DE4014272A1 - Verfahren zur herstellung von n-succinimidylcarbonaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n-succinimidylcarbonatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Succinimidylcarbonaten
durch Phosgenierung von Alkoholen zu den
entsprechenden Chlorkohlensäureestern und anschließende Umsetzung
mit N-Hydroxysuccinimid.
N-Succinimidylcarbonate werden in der Synthese von Peptiden zur
Einführung geeigneter Schutzgruppen für die Aminofunktion von
Aminosäuren verwendet. Die N-Succinimidylcarbonate werden aufgrund
ihrer selektiveren Reaktion gegenüber den entsprechenden
Säurechloriden bevorzugt. Eine besonders gut geeignete Schutzgruppe
ist die 9-Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe, da diese
sehr leicht unter milden basischen Bedingungen abgespalten werden
kann.
Zur Herstellung von N-Succinimidylcarbonaten sind im wesentlichen
zwei Reaktionswege bekannt.
In Ten Kortenaar et al., Int. Peptide Protein Research 27
(1986), 398ff ist die Herstellung von 9-Fluorenylmethylsuccinimidylcarbonat
durch Phosgenierung von 9-Fluorenylmethanol und
anschließende Umsetzung mit N-Hydroxysuccinimid beschrieben.
Die Phosgenierung erfolgt durch Zudosieren des Alkohols in
flüssiges Phosgen bei einer Temperatur von -78°C. Der entstandene
Chlorkohlensäureester wird isoliert, in Dioxan gelöst und
mit N-Hydroxysuccinimid in Gegenwart von Triethylamin als Neutralisationsmittel
bei einer Temperatur von 10-15°C umgesetzt.
Nach L. A. Carpino, G. Y-Han, J. Org. Chem. Vol 37, (1972) 3404
ff. kann die Phosgenierung auch durch Zugabe des Alkohols zu
einer Lösung von Phosgen in Dichlormethan durchgeführt werden.
Bei beiden Verfahren ist in der Lösung eine sehr hohe Konzentration
an Phosgen vorhanden, was aus sicherheitstechnischen
Gründen bedenklich ist. Das überschüssige Phosgen muß nach
beendeter Phosgenierung entfernt werden. Der bei der Phosgenierung
als Nebenprodukt entstandene Chlorwasserstoff würde bei
der anschließenden Umsetzung neben dem Chlorkohlensäureester
mit dem als Neutralisationsmittel eingesetzten organischen Amin
zum entsprechenden Aminhydrochlorid reagieren. Er muß daher
ebenfalls entfernt werden. Die entstandenen Aminhydrochloride
sind außerdem umweltfreundliche Nebenprodukte, die entsorgt
werden müssen. Ferner entsteht bei der Umsetzung des Chlorkohlensäureesters
mit N-Hydroxysuccinimid in Gegenwart eines organischen
Amins aufgrund der basischen Labilität des Fluorenylesters
leicht das Spaltprodukt Dibenzofulven, wodurch die
Ausbeute vermindert wird.
Nach A. Paquet, Can. J. Chem 60 (1982), 976ff kann die Herstellung
von 9-Fluorenylmethylsuccinimidylcarbonat auch durch Phosgenierung
des Cyclohexylaminsalzes von N-Hydroxysuccinimid und
anschließende Umsetzung des Succinimidylchlorkohlensäureesters
mit 9-Fluorenylmethanol erfolgen. Dabei wird zu einer Suspension
des N-Hydroxysuccinimidsalzes bei -30°C flüssiges Phosgen
eingeleitet, das entstandene Dicyclohexylaminhydrochlorid wird
abgetrennt und der Succinylimidylchlorkohlensäureester isoliert.
Die anschließende Umsetzung mit 9-Fluorenylmethanol erfolgt
in Dichlormethan in Gegenwart von Pyridin als Neutralisationsmittel.
Auch bei diesen Verfahren müssen vor der Umsetzung des Chlorkohlensäureesters,
die bei der Phosgenierung entstandenen
Nebenprodukte, sowie das überschüssige Phosgen entfernt werden.
Es entsteht sowohl bei der Phosgenierung als auch bei der weiteren
Umsetzung des Chlorkohlensäureesters ein Aminhydrochlorid,
das entsorgt werden muß.
Für eine Herstellung von N-Hydroxysuccinimidylcarbonaten im
technischen Maßstab sind die bekannten Verfahren demnach
schlecht geeignet.
Es konnte nun ein Verfahren zur Herstellung von N-Succinimidylcarbonaten
gefunden werden, bei dem das Zwischenprodukt nicht
isoliert werden muß und die entstandenen anorganischen Salze
leicht abgetrennt werden können.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung
von N-Succinimidylcarbonaten der Formel I
in der Ar einen 9-Fluorenylrest, einen Phenylrest, der gegebenenfalls
durch Halogen, Nitro, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder
einen 5- oder 6gliedrigen heteroaromatischen Rest mit ein oder
zwei N- oder S-Atomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man einen Alkohol der Formel II,
Ar-CH₂OH
in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat mit Phosgen in Gegenwart
eines inerten mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittel
zu einem Chlorkohlensäureester der Formel III,
reagieren läßt und die Reaktionsmischung ohne Isolierung der
Verbindung der Formel III mit einer wäßrigen Lösung von N-Hydroxysuccinimid
in Gegenwart eines Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumhydrogencarbonats
oder -carbonats als Neutralisationsmittel
umsetzt und die Verbindung der Formel I aus der organischen
Phase isoliert.
Als Ausgangsverbindungen werden Alkohole der Formel II verwendet,
in der Ar einen Fluorenylrest oder einen Phenylrest, der
gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, beispielsweise
Chlor, Brom oder Fluor, Nitro, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder
Trifluormethyl substituiert sein kann. Beispiele für solche
substituierten Phenylreste sind der 2-Chlorphenylrest, der 4-
Chlorphenylrest, der 2,4-Dichlorphenylrest, der 2-Bromphenylrest,
der 4-Fluorphenylrest, der Methylphenylrest, der
Trifluormethylphenylrest. Ferner kann Ar einen 5- oder 6gliedrigen
heteroaromatischen Ring bedeuten, der als Heteroatome
ein oder zwei N- oder S-Atome enthält, beispielsweise einen Pyridyl-,
einen Pyridazinyl-, einen Pyrimidyl- oder einen Thienylrest.
Vorzugsweise werden solche Alkohole der Formel I eingesetzt, in
der Ar den 9-Fluorphenyl-, den Phenyl- oder den 2-Chlorphenylrest
bedeutet.
Die Umsetzung des Alkohols mit Phosgen erfolgt in einem unter
Reaktionsbedingungen inerten mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittel,
beispielsweise in einem cyclischen Ether wie Tetrahydrofuran
oder Dioxan oder in einem offenkettigen Ether wie einem
Diether des Di-, Tri- oder Tetraethylenglykol. Die Reaktionspartner
werden üblicherweise in äquivalenten Mengen eingesetzt.
Zur Vervollständigung der Reaktion kann es vorteilhaft sein,
einen etwa 10%igen Überschuß an Phosgen einzusetzen.
Bei der Durchführung der Reaktion ist es vorteilhaft den Alkohol
im Verdünnungsmittel vorzulegen und Phosgen einzuleiten, da
dadurch die Konzentration an Phosgen in der Lösung gering gehalten
wird. Die Phosgenierungsreaktion erfolgt bei Temperaturen
von etwa 0-20°C.
Die aus der Phosgenierung erhaltene Reaktionslösung wird zu einer
wäßrigen Lösung gegebenenfalls in Mischung mit dem inerten
Verdünnungsmittel von N-Hydroxysuccinimid und einem Alkali-,
Erdalkali- oder Ammoniumhydrogencarbonat oder -carbonat zudosiert.
Pro Mol Alkohol wird üblicherweise 1 Mol N-Hydroxysuccinimid
eingesetzt. Bei der Reaktion entstehen pro Mol Phosgen 2 Mol
HCl. Zur Neutralisation sind daher 2 Äquivalente Neutralisationsmittel
erforderlich. Beispiele für geeignete Neutralisationsmittel
sind Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Natriumcarbonat, Calcium, Ammoniumhydrogencarbonat
oder Ammoniumcarbonat.
Chlorkohlensäureester sind, je nach Stabilität der Alkoholkomponente,
mehr oder weniger hydrolyseempfindlich. Bei den anmeldungsgemäß
verwendeten Chlorkohlensäureestern findet jedoch
beim Einbringen in die wäßrige Lösung keine Hydrolyse des
Chlorkohlensäureesters und anschließende Decarboxylierung zum
Alkohol statt, es findet eine praktisch vollständige Umsetzung
zum N-Succinimidylcarbonat statt. Das aus der Phosgenierung gegebenenfalls
vorhandene überschüssige Phosgen wird sofort hydrolysiert.
Als Nebenprodukt fallen die entsprechenden Alkali-,
Erdalkali- oder Ammoniumchloride und gegebenenfalls CO₂ an.
Gegen Ende der Umsetzung findet eine Phasentrennung statt, wobei
die wäßrige Phase das Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumchlorid
enthält.
Die organische Phase enthält das N-Succinimidylcarbonat, das
leicht durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden kann.
98,1 g (0,50 mol) Fluoren-9-methanol wurden in 300 ml Tetrahydrofuran
gelöst und die Lösung auf 15°C abgekühlt.
Innerhalb von 30 Minuten wurden unter Kühlung 54,4 g (0,55 mol)
Phosgen eingeleitet. Anschließend wurde die Lösung 1,5 Stunden
bei 15°C nachgerührt (1. Stufe). In einem zweiten Reaktionsgefäß
wurden 63,3 g (0,55 mol) N-Hydroxysuccinimid 115,1 g (1,15 mol)
Kaliumhydrogencarbonat, 350 ml Wasser und 300 ml Tetrahydrofuran
vorgelegt. Die Reaktionslösung aus der 1. Stufe wurde
rasch dosiert und anschließend eine Stunde gerührt.
Gegen Ende der Reaktion fand eine Phasentrennung statt.
Die Tetrahydrofuranphase wurde abgetrennt und eingedampft.
Es wurden 162 g 9-Fluorenylmethylsuccinimidylcarbonat erhalten.
Die Ausbeute betrug 96% der Theorie bezogen auf eingesetztes
Fluoren-9-methanol. Eine Analyse durch HPLC ergab einen Gehalt
von 98%. Durch Digerieren mit Isopropanol kann ein Produkt in
99,9% Reinheit erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃):=7,77 (d. J=7,5 Hz; 2 H) 7,62 (d. J=7,5 Hz;
2 H), 7,43 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 7,36 (t, J=7,5 Hz; 2 H), 4,56
(d. J=7,5 Hz; 2 H), 4,33 (t, J=7,5 Hz; 1 H), 2,80 (s; 4 H) ppm.
54,1 g (0,50 mol) Benzylalkohol wurden in 300 ml Tetrahydrofuran
gelöst. In diese Lösung wurden unter Kühlung innerhalb einer
Stunde 49,9 g (0,505 mol) Phosgen eingeleitet und 30 Minuten
bei 15°C nachgerührt (1. Stufe).
In ein weiteres Reaktionsgefäß wurde eine Lösung von 57,5 g
(0,5 mol) N-Hydroxysuccinimid, 105,1 g Kaliumhydrogencarbonat
(1,05 mol), 350 ml Wasser und 300 ml Tetrahydrofuran vorgelegt.
Die Reaktionslösung aus der 1. Stufe wurde rasch dosiert und 20
Minuten gerührt. Gegen Ende der Reaktion fand eine Phasentrennung
statt. Die Tetrahydrofuranphase wurde abgetrennt und
eingedampft.
Es wurden 120 g Benzylsuccinimidylcarbonat erhalten. Die Ausbeute
betrug 96% der Theorie, bezogen auf den eingesetzten
Benzyalkohol.
¹H-NMR (CDCl₃):=7,40 (s; 5 H), 5,32 (s; 2 H), 2,82 (s; 4 H)
ppm.
71,3 g (0,50 mol) 2-Chlorbenzylalkohol wurden in 300 ml Tetrahydrofuran
gelöst. In diese Lösung wurde unter Kühlung
innerhalb von 45 Minuten 54,4 g Phosgen (0,550 mol) eingeleitet
und 1 Stunde bei 15°C nachgerührt (1. Stufe).
In ein weiteres Reaktionsgefäß wurde eine Lösung von 57,5 g
(0,5 mol) N-Hydroxysuccinimid, 115,1 g Kaliumhydrogencarbonat
(1,150 mol), 350 ml Wasser und 300 ml Tetrahydrofuran vorgelegt.
Die Reaktionslösung aus der 1. Stufe wurde rasch dosiert und
eine Stunde gerührt. Gegen Ende der Reaktion fand eine Phasentrennung
statt. Die Tetrahydrofuranphase wurde abgetrennt
und eingedampft.
Es wurden 138 g 2-Chlorbenzylsuccinimidylcarbonat erhalten. Die
Ausbeute betrug 97% der Theorie, bezogen auf 2-Chlorbenzylalkohol.
¹H-NMR (CDCl₃):=7,3-7,5 (m; 4 H), 5,43 (s; 2 H), 2,80 (s;
4 H) ppm.
44,3 g (0,25 mol) 2,4-Dichlorbenzylalkohol wurden in 300 ml Tetrahydrofuran
gelöst. In diese Lösung wurde unter Kühlung innerhalb
von 45 Minuten 27,2 g Phosgen (0,272 mol) eingeleitet
und 1 Stunde bei 15°C nachgerührt (1. Stufe).
In ein weiteres Reaktionsgefäß wurde eine Lösung von 28,8 g
(0,25 mol) N-Hydroxysuccinimid, 57,5 g Kaliumhydrogencarbonat
(0,575 mol), 350 ml Wasser und 300 ml Tetrahydrofuran vorgelegt.
Die Reaktionslösung aus der 1. Stufe wurde rasch dosiert
und eine Stunde gerührt. Gegen Ende der Reaktion fand eine Phasentrennung
statt. Die Tetrahydrofuranphase wurde abgetrennt
und eingedampft.
Es wurden 75 g 2,4-Dichlorbenzylsuccinimidylcarbonat erhalten.
Die Ausbeute betrug 94% der Theorie, bezogen auf 2,4-Dichlorbenzylalkohol.
¹H-NMR (CDCl₃):=7,27-7,45 (m; 3 H), 5,40 (s; 2 H), 2,84
(s; 4 H) ppm.
76,6 g (0,50 mol) 4-Nitrobenzylalkohol wurden in 300 ml Tetrahydrofuran
gelöst. In diese Lösung wurde unter Kühlung innerhalb
von 45 Minuten 54,4 g Phosgen (0,550 mol) eingeleitet
und 1 Stunde bei 15°C nachgerührt (1. Stufe).
In ein weiteres Reaktionsgefäß wurde eine Lösung von 57,5 g
(0,5 mol) N-Hydroxysuccinimid, 115,1 g Kaliumhydrogencarbonat
(1,150 mol), 350 ml Wasser und 300 ml Tetrahydrofuran vorgelegt.
Die Reaktionslösung aus der 1. Stufe wurde rasch dosiert und
eine Stunde gerührt. Gegen Ende der Reaktion fand eine Phasentrennung
statt. Die Tetrahydrofuranphase wurde abgetrennt und
eingedampft.
Es wurden 140 g 4-Nitrobenzylsuccinimidylcarbonat erhalten.
Die Ausbeute betrug 95% der Theorie, bezogen auf 4-Nitrobenzylalkohol.
¹H-NMR (CDCl₃):=8,27 (d. J.=8,7 Hz; 2 H) 7,58 (d. J.=8,7 Hz;
2 H), 5,42 (s, 1 H), 2,86 (s, 4 H) ppm.
80,1 g (0,40 mol) 3-Phenoxybenzylalkohol wurden in 300 ml Tetrahydrofuran
gelöst. In diese Lösung wurde unter Kühlung innerhalb
von 45 Minuten 43,5 g Phosgen (440 mol) eingeleitet und
1 Stunde bei 15°C nachgerührt (1. Stufe).
In ein weiteres Reaktionsgefäß wurde eine Lösung von 46,0 g
(0,4 mol) N-Hydroxysuccinimid, 92,1 g Kaliumhydrogencarbonat
(0,92 mol), 350 mol Wasser und 300 ml Tetrahydrofuran vorgelegt.
Die Reaktionslösung aus der 1. Stufe wurde rasch dosiert und
eine Stunde gerührt. Gegen Ende der Reaktionszeit fand eine
Phasentrennung statt. Die Tetrahydrofuranphase wurde abgetrennt
und eingedampft.
Es wurden 127 g 3-Phenoxybenzylsuccinimidylcarbonat erhalten.
Die Ausbeute betrug 93% der Theorie, bezogen auf 3-Phenoxybenzylalkohol.
¹H-NMR (CDCl₃):=7,01-8,38 (m; 10 H), 5,27 (s; 2 H), 2,83 (s;
4 H) ppm.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von N-Succinimidylcarbonaten der
Formel
in der Ar einen 9-Fluorenylrest, einen Phenylrest, der gegebenenfalls
durch Halogen, Nitro, Alkyl mit 1-4 C-Atomen
oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder einen 5-
oder 6gliedrigen heteroaromatischen Rest mit ein oder zwei
N- oder S-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
einen Alkohol der FormelAr-CH₂OH (II)in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat mit Phosgen in
Gegenwart eines inerten mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittels
zu einem Chlorkohlensäureester der Formel
reagieren läßt und die Reaktionsmischung ohne Isolierung
der Verbindung der Formel III mit einer wäßrigen Lösung von
N-Hydroxysuccinimid in Gegenwart eines Alkali-, Erdalkali-
oder Ammoniumhydrogencarbonats oder -carbonats als Neutralisationsmittel
umsetzt und die Verbindung der Formel I aus
der organischen Phase isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
inertes Verdünnungsmittel ein cyclischer oder offenkettiger
Ether verwendet wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß als Neutralisationsmittel Natriumhydrogencarbonat,
Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat,
Ammoniumhydrogencarbonat oder Ammoniumcarbonat verwendet
wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß ein Alkohol der Formel I eingesetzt wird, in
der Ar den 9-Fluorenylrest, den Phenylrest oder den 2-
Chlorphenylrest bedeutet.
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