CN1147504A - 2-氟化环丙胺磺酸盐类和异氰酸2-氟代环丙酯化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

由2-氟代环丙基羧酸起始，如果合适，制备对映性纯的2-氟代环丙胺磺酰盐，通过首先把2-氟代环丙基羧酸转化成相应的酰基氯或酰基溴，然后在溶剂的存在下与叠氮化物反应并用水在磺酸存在下进行皂化，结果生成异氰酸2-氟代环丙酯。在这个方法中作为中间体存在的异氰酸2-氟代环丙酯是新的。

Description

2-氟化环丙胺磺酸盐类和异氰酸 2-氟代环丙酯化合物的制备方法

本发明涉及一种由2-氟代环丙基羧酸起始制备2-氟代环丙胺磺酸盐的好方法，并且在本方法中产生作为中间体的异氰酸2-氟代环丙酯。

JP03-291285A₂揭示了可以利用盐酸、硫酸或三氟乙酸使顺-1-(叔-丁氧基羰基胺)-2-氟代环丙烷分解，这样就能得到相应对映的纯2-氟代环丙胺盐类。产率是在理论的51-57％之间。根据EP341433A₂可以从相应的羧酸制备所需的顺-1-(叔-丁氧基羰基胺)-2-氟代环丙烷。没有获得对于该反应产率的详情。然而还必须进行复杂的色谱分离。

现在已经找到由2-氟代环丙基羧酸起始制备2-氟代环丙胺磺酸盐的方法，其特征在于首先要把2-氟代环丙基羧酸转化成相应的酰基氟或酰基溴，然后在溶剂的存在下与叠氮化物反应得到异氰酸2-氟代环丙酯，而最后在磺酸的存在下，用水使异氰酸2-氟代环丙酯进行皂化。

以下为了简化也称2-氟代环丙基部分为FCP。

在本发明的方法中，可以使用对映性纯的FCP-羧酸类，例如(1S，2S)-、(1R，2R)-、(1R，2S)-或(1S，2R)-FCP羧酸或其任意的混合物。本发明的方法不会导致显著的外消旋作用。实际上得到的FCP磺酸盐类跟所用FCP-羧酸手性相同。

按本身已知的方法，例如使用乙二酰氯、亚硫酰氯或碳酰氯(见，例如Houben-Weyl，E5卷，第593-615页，(1985))可使FCP-羧酸转化成相应的酰基氯或酰基溴。

FCP-碳酰氯或碳酰溴与叠氮化物例如和碱金属叠氮化物类或三烷基甲硅烷基叠氮化物类进行反应。每摩尔FCP碳酰卤要用例如0.9-5摩尔的叠氮化物。这个量最好是0.95-3摩尔。反应在惰性溶剂的存在下进行。合适的溶剂是，例如芳族烃类的，可选择卤化的，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、氯甲苯和二氯甲苯以及高沸点醚类，例如二恶烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚。合适的反应温度是例如在10-130℃范围之内的那些温度。反应过程最好在50-100℃下进行，一般益于引入FCP-碳酰卤和溶剂，并加入少部分的叠氮化合物。当气体不再释放时，反应就完成了。

没必要把生成的FCP异氰酸酯从反应混合物里分离出来。为了在磺酸存在下用水进行皂化，可以直接使用和叠氮化物反应之后存在的反应混合物，或使用例如通过叠氮化物的蒸馏或反应混合物挥发部分的蒸馏得到的不含多余叠氮化物的反应混合物。

可以使用的磺酸类为，例如式(I)的那些化合物

R-SO₃H      (I)其中，R代表未取代或取代的C₁-C₁₂-烷基、未取代或取代的C₂-C₁₂-链烯基、未取代或取代的C₆-C₁₄-芳基、未取代或取代的C₇-C₁₈-芳烷基或未取代或取代的C7-C18-烷芳基。

可以使用的取代基是，例如选自含有卤原子、硝基、氰基、SO₃H和COOR′-其中R₁＝C₁-C₁₂-烷基或C₆-C₁₀-芳基-基团的1-5个相同或不同的取代基。

在式(I)中，R最好代表C₁-C₆-烷基、C₆-C₁₀-芳基、C₇-C₁₂-芳烷基或C₇-C₁₂-烷芳基，每个都可任意由最多2个选自含有氯、硝基或SO₃H基团中的相同或不同的取代基取代。特别优选的R代表对-甲苯基。

磺酸类也可以是手性的，其例子是(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸和(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸。其后如果需要，可以在环丙胺阶段完成对映体的分离。

以1摩尔FCP异氰酸酯为基础，可以使用至少1摩尔水和至少0.8个当量的磺酸。这些量最好是1-50摩尔的水和0.9-3个当量的磺酸。虽然水和/或磺酸超量较多一般不会有干扰，但不经济。

皂化反应可以例如在0-120℃最好在30-70℃范围内完成。

为皂化所用的溶剂可以跟上述与叠氮化合物反应已描述的那些溶剂一样。

例如以引进磺酸和水而缓慢地加入FCP异氰酸酯和溶剂-最好是来自与叠氮化物反应的反应混合物-这样的方式完成这个步骤。

皂化之后就能例如按先分离出有机相并从该处回收重复使用的溶剂这样一种形式制成目前的混合物。然后，例如如果在减压情况下可以通过共沸蒸馏或汽化除去水相中的水。如若反应混合物中不存有过量的磺酸，那么制得的FCP磺酸盐常常早就达到足够的纯度被留下来。可以进一步例如通过重结晶作用进行提纯，对于这样的重结晶作用，例如含有一种或多种芳族烃类以及一种或多种脂族醇类的混合物都适合。

本发明的方法有许多优点：它可以制备高产量的FCP磺酸盐，而仅生成少量的副产物，必需的分离不困难，例如通过色谱。

能够通过例如用碱进行平衡从FCP磺酸盐得到的2-氟代环丙胺是制备喹诺酮类抗菌活性化合物的中间体。FCP磺酸盐类是2-氟代环丙胺的特别稳定、不会产生麻烦、能贮存和运输的一种形式。

FCP磺酸盐比相应的氢氯化物吸湿性小。在制备它们的方法中，因为生产盐时磺酸类与先有支术使用的酸例如盐酸或三氟乙酸腐蚀性不一样，所以在其制备时在产品和废水中不会有重质金属的污染。

出现在本发明方法中作为中间体的异氰酸2-氟代环丙酯化合物是一种新型化合物，并同样是本发明的一部分。在上述2-氟代环丙基碳酰氯或2-氟代丙基碳酰溴和叠氮化合物反应之后，可以从反应混合物中例如通过蒸馏把它分出来。根据最初使用的2-氟代环丙基羧酸就可得到例如(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环丙基异氰酸酯或其混合物。

                    实施例1

把在300ml二氯甲烷中的165g的(1S，2S)-2-氟代环丙烷羧酸在室温下加进去。然后缓慢地滴加220g的草酰氯。气体释放结束后，在常压下蒸馏二氯甲烷和真空下的余留物。这样就得到183.7g，沸点38℃和13mbar的2-氟代环丙烷基碳酰氯(理论的96％)。

183g的2-氟代环丙烷基碳酰氯在72℃下和600ml甲苯一起加进去，然后滴加205g的三甲基甲硅烷基叠氮化物。在滴加的过程中，混合物的温度要保持在70-75℃，然后混合物在高达80℃下进一步搅拌，直至气体析出结束。而后使混合冷却至室温。

在50℃下加入305g的对-甲苯磺酸-水化物和500ml的水，并随着搅拌滴加来自和叠氮化物反应的反应混合物(大体上含异氰酸2-氟代环丙酯和甲苯)。再在50℃下搅拌混合物，直至气体析出结束。然后分离出甲苯相，并在真空中使水相浓缩至干燥。固体余留物再从甲苯/乙醇(2∶1)里重结晶出来，这样就得到产率为理论的92％的具有(相对于文献的)168-170℃熔点的(1R，2S)-2-氟代环丙胺甲苯磺酸盐。

                    实施例2

把118g的(1R，2R)-2-氟代环丙烷碳酰氯和350ml的甲基一起在72℃下加进去。然后在70-75℃之间的温度下滴加137g的三甲基甲硅烷基叠氮化物。然后在80℃下搅拌混合物直至气体析出结束。然后使混合物冷却至室温。

在50℃下引进196g的对一甲苯磺酸一水合物和350ml的水，然后随着搅拌滴加来自与叠氮化物反应的反应混合物(大体上含异氰酸2-氟代环丙酯和甲苯)。在50℃下搅拌直至气体析出结束。然后分离出甲苯相，并在真空中使水相浓缩至干燥。固体剩余物从甲苯/乙醇(2∶1)中重新结晶出来。(1S，2R)-2-氟代环丙胺磺酸盐的产率是理论的88％。熔点如在例1中给出的。

                    实施例3

采纳实施例1和实施例2中所述的步骤，但在每种情况中，在与叠氮化物反应中气体析出结束之后，通过蒸馏从其中分离出反应混合物里所含的异氰酸2-氟代环丙酯。这样，就得到异氰酸的(1R，2S)-和(1S，2R)-2-氟代环丙酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.9-1(m，2H)，2.48(m，1H)和4.46(m，1H，JHF＝62Hz)ppm ¹⁹F-NMR(CDCl³)：δ-224.3(m)ppm

                    实施例4

在90℃下，有25g叠氮化钠的250ml甲苯中滴加30g(1S，2S)-2-氟代环丙烷基碳酰氯在80ml甲苯中的溶液。在85-90℃下搅拌反应混合物直至气体析出结束，然后过滤分离，并在50℃下，滴加到47g对-甲苯磺酸-水化物在100ml水中的溶液中。在此温度下，搅拌直至气体析出结束。然后分离出甲苯相，并在真空中浓缩水相直至干燥。留下来的固体从甲苯/乙醇(1∶2)中重结晶出来。(1R，2S)-2-氟代环丙胺磺酸盐的产率为85％。

                    实施例5

在80℃下往有10g 2-氟代-环丙烷碳酰氯的50ml甲苯中滴加11g的三甲基甲硅烷基叠氮化物。反应混合物在85-90℃下搅拌直到气体析出结束，并使其在50℃下滴加到20.8g(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸在80ml水中的溶液中。在这个温度下搅拌直到气体析出结束。而后分离出甲苯相，并使水相在真空中浓缩直到干燥。留下来的固体从甲苯/乙醇中重新结晶出来。2-氟代环丙胺磺酰盐的产率为88％。

¹H-NMR(DMSO)：δ0.8(s，3H)；1.08(s，3H)；1.1-1.5(m，4H)；1.8-2.1(m，3H)；2.3(m，1H)；(m，3H)；3.1(d，1H)；4.9(m，1H J_HF＝64Hz)；8.6(s，3H)。

Claims (10)

1.由2-氟代环丙基羧酸起始制备2-氟代环丙胺磺酸盐的方法，其特征在于，先使2-氟代环丙基羧酸转化成相应的酰基氯或酰基溴，使它与叠氮化物在溶剂的存在下进行反应得到异氰酸2-氟代环丙酯，并且最后用水使异氰酸2-氟代环丙酯在磺酸的存在下进行皂化。

2.按照权利要求1的方法，其特征在于可以使用(1S，2S)-、(1R，2R)-、(1R，2S)-或(1S，2R)-2-氟代环丙基羧酸或其任意的混合物。

3.按照权利要求1或2的方法，其特征在于碱金属叠氮化物类或三烷基甲硅烷基叠氮化物类以每摩尔2-氟代环丙基碳酰卤为0.9-5摩尔的量用作叠氮化物。

4.按照权利要求1至3中任意一项的方法，其特征在于不用把异氰酸2-氟代环丙酯从与叠氮化物反应的反应混合物中分离出来。

5.按照权利要求1至4中任意一项的方法，其特征在于使用式(I)的磺酸

R-SO₃H       (I)其中，R代表示未取代或取代的C₁-C₁₂-烷基、未取代或取代的C₂-C₁₂-链烯基、未取代或取代的C₆-C₁₄-芳基、未取代或取代的C₇-C₁₈、芳烷基或未取代或取代的C₇-C₁₈-烷芳基。

6.按照权利要求1至5中任意一项的方法，其特征在于磺酸含1-5个相同或不同的选自有卤原子、硝基、氰基、SO₃H和COOR¹组中的取代基，其中R¹＝C₁-C₁₂-烷基或C₆-C₁₀-芳基。

7.按照权利要求1至6中任意一项的方法，其特征在于每摩尔异氰酸2-氟代环丙酯至少要用1摩尔水和0.8当量的磺酸，并且在0-120℃下进行反应。

8.按照权利要求1至7中任意一项的方法，其特征在于皂化之后，先分离出反应混合物中存在的有机相，而后从水相中除去水。

9.按照权利要求1至8中任意一项的方法，其特征在于使用手性的磺酸。

10.异氰酸2-氟代环丙酯、异氰酸(1S，2R)-2-氟代环丙酯、异氰酸(1R，2S)-2-氟代环丙酯以及异氰酸(1S，2R)-和(1R，2S)-2-氟代环丙酯的混合物。