CZ279743B6 - Způsob výroby N-sukcinimidylkarbonátů - Google Patents
Způsob výroby N-sukcinimidylkarbonátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279743B6 CZ279743B6 CS91950A CS95091A CZ279743B6 CZ 279743 B6 CZ279743 B6 CZ 279743B6 CS 91950 A CS91950 A CS 91950A CS 95091 A CS95091 A CS 95091A CZ 279743 B6 CZ279743 B6 CZ 279743B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- carbonate
- alcohol
- reaction
- bicarbonate
- Prior art date
Links
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 9-fluorenyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims abstract description 12
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 8
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 6
- XXSCONYSQQLHTH-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)C3=CC=CC=C3C2=C1 XXSCONYSQQLHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1Cl MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGANAERDZBAECK-UHFFFAOYSA-N (3-phenoxyphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KGANAERDZBAECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBHODFSFBXJZNY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DBHODFSFBXJZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004698 dichlorobenzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- LVZHXYXNMHCBKC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O LVZHXYXNMHCBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWMSOFRDJRCBQ-UHFFFAOYSA-N C1C(C(=O)N(C1=O)OC(=O)O)CC2=C(C=C(C=C2)Cl)Cl Chemical compound C1C(C(=O)N(C1=O)OC(=O)O)CC2=C(C=C(C=C2)Cl)Cl FWWMSOFRDJRCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOQITMQBQRIFLK-UHFFFAOYSA-N C1C(C(=O)N(C1=O)OC(=O)O)CC2=CC(=CC=C2)OC3=CC=CC=C3 Chemical compound C1C(C(=O)N(C1=O)OC(=O)O)CC2=CC(=CC=C2)OC3=CC=CC=C3 QOQITMQBQRIFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWKUKAEFIRNJK-UHFFFAOYSA-N C1C(C(=O)N(C1=O)OC(=O)O)CC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1C(C(=O)N(C1=O)OC(=O)O)CC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-] PVWKUKAEFIRNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003982 chlorocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLLFMMLTRMTIIR-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylcyclohexanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCC1NC1CCCCC1 XLLFMMLTRMTIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spočívá ve způsobu výroby N-sukcinimidylkarbonátů obecného vzorce I, kde Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl, popřípadě substituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo trifluormethyl, nebo jde o heteroaromatický zbytek o 5 nebo 6 atomech v kruhu, s jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo síry, tím, že se uvede do reakce alkohol obecného vzorce II, kde Ar má svrchu uvedený význam , s fosgenem za přítomnosti inertního, s vodou mísitelného ředidla za vzniku esteru kyseliny chloruhličité obecného vzorce III, kde Ar má svrchu uvedený význam, a reakční směs se bez izolace sloučeniny obecného vzorce III uvede do reakce s vodným roztokem N-hydroxysukcinimidu za přítomnosti hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu amonného, alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako neutralizačního činidla a sloučenina obecného vzorce I se izoluje z organické fáze.ŕ
Description
(57) Anotace:
Řešení spočívá ve způsobu výroby N-sukclnimidylkarbonátů obecného vzorce I, kde Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl, popřípadě substituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo trifluormethyl, nebo Jde o heteroaromatický zbytek o 5 nebo 6 atomech v kruhu, a Jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo síry, tím, že se uvede do reakce alkohol obecného vzorce II, kde Ar má shora uvedený význam, s fosgenem za přítomnosti inertního, s vodou mísitelného ředidla za vzniku esteru kyseliny chloruhličlté obecného vzorce III, kde Ar má shora uvedený význam, a reakční směs se bez izolace sloučeniny obecného vzorce III uvede do reakce s vodným roztokem N-hydroxysukcinimidu za přítomnosti hyirogenuhllčitanu nebo uhličitanu amonného, alkalického aovu nebo kovu alkalických zemin, jako neutralizačního Činidla a sloučenina obecného vzorce I se Izoluje z organické fáze.
(III) »
Způsob výroby N-sukcinimidylkarbonátů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby N-sukcinimidylkarbonátů fosgenací alkoholu na odpovídající estery kyseliny chloruhličité a následnou reakcí s N-hydroxysukcinimidem.
Dosavadní stav techniky
N-sukcinimidylkarbonáty se užívají při syntéze peptidů k zavedení vhodných ochranných skupin pro aminoskupinu aminokyselin. N-sukcinimidylkarbonáty jsou výhodné vzhledem ke své selektivní reakci s odpovídajícími chloridy kyselin. Zvláště vhodnou ochrannou skupinou je 9-fluorenylmethyl-oxykarbonylová skupina; protože tuto skupinu je možno opět snadno odštěpit v mírně alkalickém prostředí.
Pro výrobu N-sukcinimidylkarbonátů jsou v podstatě známy dva reakční postupy.
V publikaci Ten Kortenaar a další, Int. Peptide Protein Research 27 (1986), str. 398, je popsána výroba 9-fluorenylmethylsukcinimidylkarbonátu fosgenací 9-fluorenylmethanolu s následnou reakcí s N-hydroxysukcinimidem. Fosgenace se provádí přidáním alkoholu do kapalného fosgenu při teplotě -78 °C. Vzniklý ester kyseliny chloruhličité se izoluje, rozpustí se v dioxanu a uvede se do reakce s N-hydroxysukcinimidem za přítomnosti triethylaminu jako neutralizačního činidla při teplotě 10 až 15 °C.
Podle publikace L. A. Carpino, G. Y-Han, J. Org. Chem., sv. 37, (1972) str. 3404 ff je možno fosgenací provádět také přidáním alkoholu k roztoku fosgenu v dichlormethanu.
Při provádění obou postupů je v roztoku velmi vysoká koncentrace fosgenu, což je nepřijatelné z hlediska bezpečnosti. Přebytečný fosgen musí být po ukončené fosgenací odstraněn. Chlorovodík, který vzniká při fosgenací jako vedlejší produkt, se při následující reakci váže kromě esteru kyseliny chloruhličité také na amin, užitý jako neutralizační činidlo, čímž dochází ke vzniku aminhydrochloridu. Tato látka musí být také odstraněna. Vznikající aminhydrochloridy jsou mimo to vedlejší produkty, které jsou pro životní prostředí škodlivé a je nutno je pečlivě odstraňovat. Mimoto ještě může při reakci esteru kyseliny chloruhličité s N-hydroxysukcinimidem za přítomnosti organického aminu vznikat na základě nestálosti fluorenylesteru jako štěpný produkt poměrně snadno dibenzofulven, čímž se snižuje výtěžek.
Podle publikace A. Paquet, Can. J. Chem. 60 (1982), 976ff, je možno 9-fluorenylmethylsukcinimidylkarbor-získat také fosgenací soli N-hydroxysukcinimidu s cyklohexylaminem s následnou reakcí esteru kyseliny sukcinimidylchloruhličité s 9-fluorenylmethanolem. Postupuje se tak, že se k suspenzi soli N-hydroxysukcinimidu přivádí při teplotě - 30 °C kapalný fosgen, vzniklý dicyklohexylamindihydrochlorid se oddělí a ester kyseliny sukcinylimidylchloruhličité se izoluje. Následující reakce s
-1CZ 279743 B6
9-fluorenylmethanolem se provádí v dichlormethanu za přítomnosti pyridinu jako neutralizačního činidla.
Také při provádění tohoto postupu je nutno před reakcí esteru kyseliny chloruhličité odstranit vedlejší produkty, vzniklé při fosgenaci a také přebytečný fosgen. Jak při fosgenaci, tak při další reakci esteru kyseliny chloruhličité vzniká mimoto aminhydrochlorid, který je také nutno odstranit.
Je zřejmé, že pro výrobu N-hydroxysukcinimidylkarbonátů jsou známé postupy pro výrobu v technickém měřítku málo vhodné.
Bylo by tedy žádoucí navrhnout postup, při němž by nebylo nezbytné izolovat meziprodukt a naopak by bylo možno snadno oddělit vzniklé anorganické soli.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočívá ve způsobu výroby N-sukcinimidylkarbonátů obecného vzorce I
(I) kde
Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nitroskupinou nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo heteroaromatický zbytek o 5 nebo 6 atomech v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo síry, postup spočívá v tom, že se uvede do reakce alkohol obecného vzorce II
Ar - CH2OH (II) kde Ar má shora uvedený význam, s fosgenem za přítomnosti inertního, s vodou mísitelného rozpouštědla za vzniku esteru kyseliny chloruhličité obecného vzorce
III.
Ar - CH9 - O - C - Cl (III)
II o
kde Ar má shora uvedený význam, a reakční směs se bez izolace sloučeniny obecného vzorce III uvede do reakce s vodným roztokem N-hydroxysukcinimidu za přítomnosti hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemím nebo hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu amonného jako neutralizačního činidla, potom se takto získaná sloučenina obecného vzorce I z organické fáze izoluje.
-2CZ 279743 B6
Jako výchozí látky se užívají alkoholy obecného vzorce I, v nichž Ar znamená fluorenylový zbytek nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, například chloru, bromu nebo fluoru, nitroskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo trifluormethyl. Příkladem substituovaných fenylových zbytků mohou být 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2-bromfenyl, 4-fluorfenyl, methylfenyl, trifluormethylfenyl. Dále může Ar znamenat heteroaromatický kruh s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo síry jako heteroatomy, jde například o pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl nebo thienyl.
S výhodou se užijí alkoholy obecného vzorce II, v nichž Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl nebo 2-chlorfenyl.
Reakce alkoholu s fosgenem se provádí v rozpouštědle, které je mísitelné s vodou a inertní za reakčních podmínek, například cyklický ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan nebo ether s otevřeným řetezcem, jako je diether di~, tri- nebo tetraethylenglykolu. Reakční složky se obvykle užijí v ekvivalentním množství. K úplnému ukončení reakce může být výhodné užít fosgen v přebytku přibližně 10 %.
Při provádění reakce je vhodné užít alkohol jako předlohu v ředidle a přivádět fosgen, protože tímto způsobem je možno udržet nízkou koncentraci fosgenu v roztoku. Teplota při fosgenaci se udržuje v rozmezí 0 až 20 ”C.
Reakční roztok po fosgenaci se přidává k vodnému roztoku N-hydroxysukcinimidu, popřípadě ve směsi s inertním ředidlem a s obsahem hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu amonného, alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.
Na 1 mol alkoholu se obvykle užije 1 mol N-hydroxysukcinimidu. Při reakci vznikají na 1 mol fosgenu 2 moly kyseliny chlorovodíkové. K neutralizaci je tedy nutno užít dva ekvivalenty neutralizačního činidla. Příkladem vhodného neutralizačního činidla je hydrogenuhličitan draselný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan amonný nebo uhličitan amonný.
Estery kyseliny chloruhličité jsou podle stálosti alkoholové složky více nebo méně citlivé na hydrolýzu. V případě esterů kyseliny chloruhličité, které se užívají při provádění způsobu podle vynálezu však nedochází ve vodném roztoku k žádné hydrolýze esterů kyseliny chloruhličité s následnou dekarboxylací na alkohol, ale dochází k prakticky úplné reakci a přeměně na N-sukcinimidylkarbonát. Fosgen, který může zbýt po fosgenaci je okamžitě hydrolyzován. Jako vedlejší produkty obsahuje směs odpovídající chloridy, a to chlorid amonný, chloridy alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a popřípadě oxid uhličitý.
Na konci reakce dochází k oddělení fází, přičemž vodná fáze obsahuje chlorid amonný nebo chloridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.
Organická fáze obsahuje požadovaný N-sukcinimidylkarbonát, který je možno snadno izolovat odpařením rozpouštědla.
-3CZ 279743 B6
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno v následujících příkladech, které však nejsou určeny k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
98,1 g, 0,50 molu fluoran-9-methanolu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu a roztok se zchladí na 15 °C. Potom se v průběhu 30 minut přivede za chlazení 54,4 g, 0,55 molu fosgenu. Potom se roztok míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě 15 ’C, přičemž je ukončen první stupeň. Ve druhé reakční nádobě se uloží jako předloha
63,3 g, 0,55 molu N-hydroxysukcinimidu, 115,1 g, 1,15 molu hydrogenuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuranu. Potom se rychle přidá reakční roztok z prvního stupně a směs se 1 hodinu míchá. Při ukončení reakce dojde k rozdělení na fáze. Tetrahydrofuranová fáze se oddělí a odpaří.
Získá se 162 g 9-fluorenylmethylsukcinimidylkarbonátu. Výtěžek je 96 % teoretické hodnoty, vztaženo na použití fluoren-9-methanol. Při vysokotlaké kapalinové chromatografii (HOLC) je možno prokázat obsah produktu 98 %. Po digerování s isopropanolem je možno získat produkt s čistotou 99,9 %.
1H-NMR (CDC13) : delta = 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J =
7.5 Hz, 2H), 7,43 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J= 7,5 Hz, 2H),
4,56 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 4H) ppm.
Příklad 2
54,1 g, 0,50 molu benzylalkoholu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu. Do tohoto roztoku se přivádí za chlazení v průběhu 1 hodiny 49,9 g, 0,505 molu fosgenu a potom se směs míchá ještě 30 minut při teplotě 15 °C, čímž je ukončen první stupeň.
Do další reakční nádoby se uloží jako předloha roztok
57.5 g 0,5 molu N-hydroxysukcinimidu, 105,1 g, hydrogenuhličitanu draselného (1,05 molu), dále 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuranu. Potom se rychle přidá reakční roztok z prvního stupně a směs se míchá ještě 20 minut. Na konci reakce dojde k oddělení fází. Tetrahydrofuranová fáze se oddělí a odpaří.
Tímto způsobem se získá 120 g benzylsukcinimidylkarbonátu. Výtěžek je 96 % teoretického množství, vztaženo na použitý benzylalkohol.
1H-NMR (CDC13) : delta = 7,40 (s, 5H), 5,32 (s, 2H), 2,82 (s, 4H) ppm.
Příklad 3
71,3 g, 0,50 molu 2-chlorbenzylalkoholu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu. Do tohoto roztoku se přivádí za chlazení
-4CZ 279743 B6 v průběhu 45 minut 54,4 g, 0,550 molu fosgenu a potom se směs 1 hodinu míchá při teplotě 15 °C, čímž je ukončen první stupeň.
Do jiné reakční nádoby se připraví jako předloha roztok
57,5 g, 0,5 molu N-hydroxysukcinimidu, 115,1 g, 1,150 molu hydrogenuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuranu.
Potom se rychle přidá reakční roztok z prvního stupně a směs se 1 hodinu míchá. Na konci reakce dojde k rozdělení fází. Tetrahydrofuranová fáze se oddělí a odpaří.
Tímto způsobem se získá 138 g 2-chlorbenzylsukcinimidylkarbonátu. Výtěžek je 97 % teoretického množství, vztaženo na výchozí 2-chlorbenzylalkohol.
^H-NMR (CDC13) : delta = 7,3 až 7,5 (m, 4H) , 5,43 (s, 2H) , 2,80 (s, 4H) ppm.
Příklad 4
44,3 g, 0,25 molu 2,4-dichlorbenzylalkoholu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu. Do tohoto roztoku se přivádí za chlazení v průběhu 45 minut 27,2 g, 0,272 molu fosgenu a směs se ještě 1 hodinu míchá při 15 °C, čímž je ukončen první stupeň reakce.
Ve druhé reakční nádobě se připraví jako předloha roztok
28,8 g, 0,25 molu N-hydroxysukcinimidu, 57,5 g, 0,575 molu hydrogenuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuranu. Potom se rychle přidá reakční roztok z prvního stupně a směs se ještě 1 hodinu míchá. Na konci reakce dojde k oddělení fází. Tetrahydrofuranová fáze se oddělí a potom se odpaří.
Tímto způsobem se získá 75 g 2,4-dichlorbenzylsukcinimidylkarbonátu. Výtěžek je 94 % teoretického množství, vztaženo na
2,4-dichlorbenzylalkohol.
1H-NMR (CDC13) : delta = 7,27 až 7,45 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 2,84 (s, 4H) ppm.
Příklad 5
76,6 g, 0,50 molu 4-nitrobenzylalkohol se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu. Do tohoto roztoku se za chlazení v průběhu 45 minut přivede 54,4 g, 0,550 molu fosgenu a potom se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě 15 °C, čímž je ukončen první stupeň reakce.
V další reakční nádobě se jako předloha připraví roztok
57,5 g, 0,5 molu N-hydroxysukcinimidu, 115,1 g, 1,150 molu hydrogenuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuranu.
Potom se rychle přidá reakční roztok z prvního stupně a směs se ještě 1 hodinu dále míchá. Na konci reakce dojde k oddělení fází. Tetrahydrofuranová fáze se oddělí a odpaří.
Tímto způsobem se získá 140 g 4-nitrobenzylsukcinimidylkarbonátu. Výtěžek je 95 % teoretického množství, vztaženo na
4-nitrobenzylalkohol.
-5CZ 279743 B6 XH-NMR (CDC13) : delta = 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 2,86 (s, 4H) ppm.
Příklad 6
80,1 g, 0,40 molu 3-fenoxybenzylalkoholu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu. Do tohoto roztoku se za chlazení v průběhu 45 minut přivede 43,5 g, 0,440 molu fosgenu a směs se ještě 1 hodinu míchá při 15 “C, čímž je ukončen první stupeň.
V další reakční nádobě se jako předloha připraví roztok 46,0 g, 0,4 molu N-hydroxysukcinimidu, 92,1 g, 0,92 molu hydrogenuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuranu. Potom se rychle přidá reakční roztok z prvního stupně a směs se ještě 1 hodinu míchá. Na konci reakce dojde k oddělení fází. Tetrahydrofuranová fáze se oddělí a odpaří.
Tímto způsobem se získá 127 g, 3-fenoxybenzylsukcinimidylkarbonátu. Výtěžek je 93 % teoretického množství, vztaženo na
3-fenoxybenzylalkohol.
1H-NMR (CDCL3) : delta = 7,01 až 8,38 (m, 10 H), 5,27 (s, 2H),
2,83 (s, 4H) ppm.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby N-sukcinimidylkarbonátů obecného vzorce I (I) kdeAr znamená 9-fluorenyl, fenyl, popřípadě substituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, alkyl ol až 4 atomech uhlíku nebo trifluormethyl, nebo jde o heteroaromatický zbytek o 5 nebo 6 atomech v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo síry, vyznačující e tím, že se uvede do reakce alkohol obecného vzorce IIAr - CH2OH (II) kde Ar má shora uvedený význam,-6CZ 279743 B6 s fosgenem za přítomnosti inertního, s vodou mísitelného ředidla za vzniku esteru kyseliny chloruhličité obecného vzorce IIIAr - CH9 - 0 - C - ClII (III) kde Ar má shora uvedený význam,J fr <a reakční směs se bez izolace sloučeniny obecného vzorce III uvede do reakce s vodným roztokem N-hydroxysukcinimidu za přítomnosti hydrogenuhličítanu nebo uhličitanu amonného, alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako neutralizačního činidla a sloučenina obecného vzorce I se izoluje z organické fáze.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako inertní ředidlo užije ether s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem o 1 až 12 atomech uhlíku.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako neutralizační činidlo užije hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan amonný nebo uhličitan amonný.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije alkohol obecného vzorce II, v němž Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl nebo 2-chlorfenyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0083990A AT394852B (de) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | Verfahren zur herstellung von n-succinimidylcarbonaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9100950A2 CS9100950A2 (en) | 1991-11-12 |
| CZ279743B6 true CZ279743B6 (cs) | 1995-06-14 |
Family
ID=3500962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91950A CZ279743B6 (cs) | 1990-04-10 | 1991-04-05 | Způsob výroby N-sukcinimidylkarbonátů |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0451519B1 (cs) |
| AT (2) | AT394852B (cs) |
| CZ (1) | CZ279743B6 (cs) |
| DE (2) | DE4014272A1 (cs) |
| HU (1) | HU207716B (cs) |
| SK (1) | SK277921B6 (cs) |
| YU (1) | YU48206B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5493031A (en) * | 1994-06-16 | 1996-02-20 | Ppg Industries, Inc. | N-hydroxysuccinimide monohydrate |
| US5426190A (en) * | 1994-06-16 | 1995-06-20 | Ppg Industries, Inc. | Preparation of N-(organocarbonyloxy)-succinimide derivatives of N-hydroxysuccinimide |
| CN101096356B (zh) * | 2007-01-24 | 2011-11-09 | 湖南化工研究院 | 9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的纯化工艺 |
| CN101817776B (zh) * | 2009-02-26 | 2013-03-27 | 上海宝钢化工有限公司 | 一种合成9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3932375A (en) * | 1971-09-17 | 1976-01-13 | Nitto Boseki Co. Ltd. | Use of 2-pyrimidine thiol carbonates as acylating agents for amino or imino containing compounds |
| US4038282A (en) * | 1975-11-26 | 1977-07-26 | Merck & Co., Inc. | Pyridyl-4-methyl-succinimidocarbonate and process for its preparation |
| US4126628A (en) * | 1977-03-28 | 1978-11-21 | Canadian Patents And Development Limited | Acylation of amino acids |
| EP0383803B1 (en) * | 1987-10-28 | 2000-05-03 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Oligonucleotide-polyamide conjugates |
-
1990
- 1990-04-10 AT AT0083990A patent/AT394852B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-04 DE DE4014272A patent/DE4014272A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-03-13 AT AT91103786T patent/ATE115563T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-13 EP EP91103786A patent/EP0451519B1/de not_active Revoked
- 1991-03-13 DE DE59103839T patent/DE59103839D1/de not_active Revoked
- 1991-04-05 CZ CS91950A patent/CZ279743B6/cs unknown
- 1991-04-05 SK SK950-91A patent/SK277921B6/sk unknown
- 1991-04-08 YU YU62891A patent/YU48206B/sh unknown
- 1991-04-09 HU HU911144A patent/HU207716B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK277921B6 (en) | 1995-08-09 |
| DE4014272A1 (de) | 1991-11-07 |
| ATA83990A (de) | 1991-12-15 |
| AT394852B (de) | 1992-07-10 |
| ATE115563T1 (de) | 1994-12-15 |
| YU48206B (sh) | 1997-08-22 |
| HUT56819A (en) | 1991-10-28 |
| CS9100950A2 (en) | 1991-11-12 |
| YU62891A (sh) | 1994-05-10 |
| EP0451519A1 (de) | 1991-10-16 |
| HU207716B (en) | 1993-05-28 |
| DE59103839D1 (de) | 1995-01-26 |
| EP0451519B1 (de) | 1994-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7820831B2 (en) | Compounds comprising a thiocarbonyl-sulfanyl group which can be used for the radical synthesis of α-perfluoroalkylamine compounds | |
| EA007106B1 (ru) | Способ получения амидов 2-галогенпиридинкарбоновых кислот | |
| CZ279743B6 (cs) | Způsob výroby N-sukcinimidylkarbonátů | |
| KR100908570B1 (ko) | 3-플루오로-1,3-프로판설톤의 제조방법 | |
| JP3004957B2 (ja) | スルホニルクロライド誘導体の製造方法 | |
| KR100674098B1 (ko) | Ｎ,ｎ-디알킬아릴아민 촉매의 존재하에서ｎ-알크(엔)옥시(또는 아릴옥시)카보닐이소티오시아네이트 및 그의 유도체를 제조하는 방법 | |
| JPS58124764A (ja) | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 | |
| JP2535711B2 (ja) | Ｎ−エチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩の製法 | |
| CA2234132A1 (en) | Process to chloroketoamines using carbamates | |
| US11535595B2 (en) | Isoquinoline sulfonyl chloride acid addition salts and method of manufacture thereof | |
| EA001696B1 (ru) | Способ получения 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина или его гидрохлорида | |
| JP4803037B2 (ja) | 含フッ素２−クロロアクリル酸エステルの製法 | |
| US4304935A (en) | Production of 1-phenyl-3-cyanoureas | |
| US5852207A (en) | Process for producing cyanoformate esters | |
| JP2025033045A (ja) | トリアジン化合物、その合成方法およびその利用 | |
| JP2002249479A (ja) | スルホン酸フルオリドの製造方法 | |
| KR960010100B1 (ko) | 2-메틸디티오카바즈산 에스테르의 제조방법 | |
| US5206406A (en) | Method for the preparation of N-ethylhydroxylamine hydrochloride | |
| HRP940779A2 (en) | Process for the preparation of n-succinimidylcarbonates | |
| KR840000496B1 (ko) | α-할로게노-β-아미노프로피오니트릴 광산염의 제조방법 | |
| JP2000053650A (ja) | フッ素化剤の製造方法 | |
| CZ140296A3 (en) | Process for preparing salts of 2-fluorocyclopropylaminesulfonic acid and chemical compound 2-fluorocyclopropylisocyanate | |
| EP0288423A1 (en) | Process for the preparation of substituted sulfonamidobenzamides and a novel intermediate thereto | |
| JPS6124385B2 (cs) | ||
| JPH04244096A (ja) | アデノシン−３’，５’−環状リン酸ベンジルトリエステルの製法 |