ES2320077A1 - Proceso de preparacion de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo. - Google Patents
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Abstract
Proceso de preparación de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo. Sal de diciclohexilamina de fórmula IIa o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyendo un hidrato y su procedimiento de obtención. Procedimiento de preparación de Montelukast de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato, que comprende la transformación de una sal de fórmula IIa en su forma de ácido libre, seguida de reacción con un compuesto de fórmula III CH{sub,3}MgX, donde X representa halógeno, en el seno de un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis.
Description
Proceso de preparación de un antagonista de
leucotrienos y de un intermedio del mismo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de Montelukast, así como a nuevos
intermedios útiles para dicho procedimiento.
Montelukast es la Denominación Común
Internacional (DCI) del ácido
(R)-(E)-1-(((1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético,
número CAS 158966-92-8.
La sal monosódica de Montelukast (CAS No
151767-02-1) de fórmula Ia
pertenece a un grupo de fármacos
denominados antagonistas de leucotrienos. Se trata de un compuesto
activo por vía oral que se une con una gran afinidad y selectividad
al receptor CysLT1. Este fármaco se utiliza actualmente en el
tratamiento de asma, inflamación, angina, espasmo cerebral,
nefritis glomerular, hepatitis, endotoxemia, uveitis y rechazo de
transplantes.
La preparación de la sal sódica de Montelukast
aparece por primera vez en el ejemplo 161 de la solicitud europea
EP 480717. Posteriormente se describió un procedimiento alternativo
para la preparación de un intermedio de Montelukast en la solicitud
EP 500360. Sin embargo, estos procedimientos no son particularmente
adecuados para su uso a escala industrial, debido al uso de
disolventes como diclorometano, reactivos como hidracina, y
temperaturas por debajo de -40ºC. Además, dichos procedimientos
requieren purificaciones cromatográficas tediosas de algunos
intermedios y/o de los productos finales y los rendimientos del
producto son bajos.
Entre las estrategias de preparación de
Montelukast se han descrito también procedimientos que comprenden
la formación de sales de amina de Montelukast, las cuales se
transforman posteriormente en la sal sódica. Algunos de estos
procedimientos, como los que se describen a continuación,
comprenden la purificación de la sal de diciclohexilamina de
Montelukast:
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Así, por ejemplo, en la solicitud europea EP
737186 se describe un procedimiento de preparación de Montelukast
sódico en forma cristalina a partir de la sal de diciclohexilamina.
Este procedimiento es difícilmente aplicable a escala industrial ya
que emplea una base altamente inflamable (n- butil litio) y
temperaturas de reacción por debajo de -10ºC. Además, en la
preparación de Montelukast se forma una impureza, producto de
deshidratación del grupo terc-butanol, difícil de eliminar.
Por otro lado, la purificación vía sal de diciclohexilamina es un
proceso muy largo que comprende el sembrado de la solución de
Montelukast y diciclohexilamina en tolueno o acetato de etilo, y
posterior adición de heptano o hexano respectivamente.
En el documento WO 06/008751 se describe otro
procedimiento de obtención de la sal sódica de Montelukast que
comprende la transformación de Montelukast en la sal de
diciclohexilamina del mismo. Sin embargo, este procedimiento
también requiere el sembrado de la solución y se requiere un
período de tiempo muy largo (más de un día) para que cristalice la
sal de diciclohexilamina.
Por otro lado, la purificación mediante sales de
diciclohexilamina se ha aplicado también a intermedios que
posteriormente se transforman en Montelukast.
Así, los documentos WO 06/008751 y WO 07/004237
describen la preparación de Montelukast mediante la formación de
una sal de dicilohexilamina del intermedio éster metílico de
fórmula:
Sin embargo, estos procedimientos presentan los
mismos inconvenientes que los descritos para la formación de sales
de dicilohexilamina sobre Montelukat ácido.
Así pues, debido a la dificultad de purificar
Montelukast y sus intermedios, resulta interesante disponer de
procedimientos alternativos para la preparación de Montelukast, en
particular si son de fácil industrialización.
Los inventores han encontrado que la preparación
de una sal de diciclohexilamina de fórmula IIa
permite la obtención de
Montelukast, así como sus sales y solvatos, incluyendo hidratos,
mediante un procedimiento fácilmente escalable, que supera los
inconvenientes del estado de la
técnica.
La sal de diciclohexilamina de fórmula IIa, como
se puede ver en los ejemplos, es mucho más insoluble en disolventes
polares que las sales conocidas de diciclohexilamina de Montelukast
y del intermedio éster metílico. Debido a esa diferencia de
solubilidad, esta sal presenta la ventaja de que cristaliza
fácilmente en dichos disolventes polares, acortándose muy
considerablemente los tiempos de formación de la sal. Asimismo, no
es necesario sembrar la solución para iniciarse la cristalización,
lo que, a la práctica, facilita la operatoria a escala industrial
ya que se evita llevar a cabo operaciones que pueden resultar
peligrosas debido a la inflamabilidad de este tipo de disolventes.
Adicionalmente, el producto se obtiene con rendimiento alto y
pureza elevada.
Otra ventaja de la utilización de la sal de
fórmula IIa es que puede obtenerse mediante el uso de disolventes
polares, sin necesidad de mezclas con disolventes apolares, lo que
facilita el aislamiento del producto. Asimismo, el uso de un único
disolvente para la cristalización facilita la recuperación y
reutilización del mismo en un proceso industrial.
Además, si se desea purificar la sal de fórmula
IIa ésta puede llevarse a cabo en el mismo disolvente en el que se
ha realizado la cristalización.
Por tanto, un primer aspecto de la invención se
refiere a un compuesto de fórmula IIa,
o un solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, incluyendo un
hidrato.
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Otro aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IIa tal
como se ha definido anteriormente, que comprende la reacción de un
compuesto de fórmula II
con diclohexilamina en presencia de
un disolvente
polar.
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Otro aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I,
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o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, incluyendo un hidrato; que comprende la transformación de un
compuesto de fórmula
IIa
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en un compuesto de fórmula II por
tratamiento acuoso en medio
ácido;
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seguido de reacción con un
compuesto de fórmula III CH_{3}MgX, donde X representa halógeno,
opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, en el seno de un
disolvente adecuado; y posterior tratamiento acuoso en medio ácido
para dar el compuesto de fórmula I; y, opcionalmente, el compuesto
de fórmula I se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo por tratamiento con la correspondiente base, o una sal
del compuesto de fórmula I se convierte en otra sal del compuesto
de fórmula I por intercambio de iones, o el compuesto de fórmula I
se convierte en un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
incluyendo un hidrato, por cristalización/precipitación en el seno
de un disolvente
adecuado.
Montelukast (compuesto de fórmula I) y sus
intermedios se pueden preparar mediante los procedimientos
descritos a continuación. Las condiciones más adecuadas para llevar
a cabo el procedimiento pueden variar dependiendo de diversos
parámetros considerados por el experto en la materia, tal como,
concentración de productos de partida, temperatura, disolvente
utilizado y similares. Éstos pueden ser fácilmente determinados por
el experto en la materia por ensayos rutinarios y con la ayuda de
las enseñanzas de los ejemplos presentes en esta descripción.
En algunas de las reacciones de la presente
invención, se utiliza un tratamiento acuoso en medio ácido para el
aislamiento del producto de reacción. En general, dicho ácido puede
ser un ácido orgánico. Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen, entre
otros, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. En una
realización particular el ácido utilizado es ácido
acético.
acético.
Como se ha mencionado anteriormente, el
compuesto de fórmula I se puede preparar por reacción de un
compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III, donde X
representa halógeno, según se muestra en el siguiente esquema:
Esta reacción se lleva a cabo opcionalmente en
presencia de un ácido de Lewis, en el seno de un disolvente
adecuado, tal como tetrahidrofurano, y a una temperatura adecuada,
preferiblemente a 0ºC y posteriormente se realiza un tratamiento
acuoso en medio ácido para obtener el compuesto de fórmula I.
A lo largo de la descripción, el término ácido
de Lewis se refiere a una sustancia capaz de aceptar un par de
electrones. Ejemplos de ácidos de Lewis incluyen, entre otros,
AlCl_{3}, FeCl_{3}, ZnCl_{2} y CeCl_{3}.
En una realización preferida, en el compuesto de
fórmula III X representa Cl y la reacción se lleva a cabo en
presencia de un ácido de Lewis. En otra reacción preferida, en el
compuesto de fórmula III X representa Cl y el ácido de Lewis es
CeCl_{3}.
El compuesto de fórmula II se obtiene por
tratamiento acuoso de la sal de fórmula IIa en medio ácido,
preferiblemente en ácido acético, en el seno de un disolvente
adecuado, tal como una mezcla de tolueno y agua, y a una
temperatura adecuada, preferiblemente temperatura ambiente.
El procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula IIa comprende la reacción de un compuesto de fórmula IV,
donde GS representa un grupo saliente seleccionado del grupo que
consiste en metanosulfoniloxilo y p-toluenosulfoniloxilo,
con un compuesto de fórmula V, donde R representa un metal
alcalino, tal como Na, Li o K, seguido de tratamiento con
diclohexilamina (DCHA) en un disolvente polar, según se muestra en
el siguiente esquema sintético:
La primera etapa se lleva a cabo preferiblemente
en un sistema de disolventes tal como dimetilformamida, acetona y
tolueno, a temperatura ambiente. En una realización preferida GS
representa metanosulfoniloxilo. En otra realización preferida R
representa Na.
La segunda etapa comprende la reacción del
compuesto en forma de ácido libre, obtenido en la primera etapa
tras un tratamiento acuoso en medio ácido, con dicilohexilamina
para obtener, en pocos minutos y sin necesidad de sembrado, la sal
de fórmula IIa. Esta reacción se lleva a cabo en el seno de un
disolvente polar.
El término disolvente polar, tal como se usa en
la presente invención, se refiere a un disolvente en cuyas
moléculas existe una separación permanente de las cargas positiva y
negativa o bien los centros de las cargas positivas y negativas no
coinciden. Ejemplos de disolventes polares incluyen cetonas;
alcoholes, tales como isopropanol o etanol; ésteres; hidrocarburos
halogenados, tales como cloroformo o cloruro de metileno; éteres,
tales como éter isopropílico o metil-terc-butiléter; e
hidrocarburos aromáticos polares.
El término hidrocarburo aromático se refiere a
un benceno mono o disustituído, donde el sustituyente se selecciona
entre halógeno o metilo. Ejemplos de hidrocarburos aromáticos de la
invención incluyen tolueno, xileno o clorobenceno.
En una realización preferida, el disolvente
polar se selecciona entre el grupo formado por una cetona de
fórmula RCOR_{1}, un éster de fórmula RCO_{2}R_{1} y tolueno;
donde R y R_{1} pueden ser iguales o diferentes y representan
(C_{1}-C_{4})alquilo.
El término
(C_{1}-C_{4})alquilo significa un radical
de una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen los grupos
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo. Así, ejemplos de cetonas de
fórmula RCOR_{1} incluyen, entre otros, acetona, metiletilcetona,
dietilcetona o metilisobutilcetona; y ejemplos de ésteres de
fórmula RCO_{2}R_{1} incluyen, entre otros, acetato de etilo o
acetato de isopropilo.
En una realización aún más preferida el
disolvente es acetona, acetato de isopropilo o tolueno. En la
realización más preferida el disolvente es acetona.
Preferiblemente, la cristalización se lleva a
cabo a temperatura ambiente. En caso necesario, la sal obtenida
puede purificarse empleando el mismo disolvente.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula IIa
obtenido es una forma cristalina. En una realización particular, el
compuesto de fórmula IIa obtenido es la forma cristalina de la sal
de diciclohexilamina del ácido
(R)-(E)-1-(((1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-acetilfenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético
cuyo difractograma de Rayos X es sustancialmente igual al que se
muestra en la Figura 1.
Los compuestos de fórmula V pueden obtenerse a
partir del ácido mercaptociclopropilacético por reacción con una
base, como por ejemplo NaH, en el seno de un disolvente adecuado,
tal como dimetilformamida, y preferiblemente enfriando.
Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse
mediante una secuencia de dos etapas. En una primera etapa el
compuesto de fórmula VII reacciona con un compuesto de fórmula III
donde X representa halógeno, preferiblemente cloro, para dar, tras
un tratamiento acuoso, un compuesto de fórmula VI. Esta reacción se
lleva a cabo en presencia de
bis(trimetilsilil)amiduro de litio, en el seno de un
disolvente adecuado, tal como una mezcla de tetrahidrofurano y
tolueno, y a una temperatura adecuada, preferiblemente
enfriando.
En la segunda etapa, el grupo hidroxilo del
compuesto de fórmula VI se transforma en un grupo saliente
seleccionado entre el grupo que consiste en metanosulfoniloxilo y
p-toluenosulfoniloxilo. En una realización preferida, GS
representa metanosulfoniloxilo. Esta reacción se lleva a cabo en
presencia de un haluro de sulfonilo, tal como cloruro de
metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo, en
presencia de una base, tal como piridina o trietilamina, en el seno
de un disolvente adecuado tal como tolueno y a una temperatura
adecuada, preferiblemente enfriando.
Los compuestos de fórmula IV donde GS representa
p-toluenosulfoniloxilo, son nuevos y forman también parte de
la invención.
La presente invención también se refiere a las
sales de los compuestos de fórmula I. Una realización preferida se
refiere a la sal sódica de Montelukast de fórmula Ia. Dicha sal se
puede preparar a partir de un compuesto de fórmula I o una sal del
mismo en presencia de NaOH, en el seno de un disolvente polar
adecuado, tal como tolueno o acetato de isopropilo, utilizando un
disolvente apolar adecuado, tal como n-heptano, para
precipitar el producto y a una temperatura adecuada,
preferiblemente 15-20ºC.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se
pretende que sean limitativos de la presente invención.
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La Figura 1 muestra el difractograma de Rayos X
de la forma cristalina de la sal de diciclohexilamina del ácido
(R)-(E)-1-(((1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-acetilfenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético.
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Los espectros de ^{1}H-RMN y
de ^{13}C-RMN se registraron a temperatura
ambiente en un espectrómetro de 400 MHz Mercury.
Los espectros de HPLC se registraron utilizando
el equipo Waters Mod. Alliance 2695 con detector UV Waters Mod.
2487.
El difractograma de Rayos-X se
obtuvo a temperatura ambiente mediante un difractómetro Siemens
D500 con ánodo de Cobre, \lambda = 1.54056 \ring{A}.
Sobre 390 ml de una solución 1M en
tetrahidrofurano de bis(trimetilsilil)amiduro de
litio se adicionaron lentamente 65 ml de una solución 3M en
tetrahidrofurano de cloruro de metilmagnesio, manteniendo la
temperatura a 0ºC y bajo atmósfera de N_{2}. La disolución
obtenida se mantiene bajo agitación a la temperatura de
0-5ºC durante 30 minutos.
Se disolvieron 25 g de
(S)-(E)-2-(3-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-hidroxipropil)benzoato
de metilo monohidrato (3.8% de agua, VII, EP 480717, ejemplo 146,
etapa 2) en 250 ml de tolueno. La solución se calentó a reflujo y
se separó el agua mediante destilación azeotrópica manteniendo la
temperatura por encima de los 110ºC. Se concentró la solución hasta
un volumen de aproximadamente 130 ml y la solución reductora
inicialmente preparada se adicionó lentamente manteniendo la
temperatura entre 0 y -5ºC, bajo atmósfera de N_{2}. Finalizada
la adición, se mantuvo la mezcla de reacción durante 15 horas a la
temperatura de 0-5ºC bajo atmósfera de N_{2}.
La mezcla de reacción se adicionó sobre una
disolución acuosa formada por 400 ml de agua, 75 g de cloruro
sódico, 70 ml de ácido acético glacial y 60 g de acetato amónico,
manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. Se separó la fase
acuosa y se lavó la fase orgánica con 2 fracciones de 100 ml de una
solución acuosa 5% de bicarbonato sódico. Se eliminó el disolvente
de la fase orgánica resultante mediante destilación a presión
reducida y el residuo obtenido se disolvió en 90 ml de acetona a
20ºC. Posteriormente se adicionaron 6 ml de agua obteniéndose una
suspensión. Esta suspensión se mantuvo durante 2 horas a la
temperatura de 15-20ºC y se filtró obteniéndose un
sólido que se lavó con metil-terc-butiléter. El sólido
aislado se secó a la temperatura de 45-50ºC para
obtener 18.1 g del compuesto del título (99% de riqueza mediante
análisis de HPLC, rendimiento 74.0%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD):
1.97-2.03 (2H, m); 2.53 (3H, s);
2.80-2.98 (2H, m); 4.66-4.69 (1H,
t); 7.24-7.45 (7H, m); 751-7.53 (1H,
dt); 7.63 (1H, s); 7.68-7.72 (2H,
m);7.76-7.78 (1H, d); 7.78-7.80 (1H,
d); 7.91-7.92 (1H, d); 8.18-8.20
(1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 20 g del compuesto obtenido en el
ejemplo 1 (4% de agua, VI) en 200 ml de tolueno. La solución se
calentó a reflujo y se separó el agua mediante destilación
azeotrópica, concentrándose la solución hasta un volumen de
aproximadamente 50 ml.
Sobre la solución así obtenida se adicionaron
8.4 g de trietilamina y se enfrió la mezcla a la temperatura de -5
a -10ºC. Manteniendo esta temperatura, se adicionaron lentamente
7.1 g de cloruro de mesilo y la mezcla de adición se mantuvo
agitando durante 1 hora a la temperatura de -5 a -10ºC bajo
atmósfera de N_{2}. Posteriormente se adicionaron 200 ml de
acetona previamente enfriada y se mantuvo agitando 1 hora más a la
temperatura de 0 a -5ºC. Se separó el sólido presente en la mezcla
de reacción mediante filtración y la solución resultante
conteniendo el derivado mesilato se mantuvo a la temperatura de
-5ºC.
En un matraz protegido de la luz y bajo
atmósfera de N_{2}, se mezclaron 4.4 g de hidruro sódico 60% y 88
ml de dimetilformamida. Sobre esta mezcla se adicionó una solución
formada por 8.1 g de ácido mercaptociclopropilacético y 20 ml de
dimetilformamida manteniendo la temperatura a 0-5ºC.
Se mantuvo la mezcla de reacción a dicha temperatura durante 1
hora.
La disolución previa conteniendo el derivado
mesilato de la etapa a) se adicionó rápidamente sobre la suspensión
de la sal disódica del ácido mercaptociclopropilacético de la etapa
b) manteniendo la temperatura a 5-10ºC. Finalizada
la adición se ajustó la temperatura a 20-25ºC y se
mantuvo durante aproximadamente 15 horas.
Acabado el mantenimiento, se enfrió la mezcla de
reacción a 0-5ºC y se adicionó 100 ml de una
solución acuosa de cloruro sódico. Se eliminó la acetona mediante
destilación con vacío y posteriormente se adicionó 100 ml de
acetato de isopropilo. Se separó la fase acuosa y la fase orgánica
se lavó con una fracción de 100 ml de solución acuosa de cloruro
sódico. Se adicionó 100 ml de agua y se ajustó el pH a
4.5-5.5 con ácido acético glacial. Se separó la
fase acuosa y se eliminó el disolvente de la fase orgánica mediante
destilación con vacío y el residuo obtenido se disolvió en 260 ml de
acetona en un matraz protegido de la luz, bajo atmósfera de N_{2}
y manteniendo la temperatura a 20-25ºC. Se adicionó
7.9 g de diciclohexilamina para obtener en 5 minutos un sólido
blanco precipitado. La suspensión se calentó a reflujo y se mantuvo
durante 30 minutos. Posteriormente se enfrió a
20-25ºC y se mantuvo dos horas a dicha temperatura.
La suspensión resultante se filtró obteniéndose un sólido blanco
que se lavó con acetona. El sólido aislado se secó a la temperatura
de 45-50ºC para obtener 24.6 g del compuesto del
título (98.0% de riqueza mediante análisis de HPLC, rendimiento
74.6%).
Si es necesario el producto obtenido se puede
purificar mediante una suspensión en 15 volúmenes de acetona a la
temperatura de reflujo.
Después de enfriar a temperatura de
20-25ºC, se filtra el sólido para obtener un
producto con una pureza del 99.0% mediante análisis de HPLC y un
rendimiento de purificación superior al 98%. El compuesto del título
se obtiene con un exceso enantiomérico superior al 99.8%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD):
0.28-0.51 (4H, m); 1.15-1.39 (12H,
m); 1.65-1.69 (2H, dd); 1.81-1.84
(4H, dd); 2.01-2.03 (4H, d);
2.11-2.15 (2H, m); 2.25-2.39 (2H,
q); 2.46-2.50 (1H, d); 2.51 (3H, s);
2.60-2.63 (1H, d); 2.77-2.80 (1H,
m); 2.88-2.90 (1H, m); 3.08-3.13
(2H, m); 3.90-3.94 (1H, t);
7.23-7.30 (2H, m); 7.35-7.42 (4H,
m); 7.48-7.51 (1H, dd); 7.54-7.55
(1H, dd); 7.64 (1H, s); 7.70-7.72 (1H, dd);
7.76-7.80 (1H, d); 7.85-7.89 (2H,
dd); 7.97-7.98 (1H, d); 8.26-8.28
(1H, d).
RMN ^{13}C (400 MHz, CD_{3}OD): 12.85,
13.31, 18.48, 25.54, 26.20, 29.93, 30.75, 33.42, 39.82, 41.01,
44.53, 50.86, 54.38, 120.90, 126.93, 127.24, 127.30, 127.97,
128.17, 128.32, 128.87, 130.05, 130.51, 130.55, 132.43, 132.74,
136.84, 137.40, 137.73, 138.17, 139.18, 142.74, 145.34, 149.38,
158.83, 180.30, 204.22.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz protegido de la luz y provisto de
atmósfera de N_{2}, se introdujeron 10 g del compuesto obtenido
en el ejemplo 2, 100 ml de tolueno y 50 ml de agua. Se adicionó 1 g
de ácido acético glacial y se mantuvo la mezcla agitando hasta
obtenerse una disolución. Se separó la fase acuosa y la fase
orgánica se lavó con 2 fracciones de 50 ml de agua. Se eliminó el
agua de la solución resultante mediante destilación azeotrópica y se
concentró la solución hasta obtener un residuo que se disolvió en
50 ml de tetrahidrofurano.
Paralelamente se preparó una mezcla de 2.9 g de
cloruro de cerio (III) anhidro y 50 ml de tetrahidrofurano y se
mantuvo a la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se enfrió a la
temperatura de 0-5ºC y se adicionó 17.5 ml de una
solución 3M de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano
manteniendo la anterior temperatura y atmósfera de N_{2}. Se
mantuvo la mezcla resultante agitando durante 1 hora. Transcurrido
el mantenimiento se adicionó lentamente la solución preparada
anteriormente en tetrahidrofurano manteniendo la temperatura
inferior a 10ºC. La mezcla de reacción se dejó evolucionar a la
temperatura de 10-15ºC durante 30 minutos.
Se adicionó lentamente 56 ml de una solución
acuosa formada por 6 ml de ácido acético glacial y 50 ml de una
solución acuosa 10% de cloruro sódico de ácido acético mientras se
mantuvo la temperatura inferior a 20ºC.
Después de adicionar 100 ml de tolueno, se
separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con 100 ml de
agua. Se eliminó el agua de la solución resultante mediante
destilación azeotrópica y se concentró la solución mediante
destilación para obtener un residuo que se disolvió en 50 ml de
tetrahidrofurano anhidro.
Siguiendo el tratamiento descrito anteriormente
se preparó una mezcla en tetrahidrofurano de 0.16 g de cloruro de
cerio (III) anhidro y 10 ml de una solución 3M de cloruro de
metilmagnesio en tetrahidrofurano. La disolución de
tetrahidrofurano obtenida anteriormente se adicionó lentamente
manteniendo la temperatura inferior a 10ºC. La mezcla de reacción se
dejó evolucionar a la temperatura de 10-15ºC
durante 30 minutos.
Se adicionó lentamente 56 ml de una solución
acuosa formada por 6 ml de ácido acético glacial y 50 ml de una
solución acuosa 10% de cloruro sódico de ácido acético mientras se
mantuvo la temperatura inferior a 20ºC.
Después de adicionar 100 ml de tolueno, se
separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con 100 ml de
agua. Posteriormente se trató la fase orgánica resultante con una
solución acuosa formada por 1.75 g de hidróxido sódico 30% y 100 ml
de una solución acuosa 20% de cloruro sódico. Se separó la fase
acuosa y la fase orgánica se trató sucesivamente con dos fracciones
de 100 y 50 ml de agua. Sobre las fases acuosas reunidas se
adicionó 100 ml de tolueno y 30 g de cloruro sódico, manteniéndose
la mezcla bajo agitación hasta la disolución total de éste último.
Se separó la fase acuosa y se eliminó el tetrahidrofurano y el agua
mediante destilación azeotrópica. La solución obtenida se trató con
0.5 g de carbón activo.
Después de filtrar la mezcla, se concentró la
solución resultante y sobre el residuo obtenido se adicionó 50 ml
de n-heptano a la temperatura de 20ºC.
Se concentró la mezcla resultante mediante
destilación y se adicionó 35 ml de n-heptano. La
mezcla resultante se mantuvo en agitación durante 2 horas a la
temperatura de 15-20ºC. Finalmente se filtró el
sólido precipitado, se lavó con n-heptano y se secó
a la temperatura de 60-80ºC, obteniéndose 6.4 g de
un sólido correspondiente a la sal sódica de Montelukast en forma
amorfa (>99.0% mediante análisis de HPLC, rendimiento 81.0%). El
compuesto del título se obtiene con un exceso enantiomérico superior
al 99.8%.
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla 1 se comparan los procedimientos de
cristalización de la sal de diciclohexilamina de Montelukast y del
intermedio éster metílico (descritos en el estado de la técnica) y
del compuesto de la invención IIa.
En la tabla se indica el compuesto de partida a
partir del cual se forma la sal de diciclohexilamina, y las
condiciones de cristalización: disolvente utilizado, tiempo
empleado y si hay necesidad de sembrado. En todos los casos la
temperatura es de 20-25ºC.
Se observa que la sal de diciclohexilamina del
compuesto de la invención IIa se obtiene mucho más rápidamente para
una misma temperatura y sin necesidad de añadir disolventes
apolares, a diferencia de los compuesto del estado de la técnica,
en los que incluso se necesita añadir cantidades elevadas de
disolventes apolares para que se produzca la cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla 2 se muestran las solubilidades
comparativas de las sales de diciclohexilamina de Montelukast, del
intermedio éster metílico y del compuesto de la invención IIa. En
particular, se indican las cantidades de disolvente necesarias para
disolver cada uno de los compuestos a reflujo. Las cantidades de
disolvente necesarias para la disolución de las sales son
aproximadas. Estas cantidades podrían variar ligeramente dependiendo
de la cantidad de producto utilizada, de la pureza del mismo, o de
si se trata de una forma cristalina o amorfa. En el presente
ejemplo, se ha ensayado la solubilidad de una misma cantidad de
cada uno de los compuestos y las purezas de los mismos eran
sustancialmente iguales. Los resultados obtenidos muestran la
diferencia de solubilidad del compuesto de la invención IIa con
respecto a los compuestos del estado de la técnica es
significativa.
Claims (13)
1. Compuesto de fórmula IIa,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, incluyendo un
hidrato.
2. Forma cristalina de la sal de
diciclohexilamina del ácido
(R)-(E)-1-(((1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-acetilfenil)propil)tio)metil)ciclopropan-acético
según la reivindicación 1, caracterizada porque su
difractograma de Rayos X es sustancialmente igual al que se muestra
en la Figura 1.
3. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula IIa tal como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, que comprende la reacción de
un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con diclohexilamina en presencia de
un disolvente
polar.
4. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 3, donde el disolvente polar se selecciona entre el
grupo formado por una cetona de fórmula RCOR_{1}, un éster de
fórmula RCO_{2}R_{1} donde R y R_{1} pueden ser iguales o
diferentes y representan
(C_{1}-C_{4})alquilo, y un hidrocarburo
aromático que es un benceno mono o disustituído, donde el
sustituyente se selecciona entre halógeno o metilo.
5. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 4, donde el disolvente polar es acetona.
\newpage
6. Procedimiento de preparación según cualquiera
de las reivindicaciones 3-5 donde previamente se
hace reaccionar un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde GS representa un grupo
saliente seleccionado del grupo que consiste en metanosulfoniloxilo
y p-tolueno-
sulfoniloxilo; con un compuesto de fórmula V
sulfoniloxilo; con un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R representa un metal
alcalino, en el seno de un disolvente adecuado, seguido de
tratamiento acuoso en medio ácido, para obtener el compuesto de
fórmula
II.
7. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 6 donde GS representa metanosulfoniloxilo.
8. Procedimiento de preparación según cualquiera
de las reivindicaciones 6-7 donde R representa
Na.
9. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, incluyendo un hidrato; que comprende la transformación de un
compuesto de fórmula
IIa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en un compuesto de fórmula II por
tratamiento acuoso en medio
ácido;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seguido de reacción con un
compuesto de fórmula III CH_{3}MgX, donde X representa halógeno,
en el seno de un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de
un ácido de Lewis; y posterior tratamiento acuoso en medio ácido
para dar el compuesto de fórmula
I;
y, opcionalmente, el compuesto de fórmula I se
convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por
tratamiento con la correspondiente base, o una sal del compuesto de
fórmula I se convierte en otra sal del compuesto de fórmula I por
intercambio de iones,
o el compuesto de fórmula I se convierte en un
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un
hidrato, por cristalización/precipitación en el seno de un
disolvente adecuado.
10. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 9, donde X representa Cl en presencia de un ácido de
Lewis.
11. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 10, donde el ácido de Lewis es CeCl_{3}.
\newpage
12. Procedimiento de preparación según
cualquiera de las reivindicaciones 9-11 donde
previamente se hace reaccionar un compuesto de fórmula II
con diclohexilamina en presencia de
un disolvente polar para obtener un compuesto de fórmula
IIa.
13. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 12, donde previamente se hace reaccionar un
compuesto de fórmula IV
donde GS representa un grupo
saliente seleccionado del grupo que consiste en metanosulfoniloxilo
y p-tolueno-
sulfoniloxilo; con un compuesto de fórmula V
sulfoniloxilo; con un compuesto de fórmula V
donde R representa un metal
alcalino, en el seno de un disolvente adecuado, seguido de
tratamiento acuoso en medio ácido, para obtener el compuesto de
fórmula
II.
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