KR100199101B1 - 새로운 아민화합물 및 그 산부가염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 새로운 아민화합물 및 그 산부가염에 관한 것으로, 상기의 화합물은 항균활활성을 갖는 각종 퀴놀론 유도체 화합물의 도입기로 사용되는 원료 화합물 또는 중간체로서 매우 유용하며 이러한 본 발명의 신규 화합물을 퀴놀론의 모핵에 도입한 신규 항균제는 광범위의 항균활성을 나타낸다.
상기의 일반식(Ⅰ)에서 k는, 0, 1, 2 Ⅰ은 1, 2 m은 1, 2 n은 0, 1을 나타내며 R1, R2는 서로 같거나 다르며 각각 수소원자, 할로겐 원자, 탄소수 1-6개의 알킬기이거나, 또는 R1과 R2가 서로 연결되어를 형성할 수 있다(여기에서 p는 1내지 3의 정수이다). R3및 R4는 서로 같거나 다르며, R3와 R4가 서로 같을 경우 R3및 R4는 수소원자 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 나타내며, R3, R4가 서로 다를 경우 R3는 수소원자 또는 탄소수 1-6개의, 알킬기를 나타내고 R4는 벤질기, t-부톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 트리플루오로메틸카르보닐기와 같은 아민 보호기를 나타내며 HA는 유기산 또는 무기산을 나타낸다.

Description

새로운 아민 화합물 및 그 산부가염
본 발명은 다음의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 새로운 아민 화합물 및 그 산부가염에 관한 것이다.
상기의 일반식(Ⅰ)에서 k는 0, 1, 2, 1은 1, 2 m은 1, 2, n은 0, 1을 나타내며 R1, R2는 서로 같거나 다르며 각각 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1-6개의 알킬기이거나, 또는 R1, R2가서로 연결되어를 형성할 수도 있다(여기에서 p는 1내지 3의 정수이다.). R3, R4는 서로 같거나 다르며, R3, R4가 서로 같을 경우 R3, R4는 수소원자 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 R3, R4가 서로 다를 경우R3는 수소원자 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 나타내고 R4는 벤질기, t-보톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 틀리플로오로메틸카르보닐기와 같은 아민 보호기를 나타내며 HA는 유기산 또는 무기산을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 R1과 R2이그룹을 나타내는 경우에는 다음의 구조식 (Ia)로 나타내진다.
일반식(Ⅰ)로 표시된 화합물은 3번과 4번 위치의 비대칭 탄소로 인한 광학적 이성질체를 포함하며 모든 광학 이성질체 및 그들의 혼합물은 편리상 단일 구조식으로 표기한다. 본 발명에서 알킬기라 함은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 저급알킬을 의미하며 할로켄 원자는 염소, 브롬, 플루오로, 요오드를 의미한다.
일반적으로 퀴놀론 카르복실산 항균제는 뛰어난 항균력과 광범위한 항균활성을 나타내는 화합물로서 이미 널리 상업적으로 사용되고 있으며 그 대표적인 예로서는 노플록사신, 오플록사신, 시플록사신, 스파플록사신 등이 현재 시판중에 있다. 그러나 이들 항균제의 경우 그람양성균에 대한 항균력이 약하고 또한 내성균의 발현으로 인하여 새로운 항균제의 개발이 요구되어지고 있다.
이에, 본 발명자들은 상술한 바와 같은 퀴놀론계 항균제의 단점을 보완하기 위해 기존의 퀴놀론 모핵의 C-7 위치에 새로운 아민기를 찾아내려는 연구결과 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 퀴놀론계 항균 화합물에 도입되는 매우 유용한 중간체인 상기 일반식(Ⅰ) 및 (Ia) 새로운 아민 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
이러한 본 발명의 상기 일반식(Ⅰ)의 제조방법을 살펴보면 다음의 스킴Ⅰ로서 화학반응식을 나타낼 수 있으며, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 출발물질은 공지의 화합물로서 예를 들면 3-피롤리디놀(Aldrich's reagent), 3-피페리디놀(Aldrich's reagent), 4-피페리디놀(Aldrich's reagent), 3-히드록시메틸피페리딘(Aldrich's reagent), 3-히드록시메틸피페리딘(J. Org. Chem 26, 1519(1961))등이 있다.
상기 화학반응식에서 k, l, m, n, p, R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같으며, R5는 벤질, 페닐에틸, 디페닐, t-보시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 에톡시 카르보닐 등의 아민 보호기를 나타내고 N=Pa는 피탈이미도, 석신이미도기를 나타낸다.
상기의 반응과정에서 화합물(Ⅲ)은 화합물(Ⅱ)로부터 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등와 같은 유기염기 존재하에서 벤질브로마이드, 벤질클로로포메이트, 디-t-부틸 디카보네이트 등과 같은 아민 보호기능을 할 수 있는 화합물과 반응을 시켜 아민 보호기를 함유하는 화합물(Ⅲ)을 제조하고 이 화합물을 디메틸아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀 존재하에서 N-히드록시프탈이미드 또는 N-히드록시석신이미드와 반응시켜 화합물(Ⅳ)를 제조한다.
화합물(Ⅳ)를 메탄올, 에탄올과 같은 알콜용매 존재하에서 히드라진과 반응시켜 화합물(Ⅴ)을 제조하고 이 화합물을 트리에틸아민과 같은 유기염기 존재하에서 상기에서 명시된 R3또는 R3에 해당하는 알킬할라이드 또는 에틸클로로포메이트, 디-t-부틸 디카보네이트, 벤질클로로포메이트와 반응시켜 화합물(Ⅵ)을 제조하고 이 화합물을 팔라듐 또는 니켈촉매 존재하에서 수첨반응을 실시하여 상기의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 이와 같은 본 발명에 따라 제조된 상기의 일반식(Ⅰ)의 새로운 아민 화합물은 항균활성을 갖는 각종 퀴놀론 유도체 화합물의 도입기로 사용되는 원료화합물 또는 중간체로서 매우 유용하며 이러한 본 발명의 신규화합물을 퀴놀른의 모핵에 도입한 신규 퀴놀론 항균제는 광범위의 항균활성을 나타낸다.
다음의 실시예로 본 발명을 상세히 설명하는 바 다음의 실시예에 의해서 한정되어지는 것은 아니다.
[참고예 1]
7, 7-에틸렌디옥시-5-[(IR)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄.
클로로포름용매에 1-아세틸시클로프로판카르복실산(10g)을 용해시킨 후 트리메틸아민 11ml을 첨가한 후 반응물을 -40℃로 냉각시키고 에틸클로로포메이트(8.2ml)를 적가한다. 30분간 교반 후 (R)-(+)-1-페닐에틸아민(11.1ml)를 적가한 후 2시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 묽은 염산, 포화탄산수소나트륨용액, 물의 순서로 세척한 후 건조하고 농축하여 (R)-N-(1-페닐에틸)-1-아세틸-1-시클로프로판카복사아미드 20g을 제조한 후 다음 반응에 사용하였다.
앞에서 제조한 화합물은 (R)-N-(1-페닐에틸)-1-아세틸-1-시클로프로판카복사아미드 90g, 에틸렌글리콜 87ml, 파라톨루엔술폰산 4g을 벤젠용매에서 30시간 동안 물을 제거하면서 환류시킨 후 상온으로 냉각시키고 물을 첨가한 다음 벤젠용매로서 추출한다. 추출된 유기층을 포화탄산수소나트륨 용액으로 세척하여 준후 건조시키고 농축하여 잔사를 얻고 이 잔사를 디클로메탄에 희석시키고 브롬(16ml)/디옥산 혼합물에 적가시키고 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 10%소디움티오설페이트 수용액으로 세척하여 주고 건조시킨 후 농축하여 잔사를 얻어 다음반응에 사용하였다. 앞에서 얻은 잔사 73g을 디메틸포름아미드 200ml에 용해 시킨후 60% 소디움하이드라이드 10g을 조금씩 첨가하고 첨가 완료 후 밤샘교반을 시킨다. 반응 혼합물을 애틸아세테이트/물 용액에 희석시킨 후 유기층을 분리하여 물로 세척하여준 후 건조하고 농축한 후 잔사를 얻고 이 잔사 25g을 테트라히드로퓨란에 희석시키고 리튬알루미늄하이드라이드 9g을 가하여 4시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 물 9ml, 15% 수산화나트륨 9ml, 물 27ml를 차례로 가하고 불용성 물질을 여과하여 제거하여 준 후 농축하여 잔사를 얻고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 하합물을 21g을 얻었다.
[참고예 2]
7-히드록시-5-[(1R)-페닐에틸]-5-아자스피로92,4]헵탄.
7,7-에틸렌디옥시-5-[(1R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄 21g을 아세톤 용매에 녹이고 1N-염산 300ml를 첨가하여 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축시킨 후 포화탄산수소나트륨 용액에 희석시키고 에틸에테르로 추출하 후 건조 시키고 잔사를 얻고 이 잔사를 메탄올 용매에 녹이고 -20℃로 냉각한 후 소디움보로하이드라이드 1.5g을 조금씩 첨가한 후 상온에서 2시간 교반한 후 5% 염산으로 중화시키고 생성된 고체는 여과하여 제거한다. 여액을 농축시킨 후 클로로포름으로 추출하고 건조하여 목적화합물 12g을 얻었다.
[실시예 1]
3-(1-벤질피롤리디녹시)프탈리미드
무수 테트라히드로퓨란 200ml에 1-벤질-3-피롤리디놀 8g(45mmol), 트리페닐 포스틴11.8g(45mmol)과 N-히드록시프랄리미드 7.3g(45mmol)을 차례로 가하여 녹인 후 0℃에서 디에틸아조다카르복실레이트7.8mmol(49.5mmol)을 천천히 첨가한 후 상온에서 24시간 동안 교반시켰다.
반응물을 농축시킨 후 디에틸에테르를 가하여 생성되는 트리페닐폭스핀옥사이드를 거른 다음 칼럼크로마토그래피를 사용하여 목적화합물 7.5g을 분리하였다(수율 58%).
[실시예 2]
O-[3-(1-벤질피롤리디닐)]히드록실아민
3-(1-벤질피롤디녹시)프탈리미드 6.56g(18mmol)을 50ml 에탄올에 묽히고 히드라진 하이드레이트 1.1ml(18mmol)을 가해 2시간 동안 저어준 후 디에틸에테르로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후 농축하여 칼럼크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 2.6g을 얻었다(수율 60%).
[실시예 3]
O-(3-피롤리디닐)히드록실아민
O-[3-(1-벤질피롤디닐)]히드록시아민 2.3g(11.9mmol)을 에탄올에 묽히고 10%팔라듐 0.2g을 현탁시킨 다음 상온에서 3시간동안 30psi의 수소압력을 가하여 교반시킨 후 여과하여 여과액을 농축하여 목적화합물 900mg을 얻었다(수율 70%)
[실시예 4]
3-(1-벤질-4-메틸피롤리디녹시)프롤리미드
무수 테트라히드로퓨란 200ml에 1-벤질-4-메틸-3-피놀리디놀(J. Med. Chem. 1992, 35, 4205) 10g(52mmol), 트리페닐포스핀 13.6g(52mmol)과 N-히드록시프탈리미드 8.47g(52mmol)을 차례로 가하여 녹인 후 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트 9.0ml(57mmol)을 천천히 첨가한 후 상온에서 24시간 동안 교반시켰다.
반응물을 농축시킨 후 디에틸에테르를 가하여 생성되는 생성물을 거른 다음 칼럼크로마토그래피를 사용하여 목적화합물 9.2g을 분리하였다(수율 60%)
[실시예 5]
O-[3-(1-벤질-4-메틸피롤리디닐)]히드록실아민
3-(1-벤질-4-메틸피롤리디녹시)프탈리미드 8g(23mmol)을 100ml dpxksdhfdp anfrglrh glemfkwls gkdlemfpdlxm 1.4ml(23mmol)를 가해 2시간동안 저어준 후 디에틸 에테르와 증류수로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후 농축하여 칼럼크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 3.5g을 얻었다(수율 65%)
[실시예 6]
O-[3-(4-메틸피롤리디닐)]히드록실아민
O-[3-(4-메틸피롤리디닐)]히드록실아민 5g(25.9mmol)을 150ml에탄올에 묽히고 10%팔라듐 0.35을 현탁시킨 다음 상온에서 3시간동안 30psi의 수소압력을 가하여 교반시킨 후 여과하여 여과액을 농축시켜 목적화합물 2.1g을 얻었다(수율 85%)
[실시예 7]
3-(1-벤질-4-디메틸피롤리디녹시)프탈리미드
무수 테트라히드로퓨란 200ml에 1-벤질-4-디메틸-3-피롤리디놀(J. Med. 1992, 35, 4205) 10g(48mmol), 트리페닐포스핀 12.6g(48mmol)과 N-히드록시프탈리미드 7.82g(48mmol)을 차례로 가하여 녹인 후 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트 8.4ml(53mmol)을 천천히 가한 후 상온에서 24시간동안 교반시켰다.
반응물을 농축시킨 후 디에틸에테르를 가하여 생성되는 생성물을 거른 다음 칼럼크로마토그래피를 사용하여 목적 화합물 8.9g을 분리하였다(수율 58%)
[실시예 8]
O-[3-(1-벤질-4-디메틸피롤리디닐)]히드록실아민
3-(1-벤질-4-디메틸피롤리디녹시)프탈리미드 10g(27mmol)을 100ml의 에탄올에 묽히고 히드라진 하이드레이트 1.7ml(27mmol)를 가해 2시간 동안 저어준 후 디에틸에테르와 증류수로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후 농축하여 칼럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 4.2g을 얻었다(수율 69%)
[실시예 9]
O-[(3-(4-디메틸피롤리디닐)]히드록실아민
O-[(3-(4-디메틸피롤리디닐)]히드록실아민 5g(22.4mmol)을 150ml에탄올에 묽히고 10%팔라듐 0.3g을 현탁시킨 다음 상온에서 3시간 동안 30psi의 수소압력을 가하여 교반시킨 후 여액을 농축시켜 목적화합물 2.0g을 얻었다(수율 83%)
[실시예 10]
1-벤질-4-플루오르-3-피롤리디놀
N-벤질-3,4-에폭시피롤리딘(J. Med. Chem. 1992, 35, 4205) 25g(14mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 100ml에 묽히고 테트라부틸암모늄플루오라이드 42ml(1.0MTHF용액)를 가한 다음 1시간동안 환류시켰다. 증류수 10ml를 넣고 10분간 저어준 다음 농축한 후 에틸아세테이트와 증류수로 추출하고 탄산수소나트륨 수용액으로 유기층을 두 번 씻어준다. MgSO4로 건조하고 감압농축시켜 칼럼크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 1.7g을 얻었다(수율 61%)
[실시예 11]
7-에틸아미노옥시-5-벤질-5-아자스파이로[2,4]헵탄
7-아미노옥시-5-벤질-5-아자스파이로[2,4]헵탄 5g(22.7mmol)을 무수 디클로로메탄 150ml에 묽힌 후 트리에틸아민 4.4ml(29.5mmol)을 가한 후 0℃에서 아세틸클로라이드 24.2ml을 천천히 가한다. 2시간동안 저어준 후 100ml탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 MgSO4로 건조한 후 농축시켜 7-아세틸아미노옥시-5-벤질-5-아자스파이로[2,4]헵탄 4.8g을 얻었다. 이것을 무수 테트라히드로퓨란 100ml에 묽힌 다음 0℃에서 리튬알루미늄히드라이드 0.9g을 천천히 가한 다음 상온에서 48시간동안 저어준다. 반응액을 0℃로 냉각하고 3㎖의 증류수를 가한 다음 침전물을 제거하고 여액을 농축시킨다. 농축액을 에틸아세테이트 100ml에 묽힌 후 소금물로 씻어주고 무수 MgSO4로 건조 후 감압농축하여 목적 화합물 3.1g을 얻었다(수율 55%)
[실시예 12]
8-에틸아미노옥시-5-아자스파이로[2,4]헵탄
7-에틸아미노옥시-5-벤질-5-아자스파이로[2,4]헵탄 3g을 100ml 에탄올에 묽히고 10%팔라듐 0.3g을 현탁시킨 다음 상온에서 3시간 동안 30psi의 수소압력을 가하여 교반시킨 후 여과하여 여과액을 농축시켜 목적화합물 1.2g을 얻었다(수율 78%)
[실시예 13]
7-N,N-디메틸아미노옥시-5-아자스파이로[2,4]헵탄
7-아미노옥시-5-벤질-5-아자스파이로[2,4]헵탄 5g(22.7mmol)을 무수 디클로로메탄 150ml에 묽힌 후 트리에틸아민 8.0ml(53.6mmol)을 가하고 0℃에서 이오도메탄 9.7ml(68.1mmol)을 천천히 적가한다. 온도를 서서히 높여 상온에서 2시간 저어준 후 반응용액을 소금물로 두 번 씻어주고 무수 MgSO4로 건조시켜 농축시킨다. 이것을 150ml의 에탄올에 묽히고 10%팔라듐 0.3g을 현탁시킨 다음 상온에서 3시간동안 30psi의 수소압력을 가하여 교반시킨 후 여과하여 여과액을 농축시켜 목적화합물 2.2g을 얻었다(수율 72%)

Claims (1)

  1. 다음의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 새로운 아민화합물 및 그 산부가염.
    상기의 일반식(Ⅰ)에서 k는 0, 1, 2 Ⅰ은 1, 2 m은 1, 2 n은 0, 1을 나타내며 R1, R2는 서로 같거나 다르며 각각 수소원자, 할로겐 원자, 탄소수 1-6개의 알킬기이거나, 또는 R1과 R2가 서로연결되어를 형성할 수 있다(여기에서 p는 1내지 3의 정수이다.). R3및 R4는 서로 같거나 다르며, R3와 R4가 서로 같을 경우 R3및 R4는 수소원자 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 나타내며, R3, R4가 서로 다를 경우 R3는 수소원자 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 나타내고 R4는 벤질기, t-부톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 트리플루오로메틸카르보닐기와 같은 아민보호기를 나타내며 HA는 유기산 또는 무기산을 나타낸다.
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