BRPI0718190B1 - processo de fluoração estereosseletivo de um estágio para a preparação de 2-fluorpropionato - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE FLUORAÇÃO ESTEREOSSELETIVO DE UM ESTÁGIO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-FLUORPROPIONATO". A presente invenção refere-se a um novo processo para a síntese estereosseletiva de 2-fluorpropionatos quirais. 2-fluorpropionatos quirais são produtos intermediários importantes para a preparação de herbicidas (WO 01/068616, EP 1484324). Há vários métodos para a produção desses compostos opticamente ativos descritos na literatura. A DE-A 4131242, EP 1.671.939 e Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5(6), 981 descreve a preparação de ácidos 2-fluorcarboxílicos opticamente ativos através da reação de O-sulfonato de ácidos 2-hidroxicarboxílicos opticamente ativos com fluoreto de potássio utilizando uma amida como solvente. Esteres de 2-(sulfonilóxi)carboxilatos quirais foram preparados a partir de hidroxiácidos com cloreto de metanossulfonila na presença de trietilamina (NEt3) e dimetilaminopiridina (DMAP). Esse processo de dois estágios produz muito desperdício e fornece somente um rendimento moderado do composto desejado.

Um outro método para a preparação compreende a decomposição térmica de sulfitos de flúor na presença de aminas (FR-A 2876100). Este método de dois/três estágios utiliza reagentes perigosos, tal como HF e fornece somente um rendimento moderado do propionato de flúor.

Grupos hidróxi em um hidroxipropionato podem ser diretamente substituídos por flúor utilizando, por exemplo, trifluoreto de dietilaminoenxo-fre (DAST; Et2N-SF3) ou desoxoflúor, mas esses reagentes são muito caros e não podem ser usados em larga escala devido ao seu potencial de decomposição perigoso.

Sabe-se que reagentes FAR (reagentes de fluoralquilamino), tais como o reagente Yarovenko ou Ishikawa, são capazes de substituir grupos hidróxi por flúor em álcoois (J. Obsch. Khim. 1959, 29, 2159; J. Fluor. Chem. 2001, 109, 25). Usualmente, a fluoração de álcoois quirais não é bastante enantiosseletiva para ser utilizada para a produção comercial de compostos enantiomericamente puros. R-CF2-N(Et)2 R = CF2 ou CFCI reagente de Yarovenko R = CF3-CFH reagente de Ishikawa Por exemplo, a fluoração de pirrolidinas quirais com FAR prossegue com inversão e somente 75% de ee (excesso enantiomérico): A utilização de HCF2-CF2-NMe2 (tetrafluoretildimetilamina ou TFEDMA) para a fluoração de álcoois foi descrita por V. Petrov (J. Fluor. Chem. 2001, 109, página 25; Advance in organic Synthesis 2006, página 269). Não havia qualquer indicação na literatura de que a fluoração ocorrería com alta enantiosseletividade. 0A fluoração de éster de ácido (R)-(-)-mandélico com reagente Ishikawa (1,1,2,3,3,3-hexafluorpropildietilamina) forneceu acetato de S-(+)-flúor-2-fenila com 76% de ee J.Fluorine.Chemistry, 31(1986)247-253.

Além disso, foi mencionado (International Symposium of Fluorine Chemistry, Bremen 2006, Pôster session, Org. 38, Petrov e outros), que a fluoração de muitos compostos quirais, tal como (S)-(+)-mandelato com TFEDMA prossegue com ee reduzido de 42 a 50%.

Surpreendentemente, verificou-se, que TFEDMA reage com és-teres de derivados de éster de ácido tático da fórmula (I) com inversão e ee muito elevado (> 95%) de acordo com o esquema de reação 1 para produzir fluorpropionatos da fórmula (II): (1) Como produtos de partida são utilizados derivados de éster de ácido lático da fórmula (I), na qual * marca um átomo de carbono assimétrico na configuração R ou S, ** marca um átomo de carbono assimétrico com configuração inversa em comparação com o átomo de carbono acima marcado *, R1 é Ci-C4-alquila eventualmente substituída e R2 é metila eventualmente substituída. O isolamento do produto desejado é muito simples através de destilação. Vale a pena notar, que o subproduto principal (dimetilamida de ácido difluoracético) é comercialmente valioso. O objeto da presente invenção, portanto, é um processo para a síntese enantiosseletiva de 2-fluorpropionatos quirais através da reação de derivados de éster de ácido lático com TFEDMA. O processo é descrito de modo geral pelo esquema de reação 1. Nas seguintes formas de concretização preferidas, são divulgados: R1 é preferivelmente CrC4-alquila. R2 é preferivelmente metila eventualmente substituída por um ou mais subs-tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogê-nio, dano, nitro, CrC4-alcóxi, CrC4-alquiltio, CrC4-alquilsulfinila, C1-C4-alquilsulfonila, (CrC4-alcóxi)carbonila, CrC4-alquilamino, di-(Ci-C4-alquil)amino, C3-C6-cicloalquilamino ou (CrC4-alquil)C3-C6-cicloalquilamino. R1 é de modo especialmente preferido metila, etila, n-propila ou i-propila. R2 é de modo especialmente preferido metila ou etila, ambos eventualmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de cloro, bromo, iodo e flúor. R1 é de modo muito especialmente preferido metila ou etila. R2 é de modo muito especialmente preferido metila.

Dessa maneira, iniciando com lactato de metila como produto de partida, o processo de acordo com a invenção, pode ser representado pelo esquema de reação (2): (2) Nessa forma de concretização específica, o processo de acordo com a invenção, ocorre à temperatura ambiente sem solvente ou na presença de um solvente, tal como CH2CI2 ou CICH2CH2CI dentro de 8 a 20 horas para fornecer fluorpropionato com rendimento de 70 a 85% e 96 a 97% de ee (esquema de reação 1). O processo de acordo com a invenção, pode ser efetuado na presença de um diluente inerte adequado. Como diluentes tomam-se especialmente em consideração: hidrocarbonetos, tais como, por exemplo, pen-tano, hexano, heptano, octano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, tolueno, xileno, éter de petróleo, ligroína; hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; nitrilas, tais como acetonitrila, propionitrila, butironitrila; éteres, tais como, por exemplo, éter dietílico, éter metiletílico, éter di-isopropílico, éter dibutílico, dioxano, dimetoxietano (DME), tetra-hidrofurano (THF), éter dietilenoglicoldimetílico (DGM); ésteres, tais como, por exemplo, acetato de etila, acetato de amila; amidas de ácidos, tais como, por exemplo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, triamida de ácido hexametil-fosfórico (HMPA). N-metilpirrolidona, butironitrila, dimetilacetamida (DMA), dioxano e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona são particularmente preferidas como diluentes. O processo de acordo com a invenção, pode ser efetuado dentro de uma faixa de temperatura relativamente ampla. A reação é preferivelmente efetuada a temperaturas entre -10°C e +80°C, especialmente entre 0°C e 30°C. Para manter a temperatura na faixa adequada, a mistura dos dois produtos de partida deve ser efetuada lentamente, por exemplo, às gotas e eventualmente sob resfriamento. O processo de acordo com a invenção, é geralmente efetuado sob pressão padrão. Todavia, também é possível efetuar o processo de acordo com a invenção, sob alta ou baixa pressão - em geral, entre 0,01 MPa e 5 MPa (0,1 bar e 50 bar), preferivelmente entre 0,1 MPa e 1 MPa (1 bar e 10 bar).

Para efetuar o processo de acordo com a invenção, adicionam-se geralmente entre 0,75 mol e 30 rnols, preferivelmente entre 0,8 mol e 2 rnols de TFDMA a 1 mol de derivado de éster de ácido lático da fórmula (I). Exemplo sintético 1 (R)-metil-2-fluorpropionato A 10,4 g (0,1 mol) de lactato de (S)-(-)-metila acrescentaram-se lentamente às gotas 21,75 g (0,15 mol) de tetrafluoretildimetilamina para manter a temperatura abaixo de 30°C. Depois, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Em seguida, esta foi colocada sobre gelo e o produto extraído utilizando diclorometano. Além disso, o produto foi purificado através de desetilação através de uma coluna de destilação de Vigreux. Foram obtidas três frações.

Fração 1: ponto de ebulição 45 a 50°C/1,5 KPa (15 mbar), 8,3 g (83%) de R-metil-2-fluorpropionato, teor de 98% e 96% de ee (determinado através de cromatografia gasosa quiral). 98% de enantiômero R, 2% de enantiômero S. RMN-1H: 1,5 (3H, dqw), 3,8 (3H, s), 5,1 (dqw, 1H) ppm.

Fração 2: ponto de ebulição 60 a 65°C/15 mbar, 1 g de éster metílico de ácido lático (produto de partida).

Fração 3: ponto de ebulição 70 a 80°C/15 mbar, 11,3 g de dimetilamida de ácido difluoracético.

Exemplo sintético 2 (S)-metil-2-fluorpropionato A síntese pode ser obtida de acordo com o exemplo 1.

REIVINDICAÇÕES

Claims (4)

1. Processo para produção de um composto da fórmula (II) na qual ** marca um átomo de carbono assimétrico» R1 é Ci-C4-alquila eventual mente substituída» e R2 é metíla eventualmente substituída, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que tetra-fluoretildimetilamina è reagida com um derivado de ácido lático da fórmula (I) na qual * marca um átomo de carbono assimétrico na configuração R ou S» e R1 e R2 são como definidos acima, sendo que o átomo de carbono marcado com **» na fórmula (II), apresenta configuração inversa em comparação ao átomo de carbono marcado com * correspondente na fórmula (I), e sendo que a reação é conduzida sob resfriamento e mistura por goteja mento de ambos os edutos em temperaturas entre 0°C e 30°C.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre na presença de um diluente inerte,

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que entre 0,75 e 3 rnols de tetrafluoretiIdimetíIamina são reagidos por mol de derivado de ácido lático da fórmula (I).

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 representam cada metíla.