JP2006520345A

JP2006520345A - ２−シアノ−３−ヒドロキシ−ｎ−（フェニル）ブタ−２−エンアミドの製法

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Publication number: JP2006520345A
Application number: JP2006504568A
Authority: JP
Inventors: ヨッヘン・ハーハテル; ベルント・ナイゼス; ヴィルフリート・シュヴァープ; ローラント・ウーツ; マルティン・ツァーン
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2003-03-18
Filing date: 2004-03-06
Publication date: 2006-09-07
Anticipated expiration: 2024-03-06
Also published as: CN1756737A; CY1110722T1; DE10311763A1; KR101072237B1; KR20050120647A; JP4546952B2; EP1606246B1; HK1086818A1; CA2519209C; EP1606246A1; PT1606246E; SI1606246T1; PL1606246T3; DE502004011176D1; IL170934A; RU2330838C2; DK1606246T3; CA2519209A1; AR043624A1; MXPA05009764A

Abstract

本発明は、フェニル−置換２−シアノ−Ｎ−（フェニル）アセトアミドを塩基、無水酢酸および少なくとも一種の溶媒の存在下に変換させ、そして得られた２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニル誘導体）ブタ−２−エンアミドを酸性化によって結晶化させることによって、シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニル）ブタ−２−エンアミドを得る方法に関する。

Description

本発明は、２−シアノ−Ｎ−（フェニル）アセトアミドから２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニル）ブタ−２−エンアミドを製造する方法、特に２−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドからの２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エンアミドの製造に関する。

化合物２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エンアミドは既知である（ＵＳ５,６７９,７０９）。２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エンアミドの製法は、例えばＵＳ５,５１９,０４２またはＵＳ５,７００,８２２に記載されている。既知の方法の不利な点は、低収率および低純度にある。

２−シアノ−Ｎ−（フェニル）アセトアミドから無水酢酸および水酸化ナトリウムの存在下で２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニル）ブタ−２−エンアミドを製造しうることが見いだされた。

従って、本発明は、
式Ｉ

（式中、
Ｒ１は、
ａ）−ＣＦ₃、
ｂ）−Ｏ−ＣＦ₃、
ｃ）−Ｓ−ＣＦ₃、
ｄ）−ＯＨ、
ｅ）−ＮＯ₂、
ｆ）ハロゲン、
ｇ）ベンジル、
ｈ）フェニル、
ｉ）−Ｏ−フェニル、
ｋ）−ＣＮ、
ｌ）１）（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
２）ハロゲン、
３）−ＯＣＦ₃ または
４）−Ｏ−ＣＨ₃
で一置換または多置換されている−Ｏ−フェニルであり、そして

Ｒ２は、
ａ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
ｂ）ハロゲンまたは
ｃ）水素原子である）
を有する化合物の製法において、
式ＩＩ

（式中、
Ｒ１およびＲ２は先の定義のとおりである）
を有する化合物を少なくとも一種の塩基、無水酢酸および少なくとも一種の溶媒の存在下に反応させ、そして次に得られた式Ｉの化合物を単離することを含む上記製法に関する。

さらに、本発明は、
式ＩＶ

を有する化合物を水、水酸化ナトリウム、無水酢酸および追加の溶媒の存在下に反応させ、そして次に得られた式ＩＩＩ

の化合物を単離する上記式ＩＩＩを有する化合物の製造方法に関する。

式Ｉの化合物の製造において、先ず式ＩＩの化合物、即ち（２−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド）を溶媒に入れ、そして得られた溶液または懸濁液を冷却する手順に従う。次いで、水性水酸化ナトリウムおよび無水酢酸を加え、そして次に得られた反応混合物を冷却しながら撹拌するかまたは振盪する。

適切な反応時間後に、酸を使用して式Ｉの化合物を析出させる。式Ｉの化合物を、例えば結晶化または例えば酢酸エチルまたはトルエンを使用して抽出することによって単離する。結晶化は懸濁液を冷却するかまたは溶媒をさらに蒸発させることにより促進される。

「溶媒」なる用語は、例えば以下のものを意味すると解される：
水、
有機溶媒、例えば：
ケトン溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン；
ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン；
アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノール；
エーテル、例えばジイソプロピルエーテル、ジエトキシメタン、またはジエチレングリコールジエチルエーテル；
炭化水素、例えばトルエン；
エステル、例えば酢酸エチル；
非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはＮ−メチルピロリドンまたは
前記溶媒の混合物、または
相間移動触媒、例えば第四級アンモニウムまたはホスホニウム塩、
例えばジメチルジテトラデシルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、Ａｌｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６（３−メチルトリオクチルアンモニウムクロリド）、テトラブチルアンモニウム水素サルフェート、またはテトラブチルホスホニウムクロリド；
クラウンエーテルまたはクリプタンド、例えば１８−クラウン−６またはクリプタンド２２２［＝４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ（８．８．８）ヘキサコサン［４，７，１３，１６，２１，２４−ＨＥＸＡＯＸＡ−１，１０−ＤＩＡＺＡＢＩＣＹＣＬＯ（８．８．８）ＨＥＸＡＣＯＳＡＮＥ］、またはポリエチレングリコールを使用することができ、これは水に混和し難い溶媒、例えばトルエンの場合に特に有利である。

「塩基」なる用語は、以下のものを意味すると解される：アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、様々な濃度の固体の形態またはアルカリ液の形態のカセイアルカリ、アルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カルシウム；アミド、例えばナトリウムアミド；アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、有機金属化合物、例えばｎ−ブチルリチウム；またはアミン、例えばジエチルイソプロピルアミンまたは上記有機塩基の混合物。

アルカリ液に存在する水は反応混合物の調製での計算に包含される。
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味すると解される。
「−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル」なる用語は、炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルを意味すると解される。
適当な酸は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、またはリン酸またはこれらの酸の混合物である。

好ましくは、本発明の反応については、式ＩＩまたはＩＶを有する化合物１００ｍｏｌ当たり無水酢酸１５０ｍｏｌ〜３００ｍｏｌおよび水酸化ナトリウム１００ｍｌ〜５５０ｍｏｌを使用する。

使用する溶媒の量は、一般には、式ＩＩまたはＩＶを有する化合物１ｋｇを基にして３ｋｇ〜１１ｋｇ、好ましくは４ｋｇ〜６ｋｇ、の量である。

反応時間は、一般には、混合物の組成および選択された温度範囲に基いて、数分間乃至２４時間、好ましくは１〜３時間である。
反応温度は−５℃〜５０℃、好ましくは０℃〜３０℃、特に１０℃である。

式ＩＩの化合物の出発基質、即ち２−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドの残留含量は、単離された２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エンアミド中では０.５％含量以下に低減された。

本発明の反応のための出発基質は、文献、例えばＤＥ１９００９４７から知られている方法に従って製造することができる。

本発明の方法による生成物は生物学的に活性を有し、例えば慢性関節リウマチまたは多発性硬化症の治療に適している。

本発明の方法の有利な特徴は、極めて短い反応時間、追加の精製工程の省略、製造された生成物の高収率および高純度にある。本発明の方法の有利な点は、式Ｉの化合物、即ち２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エンアミドを生成する本質的に完全な反応および１％未満の副生成物全含量にある。

実施例１
２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エンアミドの製造
２−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド２.５ｇおよびジメチルジテトラデシルアンモニウムブロミド０.１２７ｇをフリットを備えたＴｅｆｌｏｎ反応器に量り入れた。反応器をアルゴンでガスシールし、そしてジメトキシメタン１５ｍｌを装填した。振盪を開始し、内容物を１５℃に冷却した。５０％濃度のＮａＯＨ水溶液１.７３ｍｌを手動で加え、そして５〜２０分の間に総量２.１２ｍｌの無水酢酸を加えた。次に、反応混合物をＨＰＬＣで繰り返しモニターした。無水酢酸を加えた後、懸濁液をさらに８.５時間（ｈ）振盪した。

その後、反応器を５℃に冷却した。１０（分間）ｍｉｎの間に、水３.２０ｍｌおよびＨＣｌ（３７％）２.９０ｍｌをそれぞれ加え、反応器の内部温度を５℃に保持した。この温度で、内容物を１時間振盪した。次に、水１３.０ｍｌを各反応器に加え、１０℃に加温し、そして１時間振盪した。白色懸濁液をアルゴンで排出した。残留した固体を水１５.０ｍｌずつで３回洗浄し、４５℃および１５０ｍｂａｒで恒量まで乾燥し、秤量し、そしてＨＰＬＣで分析した。

２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エンアミドのＨＰＬＣ法
試験技術：液体クロマトグラフィー（ヨーロッパ薬局方）
装置：液体クロマトグラフ：ＷａｔｅｒｓＡｌｌｉａｎｃｅＳｅｐａｒａｔｉｏｎｓＭｏｄｕｌｅ２６９０
カラム：材料：ステンレススチール
長さ：１００ｍｍ
内径：４.６ｍｍ
固定相：ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙ−Ｃ１８
粒子サイズ３.５μｍ
移動相：アセトニトリル：３５０ｍｌ
水：６５０ｍｌ
トリエチルアミン：５ｍｌ
Ｈ₃ＰＯ₄ ８５％を使用してｐＨ６.０に調節する
注入量：１０μｌ
試料アプリケーター温度: １２℃
カラム温度：２０℃
流量：０.８ｍｌ／分
操作時間：４５分
検出：ＵＶ／Ｖｉｓ，２１０ｎｍ
標準液：対照標準１４.０ｍｇをアセトニトリル２ｍｌ中で音波処理し、２０ｍｌとする。
試験溶液：物質１２.５ｍｇをアセトニトリルＲで溶解して２５ｍｌとする。
保持時間（分）：絶対相対
２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−[(４− ６.４±１０％１.０
トリフルオロメチル)フェニル］ブタ−２
−エンアミド：
２−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロ１２.８±１０％２.０±１０％
メチルフェニル）アセトアミド：
４−トリフルオロメチルアニリン：１４.１±１０％２.２±１０％
計算式：ＡＢ・１００／ΣＡ＝％副生成物
ＡＢ＝試験溶液のクロマトグラム中でのそれぞれの副生成物のピーク領域
ΣＡ＝注入ピークを除いた試験溶液のクロマトグラム中での全ての副生成物のピーク領域の総和

実施例２〜７
表１の実験を実施例１と同様にして実施した。

実施例８：
２−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド２.５ｇおよびアセトン１５ｍｌをフリットを備えたＴｅｆｌｏｎ反応器に充填した。振盪を開始し、混合物を１５℃に冷却した。５０％濃度のＮａＯＨ水溶液１.７３ｍｌを手で加え、そして５〜２０分の間に総量２.１２ｍｌの無水酢酸を加え、サンプリングおよびＨＰＬＣモニターを繰り返して実施した。無水酢酸を加えた後、懸濁液をさらに８.５時間（ｈ）振盪し、５℃に冷却した。１０分間の間に、水３.２０ｍｌおよびＨＣｌ（３７％）２.９０ｍｌをそれぞれ加え、反応器の内部温度を５℃に保持した。この温度で、内容物を１時間振盪した。次に、水１３.０ｍｌを加え、混合物を１０℃に加温し、そして１時間振盪した。白色懸濁液をアルゴンで排出した。残留した固体を脱イオン水１５.０ｍｌずつで３回洗浄し、４５℃および１５０ｍｂａｒで恒量まで乾燥し、秤量し、そしてＨＰＬＣで分析した。収量２.７６ｇ（理論値の９２％、ＨＰＬＣ純度９８.３）

実施例９：
２−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド９.１ｇを２００ｍｌ四つ口フラスコに量り入れ、次いでメチルイソブチルケトン４９ｍｌを加えて懸濁させ（微黄色の低粘度懸濁液）、これを次に１０℃に冷却した。この温度で３３％濃度のＮａＯＨ水溶液１７.８ｍｌをメスシリダーから直接加えた。この間に、温度が１２℃に上
昇し、撹拌が難しいクリーム色の懸濁液が形成された。これを１０分間激しく撹拌した。その後、１時間２０分の間に、無水酢酸９.７ｍｌを７〜１２℃で滴加した。この間に、粘性の懸濁液が僅かに濁った橙色の溶液に変換され、滴加５０分後（約７ｍｌ滴加した）、この溶液から固体が晶出し、この結果として、自発的な温度上昇が認められた（最大約１２℃）。サンプリングおよびＨＰＬＣ分析によると、出発物質２−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドの約１.２９％ピーク領域がなお反応混合物中に存在していた。滴加を中断することはなかった。約１時間２０分後の滴加の終了時では、ＨＰＬＣ分析によると、完全な変換が達成された（２−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドの約０.１３％ピーク領域）。混合物を、３〜５℃に冷却しながら、さらに５０分間撹拌した。次に、この温度で水１１.５ｍｌを１０分間の間に滴加し、混合物はｐＨ７.１を示した。
次いで、３７％濃度のＨＣｌ１６ｍｌを１時間の間に滴加し、それにより恒温でｐＨが１.１に達した。さらに２５分間撹拌した後もｐＨはなお１.１であった（約７ｍｌのＨＣｌ直後で、クリーム色の不均一で撹拌可能な懸濁液）。次の２０分以内に、温度を１０℃に上昇させながら水４７.５ｍｌを滴加した。ｐＨは１.７に増加した。次に、混合物をさらに４０分間撹拌した。その後、懸濁液を
吸引除去し、残留物を塩化物が無くなるまで水３０ｍｌで５回洗浄した。クリーム色の固体が得られ、これを減圧下４０℃で乾燥した。
収量：９.８ｇ（理論値の９１％、ＨＰＬＣ純度９９.０）

表２による反応を実施例８および９と同様にして実施した。

Claims

式Ｉ

（式中、
Ｒ１は、
ａ）−ＣＦ₃、
ｂ）−Ｏ−ＣＦ₃、
ｃ）−Ｓ−ＣＦ₃、
ｄ）−ＯＨ、
ｅ）−ＮＯ₂、
ｆ）ハロゲン、
ｇ）ベンジル、
ｈ）フェニル、
ｉ）−Ｏ−フェニル、
ｋ）−ＣＮ、
ｌ）１）（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
２）ハロゲン、
３）−ＯＣＦ₃ または
４）−Ｏ−ＣＨ₃
で一置換または多置換されている−Ｏ−フェニルであり、そして
Ｒ２は、
ａ）（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
ｂ）ハロゲンまたは
ｃ）水素原子である）
で表わされる化合物の製法において、
式ＩＩ

（式中、
Ｒ１およびＲ２は上記定義のとおりである）
で表わされる化合物を少なくとも一種の塩基、無水酢酸および少なくとも一種の溶媒の存在下に反応させ、そして次に得られた式Ｉの化合物を単離することを含む上記製法。
式ＩＩＩ

で表わされる化合物を式ＩＶ

で表わされる化合物から製造し、そして次に得られた式ＩＩＩの化合物を単離する請求項１記載の方法。
使用する塩基が、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；固体の形態またはアルカリ液の形態のカセイアルカリ、アルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カルシウム；アミド、例えばナトリウムアミド；アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、有機金属化合物、例えばｎ−ブチルリチウム；またはアミン、例えばジエチルイソプロピルアミンまたはこれらの塩基の混合物である請求項１または２記載の方法。
使用する溶媒が、水、ケトン溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエトキシメタンまたはメチルイソブチルケトン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン；アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノール；エーテル、例えばジイソプロピルエーテル、ジエトキシメタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えばトルエン；エステル、例えば酢酸エチル；非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノンまたは上記溶媒の混合物、または相間移動触媒、例えば第四級アンモニウムまたはホスホニウム塩、例えばジメチルジテトラデシルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、３−メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、またはテトラブチルホスホニウムクロリド；クラウンエーテルまたは４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ（８．８．８）ヘキサコサン；またはポリエチレングリコールである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
式ＩまたはＩＩＩで表わされる化合物を、酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、またはリン酸またはこれらの酸の混合物を使用して析出させる請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
式ＩＩまたはＩＶで表わされる化合物１００ｍｏｌ当たり無水酢酸１５０ｍｏｌ〜３００ｍｏｌおよび水酸化ナトリウム１００ｍｌ〜５５０ｍｏｌを使用する請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
式ＩＩまたはＩＶで表わされる化合物１ｋｇを基にして３ｋｇ〜１１ｋｇ、好ましくは４ｋｇ〜６ｋｇの量で溶媒を使用する請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
反応温度が−５℃〜５０℃、好ましくは０℃〜３０℃、特に１０℃である請求項１〜７のいずれかに記載の方法。