JP3759649B2 - フルオロ化合物の製造方法 - Google Patents
フルオロ化合物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3759649B2 JP3759649B2 JP05045396A JP5045396A JP3759649B2 JP 3759649 B2 JP3759649 B2 JP 3759649B2 JP 05045396 A JP05045396 A JP 05045396A JP 5045396 A JP5045396 A JP 5045396A JP 3759649 B2 JP3759649 B2 JP 3759649B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- lower alkyl
- atom
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B39/00—Halogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【産業上の利用分野】
本発明は、例えば特願平6−81030号等に記載された医薬品の中間体として有用なフルオロ化合物の製造方法に関し、更に詳しくは、アルコールの水酸基をN,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体によりフッ素化してフルオロ化合物を製造する方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
様々な化合物をフッ素化してフルオロ化合物を得るために、種々のフッ素化剤が開発され、使用されている。例えば、フッ素(F2)、フッ化水素(HF)、テトラアルキルアンモニウムフルオライド(Bu4N+F-等)、アルカリ金属フッ化物(KF、CsF等)などは古くから使用されているフッ素化剤である。また、近年は、フッ酸−ピリジン(オラー試薬)、(C2H5)2NSF3(DAST)は、多くの化合物を効率よくフッ素化できるので、研究段階で汎用されている。
【0003】
例えば、下記反応式:
【化3】
に従って水酸基をフッ素原子により置換できることは知られているが、このフッ素化のためのフッ素化試薬として、DASTを使用すると、選択率よく生成物を得ることができる。しかし、DASTの原料であるSF4が非常に危険であり(毒性が高い)、工業的に使用されるだけのDASTの量が確保されにくく、非常に高価である。更に、DASTは室温で不安定で、経時により爆発性の物質を生じるため、DASTの保存及び使用に多くの制限があり、この点からも工業的な規模での利用には限界がある。
【0004】
このDASTに代わるフッ素化試薬としてN,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミン(いわゆる石川試薬)を用いることが考えられる。実際、上記反応おいてN,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンを用いると、無水フッ酸や、フッ酸/アミン試薬では進行しない、または進行しても副反応が優先する上記のフッ素化反応が、高収率で進行する。しかも、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンはDASTに比べて安価で、しかも安定性がよいので、工業的な規模でのフッ素化に適している。更に、DAST以外のフッ素化剤に比べて、フッ素化生成物の選択率が高い。
しかしながら、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンで上記反応を行っても、副生成物であるオレフィン体が約20%生成するため、後工程での反応に支障を来す。また他の出発原料を用いて反応を行った場合、オレフィン体とともにエーテル体が生成することも知られている[石川ら、ブリチン・オブ・ケミカル・ソサエティ・ジャパン(Bull. Chem. Chem. Soc.
JAPAN), 52(11)、3377(1979)]。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンを用いたフッ素化によりフルオロ化合物を製造する場合、副生成物であるオレフィン体やエーテル体の生成を抑制し、フルオロ化合物をDASTを用いたフッ素化と同等に効率よく製造する方法を提供することである。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明では、上記課題を解決するため、フッ素化剤であるN,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体と共に、フッ化水素および3級アミンを用いてフッ素化を行う。
【0007】
すなわち、本発明の第1の要旨によれば、一般式(I):
【化4】
(式中、R1は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニルアルキル基、シアノ低級アルキル基またはアラルキル基;R2は、水素原子、置換されていてもよいピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、置換されていてもよいアミノ基またはヘテロアリール基;R3及びR4は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表す。)
で示されるベンジルアルコール誘導体を、トリエチルアミンおよびフッ化水素の存在下、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンと反応させることを特徴とする、一般式(II):
【化5】
(式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同意義。)
で示されるフッ化ベンジル誘導体の製造方法が提供される。
【0008】
本発明の第2の要旨によれば、一般式(III):
R11R12R13COH (III)
(式中、R11およびR12は、同一または異なって、水素原子、あるいはハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、カルボキシル基、チオール基、チオエーテル基、スルホニル基、スルホキシド基またはホスホニル基で置換されていてもよい、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数2〜20のアルケニル基、アレン基、アリル基、炭素数6〜20のアリール基、もしくはN、OまたはSを含むヘテロ環を表す。ただしR11およびR12は、一緒に飽和または不飽和の3〜8員環を形成してよい。R13は、水素原子、あるいはハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、カルボキシル基、チオール基、チオエーテル基、スルホニル基、スルホキシド基またはホスホニル基で置換されていてもよい、炭素数1〜20の、アルキル基、アルケニル基、アレン基、アリル基、アリール基、もしくはN、OまたはSを含むヘテロ環を表す。ただし、R11およびR12が共に水素原子の場合、R13は水素原子ではない。また、R13は、R11およびR12と一緒に飽和または不飽和の3〜8員環を形成してよい。)
で示されるアルコールを、フッ化水素および3級アミンの存在下、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体と反応させることを特徴とする、一般式(IV):
R11R12R13CF (IV)
(式中、R11、R12およびR13は前記と同意義。)
で示されるフルオロ化合物の製造方法が提供される。
【0009】
本発明の第3の要旨によれば、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体、フッ化水素および3級アミンからなるフッ素化試薬組成物が提供される。
【0010】
本発明において、低級アルキル基として例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数1〜6のアルキル基、
低級アルケニル基として例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基等の炭素数1〜6のアルケニル基、
ハロゲン化低級アルキル基として、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメテル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、クロロブチル基、クロロペンチル基等の前記低級アルキル基が1個以上のハロゲン原子で置換された基、
低級アルコキシアルキル基として、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基等の前記低級アルキル基が炭素数1〜6の低級アルコキシ基で置換された基、
低級アルコキシカルボニルアルキル基として、例えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基等、
シアノ低級アルキル基として、例えばシアノメチル基、シアノエチル基等の、前記低級アルキル基が1個以上のシアノ基で置換された基、
アラルキル基として、例えばベンジル基、メチルベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が例示できる。
置換されていてもよいピペラジニル基として、例えば4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル基、4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル基、4−エトキシカルボニルピペラジン−1−イル基、4−ベンジルピペラジン−1−イル基、4−ホルミルピペラジン−1−イル基、4−アセチルピペラジン−1−イル基、4−ベンゾイルピペラジン−1−イル基、4−(p−ニトロベンゾイル)ピペラジン−1−イル基、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル基、4−(p−トルエンスルホニル)ピペラジン−1−イル基、4−アリルピペラジン−1−イル基、4−オキシピペラジン−1−イル基、4−トリメチルシリルピペラジン−1−イル基、その他通常アミノ基の保護基として用いられる原子団が4−位に結合したピペラジン−1−イル基等、
ヘテロアリール基として、例えばイミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジル基等が例示できる。
【0011】
N、OまたはSを含むヘテロ環の例としては、
【化6】
を挙げることができる。
【0012】
N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンおよびその類縁体は、一般に、
式:XCFH−CF2NR2
(式中、Xは、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子、特にフッ素原子または塩素原子を表し、Rは低級アルキル基を表す。ただし2つのRは、それらが結合している窒素原子と共に、環を形成してもよい。)、
式:R'NSF3
(式中、R'は、低級アルキル基を表す。ただし2つのR'は、それらが結合している窒素原子と共に、環を形成してもよい。)、
式:R"SF3
(式中、R"は、フッ素原子またはアリール基、好ましくはフェニル基を表す。)、
式:R'"xPF5-x
(式中、R'"は、アリール基、好ましくはフェニル基、xは1、2または3を表す。)
で示される化合物
またはSeF4である。
【0013】
N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体と共に使用する3級アミンの種類は特に制限されず、広範な既知の3級アミンから選択することができる。
特に好ましい3級アミンは
【0014】
【化7】
【化8】
【0015】
N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体の好ましい例は以下の通りである:
【化9】
【0016】
本発明の製造方法におけるN,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体、フッ化水素および3級アミンの使用割合は、次の通りである。
出発物質1モルに対し、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体は1当量〜10当量使用できる。また、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体1モルに対し、フッ化水素および3級アミンからなる複合体は0.3〜30モル、好ましくは1〜20モル使用できる。またフッ化水素および3級アミンのモル比は、10:1〜1:1、好ましくは5:1〜1:1である。
【0017】
本発明の第1の製造方法において出発物質として使用する式(I)で示されるベンジルアルコールの中で好ましい化合物は、R1が低級アルキル基であり、R2が置換されていてもよいピペラジニル基またはピペリジル基であり、R3が水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、R4が水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基である式(I)のベンジルアルコールである。
【0018】
更に好ましい化合物は、R1が低級アルキル基であり、R2が置換されていてもよいピペラジニル基であり、R3およびR4が、同一又は異なるハロゲン原子である式(I)のベンジルアルコールである。
【0019】
最も好ましい化合物は、R1がエチル基であり、R2が4−(t−ブトキシ)カルボニルピペラジン−1−イル基であり、R3が臭素原子であり、R4が塩素原子である式(I)のベンジルアルコールである。更に最も好ましい化合物は、R1が水素原子以外から選ばれた原子団からなる光学活性体である式(I)のベンジルアルコールである。なお、従来の2級ベンジルアルコールのフッ素化技術では、原料の光学純度を反映した所望のフッ化ベンジル誘導体を立体特異的に得ることは困難であった。すなわち、反応に伴って光学純度の低下が避けられなかった。しかし本発明においては、アルコールの立体配置をほぼ完全に反転させることにより、ラセミ化することなく立体特異的にフッ化ベンジル誘導体を得ることができる。
【0020】
本発明の第2の製造方法において出発物質として使用する式(III)で示されるアルコールの中で好ましいアルコールは、
【化10】
である。
【0021】
本発明の製造方法における反応条件は以下の通りである。
反応は、好ましくは水分のない状態で行う。
反応温度は、出発物質の反応性に依存して、−100℃〜+150℃、好ましくは−78℃〜+100℃、更に好ましくは−78℃〜+50℃の範囲から選択できる。
反応圧力は、出発物質の反応温度における存在状態(固体から気体までのいずれか)に依存し、減圧から加圧までいずれも使用可能であるが、反応装置の簡便性から大気圧または加圧、例えば10気圧までの圧力が好ましい。
【0022】
反応は、溶媒の存在下または不存在下のいずれでも行える。溶媒を使用する場合は、炭化水素、エーテル、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、アミド、アルキルスルホキシド等が使用でき、好ましい溶媒として、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、石油ベンゼン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、クロロホルム、塩化メチレン、トリクロロエチレン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホンアミドが挙げられる。
本発明の製法によれば、副生成物であるオレフィン体やエーテル体の生成を抑制し、フルオロ化合物をDASTを用いたフッ素化と同等に効率よく製造できる。また、本発明のフッ素化試薬組成物は非常に安価で、しかも安定であって取り扱いに危険がないものであるから、これを用いることにより、安全でかつ工業的に規模において目的とするフルオロ化合物を製造できる。
【0023】
【実施例】
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明する。
実施例1 1−フルオロ−1−フェニルプロパン
乾燥したフラスコ中にヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミン(200mg、0.46mmol)とトリスフッ酸−トリエチルアミン(566mg、3.52mmol)、重クロロホルム(1.0ml)を入れ、氷冷下に撹拌した。これに、1−フェニル−1−プロパノール60mg(0.44mmol)を加え、3時間撹拌した。水を加えて反応を終了させた後、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥し収率81%で1−フルオロ−1−フェニルプロパンを、収率4%でメチルスチレンを、収率6%でジ(1−フェニルプロパン−1−イル)エーテルを得た。収率は19F−NMRの積分値より決定した。
1−フルオロ−1−フェニルプロパン
1H−NMR(CDCl3,TMS):7.39(s.5H),5.46(ddd,1H,JFH1=56.7Hz),1.92(m,2H),0.91(t,3H.J=8.0Hz).
19F−NMR(CDCl3,F−11):−173.0(ddd,1F,JFH1=56.7Hz,JFH2=26.5Hz,JFH3=23.7Hz).
【0024】
実施例2 (1−フルオロエチル)ベンゼン
sec−フェネチルアルコール54mg(0.44mmol)から実施例1と同様の操作により収率94%で(1−フルオロエチル)ベンゼンを得た。
(1−フルオロエチル)ベンゼン
1H−NMR(CDCl3,TMS):7.36(s,5H),5.63(qd,1H,JFH1=47.4Hz,J=7.2Hz),1.65(dd,3H),0.91(t,3H,JFH2=23.7Hz,J=7.2Hz).
19F−NMR(CDCl3,F−11):−167.5(qd,1H,JFH1=47.4Hz,JFH2=23.7Hz).
【0025】
実施例3 α−フルオロトルエン
ベンジルアルコール48mg(0.44mmol)から実施例1と同様の操作により収率83%でα−フルオロトルエンを、収率9%でジベンジルエーテルを得た。
α−フルオロトルエン
1H−NMR(CDCl3,TMS):7.39(s,5H),5.36(d,2H,JFH=47.7Hz).
19F−NMR(CDCl3,F−11):−207.2(t,1F,JFH=47.7Hz).
【0026】
比較例1〜3
実施例1〜3各々において、フッ素化剤をヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミン(200mg、0.46mmol)のみを使用した以外は同様に操作し、フッ素化物、エーテル体の収率を求めた。
実施例1〜3および比較例1〜3の結果を表1に示す。
【表1】
【0027】
実施例4〜9および比較例4
1−〔3−ブロモ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル〕−1−フルオロプロパン
反応器に表2に記載したモル当量のトリスフッ酸−アミンを入れ、これに表2に記載したモル当量のヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミン(石川試薬)を加え氷冷(約0℃)した。滴下漏斗より3倍量(v/v)のクロロホルムに溶かした1−〔3−ブロモ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル〕−1−プロパノールを反応器内の温度が上昇しないようにゆっくり滴下した。滴下終了後、氷冷下で3時間攪拌した。少量のサンプルを採取し、水を加え分離する有機層をTLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1、キーゼルゲル60F254、UV=254nm)にて分析した。反応の終了を確認したら、氷冷下で、滴下漏斗よりメタノールを反応器内の温度が上昇しないように、ゆっくりと加えた。室温に戻し、攪拌下発熱しないように注意しながら水を加えた。有機層を分離し、1/3量の水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ1回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、1−〔3−ブロモ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル〕−1−フルオロプロパン(化合物(2))と1−〔3−ブロモ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル〕−1−プロペン(化合物(3))を得た。各々の生成比は1H−NMRの積分値により決定した。結果を表2に示す。
1−(3−プロモ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル)−1−フルオロプロパン
1H−NMR(DMSO−d6,TMS):7.30(d.1H),7.04(d,1H),5.70(ddd,1H,JFH1=46.8Hz),3.45(brdt.4H),3.13(brdt.4H),1.90(m,2H),1.45(s,9H),1.00(t,3H,J=6.0Hz).
19F−NMR(DMSO−d6,F−11):−179.0(ddd,1F,JFH1=46.8Hz,JFH2=27.1Hz,JFH3=22.5Hz)
1−(3−プロモ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル)−1−プロペン
1H−NMR(DMSO−d6,TMS):7.20(d.1H),7.11(d,1H),6.65(d,1H),6.37(m,1H),3.46(brdt.4H),3.12(brdt.4H),1.83(d,3H),1.44(s,9H).
【0028】
【表2】
【0029】
実施例10 2−フルオロボルナン
ボルネオール68mg(0.44mmol)から実施例1と同様の操作により収率82%で2−フルオロボルナンを、収率7%で1−カンフェンを得た。
2−フルオロボルナン
19F−NMR(CDCl3,F−11):−134.1(brddd,1F).
【0030】
実施例11 1−フルオロノルボルナン
ノルボルネオール60mg(0.44mmol)から実施例1と同様の操作により収率80%で1−フルオロノルボルナンを得た。
1−フルオロノルボルナン
1H−NMR(CDCl3,TMS):4.52(dd,1H),3.35(m,1H),2.43(s,1H),2.36(brdt,1H),1.61(s,1H),1.60−1.27(m,4H),0.94(m,2H).
19F−NMR(CDCl3,F−11):−160.6(m,1F).
【0031】
実施例12 2−フルオロアダマンタン
2−アダマンタノール68mg(0.44mmol)から実施例1と同様の操作により収率76%で2−フルオロアダマンタンを、収率4%でアダマンテンを得た。
2−フルオロアダマンタン
1H−NMR(CDCl3,TMS):4.63(d,1H,JFH=49.9Hz),2.05(brd,4H),1.90−1.56(m,8H),1.50(d,2H).
19F−NMR(CDCl3,F−11):−174.4(brdqd,1F,JFH=49.9Hz).
【0032】
実施例13 3−フルオロ−4−ヘプタン
4−メチル−ヘプタン−20−オール52mg(0.44mmol)から実施例1と同様の操作により収率53.3%で3−フルオロ−4−ヘプタンを得た。
3−フルオロ−4−ヘプタン
19F−NMR(CDCl3,F−11):−143.9(qd,1F,JFH1=41.2Hz,JFH2=20.6Hz).
【0033】
比較例5〜8
実施例10〜13各々において、フッ素化剤をヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミン(200mg,0.46mmol)のみを使用した以外は同様に操作し、フッ素化物、オレフィン体の収率を求めた。
実施例10〜13及び比較例5〜8の結果を表3に示す。
【表3】
【0034】
実施例14
(R)−1−[3−ブロモ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル]−1−フルオロプロパン
トリスフッ酸−アミン(30.0g、186.0mmol)とヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミン(10.8g、48.4mmol)の混合物に氷冷(約0℃)下クロロホルム(30.0ml)に溶かした(S)−1−[3−ブロモ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル]−1−プロパノール(10.0g、23.1mmol、94%ee)をゆっくり滴下した。実施例4と同様に処理し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(R)−1−[3−ブロモ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル]−1−フルオロプロパン(7.9g、18.2mmol、79%、76%ee)を得た。
【0035】
【0036】
比較例9
(S)−1−[3−ブロモ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル]−1−プロパノール(18.0g、41.5mmol、94%ee)のクロロホルム(90ml)溶液に、氷冷(約0℃)下ヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミン(19.4g、83.0mmol)を滴下した後2時間撹拌した。反応液に水(80ml)を加え分配した。有機層を食塩水(60ml)で洗浄し、減圧下に溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(R)−1−[3−ブロモ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル]−1−フルオロプロパン(11.2g、25.8mmol、62%、55%ee)を得た。
【0037】
比較例10
−70℃下、ジエチルアミノスルファートリフルオライド(6.15g、38.0mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に(S)−1−[3−ブロモ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル]−1−プロパノール(15.0g、34.6mmol、94%ee)のジクロロメタン(30ml)溶液を滴下した後、1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後飽和重曹水で中和し、ジクロロメタン(45ml)を加え抽出後、有機層を水(60ml)で洗浄し、減圧下に溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(R)−1−[3−ブロモ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル]−1−フルオロプロパン(12.5g、28.8mmol、83%、34%ee)を得た。
Claims (9)
- 一般式(I):
で示されるベンジルアルコール誘導体を、トリエチルアミンおよびフッ化水素の存在下、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンと反応させることを特徴とする、一般式(II):
で示されるフッ化ベンジル誘導体の製造方法。 - R1が低級アルキル基であり、R2が置換されていてもよいピペラジニル基またはピペリジル基であり、R3が水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、R4が水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基である請求項1に記載の製造方法。
- R1が低級アルキル基であり、R2が置換されていてもよいピペラジニル基であり、R3およびR4が、同一又は異なるハロゲン原子である請求項2に記載の製造方法。
- R1がエチル基であり、R2が4−(t−ブトキシ)カルボニルピペラジン−1−イル基であり、R3が臭素原子であり、R4が塩素原子である請求項3に記載の製造方法。
- ベンジルアルコール誘導体(I)が、R1は水素原子以外から選ばれた原子団からなる光学活性体であり、フッ化ベンジル誘導体(II)を立体特異的に得る請求項1または4に記載の製造方法。
- 一般式(III):
R11R12R13COH (III)
(式中、R11およびR12は、同一または異なって、水素原子、あるいはハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、カルボキシル基、チオール基、チオエーテル基、スルホニル基、スルホキシド基またはホスホニル基で置換されていてもよい、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数2〜20のアルケニル基、アレン基、アリル基、炭素数6〜20のアリール基、もしくはN、OまたはSを含むヘテロ環を表す。ただしR11およびR12は、一緒に飽和または不飽和の3〜8員環を形成してよい。R13は、水素原子、あるいはハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、カルボキシル基、チオール基、チオエーテル基、スルホニル基、スルホキシド基またはホスホニル基で置換されていてもよい、炭素数1〜20の、アルキル基、アルケニル基、アレン基、アリル基、アリール基、もしくはN、OまたはSを含むヘテロ環を表す。ただし、R11およびR12が共に水素原子の場合、R13は水素原子ではない。また、R13は、R11およびR12と一緒に飽和または不飽和の3〜8員環を形成してよい。)
で示されるアルコールを、フッ化水素および3級アミンの存在下、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体と反応させることを特徴とする、一般式(IV):
R11R12R13CF (IV)
(式中、R11、R12およびR13は前記と同意義。)
で示されるフルオロ化合物の製造方法。 - N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体、フッ化水素および3級アミンからなるフッ素化試薬組成物。
- N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体1モルに対し、フッ化水素および3級アミンからなる複合体0.3〜30モルを含む請求項7に記載のフッ素化試薬組成物。
- フッ化水素および3級アミンのモル比が、10:1〜1:1である請求項7または8に記載のフッ素化試薬組成物。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP05045396A JP3759649B2 (ja) | 1996-03-07 | 1996-03-07 | フルオロ化合物の製造方法 |
PCT/JP1997/000706 WO1997032835A1 (fr) | 1996-03-07 | 1997-03-07 | Processus de production de composes de fluor |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP05045396A JP3759649B2 (ja) | 1996-03-07 | 1996-03-07 | フルオロ化合物の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09241190A JPH09241190A (ja) | 1997-09-16 |
JP3759649B2 true JP3759649B2 (ja) | 2006-03-29 |
Family
ID=12859291
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP05045396A Expired - Fee Related JP3759649B2 (ja) | 1996-03-07 | 1996-03-07 | フルオロ化合物の製造方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3759649B2 (ja) |
WO (1) | WO1997032835A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6348625B1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-02-19 | Gloria Long Anderson | Method for preparing some 1-adamantancecarboxamides |
US6727264B1 (en) | 2001-07-05 | 2004-04-27 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists |
EP1903021B1 (en) * | 2005-03-28 | 2015-09-30 | Tosoh F-Tech, Inc. | Process for production of fluorocompounds |
WO2006103986A1 (ja) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Tosoh F-Tech, Inc. | 光学活性なフルオロプロリン誘導体の製造方法 |
WO2013081685A1 (en) * | 2011-08-19 | 2013-06-06 | The Trustees Of Princeton University | C-halogen bond formation |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3137701A (en) * | 1962-04-19 | 1964-06-16 | Upjohn Co | Process for the preparation of 6-deoxy-6-fluoromorphines, 6-deoxy-6-fluorocodeines, and related compounds |
JPS61246138A (ja) * | 1985-04-25 | 1986-11-01 | Sagami Chem Res Center | フツ化アリル誘導体の製造方法 |
-
1996
- 1996-03-07 JP JP05045396A patent/JP3759649B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-07 WO PCT/JP1997/000706 patent/WO1997032835A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH09241190A (ja) | 1997-09-16 |
WO1997032835A1 (fr) | 1997-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0557167A1 (en) | Preparation of fluorinated functional compounds | |
US8203003B2 (en) | 4-fluoropyrrolidine-2-carbonyl fluoride compounds and their preparative methods | |
JPH05213838A (ja) | フルオキセチンの製法 | |
KR100908570B1 (ko) | 3-플루오로-1,3-프로판설톤의 제조방법 | |
JP3759649B2 (ja) | フルオロ化合物の製造方法 | |
RU2056402C1 (ru) | Способ получения гидрата трифторацетальдегида | |
JP3777408B2 (ja) | カルボン酸誘導体の製造法 | |
JP3004957B2 (ja) | スルホニルクロライド誘導体の製造方法 | |
TW534907B (en) | Process for preparing glycidyl ether | |
EP0496347B1 (en) | Methods of preparing fluorobenzene derivatives and related compounds | |
JPH0710878A (ja) | ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体の製造法および中間体 | |
JPH06293685A (ja) | メチル 3−クロロ−1,1,2,2,3,3−ヘキサフルオロプロピル エーテル及びその製造方法 | |
US4843167A (en) | Process for the preparation of ortho-substituted arylcarboximidoesters | |
JP3799637B2 (ja) | メタンスルホン酸エステル類の製造法 | |
JP4374088B2 (ja) | 新規な4,4−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体、およびそれを経由する4,4−ジフルオロベンゾアゼピン−5−オン誘導体の製造方法 | |
JP2000007664A (ja) | 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法 | |
CZ279743B6 (cs) | Způsob výroby N-sukcinimidylkarbonátů | |
JPH08253459A (ja) | 1,2,3−トリアゾール類の改良された経済的な製造方法 | |
WO2006103986A1 (ja) | 光学活性なフルオロプロリン誘導体の製造方法 | |
JP2959811B2 (ja) | 酸塩化物の製造法 | |
JPH0672987A (ja) | メタンスルホニルフルオライド誘導体の製造方法 | |
JP3777407B2 (ja) | カルボン酸誘導体の製造法 | |
JP3177649B2 (ja) | N−フルオロアルキルペルフルオロ環状アミン類及びその製造方法 | |
JP4717203B2 (ja) | 2−フルオロ−3−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製方法 | |
JP4717204B2 (ja) | 2−フルオロ−3−オキソアルキルカルボン酸エステルの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20051213 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060104 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090113 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100113 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100113 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110113 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110113 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120113 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120113 Year of fee payment: 6 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130113 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130113 Year of fee payment: 7 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |