CN101528662B - 用于制备2-氟丙酸酯的立体选择性一步氟化法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用TFEDMA由乳酸酯衍生物合成2-氟丙酸酯的一步法。

Description

用于制备2-氟丙酸酯的立体选择性一步氟化法
本发明描述了用于立体选择性合成手性2-氟丙酸酯的新方法。
手性2-氟丙酸酯是用于制备除草剂的重要中间体(WO01/068616，EP 1484324)。在文献中描述了用于制备这些光学活性的化合物的多种方法。DE-A 4131242，EP 1671939和Tetrahedron：Asymmetry 1994，5(6)，981中描述了使用酰胺作为溶剂通过光学活性的2-羟基羧酸O-磺酸酯与氟化钾反应制备光学活性的2-氟羧酸。手性2-(磺酰氧基)羧酸酯由羟基酸与甲磺酰氯在三乙胺(NEt3)和二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下制备。该两步法产生了很多废弃物并仅提供中等产率的所希望的化合物。
另一种制备方法包括氟代亚硫酸酯在胺的存在下热分解(FR-A2876100)。该两步/三步法使用危险的试剂如HF并仅提供中等产率的氟代丙酸酯。
Figure G2007800398977D00012
使用例如二乙基氨基三氟化硫(DAST；Et2N-SF3)或Deoxofluor可以将羟基丙酸酯中的羟基直接由氟取代，但是这些试剂非常昂贵并由于它们的危险的分解潜在性不能被大规模使用。
众所周知FAR试剂(氟代烷基氨基试剂)如Yarovenko或Ishikawa试剂能够在醇中使羟基被氟取代(J.Obsch.Khim，1959，29，2159；J.Fluor.Chem.2001，109，25)。通常手性醇的氟化对于对映异构纯的化合物的商业生产对映选择性不足。
R-CF2-N(Et)2
R＝CF2或CFCl  Yarovenko试剂
R＝CF3-CFH    Ishikawa试剂
例如手性吡咯烷用FAR的氟化反应发生反转并且仅75％的ee(对映体过量)：
Figure G2007800398977D00021
HCF2-CF2-NMe2(四氟乙基二甲基胺或TFEDMA)用于醇的氟化反应已经由V.Petrov(J.Fluor.Chem.2001，109，p.25；Advance inorganic Synthesis，2006，p.269)描述。在文献中并没有说明氟化反应以高对映选择性地进行。
(R)-(-)-杏仁酸酯用Ishikawa试剂(1，1，2，3，3，3-六氟丙基二乙胺)的氟化反应提供S-(+)-2-氟-2-苯基乙酸乙酯，76％的eeJ.Fluorine.Chemistry，31(1986)247-253。
此外已经提及(International Symposium on FluorineChemistry，Bremen 2006，Poster session，Org.38，Petrov.等人)很多手性化合物如(S)-(+)-杏仁酸酯用TFEDMA的氟化反应产生42-50％的低ee。
令人惊讶地，现在发现根据反应示意图1TFEDMA与式(I)的乳酸酯衍生物的酯反应发生反转和非常高的ee(＞95％)而获得式(II)的氟代丙酸酯：
Figure G2007800398977D00031
使用式(I)的乳酸酯衍生物作为起始物，其中
*标记R-或S-构型中的不对称手性碳原子，
**标记相比以上标记*的碳原子具有反转构型的不对称碳原子，
R1为任选地经取代的C1-C4烷基和
R2为任选地经取代的甲基。
所希望的产物非常简单地通过蒸馏分离。值得注意的是主要副产物(二氟乙酸的二甲酰胺)是商业上有用的。
因此，本发明的主题为通过乳酸酯衍生物与TFEDMA反应对映选择性合成手性2-氟丙酸酯的方法。
该方法由反应示意图1一般性地描述。以下描述了优选的实施方案：
R1优选C1-C4烷基。
R2优选任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的甲基：卤素，氰基，硝基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基亚磺酰基，C1-C4-烷基磺酰基，(C1-C4-烷氧基)-羰基，C1-C4-烷基氨基，二-(C1-C4-烷基)氨基，C3-C6-环烷基氨基或(C1-C4-烷基)C3-C6-环烷基-氨基。
R1特别优选甲基、乙基、正丙基或异丙基。
R2特别优选甲基或乙基，这两者都任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：氯、溴、碘和氟。
R1非常特别优选甲基或乙基。
R2非常特别优选甲基。
因此，用乳酸甲酯作为起始物，本发明方法可以通过反应示意图(2)表示：
在该具体实施方案中，本发明的方法在室温下无溶剂或在溶剂如CH2Cl2或ClCH2CH2Cl的存在下在8-20h内进行，提供70-85％产率和96-97％ee的氟代丙酸酯(反应示意图1)。
本发明的方法可以在适合的惰性稀释剂的存在下进行。最特别地考虑作为稀释剂的是：烃，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、石油醚、石脑油，卤代烃例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯，腈如乙腈、丙腈、丁腈，醚例如二乙醚、甲乙醚、二异丙醚、二丁醚、二氧六环、二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、二乙二醇二甲醚(DGM)，酯例如乙酸乙酯、乙酸戊酯，酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酸三酰胺(HMPA)。特别优选N-甲基吡咯烷酮、丁腈、二甲基乙酰胺(DMA)、二氧六环和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮作为稀释剂。
本发明的方法可以在相对大的温度范围内进行。所述反应优选在-10℃和+80℃之间的温度下，特别是在0℃和30℃之间的温度下进行。为了使温度保持在适宜的范围内，两种起始物的混合必需缓慢进行，例如逐滴并任选地在冷却下进行。
本发明的方法通常在标准压力下进行。然而本发明的方法也可以在加压或减压下进行-通常在0.1巴和50巴之间，优选在1巴和10巴之间。
为了实施本发明的方法，通常向1mol式(I)的乳酸酯衍生物中添加0.75mol和3mol之间、优选0.8mol和2mol之间的TFDMA。
合成实施例1
(R)-甲基-2-氟丙酸酯
向10.4g(0.1mol)(S)-(-)-乳酸甲酯中缓慢滴加21.75g(0.15mol)四氟乙基二甲基胺以使温度保持在30℃以下。然后将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。然后将其倾倒于冰上并使用二氯甲烷萃取产物。将所得产物进一步经Vigreux蒸馏柱通过蒸馏纯化。获得三种馏分。
馏分1 b.p.45-50℃/15毫巴，8.3g(83％)R-甲基-2-氟丙酸酯，98％的含量和96％ee(通过手性GC测定)。98％对映异构体R，2％对映异构体S。
1H NMR：1.5(3H，dqw)，3.8(3H，s)，5.1(dqw，1H)ppm。
馏分2    b.p.60-65℃/15毫巴，1g乳酸甲酯(起始物)。
馏分3    b.p.70-80℃/15毫巴，11.3g二氟乙酸二甲酰胺。
合成实施例2
(S)-甲基-2-氟丙酸酯
合成可以根据实施例1实现。

Claims (5)

1.制备式(II)的化合物的方法
Figure FSB00000944981100011
其中
**标记不对称碳原子，
R1为C1-C4烷基且
R2为甲基，
其特征在于，四氟乙基二甲胺与式(I)的乳酸衍生物反应
Figure FSB00000944981100012
其中
*标记在R-或S-构型中的不对称碳原子和
R1和R2具有上述含义，
在式(II)中标记了**的碳原子相比在式(I)中标记了*的相应的碳原子具有反转构型。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述反应在惰性稀释剂的存在下进行。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，每摩尔式(I)的乳酸衍生物使0.75和3mol之间的四氟乙基二甲胺反应。
4.根据权利要求2的方法，其特征在于，每摩尔式(I)的乳酸衍生物使0.75和3mol之间的四氟乙基二甲胺反应。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其特征在于，R1为甲基。
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