JP7341049B2 - イグラチモド誘導体またはその塩の製造方法 - Google Patents
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Description
で表わされるイグラチモド誘導体前駆体またはその塩を、有機塩基の存在下、環化剤を用いて環化反応を行うことを特徴とする、下記式(3)
で表わされるイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法である。
で表わされる有機塩基から選択される少なくとも1種の有機塩基であることが好ましく、環化剤はN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールであることが好ましい。
本発明において、イグラチモド誘導体前駆体またはその塩は、下記式(2)
本発明において、式(2)で表わされるイグラチモド誘導体前駆体またはその塩から式(3)で表わされるイグラチモド誘導体またはその塩を製造するための環化反応は、式(1)で表される副生成物UK-3誘導体の生成を抑えるために有機塩基存在下で行う。
で表わされる有機塩基から選択される少なくとも1種の有機塩基であることが好ましい。
本発明において、式(2)で表わされるイグラチモド誘導体前駆体またはその塩から式(3)で表わされるイグラチモド誘導体またはその塩を製造するための環化反応時に用いられる環化剤としては、たとえば、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールもしくはN,N-ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのN,N-ジメチルホルムアミドジ低級アルキルアセタール、N,N-ジメチルホルムアミドジシクロヘキシルアセタールなどが挙げられる。好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。
本発明において、環化反応により得られるイグラチモド誘導体またはその塩は、下記式(3)
本発明においては、有機塩基の存在下、式(2)で表わされるイグラチモド誘導体前駆体またはその塩を、環化剤を用いて環化反応を行って、式(3)で表わされるイグラチモド誘導体またはその塩を製造する。該環化反応は有機溶媒中で行うことができる。
有機溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、極性の高い有機溶媒であることが好ましい。
本発明においては、上記反応を実施したのちイグラチモド誘導体またはその塩は、次のような方法により分離することができる。例えば、10%塩化水素水溶液を反応系内が酸性になるまで加えると固体が析出する。析出した固体をろ取し、含水アセトンで固体を洗浄し、減圧下で乾燥すればよい。
装置:液体クロマトグラフ装置(Waters Corporation製)
検出器:紫外吸光光度計
測定波長:240nm
カラム:内径4.6mm、長さ250mmのステンレス管に、粒子径5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
移動層B:アセトニトリル
移動層の送液:移動層 A 及び移動層 B の混合比を次のように変えて濃度勾配制御する
カラム温度:30℃付近の一定温度
測定定時間:50分
保持時間: イグラチモド:8.11分(RRT1.00)
UK-3:10.36分(RRT1.28)
イグラチモド前駆体:5.53分(RRT0.68)
N,N-ジメチルホルムアミド30mLとイグラチモド前駆体10g(27.45mmol)に、トリエチルアミン8.33g(82.33mmol)の混合物に、0~10℃の温度にてN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール9.81g(82.33mmol)を加えた。この混合物を0~10℃において3時間撹拌した(転化率:64.3%)。その後に反応混合物を35℃に昇温して1.5時間撹拌した(転化率:99.9%)。該反応混合物を0~10℃へ冷却し、アセトンを90mL加えた。10%塩化水素水溶液50.0gを加えて酸性とし、析出した固体をろ取した。50%含水アセトン10mLで二回洗浄し、減圧下50℃にて乾燥して、白色固体として8.21g(収率82%、HPLC純度99.76%)のイグラチモドを得た。表2に環化反応後の反応系中のイグラチモドとUK-3の生成率を示した。
N,N-ジメチルホルムアミド3mLとイグラチモド前駆体1.0g(2.74mmol)、トリエチルアミン0.83g(8.23mmol)の混合物に、0~10℃の温度にてN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.98g(8.23mmol)を加えた。この混合物を40℃において3時間撹拌して、イグラチモドを得た(転化率:99.9%)。表2に環化反応後の反応系中のイグラチモドとUK-3の生成率を示した。
N,N-ジメチルホルムアミド0.45mLとイグラチモド前駆体0.15g(0.412mmol)およびピリジン97.7mg(1.24mmol)の混合物に、0~10℃にて環化剤のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.15g (1.24mmol)を加えた。この混合物を0~10℃にて2時間撹拌した(転化率:91.6%)。その後、反応混合物を40℃に昇温し1時間撹拌して、イグラチモドを得た(転化率:99.9%)。表2に環化反応後の反応系中のイグラチモドおよびUK-3の生成率を示した。
N,N-ジメチルホルムアミド0.45mLとイグラチモド前駆体0.15g(0.412mmol)の混合物に、0~10℃の温度にて環化剤のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.15g(1.24mmol)を加えた。この混合物を0~10℃において同温範囲内で2時間撹拌した(転化率94.0%)。反応混合物を40℃に昇温し、1時間撹拌して、イグラチモドを得た(転化率:99.9%)。表2に環化反応後の反応系中のイグラチモドの生成率およびUK-3の生成率を示した。
N,N-ジメチルホルムアミド3mLとイグラチモド前駆体1.0g(2.74mmol)の混合物に、0~10℃の温度にて環化剤のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.82g(6.86mmol)および氷酢酸165mg(2.74mmol)を順次加えた。この混合物を17.5℃において4時間撹拌した(転化率90.0%)。表2に環化反応後の反応系中のイグラチモドの生成率、およびUK-3の生成率を示した。
表2に示した有機塩基又は酸を用いた以外は実施例3と同様にして環化反応を行い、イグラチモドを得た。表2に環化反応後の反応系内のイグラチモドの生成率およびUK-3の生成率を示した。
表2に示した有機塩基又は酸を用いた以外は実施例2と同様にして環化反応を行い、イグラチモドを得た。表2に環化反応後の反応系内のイグラチモドの生成率およびUK-3の生成率を示した。
Claims (4)
- 下記式(2)
で表わされるイグラチモド誘導体前駆体またはその塩を、有機塩基の存在下、環化剤を用いて環化反応を行うことを特徴とする、下記式(3)
で表わされるイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法。 - 有機塩基が、下記式(4-1)、(4-2)、(4-3)又は(4-4)
式(4-2)中、R6は、置換基で置換されていてもよいアルキル基、置換基で置換されていてもよいアラルキル基、又は水素原子である。また、Xは-CH2-、-NH-、-NMe-、-O-、-S-、-S(=O)-又は-SO2-から選ばれる基である。l、mはそれぞれ独立して0~10から選ばれる整数である。
式(4-3)中、R7は、ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ニトリル基、ニトロ基、アルデヒド基、ケトン基、アルキル基又はアラルキル基から選ばれる置換基である。nは0~5から選ばれる整数であり、nが2以上の場合、R7はそれぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。
式(4-4)中、Yは、-CH2-、-NH-又は-NMe-から選ばれる基である。oは、1~5から選ばれる整数である)。
で表わされる有機塩基から選択される少なくとも1種の有機塩基である、請求項1記載のイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法。 - 環化剤がN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである、請求項1記載のイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法。
- 環化反応を、転化率が50%以上となるまで-10~20℃において行う、請求項1記載のイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法。
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-
2019
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Chinese Journal of New Drugs,2006年,Vol.15、No.23,pp.2042-2044 |
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