SK277921B6 - Method of preparation of n-succinimidylcarbonates - Google Patents
Method of preparation of n-succinimidylcarbonates Download PDFInfo
- Publication number
- SK277921B6 SK277921B6 SK950-91A SK95091A SK277921B6 SK 277921 B6 SK277921 B6 SK 277921B6 SK 95091 A SK95091 A SK 95091A SK 277921 B6 SK277921 B6 SK 277921B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- reaction
- formula
- carbonate
- alcohol
- phosgene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týka spôsobu výroby N-sukcínimidylkarbonátov reakciou fosgénu s alkoholom na zodpovedajúce estery kyseliny chiórmravčej a následnou reakciou s N-hydroxysukcínimidom.
Doterajší stav techniky
N-Sukcínimidylkarbonáty sa používajú pri syntéze peptidov na zavedenie vhodných ochranných skupín pre aminoskupinu aminokyselín. N-Sukcínimidylkarbonáty sú výhodné vzhľadom na svoju selektívnu reakciu so zodpovedajúcimi chloridmi kyselín. Zvlášť vhodnou ochrannou skupinou je 9-fluorenylmetyloxykarbonylová skupina, pretože túto skupinu je možné znova ľahko odštiepiť v mierne alkalickom prostredí.
Na výrobu N-sukcínimidylkarbonátov sú v podstate známe dva reakčné postupy.
V publikácii Ten Kortenaar a ďalší, Int. Peptide Protein Research 27 (1986), str, 398, je opísaná výroba 9-íluorenylmetylsukcínimidylkarbonátov fosgenáciou 9-fluorenylmetanolu s následnou reakciou s N-hydroxysukcínimidom. Fosgenácia sa uskutočňuje pridaním alkoholu do kvapalného fosgénu pri teplote -78 ’C. Vzniknutý ester kyseliny chlórmiavčej sa izoluje, rozpustí sa v dioxáne a uvedie sa do reakcie s N-hydroxysukcínimidom za prítomnosti trietylamínu ako neutralizačného činidla pri teplote 10 až 1S ’C.
Podľa publikácie L.A.Carpino, G.Y-Han, J. Org. Chem., zv. 37, (1972), str. 3404 ff možno fosgenáciu uskutočňovať tiež pridaním alkoholu k roztoku fosgénu v dichlórmetáne.
Pri uskutočňovaní oboch postupov je v roztoku veľmi vysoká koncentrácia fosgénu, čo je neprijateľné z hľadiska bezpečnosti. Prebytočný fosgén musí byť po ukončenej fosgenácii odstránený. Chlorovodík, ktorý vzniká pri fosgenácii ako vedľajší produkt, sa pri nasledujúcej reakcii viaže okrem esteru kyseliny chlórmravčej tiež na amín, použitý ako neutralizačné činidlo, čím dochádza k vzniku amínhydrochloridu. Táto látka musí byť tiež odstránená. Vznikajúce aminhydrochloridy sú okrem toho vedľajšie produkty, ktoré sú pre životné prostredie škodlivé, a je nutné ich starostlivo odstraňovať. Okrem toho môže pri reakcii esteru kyseliny chlórmravčej s N-hydroxysukcínimidotn za prítomnosti organického amínu vznikať na základe nestálosti fluorenylmetylesteru ako štiepny produkt pomerne ľahko dibenzofulvén, čím sa znižuje výťažok.
Podľa publikácie A. Paquet, Can. J. Chem. 60 (1982), 976 ff, je možné 9-fluorenylmetylsukcínimidylkarbonát získať tiež fosgenáciou soli N-hydroxysukcínimidu s cyklohexylamínom s následnou reakciou esteru kyseliny sukcínimidylchlórmravčej s 9-fluorenylmetanolom. Postupuje sa tak, že sa k suspenzii soli N-hydroxysukcínimidu privádza pri teplote -30 ’C kvapalný fosgén, vzniknutý cyklohexylaminhydrochlorid sa oddelí a ester kyseliny sukcinylimidylchlórmravčej sa izoluje. Nasledujúca reakcia s 9-fluorenylmetanolom sa uskutočňuje v dichlórmetáne za prítomnosti pyridinu ako neutralizačného činidla.
Aj pri uskutočňovaní tohto postupuje nutné pred reakciou esteru kyseliny chiórmravčej odstrániť vedľajšie produkty, vzniknuté pri fosgenácii a tiež prebytočný fosgén. Tak pri fosgenácii, ako aj pri ďalšej reakcii esteru kyseliny chiórmravčej vzniká okrem toho amínhydro chlorid, ktorý je tiež potrebné odstrániť.
Je zrejmé, že na výrobu N-hydroxysukcínimidylkarbonátov sú známe postupy pre výrobu v technickom meradle málo vhodné.
Bolo by teda potrebné navrhnúť postup, pri ktorom by nebolo nevyhnutné izolovať medziprodukt a naopak by bolo možné ľahko oddeliť vzniknuté anorganické soli.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočíva v spôsobe výroby N-sukcinimidylkarbonátov všeobecného vzorca I
kde Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl pripadne substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou alebo alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo heteroaromatický zvyšok s 5 alebo 6 atómami v kruhu a jedným alebo dvoma atómami dusíka alebo síry, spôsob výroby spočíva v tom, že sa uvedie do reakcie alkohol všeobecného vzorca Π
Ar - CHjOH (Π) kde Ar má vyššie uvedený význam; s fosgénom za prítomnosti inertného, s vodou miešateľného rozpúšťadla za vzniku esteru kyseliny chiórmravčej všeobecného vzorca ΙΠ
Ar - CH2 - o - c - Cl (III)
II o
kde Ar má vyššie uvedený význam; a reakčná zmes sa bez izolácie zlúčeniny všeobecného vzorca Hl uvedie do reakcie s vodným roztokom N-hydroxysukcínimidu za prítomnosti hydrogénuhličitanu alebo uhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo hydrogénuhličitanu alebo uhličitanu amónneho ako neutralizačného činidla, potom sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I z organickej fázy izoluje.
Ako východiskové látky sa používajú alkoholy všeobecného vzorca I, v ktorých Ar znamená fluorenylový zvyšok alebo fenylový zvyšok, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny atóm halogénu, napríklad chlóru, brómu alebo fluóru, nitroskupina, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetyl. Príkladom substituovaných fenylových zvyškov môžu byť 2-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2-brómfenyl, 4-fluórfenyl, metylienyl, trifluórmetylfenyl. Ďalej môže Ar znamenať heteroaromatický kruh s 5 alebo 6 atómami v kruhu a jedným alebo dvoma atómami dusíka alebo síry ako heteroatómami, ide napríklad o pyridyl, pyrídazinyl, pyrimidyl alebo tienyl.
Výhodne sa použijú alkoholy všeobecného vzorca
Π, v ktorých Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl alebo 2-chlórfenyl.
Reakcia alkoholu s fosgénom sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré je miešateľné s vodou a inertné za reakčných podmienok, napríklad cyklický éter ako tetrahydrofurán alebo dioxán alebo nealkalický éter, ako je diéter di-, tri- alebo tetraetylénglykolu. Reakčné zložky sa obvykle použijú v ekvivalentnom množstve. Na úplné ukončenie reakcie môže byť využitý fosgén v prebytku približne 10 % hmotnostných.
Pri uskutočňovaní reakcie je vhodné privádzať fosgén do zmesi alkoholu a rozpúšťadla, pretože týmto spôsobom možno udržať nízku koncentráciu fosgénu v roztoku. Teplota pri fosgenácii sa udržuje v rozmedzí 0 až 20’C.
Reakčný roztok po fosgenácii sa pridáva k vodnému roztoku N-hydroxysukcínimidu, prípadne v zmesi s inertným rozpúšťadlom a s obsahom hydrogénuhličitanu alebo uhličitanu amónneho, alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín.
Na 1 mól alkoholu sa obvykle použije 1 mól N-hydroxysukcínimidu. Pri reakcii vznikajú na 1 mól fosgénu 2 móly kyseliny chlorovodíkovej. Na neutralizáciu je teda nutné použiť dva ekvivalenty neutralizačného činidla. Príkladom vhodného neutralizačného činidla je hydrogénuhličitan draselný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan amónny alebo uhličitan amónny.
Estery kyseliny chlórmravčej sú podľa stálosti alkoholové zložky viac alebo menej citlivé na hydrolýzu. V prípade esterov kyseliny chlórmravčej, ktoré sa používajú pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu, však nedochádza vo vodnom roztoku k žiadnej hydrolýze esterov kyseliny chlórmravčej s následnou dekarboxyláciou na alkohol, ale dochádza k prakticky úplnej reakcii a premene na N-sukcínimidylkarbonát. Fosgén, ktorý môže zostať po fosgenácii, je okamžite hydrolyzovaný. Ako vedľajšie produkty obsahuje zmes zodpovedajúce chloridy, a to chlorid amónny, chloridy alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín a prípadne oxid uhličitý.
Na konci reakcie dochádza k oddeleniu fáz, pričom vodná fáza obsahuje chlorid amónny alebo chloridy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.
Organická fáza obsahuje požadovaný N-sukcínimidylkarbonát, ktorý je možné ľahko izolovať odparením rozpúšťadla.
Praktické uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu bude objasnené v nasledujúcich príkladoch, ktoré však nie sú určené na obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
98,1 g, 0,50 mólu 9-fluorenylmetanolu sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu a roztok sa ochladí na 15 °C. Potom sa v priebehu 30 minút pridá za chladenia 54,4 g, 0,55 mólu fosgénu. Potom sa roztok mieša ešte 1,5 hodiny pri teplote 15 ’C, pričom je ukončený prvý stupeň. V druhej reakčnej nádobe sa uloží ako predloha 63,3 g, 0,55 mólu N-hydroxysukcínimidu, 115,1 g, 1,15 mólu hydrogénuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuránu. Potom sa rýchlo pridá reakčný roztok z prvého stupňa a zmes sa 1 hodinu mieša. Pri ukončení reakcie príde k rozdeleniu na fázy. Tetrahydrofuránová fáza sa oddelí a odparí.
Získa sa 162 g 9-fluorenylmetylsukcinimidylkarbonátu. Výťažok je 96 %, vztiahnuté na použitý 9-fluorenymetanol. Pri vysokotlakovej kvapalinovej chromato grafii (HPLCJje možné dokázať obsah produktu 98 %. Po vylúhovani izopropanolom možno získať produkt s čistotou 99,9 %.
Ή-NMR (CDCL3): delta = 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 4H) ppm.
Príklad 2
54,1 g, 0,50 mólu benzylalkoholu sa rozpusti v 300 ml tetrahydrofuránu. Do tohto roztoku sa pridáva za chladenia v priebehu 1 hodiny 49,9 g, 0,505 mólu fosgénu a potom sa zmes mieša ešte 30 minút pri teplote 15 *C, čím je ukončený prvý stupeň.
Do ďalšej reakčnej nádoby sa uloží ako predloha roztok 57,5 g, 0,5 mólu N-hydroxysukcínimidu, 105,1 g hydrogénuhličitanu draselného (1,05 mólu), ďalej 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuránu. Potom sa rýchlo pridá reakčný roztok z prvého stupňa a zmes sa mieša ešte 20 minút. Na konci reakcie príde k oddeleniu fáz. Tetrahydrofuránová fáza sa oddelí a odparí.
Týmto spôsobom sa získa 120 g benzylsukcínimidylkarbonátu. Výťažok je 96 % vztiahnuté na použitý benzylalkohol.
'H-NMR (CDCb): delta = 7,40 (s, SH), 5,32 (s, 2H), 2,82 (s, 4H) ppm.
Príklad 3
71.3 g, 0,50 mólu 2-chlórbenzylalkoholu sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu. Do tohto roztoku sa pridáva za chladenia v priebehu 45 minút 54,4 g, 0,550 mólu fosgénu a potom sa zmes I hodinu mieša pri teplote 15 ’C, čím je ukončený prvý stupeň.
Do inej reakčnej nádoby sa pripraví ako predloha roztok 57,5 g, 0,5 mólu N-hydroxysukcínimidu, 115,1 g, 1,150 mólu hydrogénuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuránu.
Potom sa rýchlo pridá reakčný roztok z prvého stupňa a zmes sa 1 hodinu mieša. Na konci reakcie príde k oddeleniu fáz. Tetrahydrofuránová fáza sa oddelí a odparí.
Týmto spôsobom sa získa 138g 2-chlórbenzylsukcínímidylkarbonátu. Výťažok je 97 % vztiahnuté na východiskový 2-chlórbenzylal-kohol.
’H-NMR (CDClj) delta = 7,3 - 7,5 (m, 4H), 5,43 (s, 2H), 2,80 (s, 4H) ppm.
Príklad 4
44.3 g, 0,25 mólu 2,4-dichlórbenzylalkoholu sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu. Do tohto roztoku sa pridáva za chladenia v priebehu 45 minút 27,2 g, 0,272 mólu fosgénu a zmes sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote 15 ’C, čim je ukončený prvý stupeň.
Do druhej reakčnej nádoby sa pripraví ako predloha roztok 28,8 g, 0,25 mólu N-hydroxysukcínimidu, 57,5 g, 0,575 mólu hydrogénuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuránu. Potom sa rýchlo pridá reakčný roztok z prvého stupňa a zmes sa 1 hodinu mieša. Na konci reakcie príde k oddeleniu fáz. Tetrahydrofuránová fáza sa oddelí a odparí.
Týmto spôsobom sa získa 75 g 2,4-dichlórbenzylsukcínimidylkarbonátu. Výťažok je 94 % vztiahnuté na východiskový 2,4-dichlórbenzylalkohol.
'H-NMR (CDClj): delta = 7,27 - 7,45 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 2,84 (s, 4H) ppm.
Príklad 5
76,6 g, 0,50 mólu 4-nitrobenzylalkoholu sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu. Do tohto roztoku sa za chladenia v priebehu 45 minút pridá 54,4 g, 0,550 mólu fosgénu a potom sa zmes ešte 1 hodinu mieša pri teplote 15 “C, čím je ukončený prvý stupeň.
V ďalšej reakčnej nádobe sa pripraví ako predloha roztok 57,5 g, 0,5 mólu N-hydroxysukcínimidu, 115,1 g, 1,150 mólu hydrogénuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuránu.
Potom sa rýchlo pridá reakčný roztok z prvého stupňa a zmes sa ešte 1 hodinu ďalej mieša. Na konci reakcie príde k oddeleniu fáz. Tetrahydrofúránová fáza sa oddelí a odparí.
Týmto spôsobom sa získa 140g 4-nitrobenzylsukcínimidylkarbonátu. Výťažok je 95 % vztiahnuté na 4-nitrobenzylalkohol.
‘H-NMR (CDClj): delta = 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,42 (s. 1H), 2,86 (s, 4H) ppm.
Príklad 6
80,1 g, 0,40 mólu 3-fenoxybenzylalkoholu sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu. Do tohto roztoku sa za chladenia v priebehu 45 minút pridá 43.5 g, 0,440 mólu fosgénu a zmes sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote 15 “C, čím je ukončený prvý stupeň.
V ďalšej reakčnej nádobe sa pripraví ako predloha roztok 46,0 g, 0,4 mólu N-hydroxysukcínimidu, 92,1 g, 0,92 mólu hydrogénuhličitanu draselného, 350 ml vody a 300 ml tetrahydrofuránu.
Potom sa rýchlo pridá reakčný roztok z prvého stupňa a zmes sa ešte 1 hodinu ďalej mieša. Na konci reakcie príde k oddeleniu fáz. Tetrahydrofúránová fáza sa oddelí a odparí.
Týmto spôsobom sa získa 127 g 3-fenoxybenzylsukcínimidylkarbonátu. Výťažok je 93 % vztiahnuté na 3-fenoxybenzylalkohol.
'H-NMR (CDClj): delta = 7,01 - 8,38 (m, 10 H), 5,27 (s,2H), 2,83 (s, 4H)ppm.
Claims (2)
1. Spôsob výroby N-sukcinimidylkarbonátov všeobecného vzorca I vzorca ΠΙ o
kde Ar má vyššie uvedený význam, a reakčná zmes sa bez izolácie zlúčeniny všeobecného vzorca m privedie do reakcie s vodným roztokom N-hydroxysukcínimidu za prítomnosti hydrogénuhličitanu alebo uhličitanu amónneho, alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako neutralizačného činidla a zlúčenina všeobecného vzorca I sa izoluje z organickej fázy.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako inertné rozpúšťadlo použije éter s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom s 1 až 12 atómami uhlíka.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým.žesaako neutralizačné činidlo použije hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný alebo uhličitan draselný, hydrogénuhličitan amónny alebo uhličitan amónny.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije alkohol všeobecného vzorca Π, v ktorom Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl alebo 2-chlórfenyl.
Koniec dokumentu o
kde Ar znamená 9-fluorenyl, fenyl, prípadne substituovaný substituentami zo skupiny atóm halogénu, nitroskupina, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmctyl, alebo ide o heteroaromatický zvyšok s 5 alebo 6 atómami v kruhu a jedným alebo dvoma atómami dusíka alebo síry, vyznačujúci sa tým, že sa privedie do reakcie alkohol všeobecného vzorca Π
Ar-CHjOH (Π) kde Ar má vyššie uvedený význam, s fosgénom za prítomnosti inertného, s vodou miešateľného rozpúšťadla za vzniku esteru kyseliny chlórmravčej všeobecného
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT0083990A AT394852B (de) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | Verfahren zur herstellung von n-succinimidylcarbonaten |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK277921B6 true SK277921B6 (en) | 1995-08-09 |
Family
ID=3500962
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK950-91A SK277921B6 (en) | 1990-04-10 | 1991-04-05 | Method of preparation of n-succinimidylcarbonates |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0451519B1 (sk) |
AT (2) | AT394852B (sk) |
CZ (1) | CZ279743B6 (sk) |
DE (2) | DE4014272A1 (sk) |
HU (1) | HU207716B (sk) |
SK (1) | SK277921B6 (sk) |
YU (1) | YU48206B (sk) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5493031A (en) * | 1994-06-16 | 1996-02-20 | Ppg Industries, Inc. | N-hydroxysuccinimide monohydrate |
US5426190A (en) * | 1994-06-16 | 1995-06-20 | Ppg Industries, Inc. | Preparation of N-(organocarbonyloxy)-succinimide derivatives of N-hydroxysuccinimide |
CN101096356B (zh) * | 2007-01-24 | 2011-11-09 | 湖南化工研究院 | 9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的纯化工艺 |
CN101817776B (zh) * | 2009-02-26 | 2013-03-27 | 上海宝钢化工有限公司 | 一种合成9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3932375A (en) * | 1971-09-17 | 1976-01-13 | Nitto Boseki Co. Ltd. | Use of 2-pyrimidine thiol carbonates as acylating agents for amino or imino containing compounds |
US4038282A (en) * | 1975-11-26 | 1977-07-26 | Merck & Co., Inc. | Pyridyl-4-methyl-succinimidocarbonate and process for its preparation |
US4126628A (en) * | 1977-03-28 | 1978-11-21 | Canadian Patents And Development Limited | Acylation of amino acids |
EP0383803B1 (en) * | 1987-10-28 | 2000-05-03 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Oligonucleotide-polyamide conjugates |
-
1990
- 1990-04-10 AT AT0083990A patent/AT394852B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-04 DE DE4014272A patent/DE4014272A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-03-13 AT AT91103786T patent/ATE115563T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-13 DE DE59103839T patent/DE59103839D1/de not_active Revoked
- 1991-03-13 EP EP91103786A patent/EP0451519B1/de not_active Revoked
- 1991-04-05 CZ CS91950A patent/CZ279743B6/cs unknown
- 1991-04-05 SK SK950-91A patent/SK277921B6/sk unknown
- 1991-04-08 YU YU62891A patent/YU48206B/sh unknown
- 1991-04-09 HU HU911144A patent/HU207716B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE115563T1 (de) | 1994-12-15 |
CS9100950A2 (en) | 1991-11-12 |
YU48206B (sh) | 1997-08-22 |
EP0451519A1 (de) | 1991-10-16 |
HUT56819A (en) | 1991-10-28 |
AT394852B (de) | 1992-07-10 |
HU207716B (en) | 1993-05-28 |
YU62891A (sh) | 1994-05-10 |
CZ279743B6 (cs) | 1995-06-14 |
DE4014272A1 (de) | 1991-11-07 |
DE59103839D1 (de) | 1995-01-26 |
ATA83990A (de) | 1991-12-15 |
EP0451519B1 (de) | 1994-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI109295B (fi) | Asymmetrinen menetelmä florfenikolin, tiamfenikolin, kloramfenikolin ja oksatsoliinivälituotteiden valmistamiseksi | |
CA2645362A1 (en) | Synthesis of acylaminoalkenylene amides useful as substance p antagonists | |
US10035772B2 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
US8203003B2 (en) | 4-fluoropyrrolidine-2-carbonyl fluoride compounds and their preparative methods | |
EA007106B1 (ru) | Способ получения амидов 2-галогенпиридинкарбоновых кислот | |
AU2010209650B2 (en) | Key intermediates for the synthesis of Rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
SK277921B6 (en) | Method of preparation of n-succinimidylcarbonates | |
US6794519B2 (en) | Process for the production of sulfonic esters | |
JPH0617355B2 (ja) | カルバミン酸誘導体の製造方法 | |
JP2004511475A (ja) | ラセミ体チオクト酸の製造方法 | |
JP2535711B2 (ja) | N−エチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩の製法 | |
SI9110628A (sl) | Postopek za pripravo N-sukcinimidilkarbonatov | |
JP4803037B2 (ja) | 含フッ素2−クロロアクリル酸エステルの製法 | |
EP0893436B1 (en) | Process for producing cyanoformate esters | |
US5530159A (en) | Preparation of α-alaninediacetic acid or its alkali metal or ammonium salts | |
SK14772003A3 (sk) | Spôsob prípravy alkyl-N-(3-dimetylamino)alkylkarbamátov | |
EA001696B1 (ru) | Способ получения 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина или его гидрохлорида | |
KR950013852B1 (ko) | 4-에톡시카보닐-1-메틸-5-피라졸머캅탄의 제조방법 | |
KR970004410B1 (ko) | 메틸말로노니트릴의 제조방법(ⅰ) | |
KR960010100B1 (ko) | 2-메틸디티오카바즈산 에스테르의 제조방법 | |
JP2022110339A (ja) | α-(メルカプトメチル)アクリル酸エステルの製造法 | |
KR840000496B1 (ko) | α-할로게노-β-아미노프로피오니트릴 광산염의 제조방법 | |
EP1020437A1 (en) | Process for producing halogenoalkylsulfonamide derivatives | |
JPH11140062A (ja) | 2−置換5−ホルミルチアゾール類の製造方法 | |
JPS6124385B2 (sk) |