
そのまま用いることもできる。

【００５４】光学活性２−置換酢酸類（１）又はその鏡
像異性体とシアノ酢酸類（２）のモル比は任意に設定で
きるが、通常０.５〜５（（２）／（１））倍モルの範
囲が挙げられ、好ましくは０.８〜２.１（（２）／
（１））倍モルの範囲があげられる。

【００５５】使用する塩基のシアノ酢酸類（２）に対す
るモル比も任意に設定できる。水素化アルカリ金属、水
素化アルカリ土類金属、アルカリ金属、金属アミド、金
属アルコキシド等の塩基性の高い塩基を用いる場合は、
通常０.５〜５（塩基／（２））倍モルが挙げられる
が、塩基が１倍モル以上になるとラセミ化が進行するた
め、ラセミ化を抑えるためには１倍モル以下が好まし
く、更に好ましくは０.８〜１倍モルの範囲があげられ
る。

【００５６】金属炭酸塩等の塩基性のさほど高くない塩
基を用いる場合は、通常０.５〜５（塩基／（２））倍
モルが挙げられ、好ましくは、例えば、０.８〜２.０倍
モルの範囲が挙げられ、又、例えば、０.８〜１.５倍モ
ルの範囲が挙げられ、又、例えば、０.８〜１.２倍モル
の範囲が挙げられる。

【００５７】反応は無溶媒でも進行するが、通常は溶媒
を用いた方が好ましく、溶媒の種類としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族化
合物類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化
水素類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭
化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニト
リル、イソブチロニトリル等のニトリル類、N, N−ジメ
チルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N, N’−ジ
メチルイミダゾリノン等のアミド類、ジメチルスルホキ
シドおよびこれらの混合物があげられ、好ましくはアミ
ド類があげられ、より好ましくは、N, N−ジメチルホル
ムアミド、N−メチルピロリドン及びN, N’−ジメチル
イミダゾリノンが挙げられる。

【００５８】溶媒を使用する際の量は、反応基質に対
し、通常０.１〜３０質量倍の範囲を用いる事ができる
が、好ましくは５.０〜２０質量倍が挙げられる。尚、
ここでいう溶媒を使用する際の量とは、光学活性２−置
換酢酸類（１）又はその鏡像異性体、シアノ酢酸類
（２）、塩基等を溶媒で希釈して使用する場合において
は、それらの溶媒量をも付加した、用いた溶媒量の総和
を意味する。

【００５９】反応の転化率に関しては、あまり高くして
しまうと、ラセミ化する割合が増えてしまうため、好ま
しい転化率としては、例えば、９５％以下、又は、例え
ば、９８％以下の範囲である。

【００６０】反応終了後、反応混合物を冷水等へ注ぎ入
れる、あるいは冷水等を反応混合物へ注ぎ入れた後、塩
酸等の酸を加えて中性〜酸性とし、例えば酢酸エチル、
トルエン等の溶媒を抽出溶媒として加えて抽出操作を行
う。 分離した有機層に、場合によっては重曹水溶液、
食塩水溶液等を加えて水洗操作を行う。 分離した有機
層を硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、減圧下で溶
媒を留去することで３位の不斉炭素の光学純度の高い３
−置換−２−シアノブタンジカルボン酸類（３）又はは
その鏡像異性体を得ることができる。 さらにシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー、蒸留あるいは再結晶によ
り容易に精製することができる。

【００６１】

【実施例】以下実施例によって本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明は、これらによって限定されるもの
ではない。尚、(R)−２−クロロプロピオン酸エチル
（８）は、市販の光学活性（S）−乳酸エチルから文献
（ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（J. Med. Chem.） ２９巻 １１８３−１１８８項
（１９８６年）に報告されている。）の方法に従って合
成したものを用い、(S)−２−クロロプロピオン酸エチ
ル（４）は、市販の試薬を用いた。化合物の光学純度
は、下記に示す方法により決定した。

【００６２】化合物（１２） 分析機器：ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー） 分析条件：カラム：CHIRALPAC AD-H (4.6 mm×250 mm)
を２本直結、移動層：ヘキサン／２−プロパノール／
エタノール = 9 : 1 : 0.1、流量：１.０mL／min.、検
出波長：２３０nm、カラム温度：７℃

【００６３】化合物（７）及び（１０） 分析機器：ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー） 分析条件：カラム：CHIRAL RU-2（資生堂（株）製）、
カラムサイズ：4.6mmI.D.×250 mm、移動層：メチルア
ルコール、流速：０.５mL / min.、測定波長：２２０n
m、カラム温度：３０℃

【００６４】実施例１ （３S）−１−アリル ４−エチル ２−シアノ−３−
メチルブタンジオエート（６）の合成

【００６５】

【化８】

【００６６】窒素雰囲気化下、３００mL反応フラスコに
N, N−ジメチルホルムアミド（８０mL）を加え、これに
６０％水素化ナトリウム２.３４g（５９mmol）をはかり
込み０〜５℃とした。 同温にて激しく撹拌しながらシ
アノ酢酸アリル（５）（７.３３g, ５９mmol）を滴下
後、２５℃で１５分間撹拌し、水素化ナトリウムを完全
に反応させた。 この反応溶液を０〜５℃とし、(S)−
２−クロロプロピオン酸エチル（４）（４.０g, ２９.
３mmol）を滴下後、２５℃にて１８時間撹拌した。 反
応溶液を氷水に注ぎ、希塩酸を加えてpHを中性〜酸性に
した。 酢酸エチルを加えて抽出し、さらに食塩水で水
洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去すると目的の（３S）−１−アリル ４−エチ
ル ２−シアノ−３−メチルブタンジオエート（６）が
粗生成物として得られた。 これを蒸留操作により低沸
点不純物を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより目的の（３S）−１−アリル
４−エチル ２−シアノ−３−メチルブタンジオエート
（６）（５.６g,収率８５％,３位の不斉炭素の光学純度
９６％ee）が得られた。なお（３S）−１−アリル ４
−エチル ２−シアノ−３−メチルブタンジオエート
（６）の３位の不斉炭素の光学純度は、以下のようにし
て決定した。

【００６７】

【化９】

【００６８】上記の（３S）−１−アリル ４−エチル
２−シアノ−３−メチルブタンジオエート（６）をテ
トラヒドロフランに溶解し、ギ酸、酢酸パラジウムを加
えて１時間過熱還流し、得られた（S）−２−メチル−
３−シアノプロピオン酸エチル（７）を光学活性カラム
で分析することにより決定した。

【００６９】実施例２ （３R）−１−アリル ４−エチル ２−シアノ−３−
メチルブタンジオエート（９）の合成

【００７０】

【化１０】

【００７１】窒素雰囲気化下、３００mL反応フラスコに
N, N−ジメチルホルムアミド（８０mL）を加え、これに
６０％水素化ナトリウム２.２３g（５５.７mmol）をは
かり込み０〜５℃とした。 同温にて激しく撹拌しなが
らシアノ酢酸アリル（５）（７.３３g, ５９mmol）を滴
下後、２５℃で１５分間撹拌し、水素化ナトリウムを完
全に反応させた。 この反応溶液を０〜５℃とし、(R)
−２−クロロプロピオン酸エチル（８）（４.０g, ２
９.３mmol）を滴下後、２５℃にて１８時間撹拌した。
反応溶液を氷水に注ぎ、希塩酸を加えてpHを中性〜酸
性にした。 酢酸エチルを加えて抽出し、さらに食塩水
で水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去すると目的の（３R）−１−アリル ４
−エチル ２−シアノ−３−メチルブタンジオエート
（９）が粗生成物として得られた。 これを蒸留操作に
より低沸点不純物を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製することにより目的の（３R）−１−
アリル ４−エチル ２−シアノ−３−メチルブタンジ
オエート（９）（５.８g, 収率８８％,３位の不斉炭素
の光学純度９６％ee）が得られた。なお（３R）−１−
アリル ４−エチル ２−シアノ−３−メチルブタンジ
オエート（９）の３位の不斉炭素の光学純度は、実施例
１と同様な方法で、（R）−２−メチル−３−シアノプ
ロピオン酸エチル（１０）に誘導して決定した。

【００７２】

【化１１】

【００７３】〔実施例３〕 （３R）−１−メチル ４−エチル ２−シアノ−３−
メチルブタンジオエート（１２）の合成

【００７４】

【化１２】

【００７５】窒素雰囲気化下、３００mL反応フラスコに
N, N−ジメチルホルムアミド（８０mL）を加え、これに
６０％水素化ナトリウム２.２３g（５５.７mmol）をは
かり込み０〜５℃とした。 同温にて激しく撹拌しなが
らシアノ酢酸メチル（１１）（５.８０g, ５８.６mmo
l）を滴下後、２５℃で１５分間撹拌し、水素化ナトリ
ウムを完全に反応させた。 この反応溶液を０〜５℃と
し、(R)−２−クロロプロピオン酸エチル（８）（４.０
g, ２９.３mmol）を滴下後、２５℃にて１８時間撹拌し
た。 反応溶液を氷水に注ぎ、希塩酸を加えてpHを中性
〜酸性にした。酢酸エチルを加えて抽出し、さらに食塩
水で水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去すると表題化合物が粗生成物として得ら
れた。これを蒸留操作により低沸点不純物を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り表題化合物（３R）−１−メチル ４−エチル ２−
シアノ−３−メチルブタンジオエート（１２）（４.９
６g, 収率８５％,３位の不斉炭素の光学純度９５％ee）
が得られた。なお（３R）−１−メチル ４−エチル
２−シアノ−３−メチルブタンジオエート（１２）の３
位の不斉炭素の光学純度は、以下のようにして決定し
た。

【００７６】

【化１３】

【００７７】５０mL反応フラスコに、実施例３で得られ
た（３R）−１−メチル ４−エチル ２−シアノ−３
−メチルブタンジオエート（１２）（１g, ５.０３mmo
l）、ジメチルスルホキシド（５mL）、水（０.１５mL,
８.３３mmol）をはかり込み、窒素雰囲気下、２時間、
１８０℃で加熱撹拌した。 反応溶液を常温まで冷却
し、酢酸エチル、水を加えて抽出し、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると表題化合物が
粗生成物として得られた。 これを蒸留（１２０−１３
０℃／１.３−２.６kPa）により精製すると、（R）−２
−メチル−３−シアノプロピオン酸エチル（１０）
（０.５８g, 収率８２％）が得られた。得られた（R）
−２−メチル−３−シアノプロピオン酸エチル（１０）
を光学活性カラムで分析することにより（３R）−１−
メチル ４−エチル ２−シアノ−３−メチルブタンジ
オエート（１２）の３位の不斉炭素の光学純度を決定し
た。

【００７８】〔実施例４〕 （３R）−１−メチル ４−エチル ２−シアノ−３−
メチルブタンジオエート（１２）の合成（塩基として炭
酸カリウムを使用） 窒素雰囲気化下、１００mL反応フラスコにN, N−ジメチ
ルホルムアミド（４０mL）を加え、これに(R)−２−ク
ロロプロピオン酸エチル（８）（２.０g, １４.７mmo
l）とシアノ酢酸メチル（２.９g, ２９.３mmol）をはか
り込んだ。 次いで、激しく撹拌しながら炭酸カリウム
４.０５g（２９.３mmol）を加えた後、２５℃にて１６
時間撹拌した。 反応溶液を水に注ぎ、希塩酸を加えて
pHを中性〜酸性にした。 酢酸エチルを加えて抽出し、
さらに食塩水で水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去すると表題化合物が粗生成物
として得られた。 これを蒸留操作により低沸点不純物
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより表題化合物（３R）−１−メチル ４−
エチル ２−シアノ−３−メチルブタンジオエート（１
２）（２.３３g, 収率８０％、３位の光学純度９５％e
e）が得られた。 なお表題化合物の光学純度は、光学
活性カラムで分析することにより決定した。

【００７９】〔実施例５〕 （３R）−１−メチル ４−エチル ２−シアノ−３−
メチルブタンジオエート（１２）の合成（塩基として炭
酸セシウムを使用） 窒素雰囲気化下、１００mL反応フラスコにN, N−ジメチ
ルホルムアミド（４０mL）を加え、これに(R)−２−ク
ロロプロピオン酸エチル（８）（４.０g, ２９.３mmo
l）とシアノ酢酸メチル（３.０５g, ３０.８mmol）をは
かり込んだ。 次いで、激しく撹拌しながら炭酸セシウ
ム１０.０g（３０.７mmol）を加えた後、４０℃にて６
時間撹拌した。 反応溶液を水に注ぎ、希塩酸を加えて
pHを中性〜酸性にした。 酢酸エチルを加えて抽出し、
さらに食塩水で水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去すると表題化合物が粗生成物
として得られた。 これを蒸留操作により低沸点不純物
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより表題化合物（３R）−１−メチル ４−
エチル ２−シアノ−３−メチルブタンジオエート（１
２）（４.３g, 収率７４％、３位の光学純度９３％ee）
が得られた。 なお表題化合物の光学純度は、光学活性
カラムで分析することにより決定した。

【００８０】〔実施例６〕 （３R）−１−t−ブチル ４−エチル ２−シアノ−３
−メチルブタンジオエート（１４）の合成

【００８１】

【化１４】

【００８２】窒素雰囲気化下、３００mL反応フラスコに
N, N−ジメチルホルムアミド（８０mL）を加え、これに
６０％水素化ナトリウム２.１１g（５２.８mmol）をは
かり込み０〜５℃とした。 同温にて激しく撹拌しなが
らシアノ酢酸t−ブチル（１３）（８.２７４g, ５８.６
mmol）を滴下後、２５℃で１５分間撹拌し、水素化ナト
リウムを完全に反応させた。 この反応溶液を０〜５℃
とし、(R)−２−クロロプロピオン酸エチル（８）（４.
０g, ２９.３mmol）を滴下後、２５℃にて１８時間撹拌
した。 反応溶液を氷水に注ぎ、希塩酸を加えてpHを中
性〜酸性にした。 酢酸エチルを加えて抽出し、さらに
食塩水で水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去すると表題化合物が粗生成物として
得られた。 これを蒸留操作により低沸点不純物を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するこ
とにより表題化合物（３R）−１−t−ブチル ４−エチ
ル ２−シアノ−３−メチルブタンジオエート（１４）
（６.０１g, 収率８５％）が得られた。

【００８３】

【発明の効果】本発明方法にしたがって、光学活性２−
置換酢酸類（１）又はその鏡像異性体とシアノ酢酸類
（２）を塩基存在下で反応させることにより、医薬品お
よび農薬などの製造中間体として有効な化合物である３
−置換−２−シアノブタンジカルボン酸類（３）又はそ
の鏡像異性体を好収率で且つ高い光学純度（３位の不斉
炭素に基づく光学純度）で製造する事ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 河村 保夫 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社物質科学研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC23 BC31 BE15 QN30

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は直鎖、分枝若しくは環状のC_1-6アルキル
   基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルケニル基、直
   鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルキニル基、フェニル基
   又はベンジル基を表し、Ｒ²は水素原子、アルカリ金
   属、アルカリ土類金属、直鎖、分枝若しくは環状のC_1-6
   アルキル基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルケニル
   基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルキニル基、フェ
   ニル基又はベンジル基を表し、Xはハロゲン原子、C_1-4
   アルキルスルホニルオキシ基、ハロゲン化アルキルスル
   ホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を表
   す。）で表される光学活性２−置換酢酸類又はその鏡像
   異性体と式（２） 【化２】 （式中、Ｒ³は、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土
   類金属、直鎖、分枝若しくは環状のC_1-6アルキル基、直
   鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルケニル基、直鎖、分枝
   若しくは環状のC_2-6アルキニル基、フェニル基又はベン
   ジル基を表す。）で表されるシアノ酢酸類を塩基の存在
   下で反応させることを特徴とする式（３） 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同じ意味を表す。）
   で表される、３−置換−２−シアノブタンジカルボン酸
   類又はその鏡像異性体の製造方法。
2. 【請求項２】 Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²が直鎖、分枝
   若しくは環状のC_1-6アルキル基、直鎖、分枝若しくは環
   状のC_2-6アルケニル基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6
   アルキニル基、フェニル基又はベンジル基であり、Xが
   塩素原子であり、Ｒ³が直鎖、分枝若しくは環状のC_1-6
   アルキル基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルケニル
   基、直鎖、分枝若しくは環状のC_2-6アルキニル基、フェ
   ニル基又はベンジル基である請求項１記載の３−置換−
   ２−シアノブタンジカルボン酸類又はその鏡像異性体の
   製造方法。
3. 【請求項３】 塩基の使用量が、シアノ酢酸類（２）の
   使用量に対して１倍モル以下の範囲である請求項１記載
   の３−置換−２−シアノブタンジカルボン酸類又はその
   鏡像異性体の製造方法。
4. 【請求項４】 塩基の使用量が、シアノ酢酸類（２）の
   使用量に対して１倍モル以下の範囲である請求項２記載
   の３−置換−２−シアノブタンジカルボン酸類又はその
   鏡像異性体の製造方法。