ES2346215T3 - Procedimiento para preparar 2-ciano-3-hidroxi-n-(fenil)but-2-enamidas. - Google Patents
Procedimiento para preparar 2-ciano-3-hidroxi-n-(fenil)but-2-enamidas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2346215T3 ES2346215T3 ES04718192T ES04718192T ES2346215T3 ES 2346215 T3 ES2346215 T3 ES 2346215T3 ES 04718192 T ES04718192 T ES 04718192T ES 04718192 T ES04718192 T ES 04718192T ES 2346215 T3 ES2346215 T3 ES 2346215T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- quad
- compound
- formula
- phenyl
- moles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/26—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/27—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** R1 representa a) -CF3, b) -O-CF3, c) -S-CF3, d) -OH, e) -NO2, f) halógeno, g) bencilo, h) fenilo, i) -O-fenilo, k) -CN, l) -O-fenilo, monosustituido o polisustituido con 1) -alquilo (C1-C4), 2) halógeno, 3) -O-CF3, o 4) -O-CH3, y R2 representa a) -alquilo (C1-C4), b) halógeno o c) un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula II, **(Ver fórmula)** donde R1 y R2 son como se han definido antes, en presencia de anhídrido acético, al menos un disolvente y al menos una base del grupo de los hidróxidos alcalinos, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, sosa cáustica en forma sólida o en forma de lejías, amiduros, tal como amiduro sódico, alcoholatos, tal como metilato de sodio o terc.-butilato de potasio, compuestos organometálicos, tal como n-butil-litio, o mezclas de las bases, y después se aísla el compuesto de fórmula I resultante.
Description
Procedimiento para preparar
2-ciano-3-hidroxi-N-(fenil)but-2-enamidas.
La invención se refiere a un procedimiento para
preparar
2-ciano-3-hidroxi-N-(fenil)but-2-enamidas
a partir de
2-ciano-N-(fenil)acetamida,
en particular a la preparación de
2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)-fenil]but-2-enamida
a partir de
2-ciano-N-(4-trifluorometil-fenil)acetamida.
El compuesto
2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)fenil]but-2-enamida
es conocido (documento US 5.679.709). Se describen procedimientos
para preparar la
2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)fenil]but-2-enamida,
por ejemplo, en los documentos US 5.519.042 o US 5.700.822. Las
desventajas de los procedimientos conocidos son un bajo rendimiento
y una baja pureza.
Ahora se ha encontrado que
2-ciano-3-hidroxi-N-[fenil]but-2-enamidas
se pueden preparar a partir de
2-ciano-N-(fenil)acetamida
en presencia de anhídrido acético e hidróxido sódico.
La invención se refiere por lo tanto a un
procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R1 representa
- a) -CF_{3},
- \quad
- b) -O-CF_{3},
- \quad
- c) -S-CF_{3},
- \quad
- d) -OH,
- \quad
- e) -NO_{2},
- \quad
- f) halógeno,
- \quad
- g) bencilo,
- \quad
- h) fenilo,
- \quad
- i) -O-fenilo,
- \quad
- k) -CN,
- \quad
- l) -O-fenilo, monosustituido o polisustituido con
- \quad
- 1) -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- \quad
- 2) halógeno,
- \quad
- 3) -O-CF_{3}, o
- \quad
- 4) -O-CH_{3}, y
- R2 representa
- a) -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- \quad
- b) halógeno o
- \quad
- c) un átomo de hidrógeno,
\newpage
caracterizado porque se hace reaccionar un
compuesto de fórmula II,
donde R1 y R2 son como se han
definido
antes,
en presencia de anhídrido acético, al menos un
disolvente y al menos una base del grupo de los hidróxidos
alcalinos, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, sosa
cáustica en forma sólida o en forma de lejías, amiduros, tal como
amiduro sódico,
alcoholatos, tal como metilato de sodio o
terc.-butilato de potasio,
compuestos organometálicos, tal como
n-butil-litio, o
mezclas de las bases, y después se aísla el
compuesto de fórmula I resultante.
La invención se refiere, además, a un
procedimiento para preparar el compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
que se caracteriza porque se hace
reaccionar un compuesto de fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de agua, hidróxido
sódico, anhídrido acético y un disolvente adicional, y después se
aísla el compuesto resultante de fórmula
III.
En la preparación del compuesto de fórmula I se
procede de modo que, primero, el compuesto de fórmula II o
(2-ciano-N-(4-trifluorometilfenil)acetamida)
se dispone en un disolvente y la solución o suspensión resultante
se enfría. Después se efectúa la adición de hidróxido sódico acuoso
y anhídrido acético, y después la mezcla de reacción resultante se
agita o remueve con enfriamiento.
Después de un tiempo de reacción adecuado, el
compuesto de fórmula I se precipita con un ácido. El aislamiento
del compuesto de fórmula I se efectúa, por ejemplo, por
cristalización o extracción, por ejemplo usando acetato de etilo o
tolueno. La cristalización se fomenta por enfriamiento de la
suspensión o evaporación adicional de los disolventes.
Por el término "disolventes" se entiende,
por ejemplo, agua,
disolventes orgánicos, por ejemplo:
disolventes cetónicos, tales como acetona,
metil-etil-cetona o
metil-isobutil-cetona;
hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano;
alcoholes tales como etanol, isopropanol o
n-butanol;
éteres tales como éter diisopropílico,
dietoximetano, o éter dimetílico del diletilenglicol;
hidrocarburos tales como tolueno;
ésteres tales como acetato de etilo;
disolventes apróticos tales como
dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o
N-metilpirrolidona, o
mezclas de dichos disolventes, o
se pueden usar catalizadores de transferencia de
fase tales como sales de amonio o fosfonio cuaternarias,
por ejemplo bromuro de
dimetilditetradecilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, Alliquat®
336 (cloruro de 3-metiltrioctilamonio),
hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio o cloruro de
tetrabutilfosfonio;
éteres corona o criptandos tales como
18-corona-6 o criptando 222 [=
4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo-(8.8.8)hexacosano];
o
polietilenglicoles,
lo cual es particularmente ventajoso en el caso
de disolventes poco miscibles con el agua tales como tolueno.
Por el término "bases" se entienden
hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo hidróxido sódico o
hidróxido potásico, sosa cáustica en forma sólida o en forma de
lejías de diferentes concentraciones, amiduros, por ejemplo amiduro
sódico; alcoholatos, por ejemplo metilato sódico,
terc-butilato potásico, compuestos organometálicos,
por ejemplo n-butil-lito o mezclas
de las bases inorgánicas mencionadas. El agua presente en la lejía
después se incluye en el cálculo para preparar la mezcla de
reacción.
Por el término "halógeno" se entiende
flúor, cloro, bromo y yodo. Por el término "-alquilo
(C_{1}-C_{4})" se entienden radicales
hidrocarbonados tales como metilo, etilo, propilo,
n-butilo o iso-butilo.
Ácidos adecuados son, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o
mezclas de los ácidos.
Preferiblemente, para la reacción de acuerdo con
la invención, se usan de 150 moles a 300 moles de anhídrido acético
y de 100 moles a 550 moles de hidróxido sódico por 100 moles del
compuesto de fórmula II o IV.
La cantidad de disolvente usada en general es de
3 kg a 11 kg por kg del compuesto de fórmula II o IV,
preferiblemente de 4 kg a 6 kg.
El tiempo de reacción en general está entre unos
minutos y 24 horas, preferiblemente 1 a 3 horas, dependiendo de la
composición de la mezcla y el intervalo de temperatura
seleccionado.
La temperatura de reacción es de -5ºC a 50ºC,
preferiblemente de 0ºC a 30ºC, en particular 10ºC.
El contenido residual de sustrato de partida del
compuesto de fórmula II o
2-ciano-N-(4-trifluorometil-fenil)acetamida
pudo reducirse por debajo de un contenido de 0,5% en la
2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)fenil]but-2-enamida
aislada.
La sustancia de partida para la reacción de
acuerdo con la invención se puede preparar de acuerdo con métodos
conocidos en la bibliografía, por ejemplo el documento DE 1 900
947.
El producto del procedimiento es biológicamente
activo, y es adecuado, por ejemplo, para tratar la artritis
reumatoide o la esclerosis múltiple.
Son ventajosos en el procedimiento de acuerdo
con la invención los tiempos de reacción muy cortos, la omisión de
etapas de purificación adicionales, los altos rendimientos y la alta
pureza del producto preparado. Ventaja del procedimiento de acuerdo
con la invención es la reacción esencialmente completa para dar el
compuesto de fórmula I o 2-ciano-3-
hidroxi-N-[(4-trifluorometil)-fenil]but-2-enamida
y un contenido en subproducto total menor que 1%.
Se pesaron 2,5 g de
2-ciano-N-(trifluorometil-fenil)acetamida
y 0,217 g de bromuro de dimetilditetradecilamonio en un reactor de
Teflon equipado con una frita. El reactor se recubrió con una capa
de argón y se cargó con 15 ml de dietoximetano. Se puso en marcha
la agitación y se enfrió a 15ºC. Se añadieron manualmente 1,73 ml
de NaOH acuoso al 50%, y en el transcurso de 5 a 20 min se añadieron
un total de 2,12 ml de anhídrido acético. Después tuvo lugar un
control múltiple de la mezcla de reacción por HPLC. La suspensión se
agitó durante 8,5 horas (h) adicionales después de añadir el
anhídrido acético.
Después, el reactor se enfrió a 5ºC. En el
transcurso de 10 min (minutos), se añadieron en cada caso 3,20 ml
de agua y 2,90 ml de HCl al 37%, manteniendo la temperatura interna
del reactor a 5ºC. A esta temperatura, se agitó durante 1 h.
Posteriormente, se añadieron 13,0 ml de agua a cada reactor, se
calentaron a 10ºC y se agitaron durante 1 h. La suspensión blanca
se expulsó con argón. Los sólidos que quedaban se lavaron tres
veces, cada vez con 15,0 ml de agua, se secaron a 45ºC y 150 mbar
hasta peso constante, se pesaron y analizaron por HPLC.
Método de HPLC para
2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)-fenil]but-2-enamida
- Técnica de ensayo:
- Cromatografía líquida
- \quad
- (Farmacopea Europea)
- Aparato:
- Cromatógrafo líquido:
- \quad
- Waters Alliance Separations Module 2690
- Columna:
- Material: acero inoxidable
- \quad
- Longitud: 100 mm
- \quad
- Diámetro interno: 4,6 mm
- Fase estacionaria:
- Waters Symmetry-C18
- \quad
- Tamaño de partículas 3,5 \mum
- Fase móvil:
- Acetonitrilo: 350 ml
- \quad
- Agua: 650 ml
- \quad
- Trietilamina: 5 ml
- \quad
- ajuste a pH 6,0 usando H_{3}PO_{4} al 85%
- Volumen de inyección:
- 10 \mul
- Temperatura del aplicador de muestra:
- \\[2.1mm]{}\hskip0.2cm 12ºC
- Temperatura de la columna:
- 20ºC Caudal: 0,8 mL/min
- Tiempo del experimento:
- 45 min
- Detección:
- UV/Vis, 210 nm
- Solución patrón:
- 14,0 mg de patrón de referencia se tratan con ultrasonidos en 2 ml de acetonitrilo y se llevan a 20 ml
- Solución de ensayo:
- 12,5 mg de sustancia se disuelven con acetonitrilo R para dar 25 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
AB = área del pico del respectivo subproducto en
el cromatograma de la solución de ensayo
\SigmaA = suma de todas las áreas de los picos
en el cromatograma de la solución de ensayo, excepto para el pico
de inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 2 a
7
Los experimentos en la Tabla 1 se llevaron a
cabo de una forma similar al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 2,5 g de
2-ciano-N-(4-trifluorometil-fenil)acetamida
y 15 ml de acetona en un reactor de Teflon equipado con una frita.
Se puso en marcha la agitación y la mezcla se enfrió a 15ºC. Se
añadieron manualmente 1,73 ml de NaOH acuoso al 50% de
concentración, y se añadieron 2,12 ml de anhídrido acético en el
transcurso de 5 a 20 min, llevándose a cabo la toma de muestra y
seguimiento por HPLC repetidamente. Después de haber añadido el
anhídrido acético, la suspensión se agitó durante 8,5 h adicionales
y se enfrió a 5ºC. En el transcurso de 10 min se añadieron en cada
caso 3,20 ml de agua y 2,90 ml de HCl al 37%, manteniendo la
temperatura interna del reactor a 5ºC. A esta temperatura, el
contenido se agitó durante 1 h. Posteriormente, se añadieron 13,0
ml de agua, la mezcla se calentó a 10ºC y se agitó durante 1 h. Las
suspensiones blancas se expulsaron con argón. Los sólidos
residuales se lavaron tres veces, cada vez con 15,0 ml de agua
desionizada, se secaron a 45ºC y 150 mbar hasta peso constante, se
pesaron y analizaron por HPLC. Rendimiento 2,76 g (92% del teórico,
pureza por HPLC 98,3).
Se pesaron 9,1 g de
2-ciano-N-(4-trifluorometil-fenil)acetamida
en un matraz de cuatro bocas de 200 ml y se suspendieron por
adición de 49 ml de
metil-isobutil-cetona (suspensión de
viscosidad baja ligeramente amarilla), la cual después se enfrió a
10ºC. A esta temperatura se añadieron directamente desde la probeta
17,8 ml de NaOH al 33% de concentración. En el transcurso de esto,
la temperatura aumentó a 12ºC y se formó una suspensión de color
crema que era difícil de agitar. Ésta se agitó vigorosamente durante
10 min. Después, en el transcurso de 1 h y 20 min, se añadieron
gota a gota 9,7 ml de anhídrido acético a 7 hasta 12ºC. En el
transcurso de esto, la suspensión viscosa se convirtió en una
solución naranja ligeramente turbia de la cual, después de 50 min
de adición gota a gota (aproximadamente 7 ml añadidos gota a gota),
cristalizó un sólido, como resultado de lo cual se observó un
aumento de temperatura espontáneo (máximo por encima de 12ºC).
Después de tomar una muestra y analizar por HPLC, se encontró
todavía en la mezcla de reacción un área del pico de aproximadamente
1,29% de la sustancia de partida
2-ciano-N-(4-trifluorometilfenil)acetamida.
No se interrumpió la adición gota a gota. Al final de la adición
gota a gota, después de 1 h y 20 min, de acuerdo con el análisis
por HPLC, se había logrado la conversión completa (área del pico de
aproximadamente 0,13% de la
2-ciano-N-(4-trifluorometil-fenil)acetamida).
La mezcla se agitó durante 50 min adicionales, enfriándose de 3 a
5ºC. Después, a esta temperatura, se añadieron gota a gota 11,5 ml
de agua en el transcurso de 10 min; la mezcla tenía un pH de 7,1.
Después se añadieron gota a gota 16 ml de HCl al 37% de
concentración en el transcurso de 1 h, de modo que a una temperatura
constante, se alcanzó un pH de 1,1. Después de agitación adicional
durante 25 min, el pH todavía era 1,1 (suspensión agitable, no
homogénea, de color crema, en cuanto se añadieron aproximadamente 7
ml de HCl). En los siguientes 20 min, se añadieron gota a gota 47,5
ml de agua, aumentando la temperatura a 10ºC. El pH aumentó a 1,7.
Después la mezcla se agitó durante 40 min. Después, la suspensión se
separó por succión y el residuo se lavó hasta quedar sin cloro 5
veces con 30 ml de agua. Se obtuvo un sólido de color crema que se
secó a presión reducida a 40ºC. Rendimiento: 9,8 g (91% del
teórico, pureza por HPLC 99,0).
Las reacciones de acuerdo con la Tabla 2 se
llevaron a cabo de una forma similar a los Ejemplos 8 y 9.
Claims (7)
1. Un procedimiento para preparar el compuesto
de fórmula I
- R1 representa
- a) -CF_{3},
- \quad
- b) -O-CF_{3},
- \quad
- c) -S-CF_{3},
- \quad
- d) -OH,
- \quad
- e) -NO_{2},
- \quad
- f) halógeno,
- \quad
- g) bencilo,
- \quad
- h) fenilo,
- \quad
- i) -O-fenilo,
- \quad
- k) -CN,
- \quad
- l) -O-fenilo, monosustituido o polisustituido con
- \quad
- 1) -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- \quad
- 2) halógeno,
- \quad
- 3) -O-CF_{3}, o
- \quad
- 4) -O-CH_{3}, y
- R2 representa
- a) -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- \quad
- b) halógeno o
- \quad
- c) un átomo de hidrógeno,
caracterizado porque se hace reaccionar
un compuesto de fórmula II,
donde R1 y R2 son como se han
definido
antes,
en presencia de anhídrido acético, al menos un
disolvente y al menos una base del grupo de los hidróxidos
alcalinos, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, sosa
cáustica en forma sólida o en forma de lejías, amiduros, tal como
amiduro sódico,
alcoholatos, tal como metilato de sodio o
terc.-butilato de potasio,
compuestos organometálicos, tal como
n-butil-litio, o
mezclas de las bases, y después se aísla el
compuesto de fórmula I resultante.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque un compuesto de fórmula III
se prepara a partir de un compuesto
de fórmula
IV
y después se aísla el compuesto
resultante de fórmula
III.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque como disolventes se utilizan agua,
disolventes cetónicos, tales como acetona,
metil-etil-cetona, dietoximetano o
metil-isobutil-cetona;
hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano;
alcoholes tales como etanol, isopropanol o
n-butanol;
éteres tales como éter diisopropílico,
dietoximetano o éter dimetílico del diletilenglicol;
hidrocarburos tales como tolueno;
ésteres tales como acetato de etilo;
disolventes apróticos tales como
dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o
N-metilpirrolidona, o mezclas de los disolventes
mencionados,
o catalizadores de transferencia de fase, tales
como sales de amonio o fosfonio cuaternarias, por ejemplo bromuro
de dimetilditetradecilamonio, cloruro de benciltrietilamonio,
cloruro de 3-metiltrioctilamonio,
hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio, o cloruro de
tetrabutilfosfonio;
éteres corona o
4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,20-diazabiciclo-(8.8.8)hexacosano;
o
polietilenglicoles.
4. Procedimiento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de
las fórmulas I o III se precipita con un ácido tal como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o
mezclas de los ácidos.
5. Procedimiento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se usan de 150
moles a 300 moles de anhídrido acético y de 100 moles a 550 moles
de hidróxido sódico por 100 moles del compuesto de fórmula II o
IV.
6. Procedimiento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el disolvente se
usa en una cantidad de 3 kg a 11 kg, basado en 1 kg de compuesto de
las fórmulas II o IV, preferiblemente de 4 kg a 6 kg.
7. Procedimiento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la temperatura
de reacción es de -5ºC a 50ºC, preferiblemente de 0ºC a 30ºC, en
particular 10ºC.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10311763A DE10311763A1 (de) | 2003-03-18 | 2003-03-18 | Verfahren zur Herstellung von 2-Cyan-3-hydroxy-N-(phenyl)but-2-enamiden |
| DE10311763 | 2003-03-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2346215T3 true ES2346215T3 (es) | 2010-10-13 |
Family
ID=32945937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04718192T Expired - Lifetime ES2346215T3 (es) | 2003-03-18 | 2004-03-06 | Procedimiento para preparar 2-ciano-3-hidroxi-n-(fenil)but-2-enamidas. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1606246B1 (es) |
| JP (1) | JP4546952B2 (es) |
| KR (1) | KR101072237B1 (es) |
| CN (1) | CN100361967C (es) |
| AR (1) | AR043624A1 (es) |
| AT (1) | ATE468323T1 (es) |
| AU (1) | AU2004222139B2 (es) |
| CA (1) | CA2519209C (es) |
| CY (1) | CY1110722T1 (es) |
| DE (2) | DE10311763A1 (es) |
| DK (1) | DK1606246T3 (es) |
| ES (1) | ES2346215T3 (es) |
| IL (1) | IL170934A (es) |
| MX (1) | MXPA05009764A (es) |
| PL (1) | PL1606246T3 (es) |
| PT (1) | PT1606246E (es) |
| RU (1) | RU2330838C2 (es) |
| SI (1) | SI1606246T1 (es) |
| TW (1) | TW200503995A (es) |
| WO (1) | WO2004083165A1 (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8389757B2 (en) | 2008-06-05 | 2013-03-05 | Alembic Ltd. | Process for preparing teriflunomide |
| CA2861411A1 (en) | 2012-01-28 | 2013-08-01 | Optmed, Inc. | Improved methylidene malonate process |
| CN104995166A (zh) * | 2013-01-29 | 2015-10-21 | Opt迈德有限公司 | 改进的1,1-二取代的乙烯方法 |
| CN104693070A (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-10 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种特立氟胺的合成方法 |
| CN105272882B (zh) * | 2014-07-23 | 2019-05-31 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 一种环保简便制备泰瑞米特的方法 |
| CN116924937A (zh) * | 2022-04-02 | 2023-10-24 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 2-氰基-3-羟基-2-丁烯-(4-三氟甲基-苯基)酰胺制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8619432D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US5519042A (en) * | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| DE19636974A1 (de) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Hoechst Ag | 2-Cyano-3,5-dihydroxy-hex-2-en- carbonsäureamidderivate |
| AU2001236361A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-05-06 | Parker Hughes Institute | Treatment of asthma with lfm analogues |
-
2003
- 2003-03-18 DE DE10311763A patent/DE10311763A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-03-06 WO PCT/EP2004/002311 patent/WO2004083165A1/de not_active Ceased
- 2004-03-06 RU RU2005132162/04A patent/RU2330838C2/ru active
- 2004-03-06 JP JP2006504568A patent/JP4546952B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-06 DE DE502004011176T patent/DE502004011176D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-06 ES ES04718192T patent/ES2346215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-06 AT AT04718192T patent/ATE468323T1/de active
- 2004-03-06 KR KR1020057017413A patent/KR101072237B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-06 CN CNB2004800058365A patent/CN100361967C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-06 CA CA2519209A patent/CA2519209C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-06 DK DK04718192.0T patent/DK1606246T3/da active
- 2004-03-06 AU AU2004222139A patent/AU2004222139B2/en not_active Expired
- 2004-03-06 PL PL04718192T patent/PL1606246T3/pl unknown
- 2004-03-06 MX MXPA05009764A patent/MXPA05009764A/es active IP Right Grant
- 2004-03-06 PT PT04718192T patent/PT1606246E/pt unknown
- 2004-03-06 SI SI200431463T patent/SI1606246T1/sl unknown
- 2004-03-06 EP EP04718192A patent/EP1606246B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-16 TW TW093106897A patent/TW200503995A/zh unknown
- 2004-03-16 AR ARP040100868A patent/AR043624A1/es unknown
-
2005
- 2005-09-18 IL IL170934A patent/IL170934A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-08-03 CY CY20101100723T patent/CY1110722T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1606246T3 (da) | 2010-09-06 |
| PL1606246T3 (pl) | 2010-10-29 |
| RU2330838C2 (ru) | 2008-08-10 |
| DE502004011176D1 (de) | 2010-07-01 |
| PT1606246E (pt) | 2010-07-21 |
| MXPA05009764A (es) | 2005-10-26 |
| AU2004222139A1 (en) | 2004-09-30 |
| CN1756737A (zh) | 2006-04-05 |
| CY1110722T1 (el) | 2015-06-10 |
| EP1606246A1 (de) | 2005-12-21 |
| TW200503995A (en) | 2005-02-01 |
| CA2519209C (en) | 2011-12-06 |
| DE10311763A1 (de) | 2004-10-07 |
| CN100361967C (zh) | 2008-01-16 |
| EP1606246B1 (de) | 2010-05-19 |
| RU2005132162A (ru) | 2006-02-10 |
| KR20050120647A (ko) | 2005-12-22 |
| JP4546952B2 (ja) | 2010-09-22 |
| AU2004222139B2 (en) | 2010-03-04 |
| KR101072237B1 (ko) | 2011-10-12 |
| CA2519209A1 (en) | 2004-09-30 |
| AR043624A1 (es) | 2005-08-03 |
| JP2006520345A (ja) | 2006-09-07 |
| IL170934A (en) | 2009-11-18 |
| HK1086818A1 (zh) | 2006-09-29 |
| SI1606246T1 (sl) | 2010-08-31 |
| ATE468323T1 (de) | 2010-06-15 |
| WO2004083165A1 (de) | 2004-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7227946B2 (ja) | フッ化硫黄（ｖｉ）化合物およびそれの製造方法 | |
| CN110248947B (zh) | Magl抑制剂 | |
| AU2009210176A1 (en) | Novel N-(2-Amino-phenyl)-amide derivatives | |
| ES2388371T3 (es) | N-{1-[3-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazinil)bencenosulfonil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-il]etil}-butiramida, método de preparación y uso | |
| JP2007525535A (ja) | Ｃ２置換ピロロベンゾジアゼピン類を調製するための主要な中間体としての１１−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン誘導体 | |
| US10450321B2 (en) | [1,2,3]triazolo[4,5-D]pyrimidine derivatives | |
| AU2010306830C1 (en) | Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases | |
| US20250154686A1 (en) | Compound library | |
| ES2346215T3 (es) | Procedimiento para preparar 2-ciano-3-hidroxi-n-(fenil)but-2-enamidas. | |
| JP2024539268A (ja) | Ｓｉｋ３阻害剤及びその中間体を調製する合成スキーム及び手順 | |
| Hernandez et al. | Convenient one-pot two-step synthesis of symmetrical and unsymmetrical diacyl ureas, acyl urea/carbamate/thiocarbamate derivatives, and related compounds | |
| JP7025411B2 (ja) | インドールカルボキサミド化合物の製造方法 | |
| Xu et al. | Efficient manufacturing process for the selective estrogen receptor degrader GDC-9545 (Giredestrant) via a crystallization-driven diastereoselective Pictet–Spengler condensation | |
| CN118221610B (zh) | 一种苯基噻唑胺类PI4KIIIβ/HDAC双靶抑制剂、制备方法及其药物组合物和应用 | |
| ES3045538T3 (en) | Method for manufacturing cyclopropane compound | |
| Widlicka et al. | Enantiospecific Synthesis of (3 R, 4 R)-1-Benzyl-4-fluoropyrrolidin-3-amine Utilizing a Burgess-Type Transformation | |
| US20170369528A1 (en) | Co-crystal of carfilzomib with maleic acid and process for the preparation of pure carfilzomib | |
| AU2020354629A1 (en) | JAK inhibitors | |
| TW202000668A (zh) | 製備可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑之方法 | |
| CN101027304A (zh) | 6,7－二氢－5h－咪唑并[1,2－a]咪唑－3－磺酰胺的合成 | |
| CN106008392A (zh) | 一种抗癌药物达沙替尼的中间体的制备方法 | |
| Bennett et al. | Development and Execution of a Scalable Route to an Immunology ADC Drug-Linker for ABBV-154 | |
| IL186564A (en) | Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof | |
| US6894184B2 (en) | Process for preparing 2-cyano-3-hydroxy-N-(phenyl)but-2-enamides | |
| Hardouin et al. | Multikilogram synthesis of a potent dual Bcl-2/Bcl-xL antagonist. 2. Manufacture of the 1, 3-diamine moiety and improvement of the final coupling reaction |