HU207716B - Process for producing n-succinimidyl-carbonates - Google Patents

Process for producing n-succinimidyl-carbonates Download PDF

Info

Publication number
HU207716B
HU207716B HU911144A HU114491A HU207716B HU 207716 B HU207716 B HU 207716B HU 911144 A HU911144 A HU 911144A HU 114491 A HU114491 A HU 114491A HU 207716 B HU207716 B HU 207716B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carbonate
phosgene
alcohol
hydroxysuccinimide
Prior art date
Application number
HU911144A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56819A (en
Inventor
Gerhard Steinbauer
Wolfgang Huber
Rupert Koegler
Original Assignee
Chemie Linz Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=3500962&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU207716(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chemie Linz Gmbh filed Critical Chemie Linz Gmbh
Publication of HUT56819A publication Critical patent/HUT56819A/hu
Publication of HU207716B publication Critical patent/HU207716B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás N-szukcinimidil-karbonátok előállítására alkoholoknak a megfelelő kiórszénsavészterekké történő foszgénezése és ezt követően Nhidroxi-szukcinimiddel végzett reagáltatása útján.
Az N-szukcinimidil-karbonátokat peptidek szintézisénél aminosavak aminocsoportja alkalmas védőcsoportjainak bevezetésére használják.
Az N-szukcinimidil-karbonátokat a megfelelő savkloridoknál szelektívebb reakciójuk miatt részesítik előnyben. Különösen alkalmas védőcsoport a 9- i; orenil-metoxi-karbonil-csoport, mert az enyhén bázikus körülmények között könnyen lehasítható.
Az N-szukcinimidil-karbonátok előállítására lényegében két reakcióüt ismeretes.
T. Kontenaar és mások, Int. Peptide Protein Research, 27. köt., 398. old. (1986) a 9-fluorenil-metilszukcinimidil-karbonát szintézisét 9-fluorenil-metanol foszgénezése és azt követő N-hidroxi-szukcinimiddel végzett reagáltatása útján írták le. A foszgénezést úgy végzik, hogy az alkoholt -78 °C-on folyékony foszgénbe adagolják. A képződött klórszénsav-észtert izolálják, dioxánban oldják és N-hidroxi-szukcinimiddel trietil-amin mint semlegesítőszer jelenlétében 1015 °C-on reagáltatják.
L. A. Carpino, G. Y-Han, J. Org. Chem., 37. köt., 3404. old. (1972) szerint a foszgénezés úgy is végezhető, hogy az alkoholt diklórmetános foszgénoldathoz adjuk.
Mindkét eljárás esetében az oldatban igen nagy a foszgén-koncentráció, ami biztonságtechnikai okokból meggondolandó. A fölösleges foszgént a foszgénezés befejezése után el kell távolítani. A foszgénezésnél melléktermékként képződő hidrogénklorid az ezt követő reakció során a klórszénsav-észter mellett a semlegesítőszerként használt szerves aminnal a megfelelő amin-hidrokloriddá reagál. Ezért szintén eltávolítandó. A képződött amin-hidrokloridok ezenkívül környezetszennyező melléktermékek, melyeknek elhelyezéséről gondoskodni kell. Végül a klórszénsav-észter N-hidroxi-szukcinimiddel szerves amin jelenlétében végzett reakciójánál a fluorenil-észler bázikus labilitása következtében könnyen képződik dibenzofulven hasadási termék, miáltal csökken a kitermelés.
A Paquet, Can. J. Chem. 60. köt., 976. oldal (1982) szerint a 9-fluorenil-metil-szukcinimidil-karbonát az N-hidroxi-szukcinimid ciklohexil-amin sójának foszgénezése és a szukcinimidil-klórszénsav-észter ezt követő, 9-fluorenil-metanolIal végzett reagáltatása útján is előállítható. Itt úgy járnak el, hogy az N-hidroxiszukcinimidsó szuszpenziójába -30 °C-on folyékony foszgént vezetnek be, a képződött diciklohexil-aminhidrokloridot elválasztják és a szukcinimidil-klórszénsav-észtert izolálják. Az ezt követő, 9-fluorenil-metanollal végzett reakció diklórmetánban történik piridin mint semlegesítőszer jelenlétében.
Ennél az eljárásnál is el kell távolítani a klórszénsav-észter reagáltatása előtti, és a foszgénezésnél képződő melléktermékeket, valamint a foszgén-fölösleget. Úgy a foszgénezésnél, mint a klórszénsav-észter további reagáltatásánál egy amin-hidroklorid képződik, aminek elhelyezéséről gondoskodni kell.
Az N-hidroxi-szLikcinimidil-karbonátok ipari előállítására ezért az ismert eljárások csak rosszul felelnek meg.
Olyan eljárást sikerült találnunk N-szukcinimidilkarbonátok előállítására, amelyeknél a közbenső terméket nem kell izolálni, és a képződő szervetlen sók könnyen elkülöníthetők.
A találmány tárgya ennek meglelelően eljárás (I) általános képletű - ahol Ar jelentése 9-fluorenil-csoport, adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport - N-szukcinimidilkarbonátok előállítására, mely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű - ahol Árjelentése a fenti alkoholt iners, vízzel elegyedő hígítószer jelenlétében foszgénnel valamely (III) általános képletű klór-szénsav észterré-reagáltatunk és a reakcióelegyet a (III) általános képletű vegyiilet elkülönítése nélkül N-hidrοχί-szukcinimid vizes oldatával, alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóníum-hidrogénkarbonát vagy -karbonát, mint semlegesítőszer jelenlétében reagáltatjuk, és az (I) általános képletű vegyületet a szerves fázisból elkülönítjük.
Mint említettük, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ar jelentése 9-fluorenil-csoport, többek között az In. Peptide Protein Research 27. 1986, 398. és ezt követő oldalain, valamint a Can, J. Chem, 60, 1982, 976. és ezt követő oldalain ismertetik.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ar valamilyen halogénatommal (fluor-, klórvagy brómatommal) vagy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy piridilcsoportot (vagyis hattagú, egy nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás csoport) képvisel, többek között a Chem. Pharm. Bull., 38 (1) 110-115. oldalain írják le.
Továbbá, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ar nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, többek között a Can. .1. Chem. 57, (20), 2775-2778. oldalain ismertetik.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel, nincsenek leírva, és így újak.
Kiindulási vegyületekként olyan (II) általános képletű alkoholokat használunk, melyek képletében Árjelentése fluorenilesöpört vagy adott esetben halogénatommal, például klór-, bróm- vagy fluoratommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport. Ilyen szubsztituált fenilcsoportok például a 2-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, a 2,4diklór-fenil-, a 2-bróm-fenil-, 4-fluor-fenil-, a metil-fenil-, a trifluor-metil-fenil-csoport.
Előnyösen olyan (II) általános képletű alkoholokat használunk, melyek képletében Ar jelentése 9-fIuorenil-, fenil- vagy 2-klór-fenil-csoport.
Az alkohol reagáltatása foszgénnel a reakciókörülmények között iners, vízzel elegyedő hígítószerben, például valamely ciklikus éterben, mint tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy nyitott szénláncú éterben, mint di-, tri- vagy tetraetilén-glikol-diéterben történik.
HU 207 716 Β
A reakciópartnereket általában ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakció teljessé tétele érdekében előnyös lehet egy, kb. 10%-os foszgén-fölösleg használata.
A reakció végrehajtásánál előnyös, ha az alkoholt a hígítószerben oldjuk, és ebbe az oldatba vezetjük be a foszgént, mert ezáltal az oldat foszgén-koncentrációja alacsony értéken tartható. A foszgénezési reakciót 020 °C hőmérsékleten végezzük.
A foszgénezés után kapott oldatot N-hidroxi-szukcinimid és alkálifém, alkáliföldfém- vagy ammóniumhidrogén-karbonát- vagy -karbonát vizes oldatába vagy ennek iners hígítószerrel képezett elegyébe adagoljuk.
mól alkoholra általában 1 mól N-hidroxi-szukcinimidet használunk. A reakcióban 1 mól foszgénre számítva 2 mól sósav képződik. A semlegesítéshez ezért 2 ekvivalens mennyiségű semlegesítőszerre van szükség. Alkalmas semlegesítőszerek például a kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, nátrium-karbonát, ammónium-hidrogén-karbonát vagy ammónium-karbonát.
A klór-hangyasav-észterek, az alkoholkomponens stabilitása szerint többé-kevésbé hidrolízis-érzékenyek.
A bejelentés szerint használt klórhangyasavészterek vizes oldatba táplálása során nem lép fel azok hidrolízise és alkohollá dekarboxileződése, gyakorlatilag teljesen N-szukcinimidil-karbonáttá alakulnak. A foszgénezésből adott esetben jelen lévő foszgén-fölösleg azonnal hidrolizál. Melléktermékként megfelelő alkáli-, földalkáli- vagy ammónium-klorid és adott esetben CO2 képződik.
A reakció végefelé fázis-szétválás megy végbe, ahol is a vizes fázis tartalmazza az alkáli-, földalkálivagy ammóniumkloridot.
A szerves fázis tartalmazza az N-szukcinimidil-karbonátot, ami az oldószer elárologtatása után könnyen izolálható.
1. példa
98,1 g (0,50 mól) fluoren-9-metanolt 300 ml tetrahidrofuránban oldottunk és az oldatot 15 °C-ra hűtöttük. 30 perc alatt, hűtés közben 54,4 g (0,55 mól) foszgént vezettünk bele, majd az oldatot 1,5 órán át 15 °Con kevertük (1. lépés). Egy másik reakcióedénybe
63,2 g (0,55 mól) N-hidroxi-szukcinimidet, 115,1 g (1,15 mól) kálium-hidrogén-karbonátot, 350 ml vizet és 300 ml tetrahidrofuránt töltöttünk. Az 1. lépésben készített oldatot gyorsan ebbe az elegybe adagoltuk, majd azt 1 órán át kevertük. A reakció vége felé fázisszétválás következett be. A tetrahidrofurános fázist elválasztottuk és bepároltuk.
162 g 9-fluorenil-metil-szukcinimidil-karbonátot kapunk.
162 g 9-fluorenil-metil-szukcinimidil-karbonátot kapunk. A felhasznált fluoren-9-metanolra számított kitermelés az elméletinek 96%-a volt. Nagy nyomású folyadék-kromatográfiával az anyag tisztasága 98%osnak bizonyult. Izopropanollal végzett digerálással 99,9% tisztasági fokú termék nyerhető.
Ή-NMR (CDClj), delta: 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, 1=7,5 Hz, 2H), 7,43 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,36 (t,
J=7,5 Hz, 2H), 4,56 (d, J=7,5 Hz, 2H), 4,33 (t,
J=7,5 Hz, IH), 2,80 (s, 4H) ppm.
2. példa
54,1 g (0,50 mól) benzilalkoholt 300 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Ebbe az oldatba hűtés közben 1 óra alatt 49,9 g (0,505 mól) foszgént vezettünk és az oldatot 30 percig 15 °C-on kevertük (1. lépés).
Egy másik reakcióedénybe 57,5 g (0,5 mól) N-hidroxi-szukcinimidből, 105,1 g kálium-hidrogén-karbonátból (1,05 mól), 350 ml vízből és 300 ml tetrahidrofuránból oldatot készítettünk. Az 1. lépésben előállított oldatot gyorsan ez utóbbi oldathoz adagoltuk, és a reakcióelegyet 20 percig kevertük. A reakció vége felé fázisszétválás következett be. A tetrahidrofurános fázist elválasztottuk és bepároltuk.
120 g benzil-szukcinimidil-karbonátot kaptunk. A felhasznált benzilalkoholra számított kitermelés az elméletinek 96%-a volt.
Ή-NMR (CDClj), delta: 7,40 (s, H), 5,32 (s, 2H), 2,82 (s, 4H), ppm.
3. példa
71,3 g (0,50 mól) 2-klór-benzil-alkoholt 300 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Ebbe az oldatba hűtés közben 45 perc alatt 54,4 g (0,550 mól) foszgént vezettünk és 1 órán át 15 °C-on kevertük (1. lépés).
Egy másik reakcióedényben 57,5 g (0,5 mól) Nhidroxi-szukcinimidből 115,1 g kálium-hidrogén-karbonátból (1,150 mól) 350 ml vízből és 300 ml tetrahidrofuránból oldatot készítettünk.
Az 1. lépésben előállított oldatot az utóbbi oldathoz adagoltuk gyorsan, és az elegyet 1 órán át kevertük. A reakció vége felé fázisszétválás ment végbe. A tetrahidrofurános fázist elválasztottuk és bepároltuk.
138 g 2-klór-benzil-szukcinimidil-karbonátot kaptunk. A 2-klór-benzil-alkoholra számított kitermelés az elméletinek 97%-a.
Ή-NMR (CDC13), delta: 7,3-7,5 (m, 4H), 5,43 (s,
2H), 2,80 (s, 4H), ppm.
4. példa
44,3 g (0,25 mól) 2,4-diklór-benzilalkoholt 300 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Ebbe az oldatba hűtés közben 45 perc alatt 27,2 g (0,272 mól) foszgént vezettünk be és 1 órán át 15 °C-on kevertük (1. lépés).
Egy másik reakcióedényben 28,8 g (0,25 mól) Nhidroxi-szukcinimidből, 57,5 g kálium-hidrogén-karbonátból (0,575 mól), 350 ml vízből és 300 ml tetrahidrofuránból oldatot készítettünk. Az 1. lépésben készített oldatot gyorsan az utóbbi oldathoz adagoltuk és 1 órán át kevertük. A reakció vége felé fázisszétválás következett be. A tetrahidrofurános fázist elválasztottuk és bepároltuk.
g 2,4-diklór-benzil-szukcinimidil-karbonátot kaptunk. A 2,4-diklór-benzil-alkoholra számított kitermelés az elméletinek 94%-a volt.
HU 207 716 Β ‘H-NMR (CDC13), delta: 7,27-7,45 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 2,84 (s, 4H), ppm.
5. példa
76,6 g (0,50 mól) 4-nitro-benzil-alkoholt 300 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Ebbe az oldatba hűtés közben 45 perc alatt 54,4 g (0,550 mól) foszgént vezettünk be és 15 °C-on 1 órán át kevertük (1. lépés).
Egy másik reakcióedényben 57,5 g (0,5 mól) Nhidroxi-szukcinimidből, 115,1 g kálium-hidrogén-karbonátból (1,150 mól), 350 ml vízből és 300 ml tetrahidrofuránból oldatot készítettünk.
Az 1. lépésben készített oldatot gyorsan az utóbbi oldathoz adagoltuk és az elegyet 1 órán át kevertük. A reakció vége felé fázisszétválás következett be. A tetrahidrofurános fázist elválasztottuk és bepároltuk.
140 g N-nitrobenzil-szukcinimidil-karbonátot kaptunk. A 4-nitrobenzil-alkoholra számított kitermelés az elméletinek 95%-a volt.
Ή-NMR (CDClj), delta: 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,42 (s, IH), 2,86 (s, 4H), ppm.
6. példa
80,1 g (0,40 mól) 3-fenoxi-benzil-alkoholt 300 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Ebbe az oldatba hűtés közben 43,5 g (0,440 mól) foszgént vezettünk 45 perc alatt, és 1 órán át 15 °C-on kevertük (1. lépés).
Egy másik reakcióedényben 46,0 g (0,4 mól) Nhidroxi-szukcinimidből, 92,1 g (0,92 mól) kálium-hidrogén-karbonátból, 350 ml vízből és 300 ml tetrahidrofuránból oldatot készítettünk. Az 1. lépésben előállított oldatot gyorsan ez utóbbi oldathoz adagoltuk és az elegyet 1 órán át kevertük. A reakcióidő vége felé fázisszétválás következett be. A tetrahidrofurános fázist elválasztottuk és bepároltuk.
127 g 3-fenoxi-benzil-szukcinimidil-karbonátot kaptunk. A 3-fenoxi-benzil-alkoholra számított kitermelés az elméletinek 93 %-a volt.
‘H-NMR (CDClj), delta: 7,01-8,38 (m, 10H), 5,27 (s, 2H), 2,83 (s, 4H), ppm.

Claims (4)

  1. 5 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű N-szukcinimidilkarbonátok előállítására, a képletben Ar jelentése 9-fIuorenil-csoport vagy adott esetben
    10 halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, (II) általános képletű alkoholnak - ahol Ar jelentése a fenti - foszgénnel (ΠΙ) általános képletű klórszénsav-észterré és ennek N-hidroxi-szukcinimiddel
    15 semlegesítőszer jelenlétében (I) általános képletű vegyületté való reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet foszgénnel valamilyen inért, vízzel elegyedő hígítószer jelenlétében reagáltatjuk és az így kapott reakcióelegyet a (III) általános képletű vegyü20 let elkülönítése nélkül reagáltatjuk az N-hidroxi-szukcinimid vizes oldatával, mimellett a semlegesítőszer egy alkálifém-, alkáli-földfém- vagy ammónium-hidrogénkarbonát vagy -karbonát és az (I) általános képletű vegyületet a szerves fázisból elkülönítjük.
    25
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy iners hígítószerként ciklusos vagy nyílt szénláncú étert használunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy semlegesítőszerként nátrium-hidrogén30 karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, ammónium-hidrogén-karbonátot vagy ammónium-karbonátot használunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű alko35 holt használunk, melynek képletében Ar jelentése 9fluorenil-csoport, fenilcsoport vagy 2-klór-fenil-csoport.
    HU 207 716 Β
HU911144A 1990-04-10 1991-04-09 Process for producing n-succinimidyl-carbonates HU207716B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0083990A AT394852B (de) 1990-04-10 1990-04-10 Verfahren zur herstellung von n-succinimidylcarbonaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT56819A HUT56819A (en) 1991-10-28
HU207716B true HU207716B (en) 1993-05-28

Family

ID=3500962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911144A HU207716B (en) 1990-04-10 1991-04-09 Process for producing n-succinimidyl-carbonates

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0451519B1 (hu)
AT (2) AT394852B (hu)
CZ (1) CZ279743B6 (hu)
DE (2) DE4014272A1 (hu)
HU (1) HU207716B (hu)
SK (1) SK277921B6 (hu)
YU (1) YU48206B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5426190A (en) * 1994-06-16 1995-06-20 Ppg Industries, Inc. Preparation of N-(organocarbonyloxy)-succinimide derivatives of N-hydroxysuccinimide
US5493031A (en) * 1994-06-16 1996-02-20 Ppg Industries, Inc. N-hydroxysuccinimide monohydrate
CN101096356B (zh) * 2007-01-24 2011-11-09 湖南化工研究院 9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的纯化工艺
CN101817776B (zh) * 2009-02-26 2013-03-27 上海宝钢化工有限公司 一种合成9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932375A (en) * 1971-09-17 1976-01-13 Nitto Boseki Co. Ltd. Use of 2-pyrimidine thiol carbonates as acylating agents for amino or imino containing compounds
US4038282A (en) * 1975-11-26 1977-07-26 Merck & Co., Inc. Pyridyl-4-methyl-succinimidocarbonate and process for its preparation
US4126628A (en) * 1977-03-28 1978-11-21 Canadian Patents And Development Limited Acylation of amino acids
ATE192465T1 (de) * 1987-10-28 2000-05-15 Florey Howard Inst Oligonucleotid-polyamid konjugate

Also Published As

Publication number Publication date
YU48206B (sh) 1997-08-22
AT394852B (de) 1992-07-10
HUT56819A (en) 1991-10-28
DE59103839D1 (de) 1995-01-26
EP0451519B1 (de) 1994-12-14
DE4014272A1 (de) 1991-11-07
YU62891A (sh) 1994-05-10
ATA83990A (de) 1991-12-15
SK277921B6 (en) 1995-08-09
CS9100950A2 (en) 1991-11-12
ATE115563T1 (de) 1994-12-15
CZ279743B6 (cs) 1995-06-14
EP0451519A1 (de) 1991-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7820831B2 (en) Compounds comprising a thiocarbonyl-sulfanyl group which can be used for the radical synthesis of α-perfluoroalkylamine compounds
US4467102A (en) Optically active propargyl alcohol derivative and a method for preparation of the same
HU207716B (en) Process for producing n-succinimidyl-carbonates
HU214958B (hu) Eljárás béta-ketokarbonsav-észterek előállítására
US5095149A (en) Process for producing 4-halogeno-2-alkoxyimino-3-oxo fatty acid
JP3759649B2 (ja) フルオロ化合物の製造方法
US5663365A (en) Process for the preparation of pyrazolones
EP2473492B1 (en) Process for the preparation of (1s,4r)-2-oxa-3-azabicyclo[2,2.1]hept-5-enes
EP0534347B1 (en) A method for the preparation of N-ethylhydroxylamine hydrochloride
JP3234917B2 (ja) 2−エキソメチレンペナム誘導体の製造法
US4652671A (en) Process for the preparation of dichloroisonitrilocarboxylic acid esters
JP3435522B2 (ja) ジフルオロベンゾジオキソールおよびクロロフルオロベンゾジオキソールの製造方法
CZ20032973A3 (en) Chloromethylation of thiophene
US5633387A (en) Process for producing 1-(2-chlorophenyl)-5(4H)-tetrazolinone
US4889929A (en) Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins
US5206406A (en) Method for the preparation of N-ethylhydroxylamine hydrochloride
AU607030B2 (en) Process for the preparation of 3-(2-chloro-2-(4-chlorophenyl )-vinyl)-2,2-dimethylcyclopropane carboxylic acid
JP3719736B2 (ja) ピラゾロン類の製造法
HRP940779A2 (en) Process for the preparation of n-succinimidylcarbonates
JP2852023B2 (ja) 2−フルオロシクロプロピルアミンスルホン酸塩及びその化学的化合物2−フルオロシクロプロピルイソシアネートの製造法
JPH04356439A (ja) ジフルオロメトキシフェニルアルキルケトン類の製造方法
JP4253460B2 (ja) 新規チアジアゾール誘導体とその製造方法
JPH11140062A (ja) 2−置換5−ホルミルチアゾール類の製造方法
HU201733B (en) Process for producing orthosubstituted arylcarboximido esters
HU176314B (hu) Eljárás 2-aciloxi-akrilsavészterek előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee