HU207716B

HU207716B - Process for producing n-succinimidyl-carbonates

Info

Publication number: HU207716B
Application number: HU911144A
Authority: HU
Inventors: Gerhard Steinbauer; Wolfgang Huber; Rupert Koegler
Original assignee: Chemie Linz Gmbh
Priority date: 1990-04-10
Filing date: 1991-04-09
Publication date: 1993-05-28
Also published as: ATE115563T1; CS9100950A2; YU48206B; EP0451519A1; HUT56819A; AT394852B; SK277921B6; YU62891A; CZ279743B6; DE4014272A1; DE59103839D1; ATA83990A; EP0451519B1

Description

A találmány tárgya eljárás N-szukcinimidil-karbonátok előállítására alkoholoknak a megfelelő kiórszénsavészterekké történő foszgénezése és ezt követően Nhidroxi-szukcinimiddel végzett reagáltatása útján.

Az N-szukcinimidil-karbonátokat peptidek szintézisénél aminosavak aminocsoportja alkalmas védőcsoportjainak bevezetésére használják.

Az N-szukcinimidil-karbonátokat a megfelelő savkloridoknál szelektívebb reakciójuk miatt részesítik előnyben. Különösen alkalmas védőcsoport a 9- i; orenil-metoxi-karbonil-csoport, mert az enyhén bázikus körülmények között könnyen lehasítható.

Az N-szukcinimidil-karbonátok előállítására lényegében két reakcióüt ismeretes.

T. Kontenaar és mások, Int. Peptide Protein Research, 27. köt., 398. old. (1986) a 9-fluorenil-metilszukcinimidil-karbonát szintézisét 9-fluorenil-metanol foszgénezése és azt követő N-hidroxi-szukcinimiddel végzett reagáltatása útján írták le. A foszgénezést úgy végzik, hogy az alkoholt -78 °C-on folyékony foszgénbe adagolják. A képződött klórszénsav-észtert izolálják, dioxánban oldják és N-hidroxi-szukcinimiddel trietil-amin mint semlegesítőszer jelenlétében 1015 °C-on reagáltatják.

L. A. Carpino, G. Y-Han, J. Org. Chem., 37. köt., 3404. old. (1972) szerint a foszgénezés úgy is végezhető, hogy az alkoholt diklórmetános foszgénoldathoz adjuk.

Mindkét eljárás esetében az oldatban igen nagy a foszgén-koncentráció, ami biztonságtechnikai okokból meggondolandó. A fölösleges foszgént a foszgénezés befejezése után el kell távolítani. A foszgénezésnél melléktermékként képződő hidrogénklorid az ezt követő reakció során a klórszénsav-észter mellett a semlegesítőszerként használt szerves aminnal a megfelelő amin-hidrokloriddá reagál. Ezért szintén eltávolítandó. A képződött amin-hidrokloridok ezenkívül környezetszennyező melléktermékek, melyeknek elhelyezéséről gondoskodni kell. Végül a klórszénsav-észter N-hidroxi-szukcinimiddel szerves amin jelenlétében végzett reakciójánál a fluorenil-észler bázikus labilitása következtében könnyen képződik dibenzofulven hasadási termék, miáltal csökken a kitermelés.

A Paquet, Can. J. Chem. 60. köt., 976. oldal (1982) szerint a 9-fluorenil-metil-szukcinimidil-karbonát az N-hidroxi-szukcinimid ciklohexil-amin sójának foszgénezése és a szukcinimidil-klórszénsav-észter ezt követő, 9-fluorenil-metanolIal végzett reagáltatása útján is előállítható. Itt úgy járnak el, hogy az N-hidroxiszukcinimidsó szuszpenziójába -30 °C-on folyékony foszgént vezetnek be, a képződött diciklohexil-aminhidrokloridot elválasztják és a szukcinimidil-klórszénsav-észtert izolálják. Az ezt követő, 9-fluorenil-metanollal végzett reakció diklórmetánban történik piridin mint semlegesítőszer jelenlétében.

Ennél az eljárásnál is el kell távolítani a klórszénsav-észter reagáltatása előtti, és a foszgénezésnél képződő melléktermékeket, valamint a foszgén-fölösleget. Úgy a foszgénezésnél, mint a klórszénsav-észter további reagáltatásánál egy amin-hidroklorid képződik, aminek elhelyezéséről gondoskodni kell.

Az N-hidroxi-szLikcinimidil-karbonátok ipari előállítására ezért az ismert eljárások csak rosszul felelnek meg.

Olyan eljárást sikerült találnunk N-szukcinimidilkarbonátok előállítására, amelyeknél a közbenső terméket nem kell izolálni, és a képződő szervetlen sók könnyen elkülöníthetők.

A találmány tárgya ennek meglelelően eljárás (I) általános képletű - ahol Ar jelentése 9-fluorenil-csoport, adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport - N-szukcinimidilkarbonátok előállítására, mely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű - ahol Árjelentése a fenti alkoholt iners, vízzel elegyedő hígítószer jelenlétében foszgénnel valamely (III) általános képletű klór-szénsav észterré-reagáltatunk és a reakcióelegyet a (III) általános képletű vegyiilet elkülönítése nélkül N-hidrοχί-szukcinimid vizes oldatával, alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóníum-hidrogénkarbonát vagy -karbonát, mint semlegesítőszer jelenlétében reagáltatjuk, és az (I) általános képletű vegyületet a szerves fázisból elkülönítjük.

Mint említettük, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ar jelentése 9-fluorenil-csoport, többek között az In. Peptide Protein Research 27. 1986, 398. és ezt követő oldalain, valamint a Can, J. Chem, 60, 1982, 976. és ezt követő oldalain ismertetik.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ar valamilyen halogénatommal (fluor-, klórvagy brómatommal) vagy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy piridilcsoportot (vagyis hattagú, egy nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás csoport) képvisel, többek között a Chem. Pharm. Bull., 38 (1) 110-115. oldalain írják le.

Továbbá, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ar nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, többek között a Can. .1. Chem. 57, (20), 2775-2778. oldalain ismertetik.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel, nincsenek leírva, és így újak.

Kiindulási vegyületekként olyan (II) általános képletű alkoholokat használunk, melyek képletében Árjelentése fluorenilesöpört vagy adott esetben halogénatommal, például klór-, bróm- vagy fluoratommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport. Ilyen szubsztituált fenilcsoportok például a 2-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, a 2,4diklór-fenil-, a 2-bróm-fenil-, 4-fluor-fenil-, a metil-fenil-, a trifluor-metil-fenil-csoport.

Előnyösen olyan (II) általános képletű alkoholokat használunk, melyek képletében Ar jelentése 9-fIuorenil-, fenil- vagy 2-klór-fenil-csoport.

Az alkohol reagáltatása foszgénnel a reakciókörülmények között iners, vízzel elegyedő hígítószerben, például valamely ciklikus éterben, mint tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy nyitott szénláncú éterben, mint di-, tri- vagy tetraetilén-glikol-diéterben történik.

HU 207 716 Β

A reakciópartnereket általában ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakció teljessé tétele érdekében előnyös lehet egy, kb. 10%-os foszgén-fölösleg használata.

A reakció végrehajtásánál előnyös, ha az alkoholt a hígítószerben oldjuk, és ebbe az oldatba vezetjük be a foszgént, mert ezáltal az oldat foszgén-koncentrációja alacsony értéken tartható. A foszgénezési reakciót 020 °C hőmérsékleten végezzük.

A foszgénezés után kapott oldatot N-hidroxi-szukcinimid és alkálifém, alkáliföldfém- vagy ammóniumhidrogén-karbonát- vagy -karbonát vizes oldatába vagy ennek iners hígítószerrel képezett elegyébe adagoljuk.

mól alkoholra általában 1 mól N-hidroxi-szukcinimidet használunk. A reakcióban 1 mól foszgénre számítva 2 mól sósav képződik. A semlegesítéshez ezért 2 ekvivalens mennyiségű semlegesítőszerre van szükség. Alkalmas semlegesítőszerek például a kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, nátrium-karbonát, ammónium-hidrogén-karbonát vagy ammónium-karbonát.

A klór-hangyasav-észterek, az alkoholkomponens stabilitása szerint többé-kevésbé hidrolízis-érzékenyek.

A bejelentés szerint használt klórhangyasavészterek vizes oldatba táplálása során nem lép fel azok hidrolízise és alkohollá dekarboxileződése, gyakorlatilag teljesen N-szukcinimidil-karbonáttá alakulnak. A foszgénezésből adott esetben jelen lévő foszgén-fölösleg azonnal hidrolizál. Melléktermékként megfelelő alkáli-, földalkáli- vagy ammónium-klorid és adott esetben CO₂ képződik.

A reakció végefelé fázis-szétválás megy végbe, ahol is a vizes fázis tartalmazza az alkáli-, földalkálivagy ammóniumkloridot.

A szerves fázis tartalmazza az N-szukcinimidil-karbonátot, ami az oldószer elárologtatása után könnyen izolálható.

1. példa

98,1 g (0,50 mól) fluoren-9-metanolt 300 ml tetrahidrofuránban oldottunk és az oldatot 15 °C-ra hűtöttük. 30 perc alatt, hűtés közben 54,4 g (0,55 mól) foszgént vezettünk bele, majd az oldatot 1,5 órán át 15 °Con kevertük (1. lépés). Egy másik reakcióedénybe

63,2 g (0,55 mól) N-hidroxi-szukcinimidet, 115,1 g (1,15 mól) kálium-hidrogén-karbonátot, 350 ml vizet és 300 ml tetrahidrofuránt töltöttünk. Az 1. lépésben készített oldatot gyorsan ebbe az elegybe adagoltuk, majd azt 1 órán át kevertük. A reakció vége felé fázisszétválás következett be. A tetrahidrofurános fázist elválasztottuk és bepároltuk.

162 g 9-fluorenil-metil-szukcinimidil-karbonátot kapunk.

162 g 9-fluorenil-metil-szukcinimidil-karbonátot kapunk. A felhasznált fluoren-9-metanolra számított kitermelés az elméletinek 96%-a volt. Nagy nyomású folyadék-kromatográfiával az anyag tisztasága 98%osnak bizonyult. Izopropanollal végzett digerálással 99,9% tisztasági fokú termék nyerhető.

Ή-NMR (CDClj), delta: 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, 1=7,5 Hz, 2H), 7,43 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,36 (t,

J=7,5 Hz, 2H), 4,56 (d, J=7,5 Hz, 2H), 4,33 (t,

J=7,5 Hz, IH), 2,80 (s, 4H) ppm.

2. példa

54,1 g (0,50 mól) benzilalkoholt 300 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Ebbe az oldatba hűtés közben 1 óra alatt 49,9 g (0,505 mól) foszgént vezettünk és az oldatot 30 percig 15 °C-on kevertük (1. lépés).

Egy másik reakcióedénybe 57,5 g (0,5 mól) N-hidroxi-szukcinimidből, 105,1 g kálium-hidrogén-karbonátból (1,05 mól), 350 ml vízből és 300 ml tetrahidrofuránból oldatot készítettünk. Az 1. lépésben előállított oldatot gyorsan ez utóbbi oldathoz adagoltuk, és a reakcióelegyet 20 percig kevertük. A reakció vége felé fázisszétválás következett be. A tetrahidrofurános fázist elválasztottuk és bepároltuk.

120 g benzil-szukcinimidil-karbonátot kaptunk. A felhasznált benzilalkoholra számított kitermelés az elméletinek 96%-a volt.

Ή-NMR (CDClj), delta: 7,40 (s, H), 5,32 (s, 2H), 2,82 (s, 4H), ppm.

3. példa

71,3 g (0,50 mól) 2-klór-benzil-alkoholt 300 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Ebbe az oldatba hűtés közben 45 perc alatt 54,4 g (0,550 mól) foszgént vezettünk és 1 órán át 15 °C-on kevertük (1. lépés).

Egy másik reakcióedényben 57,5 g (0,5 mól) Nhidroxi-szukcinimidből 115,1 g kálium-hidrogén-karbonátból (1,150 mól) 350 ml vízből és 300 ml tetrahidrofuránból oldatot készítettünk.

Az 1. lépésben előállított oldatot az utóbbi oldathoz adagoltuk gyorsan, és az elegyet 1 órán át kevertük. A reakció vége felé fázisszétválás ment végbe. A tetrahidrofurános fázist elválasztottuk és bepároltuk.

138 g 2-klór-benzil-szukcinimidil-karbonátot kaptunk. A 2-klór-benzil-alkoholra számított kitermelés az elméletinek 97%-a.

Ή-NMR (CDC1₃), delta: 7,3-7,5 (m, 4H), 5,43 (s,

2H), 2,80 (s, 4H), ppm.

4. példa

44,3 g (0,25 mól) 2,4-diklór-benzilalkoholt 300 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Ebbe az oldatba hűtés közben 45 perc alatt 27,2 g (0,272 mól) foszgént vezettünk be és 1 órán át 15 °C-on kevertük (1. lépés).

Egy másik reakcióedényben 28,8 g (0,25 mól) Nhidroxi-szukcinimidből, 57,5 g kálium-hidrogén-karbonátból (0,575 mól), 350 ml vízből és 300 ml tetrahidrofuránból oldatot készítettünk. Az 1. lépésben készített oldatot gyorsan az utóbbi oldathoz adagoltuk és 1 órán át kevertük. A reakció vége felé fázisszétválás következett be. A tetrahidrofurános fázist elválasztottuk és bepároltuk.

g 2,4-diklór-benzil-szukcinimidil-karbonátot kaptunk. A 2,4-diklór-benzil-alkoholra számított kitermelés az elméletinek 94%-a volt.

HU 207 716 Β ‘H-NMR (CDC1₃), delta: 7,27-7,45 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 2,84 (s, 4H), ppm.

5. példa

76,6 g (0,50 mól) 4-nitro-benzil-alkoholt 300 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Ebbe az oldatba hűtés közben 45 perc alatt 54,4 g (0,550 mól) foszgént vezettünk be és 15 °C-on 1 órán át kevertük (1. lépés).

Egy másik reakcióedényben 57,5 g (0,5 mól) Nhidroxi-szukcinimidből, 115,1 g kálium-hidrogén-karbonátból (1,150 mól), 350 ml vízből és 300 ml tetrahidrofuránból oldatot készítettünk.

Az 1. lépésben készített oldatot gyorsan az utóbbi oldathoz adagoltuk és az elegyet 1 órán át kevertük. A reakció vége felé fázisszétválás következett be. A tetrahidrofurános fázist elválasztottuk és bepároltuk.

140 g N-nitrobenzil-szukcinimidil-karbonátot kaptunk. A 4-nitrobenzil-alkoholra számított kitermelés az elméletinek 95%-a volt.

Ή-NMR (CDClj), delta: 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,42 (s, IH), 2,86 (s, 4H), ppm.

6. példa

80,1 g (0,40 mól) 3-fenoxi-benzil-alkoholt 300 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Ebbe az oldatba hűtés közben 43,5 g (0,440 mól) foszgént vezettünk 45 perc alatt, és 1 órán át 15 °C-on kevertük (1. lépés).

Egy másik reakcióedényben 46,0 g (0,4 mól) Nhidroxi-szukcinimidből, 92,1 g (0,92 mól) kálium-hidrogén-karbonátból, 350 ml vízből és 300 ml tetrahidrofuránból oldatot készítettünk. Az 1. lépésben előállított oldatot gyorsan ez utóbbi oldathoz adagoltuk és az elegyet 1 órán át kevertük. A reakcióidő vége felé fázisszétválás következett be. A tetrahidrofurános fázist elválasztottuk és bepároltuk.

127 g 3-fenoxi-benzil-szukcinimidil-karbonátot kaptunk. A 3-fenoxi-benzil-alkoholra számított kitermelés az elméletinek 93 %-a volt.

‘H-NMR (CDClj), delta: 7,01-8,38 (m, 10H), 5,27 (s, 2H), 2,83 (s, 4H), ppm.

Claims

5 SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű N-szukcinimidilkarbonátok előállítására, a képletben Ar jelentése 9-fIuorenil-csoport vagy adott esetben

10 halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, (II) általános képletű alkoholnak - ahol Ar jelentése a fenti - foszgénnel (ΠΙ) általános képletű klórszénsav-észterré és ennek N-hidroxi-szukcinimiddel

15 semlegesítőszer jelenlétében (I) általános képletű vegyületté való reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet foszgénnel valamilyen inért, vízzel elegyedő hígítószer jelenlétében reagáltatjuk és az így kapott reakcióelegyet a (III) általános képletű vegyü20 let elkülönítése nélkül reagáltatjuk az N-hidroxi-szukcinimid vizes oldatával, mimellett a semlegesítőszer egy alkálifém-, alkáli-földfém- vagy ammónium-hidrogénkarbonát vagy -karbonát és az (I) általános képletű vegyületet a szerves fázisból elkülönítjük.

25
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy iners hígítószerként ciklusos vagy nyílt szénláncú étert használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy semlegesítőszerként nátrium-hidrogén30 karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, ammónium-hidrogén-karbonátot vagy ammónium-karbonátot használunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű alko35 holt használunk, melynek képletében Ar jelentése 9fluorenil-csoport, fenilcsoport vagy 2-klór-fenil-csoport.

HU 207 716 Β