CZ279743B6

CZ279743B6 - Způsob výroby N-sukcinimidylkarbonátů

Info

Publication number: CZ279743B6
Application number: CS91950A
Authority: CZ
Inventors: Gerhard Dipl. Ing. Dr. Steinbauer; Wolfgang Mag. Dr. Huber; Rupert Kögler
Original assignee: Chemie Linz Gesellschaft M.B.H.
Priority date: 1990-04-10
Filing date: 1991-04-05
Publication date: 1995-06-14
Also published as: ATE115563T1; CS9100950A2; YU48206B; EP0451519A1; HUT56819A; AT394852B; HU207716B; SK277921B6; YU62891A; DE4014272A1; DE59103839D1; ATA83990A; EP0451519B1

Abstract

Řešení spočívá ve způsobu výroby N-sukcinimidylkarbonátů obecného vzorce I, kde Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl, popřípadě substituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo trifluormethyl, nebo jde o heteroaromatický zbytek o 5 nebo 6 atomech v kruhu, s jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo síry, tím, že se uvede do reakce alkohol obecného vzorce II, kde Ar má svrchu uvedený význam , s fosgenem za přítomnosti inertního, s vodou mísitelného ředidla za vzniku esteru kyseliny chloruhličité obecného vzorce III, kde Ar má svrchu uvedený význam, a reakční směs se bez izolace sloučeniny obecného vzorce III uvede do reakce s vodným roztokem N-hydroxysukcinimidu za přítomnosti hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu amonného, alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako neutralizačního činidla a sloučenina obecného vzorce I se izoluje z organické fáze.ŕ

Description

(57) Anotace:

Řešení spočívá ve způsobu výroby N-sukclnimidylkarbonátů obecného vzorce I, kde Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl, popřípadě substituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo trifluormethyl, nebo Jde o heteroaromatický zbytek o 5 nebo 6 atomech v kruhu, a Jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo síry, tím, že se uvede do reakce alkohol obecného vzorce II, kde Ar má shora uvedený význam, s fosgenem za přítomnosti inertního, s vodou mísitelného ředidla za vzniku esteru kyseliny chloruhličlté obecného vzorce III, kde Ar má shora uvedený význam, a reakční směs se bez izolace sloučeniny obecného vzorce III uvede do reakce s vodným roztokem N-hydroxysukcinimidu za přítomnosti hyirogenuhllčitanu nebo uhličitanu amonného, alkalického aovu nebo kovu alkalických zemin, jako neutralizačního Činidla a sloučenina obecného vzorce I se Izoluje z organické fáze.

(III) »

Způsob výroby N-sukcinimidylkarbonátů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby N-sukcinimidylkarbonátů fosgenací alkoholu na odpovídající estery kyseliny chloruhličité a následnou reakcí s N-hydroxysukcinimidem.

Dosavadní stav techniky

N-sukcinimidylkarbonáty se užívají při syntéze peptidů k zavedení vhodných ochranných skupin pro aminoskupinu aminokyselin. N-sukcinimidylkarbonáty jsou výhodné vzhledem ke své selektivní reakci s odpovídajícími chloridy kyselin. Zvláště vhodnou ochrannou skupinou je 9-fluorenylmethyl-oxykarbonylová skupina; protože tuto skupinu je možno opět snadno odštěpit v mírně alkalickém prostředí.

Pro výrobu N-sukcinimidylkarbonátů jsou v podstatě známy dva reakční postupy.

V publikaci Ten Kortenaar a další, Int. Peptide Protein Research 27 (1986), str. 398, je popsána výroba 9-fluorenylmethylsukcinimidylkarbonátu fosgenací 9-fluorenylmethanolu s následnou reakcí s N-hydroxysukcinimidem. Fosgenace se provádí přidáním alkoholu do kapalného fosgenu při teplotě -78 °C. Vzniklý ester kyseliny chloruhličité se izoluje, rozpustí se v dioxanu a uvede se do reakce s N-hydroxysukcinimidem za přítomnosti triethylaminu jako neutralizačního činidla při teplotě 10 až 15 °C.

Podle publikace L. A. Carpino, G. Y-Han, J. Org. Chem., sv. 37, (1972) str. 3404 ff je možno fosgenací provádět také přidáním alkoholu k roztoku fosgenu v dichlormethanu.

Při provádění obou postupů je v roztoku velmi vysoká koncentrace fosgenu, což je nepřijatelné z hlediska bezpečnosti. Přebytečný fosgen musí být po ukončené fosgenací odstraněn. Chlorovodík, který vzniká při fosgenací jako vedlejší produkt, se při následující reakci váže kromě esteru kyseliny chloruhličité také na amin, užitý jako neutralizační činidlo, čímž dochází ke vzniku aminhydrochloridu. Tato látka musí být také odstraněna. Vznikající aminhydrochloridy jsou mimo to vedlejší produkty, které jsou pro životní prostředí škodlivé a je nutno je pečlivě odstraňovat. Mimoto ještě může při reakci esteru kyseliny chloruhličité s N-hydroxysukcinimidem za přítomnosti organického aminu vznikat na základě nestálosti fluorenylesteru jako štěpný produkt poměrně snadno dibenzofulven, čímž se snižuje výtěžek.

Podle publikace A. Paquet, Can. J. Chem. 60 (1982), 976ff, je možno 9-fluorenylmethylsukcinimidylkarbor-získat také fosgenací soli N-hydroxysukcinimidu s cyklohexylaminem s následnou reakcí esteru kyseliny sukcinimidylchloruhličité s 9-fluorenylmethanolem. Postupuje se tak, že se k suspenzi soli N-hydroxysukcinimidu přivádí při teplotě - 30 °C kapalný fosgen, vzniklý dicyklohexylamindihydrochlorid se oddělí a ester kyseliny sukcinylimidylchloruhličité se izoluje. Následující reakce s

-1CZ 279743 B6

9-fluorenylmethanolem se provádí v dichlormethanu za přítomnosti pyridinu jako neutralizačního činidla.

Také při provádění tohoto postupu je nutno před reakcí esteru kyseliny chloruhličité odstranit vedlejší produkty, vzniklé při fosgenaci a také přebytečný fosgen. Jak při fosgenaci, tak při další reakci esteru kyseliny chloruhličité vzniká mimoto aminhydrochlorid, který je také nutno odstranit.

Je zřejmé, že pro výrobu N-hydroxysukcinimidylkarbonátů jsou známé postupy pro výrobu v technickém měřítku málo vhodné.

Bylo by tedy žádoucí navrhnout postup, při němž by nebylo nezbytné izolovat meziprodukt a naopak by bylo možno snadno oddělit vzniklé anorganické soli.

Podstata vynálezu

Podstata vynálezu spočívá ve způsobu výroby N-sukcinimidylkarbonátů obecného vzorce I

(I) kde

Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nitroskupinou nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo heteroaromatický zbytek o 5 nebo 6 atomech v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo síry, postup spočívá v tom, že se uvede do reakce alkohol obecného vzorce II

Ar - CH₂OH (II) kde Ar má shora uvedený význam, s fosgenem za přítomnosti inertního, s vodou mísitelného rozpouštědla za vzniku esteru kyseliny chloruhličité obecného vzorce

III.

Ar - CH₉ - O - C - Cl (III)

II o

kde Ar má shora uvedený význam, a reakční směs se bez izolace sloučeniny obecného vzorce III uvede do reakce s vodným roztokem N-hydroxysukcinimidu za přítomnosti hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemím nebo hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu amonného jako neutralizačního činidla, potom se takto získaná sloučenina obecného vzorce I z organické fáze izoluje.

-2CZ 279743 B6

Jako výchozí látky se užívají alkoholy obecného vzorce I, v nichž Ar znamená fluorenylový zbytek nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, například chloru, bromu nebo fluoru, nitroskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo trifluormethyl. Příkladem substituovaných fenylových zbytků mohou být 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2-bromfenyl, 4-fluorfenyl, methylfenyl, trifluormethylfenyl. Dále může Ar znamenat heteroaromatický kruh s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo síry jako heteroatomy, jde například o pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl nebo thienyl.

S výhodou se užijí alkoholy obecného vzorce II, v nichž Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl nebo 2-chlorfenyl.

Reakce alkoholu s fosgenem se provádí v rozpouštědle, které je mísitelné s vodou a inertní za reakčních podmínek, například cyklický ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan nebo ether s otevřeným řetezcem, jako je diether di~, tri- nebo tetraethylenglykolu. Reakční složky se obvykle užijí v ekvivalentním množství. K úplnému ukončení reakce může být výhodné užít fosgen v přebytku přibližně 10 %.

Při provádění reakce je vhodné užít alkohol jako předlohu v ředidle a přivádět fosgen, protože tímto způsobem je možno udržet nízkou koncentraci fosgenu v roztoku. Teplota při fosgenaci se udržuje v rozmezí 0 až 20 ”C.

Reakční roztok po fosgenaci se přidává k vodnému roztoku N-hydroxysukcinimidu, popřípadě ve směsi s inertním ředidlem a s obsahem hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu amonného, alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.

Na 1 mol alkoholu se obvykle užije 1 mol N-hydroxysukcinimidu. Při reakci vznikají na 1 mol fosgenu 2 moly kyseliny chlorovodíkové. K neutralizaci je tedy nutno užít dva ekvivalenty neutralizačního činidla. Příkladem vhodného neutralizačního činidla je hydrogenuhličitan draselný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan amonný nebo uhličitan amonný.

Estery kyseliny chloruhličité jsou podle stálosti alkoholové složky více nebo méně citlivé na hydrolýzu. V případě esterů kyseliny chloruhličité, které se užívají při provádění způsobu podle vynálezu však nedochází ve vodném roztoku k žádné hydrolýze esterů kyseliny chloruhličité s následnou dekarboxylací na alkohol, ale dochází k prakticky úplné reakci a přeměně na N-sukcinimidylkarbonát. Fosgen, který může zbýt po fosgenaci je okamžitě hydrolyzován. Jako vedlejší produkty obsahuje směs odpovídající chloridy, a to chlorid amonný, chloridy alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a popřípadě oxid uhličitý.

Na konci reakce dochází k oddělení fází, přičemž vodná fáze obsahuje chlorid amonný nebo chloridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.

Organická fáze obsahuje požadovaný N-sukcinimidylkarbonát, který je možno snadno izolovat odpařením rozpouštědla.

-3CZ 279743 B6

Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno v následujících příkladech, které však nejsou určeny k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

98,1 g, 0,50 molu fluoran-9-methanolu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu a roztok se zchladí na 15 °C. Potom se v průběhu 30 minut přivede za chlazení 54,4 g, 0,55 molu fosgenu. Potom se roztok míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě 15 ’C, přičemž je ukončen první stupeň. Ve druhé reakční nádobě se uloží jako předloha

63,3 g, 0,55 molu N-hydroxysukcinimidu, 115,1 g, 1,15 molu hydrogenuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuranu. Potom se rychle přidá reakční roztok z prvního stupně a směs se 1 hodinu míchá. Při ukončení reakce dojde k rozdělení na fáze. Tetrahydrofuranová fáze se oddělí a odpaří.

Získá se 162 g 9-fluorenylmethylsukcinimidylkarbonátu. Výtěžek je 96 % teoretické hodnoty, vztaženo na použití fluoren-9-methanol. Při vysokotlaké kapalinové chromatografii (HOLC) je možno prokázat obsah produktu 98 %. Po digerování s isopropanolem je možno získat produkt s čistotou 99,9 %.

¹H-NMR (CDC1₃) : delta = 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J =

7.5 Hz, 2H), 7,43 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J= 7,5 Hz, 2H),

4,56 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 4H) ppm.

Příklad 2

54,1 g, 0,50 molu benzylalkoholu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu. Do tohoto roztoku se přivádí za chlazení v průběhu 1 hodiny 49,9 g, 0,505 molu fosgenu a potom se směs míchá ještě 30 minut při teplotě 15 °C, čímž je ukončen první stupeň.

Do další reakční nádoby se uloží jako předloha roztok

57.5 g 0,5 molu N-hydroxysukcinimidu, 105,1 g, hydrogenuhličitanu draselného (1,05 molu), dále 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuranu. Potom se rychle přidá reakční roztok z prvního stupně a směs se míchá ještě 20 minut. Na konci reakce dojde k oddělení fází. Tetrahydrofuranová fáze se oddělí a odpaří.

Tímto způsobem se získá 120 g benzylsukcinimidylkarbonátu. Výtěžek je 96 % teoretického množství, vztaženo na použitý benzylalkohol.

¹H-NMR (CDC1₃) : delta = 7,40 (s, 5H), 5,32 (s, 2H), 2,82 (s, 4H) ppm.

Příklad 3

71,3 g, 0,50 molu 2-chlorbenzylalkoholu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu. Do tohoto roztoku se přivádí za chlazení

-4CZ 279743 B6 v průběhu 45 minut 54,4 g, 0,550 molu fosgenu a potom se směs 1 hodinu míchá při teplotě 15 °C, čímž je ukončen první stupeň.

Do jiné reakční nádoby se připraví jako předloha roztok

57,5 g, 0,5 molu N-hydroxysukcinimidu, 115,1 g, 1,150 molu hydrogenuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuranu.

Potom se rychle přidá reakční roztok z prvního stupně a směs se 1 hodinu míchá. Na konci reakce dojde k rozdělení fází. Tetrahydrofuranová fáze se oddělí a odpaří.

Tímto způsobem se získá 138 g 2-chlorbenzylsukcinimidylkarbonátu. Výtěžek je 97 % teoretického množství, vztaženo na výchozí 2-chlorbenzylalkohol.

^H-NMR (CDC1₃) : delta = 7,3 až 7,5 (m, 4H) , 5,43 (s, 2H) , 2,80 (s, 4H) ppm.

Příklad 4

44,3 g, 0,25 molu 2,4-dichlorbenzylalkoholu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu. Do tohoto roztoku se přivádí za chlazení v průběhu 45 minut 27,2 g, 0,272 molu fosgenu a směs se ještě 1 hodinu míchá při 15 °C, čímž je ukončen první stupeň reakce.

Ve druhé reakční nádobě se připraví jako předloha roztok

28,8 g, 0,25 molu N-hydroxysukcinimidu, 57,5 g, 0,575 molu hydrogenuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuranu. Potom se rychle přidá reakční roztok z prvního stupně a směs se ještě 1 hodinu míchá. Na konci reakce dojde k oddělení fází. Tetrahydrofuranová fáze se oddělí a potom se odpaří.

Tímto způsobem se získá 75 g 2,4-dichlorbenzylsukcinimidylkarbonátu. Výtěžek je 94 % teoretického množství, vztaženo na

2,4-dichlorbenzylalkohol.

¹H-NMR (CDC1₃) : delta = 7,27 až 7,45 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 2,84 (s, 4H) ppm.

Příklad 5

76,6 g, 0,50 molu 4-nitrobenzylalkohol se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu. Do tohoto roztoku se za chlazení v průběhu 45 minut přivede 54,4 g, 0,550 molu fosgenu a potom se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě 15 °C, čímž je ukončen první stupeň reakce.

V další reakční nádobě se jako předloha připraví roztok

Potom se rychle přidá reakční roztok z prvního stupně a směs se ještě 1 hodinu dále míchá. Na konci reakce dojde k oddělení fází. Tetrahydrofuranová fáze se oddělí a odpaří.

Tímto způsobem se získá 140 g 4-nitrobenzylsukcinimidylkarbonátu. Výtěžek je 95 % teoretického množství, vztaženo na

4-nitrobenzylalkohol.

-5CZ 279743 B6 ^XH-NMR (CDC1₃) : delta = 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 2,86 (s, 4H) ppm.

Příklad 6

80,1 g, 0,40 molu 3-fenoxybenzylalkoholu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu. Do tohoto roztoku se za chlazení v průběhu 45 minut přivede 43,5 g, 0,440 molu fosgenu a směs se ještě 1 hodinu míchá při 15 “C, čímž je ukončen první stupeň.

V další reakční nádobě se jako předloha připraví roztok 46,0 g, 0,4 molu N-hydroxysukcinimidu, 92,1 g, 0,92 molu hydrogenuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuranu. Potom se rychle přidá reakční roztok z prvního stupně a směs se ještě 1 hodinu míchá. Na konci reakce dojde k oddělení fází. Tetrahydrofuranová fáze se oddělí a odpaří.

Tímto způsobem se získá 127 g, 3-fenoxybenzylsukcinimidylkarbonátu. Výtěžek je 93 % teoretického množství, vztaženo na

3-fenoxybenzylalkohol.

¹H-NMR (CDCL₃) : delta = 7,01 až 8,38 (m, 10 H), 5,27 (s, 2H),

2,83 (s, 4H) ppm.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby N-sukcinimidylkarbonátů obecného vzorce I (I) kde

Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl, popřípadě substituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, alkyl ol až 4 atomech uhlíku nebo trifluormethyl, nebo jde o heteroaromatický zbytek o 5 nebo 6 atomech v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo síry, vyznačující e tím, že se uvede do reakce alkohol obecného vzorce II

Ar - CH₂OH (II) kde Ar má shora uvedený význam,

-6CZ 279743 B6 s fosgenem za přítomnosti inertního, s vodou mísitelného ředidla za vzniku esteru kyseliny chloruhličité obecného vzorce III

Ar - CH₉ - 0 - C - Cl

II (III) kde Ar má shora uvedený význam,

J fr <

a reakční směs se bez izolace sloučeniny obecného vzorce III uvede do reakce s vodným roztokem N-hydroxysukcinimidu za přítomnosti hydrogenuhličítanu nebo uhličitanu amonného, alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako neutralizačního činidla a sloučenina obecného vzorce I se izoluje z organické fáze.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako inertní ředidlo užije ether s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem o 1 až 12 atomech uhlíku.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako neutralizační činidlo užije hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan amonný nebo uhličitan amonný.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije alkohol obecného vzorce II, v němž Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl nebo 2-chlorfenyl.