SK277921B6 - Method of preparation of n-succinimidylcarbonates - Google Patents
Method of preparation of n-succinimidylcarbonates Download PDFInfo
- Publication number
- SK277921B6 SK277921B6 SK950-91A SK95091A SK277921B6 SK 277921 B6 SK277921 B6 SK 277921B6 SK 95091 A SK95091 A SK 95091A SK 277921 B6 SK277921 B6 SK 277921B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- reaction
- formula
- carbonate
- alcohol
- phosgene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález sa týka spôsobu výroby N-sukcínimidylkarbonátov reakciou fosgénu s alkoholom na zodpovedajúce estery kyseliny chiórmravčej a následnou reakciou s N-hydroxysukcínimidom.The invention relates to a process for the preparation of N-succinimidyl carbonates by reacting phosgene with an alcohol to the corresponding chloroformic acid esters and subsequent reaction with N-hydroxysuccinimide.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
N-Sukcínimidylkarbonáty sa používajú pri syntéze peptidov na zavedenie vhodných ochranných skupín pre aminoskupinu aminokyselín. N-Sukcínimidylkarbonáty sú výhodné vzhľadom na svoju selektívnu reakciu so zodpovedajúcimi chloridmi kyselín. Zvlášť vhodnou ochrannou skupinou je 9-fluorenylmetyloxykarbonylová skupina, pretože túto skupinu je možné znova ľahko odštiepiť v mierne alkalickom prostredí.N-Succinimidyl carbonates are used in the synthesis of peptides to introduce suitable amino protecting groups for amino acids. N-succinimidyl carbonates are preferred due to their selective reaction with the corresponding acid chlorides. A particularly suitable protecting group is a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, since this group is readily cleavable in a mildly alkaline environment.
Na výrobu N-sukcínimidylkarbonátov sú v podstate známe dva reakčné postupy.In principle, two reaction processes are known for the preparation of N-succinimidyl carbonates.
V publikácii Ten Kortenaar a ďalší, Int. Peptide Protein Research 27 (1986), str, 398, je opísaná výroba 9-íluorenylmetylsukcínimidylkarbonátov fosgenáciou 9-fluorenylmetanolu s následnou reakciou s N-hydroxysukcínimidom. Fosgenácia sa uskutočňuje pridaním alkoholu do kvapalného fosgénu pri teplote -78 ’C. Vzniknutý ester kyseliny chlórmiavčej sa izoluje, rozpustí sa v dioxáne a uvedie sa do reakcie s N-hydroxysukcínimidom za prítomnosti trietylamínu ako neutralizačného činidla pri teplote 10 až 1S ’C.Ten Kortenaar et al., Int. Peptide Protein Research 27 (1986), p. 398, describes the preparation of 9-fluorenylmethylsuccinimidyl carbonates by phosgenation of 9-fluorenylmethanol followed by reaction with N-hydroxysuccinimide. Phosgenation is accomplished by adding alcohol to liquid phosgene at -78 ° C. The resulting chloroformate is isolated, dissolved in dioxane and reacted with N-hydroxysuccinimide in the presence of triethylamine as a neutralizing agent at a temperature of 10 to 1 ° C.
Podľa publikácie L.A.Carpino, G.Y-Han, J. Org. Chem., zv. 37, (1972), str. 3404 ff možno fosgenáciu uskutočňovať tiež pridaním alkoholu k roztoku fosgénu v dichlórmetáne.According to L. A. Carpino, G. Y-Han, J. Org. Chem., Vol. 37, (1972), p. 3404 ff can also be carried out by adding alcohol to a solution of phosgene in dichloromethane.
Pri uskutočňovaní oboch postupov je v roztoku veľmi vysoká koncentrácia fosgénu, čo je neprijateľné z hľadiska bezpečnosti. Prebytočný fosgén musí byť po ukončenej fosgenácii odstránený. Chlorovodík, ktorý vzniká pri fosgenácii ako vedľajší produkt, sa pri nasledujúcej reakcii viaže okrem esteru kyseliny chlórmravčej tiež na amín, použitý ako neutralizačné činidlo, čím dochádza k vzniku amínhydrochloridu. Táto látka musí byť tiež odstránená. Vznikajúce aminhydrochloridy sú okrem toho vedľajšie produkty, ktoré sú pre životné prostredie škodlivé, a je nutné ich starostlivo odstraňovať. Okrem toho môže pri reakcii esteru kyseliny chlórmravčej s N-hydroxysukcínimidotn za prítomnosti organického amínu vznikať na základe nestálosti fluorenylmetylesteru ako štiepny produkt pomerne ľahko dibenzofulvén, čím sa znižuje výťažok.In both processes, the concentration of phosgene in the solution is very high, which is unacceptable in terms of safety. Excess phosgene must be removed after phosgenation is complete. In the following reaction, hydrogen chloride, which is produced as a by-product of phosgenation, also binds to the amine used as neutralizing agent, in addition to the chloroformic ester, to form the amine hydrochloride. This substance must also be removed. In addition, the resulting amine hydrochlorides are by-products which are harmful to the environment and must be carefully removed. Moreover, due to the volatility of the fluorenylmethyl ester, the reaction of the chloroformic acid ester with N-hydroxysuccinimide in the presence of an organic amine can produce dibenzofulvine relatively easily as a cleavage product, thereby reducing the yield.
Podľa publikácie A. Paquet, Can. J. Chem. 60 (1982), 976 ff, je možné 9-fluorenylmetylsukcínimidylkarbonát získať tiež fosgenáciou soli N-hydroxysukcínimidu s cyklohexylamínom s následnou reakciou esteru kyseliny sukcínimidylchlórmravčej s 9-fluorenylmetanolom. Postupuje sa tak, že sa k suspenzii soli N-hydroxysukcínimidu privádza pri teplote -30 ’C kvapalný fosgén, vzniknutý cyklohexylaminhydrochlorid sa oddelí a ester kyseliny sukcinylimidylchlórmravčej sa izoluje. Nasledujúca reakcia s 9-fluorenylmetanolom sa uskutočňuje v dichlórmetáne za prítomnosti pyridinu ako neutralizačného činidla.According to A. Paquet, Can. J. Chem. 60 (1982), 976ff, 9-fluorenylmethylsuccinimidyl carbonate can also be obtained by phosgenation of the N-hydroxysuccinimide salt with cyclohexylamine followed by reaction of the succinimidyl chloroformate ester with 9-fluorenylmethanol. To this end, liquid phosgene is fed to the N-hydroxysuccinimide salt suspension at -30 ° C, the resulting cyclohexylamine hydrochloride is separated and the succinylimidyl chloroformate ester is isolated. The following reaction with 9-fluorenylmethanol is carried out in dichloromethane in the presence of pyridine as neutralizing agent.
Aj pri uskutočňovaní tohto postupuje nutné pred reakciou esteru kyseliny chiórmravčej odstrániť vedľajšie produkty, vzniknuté pri fosgenácii a tiež prebytočný fosgén. Tak pri fosgenácii, ako aj pri ďalšej reakcii esteru kyseliny chiórmravčej vzniká okrem toho amínhydro chlorid, ktorý je tiež potrebné odstrániť.Also in this process, it is necessary to remove the by-products of the phosgenation and also the excess phosgene before the reaction with the chloroformic acid ester. In addition, in the phosgenation process and in the further reaction of the chloroformic acid ester, an amine hydrochloride is also formed which must also be removed.
Je zrejmé, že na výrobu N-hydroxysukcínimidylkarbonátov sú známe postupy pre výrobu v technickom meradle málo vhodné.It is clear that known processes for the production on an industrial scale are not suitable for the preparation of N-hydroxysuccinimidyl carbonates.
Bolo by teda potrebné navrhnúť postup, pri ktorom by nebolo nevyhnutné izolovať medziprodukt a naopak by bolo možné ľahko oddeliť vzniknuté anorganické soli.It would therefore be desirable to design a process in which it would not be necessary to isolate the intermediate product and, conversely, to easily separate the formed inorganic salts.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstata vynálezu spočíva v spôsobe výroby N-sukcinimidylkarbonátov všeobecného vzorca IThe present invention relates to a process for the preparation of the N-succinimidyl carbonates of the formula I
kde Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl pripadne substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou alebo alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo heteroaromatický zvyšok s 5 alebo 6 atómami v kruhu a jedným alebo dvoma atómami dusíka alebo síry, spôsob výroby spočíva v tom, že sa uvedie do reakcie alkohol všeobecného vzorca Πwherein Ar is 9-fluorenyl, phenyl optionally substituted with halogen, nitro or C 1 -C 4 alkyl, or a heteroaromatic radical of 5 or 6 ring atoms and one or two nitrogen or sulfur atoms, the method of manufacture comprising: reacts an alcohol of formula Π
Ar - CHjOH (Π) kde Ar má vyššie uvedený význam; s fosgénom za prítomnosti inertného, s vodou miešateľného rozpúšťadla za vzniku esteru kyseliny chiórmravčej všeobecného vzorca ΙΠAr = CH 3 OH (Π) wherein Ar is as defined above; with phosgene in the presence of an inert, water-miscible solvent to form the chloroformic acid ester of the general formula ΙΠ
Ar - CH2 - o - c - Cl (III)N - CH 2 - O - C - Cl (III)
II oII o
kde Ar má vyššie uvedený význam; a reakčná zmes sa bez izolácie zlúčeniny všeobecného vzorca Hl uvedie do reakcie s vodným roztokom N-hydroxysukcínimidu za prítomnosti hydrogénuhličitanu alebo uhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo hydrogénuhličitanu alebo uhličitanu amónneho ako neutralizačného činidla, potom sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I z organickej fázy izoluje.wherein Ar is as defined above; and reacting the reaction mixture without isolating the compound of formula H1 with an aqueous solution of N-hydroxysuccinimide in the presence of an alkali or alkaline earth metal bicarbonate or carbonate or ammonium bicarbonate or carbonate as a neutralizing agent, then the compound of formula I thus obtained from the organic phase recovered.
Ako východiskové látky sa používajú alkoholy všeobecného vzorca I, v ktorých Ar znamená fluorenylový zvyšok alebo fenylový zvyšok, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny atóm halogénu, napríklad chlóru, brómu alebo fluóru, nitroskupina, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetyl. Príkladom substituovaných fenylových zvyškov môžu byť 2-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2-brómfenyl, 4-fluórfenyl, metylienyl, trifluórmetylfenyl. Ďalej môže Ar znamenať heteroaromatický kruh s 5 alebo 6 atómami v kruhu a jedným alebo dvoma atómami dusíka alebo síry ako heteroatómami, ide napríklad o pyridyl, pyrídazinyl, pyrimidyl alebo tienyl.The starting materials used are alcohols of the formula I in which Ar represents a fluorenyl radical or a phenyl radical optionally substituted by one or more substituents from the group halogen, for example chlorine, bromine or fluorine, nitro, C1-C4-alkyl or trifluoromethyl . Examples of substituted phenyl radicals include 2-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2-bromophenyl, 4-fluorophenyl, methylienyl, trifluoromethylphenyl. Further, Ar may be a heteroaromatic ring having 5 or 6 ring atoms and one or two nitrogen or sulfur atoms as heteroatoms, for example pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl or thienyl.
Výhodne sa použijú alkoholy všeobecného vzorcaPreference is given to using alcohols of the formula
Π, v ktorých Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl alebo 2-chlórfenyl.Π in which Ar is 9-fluorenyl, phenyl or 2-chlorophenyl.
Reakcia alkoholu s fosgénom sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré je miešateľné s vodou a inertné za reakčných podmienok, napríklad cyklický éter ako tetrahydrofurán alebo dioxán alebo nealkalický éter, ako je diéter di-, tri- alebo tetraetylénglykolu. Reakčné zložky sa obvykle použijú v ekvivalentnom množstve. Na úplné ukončenie reakcie môže byť využitý fosgén v prebytku približne 10 % hmotnostných.The reaction of the alcohol with phosgene is carried out in a solvent which is miscible with water and inert under the reaction conditions, for example a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dioxane or a non-alkaline ether such as a di-, tri- or tetraethylene glycol diethyl ether. The reactants are usually used in equivalent amounts. Phosgene may be utilized in excess of about 10% by weight to complete the reaction.
Pri uskutočňovaní reakcie je vhodné privádzať fosgén do zmesi alkoholu a rozpúšťadla, pretože týmto spôsobom možno udržať nízku koncentráciu fosgénu v roztoku. Teplota pri fosgenácii sa udržuje v rozmedzí 0 až 20’C.In carrying out the reaction, it is desirable to introduce phosgene into a mixture of alcohol and solvent, since in this way it is possible to maintain a low concentration of phosgene in solution. The temperature of the phosgenation is kept between 0 and 20'C.
Reakčný roztok po fosgenácii sa pridáva k vodnému roztoku N-hydroxysukcínimidu, prípadne v zmesi s inertným rozpúšťadlom a s obsahom hydrogénuhličitanu alebo uhličitanu amónneho, alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín.The post-phosgenation reaction solution is added to an aqueous solution of N-hydroxysuccinimide, optionally in admixture with an inert solvent and containing ammonium bicarbonate or carbonate, an alkali metal or an alkaline earth metal.
Na 1 mól alkoholu sa obvykle použije 1 mól N-hydroxysukcínimidu. Pri reakcii vznikajú na 1 mól fosgénu 2 móly kyseliny chlorovodíkovej. Na neutralizáciu je teda nutné použiť dva ekvivalenty neutralizačného činidla. Príkladom vhodného neutralizačného činidla je hydrogénuhličitan draselný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan amónny alebo uhličitan amónny.Usually, 1 mole of N-hydroxysuccinimide is used per mole of alcohol. The reaction produces 2 moles of hydrochloric acid per mole of phosgene. Thus, two equivalents of neutralizing agent are required for neutralization. Examples of a suitable neutralizing agent are potassium bicarbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, ammonium bicarbonate or ammonium carbonate.
Estery kyseliny chlórmravčej sú podľa stálosti alkoholové zložky viac alebo menej citlivé na hydrolýzu. V prípade esterov kyseliny chlórmravčej, ktoré sa používajú pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu, však nedochádza vo vodnom roztoku k žiadnej hydrolýze esterov kyseliny chlórmravčej s následnou dekarboxyláciou na alkohol, ale dochádza k prakticky úplnej reakcii a premene na N-sukcínimidylkarbonát. Fosgén, ktorý môže zostať po fosgenácii, je okamžite hydrolyzovaný. Ako vedľajšie produkty obsahuje zmes zodpovedajúce chloridy, a to chlorid amónny, chloridy alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín a prípadne oxid uhličitý.Chloroformate esters are more or less sensitive to hydrolysis depending on the stability of the alcohol component. However, in the aqueous solution, the chloroformic esters used in the process of the invention do not undergo any hydrolysis of the chloroformic esters with subsequent decarboxylation to the alcohol, but the reaction is practically complete and converted to N-succinimidyl carbonate. Phosgene that may remain after phosgenation is immediately hydrolyzed. As by-products, the mixture contains the corresponding chlorides, namely ammonium chloride, alkali metal or alkaline earth metal chlorides and optionally carbon dioxide.
Na konci reakcie dochádza k oddeleniu fáz, pričom vodná fáza obsahuje chlorid amónny alebo chloridy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.At the end of the reaction, the phases are separated, the aqueous phase comprising ammonium chloride or alkali or alkaline earth metal chlorides.
Organická fáza obsahuje požadovaný N-sukcínimidylkarbonát, ktorý je možné ľahko izolovať odparením rozpúšťadla.The organic phase contains the desired N-succinimidyl carbonate which is readily isolated by evaporation of the solvent.
Praktické uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu bude objasnené v nasledujúcich príkladoch, ktoré však nie sú určené na obmedzenie rozsahu vynálezu.The practice of the process of the invention will be illustrated by the following examples, which are not intended to limit the scope of the invention.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
98,1 g, 0,50 mólu 9-fluorenylmetanolu sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu a roztok sa ochladí na 15 °C. Potom sa v priebehu 30 minút pridá za chladenia 54,4 g, 0,55 mólu fosgénu. Potom sa roztok mieša ešte 1,5 hodiny pri teplote 15 ’C, pričom je ukončený prvý stupeň. V druhej reakčnej nádobe sa uloží ako predloha 63,3 g, 0,55 mólu N-hydroxysukcínimidu, 115,1 g, 1,15 mólu hydrogénuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuránu. Potom sa rýchlo pridá reakčný roztok z prvého stupňa a zmes sa 1 hodinu mieša. Pri ukončení reakcie príde k rozdeleniu na fázy. Tetrahydrofuránová fáza sa oddelí a odparí.9-Fluorenylmethanol (98.1 g, 0.50 mol) is dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and the solution is cooled to 15 ° C. Phosgene (54.4 g, 0.55 mol) was then added with cooling over 30 minutes. The solution is then stirred for 1.5 hours at 15 ° C, completing the first stage. In a second reaction vessel, 63.3 g (0.55 mole) of N-hydroxysuccinimide, 115.1 g (1.15 mole) of potassium bicarbonate, 350 ml of water and 300 ml of tetrahydrofuran were charged. The reaction solution from the first step is then added rapidly and the mixture is stirred for 1 hour. Upon completion of the reaction, phase separation occurs. The tetrahydrofuran phase is separated and evaporated.
Získa sa 162 g 9-fluorenylmetylsukcinimidylkarbonátu. Výťažok je 96 %, vztiahnuté na použitý 9-fluorenymetanol. Pri vysokotlakovej kvapalinovej chromato grafii (HPLCJje možné dokázať obsah produktu 98 %. Po vylúhovani izopropanolom možno získať produkt s čistotou 99,9 %.162 g of 9-fluorenylmethylsuccinimidyl carbonate are obtained. Yield 96% based on 9-fluorenylmethanol used. The HPLC content of the product was 98%. After leaching with isopropanol, a product with a purity of 99.9% could be obtained.
Ή-NMR (CDCL3): delta = 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 4H) ppm.Δ-NMR (CDCl 3 ): δ = 7.77 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 7, 5 Hz, 1H), 2.80 (s, 4H) ppm.
Príklad 2Example 2
54,1 g, 0,50 mólu benzylalkoholu sa rozpusti v 300 ml tetrahydrofuránu. Do tohto roztoku sa pridáva za chladenia v priebehu 1 hodiny 49,9 g, 0,505 mólu fosgénu a potom sa zmes mieša ešte 30 minút pri teplote 15 *C, čím je ukončený prvý stupeň.54.1 g, 0.50 mol of benzyl alcohol are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran. To this solution, 49.9 g (0.505 mol) of phosgene was added over 1 hour with cooling, and then the mixture was stirred at 15 ° C for 30 minutes to complete the first step.
Do ďalšej reakčnej nádoby sa uloží ako predloha roztok 57,5 g, 0,5 mólu N-hydroxysukcínimidu, 105,1 g hydrogénuhličitanu draselného (1,05 mólu), ďalej 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuránu. Potom sa rýchlo pridá reakčný roztok z prvého stupňa a zmes sa mieša ešte 20 minút. Na konci reakcie príde k oddeleniu fáz. Tetrahydrofuránová fáza sa oddelí a odparí.A further reaction vessel was charged with a solution of 57.5 g, 0.5 mole of N-hydroxysuccinimide, 105.1 g of potassium bicarbonate (1.05 mole), followed by 350 mL of water and 300 mL of tetrahydrofuran. The reaction solution from the first step is then added rapidly and the mixture is stirred for a further 20 minutes. At the end of the reaction, phase separation occurs. The tetrahydrofuran phase is separated and evaporated.
Týmto spôsobom sa získa 120 g benzylsukcínimidylkarbonátu. Výťažok je 96 % vztiahnuté na použitý benzylalkohol.120 g of benzyl succinimidyl carbonate are thus obtained. Yield 96% based on benzyl alcohol used.
'H-NMR (CDCb): delta = 7,40 (s, SH), 5,32 (s, 2H), 2,82 (s, 4H) ppm.@ 1 H-NMR (CDCl3): .delta. = 7.40 (s, SH), 5.32 (s, 2H), 2.82 (s, 4H) ppm.
Príklad 3Example 3
71.3 g, 0,50 mólu 2-chlórbenzylalkoholu sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu. Do tohto roztoku sa pridáva za chladenia v priebehu 45 minút 54,4 g, 0,550 mólu fosgénu a potom sa zmes I hodinu mieša pri teplote 15 ’C, čím je ukončený prvý stupeň.71.3 g, 0.50 mol of 2-chlorobenzyl alcohol are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran. To this solution, 54.4 g, 0.550 moles of phosgene is added over 45 minutes with cooling, and then the mixture is stirred at 15 ° C for 1 hour to complete the first step.
Do inej reakčnej nádoby sa pripraví ako predloha roztok 57,5 g, 0,5 mólu N-hydroxysukcínimidu, 115,1 g, 1,150 mólu hydrogénuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuránu.A solution of 57.5 g, 0.5 mole of N-hydroxysuccinimide, 115.1 g, 1.150 mole of potassium bicarbonate, 350 ml of water and 300 ml of tetrahydrofuran was prepared as a sample in another reaction vessel.
Potom sa rýchlo pridá reakčný roztok z prvého stupňa a zmes sa 1 hodinu mieša. Na konci reakcie príde k oddeleniu fáz. Tetrahydrofuránová fáza sa oddelí a odparí.The reaction solution from the first step is then added rapidly and the mixture is stirred for 1 hour. At the end of the reaction, phase separation occurs. The tetrahydrofuran phase is separated and evaporated.
Týmto spôsobom sa získa 138g 2-chlórbenzylsukcínímidylkarbonátu. Výťažok je 97 % vztiahnuté na východiskový 2-chlórbenzylal-kohol.138 g of 2-chlorobenzylsuccinimidyl carbonate are thus obtained. The yield is 97% based on the starting 2-chlorobenzyl alcohol.
’H-NMR (CDClj) delta = 7,3 - 7,5 (m, 4H), 5,43 (s, 2H), 2,80 (s, 4H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3) δ = 7.3-7.5 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 2.80 (s, 4H) ppm.
Príklad 4Example 4
44.3 g, 0,25 mólu 2,4-dichlórbenzylalkoholu sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu. Do tohto roztoku sa pridáva za chladenia v priebehu 45 minút 27,2 g, 0,272 mólu fosgénu a zmes sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote 15 ’C, čim je ukončený prvý stupeň.44.3 g, 0.25 mol of 2,4-dichlorobenzyl alcohol are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran. To this solution, 27.2 g, 0.272 mol of phosgene is added over 45 minutes with cooling, and the mixture is stirred at 15 ° C for 1 hour to complete the first step.
Do druhej reakčnej nádoby sa pripraví ako predloha roztok 28,8 g, 0,25 mólu N-hydroxysukcínimidu, 57,5 g, 0,575 mólu hydrogénuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuránu. Potom sa rýchlo pridá reakčný roztok z prvého stupňa a zmes sa 1 hodinu mieša. Na konci reakcie príde k oddeleniu fáz. Tetrahydrofuránová fáza sa oddelí a odparí.A solution of 28.8 g, 0.25 mole of N-hydroxysuccinimide, 57.5 g, 0.575 mole of potassium bicarbonate, 350 ml of water and 300 ml of tetrahydrofuran was prepared as a sample in a second reaction vessel. The reaction solution from the first step is then added rapidly and the mixture is stirred for 1 hour. At the end of the reaction, phase separation occurs. The tetrahydrofuran phase is separated and evaporated.
Týmto spôsobom sa získa 75 g 2,4-dichlórbenzylsukcínimidylkarbonátu. Výťažok je 94 % vztiahnuté na východiskový 2,4-dichlórbenzylalkohol.75 g of 2,4-dichlorobenzylsuccinimidyl carbonate are thus obtained. The yield is 94% based on the starting 2,4-dichlorobenzyl alcohol.
'H-NMR (CDClj): delta = 7,27 - 7,45 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 2,84 (s, 4H) ppm.@ 1 H-NMR (CDCl3): .delta. = 7.27-7.45 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 2.84 (s, 4H) ppm.
Príklad 5Example 5
76,6 g, 0,50 mólu 4-nitrobenzylalkoholu sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu. Do tohto roztoku sa za chladenia v priebehu 45 minút pridá 54,4 g, 0,550 mólu fosgénu a potom sa zmes ešte 1 hodinu mieša pri teplote 15 “C, čím je ukončený prvý stupeň.4-Nitrobenzyl alcohol (76.6 g, 0.50 mol) was dissolved in 300 mL of tetrahydrofuran. To this solution was added phosgene (54.4 g, 0.550 mol) with cooling over 45 minutes, and then the mixture was stirred at 15 ° C for 1 hour to complete the first step.
V ďalšej reakčnej nádobe sa pripraví ako predloha roztok 57,5 g, 0,5 mólu N-hydroxysukcínimidu, 115,1 g, 1,150 mólu hydrogénuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuránu.In a further reaction vessel, a solution of 57.5 g, 0.5 mole of N-hydroxysuccinimide, 115.1 g, 1.150 mole of potassium bicarbonate, 350 ml of water and 300 ml of tetrahydrofuran was prepared as a template.
Potom sa rýchlo pridá reakčný roztok z prvého stupňa a zmes sa ešte 1 hodinu ďalej mieša. Na konci reakcie príde k oddeleniu fáz. Tetrahydrofúránová fáza sa oddelí a odparí.The reaction solution from the first step was then added rapidly and the mixture was further stirred for 1 hour. At the end of the reaction, phase separation occurs. The tetrahydrofuran phase is separated and evaporated.
Týmto spôsobom sa získa 140g 4-nitrobenzylsukcínimidylkarbonátu. Výťažok je 95 % vztiahnuté na 4-nitrobenzylalkohol.140 g of 4-nitrobenzylsuccinimidyl carbonate are thus obtained. The yield is 95% based on 4-nitrobenzyl alcohol.
‘H-NMR (CDClj): delta = 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,42 (s. 1H), 2,86 (s, 4H) ppm.@ 1 H-NMR (CDCl3): .delta. = 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H) , 2.86 (s, 4H) ppm.
Príklad 6Example 6
80,1 g, 0,40 mólu 3-fenoxybenzylalkoholu sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu. Do tohto roztoku sa za chladenia v priebehu 45 minút pridá 43.5 g, 0,440 mólu fosgénu a zmes sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote 15 “C, čím je ukončený prvý stupeň.3-Phenoxybenzyl alcohol (80.1 g, 0.40 mol) was dissolved in 300 mL of tetrahydrofuran. To this solution 43.5 g (0.440 mol) of phosgene was added over 45 minutes with cooling and the mixture was stirred at 15 ° C for 1 hour to complete the first step.
V ďalšej reakčnej nádobe sa pripraví ako predloha roztok 46,0 g, 0,4 mólu N-hydroxysukcínimidu, 92,1 g, 0,92 mólu hydrogénuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuránu.In a further reaction vessel, a solution of 46.0 g, 0.4 mole of N-hydroxysuccinimide, 92.1 g, 0.92 mole of potassium bicarbonate, 350 ml of water and 300 ml of tetrahydrofuran was prepared as a template.
Potom sa rýchlo pridá reakčný roztok z prvého stupňa a zmes sa ešte 1 hodinu ďalej mieša. Na konci reakcie príde k oddeleniu fáz. Tetrahydrofúránová fáza sa oddelí a odparí.The reaction solution from the first step was then added rapidly and the mixture was further stirred for 1 hour. At the end of the reaction, phase separation occurs. The tetrahydrofuran phase is separated and evaporated.
Týmto spôsobom sa získa 127 g 3-fenoxybenzylsukcínimidylkarbonátu. Výťažok je 93 % vztiahnuté na 3-fenoxybenzylalkohol.127 g of 3-phenoxybenzylsuccinimidyl carbonate are thus obtained. The yield is 93% based on 3-phenoxybenzyl alcohol.
'H-NMR (CDClj): delta = 7,01 - 8,38 (m, 10 H), 5,27 (s,2H), 2,83 (s, 4H)ppm.@ 1 H-NMR (CDCl3): .delta. = 7.01-8.38 (m, 10H), 5.27 (s, 2H), 2.83 (s, 4H) ppm.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT0083990A AT394852B (en) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | METHOD FOR PRODUCING N-SUCCINIMIDYLCARBONATES |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK277921B6 true SK277921B6 (en) | 1995-08-09 |
Family
ID=3500962
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK950-91A SK277921B6 (en) | 1990-04-10 | 1991-04-05 | Method of preparation of n-succinimidylcarbonates |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0451519B1 (en) |
AT (2) | AT394852B (en) |
CZ (1) | CZ279743B6 (en) |
DE (2) | DE4014272A1 (en) |
HU (1) | HU207716B (en) |
SK (1) | SK277921B6 (en) |
YU (1) | YU48206B (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5426190A (en) * | 1994-06-16 | 1995-06-20 | Ppg Industries, Inc. | Preparation of N-(organocarbonyloxy)-succinimide derivatives of N-hydroxysuccinimide |
US5493031A (en) * | 1994-06-16 | 1996-02-20 | Ppg Industries, Inc. | N-hydroxysuccinimide monohydrate |
CN101096356B (en) * | 2007-01-24 | 2011-11-09 | 湖南化工研究院 | Purification technique of 9-fluorenylmethoxycarbon succinimide ester |
CN101817776B (en) * | 2009-02-26 | 2013-03-27 | 上海宝钢化工有限公司 | Method for synthesizing 9-fluorenylmethoxycarbonyloxy succinimide ester |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3932375A (en) * | 1971-09-17 | 1976-01-13 | Nitto Boseki Co. Ltd. | Use of 2-pyrimidine thiol carbonates as acylating agents for amino or imino containing compounds |
US4038282A (en) * | 1975-11-26 | 1977-07-26 | Merck & Co., Inc. | Pyridyl-4-methyl-succinimidocarbonate and process for its preparation |
US4126628A (en) * | 1977-03-28 | 1978-11-21 | Canadian Patents And Development Limited | Acylation of amino acids |
ATE192465T1 (en) * | 1987-10-28 | 2000-05-15 | Florey Howard Inst | OLIGONUCLEOTIDE-POLYAMIDE CONJUGATES |
-
1990
- 1990-04-10 AT AT0083990A patent/AT394852B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-04 DE DE4014272A patent/DE4014272A1/en not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-03-13 DE DE59103839T patent/DE59103839D1/en not_active Revoked
- 1991-03-13 AT AT91103786T patent/ATE115563T1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-13 EP EP91103786A patent/EP0451519B1/en not_active Revoked
- 1991-04-05 CZ CS91950A patent/CZ279743B6/en unknown
- 1991-04-05 SK SK950-91A patent/SK277921B6/en unknown
- 1991-04-08 YU YU62891A patent/YU48206B/en unknown
- 1991-04-09 HU HU911144A patent/HU207716B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU48206B (en) | 1997-08-22 |
AT394852B (en) | 1992-07-10 |
HUT56819A (en) | 1991-10-28 |
DE59103839D1 (en) | 1995-01-26 |
EP0451519B1 (en) | 1994-12-14 |
DE4014272A1 (en) | 1991-11-07 |
YU62891A (en) | 1994-05-10 |
ATA83990A (en) | 1991-12-15 |
CS9100950A2 (en) | 1991-11-12 |
HU207716B (en) | 1993-05-28 |
ATE115563T1 (en) | 1994-12-15 |
CZ279743B6 (en) | 1995-06-14 |
EP0451519A1 (en) | 1991-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI109295B (en) | Asymmetric process for the preparation of florfenicol, thiamphenicol, chloramphenicol and oxazoline intermediates | |
US20110282053A1 (en) | Organic Compounds | |
US10035772B2 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
US8203003B2 (en) | 4-fluoropyrrolidine-2-carbonyl fluoride compounds and their preparative methods | |
EA007106B1 (en) | Method for producing 2-halogen-ptridine-carboxylic acid amines | |
AU2010209650B2 (en) | Key intermediates for the synthesis of Rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
SK277921B6 (en) | Method of preparation of n-succinimidylcarbonates | |
US6794519B2 (en) | Process for the production of sulfonic esters | |
JPH0617355B2 (en) | Method for producing carbamic acid derivative | |
JP2535711B2 (en) | Process for producing N-ethyl-hydroxylamine hydrochloride | |
CA1238632A (en) | Preparation of 1'-ethoxycarbonyloxyethyl esters of penicillins and novel intermediates | |
SI9110628A (en) | Process for the preparation of n-succinimidyl carbonates | |
US5852207A (en) | Process for producing cyanoformate esters | |
JP4803037B2 (en) | Production method of fluorine-containing 2-chloroacrylate | |
US5530159A (en) | Preparation of α-alaninediacetic acid or its alkali metal or ammonium salts | |
SK14772003A3 (en) | Process for the preparation of alkyl-N-(3- dimethylamino)alkylcarbamates | |
EA001696B1 (en) | Process for producing 1-chlorocarbonyl-4-piperidinopiperidine or hydrochloride thereof | |
KR950013852B1 (en) | Process for preparing 4-ethoxycarbonyl-1-methyl-5-pyrazole mercaptan | |
KR970004410B1 (en) | Process for the preparation of methyl malononitrile | |
KR960010100B1 (en) | Process for the preparation of 2-methyldithiocarbazic acid ester | |
JP2022110339A (en) | METHOD FOR PRODUCING α-(MERCAPTOMETHYL) ACRYLATE | |
KR840000496B1 (en) | Process for the production of alpha-halogeno-beta-aminopropionitrilemineral acid salt | |
EP1020437A1 (en) | Process for producing halogenoalkylsulfonamide derivatives | |
JPS6124385B2 (en) | ||
JP2004315444A (en) | METHOD FOR PRODUCING alpha,alpha-DIFLUOROACETIC ACID ESTERS |