ES2320077A1 - Proceso de preparacion de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo. - Google Patents

Proceso de preparacion de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo. Download PDF

Info

Publication number
ES2320077A1
ES2320077A1 ES200702220A ES200702220A ES2320077A1 ES 2320077 A1 ES2320077 A1 ES 2320077A1 ES 200702220 A ES200702220 A ES 200702220A ES 200702220 A ES200702220 A ES 200702220A ES 2320077 A1 ES2320077 A1 ES 2320077A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
baselineskip
salt
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES200702220A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2320077B1 (es
Inventor
Helena Camps Ramirez De Cartagena
Carles Sanchez Casals
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Moehs Iberica SL
Original Assignee
Moehs Iberica SL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Moehs Iberica SL filed Critical Moehs Iberica SL
Priority to ES200702220A priority Critical patent/ES2320077B1/es
Priority to EP08786600A priority patent/EP2185517B1/en
Priority to ES08786600T priority patent/ES2395439T3/es
Priority to US12/670,530 priority patent/US8163924B2/en
Priority to PCT/EP2008/059965 priority patent/WO2009016191A1/en
Publication of ES2320077A1 publication Critical patent/ES2320077A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2320077B1 publication Critical patent/ES2320077B1/es
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Proceso de preparación de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo. Sal de diciclohexilamina de fórmula IIa o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyendo un hidrato y su procedimiento de obtención. Procedimiento de preparación de Montelukast de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato, que comprende la transformación de una sal de fórmula IIa en su forma de ácido libre, seguida de reacción con un compuesto de fórmula III CH{sub,3}MgX, donde X representa halógeno, en el seno de un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis.

Description

Proceso de preparación de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de Montelukast, así como a nuevos intermedios útiles para dicho procedimiento.
Estado de la técnica anterior
Montelukast es la Denominación Común Internacional (DCI) del ácido (R)-(E)-1-(((1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético, número CAS 158966-92-8.
La sal monosódica de Montelukast (CAS No 151767-02-1) de fórmula Ia
1
pertenece a un grupo de fármacos denominados antagonistas de leucotrienos. Se trata de un compuesto activo por vía oral que se une con una gran afinidad y selectividad al receptor CysLT1. Este fármaco se utiliza actualmente en el tratamiento de asma, inflamación, angina, espasmo cerebral, nefritis glomerular, hepatitis, endotoxemia, uveitis y rechazo de transplantes.
La preparación de la sal sódica de Montelukast aparece por primera vez en el ejemplo 161 de la solicitud europea EP 480717. Posteriormente se describió un procedimiento alternativo para la preparación de un intermedio de Montelukast en la solicitud EP 500360. Sin embargo, estos procedimientos no son particularmente adecuados para su uso a escala industrial, debido al uso de disolventes como diclorometano, reactivos como hidracina, y temperaturas por debajo de -40ºC. Además, dichos procedimientos requieren purificaciones cromatográficas tediosas de algunos intermedios y/o de los productos finales y los rendimientos del producto son bajos.
Entre las estrategias de preparación de Montelukast se han descrito también procedimientos que comprenden la formación de sales de amina de Montelukast, las cuales se transforman posteriormente en la sal sódica. Algunos de estos procedimientos, como los que se describen a continuación, comprenden la purificación de la sal de diciclohexilamina de Montelukast:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Así, por ejemplo, en la solicitud europea EP 737186 se describe un procedimiento de preparación de Montelukast sódico en forma cristalina a partir de la sal de diciclohexilamina. Este procedimiento es difícilmente aplicable a escala industrial ya que emplea una base altamente inflamable (n- butil litio) y temperaturas de reacción por debajo de -10ºC. Además, en la preparación de Montelukast se forma una impureza, producto de deshidratación del grupo terc-butanol, difícil de eliminar. Por otro lado, la purificación vía sal de diciclohexilamina es un proceso muy largo que comprende el sembrado de la solución de Montelukast y diciclohexilamina en tolueno o acetato de etilo, y posterior adición de heptano o hexano respectivamente.
En el documento WO 06/008751 se describe otro procedimiento de obtención de la sal sódica de Montelukast que comprende la transformación de Montelukast en la sal de diciclohexilamina del mismo. Sin embargo, este procedimiento también requiere el sembrado de la solución y se requiere un período de tiempo muy largo (más de un día) para que cristalice la sal de diciclohexilamina.
Por otro lado, la purificación mediante sales de diciclohexilamina se ha aplicado también a intermedios que posteriormente se transforman en Montelukast.
Así, los documentos WO 06/008751 y WO 07/004237 describen la preparación de Montelukast mediante la formación de una sal de dicilohexilamina del intermedio éster metílico de fórmula:
3
Sin embargo, estos procedimientos presentan los mismos inconvenientes que los descritos para la formación de sales de dicilohexilamina sobre Montelukat ácido.
Así pues, debido a la dificultad de purificar Montelukast y sus intermedios, resulta interesante disponer de procedimientos alternativos para la preparación de Montelukast, en particular si son de fácil industrialización.
Explicación de la invención
Los inventores han encontrado que la preparación de una sal de diciclohexilamina de fórmula IIa
4
permite la obtención de Montelukast, así como sus sales y solvatos, incluyendo hidratos, mediante un procedimiento fácilmente escalable, que supera los inconvenientes del estado de la técnica.
La sal de diciclohexilamina de fórmula IIa, como se puede ver en los ejemplos, es mucho más insoluble en disolventes polares que las sales conocidas de diciclohexilamina de Montelukast y del intermedio éster metílico. Debido a esa diferencia de solubilidad, esta sal presenta la ventaja de que cristaliza fácilmente en dichos disolventes polares, acortándose muy considerablemente los tiempos de formación de la sal. Asimismo, no es necesario sembrar la solución para iniciarse la cristalización, lo que, a la práctica, facilita la operatoria a escala industrial ya que se evita llevar a cabo operaciones que pueden resultar peligrosas debido a la inflamabilidad de este tipo de disolventes. Adicionalmente, el producto se obtiene con rendimiento alto y pureza elevada.
Otra ventaja de la utilización de la sal de fórmula IIa es que puede obtenerse mediante el uso de disolventes polares, sin necesidad de mezclas con disolventes apolares, lo que facilita el aislamiento del producto. Asimismo, el uso de un único disolvente para la cristalización facilita la recuperación y reutilización del mismo en un proceso industrial.
Además, si se desea purificar la sal de fórmula IIa ésta puede llevarse a cabo en el mismo disolvente en el que se ha realizado la cristalización.
Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula IIa,
5
o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IIa tal como se ha definido anteriormente, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula II
6
con diclohexilamina en presencia de un disolvente polar.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I,
7 
\newpage
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato; que comprende la transformación de un compuesto de fórmula IIa
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en un compuesto de fórmula II por tratamiento acuoso en medio ácido;
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
seguido de reacción con un compuesto de fórmula III CH_{3}MgX, donde X representa halógeno, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, en el seno de un disolvente adecuado; y posterior tratamiento acuoso en medio ácido para dar el compuesto de fórmula I; y, opcionalmente, el compuesto de fórmula I se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por tratamiento con la correspondiente base, o una sal del compuesto de fórmula I se convierte en otra sal del compuesto de fórmula I por intercambio de iones, o el compuesto de fórmula I se convierte en un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato, por cristalización/precipitación en el seno de un disolvente adecuado.
Montelukast (compuesto de fórmula I) y sus intermedios se pueden preparar mediante los procedimientos descritos a continuación. Las condiciones más adecuadas para llevar a cabo el procedimiento pueden variar dependiendo de diversos parámetros considerados por el experto en la materia, tal como, concentración de productos de partida, temperatura, disolvente utilizado y similares. Éstos pueden ser fácilmente determinados por el experto en la materia por ensayos rutinarios y con la ayuda de las enseñanzas de los ejemplos presentes en esta descripción.
En algunas de las reacciones de la presente invención, se utiliza un tratamiento acuoso en medio ácido para el aislamiento del producto de reacción. En general, dicho ácido puede ser un ácido orgánico. Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen, entre otros, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. En una realización particular el ácido utilizado es ácido
acético.
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de fórmula I se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III, donde X representa halógeno, según se muestra en el siguiente esquema:
10
Esta reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, en el seno de un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, y a una temperatura adecuada, preferiblemente a 0ºC y posteriormente se realiza un tratamiento acuoso en medio ácido para obtener el compuesto de fórmula I.
A lo largo de la descripción, el término ácido de Lewis se refiere a una sustancia capaz de aceptar un par de electrones. Ejemplos de ácidos de Lewis incluyen, entre otros, AlCl_{3}, FeCl_{3}, ZnCl_{2} y CeCl_{3}.
En una realización preferida, en el compuesto de fórmula III X representa Cl y la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis. En otra reacción preferida, en el compuesto de fórmula III X representa Cl y el ácido de Lewis es CeCl_{3}.
El compuesto de fórmula II se obtiene por tratamiento acuoso de la sal de fórmula IIa en medio ácido, preferiblemente en ácido acético, en el seno de un disolvente adecuado, tal como una mezcla de tolueno y agua, y a una temperatura adecuada, preferiblemente temperatura ambiente.
11
El procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IIa comprende la reacción de un compuesto de fórmula IV, donde GS representa un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en metanosulfoniloxilo y p-toluenosulfoniloxilo, con un compuesto de fórmula V, donde R representa un metal alcalino, tal como Na, Li o K, seguido de tratamiento con diclohexilamina (DCHA) en un disolvente polar, según se muestra en el siguiente esquema sintético:
12
La primera etapa se lleva a cabo preferiblemente en un sistema de disolventes tal como dimetilformamida, acetona y tolueno, a temperatura ambiente. En una realización preferida GS representa metanosulfoniloxilo. En otra realización preferida R representa Na.
La segunda etapa comprende la reacción del compuesto en forma de ácido libre, obtenido en la primera etapa tras un tratamiento acuoso en medio ácido, con dicilohexilamina para obtener, en pocos minutos y sin necesidad de sembrado, la sal de fórmula IIa. Esta reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente polar.
El término disolvente polar, tal como se usa en la presente invención, se refiere a un disolvente en cuyas moléculas existe una separación permanente de las cargas positiva y negativa o bien los centros de las cargas positivas y negativas no coinciden. Ejemplos de disolventes polares incluyen cetonas; alcoholes, tales como isopropanol o etanol; ésteres; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo o cloruro de metileno; éteres, tales como éter isopropílico o metil-terc-butiléter; e hidrocarburos aromáticos polares.
El término hidrocarburo aromático se refiere a un benceno mono o disustituído, donde el sustituyente se selecciona entre halógeno o metilo. Ejemplos de hidrocarburos aromáticos de la invención incluyen tolueno, xileno o clorobenceno.
En una realización preferida, el disolvente polar se selecciona entre el grupo formado por una cetona de fórmula RCOR_{1}, un éster de fórmula RCO_{2}R_{1} y tolueno; donde R y R_{1} pueden ser iguales o diferentes y representan (C_{1}-C_{4})alquilo.
El término (C_{1}-C_{4})alquilo significa un radical de una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Así, ejemplos de cetonas de fórmula RCOR_{1} incluyen, entre otros, acetona, metiletilcetona, dietilcetona o metilisobutilcetona; y ejemplos de ésteres de fórmula RCO_{2}R_{1} incluyen, entre otros, acetato de etilo o acetato de isopropilo.
En una realización aún más preferida el disolvente es acetona, acetato de isopropilo o tolueno. En la realización más preferida el disolvente es acetona.
Preferiblemente, la cristalización se lleva a cabo a temperatura ambiente. En caso necesario, la sal obtenida puede purificarse empleando el mismo disolvente.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula IIa obtenido es una forma cristalina. En una realización particular, el compuesto de fórmula IIa obtenido es la forma cristalina de la sal de diciclohexilamina del ácido (R)-(E)-1-(((1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-acetilfenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético cuyo difractograma de Rayos X es sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 1.
Los compuestos de fórmula V pueden obtenerse a partir del ácido mercaptociclopropilacético por reacción con una base, como por ejemplo NaH, en el seno de un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida, y preferiblemente enfriando.
Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse mediante una secuencia de dos etapas. En una primera etapa el compuesto de fórmula VII reacciona con un compuesto de fórmula III donde X representa halógeno, preferiblemente cloro, para dar, tras un tratamiento acuoso, un compuesto de fórmula VI. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de bis(trimetilsilil)amiduro de litio, en el seno de un disolvente adecuado, tal como una mezcla de tetrahidrofurano y tolueno, y a una temperatura adecuada, preferiblemente enfriando.
13
En la segunda etapa, el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula VI se transforma en un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en metanosulfoniloxilo y p-toluenosulfoniloxilo. En una realización preferida, GS representa metanosulfoniloxilo. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un haluro de sulfonilo, tal como cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo, en presencia de una base, tal como piridina o trietilamina, en el seno de un disolvente adecuado tal como tolueno y a una temperatura adecuada, preferiblemente enfriando.
Los compuestos de fórmula IV donde GS representa p-toluenosulfoniloxilo, son nuevos y forman también parte de la invención.
La presente invención también se refiere a las sales de los compuestos de fórmula I. Una realización preferida se refiere a la sal sódica de Montelukast de fórmula Ia. Dicha sal se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo en presencia de NaOH, en el seno de un disolvente polar adecuado, tal como tolueno o acetato de isopropilo, utilizando un disolvente apolar adecuado, tal como n-heptano, para precipitar el producto y a una temperatura adecuada, preferiblemente 15-20ºC.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el difractograma de Rayos X de la forma cristalina de la sal de diciclohexilamina del ácido (R)-(E)-1-(((1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-acetilfenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Los espectros de ^{1}H-RMN y de ^{13}C-RMN se registraron a temperatura ambiente en un espectrómetro de 400 MHz Mercury.
Los espectros de HPLC se registraron utilizando el equipo Waters Mod. Alliance 2695 con detector UV Waters Mod. 2487.
El difractograma de Rayos-X se obtuvo a temperatura ambiente mediante un difractómetro Siemens D500 con ánodo de Cobre, \lambda = 1.54056 \ring{A}.
Ejemplo 1 (S)-(E)-1-(2-(1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-hidroxipropil)fenil)etanona monohidrato (VI)
Sobre 390 ml de una solución 1M en tetrahidrofurano de bis(trimetilsilil)amiduro de litio se adicionaron lentamente 65 ml de una solución 3M en tetrahidrofurano de cloruro de metilmagnesio, manteniendo la temperatura a 0ºC y bajo atmósfera de N_{2}. La disolución obtenida se mantiene bajo agitación a la temperatura de 0-5ºC durante 30 minutos.
Se disolvieron 25 g de (S)-(E)-2-(3-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-hidroxipropil)benzoato de metilo monohidrato (3.8% de agua, VII, EP 480717, ejemplo 146, etapa 2) en 250 ml de tolueno. La solución se calentó a reflujo y se separó el agua mediante destilación azeotrópica manteniendo la temperatura por encima de los 110ºC. Se concentró la solución hasta un volumen de aproximadamente 130 ml y la solución reductora inicialmente preparada se adicionó lentamente manteniendo la temperatura entre 0 y -5ºC, bajo atmósfera de N_{2}. Finalizada la adición, se mantuvo la mezcla de reacción durante 15 horas a la temperatura de 0-5ºC bajo atmósfera de N_{2}.
La mezcla de reacción se adicionó sobre una disolución acuosa formada por 400 ml de agua, 75 g de cloruro sódico, 70 ml de ácido acético glacial y 60 g de acetato amónico, manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. Se separó la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con 2 fracciones de 100 ml de una solución acuosa 5% de bicarbonato sódico. Se eliminó el disolvente de la fase orgánica resultante mediante destilación a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en 90 ml de acetona a 20ºC. Posteriormente se adicionaron 6 ml de agua obteniéndose una suspensión. Esta suspensión se mantuvo durante 2 horas a la temperatura de 15-20ºC y se filtró obteniéndose un sólido que se lavó con metil-terc-butiléter. El sólido aislado se secó a la temperatura de 45-50ºC para obtener 18.1 g del compuesto del título (99% de riqueza mediante análisis de HPLC, rendimiento 74.0%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1.97-2.03 (2H, m); 2.53 (3H, s); 2.80-2.98 (2H, m); 4.66-4.69 (1H, t); 7.24-7.45 (7H, m); 751-7.53 (1H, dt); 7.63 (1H, s); 7.68-7.72 (2H, m);7.76-7.78 (1H, d); 7.78-7.80 (1H, d); 7.91-7.92 (1H, d); 8.18-8.20 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Sal diciclohexilamina del ácido (R)-(E)-1-(((1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-acetilfenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético (IIa) a) (S)-(E)-1-(2-(1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-1-(metanosulfonil-oxi)propil)fenil)etanona (IV.1)
Se disolvieron 20 g del compuesto obtenido en el ejemplo 1 (4% de agua, VI) en 200 ml de tolueno. La solución se calentó a reflujo y se separó el agua mediante destilación azeotrópica, concentrándose la solución hasta un volumen de aproximadamente 50 ml.
Sobre la solución así obtenida se adicionaron 8.4 g de trietilamina y se enfrió la mezcla a la temperatura de -5 a -10ºC. Manteniendo esta temperatura, se adicionaron lentamente 7.1 g de cloruro de mesilo y la mezcla de adición se mantuvo agitando durante 1 hora a la temperatura de -5 a -10ºC bajo atmósfera de N_{2}. Posteriormente se adicionaron 200 ml de acetona previamente enfriada y se mantuvo agitando 1 hora más a la temperatura de 0 a -5ºC. Se separó el sólido presente en la mezcla de reacción mediante filtración y la solución resultante conteniendo el derivado mesilato se mantuvo a la temperatura de -5ºC.
b) Sal disódica del ácido mercaptociclopropilacético (V.1)
En un matraz protegido de la luz y bajo atmósfera de N_{2}, se mezclaron 4.4 g de hidruro sódico 60% y 88 ml de dimetilformamida. Sobre esta mezcla se adicionó una solución formada por 8.1 g de ácido mercaptociclopropilacético y 20 ml de dimetilformamida manteniendo la temperatura a 0-5ºC. Se mantuvo la mezcla de reacción a dicha temperatura durante 1 hora.
c) Compuesto del título
La disolución previa conteniendo el derivado mesilato de la etapa a) se adicionó rápidamente sobre la suspensión de la sal disódica del ácido mercaptociclopropilacético de la etapa b) manteniendo la temperatura a 5-10ºC. Finalizada la adición se ajustó la temperatura a 20-25ºC y se mantuvo durante aproximadamente 15 horas.
Acabado el mantenimiento, se enfrió la mezcla de reacción a 0-5ºC y se adicionó 100 ml de una solución acuosa de cloruro sódico. Se eliminó la acetona mediante destilación con vacío y posteriormente se adicionó 100 ml de acetato de isopropilo. Se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con una fracción de 100 ml de solución acuosa de cloruro sódico. Se adicionó 100 ml de agua y se ajustó el pH a 4.5-5.5 con ácido acético glacial. Se separó la fase acuosa y se eliminó el disolvente de la fase orgánica mediante destilación con vacío y el residuo obtenido se disolvió en 260 ml de acetona en un matraz protegido de la luz, bajo atmósfera de N_{2} y manteniendo la temperatura a 20-25ºC. Se adicionó 7.9 g de diciclohexilamina para obtener en 5 minutos un sólido blanco precipitado. La suspensión se calentó a reflujo y se mantuvo durante 30 minutos. Posteriormente se enfrió a 20-25ºC y se mantuvo dos horas a dicha temperatura. La suspensión resultante se filtró obteniéndose un sólido blanco que se lavó con acetona. El sólido aislado se secó a la temperatura de 45-50ºC para obtener 24.6 g del compuesto del título (98.0% de riqueza mediante análisis de HPLC, rendimiento 74.6%).
Si es necesario el producto obtenido se puede purificar mediante una suspensión en 15 volúmenes de acetona a la temperatura de reflujo.
Después de enfriar a temperatura de 20-25ºC, se filtra el sólido para obtener un producto con una pureza del 99.0% mediante análisis de HPLC y un rendimiento de purificación superior al 98%. El compuesto del título se obtiene con un exceso enantiomérico superior al 99.8%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 0.28-0.51 (4H, m); 1.15-1.39 (12H, m); 1.65-1.69 (2H, dd); 1.81-1.84 (4H, dd); 2.01-2.03 (4H, d); 2.11-2.15 (2H, m); 2.25-2.39 (2H, q); 2.46-2.50 (1H, d); 2.51 (3H, s); 2.60-2.63 (1H, d); 2.77-2.80 (1H, m); 2.88-2.90 (1H, m); 3.08-3.13 (2H, m); 3.90-3.94 (1H, t); 7.23-7.30 (2H, m); 7.35-7.42 (4H, m); 7.48-7.51 (1H, dd); 7.54-7.55 (1H, dd); 7.64 (1H, s); 7.70-7.72 (1H, dd); 7.76-7.80 (1H, d); 7.85-7.89 (2H, dd); 7.97-7.98 (1H, d); 8.26-8.28 (1H, d).
RMN ^{13}C (400 MHz, CD_{3}OD): 12.85, 13.31, 18.48, 25.54, 26.20, 29.93, 30.75, 33.42, 39.82, 41.01, 44.53, 50.86, 54.38, 120.90, 126.93, 127.24, 127.30, 127.97, 128.17, 128.32, 128.87, 130.05, 130.51, 130.55, 132.43, 132.74, 136.84, 137.40, 137.73, 138.17, 139.18, 142.74, 145.34, 149.38, 158.83, 180.30, 204.22.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Sal sódica del ácido (R)-(E)-1-(((1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)-ciclopropanacético (sal sódica de Montelukast, Ia)
En un matraz protegido de la luz y provisto de atmósfera de N_{2}, se introdujeron 10 g del compuesto obtenido en el ejemplo 2, 100 ml de tolueno y 50 ml de agua. Se adicionó 1 g de ácido acético glacial y se mantuvo la mezcla agitando hasta obtenerse una disolución. Se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con 2 fracciones de 50 ml de agua. Se eliminó el agua de la solución resultante mediante destilación azeotrópica y se concentró la solución hasta obtener un residuo que se disolvió en 50 ml de tetrahidrofurano.
Paralelamente se preparó una mezcla de 2.9 g de cloruro de cerio (III) anhidro y 50 ml de tetrahidrofurano y se mantuvo a la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se enfrió a la temperatura de 0-5ºC y se adicionó 17.5 ml de una solución 3M de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano manteniendo la anterior temperatura y atmósfera de N_{2}. Se mantuvo la mezcla resultante agitando durante 1 hora. Transcurrido el mantenimiento se adicionó lentamente la solución preparada anteriormente en tetrahidrofurano manteniendo la temperatura inferior a 10ºC. La mezcla de reacción se dejó evolucionar a la temperatura de 10-15ºC durante 30 minutos.
Se adicionó lentamente 56 ml de una solución acuosa formada por 6 ml de ácido acético glacial y 50 ml de una solución acuosa 10% de cloruro sódico de ácido acético mientras se mantuvo la temperatura inferior a 20ºC.
Después de adicionar 100 ml de tolueno, se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con 100 ml de agua. Se eliminó el agua de la solución resultante mediante destilación azeotrópica y se concentró la solución mediante destilación para obtener un residuo que se disolvió en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro.
Siguiendo el tratamiento descrito anteriormente se preparó una mezcla en tetrahidrofurano de 0.16 g de cloruro de cerio (III) anhidro y 10 ml de una solución 3M de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano. La disolución de tetrahidrofurano obtenida anteriormente se adicionó lentamente manteniendo la temperatura inferior a 10ºC. La mezcla de reacción se dejó evolucionar a la temperatura de 10-15ºC durante 30 minutos.
Se adicionó lentamente 56 ml de una solución acuosa formada por 6 ml de ácido acético glacial y 50 ml de una solución acuosa 10% de cloruro sódico de ácido acético mientras se mantuvo la temperatura inferior a 20ºC.
Después de adicionar 100 ml de tolueno, se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con 100 ml de agua. Posteriormente se trató la fase orgánica resultante con una solución acuosa formada por 1.75 g de hidróxido sódico 30% y 100 ml de una solución acuosa 20% de cloruro sódico. Se separó la fase acuosa y la fase orgánica se trató sucesivamente con dos fracciones de 100 y 50 ml de agua. Sobre las fases acuosas reunidas se adicionó 100 ml de tolueno y 30 g de cloruro sódico, manteniéndose la mezcla bajo agitación hasta la disolución total de éste último. Se separó la fase acuosa y se eliminó el tetrahidrofurano y el agua mediante destilación azeotrópica. La solución obtenida se trató con 0.5 g de carbón activo.
Después de filtrar la mezcla, se concentró la solución resultante y sobre el residuo obtenido se adicionó 50 ml de n-heptano a la temperatura de 20ºC.
Se concentró la mezcla resultante mediante destilación y se adicionó 35 ml de n-heptano. La mezcla resultante se mantuvo en agitación durante 2 horas a la temperatura de 15-20ºC. Finalmente se filtró el sólido precipitado, se lavó con n-heptano y se secó a la temperatura de 60-80ºC, obteniéndose 6.4 g de un sólido correspondiente a la sal sódica de Montelukast en forma amorfa (>99.0% mediante análisis de HPLC, rendimiento 81.0%). El compuesto del título se obtiene con un exceso enantiomérico superior al 99.8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Comparación de los procedimientos de cristalización de la sal de dicilohexilamina
En la tabla 1 se comparan los procedimientos de cristalización de la sal de diciclohexilamina de Montelukast y del intermedio éster metílico (descritos en el estado de la técnica) y del compuesto de la invención IIa.
En la tabla se indica el compuesto de partida a partir del cual se forma la sal de diciclohexilamina, y las condiciones de cristalización: disolvente utilizado, tiempo empleado y si hay necesidad de sembrado. En todos los casos la temperatura es de 20-25ºC.
TABLA 1
14
Se observa que la sal de diciclohexilamina del compuesto de la invención IIa se obtiene mucho más rápidamente para una misma temperatura y sin necesidad de añadir disolventes apolares, a diferencia de los compuesto del estado de la técnica, en los que incluso se necesita añadir cantidades elevadas de disolventes apolares para que se produzca la cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Solubilidad de sales de diciclohexilamina
En la tabla 2 se muestran las solubilidades comparativas de las sales de diciclohexilamina de Montelukast, del intermedio éster metílico y del compuesto de la invención IIa. En particular, se indican las cantidades de disolvente necesarias para disolver cada uno de los compuestos a reflujo. Las cantidades de disolvente necesarias para la disolución de las sales son aproximadas. Estas cantidades podrían variar ligeramente dependiendo de la cantidad de producto utilizada, de la pureza del mismo, o de si se trata de una forma cristalina o amorfa. En el presente ejemplo, se ha ensayado la solubilidad de una misma cantidad de cada uno de los compuestos y las purezas de los mismos eran sustancialmente iguales. Los resultados obtenidos muestran la diferencia de solubilidad del compuesto de la invención IIa con respecto a los compuestos del estado de la técnica es significativa.
TABLA 2
15

Claims (13)

1. Compuesto de fórmula IIa,
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato.
2. Forma cristalina de la sal de diciclohexilamina del ácido (R)-(E)-1-(((1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-acetilfenil)propil)tio)metil)ciclopropan-acético según la reivindicación 1, caracterizada porque su difractograma de Rayos X es sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 1.
3. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IIa tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
con diclohexilamina en presencia de un disolvente polar.
4. Procedimiento de preparación según la reivindicación 3, donde el disolvente polar se selecciona entre el grupo formado por una cetona de fórmula RCOR_{1}, un éster de fórmula RCO_{2}R_{1} donde R y R_{1} pueden ser iguales o diferentes y representan (C_{1}-C_{4})alquilo, y un hidrocarburo aromático que es un benceno mono o disustituído, donde el sustituyente se selecciona entre halógeno o metilo.
5. Procedimiento de preparación según la reivindicación 4, donde el disolvente polar es acetona.
\newpage
6. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 3-5 donde previamente se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
donde GS representa un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en metanosulfoniloxilo y p-tolueno-
sulfoniloxilo; con un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R representa un metal alcalino, en el seno de un disolvente adecuado, seguido de tratamiento acuoso en medio ácido, para obtener el compuesto de fórmula II.
7. Procedimiento de preparación según la reivindicación 6 donde GS representa metanosulfoniloxilo.
8. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 6-7 donde R representa Na.
9. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\newpage
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato; que comprende la transformación de un compuesto de fórmula IIa
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en un compuesto de fórmula II por tratamiento acuoso en medio ácido;
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
seguido de reacción con un compuesto de fórmula III CH_{3}MgX, donde X representa halógeno, en el seno de un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis; y posterior tratamiento acuoso en medio ácido para dar el compuesto de fórmula I;
y, opcionalmente, el compuesto de fórmula I se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por tratamiento con la correspondiente base, o una sal del compuesto de fórmula I se convierte en otra sal del compuesto de fórmula I por intercambio de iones,
o el compuesto de fórmula I se convierte en un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato, por cristalización/precipitación en el seno de un disolvente adecuado.
10. Procedimiento de preparación según la reivindicación 9, donde X representa Cl en presencia de un ácido de Lewis.
11. Procedimiento de preparación según la reivindicación 10, donde el ácido de Lewis es CeCl_{3}.
\newpage
12. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 9-11 donde previamente se hace reaccionar un compuesto de fórmula II
23
con diclohexilamina en presencia de un disolvente polar para obtener un compuesto de fórmula IIa.
13. Procedimiento de preparación según la reivindicación 12, donde previamente se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV
24
donde GS representa un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en metanosulfoniloxilo y p-tolueno-
sulfoniloxilo; con un compuesto de fórmula V
25
donde R representa un metal alcalino, en el seno de un disolvente adecuado, seguido de tratamiento acuoso en medio ácido, para obtener el compuesto de fórmula II.
ES200702220A 2007-07-31 2007-07-31 Proceso de preparacion de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo. Expired - Fee Related ES2320077B1 (es)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200702220A ES2320077B1 (es) 2007-07-31 2007-07-31 Proceso de preparacion de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo.
EP08786600A EP2185517B1 (en) 2007-07-31 2008-07-30 Process for preparing a leukotriene antagonist and an intermediate thereof
ES08786600T ES2395439T3 (es) 2007-07-31 2008-07-30 Procedimiento de preparación de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo
US12/670,530 US8163924B2 (en) 2007-07-31 2008-07-30 Process for preparing a leukotriene antagonist and an intermediate thereof
PCT/EP2008/059965 WO2009016191A1 (en) 2007-07-31 2008-07-30 Process for preparing a leukotriene antagonist and an intermediate thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200702220A ES2320077B1 (es) 2007-07-31 2007-07-31 Proceso de preparacion de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2320077A1 true ES2320077A1 (es) 2009-05-18
ES2320077B1 ES2320077B1 (es) 2010-02-26

Family

ID=39963083

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200702220A Expired - Fee Related ES2320077B1 (es) 2007-07-31 2007-07-31 Proceso de preparacion de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo.
ES08786600T Active ES2395439T3 (es) 2007-07-31 2008-07-30 Procedimiento de preparación de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08786600T Active ES2395439T3 (es) 2007-07-31 2008-07-30 Procedimiento de preparación de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8163924B2 (es)
EP (1) EP2185517B1 (es)
ES (2) ES2320077B1 (es)
WO (1) WO2009016191A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2552892A1 (en) * 2010-03-31 2013-02-06 KRKA, D.D., Novo Mesto Efficient synthesis for the preparation of montelukast and novel crystalline form of intermediates therein
HUP1000425A2 (en) 2010-08-11 2012-03-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the production of montelukast sodium
CN111170939A (zh) * 2019-12-20 2020-05-19 牡丹江恒远药业股份有限公司 一种高纯度孟鲁司特钠及其中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0500360A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 Merck Frosst Canada Inc. Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists
WO2007057225A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Synthon B.V. Process for making montelukast and intermediates therefor
WO2008032099A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cipla Limited Process for the preparation of montelukast, and intermediates therefor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2053209C (en) 1990-10-12 1998-12-08 Michel L. Belley Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
TW448160B (en) * 1993-12-28 2001-08-01 Merck & Co Inc Novel dicyclohexylamine salt and process for the preparation of leukotriene antagonists
US20050107612A1 (en) * 2002-12-30 2005-05-19 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of montelukast and its salts
ATE500225T1 (de) 2004-07-19 2011-03-15 Matrix Lab Ltd Verfahren zur herstellung von montelukast und salzen davon
US20100168432A1 (en) * 2005-07-05 2010-07-01 Matrix Laboratories Ltd Process for the Preparation of Montelukast

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0500360A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 Merck Frosst Canada Inc. Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists
WO2007057225A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Synthon B.V. Process for making montelukast and intermediates therefor
WO2008032099A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cipla Limited Process for the preparation of montelukast, and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
EP2185517B1 (en) 2012-09-19
US20100204476A1 (en) 2010-08-12
US8163924B2 (en) 2012-04-24
EP2185517A1 (en) 2010-05-19
WO2009016191A1 (en) 2009-02-05
ES2395439T3 (es) 2013-02-12
ES2320077B1 (es) 2010-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2372414T3 (es) Procedimiento de purificación de montelukast y sus sales de aminas.
US8884016B2 (en) Apixaban preparation process
US7417149B2 (en) Process for the preparation of Montelukast
ES2929327T3 (es) Proceso para la preparación de Indacaterol e intermedios del mismos
ES2893473T3 (es) Proceso químico
ES2960051T3 (es) Proceso para la producción de ozanimod
EP1513846B1 (en) Process of preparation of olanzapine form i
EP1996595A2 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1-OXA- OR l-THIA-)3- CEPHEM DERIVATIVES AND RELATED INTERMEDIATES
JP2009515922A (ja) モンテルカストを製造するためのプロセスおよびそのための中間体
ES2837035T3 (es) Procedimientos para la preparación de 4-alcoxi-3-(acil o alquil)oxipicolinamidas
ES2320077B1 (es) Proceso de preparacion de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo.
ES2333537T3 (es) Procedimiento de preparacion de carvedilol y sus enantiomeros.
ES2361239T3 (es) Procedimiento de purificación de montelukast.
JP2003506425A (ja) ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法
KR20130090472A (ko) 디플루오로메틸티오아세트산의 신규한 염, 이의 제조방법 및 상기 염을 이용한 （７Ｒ）―벤즈히드릴 ７―（２―（디플루오로메틸티오）아세트아미노）―３―（클로로메틸）―７―메톡시―８―옥소―５―옥사―１―아자―비시클로［４.２.０］ｏｃｔ―２―엔―２―카르복실레이트의 제조방법
EP2142508A2 (en) Process for the preparation of sodium salt of l-(((l(r)-(3-(2-(7-chloro-2- quinolinyl)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(l-hydroxy-l- methylethyl)phenyl)propyl)sulfanyl)methyl)cyclopropaneacetic acid
JP5977289B2 (ja) イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法
ITMI20090663A1 (it) Procedimento per la purificazione di paliperidone
ES2621804T3 (es) Procedimiento de síntesis de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo y su aplicación a la síntesis de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable
JP6059157B2 (ja) モンテルカスト中間体のカンファースルホン酸塩
ES2283781T3 (es) Procedimiento para producir un compuesto de 1,2,3-triazol.
JPWO2003097634A1 (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造方法
ES2247657T3 (es) Derivados de la 1-fenilpirrolidona que presentan actividad optica.
KR100199101B1 (ko) 새로운 아민화합물 및 그 산부가염
TW202229229A (zh) 4-硼-l-苯基丙胺酸及其中間體之製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20090518

Kind code of ref document: A1

FG2A Definitive protection

Ref document number: 2320077B1

Country of ref document: ES

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20180912