JP7227946B2 - フッ化硫黄（ｖｉ）化合物およびそれの製造方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年６月６日出願の米国仮特許出願第６２／００８，９２５号（参照により、その全体が本明細書に組み込まれる）に対する優先権の恩恵を主張するものである。
政府支援
本発明は、アメリカ国立衛生研究所助成番号Ｕ０１ＮＳ０５８０４６およびＥＢ０１５６６３、ならびに全米科学財団助成番号ＣＨＥ１０１１７９６からの政府支援によって行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、治療的化合物および組成物などのフッ化硫黄（ＶＩ）化合物、ならびにその化合物および組成物の使用および製造方法に関する。
「クリック」化学は、１０年前に機能性分子組立のための概念的枠組みとして導入され、分子ビルディングブロックを結合する上での炭素－ヘテロ原子連結の重要性を強調するものである（Ｈ． Ｃ． Ｋｏｌｂ， Ｍ． Ｇ． Ｆｉｎｎ， Ｋ． Ｂ． Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． ２００１， １２３， ２０５６－２０７５；Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００１， ２０４０， ２００４－２０２１参照）。自然からインスピレーションを得て、クリック反応は、操作的に簡単な酸素および水と調和した条件下で機能し、生成物精製の最小限の必要条件で高収率で生成物を発生する方法と確認された。そのような反応は常に、強い熱力学的推進力および一貫した十分に制御された反応経路の希な組み合わせを有する。これら二つの特徴が協力して、非常に多様な物質を高い信頼性で使用することが可能となる。
アジド－アルキン環化付加反応（Ｒ． Ｈｕｉｓｇｅｎ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １９６３， ７５， ６０４－６３７； Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９６３， １９６２， １５６５－１５９８参照）は、それの関与する官能基の温和な性質およびＣｕ（Ｉ）触媒によってそれの結合能力を動作させることができること（異なった程度で、そして異なった目的で）（（ａ） Ｃ． Ｗ． Ｔｏｒｎｏｅ， Ｃ． Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ， Ｍ． Ｍｅｌｄａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００２， ６７， ３０５７－３０６２． （ｂ） Ｖ． Ｖ． Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ， Ｌ． Ｇ． Ｇｒｅｅｎ， Ｖ． Ｖ． Ｆｏｋｉｎ， Ｋ． Ｂ． Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． ２００２， １１４， ２７０８－２７１１； Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００２， ２７４１， ２５９６－２５９９参照）、アルキン成分に歪みをもたらすこと（（ａ） Ｇ． Ｗｉｔｔｉｇ， Ａ． Ｋｒｅｂｓ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． Ｒｅｃｌ． １９６１， ９４， ３２６０－３２７５． （ｂ） Ｎ． Ｊ． Ａｇａｒｄ， Ｊ． Ａ． Ｐｒｅｓｃｈｅｒ， Ｃ． Ｒ． Ｂｅｒｔｏｚｚｉ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００４， １２６， １５０４６－１５０４７参照）、またはそれらを空間的に近位に保持すること（（ａ） Ｗ． Ｇ． Ｌｅｗｉｓ， Ｌ． Ｇ． Ｇｒｅｅｎ， Ｆ． Ｇｒｙｎｓｚｐａｎ， Ｚ． Ｒａｄｉｃ， Ｒ． Ｐ． Ｃａｒｌｉｅｒ， Ｐ． Ｔａｙｌｏｒ， Ｍ． Ｇ． Ｆｉｎｎ， Ｋ． Ｂ． Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． ２００２， １１４， １０９５－１０９９； Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００２， １０４１， １０５３－１０５７． （ｂ） Ｈ． Ｄ． Ａｇｎｅｗ， Ｒ． Ｄ． Ｒｈｏｄｅ， Ｓ． Ｗ． Ｍｉｌｌｗａｒｄ， Ａ． Ｎａｇ， Ｗ． Ｓ． Ｙｅｏ， Ｊ． Ｅ． Ｈｅｉｎ， Ｓ． Ｍ． Ｐｉｔｒａｍ， Ａ． Ａ． Ｔａｒｉｑ， Ｖ． Ｍ． Ｂｕｒｎｓ， Ｒ． Ｊ． Ｋｒｏｍ， Ｖ． Ｖ． Ｆｏｋｉｎ， Ｋ． Ｂ． Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ｊ． Ｒ． Ｈｅｉｔｈ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． ２００９， １２１， ５０４４－５０４８； Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００９， ５０４８， ４９４４－４９４８参照）の故に特に有用である。従って、このクリック反応は、高エネルギー性であるにも拘わらず、他の場合には何らかのものと反応する性向が非常に小さい二つの官能基を誘導して互いに反応させる方法を見出すことで登場した。対照的に、ほとんどの他のクリック反応は、少なくとも一つの非常に反応性の高い相手の特性を抑えることで有用な活性ウィンドウを見出すものである。
Ｈ． Ｃ． Ｋｏｌｂ， Ｍ． Ｇ． Ｆｉｎｎ， Ｋ． Ｂ． Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． ２００１， １２３， ２０５６－２０７５ Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００１， ２０４０， ２００４－２０２１ Ｒ． Ｈｕｉｓｇｅｎ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １９６３， ７５， ６０４－６３７ Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９６３， １９６２， １５６５－１５９８ Ｃ． Ｗ． Ｔｏｒｎｏｅ， Ｃ． Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ， Ｍ． Ｍｅｌｄａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００２， ６７， ３０５７－３０６２． Ｖ． Ｖ． Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ， Ｌ． Ｇ． Ｇｒｅｅｎ， Ｖ． Ｖ． Ｆｏｋｉｎ， Ｋ． Ｂ． Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． ２００２， １１４， ２７０８－２７１１ Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００２， ２７４１， ２５９６－２５９９ Ｇ． Ｗｉｔｔｉｇ， Ａ． Ｋｒｅｂｓ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． Ｒｅｃｌ． １９６１， ９４， ３２６０－３２７５． Ｎ． Ｊ． Ａｇａｒｄ， Ｊ． Ａ． Ｐｒｅｓｃｈｅｒ， Ｃ． Ｒ． Ｂｅｒｔｏｚｚｉ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００４， １２６， １５０４６－１５０４７ Ｗ． Ｇ． Ｌｅｗｉｓ， Ｌ． Ｇ． Ｇｒｅｅｎ， Ｆ． Ｇｒｙｎｓｚｐａｎ， Ｚ． Ｒａｄｉｃ， Ｒ． Ｐ． Ｃａｒｌｉｅｒ， Ｐ． Ｔａｙｌｏｒ， Ｍ． Ｇ． Ｆｉｎｎ， Ｋ． Ｂ． Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． ２００２， １１４， １０９５－１０９９ Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００２， １０４１， １０５３－１０５７ Ｈ． Ｄ． Ａｇｎｅｗ， Ｒ． Ｄ． Ｒｈｏｄｅ， Ｓ． Ｗ． Ｍｉｌｌｗａｒｄ， Ａ． Ｎａｇ， Ｗ． Ｓ． Ｙｅｏ， Ｊ． Ｅ． Ｈｅｉｎ， Ｓ． Ｍ． Ｐｉｔｒａｍ， Ａ． Ａ． Ｔａｒｉｑ， Ｖ． Ｍ． Ｂｕｒｎｓ， Ｒ． Ｊ． Ｋｒｏｍ， Ｖ． Ｖ． Ｆｏｋｉｎ， Ｋ． Ｂ． Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ｊ． Ｒ． Ｈｅｉｔｈ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． ２００９， １２１， ５０４４－５０４８ Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００９， ５０４８， ４９４４－４９４８
新たなクリックケミストリー法、特には有用かつ一般的ではない官能基およびファーマコフォアを有する生理活性材料の製造が現在もなお必要とされている。本明細書に記載の化合物および方法は、このニーズに取り組むものである。
本明細書では、「クリック」ケミストリーの新たな態様（フッ化スルホニル交換（ＳｕＦＥｘ）と称される）について説明する。ＳｕＦＥｘは、フッ化物イオンの固有の水素結合要件と硫黄（ＶＩ）およびケイ素中心へのフルオリド結合の熱力学的および動力学的特性との間の相互関係によって可能となる。酸－塩基反応が通常は低い選択性を示すことから、クリック反応には希に酸－塩基化学が関与する。しかしながら、ＳｕＦＥｘ変換は例外である。フッ化物イオンの特殊な性質によってそれが可能となり、厳密な空間的および動力学的制約下に「Ｈ＋」または「Ｒ３Ｓｉ＋」による誘導を必要とする。ＳｕＦＥｘ化学は、界面（水系／有機）および均一条件を有利に用いる。ＳＯ２基の極性が弱いことで、ＳＯ２連結で構築された分子の特性は、連結されるモチーフによってかなり影響され得る。得られるスルホニル／サルフェート連結基ツールボックスも、別のクリック反応である特殊な求電子剤フッ化エテンスルホニルへの求核剤の共役（マイケル）付加（フッ化エチレンスルホニルとも称される）によって大きく強化される。
本明細書に記載の化合物は、医薬もしくは治療剤の－ＯＨ、－ＮＨ２もしくは－ＮＨＲ置換基に代えて少なくとも一つの下記の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含む医薬、他の治療剤、除草剤、農薬、抗微生物剤、動物薬などの生理活性物の類縁体である。場合により、当該類縁体の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ置換基が、医薬、治療剤もしくは他の生理活性剤上の別の基、例えば－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、またはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＢｒ）置換基、または医薬もしくは治療剤の炭素上の水素に取って代わる。
一部の実施形態において、本明細書に記載の生理活性化合物は、下記式（Ｉ）によって表される。
Figure 0007227946000001
式中、
Ｙは、１以上のアリール基、ヘテロアリールアリール基、非芳香族ヒドロカルビル基、および非芳香族複素環基から選択される置換されていないか置換されている部分を含む生理活性有機コア基であり、それには各Ｚが独立に共有結合しており；
ｎは１、２、３、４または５であり；
各Ｚは独立にＯ、ＮＲ、またはＮであり；
ＺがＯである場合、ｍは１であり、Ｘ１は共有結合であり、前記ＺはＹのアリールまたはヘテロアリール部分に共有結合しており；
ＺがＮＲである場合、ｍは１であり、Ｘ１は共有結合またはＣＨ２ＣＨ２であり、ＺはＹの非芳香族ヒドロカルビル、非芳香族複素環、アリール、またはヘテロアリール部分に共有結合しており；
ＺがＮである場合、（ａ）ｍは２であり、Ｘ１はＣＨ２ＣＨ２であり、ＺはＹの非芳香族ヒドロカルビル、非芳香族複素環、アリールまたはヘテロアリール部分に共有結合しており；または（ｂ）ｍは１であり、Ｘ１は共有結合またはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｚはコア基Ｙの芳香族または非芳香族複素環部分における窒素であり；
各Ｘ２は独立に、ＯまたはＮＲであり；
各Ｒは独立に、Ｈまたはアリール基、ヘテロアリールアリール基、非芳香族ヒドロカルビル基および非芳香族複素環基から選択される置換されているか置換されていない基を含む。
式（Ｉ）の化合物の各種ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環成分上に存在し得る置換基には、例えば、ヒドロカルビル部分（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはこれらの２以上のいずれかの組み合わせ）、－ＯＲ４、－Ｎ（Ｒ４）２、－Ｎ＋（Ｒ４）３、－ＳＲ４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ４、－ＯＣ（＝ＮＲ４）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ４、－ＳＯ２ＯＲ４、－ＳＯ２（ＮＲ４）２、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、－ＯＳＯ２ＯＲ５、－ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、－ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ５（ＯＲ４）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＮＯ２、－Ｎ３、－Ｎ＝Ｎ－Ａｒ１、－ＣＮ、ヘテロアリール部分（単一の芳香環もしくは複数の縮合芳香環を含むヘテロアリール物（縮合した環のうちの少なくとも一つがヘテロ原子を含む）など）、非芳香族複素環部分、縮合５員非芳香族炭素環、縮合５員複素環、縮合６員非芳香族炭素環、縮合６員非芳香族窒素含有複素環、およびこれらの２以上のいずれかの組み合わせなどからなる群から選択される１以上の置換基を含む。前記の置換基において、各Ｒ４は独立にＨ、ヒドロカルビル、ヘテロアリール、または非芳香族複素環部分であり；各Ｒ５は独立に、ヒドロカルビル、ヘテロアリール、または非芳香族複素環部分であり；各Ａｒ１は独立に、アリールまたはヘテロアリールである。
式（Ｉ）のある種の化合物は、ＳＯ２Ｆ２、ＣＨ２＝ＣＨＳＯ２Ｆなどの－Ｓ（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含む試薬と化合物Ｙ－（ＺＨ）ｎを反応させることで、例えばＣｌのＦによる求核置換（例えば、フッ化物塩もしくは二フッ化物塩を使用）による相当するクロライド含有分子のフルオロ化合物への変換などの本明細書に詳細に記載の他の反応によって製造することができる。一部の実施形態において、Ｙ－（ＺＨ）ｎは、１以上の１級もしくは２級アミノ置換基および／または芳香族ＯＨ置換基を含み、試薬に対して反応性である公知の市販薬剤である。他の実施形態において、Ｙ－（ＺＨ）ｎは、水素または別の置換基に代わる、例えば公知の市販薬剤のＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ハロゲンなどに代わる、１以上の１級もしくは２級アミノ置換基および／または芳香族ＯＨ置換基を含み、試薬に対して反応性である公知の市販薬剤の類縁体である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）によって表すことができる。
Figure 0007227946000002
式中、各Ｘ２は独立に、ＯまたはＮＲ５である。好ましい実施形態において、Ｘ２はＯであり、当該化合物は、式（ＩＩＩ）によって表すことができる。
Figure 0007227946000003
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）において、Ａは生理活性有機コア基である。一部の実施形態において、Ａは少なくとも一つの部分Ｒ１を含み、「ｎ」は１、２、３、４または５である。すなわち、式（ＩＩ）の化合物は、治療活性／医学的活性を有するＡ基を含み、ＡのＲ１部分の１以上の－ＺＨ基（すなわち、－ＯＨ、－ＮＨ２、または－ＮＨＲ）は、ＺＨと縮合するか、ＺＨ基と別の形で反応して、それからのＨの脱離を生じる試薬との反応により、［－Ｚ－（Ｘ１－Ｓ（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ）ｍ］ｎ基によって置換されている。式（ＩＩ）の化合物は、コア基Ａの治療活性を保持している。各Ｚは独立にＯ、ＮＲ、またはＮであり；各ＺはＡのＲ１部分に共有結合しており；各Ｒは独立にヒドロカルビル基を含む。ＺがＯである場合、ｍは１であり、各Ｘ１は共有結合である。ＺがＮＲである場合、ｍは１であり、各Ｘ１は独立に共有結合またはＣＨ２ＣＨ２である。ＺがＮである場合、ｍは２であり、Ｘ１はＣＨ２ＣＨ２である。各Ｒ１は独立に、アリール基、ヘテロアリール基または下記式を有する置換されたアリール基である。
Figure 0007227946000004
式中、ｘおよびｙは０、１または２であり；Ｒ１が置換されたアリールである場合、ｘおよびｙの合計は少なくとも１であり；各Ｒ２およびＲ３は独立に、ヒドロカルビル部分、－ＯＲ４、－Ｎ（Ｒ４）２、－Ｎ＋（Ｒ４）３、－ＳＲ４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ４、－ＯＣ（＝ＮＲ４）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ４、－ＳＯ２ＯＲ４、－ＳＯ２（ＮＲ４）２、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、－ＯＳＯ２ＯＲ５、－ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、－ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ５（ＯＲ４）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＮＯ２、－Ｎ３、－Ｎ＝Ｎ－Ａｒ１、－ＣＮ、ヘテロアリール部分、非芳香族複素環部分、およびこれらの２以上のいずれかの組み合わせからなる群から選択される置換基である。あるいは、Ｒ２およびＲ３が一体となって、縮合５員非芳香族炭素環、縮合５員複素環、縮合６員非芳香族炭素環、および縮合６員非芳香族窒素含有複素環から選択される環を形成する。前記の置換基において、各Ｒ４は独立に、Ｈ、ヒドロカルビル、ヘテロアリール、または非芳香族複素環部分であり；各Ｒ５は独立に、ヒドロカルビル、ヘテロアリール、または非芳香族複素環部分であり；各Ａｒ１は独立にアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態において、ＺがＮである場合、Ｚはあるいは、コア基Ａの芳香族もしくは非芳香族複素環部分中の窒素であることができ、その場合にｍは１であり、Ｘ１は共有結合もしくは－ＣＨ２ＣＨ２－基であることができる。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物において、各Ａｒ１、ヒドロカルビル、ヘテロアリール、非芳香族複素環部分、縮合５員非芳香族炭素環、縮合５員複素環、縮合６員非芳香族炭素環、および縮合６員非芳香族窒素含有複素環は独立に、置換されていないものであることができるか、炭素以外の少なくとも１個の原子を含む基で置換されていることができる。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、各Ｘ２はＯであり、各Ｚは独立にＯ、ＮＲ、またはＮであり；少なくとも１個のＺがＯである。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の一部の他の実施形態において、各Ｘ２はＯであり、各Ｚは独立にＯ、ＮＲまたはＮであり；少なくとも１個のＺがＮＲである。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物のさらに他の実施形態において、各Ｘ２はＯであり、各Ｚは独立にＯ、ＮＲまたはＮであり；少なくとも１個のＺがＮである。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、各Ｘ２はＯであり、各Ｘ１は共有結合であり、各ＺはＯである。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の一部の他の実施形態において、各Ｘ２はＯであり、各Ｘ１は共有結合であり、各ＺはＮＲである。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物のさらに他の実施形態において、各Ｘ２はＯであり、各Ｘ１は－ＣＨ２ＣＨ２－であり、各Ｚは独立にＮＲまたはＮである。
式（ＩＩＩ）によって表される化合物の１実施形態において、各ｍは１であり；各Ｚは独立にＯまたはＮＲであり；各Ｘ１は共有結合である。
式（ＩＩＩ）によって表される化合物の１実施形態において、各Ｚは独立にＯ、ＮＲ、またはＮであり；少なくとも１個のＺがＯであり；ＺがＯである場合、ｍは１であり、各Ｘ１は共有結合であり；ＺがＮＲである場合、ｍは１であり、各Ｘ１は独立に共有結合またはＣＨ２ＣＨ２であり；ＺがＮである場合、ｍは２であり、Ｘ１はＣＨ２ＣＨ２である。
式（ＩＩＩ）によって表される化合物の１実施形態において、各Ｚは独立にＯ、ＮＲ、またはＮであり；少なくとも１個のＺがＮＲであり；ＺがＯである場合、ｍは１であり、Ｘ１は共有結合であり；ＺがＮＲである場合、ｍは１であり、各Ｘ１は独立に共有結合またはＣＨ２ＣＨ２であり；ＺがＮである場合、ｍは２であり、各Ｘ１はＣＨ２ＣＨ２である。
式（ＩＩＩ）によって表される化合物の１実施形態において、各Ｚは独立にＯ、ＮＲ、またはＮであり；少なくとも一つのＺがＮであり；ＺがＯである場合、ｍは１であり、Ｘ１は共有結合であり；ＺがＮＲである場合、ｍは１であり、各Ｘ１は独立に共有結合またはＣＨ２ＣＨ２であり；ＺがＮである場合、ｍは２であり、各Ｘ１はＣＨ２ＣＨ２である。
式（ＩＩＩ）によって表される化合物の１実施形態において、各ｍは１であり；各ＺはＯであり；各Ｘ１は共有結合である。
式（ＩＩＩ）によって表される化合物の１実施形態において、各ＺはＮＲであり；各Ｘ１は独立に共有結合またはＣＨ２ＣＨ２である。
式（ＩＩＩ）によって表される化合物の１実施形態において、各ｍは２であり；各ＺはＮであり；各Ｘ１はＣＨ２ＣＨ２である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、ＹまたはＡは、例えば、酸素、窒素またはこれらの組み合わせ上の１以上の水素が［－Ｘ１－ＳＯ２Ｆ）ｍ］ｎによって置換されている抗微生物剤；酸素、窒素またはこれらの組み合わせ上の１以上の水素が［－Ｘ１－ＳＯ２Ｆ）ｍ］ｎによって置換されている酵素阻害剤；酸素、窒素またはこれらの組み合わせ上の１以上の水素が［－Ｘ１－ＳＯ２Ｆ）ｍ］ｎによって置換されている非微生物疾患治療のための医薬；または病原体を標的とする治療薬（例えば、抗生物質、例えばバンコマイシン、リファマイシン、リファンピシン、テイコプラニン、スルファセタミド、アモキシシリン、ノボビオシン、テトラサイクリン化合物、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、クロロテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン、デメクロサイクリン、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、抗結核化合物、イソニアジド、リファンピシン、ストレプトマイシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、アミノサリチル酸など；または原生動物剤、例えば抗マラリア剤、キニーネ、キノクリン（ｑｕｉｎｏｃｒｉｎｅ）、アトバクオン、メフロキン、スルファドキシン、ヒドロクロロキン（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）ヨードキノール、パラモマイシン（ｐａｒａｍｏｍｙｃｉｎ）など）を含む。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、ＹまたはＡは、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬、例えば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）、例えばナプロキセン、イブプロフェン、アスピリン、トルメチン、フルルビプロフェン、スリンダク、ピロキシカム、ナブメトン、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナクなど；抗悪性腫瘍薬、例えばブレオマイシン、シタラビン、ダカルバジン、アントラサイクリン類（例えば、、ダウノルビシン、ドキソルビシンなど）、エピルビシン、エトポシド、フルタミド、ゲムシタビン、イダルビシン、ロイプロリド、リュープロレリン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、スラミン、テニポシド、チオグアニン、チオテパ、ウラシル・マスタード（ウラマスチン（ｕｒａｍａｓｔｉｎｅ））など；アヘン剤、例えばモルヒネ、ブプレノルフィン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、ジヒドロモルフォン、メチルジヒドロモルヒノン、ブトルファノールなど；鎮痛薬、例えばプレガバリン、テトラヒドロカンナビノール、フェンタニル、フルピルチン、オキシコドン、アセトアミノフェン、サリチルアミドなど；抗うつ薬、例えばフルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ノミフェンシン、トラゾジン（ｔｒａｚｏｄｉｎｅ）、ビロキサジン、アリピラゾール（ａｒｉｐｉｒａｚｏｌｅ）、ブプロピオン（ウェルブトリン）、デスベンラファキシン、デュロキセチン、パロキセチンなど；ＣＯＸ２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリドなど；ＣＯＸ－ＬＯＸ阻害剤、例えばリコフェロン（ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ）、クロニジンなど；オピオイド受容体拮抗薬、例えばナルトレキソン、ナロキソン、ナルトリンドールなど；アルツハイマー病薬、例えばエピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）、メマンチン、ガランタミンなど；スタチン類、例えばアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）、ロスバスタチンなど；勃起不全薬、例えばシルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ）、アポモルヒネなど；抗喘息薬、例えばサルブタモール（アルブテロール）、サルメテロール、テルブタリン、フォルモテロール、メタプロテレノールなど；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばエドロフォニウム、タクリンなど；交感神経刺激薬、例えばフェニレフリン、アンフェタミン、メトキサミン、プレナルテロール、テルブタリン、リトドリンなど；抗発作薬、例えばラモトリジン、ビガバトリン、ガバペンチン、プレガバリンなど；神経筋遮断薬、例えばツボクラリン、シサトラクリウムなど；腸ステロイド吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、（３Ｒ，４Ｓ）－１，４－ビス（４－メトキシフェニル）－３－（３－フェニルプロピル）－２－アゼチジノンなど；内分泌薬、例えばチロキシン、ソマトスタチンなど；エストロゲン様物質、拮抗薬および作動薬、例えばラロキシフェン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベスロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｒｏｌ）など；抗ウィルス薬、例えばアシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、シドフォビル、ザルシタビン、アデホビル、エンタカビル（ｅｎｔａｃａｖｉｒ）など；食欲抑制剤、例えばフェンテルミンなど；抗凝血剤、例えばワーファリン、アセノクマロールなど；降圧剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｉｖｅｓ）およびベータ遮断薬、例えばリシノプリル、ナドロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、カルベジロール、エスモロールなど；セロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）受容体作動薬およびセロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）取り込み阻害剤、例えばセロトニン、セルトラリン、ドラセトロン、フルオキセチンなど；利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、ブメタニド、フロセミド、ピノレジノールなど；カルシウムチャンネル遮断薬、例えばベシル酸アムロジピン、ミベフラジン（ｍｉｂｅｆｒａｄｉｎ）塩酸塩など；ならびに女性性欲促進化合物、例えばフリバセリン（１－（２－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－イル｝エチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン；Ｓｐｒｏｕｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などを含む。他の好適なものには、ペプチド系およびアミノ酸系薬剤、特にはチロシン、２，６－ジメチルチロシン、リジン、およびチロシン、２，６－ジメチルチロシンおよびリジンから選択される１以上の残基を含むペプチド類、例えばロイプロリド（ＥＮＡＮＴＯＮＥ、チロシン含有ペプチド下垂体ＧｎＲＨ受容体拮抗薬）、ガラティラメル（リジン、アラニン、アスパラギン酸およびチロシンのランダムコポリマー、商品名ＣＡＰＯＸＯＮＥ、免疫調節剤）などがある。医学界で公知のように、特定の分類内の薬剤（例えば、抗生物質、エストロゲン様物質、抗悪性腫瘍薬など）は、複数の種類の疾患もしくは状態の治療用途および適応を有することができる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ＹまたはＡは、医薬活性有機コア基、Ａと実質的に同じ治療標的に対する活性を示す治療薬である。
治療活性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ＹまたはＡは、医薬として許容される担体、媒体または希釈剤と組み合わせて医薬組成物として製剤することができる。
本発明は、式（ＩＩ）および式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。１実施形態において、式（ＩＩ）または式（Ｉ）の化合物の製造方法は、塩基の存在下に下記式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物をそれぞれＳＯ２Ｆ２と反応させることを含む。
Figure 0007227946000005
式中、Ａ、Ｙ、ｍおよびｎは式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物について定義の通りであり、ＺはＯまたはＮＲである。好適な塩基の例には、（例えば、アルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシドなど）、窒素塩基（好ましくは三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン；アミジン、例えばＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．５．０］ウンデカ－７－エンなど）；グアニジン、例えばテトラメチルグアニジンなど）などがある。
別の実施形態において、各ｍは２であり、各ＺはＮであり、各Ｘ１はＣＨ２ＣＨ２である式（ＩＩ）または式（Ｉ）の化合物の製造方法は、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物をそれぞれ、少なくとも１個のＮ－Ｈ結合を含むアミノ化合物と容易に縮合するＣＨ２＝ＣＨ－ＳＯ２Ｆ（「ＥＳＦ」）と反応することを含む。
式（ＩＩＩ）の化合物などの式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、多くの有用かつ驚くべき特徴を有する。多くの実施形態において、当該化合物は、コア基ＹまたはＡを含む相当する化合物と実質的に同じ治療標的に対する治療活性を有するが、１以上のさらなる有用な特性、例えば高い溶解度、高い生物学的利用能、対象者または病原体における標的基と共有結合的に連結する能力、親化合物より低い水／オクタノール分配係数（ＬｏｇＰ）（特に、－ＯＳＯ２Ｆが親治療化合物における－ＯＣＦ３基に代わっている場合）、およびＦの置き換えにより染料（例えば、蛍光染料）、ビオチン、ポリマー（例えば、ポリスチレン樹脂または他の従来のポリマー、ならびに共同所有の同時係属ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７２８７１（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載のポリマー）などの有用基に式（ＩＩ）の化合物を選択的に付加させるための手段の提供という特性を有する。－ＯＳＯ２Ｆ基は、－ＯＣＦ３の生物学的等価物と見なすことができ、特により低いＬｏｇＰが望まれる場合に－ＯＳＯ２Ｆ基は－ＯＣＦ３に代わる魅力的な代替物となる。
生理活性自体に加えて、Ａｒ－ＯＳＯ２Ｆ基は、ＡｒＯＨおよびＡｒＯＳＯ３ －化合物の有効な保護基または前駆体を提供する。本明細書に記載の各種形態でのＳＯ２Ｆ部分は、フェノール性ＯＨ基、アミノ基などを有する物質への有機化合物の共有結合的結合、例えば、修飾されたポリスチレンビーズもしくはガラス表面などの表面への結合、またはタンパク質などの別の分子への結合のための手段も提供する（例えば、タンパク質の活性部位におけるアミノ酸残基の求核性側鎖を介して）。－ＯＳＯ２Ｆ基は、例えばハロゲン基、トリフレート、メシレートその他の脱離基に代えての求核性芳香族置換反応または他の置換もしくはカップリング反応での脱離基として有用であることもできる。さらに、本明細書に記載の生理活性ＳＯ２Ｆ化合物は、例えば、薬剤についての活性部位への共有結合的結合によって薬剤標的を確認するためのスクリーニング剤として用いることができる。
下記の非限定的リストは、本明細書に記載の化合物、組成物、方法および使用の各種実施形態を説明するものである。
実施形態１は、下記式（Ｉ）によって表される化合物である。
Figure 0007227946000006
式中、
Ｙは１以上のアリール基、ヘテロアリールアリール基、非芳香族ヒドロカルビル基、および非芳香族複素環基から選択される置換されていないか置換されている部分を含む生理活性有機コア基であり、それに各Ｚが独立に共有結合しており；
ｎは１、２、３、４または５であり；
各Ｚは独立に、Ｏ、ＮＲまたはＮであり；
ＺがＯである場合、ｍは１であり、Ｘ１は共有結合であり、ＺはＹのアリールまたはヘテロアリール部分に共有結合しており；
ＺがＮＲである場合、ｍは１であり、Ｘ１は共有結合またはＣＨ２ＣＨ２であり、ＺはＹの非芳香族ヒドロカルビル、非芳香族複素環、アリール、またはヘテロアリール部分に共有結合しており；
ＺがＮである場合、（ａ）ｍが２であり、Ｘ１がＣＨ２ＣＨ２であり、ＺがＹの非芳香族ヒドロカルビル、非芳香族複素環、アリール、またはヘテロアリール部分に共有結合しているか；（ｂ）ｍが１であり、Ｘ１が共有結合またはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｚがコア基Ｙの芳香族または非芳香族複素環部分における窒素であり；
各Ｘ２は独立に、ＯまたはＮＲであり；
各Ｒは独立に、Ｈまたはアリール基、ヘテロアリールアリール基、非芳香族ヒドロカルビル基、および非芳香族複素環基から選択される置換されているか置換されていない基を含む。
実施形態２は、各Ｘ２がＯであり、各Ｚが独立にＯ、ＮＲ、またはＮであり；少なくとも１個のＺがＯである実施形態１の化合物である。
実施形態３は、各Ｘ２がＯであり、各Ｚが独立にＯ、ＮＲ、またはＮであり；少なくとも１個のＺがＮＲである実施形態１の化合物である。
実施形態４は、各Ｘ２がＯであり、各Ｚが独立にＯ、ＮＲ、またはＮであり；少なくとも１個のＺがＮである実施形態１の化合物である。
実施形態６は、各Ｘ２がＯであり、各Ｘ１が共有結合であり、各ＺがＮＲである実施形態１の化合物である。
実施形態７は、各Ｘ２がＯであり、各Ｘ１が－ＣＨ２ＣＨ２－であり、各Ｚが独立にＮＲまたはＮである実施形態１の化合物である。
実施形態８は、少なくとも一つのＺがＹのヘテロアリール部分に共有結合している実施形態１から７のいずれか一つの化合物である。
実施形態９は、少なくとも一つのＺがＹのアリール部分に共有結合している実施形態１から８のいずれか一つの化合物である。
実施形態１０は、少なくとも一つのＺがＹの非芳香族炭素に共有結合している実施形態１から９のいずれか一つの化合物である。
実施形態１１は、式（Ｉ）の化合物のアリール、ヘテロアリールアリール、非芳香族ヒドロカルビル、または非芳香族複素環部分の１以上が、１以上の置換基から選択されるヒドロカルビル部分、－ＯＲ４、－Ｎ（Ｒ４）２、－Ｎ＋（Ｒ４）３、－ＳＲ４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ４、－ＯＣ（＝ＮＲ４）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ４、－ＳＯ２ＯＲ４、－ＳＯ２（ＮＲ４）２、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、－ＯＳＯ２ＯＲ５、－ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、－ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ５（ＯＲ４）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＮＯ２、－Ｎ３、－Ｎ＝Ｎ－Ａｒ１、－ＣＮ、ヘテロアリール部分（縮合環の少なくとも一つがヘテロ原子を含む単一芳香環、または複数の縮合芳香環を含むヘテロアリール材料など）、非芳香族複素環部分、縮合５員非芳香族炭素環、縮合５員複素環、縮合６員非芳香族炭素環、縮合６員非芳香族窒素含有複素環、およびこれらの２以上のいずれかの組み合わせを含み；各Ｒ４が独立にＨ、ヒドロカルビル、ヘテロアリール、または非芳香族複素環部分であり；各Ｒ５が独立にヒドロカルビル、ヘテロアリール、または非芳香族複素環部分であり；各Ａｒ１が独立にアリールまたはヘテロアリールである実施形態１から１０のいずれか一つの化合物である。
実施形態１２は、少なくとも１個の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含む発情ステロイドである、実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。本明細書で使用される場合、「発情ステロイド」は、原型の四環式ステロイド構造の「Ａ環」が、例えば下記に描いたように芳香族であるステロイドを指す。
Figure 0007227946000007
式中、Ｒは通常はＨまたはアルキルであり、Ｒ′は代表的にはＯＨであり、Ｒ″は代表的にはＨまたはエチニルであり、当該化合物は、それのＡ、Ｂ、Ｃ、またはＤ環のいずれか上で、または上記の実施形態１１に関して本明細書で記載のものなどの１以上の置換基によってＲ上で置換されていることができ、－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基がＡ、Ｂ、Ｃ、またはＤ環のいずれか上、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″またはそれらの別の置換基上に、ＯＲ、Ｒ′もしくはＲ″に代えて存在していることができる。そのような発情ステロイドの非限定的な例には、例えば、エストラジオール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオールなどがある。
実施形態１３は、少なくとも１個の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含むコルチコステロイドである実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。本明細書で使用される場合、「コルチコステロイド」は、下記に描いた原型のコルチコステロイド構造を有するステロイドを指す。
Figure 0007227946000008
式中、Ｒ代表的にはＨであり、Ｒ′は通常はＯＨまたはオキソ（＝Ｏ）であり、Ｒ″は代表的には－ＣＨ２ＯＨであり、当該化合物は、それのＡ、Ｂ、Ｃ、またはＤ環のいずれか上で、または上記の実施形態１１に関して本明細書で記載のものなどの１以上の置換基によってＲ、Ｒ′またはＲ″上で置換されていることができ、－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基がＡ、Ｂ、Ｃ、またはＤ環のいずれか上、Ｒ、Ｒ′またはＲ″基上で、またはＲ、Ｒ′もしくはＲ″基に代えて（例えば、ＺがＯである場合にアリールまたはヘテロアリール置換基に結合）存在していることができる。そのようなコルチコステロイドの非限定的な例には、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニリデン、フルオコルトロン、パラメタゾン（ｐａｒａｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、ベタメタゾンなどがある。
実施形態１４は、少なくとも１個の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含むアンフェタミン化合物である、実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。本明細書で使用される場合、「アンフェタミン化合物」は、原型のアンフェタミン核下位構造を含む化合物を指す。
Figure 0007227946000009
当該化合物は、上記実施形態１１に関して本明細書に記載のものなどの１以上の置換基によって、それのいずれかの部分で置換されていることができ、－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基はアンフェタミン核のいずれかの部分上に存在していることができ、またはアンフェタミン核上で別の置換基に共有結合的に結合していることができる。そのようなアンフェタミン化合物の非限定的例には、例えば、覚醒剤、例えばアンフェタミン、メトアンフェタミン、アンフェタミニル、フェネチリン、メチルフェニデート、プロリンタン；および食欲減退薬、例えばカチン（ノルプソイドエフェドリン）、アンフェプラモン、メファノレクス（ｍｅｆａｎｏｒｅｘ）、フェンフルラミンなどがある。
実施形態１５は、少なくとも１個の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含むベンゾジアゼピン化合物である、実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。本明細書で使用される場合、「ベンゾジアゼピン化合物」は、原型のベンゾジアゼピン核下位構造を含む化合物を指す。
Figure 0007227946000010
式中、Ｒ′は代表的にはハロゲンまたはニトロ基であり、Ｒ″は代表的にはオキソ（＝Ｏ）またはＮＲ基であり、当該化合物は、上記の実施形態１１に関して本明細書で記載のものなどの１以上の置換基によっていずれかの部分上で置換されていることができ、－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基がベンゾジアゼピン核のいずれかの部分に存在することができ、またはベンゾジアゼピン核上の別の置換基に共有結合的に、またはＲ′もしくはＲ″に代えて結合していることができる。そのようなベンゾジアゼピン化合物の非限定的な例には、例えば、クロロジアゼピン、デモキセタム、クロルジアゼポキシド、ジアザパム（ｄｉａｚａｐａｍ）、プラゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、ブロマゼパム、クロバザム、テマゼパム、フルラゼパム、ロルメタゼパム、ニトラゼパムなどがある。
実施形態１６は、少なくとも１個の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含むバルビツール酸化合物である、実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。本明細書で使用される場合、「バルビツール酸化合物」は、原型のバルビツール酸核下位構造を含む化合物を指す。
Figure 0007227946000011
式中、Ｒ基は上記の実施形態１１に記載のものなどの置換基であることができ、－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基がベンゾジアゼピン核のいずれかの部分に存在することができ、またはアンフェタミン核上の別の置換基に共有結合的に結合しているか、またはＲ基に代わって結合していることができる。そのようなバルビツール酸化合物の非限定的な例には、例えばビニルビタール、アプロバルビタール、セクブタバルビタール、ペントバルビタール、シクロバルビタール、フェノバルビタールなどがある。
実施形態１７は、少なくとも１個の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含むモルヒネ誘導体である、実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。本明細書で使用される場合、「モルヒネ誘導体」は、原型のモルヒネ核下位構造などの化合物を指す。
Figure 0007227946000012
式中、Ｒは代表的にはヒドロキシルまたはアルコキシであり、Ｒ′は代表的にはＯＨまたはオキソであり、当該化合物は核構造のいずれかの部分で、またはＲもしくはＲ′上もしくはそれに代わって含まれている実施形態１１に記載のものなどの置換基によって置換されていることができ、－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基がモルヒネ核のいずれかの部分上に存在することができ、またはモルヒネ核上またはＲもしくはＲ′に代わって別の置換基に共有結合していることができる。そのようなモルヒネ誘導体の非限定的な例には、例えば、モルヒネ、コデイン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、レボルファノールなどがある。
実施形態１８は、少なくとも１個の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含むペナム（ｐｅｎａｍ）系抗生物質である、実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。本明細書で使用される場合、「ペナム（ｐｅｎａｍ）系抗生物質」は、原型のペナム（ｐｅｎａｍ）核構造を含む抗生物質を指す。
Figure 0007227946000013
当該化合物は、上記の実施形態１１に関して本明細書に記載のような１以上の置換基によっていずれかの部分で置換されていることができ、－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基がペナム（ｐｅｎａｍ）核のいずれかの部分に存在していることができ、またはペナム（ｐｅｎａｍ）核上の別の置換基に共有結合していることができる。そのようなペナム（ｐｅｎａｍ）系抗生物質の非限定的な例には、例えば、ペニシリン、ベンジルペニシリン（ペニシリンＧ）、フェノキシメチルペニシリン（ペニシリンＶ）、オキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、カルベニシリン、チカルシリン、テモシリンなどがある。
実施形態１９は、少なくとも１個の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含むセフェム系抗生物質である、実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。本明細書で使用される場合、「セフェム系抗生物質」は、原型のセフェム核構造を含む抗生物質を指す。
Figure 0007227946000014
当該化合物は、上記の実施形態１１に関して本明細書に記載のような１以上の置換基によっていずれかの部分で置換されていることができ、－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基がセフェム核のいずれかの部分に存在していることができ、またはセフェム核上の別の置換基に共有結合していることができる。そのようなセフェム系抗生物質の非限定的な例には、例えば、セファロスポリン、セファロチン、セファゾリン、セファゼドン、セファマンドール、セフロキシム、セホチアム、セホタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セホペラゾン、セフィキシム、セフメタゾール、セホニシド、セファピリン、セホラニド、セファレキシン、セファクロル、セフラジン、セファドロキシルなどがある。
実施形態２０は、少なくとも１個の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含むカルバペネム系抗生物質である、実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。本明細書で使用される場合、「カルバペネム系抗生物質」は、原型のカルバペネム核構造を含む抗生物質を指す。
Figure 0007227946000015
当該化合物は、上記の実施形態１１に関して本明細書に記載のような１以上の置換基によっていずれかの部分で置換されていることができ、－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基がカルボペネム（ｃａｒｂｏｐｅｎｅｍ）核のいずれかの部分に存在していることができ、またはカルバペネム核上の別の置換基に共有結合していることができる。そのようなカルバペネム系抗生物質の非限定的な例には、例えば、チエナマイシン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、ビアペネム、ラズペネム、テビペネム、レナペネムおよびトモペネムなどがある。
実施形態２１は、少なくとも１個の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含むテトラサイクリン系抗生物質である、実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。本明細書で使用される場合、「テトラサイクリン系抗生物質」は、原型のテトラサイクリン核構造を含む抗生物質を指す。
Figure 0007227946000016
式中、Ｒは代表的には水素、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ジアルキルアミノ（例えば、、ジメチルアミノ）であり、Ｒ′およびＲ″は代表的には水素、ヒドロキシルまたはメチルであり、Ｒ′″は代表的には水素またはヒドロキシルであり、当該化合物は上記の実施形態１１に関して本明細書に記載のような１以上の置換基によっていずれかの部分で置換されていることができ、－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基がテトラサイクリン核のいずれかの部分に存在していることができ、またはテトラサイクリン核上の別の置換基に、またはＲ、Ｒ′、Ｒ″もしくはＲ′″に代わって共有結合していることができる。そのようなテトラサイクリン系抗生物質化合物の非限定的な例には、例えば、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デミクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、およびロリテトラサイクリンなどがある。
実施形態２２は、少なくとも１個の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含むキノロン系抗生物質である、実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。本明細書で使用される場合、「キノロン系抗生物質」は、原型のキノロン核構造を含む抗生物質を指す。
Figure 0007227946000017
式中、Ｘは代表的にはＣまたはＮであり、Ｒは代表的には水素またはメチルであり、Ｒ′は代表的には水素またはＦであり、Ｒ″は代表的にはＸがＣの場合は水素であり、ＸがＮの場合は非存在であり、Ｒ′″は代表的にはアルキル（例えば、エチル）またはシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、当該化合物は上記の実施形態１１に関して本明細書に記載のような１以上の置換基によっていずれかの部分で置換されていることができ、－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基がキノロン核のいずれかの部分に存在していることができ、またはキノロン核上の別の置換基に、またはＲ、Ｒ′、Ｒ″もしくはＲ′″に代わって共有結合していることができる。そのようなキノロン系抗生物質化合物の非限定的な例には、例えば、ノルフロキサシン、シプロフロキサシンおよびエノキサシンなどがある。
実施形態２３は、少なくとも１個の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含むマクロライド系抗生物質である、実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。本明細書で使用される場合、「マクロライド系抗生物質」は、大環状ラクトン核構造を有する抗生物質を指す。一部の実施形態において、マクロライド系抗生物質は原型のエリスロマイシン型核構造を有する。
Figure 0007227946000018
式中、Ｒは代表的にはグリコシド（糖）基であり、Ｒ′はアミノグリコシド（アミノ糖）基であり、Ｒ′″は代表的にはエチルである。マクロライド系抗生物質は、上記の実施形態１１に関して本明細書に記載のような１以上の置換基によっていずれかの部分で置換されていることができ、－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基がマクロライド核のいずれかの部分に存在していることができ、またはマクロライド核上の別の置換基に共有結合していることができる。そのようなマクロライド系抗生物質化合物の非限定的な例には、例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フィダキソマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシン、ジョサマイシン、キタサマイシン、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、ロレアンドマイシン（ｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）などがある。
実施形態２４は、少なくとも１個の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含むアミノグリコシド抗生物質である、実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。本明細書で使用される場合、「アミノグリコシド抗生物質」は、それのオリゴ糖鎖に少なくとも１個のアミノ糖成分（例えば、ストレプタミンまたは２－デスオキシストレプタミン）を含むオリゴ糖（代表的には、三糖類または四糖類）抗生物質を指す。アミノグリコシド抗生物質は、上記の実施形態１１に関して本明細書に記載のような１以上の置換基によっていずれかの部分で置換されていることができ、－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基がアミノグリコシド核のいずれかの部分に存在していることができ、またはアミノグリコシド核上の別の置換基に共有結合していることができる。そのようなアミノグリコシド系抗生物質の非限定的な例には、例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシンＢ、ゲンタマイシン、カナマイシンなどがある。
実施形態２５は、下記式（ＶＩ）または式（ＶＩａ）によって表されるトランスチレチン（ＴＴＲ）結合化合物である、実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。
Figure 0007227946000019
式中、各Ｒはアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、Ｌ′は示した通りであり（すなわち、トランスビニル、ジアゾ、または１Ｏ，３Ｎ，４Ｎ－オキサジアゾール－２，５－ジイル）、各式における－ＯＳＯ２Ｆ基は、化合物の「Ａ」環上の３、４、または５位に結合していることができる。式（ＶＩ）および（ＶＩａ）の化合物の一部は、ＴＴＲ結合部位に不可逆的に結合して、ＴＴＲタンパク質三次構造を安定化させることができる。
実施形態２６は、抗微生物剤、酵素阻害剤、非微生物疾患を治療するための活性を有する医薬、病原体を標的とする医薬、抗生物質、抗原生動物剤、および宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬から選択される生理活性物質の類縁体であり、その類縁体が少なくとも１個の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基を含む実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。
実施形態２７は、抗生物質がバンコマイシン、リファマイシン、リファンピシン、テイコプラニン、スルファセタミド、アモキシシリン、ノボビオシン、テトラサイクリン化合物、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、クロロテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン、デメクロサイクリン、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トリメトプリム、ピリメタミン、セファドロキシル、抗結核化合物、イソニアジド、リファンピシン；ストレプトマイシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、およびアミノサリチル酸から選択される実施形態２６の化合物である。
実施形態２８は、抗原生動物剤がキニーネ、キノクリン（ｑｕｉｎｏｃｒｉｎｅ）、アトバクオン、メフロキン、スルファドキシン、ヒドロクロロキン（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）ヨードキノール、およびパラモマイシン（ｐａｒａｍｏｍｙｃｉｎ）から選択される抗マラリア剤である実施形態２６の化合物である。
実施形態２９は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ナプロキセン、イブプロフェン、アスピリン、トルメチン、フルルビプロフェン、スリンダク、ピロキシカム、ナブメトン、フルフェナム酸、トルフェナム酸、およびジクロフェナクから選択される非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態３０は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ブレオマイシン、シタラビン、ダカルバジン、アントラサイクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルタミド、ゲムシタビン、イダルビシン、ロイプロリド、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、スラミン、テニポシド、チオグアニン、チオテパ、およびウラシル・マスタード（ウラマスチン（ｕｒａｍａｓｔｉｎｅ））から選択される抗悪性腫瘍薬を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態３１は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ブプレノルフィン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、ジヒドロモルフォン、およびメチルジヒドロモルヒノンから選択されるアヘン剤を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態３２は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、プレガバリン、テトラヒドロカンナビノール、フェンタニル、フルピルチン、オキシコドン、アセトアミノフェン、およびサリチルアミドから選択される鎮痛薬を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態３３は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、フルオキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ノミフェンシン、トラゾジン（ｔｒａｚｏｄｉｎｅ）、ビロキサジン、アリピラゾール（ａｒｉｐｉｒａｚｏｌｅ）、ブプロピオン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、およびパロキセチンから選択される抗うつ薬を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態３４は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、およびニメスリドから選択されるＣＯＸ２阻害剤を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態３５は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、リコフェロン（ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ）、およびクロニジンから選択されるＣＯＸ－ＬＯＸ阻害剤を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態３６は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ナルトレキソン、ナロキソン、およびナルトリンドールから選択されるオピオイド受容体拮抗薬を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態３７は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、エピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）、メマンチン、およびガランタミンから選択されるアルツハイマー病薬を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態３８は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬がアトルバスタチンおよびロスバスタチンから選択されるスタチンを含む実施形態２６の化合物である。
実施形態３９は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、およびアポモルヒネから選択される勃起不全薬を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態４０は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、フォルモテロール、およびメタプロテレノールから選択される抗喘息薬を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態４１は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、エドロフォニウムおよびタクリンから選択されるコリンエステラーゼ阻害剤を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態４２は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、フェニレフリン、アンフェタミン、メトキサミン、プレナルテロール、テルブタリン、およびリトドリンから選択される交感神経刺激薬を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態４３は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ラモトリジンおよびビガバトリンから選択される抗発作薬を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態４４は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ツボクラリンおよびシサトラクリウムから選択される神経筋遮断薬を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態４５は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、エゼチミブおよび（３Ｒ，４Ｓ）－１，４－ビス（４－メトキシフェニル）－３－（３－フェニルプロピル）－２－アゼチジノンから選択される腸ステロイド吸収阻害剤を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態４６は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、チロキシンおよびソマトスタチンから選択される内分泌薬を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態４７は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ラロキシフェン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、およびジエチルスチルベストロールから選択されるエストロゲン様物質、作動薬または拮抗薬を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態４８は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、シドフォビル、ザルシタビン、アデホビル、およびエンタカビル（ｅｎｔａｃａｖｉｒ）から選択される抗ウィルス剤を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態４９は、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ドラセトロンおよびセロトニンから選択されるセロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）受容体作動薬を含む実施形態２６の化合物である。
実施形態５０は、チロシン、２，６－ジメチルチロシン、またはチロシンもしくは２，６－ジメチルチロシンのフェノール性ＯＨが、－ＯＳＯ２Ｆによって置換されているチロシンおよび２，６－ジメチルチロシンから選択される１以上の残基を含むペプチドの類縁体である実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。
実施形態５１は、Ｏ－フルオロスルホニルチロシンまたはＯ－フルオロスルホニル－２，６－ジメチルチロシンである実施形態５０の化合物である。
実施形態５２は、ペプチドがロイプロリドおよびガラティラメルから選択され、チロシン残基のフェノール性ＯＨに代えて－ＯＳＯ２Ｆ基を含むように修飾されている実施形態５０の化合物である。
実施形態５３は、求核性側鎖のヒドロキシルまたはアミノ置換基上の水素に代えてＳＯ２Ｆまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｆ基を含む、求核性側鎖を含むアミノ酸の類縁体または求核性側鎖を含む１以上のアミノ酸残基を含むペプチドを含む、実施形態１から１１のいずれか一つの化合物である。
実施形態５４は、アミノ酸がリジン、セリン、チロシン、ヒスチジン、およびアルギニンから選択される実施形態５３の化合物である。
実施形態５５は、求核性側鎖のヒドロキシルまたはアミノ置換基上の水素に代えてＳＯ２Ｆまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｆ基を含む、リジン、セリン、チロシン、ヒスチジン、およびアルギニンからなる群から選択されるアミノ酸残基を含むペプチドである実施形態５３の化合物である。
実施形態５６は、式（Ｉ）の化合物が生理活性コア基Ｙと実質的に同じ標的に対する生理活性を有する、実施形態１から５５のいずれか一つの化合物である。
実施形態５７は、－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基の１以上のフッ素（Ｆ）が、１８Ｆ豊富である実施形態１から５６のいずれか一つの化合物である。
実施形態５８は、実施形態１から５７のいずれか一つの化合物、および医薬として許容される担体、媒体もしくは希釈剤を含む医薬組成物である。
実施形態５９は、芳香族および／またはヘテロ芳香族ＯＨ置換基を有する前駆体を塩基の存在下にＳＯ２Ｆ２と反応させて、芳香族および／またはヘテロ芳香族ＯＨの水素をＳＯ２Ｆで代えることを含む、少なくとも一つのＺがＯである実施形態１の化合物の製造方法である。
実施形態６０は、ＮＨＲ置換基を有する前駆体を塩基の存在下にＳＯ２Ｆ２と反応させることで、ＮＨＲのＨをＳＯ２Ｆに置き換えることを含む、少なくとも１個のＺがＮＲである実施形態１の化合物の製造方法である。
実施形態６１は、ＮＨ２またはＮＨＲ置換基を有する前駆体をマイケル付加によってＣＨ２＝ＣＨ－ＳＯ２Ｆと反応させることでＮＨ２の水素またはＮＨＲの水素を－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｆで置き換えることを含む、少なくとも１個のＺがＮまたはＮＲである実施形態１の化合物の製造方法である。
実施形態６２は、疾患または状態を治療するための実施形態１から５７のいずれか一つの化合物である。
実施形態６３は、疾患または状態を治療するための実施形態１から５７のいずれか一つの化合物の使用である。
実施形態６４は、疾患または状態を治療するための医薬製造のための、実施形態１から５７のいずれか一つの化合物の使用である。
実施形態６５は、生理活性受容体タンパク質に対するスクリーニングアッセイでの実施形態１から５７のいずれか一つの複数の化合物を含むライブラリーの使用である。
実施形態６６は、実施形態１から５６のいずれか一つの化合物を１８Ｆ豊富の二フッ化物イオンで処理して、当該化合物中の１９Ｆの少なくとも一部を１８Ｆで置き換えることを含む、実施形態５７の化合物の製造方法である。
実施形態６７は、下記式のアミノ保護Ｏ－フルオロスルホニル－Ｌ－チロシンである。
Figure 0007227946000020
式中、「Ｆｍｏｃ」は９－フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基を表す。
実施形態６８は、Ｏ－フルオロスルホニル－Ｌ－チロシン残基を含むペプチドまたはタンパク質の製造のための実施形態６７の化合物の使用である。
実施形態６９は、Ｏ－フルオロスルホニル－Ｌ－チロシン残基を含むペプチドまたはタンパク質である。
実施形態７０は、オキシトシン、インドリシン（ｉｎｄｏｌｉｃｉｎ）、チモペンチンおよびアルギニンバソプレッシンの類縁体から選択され、それのチロシン残基がＯ－フルオロスルホニル－Ｌ－チロシン残基によって置き換わっている実施形態６９のポリペプチドである。
実施形態７１は、ポジトロン放射型断層撮影法用の造影剤としての実施形態５７の化合物の使用である。
実施形態７２は、化合物を受容体分子における活性部位に共有結合させるための、実施形態１から５７のいずれか一つの化合物または実施形態６９のペプチドもしくはタンパク質の使用である。
実施形態７３は、実施形態６９のペプチドを炭酸セシウムおよびアンモニアのメタノール中溶液と接触させて、フルオロスルホニル－Ｌ－チロシン残基のフルオロ基を選択的に加水分解し、それから硫酸化チロシン残基を形成することを含む、硫酸化ポリペプチドの製造方法である。
図１は、スルホニルフルオリドと他のスルホニルハライドの特性を説明する反応を示す図である。（Ａ）酸化および還元の両方に対するＡｒＳＯ２Ｆの耐性；（Ｂ）熱分解に対するスルホニルフルオリドの相対的に高い安定性；（Ｃ、Ｄ）エステルエノレートとのフリーデル－クラフツ条件下での反応での塩素化と所望のスルホニル化；（Ｅ、Ｆ）非活性化条件下でのスルホニルフルオリドと比較したアシルクロライドおよびベンジルブロミドの高い反応性；（Ｇ）スルホニルフルオリド反応性を活性化する上での水の力。
図２は、ＳｕＦＥｘ化学におけるフルオリド安定化および二フルオリド攻撃の重要な役割を示す図である。
図３は、アリール（上）およびアルキル（下）スルホニルクロライドおよびフルオリドの一般的合成方法を示す図である。これらの誘導体のＣ－Ｓ結合は、有機求電子剤でのＳ（ＩＶ）の求核攻撃または求電子性Ｓ（ＶＩ）中心での有機求核剤の攻撃によって生成することができる。
図４は、水－有機界面での二フッ化物イオンの特殊な反応性を示す図である。表面の［ＦＨＦ］－分子は、この化学種をかなり安定化させる、主要な水とのＨ結合相互作用を失う。結果的に、表面もしくは界面での二フッ化物はかなり求核性が高い。ＡｒＳＯ２Ｃｌとの相互作用による置換を示している。Ｍ＝二フッ化物のカウンターイオン、通常Ｋ＋。二フッ化物とともにかなりの量で存在する［Ｈ２Ｆ３］－イオンも示してある。
図５は、カリウム・２フルオリドで製造されるスルホニルフルオリドの例を提供する。
図６は、スルホン酸から製造されるアルキル（上）およびアリール（下）スルホニルフルオリドを示す図である。（ａ）ＮａＮ３、アセトン、Ｈ２Ｏ、還流、８時間；（ｂ）（ＣＯＣｌ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ（触媒）、室温（ＲＴ）、１８時間；（ｃ）ＫＦＨＦ（飽和）、ＣＨ３ＣＮ、ＲＴ、６時間．（ｄ）Ｎａ２ＳＯ３（１当量）、Ｈ２Ｏ、９５℃、１６時間。
図７は、相当するクロライドから製造されるスルホンイミドイルおよびスルファモイルフルオリドを示す図である。これらの条件下で生成した銀アセチリドを加水分解するのに、反応Ｃでの酸性後処理が必要とされる。
図８は、他の機能性構造へのスルホニルフルオリドの組み込みを可能とする小さい連結分子を示す図である。
図９は、窒素、酸素および炭素求核剤の修飾でのＥＳＦの合成（上）および使用（下）を示す図である。反応条件：（Ａ）ＥＳＦ、９５：５ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ、５分から数時間；（Ｂ）ＥＳＦ、溶媒（通常、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦ）、５分から数時間；（Ｃ）ＥＳＦ、ＰＲ３（１０ｍｏｌ％）、ＣＨ２Ｃｌ２、２４時間；（Ｄ）ＥＳＦ、ＡｃＯＨ、還流、２時間；（Ｅ）ＥＳＦ、Ｂｕ４ＮＦ（１０ｍｏｌ％）、ＴＨＦ；（Ｆ）ＥＳＦ、キニーネ（１０ｍｏｌ％）、ＣＨ２Ｃｌ２。
図１０は、フルオロサルフェートの反応性の二重モードを示す図である。
図１１は、次の塩基：（Ａ）Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２、（Ｂ）二相混合物（ＣＨ２Ｃｌ２／水）中のＥｔ３ＮまたはｉＰｒ２ＮＥｔ、（Ｃ）ＮａＨ／ＴＨＦ、（Ｄ）ＤＢＵ／ＭｅＣＮの存在下に、気体のＳＯ２Ｆ２を用いる従来の手順によって製造されるアリールフルオロサルフェートを示す図である。
図１２は、アリールシリルエーテルのフルオロサルフェートおよびジアリールサルフェートへのＤＢＵ介在変換を示す図である。反応Ｂにおける点線は、機構ではなく連結性を示すものである。
図１３は、Ｐｄ触媒カップリング反応におけるアリールフルオロサルフェートを示す図である。
図１４は、エノールフルオロサルフェートの製造を示す図である。
図１５は、パネルＢからＤにおいて、Ｎ－モノ置換スルファモイルフルオリドの製造を示し；パネルＡはＮ－モノ置換スルファモイルフルオリド生成を生じない１級アミンのＳＯ２Ｆ２との直接反応との比較を提供する図である。
図１６は、特定の例でのＮ－ジ置換スルファモイルフルオリドの形成を示す図である。収率は抽出後に単離される分析的に純粋な物質である。（ａ）ＤＭＡＰ（３０ｍｏｌ％）、ＭｇＯ（５当量）、４／１ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１８時間。
図１７は、（上）二級アミンによるスルファモイルフルオリド置換の例；（下）スルファモイルフルオリド部分の存在下に行われる変換の例を提供する図である。
図１８は、ｐＨおよび窒素置換基の関数としてのスルホンイミドイルフルオリドの喪失をグラフ表示した図である。
図１９は、カリウム二フルオリドを用いる、相当するクロライドから製造されるスルホニルフルオリドの例を提供する図である。
図２０は、大腸菌および枯草菌に対する活性について評価した、抗生物質化合物およびそれのフルオロスルホン化誘導体の構造を示す図である。
図２１は、受容体活性部位での求核性アミノ酸側鎖とのフルオロサルフェートおよびスルホニルフルオリドの反応をグラフで示す図である。
図２２は、スクリーニングアッセイ実施形態を模式的に示す図である。
図２３は、受容体活性部位での、複数の求核性アミノ酸側鎖とのフルオロサルフェートの反応を模式的に示す図である。
図２４は、受容体活性部位での複数のチオールアミノ酸側鎖とのフルオロサルフェートの反応を模式的に示す図である。
図２５は、アリール－ＳＦおよびアリール－ＯＳＦプローブを用いる標識タンパク質標的のＳＩＬＡＣ識別のワークフローを示す図である。ＦＡＢＰ５およびＣＲＡＢＰ２についての高い重／軽比は、それらがＳＦおよびＯＳＦプローブによって共有結合的に標識されていることを示す。
図２６は、組換えＦＡＢＰ５およびＣＲＡＢＰ２をＳＦ－３およびＯＳＦ－４とともにインキュベートし、修飾部位をタンデム型質量分析によって確認したことを示す図である。Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ａｒｇモジュールにおけるチロシン残基が修飾される。チロシンおよびアルギニン残基の突然変異は、修飾事象を防止または大きく障害する。
図２７は、ＳＦおよびＯＳＦプローブを用いる競合実験が化学選択的標識を示唆することを示す図である。共有結合阻害剤ＳＦ－３－Ｃｌ（Ａ）およびＯＳＦ－４－Ｅ（Ｂ）は、ＳＦ－３プローブ（Ａ）またはＯＳＦ－４（Ｂ）それぞれにより生存ＨｅＬａ細胞でのＦＡＢＰ５／ＣＲＡＢＰ２の標識に打ち勝つものと考えられる。非共有阻害剤である全トランスレチノイン酸（ＲＡ）、Ｐ２阻害剤ＢＭＳ３０９４０３（ＢＭＳ）またはＳＯＡＴ２阻害剤アバミシベ（Ａｖａｍｉｓｉｂｅ）は、アリール－ＳＦおよびアリール－ＯＳＦプローブ（Ｃ）によって生存ＨｅＬａ細胞でのＦＡＢＰ５／ＣＲＡＢＰ２の選択的標識に打ち勝つものと考えられる。
図２８は、ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
図２９は、ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
図３０は、ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
図３１は、ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
図３２は、ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
図３３は、ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
図３４は、ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
図３５は、ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
図３６は、ＳＯ２Ｆ２と反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
図３７は、ＳＯ２Ｆ２と反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
スルホニルフルオリドと他のスルホニルハライドの特性を説明する反応を示す図である。
ＳｕＦＥｘ化学におけるフルオリド安定化および二フルオリド攻撃の重要な役割を示す図である。
アリール（上）およびアルキル（下）スルホニルクロライドおよびフルオリドの一般的合成方法を示す図である。
水－有機界面での二フッ化物イオンの特殊な反応性を示す図である。
カリウム・２フルオリドで製造されるスルホニルフルオリドの例を提供する図である。
スルホン酸から製造されるアルキル（上）およびアリール（下）スルホニルフルオリドを示す図である。
相当するクロライドから製造されるスルホンイミドイルおよびスルファモイルフルオリドを示す図である。
他の機能性構造へのスルホニルフルオリドの組み込みを可能とする小さい連結分子を示す図である。
窒素、酸素および炭素求核剤の修飾でのＥＳＦの合成（上）および使用（下）を示す図である。
フルオロサルフェートの反応性の二重モードを示す図である。
次の塩基：（Ａ）Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２、（Ｂ）二相混合物（ＣＨ２Ｃｌ２／水）中のＥｔ３ＮまたはｉＰｒ２ＮＥｔ、（Ｃ）ＮａＨ／ＴＨＦ、（Ｄ）ＤＢＵ／ＭｅＣＮの存在下に、気体のＳＯ２Ｆ２を用いる従来の手順によって製造されるアリールフルオロサルフェートを示す図である。
アリールシリルエーテルのフルオロサルフェートおよびジアリールサルフェートへのＤＢＵ介在変換を示す図である。
Ｐｄ触媒カップリング反応におけるアリールフルオロサルフェートを示す図である。
エノールフルオロサルフェートの製造を示す図である。
パネルＢからＤにおいて、Ｎ－モノ置換スルファモイルフルオリドの製造を示し；パネルＡはＮ－モノ置換スルファモイルフルオリド生成を生じない１級アミンのＳＯ２Ｆ２との直接反応との比較を提供する図である。
特定の例でのＮ－ジ置換スルファモイルフルオリドの形成を示す図である。
（上）二級アミンによるスルファモイルフルオリド置換の例；（下）スルファモイルフルオリド部分の存在下に行われる変換の例を提供する図である。
ｐＨおよび窒素置換基の関数としてのスルホンイミドイルフルオリドの喪失をグラフ表示した図である。
カリウム二フルオリドを用いる、相当するクロライドから製造されるスルホニルフルオリドの例を提供する図である。
大腸菌および枯草菌に対する活性について評価した、抗生物質化合物およびそれのフルオロスルホン化誘導体の構造を示す図である。
受容体活性部位での求核性アミノ酸側鎖とのフルオロサルフェートおよびスルホニルフルオリドの反応をグラフで示す図である。
スクリーニングアッセイ実施形態を模式的に示す図である。
受容体活性部位での、複数の求核性アミノ酸側鎖とのフルオロサルフェートの反応を模式的に示す図である。
受容体活性部位での複数のチオールアミノ酸側鎖とのフルオロサルフェートの反応を模式的に示す図である。
アリール－ＳＦおよびアリール－ＯＳＦプローブを用いる標識タンパク質標的のＳＩＬＡＣ識別のワークフローを示す図である。
組換えＦＡＢＰ５およびＣＲＡＢＰ２をＳＦ－３およびＯＳＦ－４とともにインキュベートし、修飾部位をタンデム型質量分析によって確認したことを示す図である。
ＳＦおよびＯＳＦプローブを用いる競合実験が化学選択的標識を示唆することを示す図である。
ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
ＥＳＦと反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
ＳＯ２Ｆ２と反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
ＳＯ２Ｆ２と反応することができる生理活性分子の別の例を示す図である。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和炭化水素部分を指す。好ましくは、アルキル基は、主鎖（例えば、１から１２個の炭素原子）に１から２０個の炭素原子および例えば３０個以下の合計原子を含む。これらの部分は直鎖もしくは分岐鎖であることができ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチルなどの基などがある。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、二重結合を含む一価炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニル基は、主鎖に２から２０個の炭素原子（例えば、２から１２個の炭素原子）および３０個以下の合計炭素原子を含む。アルケニル基は、直鎖もしくは分岐鎖、または環状であることができ、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル、オクテニル、オレイルなどがある。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、三重結合を含む一価炭化水素基を指す。好ましくは、アルキニル基は、主鎖に２から２０個の炭素原子（例えば、２から１２個の炭素原子）、および３０以下の合計炭素原子を含む。アルキニル基は、直鎖もしくは分岐鎖であることができ、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル、オクチニルなどがある。
本明細書で使用される場合、「芳香族」という用語は、個別の交互に来る単結合および二重結合ではなく非局在化したπ電子雲を有する共役平面環を含む化合物または基を指す。「芳香族」という用語は、下記で定義の「アリール」基および「ヘテロアリール」基を包含する。
本明細書で使用される場合、「アリール」または「Ａｒ」という用語は、単独で、または別の基の一部として、環部分に６から１２個の炭素を含む置換されていても良い単素環芳香族基、好ましくは単環式もしくは二環式の基を指し、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、置換されたフェニル、置換されたビフェニルまたは置換されたナフチルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単独で、または別の基の一部として、少なくとも一つの環に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環に５個もしくは６個の原子を有する置換されていても良い芳香族基を指す。ヘテロアリール基は好ましくは、その環に１個もしくは２個の酸素原子および／または１から４個の窒素原子を有し、炭素を介して分子の残りの部分に結合している。ヘテロアリールの例には、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどがある。置換基の例には、次の基：ヒドロカルビル、置換されているヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類のうちの１以上などがある。
本明細書で使用される場合、「炭化水素」および「ヒドロカルビル」という用語は、専ら元素である炭素および水素のみからなる有機化合物または基を説明するものである。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環部分、およびこれらの２以上のいずれかの組み合わせなどがある。これらの部分には、他の脂肪族もしくは環状炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分、例えばアルカリール、アルケナリールおよびアルキナリールなどもある。別段の断りがない限り、これらの部分は好ましくは、１から３０の合計炭素原子を含む。
本明細書で使用される場合、ある基もしくは部分に関連して、「有機」という用語およびそれの文法的な変形形態は、代表的には少なくとも何らかの水素と組み合わせた炭素を含み、１以上の他の元素、例えば酸素、硫黄、窒素、リン、ハロゲン、または周期表のＩＩ－Ａ族（例えば、Ｂ）、ＩＶ－Ａ族（例えば、Ｓｉ）、Ｖ－Ａ族（例えば、Ａｓ）、ＶＩ－Ａ族（例えば、Ｓｅ）からの別の非金属もしくは半金属を含んでいても良い材料を指す。「有機」という用語は、有機金属材料（例えば、炭素原子に共有結合的に結合した１以上の主族もしくは遷移金属原子を含む）、ならびに錯体でまたは有機部分との塩として金属元素を含む材料として従来記載されている材料も指す。有機部分または基の非限定的な例には、炭化水素、複素環（少なくとも１個の炭素原子および１以上の他の元素を含む少なくとも一つの飽和、不飽和および／または芳香環を含む材料など）、炭水化物（糖類および多糖類など）、アミノ酸類、ポリペプチド類（タンパク質およびペプチド結合を介して一緒に結合した少なくとも２個のアミノ酸基を含む他の材料）、ペプチド類縁体（ペプチド結合以外の結合、例えばエステル結合によって連結された２以上のアミノ酸を含む材料など）、およびそれらの２以上の組み合わせなどがある。
本明細書に記載の「置換されている」部分（例えば、置換されているヒドロカルビル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環部分）は、少なくとも１個の炭素以外の原子を含む基で置換されている基、例えば、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分である。一部の実施形態において、これらの置換基には、例えば、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、複素環、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類の１以上などがある。一部の実施形態では、そのような置換基は、例えば、－ＯＲ４、－Ｎ（Ｒ４）２、－Ｎ＋（Ｒ４）３、－ＳＲ４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ４、－ＯＣ（＝ＮＲ４）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ４、－ＳＯ２ＯＲ４、－ＳＯ２（ＮＲ４）２、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、－ＯＳＯ２ＯＲ５、－ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、－ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ５（ＯＲ４）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＮＯ２、－Ｎ３、－Ｎ＝Ｎ－Ａｒ１、－ＣＮ、ヘテロアリール部分、または非芳香族複素環部分であることができ；各Ｒ４は独立に、Ｈ、ヒドロカルビル、ヘテロアリール、または非芳香族複素環部分であり；各Ｒ５は独立に、ヒドロカルビル、ヘテロアリール、または非芳香族複素環部分であり；各Ａｒ１は独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、それは上記のように置換されていることができるか、置換されていないものであることができる。
本発明の説明の文脈での「一つの」および「その」という用語および類似の言及の使用（特には、添付の特許請求の範囲の文脈で）は、本明細書で別段の断りがあったり、文脈によって明らかに矛盾していない限り、単数と複数の両方を網羅するものと解釈すべきである。「含む」、「有する」、「包含する」および「含有する」という用語は、別段の断りがない限り、制限のない用語（すなわち、「含むが、それに限定されない」を意味する）として解釈すべきである。本明細書における値の範囲についての記述は、別段の断りがない限り、その範囲内に入る各別個の値を個別に挙げるのを簡潔に表現する方法として使われるためだけのものであり、各別個の値が、それが個別に本明細書で挙げられているかのように本明細書に組み込まれる。測定によって得られる全ての数値（例えば、重量、濃度、物理的次元、除去速度、流量など）は、絶対的に正確な数字と解釈すべきではなく、「約」という用語が明瞭に述べられているか否かとは無関係に、当業界で一般に使用される測定技術の公知の範囲内の値を包含するものと考えるべきである。本明細書で記載の全ての方法は、本明細書において別段の断りがあったり、他の形で文脈によって明瞭な矛盾がない限り、いずれか好適な順序で行うことができる。本明細書で提供のあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「～など」）の使用は、本発明のある態様ついての理解をより良くすることのみを目的としたものであって、別段で特許請求されない限りにおいて、本発明の範囲に制限を課するものではない。具体的内容について言及がない場合、それは、本発明の実施に枢要なあらゆる特許請求されていない要素を示すものと解釈すべきである。
「医薬としてもしくは薬理的に許容される」は、適宜に動物もしくはヒトに投与した場合に、有害反応、アレルギー反応その他の都合の悪い反応を生じない分子体および組成物を含むものである。ヒト投与の場合、製剤は、ＦＤＡ生物製剤部基準によって要求される無菌性、発熱性および一般的安全性ならびに純度基準を満足すべきである。
本明細書で使用される場合、「医薬として許容される担体」」または「医薬として許容される賦形剤」という用語は、医薬投与と適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤およびおよび吸収遅延剤などを指す。医薬活性物質溶のそのような媒体および薬剤の使用は、当業界では公知である。組成物は、補充的、追加的または促進的治療機能を提供する他の活性化合物を包含することもできる。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１以上の医薬として許容される担体、媒体または希釈剤とともに製剤される本明細書で開示の少なくとも一つの化合物を含む組成物を指す。
「個体」、「患者」または「対象者」は互換的に使用され、哺乳動物などのあらゆる動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含む。開示の化合物は、哺乳動物、例えばヒトに投与することができるが、動物薬治療を必要とする動物などの他の動物、例えば、家畜（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（例えば、乳牛、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）に投与することもできる。「調節」には、拮抗作用（例えば、阻害）、作動作用、部分拮抗作用および／または部分作動作用などがある。
本明細書において、「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が求めている組織、系または動物（例えば、哺乳動物またはヒト）の生体応答もしくは医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。本発明の化合物は、治療上有効量を投与して疾患を治療する。あるいは、化合物の治療上有効量は、所望の治療効果および／または予防効果を達成するのに必要な量である。
本明細書で使用される場合、「医薬として許容される塩」という用語は、組成物で使用される化合物で存在し得る酸性基もしくは塩基性基の塩を指す。性質が塩基性である本発明の組成物に含まれる化合物は、非常に多様な各種の無機酸および有機酸と塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の医薬として許容される酸付加塩を製造するのに用いることができる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、薬理的に許容されるアニオンを含む塩、例えばリンゴ酸、シュウ酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、過リン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンシチン酸（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびパモ酸（すなわち、１，１′－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））アニオンなど（これらに限定されるものではない）を含む塩を形成する酸である。性質が酸性である本組成物に含まれる化合物は、各種薬理的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にはカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウムおよび鉄塩などがある。塩基性または酸性部分を含む本組成物に含まれる化合物は、各種アミノ酸と医薬として許容される塩を形成することもできる。本開示の化合物は、酸性基および塩基性基の両方：例えば、一つのアミノ基および一つのカルボン酸基を含むことができる。そのような場合、当該化合物は、酸付加塩、両性イオンまたは塩基塩として存在することができる。
本明細書に開示の化合物は、１以上のキラル中心を含むことから、立体異性体として存在する。「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、全てのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて記号「（＋）」、「（－）」、「Ｒ」または「Ｓ」によって呼ぶことができるが、当業者であれば、構造がキラル中心を暗に示し得ることは理解できよう。本発明は、これら化合物の各種立体異性体およびそれらの混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は命名において「（±）」と呼ぶことができるが、当業者であれば、構造がキラル中心を暗に示し得ることは理解できよう。
本明細書に開示の化合物は、１以上の二重結合を含むことができることから、炭素－炭素二重結合周囲の置換基の配置から生じる幾何異性体として存在し得る。記号：
Figure 0007227946000021
 は、本明細書に記載の単結合、二重結合または三重結合であることができる結合を指す。炭素－炭素二重結合周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」配置であると呼ばれ、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ基準に従って用いられる。別段の断りがない限り、二重結合を描く構造は、「Ｅ」異性体および「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素－炭素二重結合周囲の置換基はあるいは、「シス」または「トランス」と称することができ、「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。
本明細書に開示の化合物は、炭素環または複素環を含むことができることから、環周囲の置換基の配置から生じる幾何異性体として存在し得る。炭素環または複素環周囲の置換基は、「シス」または「トランス」と称することができ、「シス」という用語は環の平面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の面の同じ側および反対側の両方に配置された化合物の混合物は、「シス／トランス」と称される。
想到される化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、不斉中心もしくは立体中心を含む市販の原料から合成的に、またはラセミ混合物の製造とそれに続く当業者に公知の分割方法によって製造することができる。これらの分割方法の例には、（１）キラル補助部へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離および補助部からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分割剤を用いる塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムでの光学的エナンチオマー混合物の直接分離、または（４）立体選択的化学試薬および酵素試薬を用いる速度論的分割がある。ラセミ混合物は、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの公知の方法によって、それらの成分エナンチオマーに分割することもできる。単一の反応物が新たな立体中心の形成時または既存のものの変換時に立体異性体の不均等混合物を形成する、立体選択的合成、化学反応もしくは酵素反応が当業界で公知である。立体選択的合成はエナンチオマー選択的変換およびジアステレオマー選択的変換の両方を包含するものであり、キラル補助部の使用が関与し得る。例に関しては、Ｃａｒｒｅｉｒａ ａｎｄ Ｋｖａｅｒｎｏ， Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， ２００９を参照する。
本明細書に開示の化合物は、水、エタノールなどの医薬として許容される溶媒との溶媒和物ならびに非溶媒和物で存在し得る。本発明は溶媒和物と非溶媒和物の両方を包含するものである。１実施形態において、当該化合物は非晶質である。１実施形態において、当該化合物は単一の多形体である。別の実施形態において、当該化合物は多形体の混合物である。別の実施形態において、当該化合物は結晶体である。
本発明は、１以上の原子が天然に通常認められる原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置き換わっている以外、本明細書に記載のものと同じである本明細書で開示の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどがある。例えば、本発明の化合物では、１以上のＨ原子が重水素で置き換わっていることができる。
ある種の同位体標識された開示化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または物質の組織分布アッセイで有用である。三重水素化（すなわち、３Ｈ）および炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、製造の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの相対的に重い同位体による置換によって、より大きい代謝安定性（例えば、イン・ビボ半減期延長または用量要件の低減）から得られるある種の治療上の利点を得ることができ、従って環境によっては好ましいものであることができる。本発明の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬に代えて同位体標識試薬を用いることで、本明細書で実施例に開示のものと類似の手順に従うことで製造することができる。
化合物および医薬組成物（例えば、治療薬または医薬、およびその化合物または治療薬もしくは医薬を含む組成物）が本明細書において記載されており、それは下記式（Ｉ）によって表される化合物を含む。
Figure 0007227946000022
式中、
Ｙは、１以上のアリール基、ヘテロアリールアリール基、非芳香族ヒドロカルビル基、および非芳香族複素環基から選択される置換されていないか置換されている部分を含む生理活性有機コア基であり、各Ｚが独立に、それに共有結合しており；ｎは１、２、３、４または５であり；各Ｚは独立にＯ、ＮＲまたはＮであり；ＺがＯである場合、ｍは１であり、Ｘ１は共有結合であり、ＺはＹのアリールまたはヘテロアリール部分に共有結合しており；ＺがＮＲである場合、ｍは１であり、Ｘ１は共有結合またはＣＨ２ＣＨ２であり、ＺはＹの非芳香族ヒドロカルビル、非芳香族複素環、アリール、またはヘテロアリール部分に共有結合しており；ＺがＮである場合、（ａ）ｍが２であり、Ｘ１がＣＨ２ＣＨ２であり、ＺがＹの非芳香族ヒドロカルビル、非芳香族複素環、アリール、またはヘテロアリール部分に共有結合しており；または（ｂ）ｍが１であり、Ｘ１が共有結合またはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｚがコア基Ｙの芳香族または非芳香族複素環部分における窒素であり；各Ｘ２は独立にＯまたはＮＲであり；各Ｒは独立に、Ｈまたはアリール基、ヘテロアリールアリール基、非芳香族ヒドロカルビル基、および非芳香族複素環基から選択される置換されているか置換されていない基を含む。
一部の実施形態において、式（ＩＩ）によって表される治療化合物もしくは医薬が記載されている。
Figure 0007227946000023
式中、
Ａは少なくとも一つの置換基Ｒ１を含む有機部分であり；ｎは１、２、３、４または５であり；各Ｚは独立にＯ、ＮＲまたはＮであり；各Ｚは、ＡのＲ１部分に共有結合しており；各Ｒは独立にヒドロカルビル基を含み；ＺがＯである場合、ｍは１であり、およびＸ１は共有結合である。各Ｘ２は独立に、ＯまたはＮＲ５であることができる（好ましくは、Ｘ２はＯである）。ＺがＮＲである場合、ｍは１であり、各Ｘ１は独立に共有結合またはＣＨ２ＣＨ２である。ＺがＮである場合、ｍは２であり、Ｘ１はＣＨ２ＣＨ２である。各Ｒ１は独立に、下記式を有するアリール基、ヘテロアリール基、および置換されているアリール基である。
Figure 0007227946000024
各Ｒ２およびＲ３は独立に、ヒドロカルビル部分、－ＯＲ４、－Ｎ（Ｒ４）２、－Ｎ＋（Ｒ４）３、－ＳＲ４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ４、－ＯＣ（＝ＮＲ４）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ４、－ＳＯ２ＯＲ４、－ＳＯ２（ＮＲ４）２、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、－ＯＳＯ２ＯＲ５、－ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、－ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ５（ＯＲ４）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＮＯ２、－Ｎ３、－Ｎ＝Ｎ－Ａｒ１、－ＣＮ、ヘテロアリール部分、および非芳香族複素環部分からなる群から選択される置換基である。あるいは、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、縮合５員非芳香族炭素環、縮合５員複素環、縮合６員非芳香族炭素環、および縮合６員非芳香族窒素含有複素環から選択される環を形成している。各Ｒ４独立に、Ｈ、ヒドロカルビル、ヘテロアリール、または非芳香族複素環部分である。各Ｒ５は独立に、ヒドロカルビル、ヘテロアリール、または非芳香族複素環部分である。各Ａｒ１は独立に、アリールまたはヘテロアリールである。各Ａｒ１、ヒドロカルビル、ヘテロアリール、非芳香族複素環部分、縮合５員非芳香族炭素環、縮合５員複素環、縮合６員非芳香族炭素環、および縮合６員非芳香族窒素含有複素環は独立に、置換されていないか、炭素以外の少なくとも１個の原子を含む基で置換されている。パラメータｘおよびｙは０、１または２であり；Ｒ１が置換されているアリールである場合、ｘとｙの合計は少なくとも１である。
式（ＩＩ）または式（Ｉ）のある種の化合物は、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物それぞれを、塩基の存在下にＳＯ２Ｆ２と反応させることによって製造することができる。
Figure 0007227946000025
式中、
Ａ、Ｙ、ｍおよびｎは式（ＩＩ）および（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、ＺはＯまたはＮＲである。好適な塩基の例には、（例えば、アルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシドなど）、窒素塩基（好ましくは三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン；アミジン、例えばＤＢＵ；グアニジン、例えばテトラメチルグアニジン）などがある。
別の実施形態において、各ｍが２であり、各ＺがＮであり、各Ｘ１がＣＨ２ＣＨ２である式（ＩＩ）または式（Ｉ）の化合物の製造方法は、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物それぞれを、ＣＨ２＝ＣＨ－ＳＯ２Ｆ（「ＥＳＦ」）と反応させ、それを、少なくとも１個のＮ－Ｈ結合を含むアミノ化合物と容易に縮合させることを含む。
多くの場合でのフルオロスルホニル基（例えば、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｆとして）またはフルオロスルホニルオキシ（すなわち、－ＯＳＯ２Ｆ）基の治療活性化合物（医薬）への組み込みは驚くべきことに、そのような化合物の代謝安定性を高め、生物学的利用能に寄与する。場合により、－ＳＯ２Ｆまたは－ＯＳＯ２Ｆの組み込みによって、非共有結合薬剤を共有結合薬剤に変換することができる。他の場合、式（ＩＩ）の化合物の溶解度は、例えばＣＦ３またはＯＣＦ３基に代わって－ＯＳＯ２Ｆとする場合のように、核を含む親治療薬と比較して高くなる。
治療活性化合物は、病原体を標的とする化合物、ならびに宿主対象者（例えば、患者）における作用部位を標的とする化合物であることができる。
病原体を標的とし、－ＳＯ２Ｆまたは－ＯＳＯ２Ｆ基の組み込みに好適である治療活性化合物の例には、例えば、抗生物質、例えばバンコマイシン、リファマイシン、リファンピシン、テイコプラニン、スルファセタミド、アモキシシリン、ノボビオシン、テトラサイクリン類（例えば、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、クロロテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン、デメクロサイクリンなど）、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トリメトプリム、ピリメタミン、セファドロキシル、抗結核抗生物質（例えば、イソニアジド、リファンピシン；ストレプトマイシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、アミノサリチル酸など）；および抗原生動物剤、例えばヨードキノール、パラモマイシン（ｐａｒａｍｏｍｙｃｉｎ）、抗マラリア剤（例えば、キニーネ（ＯＭｅに代えてＯＳＯ２Ｆとしたもの）、キノクリン（ｑｕｉｎｏｃｒｉｎｅ）、アトバクオン（例えば、ＣｌのＯＨによる置き換えまたはＯＨとの反応による）、メフロキン、スルファドキシン、ヒドロクロロキン（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、プログアニル（例えば、ＣｌのＯＳＯ２Ｆによる置き換えによる）などがある。
宿主対象者における活性部位を標的とし、－ＳＯ２Ｆまたは－ＯＳＯ２Ｆ基の組み込みに好適である治療活性化合物の例には、例えば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばナプロキセン、イブプロフェン、アスピリン、トルメチン、フルルビプロフェン、スリンダク、ピロキシカム、ナブメトン、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナクなど；抗悪性腫瘍薬、例えばブレオマイシン、シタラビン、ダカルバジン、アントラサイクリン類（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシンなど）、エピルビシン、エトポシド、フルタミド、ゲムシタビン、イダルビシン、ロイプロリド、リュープロレリン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、スラミン、テニポシド、チオグアニン、チオテパ、ウラシル・マスタード（ウラマスチン（ｕｒａｍａｓｔｉｎｅ））など；アヘン剤、例えばモルヒネ、ブプレノルフィン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、ジヒドロモルフォン、メチルジヒドロモルヒノン、ブトルファノールなど；鎮痛薬、例えばプレガバリン、テトラヒドロカンナビノール、フェンタニル、フルピルチン、オキシコドン、アセトアミノフェン、サリチルアミドなど；抗うつ薬、例えばフルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ノミフェンシン、トラゾジン（ｔｒａｚｏｄｉｎｅ）、ビロキサジン、アリピラゾール（ａｒｉｐｉｒａｚｏｌｅ）、ブプロピオン（ウェルブトリン）、デスベンラファキシン、デュロキセチン、パロキセチンなど；ＣＯＸ２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリドなど；ＣＯＸ－ＬＯＸ阻害剤、例えばリコフェロン（ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ）、クロニジンなど；オピオイド受容体拮抗薬、例えばナルトレキソン、ナロキソン、ナルトリンドールなど；アルツハイマー病薬、例えばエピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）、メマンチン、ガランタミンなど；スタチン類、例えばアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）、ロスバスタチンなど；勃起不全薬、例えばシルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ）、アポモルヒネなど；抗喘息薬、例えばサルブタモール（アルブテロール）、サルメテロール、テルブタリン、フォルモテロール、メタプロテレノールなど；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばエドロフォニウム、タクリンなど；交感神経刺激薬、例えばフェニレフリン、アンフェタミン、メトキサミン、プレナルテロール、テルブタリン、リトドリンなど；抗発作薬、例えばラモトリジン、ビガバトリン、ガバペンチン、プレガバリンなど；神経筋遮断薬、例えばツボクラリン、シサトラクリウムなど；腸ステロイド吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、（３Ｒ，４Ｓ）－１，４－ビス（４－メトキシフェニル）－３－（３－フェニルプロピル）－２－アゼチジノンなど；内分泌薬、例えばチロキシン、ソマトスタチンなど；エストロゲン様物質、拮抗薬および作動薬、例えばラロキシフェン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベスロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｒｏｌ）など；抗ウィルス薬、例えばアシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、シドフォビル、ザルシタビン、アデホビル、エンタカビル（ｅｎｔａｃａｖｉｒ）など；食欲抑制剤、例えばフェンテルミンなど；抗凝血剤、例えばワーファリン、アセノクマロールなど；降圧剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｉｖｅｓ）およびベータ遮断薬、例えばリシノプリル、ナドロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、カルベジロール、エスモロールなど；セロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）受容体作動薬およびセロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）取り込み阻害剤、例えばセロトニン、セルトラリン、ドラセトロン、フルオキセチンなど；利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、ブメタニド、フロセミド、ピノレジノールなど；カルシウムチャンネル遮断薬、例えばベシル酸アムロジピン、ミベフラジン（ｍｉｂｅｆｒａｄｉｎ）塩酸塩など；ならびに女性性欲促進化合物、例えばフリバセリン（１－（２－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－イル｝エチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン；Ｓｐｒｏｕｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などがある。他の好適な材料には、ペプチド系およびアミノ酸系薬剤、特にはチロシン、２，６－ジメチルチロシン、リジン、およびチロシン、２，６－ジメチルチロシン、およびリジンから選択される１以上の残基を含むペプチド類、例えばロイプロリド（ＥＮＡＮＴＯＮＥ、チロシン含有ペプチド下垂体ＧｎＲＨ受容体拮抗薬）、ガラティラメル（リジン・アラニン・アスパラギン酸およびチロシンのランダムコポリマー、商品名ＣＡＰＯＸＯＮＥ、免疫調節剤）などがある。医学業界で公知のように、特定の分類（例えば、抗生物質、エストロゲン様物質、抗悪性腫瘍薬など）内に入る薬剤は、複数の種類の疾患もしくは状態のための治療的用途および適応症を有することができる。
多くの場合、ＳＯ２Ｆ基は、核の芳香族もしくはヘテロ芳香族ＯＨの水素またはアミノ基の水素の置き換えによる－ＯＳＯ２Ｆ基または－ＮＲＳＯ２Ｆ基の形成によって生理活性核に結合することができる。特に、医薬構造に存在する水素原子を有するアミノ基の場合、水素原子の置き換えによって、ＮＲＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｆ基またはＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｆ）２基を導入することができる。これらの置き換えは、前者の場合には実質的にあらゆるＯＨ基もしくはＮＨＲ基のＳＯ２Ｆ２との反応により、そして後者の場合にはＮＨ２もしくはＮＨＲのＥＳＦとの反応によって容易に行われる。他の実施形態において、ＯＳＯ２Ｆ基は、メトキシまたはトリフルオロメトキシ基に代わるものとして医薬に結合させることができるか、化学業界で公知である有機合成法により、ＣＨの水素に代えてまたは何らかの他の置換基に代えて医薬に付加することができる。好ましくは、ＳＯ２Ｆ基は、本明細書に記載の芳香族もしくはヘテロ芳香族ＯＨの水素またはアミノ基の水素の置き換えによって医薬に結合させる。－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）Ｆ基を含む化合物は、本明細書に記載の公知の従来手段によって製造される相当する－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）ＣｌからのＣｌの置き換えによって得ることができる。
本明細書に記載の－Ｓ（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基（例えば、ＮＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｆ基、ＮＳＯ２Ｆ基、ＯＳＯ２Ｆ基および／またはＳ（Ｏ）（ＮＲ５）Ｆ基）を含む治療活性化合物は、これらの官能基が親治療薬の生理活性／治療活性をほとんど妨害しないことから、例えば、ヒトおよび動物用の医薬として好適である。さらに、－Ｓ（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基は、治療薬を選択的に誘導体化して、例えば、色素、ビオチンなどの有用な官能基または診断基を付加するのに有用な手段を提供する。
そのような治療化合物は、医薬として許容される担体、媒体もしくは希釈剤、例えば生理的に許容されるｐＨ（例えば、ｐＨ７から８．５）の水系緩衝液、ポリマー系ナノ粒子媒体、リポソームなどと組み合わせた医薬組成物として製剤することができる。医薬組成物は、液体、ゲル、固体、クリームまたはペースト製剤などのいずれか好適な製剤で送達することができる。１実施形態において、当該組成物は、式（Ｉ）の化合物の持続放出を提供するよう調整することができる。
式（Ｉ）の医薬化合物を含む医薬組成物は、治療上有効量で対象者もしくは患者に投与することで疾患もしくは状態、例えば、生理活性コア基、Ａが活性である疾患もしくは状態を治療することができる。
一部の実施形態において、医薬組成物には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下など）、経皮、経膣、または非経口（筋肉、皮下および静脈など）投与に適した形態、吸入もしくは吹送、または羊水への注射による投与に好適な形態などがある。組成物は、適切な場合、別個の用量単位で簡便に提供することができる。本発明の医薬組成物は、製薬業界で公知の方法のいずれかによって製造することができる。一部の好ましい投与様式には、静注（ｉｖ）投与、局所投与、皮下投与、および羊水への注射などがある。
経口投与に好適な医薬製剤には、所定量の１以上の式（Ｉ）の化合物を粉末もしくは顆粒としてそれぞれ含むカプセル、カシェ剤または錠剤などがある。別の実施形態において、経口組成物は、液剤、懸濁液または乳濁液である。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ボラス、舐剤またはペーストとして提供することができる。経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、保存剤または湿展剤などの従来の賦形剤を含むことができる。錠剤は、所望に応じて、当業界で公知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液体製剤には、例えば、水系もしくは油系懸濁液、液剤、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤などがある。あるいは、組成物は、使用前に水または別の好適な媒体による再生のための乾燥製品として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水系媒体（食用油などであることができる）、保存剤などの従来の添加剤を含むことができる。添加剤、賦形剤などは代表的には、組成物中での所期の用途もしくは機能に好適な範囲の濃度内で経口投与される組成物であって、医薬製剤業界で公知である組成物に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、医学および製薬業界で公知である通常の方法による測定での治療上有用および有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、代表的な組成物は、少なくとも約０．０１ナノモルから約１モル、好ましくは少なくとも約１ナノモルから約１００ミリモルの範囲内の濃度で１以上の式（Ｉ）の化合物を含むことができる。
非経口投与（例えば、ボラス注射または連続注入による）または羊水への注射用の医薬組成物は、アンプル、充填済み注射器、少量注入での単位製剤で、または複数用量容器中で提供することができ、好ましくは添加された保存剤を含む。非経口投与用の組成物は、懸濁液、液剤もしくは乳濁液であることができ、懸濁剤、安定剤および分散剤などの賦形剤を含むことができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、使用前に、好適な媒体、例えば無菌の発熱物質を含まない水による再生のための、無菌固体の無菌的単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態で提供することができる。添加剤、賦形剤などは代表的には、組成物中での所期の用途もしくは機能に好適な範囲の濃度内で非経口投与される組成物であって、医薬製剤業界で公知である組成物に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、医学および製薬業界で公知である通常の方法によって測定される、治療上有用および有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、代表的な組成物は、少なくとも約０．０１ナノモルから約１００ミリモル、好ましくは少なくとも約１ナノモルから約１０ミリモルの範囲内の濃度で１以上の式（Ｉ）の化合物を含むことができる。
表皮（粘膜または皮膚表面）への化合物の局所投与用の医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ゲルとして、または経皮貼付剤として製剤することができる。そのような経皮貼付剤は、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、ｔ－アネトールなどの浸透促進剤を含むことができる。軟膏およびクリームは、例えば、好適な増粘剤、ゲル化剤、着色剤などを加えて水系もしくは油系の基剤を含むことができる。ローションおよびクリームは、水系もしくは油系の基剤を含むことができ、代表的には１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤なども含むことができる。ゲルは好ましくは、水系担体基剤を含み、架橋ポリアクリル酸ポリマー、誘導体化多糖類（例えば、カルボキシメチルセルロース）などのゲル化剤を含む。添加剤、賦形剤などは代表的には、組成物中での所期の用途もしくは機能に好適な範囲の濃度内で表皮に局所投与するための組成物であって、医薬製剤業界で公知である組成物に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、医学および製薬業界で公知である通常の方法によって測定される、治療上有用および有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、代表的な組成物は、少なくとも約０．０１ナノモルから約１モル、好ましくは少なくとも約１ナノモルから約１００ミリモルの範囲の濃度で１以上の式（Ｉ）の化合物を含むことができる。
口内での局所投与（例えば、口腔または舌下投与）に好適な医薬組成物には、例えばショ糖、アカシアまたはトラガカントなどの風味付けした基剤中に化合物を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中にペプチドを含むトローチ；および好適な液体担体中に有効成分を含む洗口剤などがある。口内での局所投与用の医薬組成物は、所望に応じて浸透促進剤を含むことができる。添加剤、賦形剤などは代表的には、組成物中での所期の用途もしくは機能に好適な範囲の濃度内で局所経口投与の組成物であって、医薬製剤業界で公知である組成物に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、医学および製薬業界で公知である通常の方法によって測定される、治療上有用および有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、代表的な組成物は、少なくとも約０．０１ナノモルから約１モル、好ましくは少なくとも約１ナノモルから約１００ミリモルの範囲の濃度で１以上の式（Ｉ）の化合物を含むことができる。
直腸投与に好適な医薬組成物は、固体もしくは半固体（例えば、クリームまたはペースト）担体または媒体と組み合わせて本発明の化合物を含む。例えば、そのような直腸組成物は、単位用量坐剤として提供することができる。好適な担体または媒体には、カカオバターおよび当業界で一般に使用される他の材料などがある。添加剤、賦形剤などは代表的には、組成物中での所期の用途もしくは機能に好適な範囲の濃度内で直腸投与の組成物であって、医薬製剤業界で公知である組成物に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、医学および製薬業界で公知である通常の方法によって測定される、治療上有用および有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、代表的な組成物は、少なくとも約０．０１ナノモルから約１モル、好ましくは少なくとも約１ナノモルから約１００ミリモルの範囲の濃度で１以上の式（Ｉ）の化合物を含むことができる。
１実施形態によれば、経膣投与に好適な本発明の医薬組成物は、当業界で公知の担体と組み合わせて本発明の式（Ｉ）の化合物を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤または噴霧剤として提供される。あるいは、経膣投与に好適な組成物は、液体製剤もしくは固体製剤で送達することができる。添加剤、賦形剤などは代表的には、組成物中での所期の用途もしくは機能に好適な範囲の濃度内で経膣投与の組成物であって、医薬製剤業界で公知である組成物に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、医学および製薬業界で公知である通常の方法によって測定される、治療上有用および有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、代表的な組成物は、少なくとも約０．０１ナノモルから約１モル、好ましくは少なくとも約１ナノモルから約１００ミリモルの範囲の濃度で１以上の式（Ｉ）の化合物を含むことができる。
鼻腔内投与に好適な医薬組成物も、本発明によって包含される。そのような鼻腔内組成物は、媒体中の式（Ｉ）の化合物および液体噴霧剤、分散性粉体または滴剤を送達するための好適な投与機器を含む。滴剤は、やはり１以上の分散剤、可溶化剤もしくは懸濁剤を含む水系もしくは非水系基剤を用いて製剤することができる。液体噴霧剤は、加圧パック、吸入器、噴霧器その他の当該ペプチドを含むエアロゾルを送達する簡便な手段から簡便に送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の当業界で公知である好適な気体などの好適な推進剤を含む。エアロゾル用量は、定量の当該ペプチドを送達するためのバルブを提供することで制御することができる。あるいは、吸入または吹送による投与のための医薬組成物は、乾燥粉末組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物および乳糖もしくはデンプンなどの好適な粉末基剤の粉末混合物の形態で提供することができる。そのような粉末組成物は、単位製剤で、例えば、吸入器もしくは吹送器を用いて粉末を投与することができるカプセル、カートリッジ、ゼラチンパックまたはブリスタパックで提供することができる。添加剤、賦形剤などは代表的には、組成物中での所期の用途もしくは機能に好適な範囲の濃度内で経鼻腔投与の組成物であって、医薬製剤業界で公知である組成物に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、医学および製薬業界で公知である通常の方法によって測定される、治療上有用および有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、代表的な組成物は、少なくとも約０．０１ナノモルから約１モル、好ましくは少なくとも約１ナノモルから約１００ミリモルの範囲の濃度で１以上の式（Ｉ）の化合物を含むことができる。
適宜に、本発明の医薬組成物は、例えば併用療法として、１以上の他の治療薬を含むことができる。
スルホニルクロライド類は、最も一般的に使用されるＳ（ＶＩ）求電子剤である。ＲＳＯ２ＣｌおよびＣｌＳＯ２Ｃｌは多くの場合、硫黄（ＶＩ）と塩素の間の結合の簡易還元がなされないことから、信頼性のある連結単位として役立たない（等式１）。これは、ＲＯ－ＳＯ２－ＯＲ′、ＲＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ′およびＡｒＯ－ＳＯ２－ＮＲＲ′などの無機サルフェート、スルファミド、およびスルファメート連結の形成の試みにおいて最も悪い形で出現する。高機能の分子の迅速な集合のための迅速かつ堅牢な無機連結部を開発する努力は、これらの副反応によって遅れてきた。本明細書に記載のように、スルホニルフルオリドおよび関連する基は、炭素－（Ｃ－ＳＯ２Ｆ）およびヘテロ原子－結合（Ｎ－ＳＯ２ＦおよびＯ－ＳＯ２Ｆ）種の両方を包含する、多用途の新規なクリックケミストリーの構成要素を構築することを示した。例えば、等式（１）を参照する。
Figure 0007227946000026
スルホニルフルオリドの特有の安定性－反応性パターンについての理解は、図１中の結果によって示される５種類の寄与因子に基づくものである。
（１）還元に対する抵抗性。フッ素は周期表中で最も電気陰性の高い元素であることから、スルホニル－フッ素結合開裂は、フッ化物イオン（希ではあるが、錯形成していないＦ－として）の形成を伴って専ら異方性である。対照的に、Ｓ－Ｃｌ結合の等方的切断が非常に一般的である。芳香族の場合、スルフィン酸レベル（ＡｒＳ（Ｏ）ＯＲ）への不可逆的還元が、制限された条件下でアルコール類およびアミン類を除く多くの求核剤でＡｒＳＯ２Ｃｌについて容易に起こる。スルホニルブロミドおよびヨージドの方が、スルホニルクロライドより還元およびラジカル反応を受けやすさがかなり高く、ヨージドがイン・サイツで発生するのであれば、スルホニルクロライド、スルホネート類およびスルホン酸類は良好に還元可能である。スルフリル化学における塩素とフッ素の間の差の顕著な例は、親化合物によって提供される。ＳＯ２Ｃｌ２は強力な酸化剤であるが、ナトリウム金属は、いずれの化学種への化学変化も起こすことなく熱ＳＯ２Ｆ２中で溶融し得る。
（２）熱力学的安定性。硫黄（ＩＶ）オキシハライドＳＯＦ２およびＳＯＣｌ２などのＶＩ以下の酸化状態での全ての硫黄中心での置換は速度論的にアクセス可能であるが、Ｓ（ＶＩ）置換化学が非常に不活発であることで、それは連結部として優れたものとなる。さらに、スルホニルフルオリド類は、求核置換（加水分解を含む）および熱分解に対して他のスルホニルハライドよりかなり安定であることで、それらは要件の厳しい反応条件下での選択されるスルホニル試薬となる。これらの所見は、ＳＯ２－Ｃｌと比較したＳＯ２－Ｆの測定された結合強度と一致する。ＳＯ２Ｆ２におけるＳ－Ｆ結合の等方的結合解離エネルギー（９０．５±４．３ｋｃａｌ／ｍｏｌ、８１±２ｋｃａｌ／ｍｏｌ）は、ＳＯ２Ｃｌ２におけるＳ－Ｃｌ結合（４６±４ｋｃａｌ／ｍｏｌ）によりはるかに大きい。その差は、ＳＯ２ＦＣｌにおけるＳ－Ｆ結合とＳ－Ｃｌ結合の結合強度比較において、同様に大きい規模である（４１ｋｃａｌ／ｍｏｌ）。
これらの要素により、－ＳＯ２Ｆ基は驚くべきおよび非常に有用な不動性を生じる。脂肪族の例は、メタンジスルホニルフルオリド［（ＦＳＯ２）２ＣＨ２、ＭＤＳＦ］によって提供される。この化合物におけるＳＯ２Ｆ基は、メチレン基のフッ素化における過酷な電気化学酸化条件を生き残り、塩基が介在および触媒するアルキル化および縮合反応が完璧に進行する（等式３）。クロライド類単体（ＣｌＳＯ２）２ＣＨ２は、このような環境下では分解する。構成要素として、ＭＤＳＦは、共役塩基を介して炭素で求電子剤と連結し、そして各Ｏ２Ｓ－Ｆ結合で求核剤と連結する二重能力の故に特に有用である。重要な点として、スルホニルフルオリド類は、驚くべきことに、水系条件に対して安定である。
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（３）硫黄でのエクスクルーシブ反応。－ＳＯ２Ｃｌおよび関連基における塩素中心は、それの分極率のゆえに、求核攻撃もしくは還元的攻撃を受けやすいことから、炭素求核剤との反応は通常、スルホニル化経路および塩素化経路の両方から生じる生成物の混合物を与える。
（４）フルオリド－プロトン相互作用の特殊な性質。スルホニルフルオリド類の求核置換反応には、付加－脱離経路および直接置換経路の両方とも妥当である。この反応におけるＳＯ２中心の関与の詳細は関連があってしかも十分には理解されていないが、ＳｕＦＥｘ化学をユニークなものとする主たる特徴は、それが置換プロセスで生じてくるフッ化物イオンの安定化に大きく依存するという点である。他のハライドも同様の効果を受け得るが、フルオリドは、その現象の強さおよび環境的感受性において傑出している。さらに、実際の条件下でそのようなフルオリド安定化を達成する作用剤はＨ＋およびシリル基（図２）であり、それによってＳｕＦＥｘプロセスは生体環境および合成環境の両方で制御可能かつ有用となる。
水中でのフッ化物イオンの特殊な性質については以前から認識されてきたが、合成の文脈ではあまり利用されない。図２において、フルオリド安定化における「ＨＸ」の役割は、－ＳＯ２Ｆ求電子剤の反応（下記で言及する反応タンパク質との反応でのもの）促進における特定のプロトン性中心の潜在的な働き、および水系環境が酸性安定化をフルオリド中心に伝達するパワーを代表するものである。塩基および脱離基としてのフルオリドの特有の性質を理解するには、ビフルオリドイオン（ＨＦ２）－の評価が必須である。ビフルオリド結合は、強力な中心対称３原子－４電子結合であり、顕著な４０ｋｃａｌ／ｍｏｌに相当する。ビフルオリド結合は短くかつ強く、以前からのしかし弱い水素結合／水素結合現象と混同すべきではない。従って、フルオリドが水中で酸に遭遇すると、ビフルオリドイオン、［Ｆ－Ｈ－Ｆ］－が形成され、それはさらに、［Ｆ－Ｈ－Ｆ－Ｈ－Ｆ］－などのより高次の付加物がかなり量となる平衡状態となる。すなわち、Ｆ－はユニークな塩基であり、それは、それ自体の二つの間でプロトンを捕捉することで水中で強い安定化を得る。従って、そのプロトンは、脱離基としてフルオリドを安定化する点で他に類を見ないほどに有効である。下記で記載のビフルオリド求核剤の反応性は、プロトン性溶媒中でのスルホニルフルオリド類の化学における水素結合の有益な役割を補って完全なものとするものである。
（５）近縁関係にある官能基
脂肪族スルホニルフルオリド。アリールスルホニルフルオリド類は、＜－水素を有するアルキル誘導体より加水分解に対する抵抗性が大幅に高く、芳香環上の電子吸引性置換基はＳ（ＶＩ）の求電子性を高め、それをより反応性とする。＜－位に酸性プロトンを有するスルホニルハライド類、例えばフルオリド類は、多くの場合で脱離を介して進行してスルフェン型中間体（ＲＲ′Ｃ＝ＳＯ２）を形成する反応に従う。良い例が、フェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、細胞溶解物の製造で広く使用されるセリンプロテアーゼ阻害剤である。しかしながら、この反応経路は塩基の存在下でのみ速く、ＰＭＳＦおよび他の脂肪族スルホニルフルオリドは安定となり、中等度のｐＨの水溶液中でタンパク質を選択的に修飾することができる。アルキル－ＳＯ２Ｃｌと比較してアルキル－ＳＯ２Ｆ化合物のＡｌＣｌ３支援のフリーデル－クラフツ反応性がかなり良好であることも注目すべき点である。従って、現在焦点を当てているのはアリールスルホニル連結部についてであるが、脂肪族誘導体も、ＳＯ２Ｆ基の特有の化学から恩恵を受ける。さらなるＣＨ２基を有するＰＭＳＦ同族体、すなわち、ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｆは、酵素的であるかそれ以外のものであるかを問わず、加水分解に対する比較的反応性が低い。
スルホンイミドイルフルオリド類。スルホンイミドイルフルオリド類は、スルホニルフルオリド類と同じ有利な特性を有しており、スルホンイミドイルクロライドとの反応性比較は同様に特筆すべきものである。しかしながら、その窒素置換基はスルホンイミドイルフルオリド類にさらなる修飾箇所を提供するものであり、それらの求核剤に対する反応性はその置換基の性質によって大きく変わり得る。アシル、カーボネートおよびスルホニルなどの電子吸引基は、Ｓの親電子性を高めて、これらの種類の化合物を、多少の幅はあるが反応性においてスルホニルフルオリドと同様のものとする。対照的に、Ｎ上にアルキルおよびアリール基を有するスルホンイミドイルフルオリド類は、塩基性条件下であったとしてもスルホニルクロライド類よりはるかに安定である（下記参照）。
芳香族および脂肪族分子のスルホニル化の最も一般的なプロセスを図３にまとめてある。これらの大半がスルホニルクロライド類を製造するもので、それら化合物を最も安価で最も入手しやすい物質としている。これらの系でフルオリドをクロライドと交換することは簡単なことのように思われるであろうが、その変換の歴史は、いくつかの教訓的な形で普通ではない。
水の存在が効果的であることが認められており、代表的な反応条件には、水－有機二相混合物の還流が関与する。しかしながら、収率が８０％を超えることは滅多にない。「裸の」フルオリド（ＫＦ、脱水アセトニトリル、１８－クラウン－６）を用いることができるが、ビフルオリドアニオン（Ｆ－Ｈ－Ｆ）－（例えば、フッ化水素カリウムから）は、スルホニルクロライドからフルオリドへの変換のための他の試薬より常にそしてかなり優れていることで、温和な反応条件の使用、広い物質範囲、簡単な反応設定、楽な生成物単離および簡単な規模拡大が可能となる。ビフルオリドは、それを「水面で」使用する場合、すなわち、高撹拌した水－有機界面で行う反応で使用する場合に特に有効であるように思われる。溶媒和およびＨ－結合は、フルオリドの状態および反応性にとって重要であることから、水－有機界面での［ＦＨＦ］－は、有機相中において求電子剤に対するより求核性の高い、しかし塩基性が低く溶媒和が少ないフルオリド源を提供するものであり、それは図４に模式的に示してある。強酸（ＨＸ）は、水界面でより効果的に提供され得るアニオン（ビフルオリド）の形態を発生させることで、塩基としてではなく求核剤としてのフルオリドの有用性を高める効果を有する。
このようにして相当するクロライドから作られるスルホニルフルオリド類の例を図５に示してある。工業用原料を用いる場合、スルホニルフルオリド生成物は、塩基水溶液による洗浄および／または短いシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製を必要とする場合がある。しかしながら、その粗生成物は、実質的に不純物を含まない。液体のスルホニルクロライドを、単に飽和ＫＦＨＦ水溶液とともに高撹拌する。そうでなければ、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）が通常は、選択される共溶媒である。適宜に、ＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２を希釈剤として用いて疎水性基質を溶解させ、ビフルオリドとの反応が同様に起こる水界面にそれを提供することができる。数時間以内に完全な変換が達成される。多くの場合で起こるように、原料のクロライドおよび生成物のフルオリドがＴＬＣで重なる場合、反応の進行はＧＣ、ＬＣＭＳまたは１９Ｆ ＮＭＲによってモニタリングすることができる。
図３の一般法を用いるアルキル基（Ｗ． Ｑｉｕ， Ｄ． Ｊ． Ｂｕｒｔｏｎ， Ｊ． Ｆｌｕｏｒ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ６０， ９３－１００）およびアリールスルホニル基の容易な導入の例を図６に示してある。いずれの場合も、中間体スルホニルクロライドは精製せずに水相の飽和ＫＦＨＦと反応させた。所望のフルオリド生成物は、必要に応じて、簡単な洗浄、再結晶またはカラムクロマトグラフィーによって容易に精製することができる。フルオリドへのそのようなイン・サイツ変換は、多くの場合、不安定である図６に示した６－メルカプトプリンなどのチオールの酸化によって生じるある種の複素環スルホニルクロライドには特に有利である。最適にはＣｌ２酸化段階時に既に存在しているＫＦＨＦは、求核剤および緩衝剤の両方として働き、この場合、Ｈｅｔ－ＳＯ２－ＣｌをＨｅｔ－ＳＯ２－Ｆに運び、その後にそれは分解してＨｅｔ－ＣｌおよびＳＯ２となる。
窒素上の電子吸引性置換基を有するスルホンイミドイルクロライド類およびスルファモイルクロライド類は、反応性においてスルホニルクロライドと非常に類似しており（上記参照）、飽和ＫＦＨＦ水溶液によって処理することで相当するフルオリド類に変換することができる（図７、パネルＡ、Ｂ）。窒素上に電子供与基が存在する場合、ビフルオリドは十分な反応性がなく、標準的な条件下では低収率を与える。これらの場合、ボルムの（Ｂｏｌｍ′ｓ）フッ化銀／アセトニトリル条件を用いて、分取規模でスルホニルフルオリドを製造する（図７、パネルＣ、Ｄ）。
いくつかの有用な試薬を図９に示してあり、それには臭化ベンジル、臭化フェナシル、アシルハライド、イソシアネートおよびヨウ素などの反応性求核性基が関与する。－ＳＯ２Ｆの反応性が相対的に低いことで、これらの試薬は他の求核性部位を介して選択的に結合することができる。アジド修飾およびアルキン修飾スルホニルフルオリドも、ＳＯ２Ｆ基がいかなる形態の触媒もしくは歪み促進アジド－アルキン連結法も妨害しないことから有用である。
ＳＯ２Ｆ基の導入に最も強力な試薬の一つが、エテンスルホニルフルオリド（ＥＳＦ）、強力なマイケル受容体ならびにディールス－アルダー求ジエン体である。ＥＳＦは、最初に１９３２年にスルホニルクロライドから報告され、１９７９年に副反応としての脱離に伴って大規模で報告されている２－クロロエチルスルホニルフルオリドからの脱離によって誘導される。ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃｌからの第一段階で新たなＫＦＨＦ－修飾（上記参照）を用い、ＥＳＦを大量に容易に製造することができる（図８）。エテニルスルホニルクロライド（ＥＳＣｌ）からのＥＳＦの関連する大規模製造が、Ｈｅｄｒｉｃｋ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）によって１９５０年に特許化されたが、求核剤としてＫＦＨＦではなくＫＦを用いているため比較的低収率となっている（７５％）。
ＥＳＦの反応の例をいくつか、図８に示してある。活性アミン類との反応は通常、室温で数分以内に完了する。アミノ酸などのアミン含有両性イオンの関与により、クリック反応に要求される完全なレベルの普遍性および簡便性が達成される（図８、パネルＡ）。エタノール水溶液中の原料両性イオンのスラリーを単に撹拌し、必要量のＥＳＦ（プロリンのような２級アミンの場合は１モル当量、１級アミンの場合は２当量）を加え、新たな両性イオンへの変換に関して撹拌懸濁液をモニタリングする。完了したら、濃縮および濾過によって生成物を回収する。実際には、ほとんどのＥＳＦ－アミン共役付加の場合、精製が必要なことは希である。ＥＳＦについての改良された分取手順の詳細（図８、上）について、下記で説明する。文献にも、同様に有用なはずであるＥＳＦのフッ素化誘導体の例が記載されている。ＥＳＦは毒性分子であることから、この揮発性化合物を取り扱う上での適切な手順に対して厳重な注意を払うことが推奨される。
Ｓ（ＶＩ）オキシフルオリドファミリーの最も小さい構成員であるＳＯ２Ｆ２は、最初にＭｏｉｓｓａｎにおって１９０１年に報告され、その後、１９５０年代にＤｏｗ ＣｈｅｍｉｃａｌによってＶＩＫＡＮＥ有害生物防除剤として開発された。常温および常圧では、ＳＯ２Ｆ２は無色無臭気体であり、空気の３．５倍の重さがある（表１参照）。これらの特性により、高い蒸気圧および有害生物にとって致死的な濃度で空気を飽和する能力と相まって、ＳＯ２Ｆ２は有効な燻蒸剤となり、現在、昆虫および齧歯類に対して使用されている。２０００年以降、ＳＯ２Ｆ２の世界的な生産は、平均で３００万ｋｇ／年である。
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ＳＯ２Ｆ２は気体では比較的不活性であり、乾燥している場合は４００℃まで安定であるが、空気中で加熱すると分解して、ＨＦおよびＳＯ２の有毒なヒュームを生じる。それは、水中で、中性条件下でゆっくりと、塩基性条件下ではより急速に加水分解して、フルオロサルフェートイオンおよびフッ化物イオンを生じる。ＳＯ２Ｆ２は比較的小さい磁気モーメントおよび四重極モーメントを有し、太陽放射の化学線領域では光分解を受けず、オゾンおよび大気の活性ラジカル（Ｃｌ・、ＯＨ・）に対して不活性である。やはり、塩化スルフリルとの比較が示唆的である。ＳＯ２Ｃｌ２の方が熱的に安定性が低く（塩素および二酸化硫黄に対して開放系で１００℃で分解）、容易に塩素ラジカルを発生する。
フェノール類からのフルオロサルフェート（スルホキシルフルオリド類またはスルフロフルオリデート類とも称され、フルオロスルホネートも使用されるが、この用語は少なくとも１個の炭素－硫黄結合を含む化合物のために留保すべきである。）の初期に発表された合成では、高温でＣｌＳＯ２Ｆ＋ＳＯＦ４またはＳＯ２Ｆ２を使用しており、低い結果となっている。上記で記載の有機スルホニルクロライドとは異なり、クロロサルフェート類（ＲＯＳＯ２Ｃｌ）は、ＫＦによる置換の試みに対して反応が乏しい。さらに、クロロサルフェート類は、それらが低温で自己塩素化および他のラジカル分解プロセスを受ける傾向があることから、魅力のない原料である。ＳＯ２Ｆ２の予め形成されたナトリウムおよびリチウムフェノレートとの反応が、フルオロサルフェート類のより良好な収率を与えることは明らかになっていたが、これらの手順は定着しなかった。従って、ＳＯ２Ｆ２は、現場でのトン規模の使用と実験室での低い評価の奇妙な組み合わせを代表するものである。
塩基存在下でのＳＯ２Ｆ２の酸素求核剤との反応によって、フルオロサルフェート類（図１０）が得られ、それは以前から、中性もしくは酸性条件下での加水分解に対して非常に安定であることが知られていた。置換基Ｒの性質に応じて、ＯＳＯ２Ｆ単位は、良好な脱離基または堅牢な連結基であることができる。前者の反応性パターンには、塩基存在下にＳＯ２Ｆ２を用いる、カルボン酸および１級アルコールのそれぞれアシルおよび脂肪族フルオリドへの変換が含まれる。ブタ膵臓エラスターゼの共有結合性阻害剤として調べたＣ６－フルオロサルフェートペニシリン類縁体の場合のように、ＳＮ１置換およびＳＮ２置換の両方を困難にする電子吸引性置換基間で分子にカルビノール中心が組み込まれている場合、２級フルオロサルフェートルを製造および単離することができる。さらに、ある種のパールルオロ化脂肪族フルオロサルフェート類は単離可能であり、安定なサルフェートおよびスルファメート連結を形成することが明らかになっている（Ｔ． Ｈｕａｎｇ， Ｊ． Ｍ． Ｓｈｒｅｅｖｅ， Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８６， ２５， ４９６－４９８）。
誘導されるアリールオキシフルオロサルフェートが非常に安定であることから、ＳＯ２Ｆ２のアルコールとの反応は、芳香族基質に関してそれの絶頂に達する。生物学的応用においてさらにより重要な点として、芳香族アルコールは、ＳＯ２Ｆ２ガスによる選択的修飾を受け、脂肪族アルコール、脂肪族および芳香族アミンならびにカルボキシレートは変化を受けないまま残る。非常に多様なフェノール類が、気体ＳＯ２Ｆ２およびトリエチルアミンへの曝露によって定量的収率でフルオロサルフェートに変換することができる（図１１）。本明細書に記載の反応については、反応フラスコをセプタムで密閉した後に風船でＳＯ２Ｆ２を導入し、凝縮相での気体の溶解を促進するために液体を高撹拌しながら反応を行った。生成物を、溶媒の蒸発留去とそれに続く酸水溶液抽出による痕跡量の塩基の除去によって単離した。水－有機二相条件は、バンコマイシンなどの多様に官能化された分子におけるフェノール以外の基の競争的なフルオロスルホン化をほぼ完全に抑制することが認められた。フェノール性ヒドロキシルについてのこの選択性は注目すべきものである（図１１、パネルＢを参照）。フェノレートアニオンを予め形成すると、立体障害物質の成績は最良となった。標準的な反応条件下では、環状サルフェートが１，２－カテコール類からの唯一の生成物であり、塩化スルフリルを用いる場合に通常得られるよりはるかに高い収率で得られる。
フルオロサルフェート類の合成については、これまで信頼できる方法を使うことができなかったことから、それらの化学はほとんど開拓されないままであった。アリール－サルフェート連結（Ａｒ－Ｏ－ＳＯ２－）は、ほとんど評価されていない連結であり、それは現在、生物学および材料科学において非常に多様な標的に用いるには十分な信頼性で形成されている。例えば、サルフェート類はリン酸アイソスターであり、アルカリホスファターゼスーパーファミリーのいくつかの構成員はリン酸移動およびスルフリル移動の両方を交差触媒することができる。ヒドロキシドなどの求核剤に対するアリールフルオロサルフェートの反応性は、類縁のスルホニルフルオリドと比較して大きく低下する。従って、フルオロサルフェートの２級アミンとの支援のない反応には、有機溶媒中での高温が必要である。合成化学用にこれら試薬を活性化する非常に良好な方法は、下記で記載のＤＢＵなどの三級アミン触媒を用いるものである。そのプロセスは、非混和性の緩衝水相とともに高撹拌することで促進することもできる。ＴＨＦまたはアセトニトリルなどの混和性の共溶媒と水の混合もそのプロセスを助けるが、完了するのに長い時間がかかる。以前に知られていたが広くは評価されていなかった２相プロセスの効果は、速度が同様であるとしても、界面制御二相反応の方が通常、均一系の対応する反応よりクリーンである。アリールフルオロサルフェートへの求核剤の付加などの水耐性もしくは水支援反応を、好ましくは、最初に有機溶媒との二相様式で試みる。Ｏ２Ｓ－Ｆ相互作用とＦ－／Ｈ＋相互作用の間の生産的相互作用によって、図２で強調されているように、それは特にＳｕＦＥｘ化学において当てはまる。
アリールフルオロサルフェート類の合成および使用には、ケイ素を利用する場合に、別の強力な利用分野がある。アリールシリルエーテル類は、触媒量の１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ、図１２、反応Ａ）の存在下にスルフリルフルオリドガスによるフルオロサルフェートへの変換のための優れた基質である。トリメチルシリルエーテル類は急速に（数分もしくは数秒以内にほぼ完了）フルオロサルフェート類を与えるが、比較的嵩高いｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基は、反応が完了に達するのに数時間を要する。
同様にして、ＤＢＵなどのルイス塩基は、安定なサルフェート連結の最も良好な合成を代表するシリルエーテルとフルオロサルフェートの間のカップリングに介在する（図１２、反応Ｂ）。アリールサルフェートは高収率で生成し、副生成物として不活性な（場合により揮発性）シリルフルオリドのみを生じる。非常に多様な官能基が耐容され得るものであり（図１２）、ケイ素での立体的な嵩高さおよび塩基性触媒を失活させることができる酸性プロトンの存在のみによって制限される。
芳香族シリルエーテルのフルオロサルフェートおよびジアリールサルフェートへの変換は、アセタール化反応、アルドール反応およびアリル化反応などのプロセスにおける触媒としてのシリルスルホネート（通常はトリフレート）の一般的な使用とは全く異なる。これらおよび多くの他の場合、その反応は基本的には電子欠乏の一つであり、シリルスルホネートのルイス酸性によって加速され；電子豊富なケイ素成分（シリルエノールエーテルまたはアリル）は活性化中間体を捕捉するには十分な求核性を有する。ケイ素－酸素結合は交換され、またはＳｉ－ＣはＳｉ－Ｏに交換される。この場合、反応は電子豊富であり、塩基触媒およびスルフリルおよび／またはエキソ中心がより高い配位数を達成し、求核性となる能力によって促進される。スルフリル－Ｆ結合は、望ましくない副反応を回避しながら、フッ素を熱力学的に好ましい行き先としてケイ素に送達することを可能とするのに十分な強度を有する。
芳香族フルオロサルフェート類の別の重要な特性は、遷移金属触媒カップリング反応に関与する能力である（図１３）。ネギシおよびスティルクロスカップリング（Ｇ． Ｐ． Ｒｏｔｈ， Ｃ． Ｅ． Ｆｕｌｌｅｒ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ５６， ３４９３－３４９６）、ならびにパラジウム触媒アルコキシカルボニル化反応（（ａ）Ｇ． Ｐ． Ｒｏｔｈ， Ｊ． Ａ． Ｔｈｏｍａｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９２， ３３， １９５９－１９６２． （ｂ）Ｇ． Ｐ． Ｒｏｔｈ， Ｃ． Ｓａｐｉｎｏ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１， ３２， ４０７３－４０７６）における求電子成分としてのフルオロサルフェート類の関与。フェニルフルオロサルフェートとフェニルトリフレートの間の競争試験によって、これらの基が有機スズ試薬とどうようのカップリング速度を有することが明らかになった。フルオロサルフェートも、安価なトリフレート代替物として有用である（Ｍ． Ａ． ＭｃＧｕｉｒｅ， Ｅ． Ｓｏｒｅｎｓｏｎ， Ｆ． Ｗ． Ｏｗｉｎｇｓ， Ｔ． Ｍ． Ｒｅｓｎｉｃｋ， Ｍ． Ｆｏｘ， Ｎ． Ｈ． Ｂａｉｎｅ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ５９， ６６８３－６６８６）。当時で最も一般的な手順である相当するフェノールおよびフルオロスルホン酸無水物から製造されるフルオロサルフェートは、５０ガロン規模での効率的なパラジウム触媒メトキシカルボニル化に関わる。
トリフレート（ＯＴｆ）のフルオロサルフェート（ＯＳＯ２Ｆ）による置き換えも、エノールエーテル類には実用的であることが明らかになっている。従って、フルオロスルホニルエノレートは、スティル（Ｇ． Ｐ． Ｒｏｔｈ， Ｃ． Ｓａｐｉｎｏ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９１， ３２， ４０７３－４０７６）およびスズキクロスカップリング（Ｌ． Ｎ． Ｐｒｉｄｇｅｎ， Ｇ． Ｋ． Ｈｕａｎｇ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９８， ３９， ８４２１－８４２４）に関与し、アレン類（Ｊ． Ｋａｎｔ， Ｊ． Ａ． Ｒｏｔｈ， Ｃ． Ｅ． Ｆｕｌｌｅｒ， Ｄ． Ｇ． Ｗａｌｋｅｒ， Ｄ． Ａ． Ｂｅｎｉｇｎｉ， Ｖ． Ｆａｒｉｎａ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ５９， ４９５６－４９６６）およびアルキン類（Ｍ． Ｙ． Ｌｅｂｅｄｅｖ， Ｅ． Ｓ． Ｂａｌｅｎｋｏｖａ， Ｚｈ． Ｏｒｇ． Ｋｈｉｍ． １９８８， ２４， １１５６－１１６１）に対する前駆体として使用することもできる。本発明者らは、ＳＯ２Ｆ２が、関連するリチウムエノレートまたはシリルエーテルからのフルオロスルホニルエノールエーテル類の合成における有効な試薬であることが見出した（図１４）。
１級アミン類はＳＯ２Ｆ２ガスによって急速にフルオロスルホニル化されるが、得られた付加物はＮ－スルファモイルプロトンの酸性性質により急速な脱離を起こしてアザスルフェン中間体となる。アミンによる捕捉によって、対称に置換されたスルファミド類が得られる（図１５、パネルＡ）。他の手段によるモノ置換されたスルファモイルフルオリドの合成に関しては、いくつかの報告が利用可能である。それらには、アリールスルホンアミド類のホフマン転位（図１５、パネルＢ）、親アルキルスルファモイルクロライド類のハライド交換（図１５、パネルＣ）、およびフッ素化条件下でのアジリジンの開環（図１５、パネルＤ）などがある。これらのプロセスはいずれも、生成物からの上記のＨＦの脱離を回避するために酸性もしくは中性条件下で行った。
対照的に、２級アミン類はＳＯ２Ｆ２とスムーズに反応して、非常に安定な化合物であって、類縁のクロライドと比較して極めて堅牢性の高い化合物としてのＮ－ジ置換スルファモイルフルオリドを与える（図１６）。代表的には、ＤＭＡＰまたはＤＡＢＣＯなどの活性化剤が必要であり、環状アミン類についての０．５当量（発熱反応）から非環状アミン類についての完全当量の範囲である。多様な溶媒を用いることができ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦを用いると最も良好な反応速度が得られ、反応のセットアップは、フルオロサルフェート類の合成について上述のものと同一である（図１１）。得られたスルファモイルフルオリド類は、簡単な酸性洗浄によって精製される。ジ置換アニリン類などの弱い求核剤は、妥当な期間内ではこれらの条件下でのＳＯ２Ｆ２との反応に関与しない。
本発明者らは、Ｎ－ジ置換スルファモイルフルオリド類が１週間を超える期間ににわたって塩基性条件下に室温で加水分解に対して安定であることを見出した。この系でのフルオリドの求核的置き換えには、加熱および水などの水素結合性溶媒によるフルオリドの離脱のための何らかの支援が必要である（図１７、上図）。その反応は、置換基および求核剤の性質に応じて、ＳＮ１およびＳＮ２の両方の特徴を有する傾向がある。さらに、この種類のスルファモイルフルオリドは、室温で有機溶媒中、アミン類、ホスフィン類、チオール類、有機リチウムおよびグリニャル試薬、水素化物、フェノキシドおよびヒドロキシドなどの広い範囲の求核剤に対して極めて不活性である。図１７は、強い求核剤、還元剤、酸化剤、ラジカル、および強酸および強塩基が関与するものなどの各種の有用な合成変換とＲ２ＮＳＯ２Ｆ基の適合性の評価結果を示している。
三つの重要な特徴が、本明細書に記載のＳｕＦＥｘ反応を特徴付けるものである。第一に、ＳＯ２－Ｆ結合は極めて強力であることから、望ましくない置換（加水分解など）は最小限となる。これによって、生体ポリマーなどの複雑なターゲットの正確な修飾が可能となる。第二に、フルオリドラジカルは近づき難いほどにエネルギッシュであることから、他のスルホニルハライド類の化学を複雑なものとするラジカル経路がスルホニルフルオリド類には存在しない。第三に、二つのパートナーがＳＯ２－Ｆ結合を形成および活性化する汎用的な方法を提供する。そのプロトンはフルオリドに対して極めて強い水素結合を形成する。それにより、弱酸性の溶媒、添加剤、そして特には界面であっても、ＳＯ２－Ｆ結合の異方性開裂を支援することができる。さらに、ビフッ化物イオン（ＨＦ２ －）は、置換反応に関して中等度に求核性のフルオリドの優れた入手源である。非プロトン性条件下では、ＳｉおよびＦが性質上最も強い単結合を形成することで、非常に安定なシリルエーテル前駆体からのＳＯ２－Ｏ結合の急速な形成が可能となることから、ケイ素が有用である。
これらの要素によって、炭素－、酸素－、および窒素置換されたスルホニルフルオリド類（スルホニルフルオリド類、フルオロサルフェート類、およびスルファモイルフルオリド類）の強力な合成方法が可能となり、それは広い範囲の安定性に及び、それらを多様な設定で予測可能かつ強力な形で使用することを可能とするものである。合成化学者にとって、フルオロサルフェート基は、安価なトリフレート代替物として機能し得る。医薬品化学に関して、フルオロサルフェート基およびスルファモイルフルオリド基は、有用なファーマコフォアであり、生体分子の制御可能な共有結合性修飾因子である。全ての利用分野において、簡単で安価な容易に規模調節可能な分取方法は非常に有用である。本発明者らは、スルフリルフルオリドガスを用いて本明細書で示したものが多くの有用な目的のためのフルオロスルフリル構成要素の開発を加速するものと考えている。無関係なものを無視し、所望の標的もしくは条件に強く応答する能力により、ＳＯ２Ｆは、タンパク質表面などの複雑な分子の景色を探索したり、または絶対的な信頼性で小分子連結を作ることができる。
ＡｒＯＳＯ２Ｆ基のＡｒＯＨまたはＡｒＯ－ＳＯ３ －基への加水分解および変換
生理活性化合物を提供することに加えて、ＡｒＯＳＯ２Ｆ基は、ＡｒＯＨおよびＡｒＯＳＯ３ －基についての簡単かつ選択的な保護基として、または簡便なＡｒＯＳＯ３ －塩製造手段として利用することもできる。例えば、ＡｒＯＳＯ２Ｆ化合物は、水系サルファイトによって選択的に還元的加水分解を承けて、非常に高い収率で相当するＡｒＯＨ化合物を与えることができる。この容易な加水分解は、単にＡｒＯＳＯ２Ｆ化合物を亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩水溶液（例えば、約２０ｍＭから約２Ｍ亜硫酸塩水溶液）とともに撹拌することで達成することができる。あるいは、ＡｒＯＳＯ２Ｆ化合物を、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの炭酸塩（例えば、約２モル当量の炭酸カリウムもしくはセシウム）の存在下に、無水アンモニア／メタノールとの反応によって加水分解してＡｒＯＳＯ３ －塩とすることができる。そのＡｒＯＳＯ３ －を形成する反応は急速かつクリーンであり、そのような化合物のほとんどの合成とは異なっている。例えば、これらの手順によって、４－フルオロスルホニルオキシフェニルアセトアミドを容易に、実質的に定量的収率で４－ヒドロキシフェニルアセトアミドおよびフェニルアセトアミド－４－サルフェートに変換した。
Figure 0007227946000029
下記の非限定的な実施例は、本明細書に記載の組成物および方法の各種特徴および態様をさらに説明するために提供されたものである。
実施例１（Ａ）。略称。
ＢＥＭＰ＝２－ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－２－ジエチルアミノ－１，３－ジメチルペルヒドロ－１，３，２－ジアザホスホリン、ＤＢＮ＝１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＴＣＥＰ＝トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩、ＴＭＳ＝トリメチルシリル、ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル。
実施例１（Ｂ）。一般的方法
１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトラムはＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ－５００、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ－６００、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ－４００装置で記録し、化学シフト（δ）は内部標準としての残留ＣＨＣｌ３、アセトン、アセトニトリルまたはＤＭＳＯに対する百万分率で表す。プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトラムは、６００、５００、または４００ＭＨｚで記録した。炭素磁気共鳴（１３Ｃ ＮＭＲ）スペクトラムは、１５０、１２５、または１０１ＭＨｚで記録した。フッ素磁気共鳴（１９Ｆ ＮＭＲ）スペクトラムは、３７６ＭＨｚで記録した。ＮＭＲ取得は、別段の断りがない限り２９５Ｋで行った。略称は、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｐ、五重線；ｂｒｓ、広い一重線である。赤外線スペクトラムは、ＳＭＡＲＴ ＭＩＲＡＣＬＥ ＨＡＴＲ付属機器を搭載したＴＨＥＲＭＯＮＩＣＯＬＥＴ ＡＶＡＴＡＲ ３７０フーリエ変換赤外線スペクトル計を用いて純粋な未希釈サンプルとして記録した。融点（ｍｐ）は、ＴＨＯＭＡＳ－ＨＯＯＶＥＲ融点装置を用いて測定し、未補正である。ＧＣ－ＭＳデータは、電子衝撃（ＥＩ＋）モードで動作するＡＧＩＬＥＮＴ ５９７５Ｃ Ｉｎｅｒｔ ＭＳＤシステムを搭載したＡＧＩＬＥＮＴ ７８９０Ａ ＧＣシステムで記録した［方法：Ｔ０＝５０℃、ｔ＝２．２５分；Ｔ１＝３００℃、昇温＝６０℃／分、次にＴ１＝３００℃、ｔ＝４分］。ＨＰＬＣは、０．１％トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏおよび０．０５％トリフルオロ酢酸／ＣＨ３ＣＮで溶離を行うＡｇｉｌｅｎｔ １１００ＳＬ質量分析装置（エレクトロスプレーイオン化、ＥＳ）を搭載したＡＧＩＬＥＮＴ １１００ＬＣ／ＭＳＤで実施した。高分解能質量分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＥＳ－ＴＯＦ装置で行った。プレコートＭＥＲＣＫ Ｆ－２５４シリカゲルプレートを薄層分析クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用い、短波長ＵＶ光を用い、または過マンガン酸カリウム染色によって肉眼観察した。カラムクロマトグラフィーは、ＥＭＤ（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０（４０から６３μｍ）を用いて実施した。原料はいずれも、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、ＡＫＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆｉｓｈｅｒ、ＬａｎｃａｓｔｅｒまたはＴＣＩ化学会社から購入し、入荷したままの状態で使用した。溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｈｅｒまたはＡｃｒｏｓ化学会社から購入し、入荷したままの状態で使用した（追加の脱水、蒸留および特別な取り扱い次述は全く行わなかった。）。
実施例１（Ｃ）。スルホニルフルオリドと他のスルホニルハライド類の特性を示す反応。
Figure 0007227946000030
３－（フルオロスルホニル）ベンゾイルクロライド（１－１）。３－（フルオロスルホニル）安息香酸（２．１ｇ；１０ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、０℃でオキサリルクロライド（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２中溶液４０ｍＬ、２当量）を加え、次にＤＭＦ（０．２ｍＬ）をゆっくり加えた。反応液を室温で６から８時間撹拌した。その後、溶媒および揮発分をロータリーエバポレータによって留去して、３－（フルオロスルホニル）ベンゾイルクロライドを黄色油状物として得て、それを次の段階で直接用いた。
３－（（３－エチニルフェニル）カルバモイル）ベンゼン－１－スルホニルフルオリド（１－２）。氷浴で冷却して０℃とした後、化合物１－１のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を、３－エチニルアニリン（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で処理し、次にＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。その後、反応液を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．３５）によって精製して、所望の生成物を収率９５％で（２段階で２．８５ｇ）白色固体として得た。融点１５５－１５７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８－７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．２３（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６５．８、１３９．７、１３８．０、１３６．０、１３４．７（ｄ、Ｊ＝２５Ｈｚ）、１３２．２、１３１．６、１３０．０、１２９．３、１２８．７、１２５．３、１２４．３、１２２．５、８４．０、７８．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋６４．７；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４［ＭＨ］＋。
Figure 0007227946000031
４－（ブロモメチル）ベンゼン－１－スルホニルフルオリド（１－３）を、収率９３％で白色固体として得た（０．９ｇ）。ＧＣ－ＭＳ分析により、１５％のクロロ類縁体による標題化合物への混入が示された（４－（クロロメチル）ベンゼン－１－スルホニルフルオリド）。この混合物を、精製せずに次の段階で用いた。
４－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－（（（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）メチル）ベンゼン－１－スルホニルフルオリド（１－４）。
粗４－（ブロモメチル）ベンゼン－１－スルホニルフルオリド（５１ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）および３－トリアゾリル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンアミン（Ｇｒｉｍｓｔｅｒ， Ｎ．Ｐ．； Ｓｔｕｍｐ， Ｂ．； Ｆｏｔｓｉｎｇ， Ｊ．Ｒ．； Ｗｅｉｄｅ， Ｔ．； Ｔａｌｌｅｙ， Ｔ．Ｔ．； Ｙａｍａｕｃｈｉ， Ｊ． Ｇ．；Ｎｅｍｅｃｚ， Ａ．； Ｋｉｍ， Ｃ．； Ｈｏ， Ｋ．－Ｙ．； Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ、Ｋ．Ｂ． Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ ２０１２， １３４， ６７３２－６７４０参照）（７３ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中にて混合した。炭酸カリウム（３０ｍｇ；１．１当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（６／１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（９９ｍｇ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２－２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０８－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１６５．４、１６３．２、１５０．０、１４３．０、１４０．６、１３２．８、１３２．５（ｄ、Ｊ＝２５Ｈｚ）、１３１．１、１２９．５、１２４．５、１２４．２、１２３．３、１１７．３、１１５．７、９７．６、６３．１、６０．４、５６．１、５４．９、３８．７、２９．７、２７．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＋６４．６；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８［ＭＨ］＋。
実施例１（Ｄ）。スルホンイミドイルフルオリド類の加水分解安定性の実証
Figure 0007227946000032
スルホンイミドイルフルオリド（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．１Ｍ）に溶かし、等量の緩衝液で希釈して加水分解プロセスを開始し、室温で数時間撹拌した。小分けサンプルを複数の時間点で取り、混合物の組成を質量分析によって分析した。図１９は、時間の関数としての原料フルオリドの喪失を示している。
実施例１（Ｅ）。カリウムビフルオリドで作られたスルホニルフルオリド（図１９参照）。
ＫＨＦ２水溶液およびＣＨ３ＣＮを用いるスルホニルフルオリド類合成の代表的手順。４－ブロモベンゼン－１－スルホニルフルオリド（５－１）。
ＫＨＦ２（７１ｇ；２．３当量）をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶かして、飽和溶液（吸熱反応）を作り、それを４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロライド（１００ｇ、１当量）のアセトニトリル（４００ｍＬ）中溶液で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＧＣ－ＭＳによってモニタリングした。その後、反応混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を１０％ＮａＣｌ水溶液（２回）、飽和塩化ナトリウム（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（９１．５ｇ、収率９８％）。融点６３から６４℃。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３３．１、１３１．９（ｄ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ）、１３１．３、１２９．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋６５．９；ＧＣ－ＭＳ：４．６８分；ＥＩ（ｍ／ｚ）：２４０／２３８［Ｍ］＋。
この手順によって製造したスルホニルフルオリド化合物で、追加の精製を必要としたものはなかった。
２－ブロモベンゼン－１－スルホニルフルオリド（５－２）：明黄色結晶（１．１ｇ、収率９７％）。融点４８から４９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３６．１、１３５．９、１３３．８（ｄ、Ｊ＝２３．９Ｈｚ）、１３２．０、１２７．９、１２１．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５７．４；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：３４．８分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０／２３８［Ｍ］＋。
２－メチルベンゼン－１－スルホニルフルオリド（５－３）：無色油状物（１．５４ｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４３－７．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３９．０、１３５．４、１３２．９、１３２．３（ｄ、Ｊ＝２２．２Ｈｚ）、１３０．０、１２６．７、２０．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５９．８；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：４．１分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ］＋。
４－（フルオロスルホニル）安息香酸（５－４）：アセトニトリルに代えてＴＨＦを用いて上記手順によって製造した白色固体（６．９ｇ、収率９０％）。融点２７３－２７４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ８．２１－８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．０７－８．０３（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ１６７．３、１３８．９、１３７．６（ｄ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ）、１３２．０、１２９．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ＋６４．２；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ］＋。
３－（フルオロスルホニル）安息香酸（５－５）：アセトニトリルに代えてＴＨＦを用いて上記手順によって製造した白色固体（１９．５ｇ、収率９６％）。融点１５２－１５４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ１６６．９、１３７．７、１３４．７（ｄ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ）、１３４．２、１３３．２、１３１．７、１３０．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ＋６４．５；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ］＋。
４－ニトロベンゼン－１－スルホニルフルオリド（５－６）：白色固体（２２．６ｇ、収率９７％）。融点７５－７６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５１．９、１３８．４（ｄ、Ｊ＝２７．３Ｈｚ）、１３０．１、１２５．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋６６．０；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：４．９分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ］＋。
３－ニトロベンゼン－１－スルホニルフルオリド（５－７）：白色固体（２２．３ｇ、収率９７％）。融点４２－４３℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４８．４、１３４．９（ｄ、Ｊ＝２８．３Ｈｚ）、１３３．８、１３１．４、１３０．０、１２３．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋６５．９；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：４．８５分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ］＋。
２－ニトロベンゼン－１－スルホニルフルオリド（５－８）：黄色固体（２．１ｇ、収率９８％）。融点５５－５７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｔ、Ｊ＝８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３６．７、１３３．４、１３１．７、１２６．８（ｄ、Ｊ＝２８．６Ｈｚ）、１２５．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，）δ＋６４．５；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：５．２分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ］＋。
ベンゼン－１，２－ジスルホニルジフルオリド（５－９）：白色固体（０．８７ｇ、収率１００％）。融点１２６－１２８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３．２Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３６．１、１３３．５、１３２．２（ｄ、Ｊ＝２８．７Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋６５．３；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：５．１５分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ］＋。
４－ヨードベンゼン－１－スルホニルフルオリド（５－１０）：白色固体（１．４ｇ、９２％収率）。融点８４－８５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３９．０３、１３２．５（ｄ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ）、１２９．４、１０４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋６５．６；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：５．０分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ］＋。
２－シアノベンゼン－１－スルホニルフルオリド（５－１１）：白色固体（０．９７ｇ、収率９７％）。融点８７－８９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３－８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．０３－８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．９８－７．９２（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３５．８，１３５．７、１３４．７（ｄ、Ｊ＝２６．５Ｈｚ）、１３３．６、１３０．８、１１４．１、１１１．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋６４．０；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：５．０分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８５［Ｍ］＋。
４－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルフルオリド（５－１２）：白色結晶固体（１．０ｇ、収率９８％）。融点６８－６９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３７．０（ｑ、Ｊ＝３３．５Ｈｚ）、１３６．４（ｄ、Ｊ＝２６．７Ｈｚ）、１２９．１、１２６．９（ｑ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１２２．７（ｑ、Ｊ＝２７１．７Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋６５．４、－６４．０；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：３．７分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ］＋。
２，４－ジメトキシベンゼン－１－スルホニルフルオリド（５－１３）：白色固体（２ｇ、収率９４％）。融点１０８－１０９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５２．９，１５２．２、１２３．６、１２１．３（ｄ、Ｊ＝２３．３Ｈｚ）、１１４．９、１１４．３、５６．９、５６．１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５８．６；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：６．０分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ］＋。
（Ｅ）－メチル３－（４－（フルオロスルホニル）フェニル）アクリレート（５－１４）：白色固体（０．３ｇ、収率９３％）。融点１３８－１３９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．２、１４１．６、１４１．４，１３３．６（ｄ、Ｊ＝２５．１Ｈｚ）、１２９．０、１２８．７，１２２．８、５２．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋６５．６；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：５．９分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ］＋。
２，４，６－トリイソプロピルベンゼン－１－スルホニルフルオリド（５－１５）：白色固体（０．６ｇ、収率１００％）。融点６７－６８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｄｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．３、１５０．７、１２８．０（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ）、１２４．０、３４．４、３０．１、２４．５、２３．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋７２．２；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：５．７分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ］＋。
フェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（５－１６）：白色固体（１．７ｇ、収率９８％）。融点９３－９４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６－７．４４（ｍ、５Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３０．８、１３０．０、１２９．４、１２５．６、５６．９（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５０．５；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：４．５分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ］＋。
３－クロロプロパン－１－スルホニルフルオリド（５－１７）：アセトニトリルを用いずに上記手順によって製造した明黄色油状物（３．２７ｇ、収率９８％）（反応は水での懸濁液で行った。）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４８．０（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、４１．６、２６．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５３．９；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：３．７分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０［Ｍ］＋。
（（１Ｒ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ－１－イル）メタンスルホニルフルオリド（５－１８）：無色結晶（１．２ｇ、収率９４％）。融点７８－８０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５－２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ），１．１１（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１３．０、５７．７、４８．３、４８．１（ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ）、４２．８、４２．２、２６．７、２５．１、１９．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋６３．７；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：５．３４分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４［Ｍ］＋。
実施例１（Ｆ）。スルホン酸類から製造されるスルホニルフルオリド類
Figure 0007227946000033
３－アジドプロパン－１－スルホニルフルオリド（６－１）の代表的合成手順。Ｋｏｎｇ, Ｘ．, ｅｔ ａｌ． ＵＳ２００８／０１４６６４２Ａ１における手順に従って、３－アジドプロパン－１－スルホン酸ナトリウムを、白色固体として得た（１６．２５ｇ、収率８７％）。
３－アジドプロパン－１－スルホン酸ナトリウム（９．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロメチルベンゼン（２０ｍＬ、２．５Ｍ）に懸濁させた。オキサリルクロライド（４．３ｍＬ；５０ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に加え、次にＤＭＦ ５滴を加えた。得られた白色懸濁液を室温で乾燥雰囲気下に（窒素または乾燥剤を充填した乾燥管）撹拌した。反応混合物を、プラスチック管中の冷飽和ＫＨＦ２水溶液（約４．５Ｍ、２．５当量）に加え、得られた二相懸濁液を室温で撹拌した。５時間後のＧＣ－ＭＳ分析で変換が完了したことが示され、混合物を濾過して分液漏斗に入れ、追加の有機溶媒を用いて固体取得物を洗浄した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。分離した水相をトリフルオロメチルベンゼンで逆抽出し、有機相を脱水し、主たる有機溶液と合わせた。３－アジドプロパン－１－スルホニルフルオリドは揮発性化合物であることから、その溶液を保存し、原液として用いた。スルホニルフルオリドの濃度は、溶媒に対する定量的１Ｈ ＮＭＲによって１６重量％であると確定し、定量的収率と一致した。溶媒として０．５Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＣＮ、１Ｍ濃度の３－アジドプロパン－１－スルホネート（２５ｍｍｏｌ規模）および１．５当量のオキサリルクロライドを用いて類似の手順を行って、スルホニルフルオリド６－１を１Ｈ ＮＭＲ積分による測定で収率８７％（２３重量％原液）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．５４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１－３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｄｑ、Ｊ＝８．８、６．４Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４８．９、４８．１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、２３．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５３．７；Ｒｆ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．２２；ＧＣ（ｔＲ）：３．８分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９［Ｍ－２８］＋。
３－アジドブタン－１－スルホニルフルオリド（６－２）。ナトリウム３－アジドブタン－１－スルホネートを、Ｋｏｎｇ, Ｘ．, ｅｔ ａｌ． ＵＳ２００８／０１４６６４２Ａ１における手順に従って、白色固体（２１．６ｇ、収率９０％）として得た。ここで、トリフルオロメチルベンゼンでの上記の方法によって収率７４％の６－２を得たが、０．５Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＣＮ中での反応では、収率９２％（３０重量％原液）で所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．４５－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７－２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８４－１．７２（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５０．５、５０．３（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２７．１、２１．１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５３．２；Ｒｆ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．２８；ＧＣ（ｔＲ）：５．０分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５３［Ｍ－２８］＋。
ペンタ－４－イン－１－スルホニルフルオリド（６－３）。ペンタ－４－イン－１－クロライド（０．２ｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ３（０．２ｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）中にて９５℃で１６時間加熱した。溶液を濃縮し、真空乾燥して、ナトリウムペンタ－４－イン－１－スルホネートおよびＮａＣｌの混合物を得た。この取得物を、それ以上精製せずに上記の手順で用いた。トリフルオロメチルベンゼン（２５ｍｍｏｌ規模）での反応では収率５０％（ペンタ－４－イン－１－クロライドから３段階）のスルホニルクロライド（５．３重量％原液として）が得られ、０．５Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＣＮ中の反応では所望の生成物６－３を収率６０％（３段階、２７重量％溶液）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６３－３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｔｄ、Ｊ＝６．７、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８－２．１７（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８０．８、７０．８、４９．５（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、２２．６、１６．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５３．４；Ｒｆ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．３０。
４－（３－ブロモプロピル）ベンゼン－１－スルホニルフルオリド（６－４）。３－ブロモプロピル）ベンゼン（１．１ｇ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却して０℃とし、連続冷却しながら注射器によりクロロ硫酸（２．２ｍＬ、６当量）でゆっくり処理した。３０分後、氷浴を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水混合物（１００ｇ）に投入し、粗スルホニルクロライドをＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、濃縮した。得られた粗スルホニルクロライドをアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、飽和ＫＨＦ２水溶液（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌しながら、ＧＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了したら、スルホニルフルオリドをＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、６－４を黄色油状物として得た（１．４ｇ、２段階で収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．７、１３０．８（ｄ、Ｊ＝２５Ｈｚ）、１２９．９、１２８．７、３４．０、３３．４、３２．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＋６５．８；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：５．８分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ］＋。
４－ヒドロキシベンゼン－１－スルホニルフルオリド（６－５）。５０ｍＬ丸底フラスコに４－ヒドロキシベンゼンスルホネート（２．５６ｇ）を入れた。塩化チオニル（１０ｍＬ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に６時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルの大部分を蒸留によって留去し、トルエン（１０ｍＬ）の添加およびロータリーエバポレータによって最後の痕跡量を留去した。得られた粗スルホニルクロライド（黄色油状物）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かし、飽和ＫＨＦ２水溶液（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＧＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了したら、スルホニルフルオリドをＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。所望の生成物を無色結晶として得た（１．８４ｇ、二段階で収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６２．７、１３１．２、１２３．２（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ）、１１６．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋６６．８；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７［ＭＨ］＋。
実施例１（Ｇ）。相当するクロライドから製造したスルホンイミドイルフルオリド類
Figure 0007227946000034
一般手順：原料のスルホンイミドイルクロライドをアセトニトリル（０．３３Ｍ）に溶かし、等体積の飽和ＫＨＦ２水溶液を撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で数時間撹拌した。完了したら（ＬＣ－ＭＳまたはＧＣによってモニタリング）、アセトニトリル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗スルホンイミドイルクロライドを用いた場合、生成物フルオリドの純粋なサンプルをカラムクロマトグラフィーによって得た。
Ｎ－（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンイミドイルフルオリド（７－１）を、収率９５％（０．９ｇ）で白色固体として単離した。融点７７－７８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１３７．９、１３３．４（ｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ）、１３１．３、１２８．９、４５．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７１．９；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．３１；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８［ＭＨ］＋。
Ｎ－トシルベンゼンスルホンイミドイルフルオリド（７－２）。粗スルホンイミドイルクロライドを原料として、粗フルオリド生成物を短カラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１／１）によって精製して、白色固体を得た（３．８ｇ、収率７１％）。融点６０－６１℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４４．５、１３９．０、１３６．３、１３３．３（ｄ、Ｊ＝２０．２Ｈｚ）、１２９．９、１２９．８、１２８．２、１２７．２、２１．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７３．５；Ｒｆ（６：４ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．４６；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４［ＭＨ］＋。
Ｎ－（（３－アジドプロピル）スルホニル）ベンゼンスルホンイミドイルフルオリド（７－３）。粗スルホンイミドイルクロライドから出発して、粗フルオリド生成物を、短いカラムクロマトグラフィー（１：１ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）によって精製して無色油状物を得た（１．３２ｇ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６－７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７８－７．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．１７－２．０７（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１３７．９、１３３．３（ｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ）、１３１．２、１２８．９、５４．４、５０．０、２４．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７２．９；Ｒｆ（６：４ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．４９；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９［ＭＮａ］＋
Ｎ－メチルカーボネートベンゼンスルホンイミドイルフルオリド（７－４）。生成物を、収率８２％で（０．９ｇ）黄色油状物として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９－８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７８－７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６３－７．５７（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５４．３、１３５．８、１３３．３（ｄ、Ｊ＝２０．６Ｈｚ）、１２９．７、１２８．１、５４．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６８．５；Ｒｆ（８：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．４０；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８［ＭＨ］＋。
一般手順。窒素上にアルキルまたはアリール置換基を有するスルホンイミドイルフルオリド類を、Ｋｏｗａｌｃｚｙｋ， Ｒ．； Ｅｄｍｕｎｄｓ， Ａ． Ｊ． Ｆ．； Ｈａｌｌ， Ｒ． Ｇ．； Ｂｏｌｍ， Ｃ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．２０１１， １３， ７６８－７７１によって既報の手順に従って製造した。原料のスルホンイミドイルまたはスルファモイルクロライドをアセトニトリル（０．１Ｍ）に溶かし、ホイルで包んだフラスコ中にて１時間ＡｇＦ（１．２－１．５当量）で処理した。完了したら、１Ｍ ＨＣｌ（０．２Ｍ）で反応停止し、室温で３０から６０分間撹拌し、次にセライトで濾過、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮し、短いシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
Ｎ－（３－エチニルフェニル）ベンゼンスルホンイミドイルフルオリド（７－５）を褐色油状物として単離した（０．５ｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ８．２２－８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３０－７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１４０．６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１３６．４、１３６．３、１３５．６（ｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ）、１３０．８、１２９．０、１２８．６、１２７．９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１２５．５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、１２４．１、８３．５、７９．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ８０．３；Ｒｆ（６：４ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．４７；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０［ＭＨ］＋。
Ｎ－（１－エチニルシクロヘキシル）－４－ニトロベンゼン－１－スルホンイミドイルフルオリド（７－６）。原料のスルホンイミドイルクロライドをスルフェニルアミドを原料として製造し、次にｍＣＰＢＡで酸化を行った。上記一般手順を用いて、７－６を黄色油状物として単離した（１．０ｇ、収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、１Ｈ）、２．１５－２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９２－１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７２－１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．５９－１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３７－１．２６（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．８、１４２．５（ｄ、Ｊ＝３０．２Ｈｚ）、１４２．４、１２９．１、１２４．３、８６．１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７２．３、５６．４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４１．０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、４０．８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２５．１、２２．９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９０．５；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．６８；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１［ＭＨ］＋。
実施例１（Ｈ）。２－クロロエタンスルホニルフルオリドおよびＥＳＦの製造（Ｈｙａｔｔ ｅｔ ａｌ． ＪＯＣ， １９７９， ４４， ３８４７－３８５８から適合）。
Figure 0007227946000035
２－クロロエタン－１－スルホニルクロライド、２－クロロエタン－１－スルホニルフルオリド、およびＥＳＦを用いる全ての操作は、良好に換気されたドラフトで行わなければならない。強力なアルキル化剤として、注意を払って吸入または皮膚接触を回避しなければならない。
２－クロロエタンスルホニルフルオリド。１リットル丸底フラスコに磁気撹拌バー、ＫＨＦ２（１８７ｇ、２．４ｍｏｌ）および水（０．５Ｌ）を入れた。ＫＨＦ２の完全な溶解が達成されるまで、反応混合物を室温で２０分間撹拌した（これは吸熱プロセスであり、内部温度５℃に達する）。２－クロロエタン－１－スルホニルクロライド（１８０．７ｇ、１．０５ｍｏｌ）を冷飽和カリウムビフルオリド溶液に投入し、反応混合物を室温で３時間高撹拌した。反応をＧＣ－ＭＳ（低注入温度およびカラム温度を使用）またはＮＭＲによってモニタリングした。完了したら、無希釈スルホニルフルオリドの有機層を分離し、ブラインで洗浄して、２－クロロエタン－１－スルホニルフルオリド約１５０ｇを明黄色油状物として得た。生成物の残りをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を用いて水系ＫＨＦ２層から抽出した。この有機抽出液をブラインで洗浄し、濃縮し、生成物の最初のバッチと合わせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９４－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８３－３．７８（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５２．５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３５．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５７．２；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：２．３分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４６［Ｍ］＋。
回収したビフルオリド溶液（この時点では、ＫＨ２Ｆ３およびＫＣｌの混合物を含む）を、１当量のＫＦ溶液を加えることで再充填した。０．５モル規模でこの溶液を用いて上記の反応を繰り返して、収率１００％で２－クロロエタンスルホニルフルオリドを得た。さらに２回の再充填／反応サイクルを同じ規模で行って、収率９８％を得た。
エテンスルホニルフルオリド（ＥＳＦ）。撹拌バーおよび内部温度計を取り付けた１リットル２頸丸底フラスコを氷水浴に入れた。反応フラスコに氷冷水（０．４Ｌ）および２－クロロエタン－１－スルホニルフルオリド（２３２．５ｇ；１．５９ｍｏｌ；１当量）を入れた。反応温度を３５℃以下に維持しながら（至適な温度は約２５℃）、高撹拌した反応混合物にＭｇＯ（３５．３ｇ；０．８７５ｍｏｌ；０．５５当量）を少量ずつ加えた。（温度が高いほど収率が低くなり、温度が低いほど反応が過度に遅くなる。）。最後のＭｇＯを加えた後、反応混合物をさらに２から３時間撹拌した。完了したら（ＧＣ、ＮＭＲによってモニタリング）、無希釈ＥＳＦの下層を分液漏斗で除去した。生成物を、ＭｇＳＯ４とともに２０分間撹拌することで脱水し、濾過して、無希釈ＥＳＦ１２５．７ｇ（収率７２％）を得て、それをプラスチック瓶に入れて保存した。残りの生成物（約２．３ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）によって水層から抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水した。得られた溶液を、原液として用いることができるか、低圧真空下に濃縮して、無希釈ＥＳＦを得ることができる。
実施例１（Ｉ）。窒素、酸素および炭素求核剤のＥＳＦ修飾
Figure 0007227946000036
セクションＡ：（Ｓ）－１－（２－（フルオロスルホニル）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（１０－１）。プロリン（５ｇ；４３ｍｍｏｌ）を９５：５ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁させ、ＥＳＦ（４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で数時間撹拌した。完了後、黄色溶液を濃縮し、真空乾燥して、生成物を白色固体として得た（９．４５ｇ、収率９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．１８－４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．３５－３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄｔ、Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４－２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．０７－１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７７－１．６７（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．４、６４．２、５１．９、４８．９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２８．７、２３．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５７．６；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６［ＭＨ］＋。
（７Ｒ）－７－（（Ｒ）－２－（ビス（２－（フルオロスルホニル）エチル）アンモニオ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド）－３－メチル－８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－２－カルボシレート（１０－２）。セファドロキシル（３６３ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を、純粋ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁させ、ＥＳＦ（０．２ｍＬ；２．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。得られた黄色溶液をロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（９０：１０：３から９０：１０：６ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（０．５ｇ、収率８６％）。融点２２５から２３０℃（分解）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５６（ｂｓ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．５９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．１３－４．０６（ｍ、２Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３－３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．０６－２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７２．０、１６３．７、１５７．７、１３０．３、１２６．５、１１５．６、６６．５、５８．８、５７．４、４９．３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４５．１、２９．３、１９．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＋５７．９；Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ－９０／１０／６）：０．４１；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［ＭＮａ］＋。
セクションＢ：１級および２級アミンのＥＳＦとの反応の一般的手順（Ｋｒｕｔａｋ， Ｊ． Ｊ．； Ｂｕｒｐｉｔｔ， Ｒ． Ｄ．； Ｍｏｏｒｅ， Ｗ．Ｈ．；Ｈｙａｔｔ， Ｊ． Ａ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７９， ４４， ３８４７－３８５８から調整）。原料のアミン（１当量）を有機溶媒（通常はＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦ、０．１から０．５Ｍの基質）に溶かし、ＥＳＦ（１から２．５当量）で処理した。ＬＣ－ＭＳによって変換をモニタリングしながら、反応混合物を室温で数分から数時間撹拌した。完了したら、溶媒および過剰のＥＳＦをロータリーエバポレータによって留去し、真空乾燥することで、通常は純度の高い生成物が得られる。カラムクロマトグラフィーによる精製について言及がある場合、それは痕跡量の不純物を除去するのに行ったものである。
２，２′－（（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アザネジイル）ジエタンスルホニルフルオリド（１０－３）。ＣＨ２Ｃｌ２中での反応；生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１から６：４ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、１１－３を黄色油状物として得た（１．９ｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４８－３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．１５－３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．９６－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．８０（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３６．３、１２７．１、１２２．３、１２２．２、１２２．１、１１９．６、１１８．５、１１３．０、１１１．５、５４．２、４９．４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、４７．９、２３．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５７．９；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．２７；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１［ＭＨ］＋。
２，２′－（（フラン－２－イルメチル）アザネジイル）ジエタンスルホニルフルオリド（１０－４）。２当量のＥＳＦの存在下でのＣＨ２Ｃｌ２中での反応（０．３３Ｍ）。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（９５：５から７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１－４を黄色油状物として得た（１．６ｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｔｄ、Ｊ＝６．９、３．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．１６（ｔｄ、Ｊ＝７．０、１．２Ｈｚ、４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．９、１４３．１、１１０．７、１１０．１、４９．６、４９．４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４７．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５７．９；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．４７；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０［ＭＮａ］＋。
２－（（４－（２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）エタンスルホニルフルオリド（１０－５）。ＤＭＦ（基質０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＥＳＦ（０．２ｍＬ、１．１当量）中での反応。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。その後、反応混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベージュ固体を得た（５７０ｍｇ、収率９５％）。融点１８８から１８９℃。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）：０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．９６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６８．６、１４５．５、１３３．３、１２７．１、１１２．１、５１．３、４９．７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３７．６、３２．５、２３．１、２１．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＋５８．４；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１［ＭＨ］＋。
２－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－（４－メチルベンゾイル）－ヒドラジニル）エタンスルホニルフルオリド（１０－６）。ＴＨＦ中での基質（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＥＳＦ（０．２ｍＬ、１．１当量）との反応により、白色結晶固体（融点１７４から１７６℃）を定量的収率で得た（０．７１２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、３．８１－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６５－３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５７－３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．３、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１０－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４－１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７７－１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４０－１．１３（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６８．４、１４３．５、１２９．７、１２９．１、１２７．３、７２．０、７０．４、４９．９（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４９．８、３３．０、２５．０、２４．２、２４．１、２１．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５６．８；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９［ＭＨ］＋。
４－（３－カルボキシ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）－１－（２－（フルオロスルホニル）エチル）ピペラジン－１－イウムクロライド（１０－７）。原料（ＨＣｌ塩）のＤＭＦ中懸濁液（０．５Ｍ基質）を４当量のＥＳＦで処理し、反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。生成物を濾過によって白色沈澱として回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた（４．２ｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ－ｄ１）δ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４－４．２９（ｍ、４Ｈ）、４．１４－４．１１（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６とＰｙ－ｄ５）δ１７６．５、１６６．１、１５３．１（ｄ、Ｊ＝２５０．０Ｈｚ）、１４７．８、１４５．０（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、１３９．０、１１８．８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１１１．０（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ）、１０６．９、１０６．３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、５１．７、５０．９、４９．２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４８．１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３５．７、７．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６とＰｙ－ｄ５）δ＋５９．３、－１２１．４；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２［ＭＨ］＋。
２－（４－（２－クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン－１１－イル）ピペラジン－１－イル）エタンスルホニルフルオリド（１０－８）。原料のアミン（３１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥＳＦ（０．１ｍＬ、１．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中で反応させて、所望の生成物を白色固体として得た（４２０ｍｇ、定量的収率）。融点１５８－１５９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８、４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１２－７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０３－６．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５９．３、１５８．７、１５１．９、１３９．８、１３４．４、１３２．８、１３０．３、１２９．０、１２７．１、１２５．９、１２４．９、１２４．８、１２２．８、１２０．２、５２．４、５１．２、４８．７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、４７．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５７．５；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［ＭＨ］＋。
２－（２－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタンスルホニルフルオリド（１０－９）。ＴＨＦ中での原料のイミダゾール（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＥＳＦ（０．０３ｍＬ；１．１当量）との反応によって、白色結晶固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらなる精製を行って、所望の生成物を得た（６５ｍｇ、収率９１％）。融点１６４から１６５℃。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）：０．６０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ２０６．３、１４６．３、１２１．７、５０．６（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４１．７、１２．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ＋５６．８；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８［ＭＨ］＋。
セクションＣ：ＥＳＦのスルホンアミドおよびアルコールとの反応についての一般的手順。原料（１当量）およびトリフェニルホスフィン（０．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし（０．３３Ｍ基質）、ＥＳＦ（１から２．５当量）で処理した。適宜にＬＣ－ＭＳ、ＧＣ－ＭＳ、またはＴＬＣによって変換をモニタリングしながら、反応混合物を室温で終夜撹拌した。完了したら、ＣＨ２Ｃｌ２および過剰のＥＳＦをロータリーエバポレータによって留去し、粗生成物を短いシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。
２－（４－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）フェニルスルホンアミド）エタンスルホニルフルオリド（１０－１０）を、白色固体として得た（２５１ｍｇ、収率７８％）。Ｒｆ（５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．２５；融点１２５から１２６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７－３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７１－３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４４．８、１３４．５、１３０．１、１２７．９、７６．２、７５．０、５０．４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４１．９、３８．８、２１．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５５．９；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０［ＭＨ］＋。
２，２′－（（（４－（３－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）スルホニル）アザネジイル）－ジエタンスルホニルフルオリド（１０－１１）を白色固体として得た（１７５ｍｇ、収率６０％）。Ｒｆ（５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．２１；融点１３５から１３７℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４３－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２８－７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、３．８６－３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．７１－３．６６（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４５．４、１４４．８（ｄ、Ｊ＝３８．３Ｈｚ）、１４３．９、１３５．７、１３０．０、１２９．４、１２９．０、１２８．８、１２８．６、１１７．４（ｄ、Ｊ＝３３６．３Ｈｚ）、１０７．２、５０．７、５０．６（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、４５．６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５９．４、－６２．８；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８［ＭＨ］＋。
２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エタンスルホニルフルオリド（１０－１２）を無色油状物として単離した（２ｇ、収率６０％）。生成物は非常に揮発性であることから、ＥｔＯＡｃの留去を緩やかに行ったら、サンプル中に少量の溶媒が残った。Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．４３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｄｔ、Ｊ＝４、８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７８．３、７５．９、６２．５、５８．６、５１．０（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５８．５．ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６［Ｍ］＋。
セクションＤ：２，２′－（（３－エチニルフェニル）アザネジイル）ジエタンスルホニルフルオリド（１０－１３）。（Ｈｙａｔｔ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７９， ４４， ３８４７－３８５８から調整）ＥＳＦ（１．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３ｍＬ）中のアニリン（１．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。完了したら、粗生成物を濾過によって単離し、ヘキサンで洗浄し、ＣＣｌ４－ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶した。所望の生成物を、明褐色結晶として得た（２．９４ｇ、収率８７％）。融点９８から１００℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０－７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８５－６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７８－６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．６７－３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４４．０、１３０．５、１２４．３、１２４．２、１１７．６、１１５．０、８３．３、７８．０、４８．３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、４６．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５７．２；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８［ＭＨ］＋。
セクションＥ：２－（ナフタレン－２－イルオキシ）エタンスルホニルフルオリド（１０－１４）。ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした２－ナフトール（０．２９ｇ；２ｍｍｏｌ）をＥＳＦ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、次にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ中溶液０．２ｍＬ、１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。ロータリーエバポレータによって溶媒を留去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を白色固体として得た（０．４２ｇ、収率８１％）。融点７０から７２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２－７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）７．１９－７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．３、１３４．２、１３０．０、１２９．６、１２７．８、１２６．９、１２６．８、１２４．４、１１８．５、１０７．３、６１．０、５０．６（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５９．１；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：６．５６分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ］＋。
セクションＦ：ＥＳＦの１，３－ジカルボニル化合物との反応の一般的手順。原料化合物（１当量）およびキニーネ（０．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし（０．３３Ｍ基質）、ＥＳＦ（１．１当量）で処理した。適宜にＬＣ－ＭＳ、ＧＣ－ＭＳ、またはＴＬＣによって変換をモニタリングしながら、反応混合物を室温で数時間撹拌した。完了したら、ＣＨ２Ｃｌ２および過剰のＥＳＦをロータリーエバポレータによって留去し、粗生成物を短いカラムクロマトグラフィー（９：１から６：４ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
２－（１－アセチル－２－オキソシクロペンチル）エタンスルホニルフルオリド（１０－１５）を白色固体（２．２３ｇ、収率９５％）として得た。融点７６から７８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．４７－３．３１（ｍ、４Ｈ）、２．６０－２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３４－２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０７－１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、６．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１５．３、２０３．５、６５．７、４６．７（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、３８．４、３２．６、２６．９、２６．５、１９．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５１．８；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．２９；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４［Ｍ－ＣＯＭｅ］＋、２３６［Ｍ］＋。
エチル１－（２－（フルオロスルホニル）エチル）－２－オキソシクロペンタン－カルボキシレート（１０－１６）を白色固体として得た（２．４ｇ、収率８８％）。融点３６から３８．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１７（ｑｑ、Ｊ＝７．２、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７－３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５７－３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５６－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４１－２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１５－２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１３．９、１７０．６、６２．２、５７．５、４６．９（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、３８．０、３４．９、２７．３、１９．７、１４．１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５１．４；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．５０；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ］＋。
３－シアノ－４－オキソ－４－（ピペリジン－１－イル）ブタン－１－スルホニルフルオリド（１０－１７）をとして得た粘稠黄色油状物（２．０ｇ、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１－３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６５－３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４９－３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．５８（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６０．５、１１５．８、４７．８（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ）、４７．１、４４．０、３１．８、２５．７、２５．２、２３．９、２３．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋５３．７；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．２９；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２［Ｍ］＋。
実施例１（Ｊ）。気体ＳＯ２Ｆ２を用いて簡便な手順によって製造されるアリールフルオロサルフェート
Figure 0007227946000037
セクションＡ。トリエチルアミンを塩基として用いる代表的手順：プロパン－２，２－ジイルビス（４，１－フェニレン）ジフルオロスルホネート（１２－１０）。２リットル単頸丸底フラスコに、ビスフェノール－Ａ（１１４．９ｇ、０．５ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１リットル）およびＥｔ３Ｎ（１７４ｍＬ、１．２５ｍｏｌ、２．５当量）を入れた。混合物を室温で１０分間撹拌した。反応フラスコをセプタムで密閉し、溶液の上の雰囲気を緩やかな真空によって留去し、ＳＯ２Ｆ２ガス（スルフリルフルオリド、ＶＩＫＡＮＥ）を、そのガスを充填した風船から針によって導入した。それのような規模の大きい反応の場合、風船からのスルフリルフルオリドの欠乏が容易に観察され、必要な場合は、追加の試薬を新しい風船を用いて導入した。小規模反応の場合、ＳＯ２Ｆ２を過剰に用いた。これらの反応は、ＴＬＣによって容易に追跡することができる。
ＧＣ－ＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングしながら、反応混合物を室温で２から４時間高撹拌した。完了後、溶媒を留去しロータリーエバポレータによって、残留物をＥｔＯＡｃ（１リットル）に溶かし、溶液を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬで２回）およびブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた固体を６０℃で高真空下に終夜乾燥させて、所望の化合物を定量的収率で白色結晶固体として得た（１９７．１ｇ、収率１００％）。融点４８から４９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２８－７．２６（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．４、１４８．２、１２８．７、１２０．５、４２．９、２８．４、３０．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３７．０；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：７．２分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ］＋。
フェニルフルオロスルホネート（１２－１）を収率９４％で無色油状物として単離した（１．６５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３６－７．３４（２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．１、１３０．４、１２８．６、１２０．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３７．０；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：３．８５分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６［Ｍ］＋。
３－アセトアミドフェニルフルオロスルホネート（１２－２）を、収率９９％で明褐色固体（融点１１３から１１４℃）として単離した（２．３ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４４－７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０６－７．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．４、１５０．１、１３９．９、１３０．４、１１９．５、１１６．１、１１２．５、２４．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３７．４；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：６．０分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３［Ｍ］＋。
（１，１′－ビフェニル）－４－イルフルオロスルホネート（１２－３）を、収率９９％で白色固体（融点８９から９０℃）として単離した（５．０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６０－７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５２－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４５－７．４１（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．４、１４１．９、１３９．２、１２９．０、１２８．１、１２７．２、１２１．１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３７．１；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：５．９分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ］＋。
４－ニトロフェニルフルオロスルホネート（１２－４）を、収率９５％で黄色油状物として単離した（４．２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．３、１４７．３、１２６．１、１２２．１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３８．９；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：４．９分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ］＋。
３当量のＥｔ３Ｎを用いて一般手順Ｆ１７に従って、４－アミノフェニルフルオロスルホネート（１２－５）を、収率９１％で褐色固体（融点４１－４２℃）として単離した（８．０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４６．９、１４２．１、１２１．８、１１５．６、１１５．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３５．５；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：５．０分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ］＋。
２－イソプロピル－５－メチルフェニルフルオロスルホネート（１２－６）を、収率９９％で無色油状物として単離した（２．４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４７．８、１３７．８、１３７．４、１２９．６、１２７．６、１２０．９、２６．７、２３．１、２０．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３８．９；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：４．６分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ］＋。
３－メトキシフェニルフルオロスルホネート（１２－７）を、収率９１％で無色油状物として単離した（０．４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９６－６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６１．０、１５０．８、１３０．８、１１４．５、１１２．７、１０７．０、５５．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３７．２；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：４．５分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６［Ｍ］＋。
ナフタレン－２－イルフルオロスルホネート（１２－８）を、収率９８％でオフホワイト固体（融点３４から３５℃）として単離した（２２．１３ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３－７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４７．７、１３３．５、１３２．６、１３１．０、１２８．２、１２８．１、１２７．８、１２７．５、１１９．１、１１９．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３７．２；ＧＣ（ｔＲ）：５．４分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ］＋。
１，４－フェニレンジフルオロスルホネート（１２－９）を、収率９２％で明褐色固体（融点９２から９３℃）として単離した（５．１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｓ、４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４２．６、１２５．３、１１１．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋４０．６；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：４．７分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ］＋。
（Ｅ）－ヘキサ－３－エン－３，４－ジイルビス（４，１－フェニレン）ジフルオロスルホネート（１２－１１）を、収率９５％で白色固体（融点１２２から１２３℃）として単離した（０．８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８－７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３３－７．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．７８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４８．７、１４２．６、１３８．７、１３０．５、１２０．６、２８．４、１３．１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３７．０；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：７．５分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ］＋。
（Ｅ）－２－（（２－フルオロスルホキシベンジリデン）アミノ）ベンゼンフルオロサルフェート（１２－１２）を、収率９５％で灰色固体（融点７８から７９℃）として単離した（１．８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４９－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３５－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．３、１４９．８、１４３．６、１４３．４、１３３．７、１２９．７、１２９．６、１２９．２、１２７．９、１２２．１、１２１．５、１２０．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４０．０、３８．４；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：６．９分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ］＋。
（３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１，１－ジイル）ビス（４，１－フェニレン）ジフルオロスルホネート（１２－１３）を、収率９４％で白色固体（融点８９から９１℃）として単離した（１１．３ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６６－７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３６－７．３３（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６８．５、１５０．２、１４９．９、１４０．９、１３４．８、１３０．２、１２９．２、１２６．６、１２５．２、１２３．８、１２１．３、８９．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３７．７；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：９．９分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２［Ｍ］＋。
エタン－１，１，１－トリイルトリス（ベンゼン－４，１－ジイル）トリフルオロスルホネート（１２－１４）を、定量的収率で白色固体（融点９４から９５℃）として単離した（５．６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３－７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．２１－７．１８（ｍ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４８．６、１４８．０、１３０．４、１２０．８、５２．０、３０．８；１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３７．４；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：９．３分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ－ＯＳＯ２Ｆ］＋。
（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－エチニル－１７－ヒドロキシ－１３－メチル－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イルフルオロスルホネート（１２－１５）を、収率９６％で粘稠無色ゲルとして単離した（０．８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．３８－２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９４－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８１－１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．５３－１．３６（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４７．９、１４０．９、１３９．５、１２７．２、１２０．５、１１７．５、８７．３、７９．６、７４．１、４９．３、４６．９、４３．６、３８．８、３８．６、３２．５、２９．４、２６．６、２６．１、２２．７、１２．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３６．８；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：８．５分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ］＋。
３－（ジフェニルホスホリル）フェニルフルオロスルホネート（１２－１６）を、収率９７％で粘稠黄色油状物として単離した（３．７ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２－７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６５－７．５７（ｍ、８Ｈ）、７．５７－７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．５１－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．４１（ｍ、８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４５．０、１４９．８、１３６．９、１３５．９、１３２．６、１３２．６０、１３２．２、１３２．１、１３２．０、１３１．９、１３１．５、１３１．０、１３０．９、１３０．５、１２８．９、１２８．８、１２４．５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１２４．４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３８．０；Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）：０．６；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７［ＭＨ］＋。
２当量のＤＩＰＥＡを用い、一般手順Ｆ１７に従って、５－クロロキノリン－８－イルフルオロスルホネート（１２－１７）を、収率９９％で淡黄色固体（融点１０５から１０７℃）として単離した（６．５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．６１（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５２．４、１４４．８、１４１．０、１３３．４、１３２．１、１２７．９、１２５．９、１２３．６、１２１．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４０．５；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．６７；ＧＣ（ｔＲ）：５．９８分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１［Ｍ］＋。
２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルフルオロスルホネート（１２－１８）を、収率９８％でオフホワイト固体（融点１２１から１２４℃）として単離した。（１１．９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５９．３、１５４．８、１５１．３、１４２．２、１２９．８、１１９．１、１１８．１、１１７．３、１１０．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３８．８；ＧＣ（ｔＲ）：５．９４分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ］＋。
４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニルフルオロスルホネート（１２－１９）を、収率９６％で白色固体（融点１０９から１１０℃）として単離した（１１．２２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．９、１４９．３、１３５．７、１３１．５、１２１．４、４２．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３７．２；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４［ＭＨ］＋。
４当量のトリエチルアミンを用いて一般手順に従って、２－（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）－４－メチルフェニルフルオロスルホネート（１２－２０）を、収率９８％で粘稠無色油状物（静置していると固化する）として単離した（４．５４ｇ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、さらなる精製を行った。融点６３から６４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８－７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．５０－７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４５．３、１４０．４、１３９．６、１３２．５、１３１．２、１２７．９、１２７．０、１２３．０、１１８．７、２１．１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４２．４；Ｒｆ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．４４；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８［ＭＨ］＋。
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルフルオロスルホネート（１２－２１）を、収率８８％で無色油状物として単離した（９．６８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８３－６．８０（ｍ、３Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４８．７、１４７．８、１４４．２、１１４．２、１０８．４、１０３．１、１０２．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３６．１；Ｒｆ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．５４；ＧＣ（ｔＲ）：４．８２分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０［Ｍ］＋。
６－メチルピリジン－３－イルフルオロスルホネート（１２－２２）を、収率７８％で無色針状物として単離した（２．９７ｇ）。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）による抽出；ＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）による洗浄、次に短いカラム（ＳｉＯ２；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での濾過によって精製した。融点３３から３４．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５９．５、１４５．４、１４１．８、１２８．８、１２４．５、２４．１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３７．４；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．４６；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２［ＭＨ］＋。
５－ホルミル－２－メトキシフェニルフルオロスルホネート（１２－２３）を、収率９８％で黄色油状物として単離した（４．２５ｇ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８９．１、１５６．０、１３９．２、１３２．４、１２９．９、１２２．７、１１３．４、５６．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４０．１；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．４１；ＧＣ（ｔＲ）：５．４分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４［Ｍ］＋。
４－ホルミル－２－メトキシフェニルフルオロスルホネート（１２－２４）を、収率９７％で黄色固体（融点４５から４９℃）として単離した（４５．３７ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７０－７．３４（ｍ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９０．４、１５２．０、１４２．７、１３７．１、１２３．９、１２３．２、１１２．２、５６．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４０．４；Ｒｆ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．３６；ＧＣ（ｔＲ）：５．２分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４［Ｍ］＋。
４－アリル－２－メトキシフェニルフルオロスルホネート（１２－２５）を、収率９７％で無色油状物として単離した（１１９．５６ｇ）。粗生成物を、短いシリカ層での濾過（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、褐色不純物を除去した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄｔ、Ｊ＝８．３、２．０、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２－５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｔｄ、Ｊ＝１．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５－５．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４３－３．４０（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５１．０、１４２．４、１３７．４、１３６．３、１２２．１、１２０．９、１１６．９、１１３．７、５６．１、４０．１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３８．９；Ｒｆ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．６４；ＧＣ（ｔＲ）：５．３分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ］＋。
メシチルフルオロスルホネート（１２－２６）を、４当量のトリエチルアミンを用いて製造し、次にシリカゲル層での短い濾過を行って、所望の生成物を収率８５％（０．６８ｇ）で無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９７－６．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３９－２．３６（ｍ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４６．９、１３８．２、１３０．５、１２９．２、２０．７、１６．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４２．４；Ｒｆ（９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．７２；ＧＣ（ｔＲ）：４．６分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ］＋。
カテコール環状サルフェート（１２－２７）を無色結晶固体として得た（１．６ｇ、収率９２％）。融点３３から３５．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３－７．１８（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４２．６、１２５．３、１１１．７；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：４．４分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２［Ｍ］＋。
７，７，７′，７′－テトラメチル－６，６′，７，７′－テトラヒドロ－５，５′－スピロビ［インデノ［５，６－ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール］２，２，２′，２′－テトラオキサイド（１２－２８）。６当量のＥｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２溶媒（０．２５Ｍ基質）を用いて上記の手順を行った。粗生成物を少量のヘキサン（褐色不純物を溶解）に懸濁させ、１２－２８を濾過によって白色結晶固体として単離した（１５．２７ｇ）。母液濃縮後に第の生成物バッチを得て（３．１８ｇ）、合計（１８．５５ｇ、収率８０％）を得た。融点２２３から２２５℃。Ｒｆ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．５４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝９０．４、１３．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．４５、１４６．０７、１４２．４０、１４２．１４、１０７．７９、１０６．０６、５８．８１、５８．３１、４４．２４、３１．７０、３０．２０．
３－（ｏ－トリル）ナフト［２，３－ｅ］［１，２，３］オキサチアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド（１２－２９）。上記手順を３．５当量のＥｔ３Ｎを用いて行った。粗生成物を少量のＣＨ２Ｃｌ２中で懸濁させ、濾過した。純粋な生成物を白色粉末として回収し、乾燥した（２．８１ｇ、収率７８％）。融点２０３から２０４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０８－８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９６－７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、６．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．３４（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６０．４、１４５．９、１３８．５、１３６．７、１３３．８、１３１．９、１３１．１、１３１．０、１３０．９、１３０．７、１３０．０、１２９．８、１２７．９、１２７．７、１２７．６、１１６．１、１１６．０、１８．１；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ］＋。
ＩＩ．二相反応条件についての代表的手順。３，５－ビス（フルオロスルホネート）安息香酸（１２－３０）。３，５－ジヒドロキシ安息香酸（０．７７ｇ、５ｍｍｏｌ）を３：２ＣＨ２Ｃｌ２：水混合物（０．５Ｍ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコをセプタムで密閉し、空気を排気し、ＳＯ２Ｆ２ガスを充填した風船を導入した。反応混合物をＳＯ２Ｆ２雰囲気下に室温で終夜高撹拌した。完了したら、揮発分をロータリーエバポレータによって留去し、残留物を酸性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。所望の生成物を白色固体として得た（１．４５ｇ、収率９１％）。融点１２７から１２８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６８．１、１５０．１、１３３．８、１２３．３、１２０．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３９．１；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７［Ｍ］－。
（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－７－オキソ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－９－イルフルオロサルフェート（１２－３１）。ナルトレキソン－ＨＣｌ塩・２水和物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３当量のＥｔ３Ｎ／１：１ＣＨ２Ｃｌ２：水（０．１Ｍ）を原料として上記手順を行った。後処理（飽和ＮａＨＣＯ３）およびカラムクロマトグラフィー（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、Ｒｆ０．４７）による精製後に、所望の生成物を白色固体として得た（４２ｍｇ、収率８２％）。融点１３５から１３８℃。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｔｄ、Ｊ＝１４．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１８．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｔｄ、Ｊ＝１２．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｄｔ、Ｊ＝１４．５、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｔｄ、Ｊ＝１２．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝２６．４、１３．３、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８６（ｐ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．６０－０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．１５（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２０６．７、１４７．６、１３３．９、１３１．９、１３１．５、１２２．６、１２０．２、９１．７、６９．９、６１．７、５９．２、５１．１、４３．３、３６．１、３１．４、３０．８、２３．２、９．４、４．１、３．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３８．３；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［ＭＨ］＋。
（Ｓ）－２－アジド－３－（４－（（フルオロスルホニル）オキシ）フェニル）プロパン酸（１２－３２）。（Ｓ）－２－アジド－３－（４－（（フルオロスルホニル）オキシ）フェニル）プロパン酸のジシクロヘキシルアミン塩および２当量のＥｔ３Ｎを原料として、上記手順を行った。生成物を黄色油状物として得た（０．６５ｇ、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．４、１４９．２、１３６．７、１３１．３、１２１．１、６２．６、３６．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３７．２；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２［（Ｍ－Ｎ２）Ｈ］＋、３１２［（Ｍ＋Ｎａ）］＋。
（Ｅ）－２－（（４－（（フルオロスルホニル）オキシ）フェニル）ジアゼニル）安息香酸（１２－３３）。２当量のＥｔ３Ｎを用いて、上記手順を行った。粗生成物をシリカゲルでの迅速な濾過によって精製し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで不純物を洗い流し、生成物を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。Ｒｆ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．１９。所望の生成物を橙赤色固体として得た（７．１６ｇ、収率８８％）。融点１０１から１０２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４６－８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．０４－７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．７６－７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．５、１５２．４、１５１．０、１４９．７、１３４．０、１３３．４、１３３．２、１２７．７、１２５．５、１２２．６、１１６．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３８．５；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２［Ｍ－Ｈ］。
４－（５－チオキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニルフルオロサルフェート（１２－３４）。１．２当量のＥｔ３Ｎを用いて、上記手順を行った。生成物をピンク固体として得た（６．２９ｇ、収率９８％）。融点１３０から１３１℃（分解）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１８－８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．９２－７．８６（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．３、１３４．２、１２６．９、１２６．５、１２２．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３９．８；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７［ＭＨ］＋。
２－オキソ－７－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２Ｈ－クロメン－６－イルフルオロサルフェート（１２－３５）。エスクリン水和物（５４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および約１０．６当量のＥｔ３Ｎ（２回に分けて加えた）／ＣＨ２Ｃｌ２：水（９ｍＬ：６ｍＬ、全体で０．１Ｍ基質）を原料として、上記手順を行った。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した［９９：１－９７：３ＣＨ３ＣＮ：水、Ｒｆ（９５：５ＣＨ３ＣＮ：水）０．４９］。アセトニトリル溶液からの溶媒留去後に、所望の生成物を白色固体として得た（４６９ｍｇ、収率７４％）。融点１４５から１４７℃。１９Ｆ ＮＭＲは、９：１比で２種類の立体配座異性体の混合物の存在を示していた。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４１．４（主成分）、３８．５（少量成分）；１Ｈ ＮＭＲ（主要異性体）（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５５（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、５．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９－２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７９－２．７３（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（主要異性体）（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５９．３、１４７．７、１４４．９、１４３．２、１３９．８、１１９．６、１１７．９、１１５．８、１１１．６、１００．９、７７．３、７６．８、７３．１、６９．５、６０．５；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３［ＭＨ］＋。
ＩＩＩ．ＮａＨを塩基として用いる代表的手順。メシチルフルオロスルホネート（１２－２６）：
原料のメシチルフェノール（２．８９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶かし、不活性雰囲気下に０℃でＮａＨ（６０％鉱油中懸濁液１．２６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１５から３０分間撹拌した。Ｈ２の発生が停止した後、混合物を冷却して０℃とし、不活性ガス導入管を外し、低真空とし、ＳＯ２Ｆ２ガスを高撹拌しながら風船から導入した。０℃で１５分後、反応混合物を昇温させて室温とした。１時間後、ＧＣ－ＭＳにより、フルオロサルフェートへの９７％変換、残留量の原料フェノール、および少量のジサルフェート（１％未満）が示された。反応混合物を空気に開放し、ｐＨ３から４となるまで１Ｎ ＨＣｌ（約３５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、ブライで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を短いカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、無色油状物を得た（４．３７ｇ、収率９４％）。Ｒｆ（９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．７２。
（＋）－α－トコフェロールのフルオロサルフェート（１２－３６）。Ｉｓｓｏ， Ｂ．； Ｒｙａｎ、Ｄ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｓｃｉ． Ｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１２， １１４， ９２７－９３２の文献手順に従って、市販の（＋）－α－トコフェロールおよび植物油の混合物から、（＋）－α－トコフェロールを抽出した。ビタミンＥ／油混合物（２０ｇ、約６０％ビタミンＥ）をヘキサン（４０ｍＬ）に溶かした。アセトニトリル２０ｍＬおよびメタノール２０ｍＬの混合物を加え、得られた混合物を１分間渦撹拌し、次に５分間放置して分離させた。上のアセトニトリル－メタノール層を単離し、ヘキサンで洗浄し、濃縮して、（＋）－α－トコフェロール１３．４ｇ（回収率７７％）を得た。Ｒｆ（９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．５６。
上記ＳＯ２Ｆ２反応手順に従った後、（＋）－α－トコフェロールの粗フルオロサルフェートをカラムクロマトグラフィー（１００：０から９５：５ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ）によって精製した。Ｒｆ（９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．９０。生成物を粘稠無色油状物として得た（９．８２ｇ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｄｄｔ、Ｊ＝３５．５、１３．２、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６－１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．５１－１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．３６－１．２２（ｍ、８Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、１．２０－１．０５（ｍ、６Ｈ）、０．９３－０．８５（ｍ、１２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５１．１、１４２．０、１２７．６、１２６．２、１２４．５、１１８．５、７５．９、４０．１、３９．５、３７．６、３７．５、３７．４、３３．０、３２．８、３１．０、２８．１、２５．０、２４．６、２４．０、２２．９、２２．８、２１．１、２０．８、１９．９、１９．８、１３．７、１２．９、１２．１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４０．８；Ｃ２９Ｈ４９ＦＯ４Ｓの元素分析計算値：Ｃ、６７．９３；Ｈ、９．６３；Ｆ、３．７１．実測値：Ｃ、６７．７３；Ｈ、９．５６；Ｆ、３．７２。
２，５－ジメチル－４－（モルホリノメチル）フェニルフルオロサルフェート（１２－３７）。上記手順で、原料として２，５－ジメチル－４－（モルホリノメチル）フェノール－ＨＣｌ水和物を用い、３当量のＮａＨを用いた。カラムクロマトグラフィー（９：１から７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、所望の生成物を白色固体として得た（２．４ｇ、収率５４％）。融点９３．５から９５．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４７．９、１３７．７、１３６．８、１３３．４、１２７．１、１２２．４、６７．２、６０．６、５３．８、１９．０、１５．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３８．４；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４［ＭＨ］＋。
ＩＶ．塩基としてＤＢＵを用いる代表的手順。ジナフト［２，１－ｄ：１′，２′－ｆ］［１，３，２］ジオキサチエピン４，４－ジオキシド（１２－３８）。ビナフトール（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ、０．１Ｍ基質）に溶かした。反応フラスコをセプタムで密閉し、空気を排気し、ＳＯ２Ｆ２ガスを充填した風船を導入し、次にＤＢＵを注射器によって加えた（１．１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、２．０５当量）。ＧＣ－ＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングしながら、反応混合物をＳＯ２Ｆ２雰囲気下に室温で数時間高撹拌した。完了したら、反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬで２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。所望の生成物を白色固体として得た（１．２１ｇ、定量的）。融点１９８から１９９℃。Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．３３．ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：９．６分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ］＋。ＮＭＲスペクトラムは、Ｋｏｙ， Ｃ．； Ｍｉｃｈａｌｉｋ， Ｍ．； Ｏｅｈｍｅ， Ｇ．； Ａｌｍ、Ｊ．； Ｋｅｍｐｅ， Ｒ． Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９８， ２１（２）， ７５－８８によって既報のデータと一致した。
実施例１（Ｋ）。シリル－フルオリド複分解を介したフルオロサルフェート類およびサルフェート類。
セクションＡ。ＤＢＵの存在下でのシリル化フェノール類およびスルフリルフルオリドガスからのフルオロサルフェートの合成の代表的手順。４－（メチルアミノ）フェニルフルオロスルホネート（１３Ａ－１）。ＴＢＳ保護フェノール（２．４ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリルに溶かした（２０ｍＬ、０．５Ｍ基質）。反応フラスコをセプタムで密閉し、空気を排気し、ＳＯ２Ｆ２ガスを充填した風船を導入し、ＤＢＵを注射器によって注入した（１４５μＬ、１ｍｍｏｌ）。ＧＣ－ＭＳまたはＬＣ－ＭＳによってモニタリングしながら、反応混合物を室温で数時間高撹拌した。完了したら、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機抽出液をブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。生成物を褐色油状物として得て、それは静置したら固化した（２．０５ｇ、収率９９％）。融点３７から４０℃。Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．５５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１５－７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｂｓ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４８．９、１４１．４、１２１．６、１１２．８、３０．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３５．３；ＧＣ（ｔＲ）：５．２分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ］＋。
極性非プロトン性溶媒（アセトニトリル、ＮＭＰおよびＤＭＦ）は、当変換を促進する。非プロトン性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、クロロホルム、トリフルオロトルエン、ＴＨＦ）も、反応時間が長くなる点を犠牲にして、使用することが可能である。フェノール性シリルエーテル基の選択も、反応速度に対する顕著な効果を有する。ＴＭＳ保護フェノール類が関与する反応は通常、完了に達するのに１から４時間を要するが、それより嵩高いＴＢＳ基での反応では６から８時間を要する。ＤＢＵ触媒は、ＤＢＮまたはＢＥＭＰに代えることができる。
ベンゼン－１，３，５－トリイルトリフルオロスルホネート（１３Ａ－２）。ＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦ（１０ｍＬ＋１０ｍＬ）中の１，３，５－トリス（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゼン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および３０ｍｏｌ％のＤＢＵを用いることで、白色固体が得られた。カラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製を行って、所望の化合物を白色固体として得た（０．６９ｇ、収率８６％）。融点９６から９８℃。Ｒｆ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．６２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．３、１１５．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３９．５；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：４．９分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ］＋。
２，２－ジオキシドベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール－４－イルフルオロスルホネート（１３Ａ－３）。ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の１，２，３－トリス（（トリメチルシリル）オキシ）ベンゼン（３．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＢＵ（３０ｍｏｌ％、４５０μＬ）で処理し、ＳＯ２Ｆ２ガスを、氷浴で０℃に冷却した溶液に導入した。反応混合物を４から５時間高撹拌し、その後にエーテルに代えてＥｔＯＡｃを用いて反応後処理を行った。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（９５：５から７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物を無色油状物として得た（１．９ｇ、収率７０％）。Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．６６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．２９（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４３．７２、１３４．４９、１３２．８７、１２５．８１、１１９．０３、１１２．２４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４０．２；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：５分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ］＋。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２，２－ジオキシドベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール－５－イル）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カーバメート（１３Ａ－４）。ビス－ＴＢＳ保護フェノール（１．６２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に取った。上記の方法に従って、ＤＢＵ（２０ｍｏｌ％；８５μＬ）およびＳＯ２Ｆ２ガスを室温で導入し、反応混合物を１８時間高撹拌した。粗取得物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１から１：１）で溶離を行う短いシリカゲル層に通して、所望の生成物を純粋な無色油状物として得て、それは静置していると固化した（１．１ｇ、収率９６％）。融点１０８から１１１℃。Ｒｆ（３：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．４１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．４、１５５．１、１４２．３、１４１．３、１３５．１、１２６．２、１１２．７、１１１．３、７９．７、６１．６、５１．４、３８．４、３２．０、２８．１；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
セクションＢ。ＤＢＵの存在下でのシリル化フェノール類およびフルオロサルフェート類からのサルフェート類の合成の代表的手順。シリル化エーテル（１当量）をアセトニトリルに溶かし（０．１から０．５Ｍ基質）、フルオロサルフェート（１当量）を加え、反応混合物を数分間撹拌して均一溶液を得た。ＤＢＵ（１０から３０ｍｏｌ％）を加え、ＬＣ－ＭＳまたはＴＬＣによって反応プロセスをモニタリングしながら反応混合物を室温で（別段の断りがない限り）数時間撹拌した。留意すべき点として、反応容器を換気して、揮発性のシリルフルオリド副生成物を逃がすようにしなければならない。完了したら、１ＮＨＣｌ（アミン官能基が基質に存在しなかったら）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。必要な場合は、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
極性非プロトン性溶媒（アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ）は、この変換を促進する。シリルエーテルのアセトニトリル中での溶解度が低い場合は、ＴＨＦを共溶媒として用いることができる。フェノール成分上のシリル基の選択は、フルオロサルフェート成分の立体的特性に応じて調節しなければならない。立体障害フルオロサルフェートは長い反応時間および高温を必要とすることから、この場合のカップリング相手としてのより安定なＴＢＳ保護フェノールの使用によってよりきれいな変換が提供される。より反応性の高いフルオロサルフェートは、より反応性の高いＴＭＳ保護フェノールを用いるとよりきれいな変換となる。反応性フルオロサルフェートを遅いＴＢＳ保護フェノールとカップリングさせる場合、フルオロサルフェートのホモカップリングの対称生成物が各種量で認められ得る。ＤＢＵ触媒に代えて、ＤＢＮまたはＢＥＭＰを用いることができる。
（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－エチニル－１７－ヒドロキシ－１３－メチル－７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル（（Ｒ）－２，５，７，８－テトラメチル－２－（（４Ｒ，８Ｒ）－４，８，１２－トリメチルトリデシル）クロマン－６－イル）サルフェート（１３Ｂ－１）。８０℃で終夜撹拌して、フルオロサルフェート（４９３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、ＴＢＳ保護ステロイド（３８１μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（３０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）から製造した。カラムクロマトグラフィー（９：１から７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、所望の生成物を白色泡状物として得た（０．７３ｇ、収率９８％）。Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．４７。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、２．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４３－２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．１０－２．００（ｍ、２Ｈ）、２．００－１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．２８（ｍ、２０Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）、１．２０－１．０３（ｍ、６Ｈ）、０．９５－０．８１（ｍ、１２Ｈ）。
２，５－ジメチル－４－（モルホリノメチル）フェニルフェニルサルフェート（１３Ｂ－２）。室温で５時間撹拌し、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で停止して、フルオロサルフェート（８８３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６ｍＬ、０．５Ｍ基質）、トリメチル（フェノキシ）シラン（５２７μＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（４４μＬ；０．２８ｍｍｏｌ）から製造した。カラムクロマトグラフィー（９：１から７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、所望の生成物を無色油状物として得た（０．９５ｇ、収率８６％）。Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．４２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．３、１４７．８、１３７．０、１３５．５、１３３．０、１２９．９、１２７．５、１２７．２、１２２．３、１２１．２、６６．９、６０．４、５３．５、１８．８、１５．６；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８［ＭＨ］＋。
ビス（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イル）（プロパン－２，２－ジイルビス（４，１－フェニレン））ビス（サルフェート）（１５Ｂ－３）。室温で４時間撹拌して、フルオロサルフェート（５１３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、ＴＭＳ保護ビスフェノールＡ（３７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（３０μＬ；０．２ｍｍｏｌ）から製造した。生成物を沈澱白色固体から直接単離した（濾過し、アセトニトリルで洗浄、０．５ｇ、収率７５％）。融点１６９から１７４℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ、１２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５９．７、１５４．８、１５２．２、１４５．０、１４８．５、１４２．５、１２９．４、１２８．７、１２０．８、１１８．２、１１７．６、１１７．４、１１０．１、４３．０、３０．９；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７７［ＭＨ］＋。
（Ｓ）－ベンジル２－アミノ－３－（４－（（（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエート（１３Ｂ－４）。室温で４時間撹拌して、フルオロサルフェート（４７８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、ＴＢＳ保護チロシン誘導体（９６４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（７５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）から製造した。カラムクロマトグラフィー（９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって、所望の化合物を黄色油状物として得た（０．９ｇ、収率８３％）。Ｒｆ（９：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）０．４４．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、５．１２（ｑ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．６、１５８．１、１４９．１、１４５．５、１４２．０、１３７．２、１３５．４、１３１．１、１２９．０、１２８．７、１２８．６、１２８．６、１２４．１、１２０．９、６６．９、５５．６、４０．２、２４．０；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３［ＭＨ］＋。
４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（メチルアミノ）エチル）－フェニル）サルフェート（１３Ｂ－５）。室温で終夜撹拌して、フルオロサルフェート（４８３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、ＴＢＳ保護フェノール（８１８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（７５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）から製造した。カラムクロマトグラフィー（逆相、０％から６０％アセトニトリル／水勾配）によって、所望の生成物を白色固体として得た（０．８ｇ、収率７５％）。融点１０８から１１０℃。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝１２２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）、－０．１４（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．５、１４９．７、１４９．５、１４３．４、１３４．５、１３１．２、１２７．８、１２１．７、１２０．９、７３．４、６０．７、４２．５、３６．４、２５．９、－４．４、－４．８；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５［ＭＨ］＋。
１，４－フェニレンビス（４－アリル－２－メトキシフェニル）ビス（サルフェート）（１３－Ｂ６）。５０℃で５時間撹拌して、フルオロサルフェート（１．２３ｇ、５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、１，４－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）ベンゼン（６３６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（７５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を短いカラムクロマトグラフィー（９：１から８：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体を得た（１．３ｇ、収率９２％）。融点６２から６５℃。Ｒｆ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．２２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ、４Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．９３（ｄｄｔ、Ｊ＝１８．１、９．５、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５１．２、１４９．１、１４１．４、１３７．７、１３６．６、１２２．９、１２２．５、１２０．９、１１６．８、１１３．５、５６．０、４０．１；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３［ＭＨ］＋。
５－クロロキノリン－８－イル（４－（メチルアミノ）フェニル）サルフェート（１３－Ｂ７）。室温で終夜撹拌して、フルオロサルフェート（７８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）、ＴＢＳ保護フェノール（７１１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（９０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）から製造した。カラムクロマトグラフィー（９：１から６：４ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、生成物を黄色固体として得た（０．７ｇ、収率６１％）。融点９９から１００．５℃。Ｒｆ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．６２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５１．９、１４８．７、１４５．６、１４１．７、１４１．５、１３３．１、１３０．４、１２７．６、１２５．９、１２３．１、１２２．４、１２１．１、１１２．５、３０．８；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５［ＭＨ］＋。
実施例１（Ｌ）。エノールフルオロサルフェートの合成。
シリル化エノールエーテル（１５－１）からの３，４－ジヒドロナフタレン－１－イルスルホネート。丸底フラスコに（（３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を入れ、セプタムで密閉した。空気を排気し、ＳＯ２Ｆ２ガスを風船で導入し、次に注射器によって１Ｍ ＢＥＭＰのヘキサン中溶液（２００μＬ、０．２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加えた。ＴＬＣによってモニタリングしながら、反応混合物を室温で終夜撹拌した。完了したら、溶媒をロータリーエバポレータによって留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状物を得た（３５０ｍｇ、収率７７％）。Ｒｆ（８：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．６７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３１－７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２２－７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．１１（ｄｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７－２．５１（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４７．２、１３６．４、１２９．４、１２８．０、１２７．０、１２１．２、１１７．６、２６．９、２２．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３９．１；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：５．２分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ］＋。
注：アセトニトリル中での類似の反応は数分以内で完了した。
イン・サイツで発生したリチウムエノレートからの３，４－ジヒドロナフタレン－１－イルスルホネート（１５－１）。シュレンクフラスコに、脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のα－テトラロン（３３３μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を入れ、乾燥雰囲気下に冷却して－７８℃とした。ＬＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ中溶液３．７５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、反応混合物を、さらに３０分間にわたり－７８℃で撹拌した。次に、低真空とし、ＳＯ２Ｆ２を風船から導入し、反応液を昇温させて０℃とし、その温度で撹拌を１時間続けた。反応をＴＬＣおよびＧＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了したら、水（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで２回）、ブラインで洗浄し、濃縮した。短いシリカカラムでのクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の化合物を無色油状物として得た（４００ｍｇ、収率７５％）。
実施例１（Ｍ）。スルファモイルフルオリド類の合成。
一般手順。容量の１／３まで充填した丸底フラスコ中、２級アミン（１当量）、ＤＭＡＰ（０．５から１当量）およびトリエチルアミン（２当量）をＣＨ２Ｃｌ２中で混合した（０．３３Ｍ）。フラスコをセプタムで密閉し、空気を排気し、ＳＯ２Ｆ２ガスを風船から導入した。反応混合物を室温で３から１８時間高撹拌し、反応の進行をＧＣまたはＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了したら、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して所望の化合物を通常は非常に純粋な形で得た。場合により、短いシリカゲルカラムを通すことでさらなる精製を行った。
活性化環状アミンはＳＯ２Ｆ２と急速に反応する。場合により、水浴によって反応混合物を冷却する必要がある。非環状アミンは、１から１．５当量のＤＭＡＰを必要とする。１．５当量のＤＭＡＰを用いる場合、トリエチルアミンまたは他の追加の塩基を加える必要はない。活性化アミンは、ｐＨ８の緩衝液（リン酸、ホウ酸またはＨＥＰＥＳ緩衝液）中であっても反応し得る。
ジ（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイルフルオリド（１７－１）を、１当量のＤＭＡＰおよび２当量のＥｔ３Ｎを用いて製造した。短いシリカゲル層に取得物を通すことで（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、生成物中の褐色不純物を除去した。生成物をピンク油状物として得た（３．３ｇ、収率７６％、１Ｈ ＮＭＲによりＣＨ２Ｃｌ２不純物がわかる）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２８（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７５．７、７４．８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、３７．９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４６．４；Ｒｆ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．２９；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ］＋。
ジアリルスルファモイルフルオリド（１７－２）を１当量のＤＭＡＰおよび２当量のＥｔ３Ｎを用いて製造し、黄色油状物として得た（２．９ｇ、収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８１（ｄｄｔｄ、Ｊ＝１６．８、１０．２、６．５、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６－５．２８（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３０．７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１２０．９、５０．８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５０．００；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．７２；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：３．７分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８［Ｍ］＋。
ビス（２－アジドエチル）スルファモイルフルオリド（１７－３）をビス（２－アジドエチル）アミンメシレート塩、１当量のＤＭＡＰ、および３当量のＥｔ３Ｎから製造し、黄色油状物として単離した（４．４９ｇ、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６４－３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．５９－３．５４（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５０．２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、４９．７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５０．０；Ｒｆ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．５２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４Ｈ８ＦＮ７Ｏ２Ｓの計算値：２３８．０５１７；実測値：２３８．０５２４。
（２，２－ジメトキシエチル）（メチル）スルファモイルフルオリド（１７－４）を、１当量のＤＭＡＰおよび２当量のＥｔ３Ｎを用いて製造し、無色油状物として得た（３．４ｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．５０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、６Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０３．０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５５．０、５２．８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、３７．９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５０．０；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．４４；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ］＋。
４－（２－アジドアセチル）ピペラジン－１－スルファモイルフルオリド（１７－５）を、２－アジド－１－（ピペラジン－１－イル）エタノン－ＴＦＡ塩、０．５当量のＤＭＡＰ、および５当量のＥｔ３Ｎから製造した。生成物をピンク固体として得た（４．４ｇ、収率７０％）。融点９２から９４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５５－３．３０（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６５．９、５０．７、４６．７、４４．０、４０．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４０．１；Ｒｆ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．４４；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：６．３分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１［Ｍ］＋。
６，７－ジメトキシ－１－フェニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－スルファモイルフルオリド（１７－６）を、１当量のＤＭＡＰおよび２当量のＥｔ３Ｎを用いて製造し、白色固体として得た（０．６ｇ、収率８０％）。融点１０９－１１１℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５－７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．２６－７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、３．９８－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４３－３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２１－３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．６、４．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４８．８、１４８．０、１３９．８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１２９．１、１２８．７、１２８．７、１２５．４、１２４．１、１１１．４、１１０．７、６０．５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、５６．１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４０．６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、２６．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５０．０；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．５６；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：８．３分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ］＋。
４－（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン－１１－イル）ピペラジン－１－スルファモイルフルオリド（１７－７）を０．５当量のＤＭＡＰおよび２当量のＥｔ３Ｎを用いて製造し、白色固体として得た（０．５ｇ、収率７３％）。融点１４２から１４４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２５－７．００（ｍ、５Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５９．６、１５８．４、１５１．８、１３９．５、１３３．３、１３０．８、１２８．７、１２７．３、１２６．１、１２５．６、１２４．６、１２３．１、１２０．４、４６．６、４６．６５（ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３８．６；Ｒｆ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．４８；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６［ＭＨ］＋。
Figure 0007227946000038
４－（（３－メチルブチリデン）アミノ）ピペリジン－１－スルファモイルフルオリド（１７－８）を、０．５当量のＤＭＡＰおよび２当量のＥｔ３Ｎを用いて製造した。完了したら、反応混合物を水で洗浄し、脱水し、濃縮した。生成物を黄色油状物として得た（１．８ｇ、収率７０％、１Ｈ ＮＭＲでＤＭＡＰ含有がわかる）。特性決定のため、イミン基を加水分解し（ｉＰｒＯＨ／水混合物によって５０℃で１．５時間処理）、次にＭｓＯＨで処理して、貯蔵安定性のある塩を得た（１７－８ａ）。ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３［ＭＨ］＋。
次に、そのアミンを相当するアセトアミド（１７－８ｂ）に変換した（ＣＨ２Ｃｌ２中のＡｃ２Ｏ／Ｐｙにより室温で１８時間処理し、次に酸性とし（１Ｍ ＨＣｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した）。アミドを、収率４８％でベージュ固体として得た（粗４－（（３－メチルブチリデン）アミノ）ピペリジン－１－スルホニルフルオリドから３段階、１６０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７１（ｓ、１Ｈ）、４．０２－３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．６３－１．４６（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．８、４６．５、４５．６、３０．９、２３．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｍ）：４１．４；Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ－９／１）：０．５４；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５［ＭＨ］＋。
４－（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン－１－スルファモイルフルオリド（１７－９）。５００ｍＬ丸底フラスコで、前記アミン前駆体（６．６８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、およびＭｇＯ（２．５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を４：１ＣＨ２Ｃｌ２：水混合物（０．５Ｍ基質）と混合した。フラスコをセプタムで密閉し、空気を排気し、ＳＯ２Ｆ２充填風船を導入した。反応液を室温で６から１８時間高撹拌した。完了したら、混合物を短いＣＥＬＩＴＥ（Ｒ）層で濾過し、水（５０ｍＬ）および次にＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。生成物を白色固体として得た（８．２ｇ、収率９４％）。融点１０９から１１２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１－７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．４２－７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２９－７．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、１Ｈ）、１．７４－１．５１（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４５．０、１２８．５、１２７．１、１２５．７、７９．４、４７．７、４３．３、２５．６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｍ）：３９．２；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．５６；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２［（Ｍ－Ｈ２Ｏ）Ｈ］＋。
アミン前駆体として１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンを用いた以外は、１７－９の合成について上記のものと同じ一般手順を用いて、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルファモイルフルオリド（１７－１０）を黄色固体として得た（５．６ｇ、収率９９％）。融点８７から８９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．６２－３．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０５．５、６４．７、４５．８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、３４．１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４１．７；Ｒｆ（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．４１；ＧＣ－ＭＳ（ｔＲ）：５．３５分；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ］＋。
実施例２。修飾抗生物質
ＡｒＯＳＯ２Ｆは、芳香環上の非極性官能基である。それは、求核剤と共存し、生体系に耐容することができる求電子剤である。ＡｒＯＳＯ２Ｆは非常に安定であり、各種タンパク質標的と選択的に反応することができる。それの非極性官能性は、親化合物上の官能基の導入が、あったとしても親分子に対するアフィニティに与える影響が最小限であることを意味する。
１以上の芳香族置換を有する公知の小分子は、ＡｒＯＳＯ２Ｆに容易に変換することができる。多くの抗生物質は、誘導体化してＳＯ２Ｆ基（例えば、ＯＳＯ２Ｆ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｆ、またはＮＳＯ２Ｆ）を抗生物質構造に導入することができるアリール－ＯＨ、アミノ基などの官能基を含む。本研究では、５種類のフルオロスルホニル抗生物質誘導体（セファロスポリン誘導体１０－２、シプロフロキサシン誘導体１０－７、および３種類のバンコマイシン誘導体－バンコマイシン－ＳＦ、バンコマイシン－ＳＦ－１およびバンコマイシン－ＳＦ－２、これらの後者２種類は、銅触媒アジド／アルキンクリックカップリング反応での可能な反応物としてＮ－プロパルギル基を含む。）を、抗生物質の非修飾版と比較して大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）および／または枯草菌（Ｂ． ｓｕｂｔｉｌｉｓ）に対する抗微生物活性について評価した。抗生物質化合物の構造については図２０を参照する。
抗生物質化合物を、ＤＭＳＯ原液から９６ウェル培養プレート上でＬＢ培地（１０ｇ／Ｌトリプトン、５ｇ／Ｌ酵母抽出物、１０ｇ／Ｌ ＮａＣｌの脱イオン水中溶液）で連続希釈した。細菌をウェルに接種し、３７℃、３００ｒｐｍで終夜増殖させた。プレート読取装置で６０５ｎｍでの吸光度によって培地の濁度を測定することで、終夜増殖を評価した。枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）についての結果を表２に示してあり、大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）についての結果は表３に示してある。培地または媒体単独と比較した低い濁度（６０５ｎｍでの低光学密度、ＯＤ６０５）は、抗細菌活性を示す。
Figure 0007227946000039
Figure 0007227946000040
表２および３中の結果は、フルオロスルホニル化抗生物質が非誘導体化抗生物質と同様の活性を示すことを明瞭に示しており、ただしセファロスポリン誘導体はこれらの試験でセファロスポリン自体と比較して枯草菌（Ｂ． ｓｕｂｔｉｌｉｓ）に対して改善された活性を有しているように思われる。
実施例３。修飾チロシンおよびそれを用いて製造したペプチド
フルオロサルフェート－Ｆｍｏｃチロシンは、ペプチド合成に有用な構成要素である。
Figure 0007227946000041
フルオロサルフェート－Ｆｍｏｃチロシンを用いて、市販のペプチド薬剤のいくつかの類縁体を、当業界で公知の標準的な固体相ペプチド合成方法により、順次チロシンに代えてチロシン－ＯＳＯ２Ｆを用いて合成して、この官能基のペプチド化学における有用性を示した。
チロシンＯ－硫酸化は、分泌された膜貫通プロテオームが細胞のゴルジ画分を通って移動する際に起こる一般的な酵素翻訳後修飾である。チロシン（Ｔｙｒ）のリン酸化および硫酸化が同様にタンパク質－タンパク質相互作用を調節し、タンパク質内の立体配座変化に影響することは明らかであるが、一部にはスルホチロシン（ｓＹ）ペプチド類が、あまり化学的専門知識なく研究室によって容易に製造できるものではないことから、硫酸化について知られていることは比較するとかなり少ない。
現在、ｓＹ含有ペプチドの固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）に、いくつかのアプローチを用い、いずれも欠点を有する。１実施形態において、本発明は、手動でまたはペプチド合成装置を用いることで標準に近いＦｍｏｃ固相合成戦略を用いてＦｍｏｃ保護フルオロ硫酸化チロシン（Ｙ（ＯＳＯ２Ｆ））を、対象ペプチドに組み込む、ｓＹ含有ペプチドを作る効率的なアプローチを提供した。他のフッ化硫黄（ＶＩ）同様に、芳香族フルオロサルフェートは、加水分解安定性であり、酸化還元抵抗性であり、それらはハロゲン化剤として働かない。それらは中性条件または酸性条件下の加水分解に対して非常に安定であり、ｐＨ１０のリン酸緩衝液中で２週間まで安定である。しかしながら、それらはフルオリド脱離基の脱離を安定化する条件下に、適切な求核剤の存在下に反応性となり得る。
Ｆｍｏｃ保護Ｙ（ＯＳＯ２Ｆ）構成要素の取得の容易さおよび芳香族フルオロサルフェート類の高い安定性により、Ｆｍｏｃ化学戦略を用いるＡｒ－Ｏ－ＳＯ２Ｆ下位構造を含むペプチド類の効率的合成が可能となる。ＳＰＰＳで用いられるＦｍｏｃ－Ｙ（ＯＳＯ２Ｆ）－ＯＨ（Ｆｍｏｃ－Ｙ－ＳＦ、１）は、本明細書の別の箇所で記載の方法に従って、市販のＦｍｏｃ保護Ｔｙｒのスルホリルフルオリド（ガス）との反応から高収率で１段階で製造される（図式１）。簡便には、ピペリジンはフルオロサルフェート官能基と不効率に反応して所望のＹ（ＯＳＯ２Ｆ）含有ペプチドの収率および純度が低下することから、２－メチル－ピペリジン（２－ＭＰ）を用いて、ピペリジンに代えて各ＳＰＰＳカップリングサイクル（図式２）中にＦｍｏｃ一級アミン保護基を除去した。フルオロサルフェート官能基は、樹脂から側鎖脱保護ペプチドを遊離させるのに使用される標準的なＲｉｎｋアミド樹脂－ペプチド開裂（９５：２．５：２．５＝ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：Ｈ２Ｏ）条件下で安定である。次に、対象のペプチドにおけるＹ（ＯＳＯ２Ｆ）残基を、撹拌しながらの２５℃で６０から１２０分間にわたるエチレングリコールに溶かした塩基（Ｃｓ２ＣＯ３、または１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ））による加水分解によってｓＹ官能基に変換した（図式３）。
５種類のｓＹペプチド２から６を、Ｙ（ＯＳＯ２Ｆ）含有ペプチド合成およびＣｓ２ＣＯ３／エチレングリコールを用いるアリールフルオロサルフェート加水分解の至適化プロトコールによって製造した（表４）。第１のペプチドＤＡＤＥｓＹＬ－ＮＨ２（Ｐ２；配列番号１）の配列は表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）における配列に相当し、Ｐ２は、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂの良好な阻害剤であると予想される。モノ硫酸化ペプチドｓＹＥｓＹＬＤｓＹＤＦ－ＮＨ２（Ｐ３；配列番号２）およびトリ硫酸化ペプチドｓＹＥｓＹＬＤｓＹＤＦ－ＮＨ２（Ｐ４；配列番号３）の配列は、Ｐ－セレクチンに結合し、血管内皮への白血球の回転接着において重要な役割を果たす成熟Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド１（ＰＧＳＬ－１）の残基５から１２に相当する。ジ硫酸化ペプチドＴＴＰＤｓＹＧＨｓＹＤＤＫＤＴＬＤＬＮＴＰＶＤＫ－ＮＨ２（Ｐ５；配列番号４）は、Ｃ５ａＲ、すなわち多くの炎症疾患で示唆される旧来のＧ－タンパク質結合受容体である。テトラ硫酸化ペプチドＤＡＤＳＥＮＳＳＦｓＹｓＹｓＹＤｓＹＬＤＥＶＡＦ－ＮＨ２（Ｐ６；配列番号５）の配列は、細胞外炎症誘発性ＣＣケモカイン類を捕捉し、炎症および腫瘍化を抑制するケモカイン受容体Ｄ６の残基１４から３３に相当する。ペプチドＰ４からＰ６は複数のｓＹ残基を含み、それらの合成は、各種配列条件でのＹ（ＯＳＯ２Ｆ）についてのカップリング効率、安定性および加水分解効率に対して大きな難題をもたらすものである。
アミノ酸１のカップリングなどのＳＰＰＳにおける全てのカップリングについて、本発明者らは、ＨＣＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＩＰＥＡで３０分間活性化しておいた５当量の適切な側鎖保護されたアミノ酸を用いた（ｒｅｆｓ）。活性化アミノ酸を樹脂結合１級アミンに加えて、振盪しながら３０から６０分のカップリング期間を経過させて、新たなアミド結合を形成した。１０分間の２０％２－ＭＰ／ジメチルホルムアミドまたはＮ－メチル－２－ピロリドン使用を３回行うことで、あらゆるＦｍｏｃ保護基を除去した。本発明者らは、９５：２．５：２．５＝ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：Ｈ２Ｏ脱保護溶液（２５℃、１８０分）を使用し、それを好んで、対象のペプチドをＲｉｎｋ樹脂から開裂させ、側鎖保護基を遊離させたが、上記で言及の他の開裂／脱保護カクテルも同様に行う。２００μｍｏｌ規模で行ったＹ（ＯＳＯ２Ｆ）ペプチド累の粗収率は、７７から８９％の範囲であった。Ｙ（ＯＳＯ２Ｆ）含有ペプチド類は、ＤＡＤＥＹ（ＯＳＯ２Ｆ）Ｌ－ＮＨ２（Ｐ７；配列番号６）などの逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって容易に精製して収率６４％で得ることができる。ペプチド７におけるフルオロサルフェート加水分解を、塩基としてＣｓ２ＣＯ３（１０当量）を用いてエチレングリコール中で行い、次にＣ１８カラムおよび２０ｍＭ酢酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ移動相勾配を用いる半分取ＲＰ－ＨＰＬＣを行って、ほぼ定量的変換であることがわかった（図１Ａ、Ｓ１およびＳ２）。
Ｙ（ＯＳＯ２Ｆ）含有ペプチド７のｓＹ含有ペプチド２への加水分解の至適化において、本発明者らは、水溶液での塩基存在下にｓＹのかなりの脱硫酸化を観察した。ペプチド７をメタノールに溶かしたＣｓ２ＣＯ３で処理したところ、本発明者らは、恐らくはＴｙｒ－Ｏ－ＳＯ２－ＯＣＨ３中間体の生成のために、カルボキシレート側鎖の明らかなメチル化を観察した。チロシン硫酸化については合意された順序に達しているわけではないが、酸性残基の方が既知のチロシン硫酸化部位より優勢であり、そのような副反応が他の硫酸化チロシン配列に起こる可能性が高い（Ｌｉｎ １９９２、Ｋｅｈｏｅ ２０００、Ｓｅｉｂｅｒｔ ２００７、Ｔｅｒａｍｏｔｏ ２０１３）。メタノール／ＮＨ３（２Ｍ）／Ｃｓ２ＣＯ３の使用によってメチル化が弱まったが、それはまだ観察された。エタノールに溶かしたＣｓ２ＣＯ３を用いることでペプチドエチル化が生じ、Ｔｙｒ－Ｏ－ＳＯ２－ＯＣＨ２ＣＨ３中間体の生成と一致していた。イソプロパノールまたは三級ブチルアルコールに溶かしたＣｓ２ＣＯ３を用いると、反応は全く起こらなかった。特に、Ｃｓ２ＣＯ３／エチレングリコールおよびＣｓ２ＣＯ３／１，４ブタンジオールにより、副反応なしに定量的加水分解が起こったが、Ｃｓ２ＣＯ３／１，３プロパンジオールでは、ｓＹペプチド２および多くの副生成物を収率＜５０％で得られた。
前段落で検討した加水分解法開発のほかに、９５：２．５：２．５＝ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：Ｈ２Ｏ処理から得られる粗Ｙ（ＯＳＯ２Ｆ）ペプチドを精製する必要がない。従って、粗Ｙ（ＯＳＯ２Ｆ）－含有ペプチドについて、エチレングリコール／Ｃｓ２ＣＯ３方法を用いてアリールフルオロサルフェート加水分解を直接行った。このアプローチを用いて、上記のカラムおよび条件を用いるＲＰ－ＨＰＬＣ精製後に、ｓＹペプチドＰ２からＰ６を収率３６から６７％で得た（表４）。
エチレングリコール中ＤＢＵを塩基として用いる異なるプロトコールによって、Ｃｙｓ残基を含むｓＹペプチドであるＧＤｓＹＤＳＭＫＥＰＣＦＲ－ＮＨ２（Ｐ８；配列番号７）の合成が行われる。８の配列はＣＸＣＲ４の残基１９から３０に相当し、それは胚発生にとって必須であり、癌転移およびＨＩＶ感染で示唆されてきた。ｓＹが、ＣＸＣＲ４－ＣＸＣＬ１２結合に対する最大の寄与を行うことが報告されている。上記で説明した至適化されたＳＰＰＳ戦略および側鎖脱保護／樹脂開裂戦略を用いて、粗ペプチドＧＤＹ（ＯＳＯ２Ｆ）ＤＳＭＫＥＰＣＦＲ－ＮＨ２（Ｐ９；配列番号８）（表４）が良好に合成された。ペプチド９を３０％の単離収率でＨＰＬＣ精製することで、Ｃｙｓ－含有ｓＹペプチド製造のための加水分解戦略を至適化した。本発明者らはＣｙｓ－Ｓ－ＣＯＯＨ含有ペプチドを生成したように思われたことから、標準的なエチレングリコール／Ｃｓ２ＣＯ３法はうまく機能しなかった。しかしながら、０．５％ジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含む５％ＤＢＵ／エチレングリコールを用いるペプチドＰ９の加水分解が有効であった。このアプローチによって、単離収率２５％でｓＹペプチドＰ８を得た（表４）。ＤＴＴを加えることが、副生成物の生成を最小限とする上での重要な点であった。
本明細書に記載のＹ（ＯＳＯ２Ｆ）含有ペプチドのＦｍｏｃ合成は、実用的でもあり、効率的でもある。標準的な側鎖脱保護および樹脂開裂溶液が良好に機能する。ｓＹペプチドの効率的製造のためには、二つの異なるフルオロサルフェート加水分解プロトコールが導入される。使用される方法は、ペプチドがＣｙｓ残基を持たないか含むかによって決まる。本明細書に記載の容易な合成は、フッ化硫黄（ＶＩ）の特有の反応性を利用するものである。このアプローチは、商業的および学術的ペプチド合成設備によって容易に実施することができる。
Figure 0007227946000042
Figure 0007227946000043
Figure 0007227946000044
Figure 0007227946000045
フルオロサルフェート－Ｆｍｏｃチロシン：チモペンチンＬＹ００１：ＲＫＤＶＹＧ＊ＧＧ（配列番号９）；オキシトシンＬＹ００２：ｃＣＹＩＱＮＣＰＬＧ＊ＧＧ（配列番号１０）；アルギニンバソプレッシン（２種類の修飾型）ＬＹ００３：ＣＹＦＱＮＣＰＲＧ＊ＧＧ（配列番号１１）；およびインドリシジンＬＹ００５：Ｉ＊ＧＰＷＫＷＰＹＷＰＷＲＲ－ＮＨ２（配列番号１２）（Ｙは修飾チロシン（フルオロスルホネート）であり、＊Ｇはプロパルギルグリシンである。）を用いて、４種類の他の商業的ペプチド薬剤誘導体を合成した。
Figure 0007227946000046
Figure 0007227946000047
炭酸セシウムおよびアンモニア／メタノールによる選択的加水分解によって、そのようなペプチドのフルオロ硫酸エステル基を硫酸エステルに変換することもできる。例えば、修飾インドリシン（ｉｎｄｏｌｉｃｉｎ）を加水分解して、ＰＢＳ緩衝液に直接移した後に、相当する硫酸エステルとし、それはＬＣＭＳによって確認された。
実施例４．フルオロサルフェートＴＴＲ基質
ＡｒＯＳＯ２Ｆ官能基は、薬剤設計における共有結合性修飾剤として機能し得る。分子標的が酵素である市販の薬剤のほぼ３０％が、不可逆的阻害によって作用する（Ｊ． Ｓｉｎｇｈ， Ｒ． Ｃ． Ｐｅｔｔｅｒ， Ｔ． Ａ． Ｂａｉｌｌｅ， Ａ． Ｗｈｉｔｔｙ， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． ２０１１， １０， ３０７－３１７）。トランスチレチン（ＴＴＲ）の可逆的安定化剤基質であるタファミジスのアゾ類縁体上にＡｒＯＳＯ２Ｆ官能基を組み込むことで、その類縁体は不可逆的安定化剤に変換することができる。タファミジスの小分子類縁体は、ＰＢＳ緩衝液中でＴＴＲタンパク質と反応する（半減期は約８０分である。）。下記に示すように、上記のフェノール性化合物の気体ＳＯ２Ｆ２との反応についての一般手順を介した－ＯＳＯ２Ｆ基の導入（実施例１（Ｊ））により、可逆的な親阻害剤が不可逆的なもの（すなわち、アゾ化合物４、５、６および７）に変わり、それらはＴＴＲとの反応後に、約８０分から６時間を優に超える範囲の半減期を有していた。
Figure 0007227946000048
さらに、ジアゾ基がオキサジアゾールによって置き換わっている化合物も製造されている。これらの化合物も、活性部位への共有結合によるＴＴＲ結合活性を示したが、ただしその後のリジン残基による加水分解による活性部位での硫酸化リジンの形成があった。
Figure 0007227946000049
実施例５．１８Ｆ ＰＥＴ走査適用のためのフルオロサルフェート化合物
安定性および親分子のアフィニティを維持する能力のため、ＡｒＯＳＯ２Ｆは小分子、ペプチドおよびタンパク質についての１８Ｆ ＰＥＴ走査を行う上で有用な化合物である。共有結合反応が起こる場合、急速なフッ化物イオン放出が、骨における１８Ｆイオンの豊富化によって容易に確認され、それは次にＰＥＴ走査技術によって検出可能であると考えられる。反応条件は簡単で迅速であり、標的分子への１８Ｆの直接負荷を行うものである。例えば、フェノール基を有する化合物を、温和な条件下に緩衝液中で約１から２時間にわたりスルフリルフルオリドガスと反応させることで、Ａｒ－ＯＳＯ２Ｆ化合物を得ることができる。その変換率が非常に高いことで、精製を行わずに緩衝液を簡単に除去することが可能となる。その後の１８Ｆによる１９Ｆの交換は、例えば、Ａｇ１８Ｆ、または好ましくは１８Ｆビフルオリドへの曝露によって容易に行うことができる。現在、安定なＦ分子を含む十分小さい部分をタンパク質上に組み込む公知の簡単な化学的方法がないことから、タンパク質は本願において魅力的な標的である。このプロセスは既知の生体共役反応と同様である。しかしながら、それには通常、複数の段階と相対的に大きい分子が必要である。例えば、ＯＥｔ基をＯＳＯ２Ｆ基で置き換えることによるダパグリフロジンの誘導体化は、１８Ｆ／１９Ｆ交換による１８Ｆ版のダパグリフロジン取得の手段を提供するものである。
Figure 0007227946000050
Ｏ－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－Ｌ－チロシンは、臨床試験でＰＥＴ試薬として用いられてきた。Ｏ－フルオロスルホニル－Ｌ－チロシンは、Ｏ－（２－フルオロエチル）－Ｌ－チロシンのフルオロスルホニルエステル類縁体であり、ＨＥＫ細胞溶解物中で少なくとも３時間安定であり、それはＰＥＴ利用には十分な生体安定性である。Ｏ－フルオロスルホニル－Ｌ－チロシンの１８Ｆ版は、ＰＥＴ画像法に用いることができ、非放射標識Ｏ－フルオロスルホニル－Ｌ－チロシンをアセトニトリルなどの溶媒中にて１８Ｆ－豊富カリウムビフルオリドおよびカリウム錯形成剤と接触させることによる１８Ｆによる１９Ｆの交換によって迅速かつ効率的に製造することができる。
実施例６．「クリック－タグ」試薬および薬剤発見のためのプローブとしてのフルオロサルフェート化合物
生理活性分子上にＳＯ２Ｆ基を含ませることで、受容体分子の活性部位を探査する機会も提供可能である（例えば、フルオロスルホニル化分子が活性部位にドッキングする場合、フルオロスルホニル部分の受容体のアミノ酸側鎖との共有結合反応による）。これに関して、ＳＯ２Ｆ基を他の官能性プローブ／連結基と簡便に組み合わせて、色素その他のマーカーなどの他の有用な材料とのさらなるカップリング反応に関与するようにすることができる。例えば、ＳＯ２Ｆ基とアルキニル基の両方を有する分子を、アジド／アルキン「クリック」カップリング反応でカップリング相手として利用することができる。このプロセスによって、生理活性薬剤構造に結合したマーカーその他の有用な基を含む新たなフルオロスルホニル系プローブを設計する簡便かつ選択的手段が提供される。
１例において、エチニルエストラジオールフルオロサルフェートを、銅触媒アジド／アルキン錯形成反応（「クリック反応」）を介してアゾ置換されたフルオレセイン誘導体と容易に反応させて、ＯＳＯ２Ｆ基に影響することなく、エストラジオール誘導体をフルオレセインにつないだ。
Figure 0007227946000051
エチニルエストラジオールの場合、アルキン部分はすでに通常の薬剤構造の一部である。あるいは、実施例２からのフルオロスルホニル化プロパルギルバンコマイシン化合物であるバンコマイシン－ＦＳ－１およびバンコマイシン－ＦＳ－２におけるようなフルオロスルホニル基に加えて、薬剤構造上にアルキンを別個に導入することができる。そのようなプローブは、細胞溶解物およびタンパク質および他の生体分子の他の複雑な混合物からプローブの生理活性部分用の基質を選択的にプルダウン（ｐｕｌｌ ｄｏｗｎ）することができる。
エチニルエストラジオールフルオロサルフェートプローブは、大腸菌（Ｅ ｃｏｌｉ）溶解物からトリプトファナーゼを効果的に捕捉する。トリプトファナーゼに対する上記のエチニルエストラジオールフルオロサルフェートプローブのアフィニティは、９０％を超える修飾を有するプローブ（５０μＭトリプトファナーゼ、５００μＭプローブ、ＴＢＳ ｐＨ８緩衝液中３７℃で１６時間）で標識した組換えトリプトファナーゼで確認したものであった。トリプトファナーゼはバイオフィルム形成で示唆されているものであることから、エチニルエストラジオールフルオロサルフェート材料はバイオフィルム形成阻害手段を提供する。
実施例７．ＳＯ２Ｆ化合物の受容体部位への共有結合的結合
やはり本明細書に記載の各種形態でのＳＯ２Ｆ部分は、場合により、反応してフルオリドを硫黄から移動させることができる方向での反応性部位での、フェノール性ＯＨ基、アミノ基、チオールなどの求核性アミノ酸側鎖を含む受容体部位への有機化合物の共有結合的結合のための手段を提供することができる。この考え方を図２１にまとめてあり、その図は受容体部位でのフルオロサルフェートおよびフルオロスルホニル－置換された基質分子のドッキング、およびフルオリドを置き換え、活性部位で基質分子に共有結合的に結合するその後の反応をグラフ表示したものである。いくつかのフルオロサルフェートまたはスルホニルフルオリドが受容体との可能な反応のために存在する場合、適切な分子配置を有する分子のみが受容体の活性部位と相互作用／ドッキングすることで、受容体部位に結合する。従って、このプロセスをスクリーニングアッセイとして用いることができ、その場合、一連のＳＯ２Ｆ置換された候補分子（すなわち、ライブラリー）を、標的受容体タンパク質への結合に関する機能分析でスクリーニングする（図２２参照）。
実施例８．受容体活性部位での求核性アミノ酸側鎖の選択的スルホン化
さらに、図２３に示したように、場合により、本明細書に記載の生理活性－ＯＳＯ２Ｆ化合物を利用して、例えば受容体ドッキングしたフルオロサルフェートの最初の反応によるフルオリドの置き換え、および次の別の求核性側鎖（Ｎｕ）との反応による基質分子の置き換えとＮｕ－ＳＯ３－基の形成により、受容体タンパク質の活性部位で求核性アミノ酸側鎖をスルホン化することができる。場合により、求核性側鎖がいずれもチオールを含む場合、図２４に示したように、さらなる脱離段階が起こって、活性部位でジスルフィド結合を形成することができる。
実施例９．生存細胞中の酵素および非酵素を選択的かつ共有結合的に修飾するプローブ上のフッ化硫黄（ＶＩ）系官能基
フッ化硫黄（ＶＩ）官能基の結合誘発活性化も、生体系におけるタンパク質を修飾するのに用いることができる。アリール－ＳＯ２Ｆおよびアリール－ＯＳＯ２Ｆプローブについて、ゲルに基づくアッセイおよびＳＩＬＡＣに基づく質量分析アプローチを用いて生存ＨｅＬａ細胞で調べた。アリール－ＳＯ２Ｆプローブおよびアリール－ＯＳＯ２Ｆプローブの両方によるタンパク質の選択的標識が認められ、タンパク質標的を確認した。
本発明者らは、アリール－ＳＯ２Ｆおよびアリール－ＯＳＯ２Ｆプローブによる共有結合標識の反応性および選択性を調べ、ＳＩＬＡＣ技術による標的識別のためのプローブＳＦ－３およびＯＳＦ－２を選択した（図２５）。両方のプローブの標的タンパク質は、機能性の無関係な酵素または非酵素であることがわかった。驚くべきことに、両方の場合で、二つの非酵素ＦＡＢＰ５およびＣＲＡＢＰ２が標識された。組換えＦＡＢＰ５およびＣＲＡＢＰ２を用いて、その標識事象を確認し、標識部位は脂肪酸中のカルボキシル基に結合すると考えられるＡｒｇ－Ｔｙｒ－Ａｒｇクラスター中の機能的に重要なチロシンと確認された（図２６）。これらの細胞内脂質結合タンパク質（ｉＬＢＰｓ）の発現は全く組織特異的であることから、この構造的特徴を有する他のｉＬＢＰｓがＳＦ－３およびＯＳＦ－２によって標識可能であろうと仮定された。そのような標識を、組換えＦＡＢＰ３およびＦＡＢＰ４を用いて確認した。
ＳＦ－３およびＯＳＦ－２に基づく共有結合阻害剤（アルキンハンドルを持たない同様の分子）を合成し、プローブと競争するのに用いた（図２７（ＡおよびＢ））。共有結合阻害剤の濃度を上昇させていくと、ＦＡＢＰ５／ＣＲＡＢＰ２に対する標識事象の低下が認められ、それはその標識が化学選択的であり、一定の濃度で完了し得ることを示唆している。これらのＳＯ２ＦおよびＯＳＯ２Ｆプローブも用いて、生存ＨｅＬａ細胞でｉＬＢＰｓの既知および以前は未知の非共有結合阻害剤を調べた（図２７（Ｃ））。驚くべきことに、ＳＯＡＴ阻害剤（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ Ｐｆｉｚｅｒ、ＩＩＩ相）は、生存ＨｅＬａ細胞においてＦＡＢＰ５およびＣＲＡＢＰ２での標識に競合すると考えられ、それは基質結合ポケットにおける強い結合を示唆している。これらの試験は、ｉＬＢＰｓを共有結合的に標的とする新たな方法を提供し、フッ化硫黄（ＶＩ）官能基の見境のない反応性を調節し、選択的タンパク質修飾に使うことが可能であることを示唆している。
実施例１０．ＥＳＦおよびＳＯ２Ｆ２修飾された薬剤および他の生理活性化合物のさらに別の例
懸垂した１級もしくは２級アミノ窒素基を有する医薬、酵素阻害剤、他の治療薬、農薬（例えば、除草剤、殺菌剤および農薬）などの生理活性化合物は、本明細書で詳細に記載のように、エチレンスルホニルフルオリド（ＥＳＦ）に対して容易に反応して、ＥＳＦ二重結合へのアミノ基のマイケル付加を介してＥＳＦ誘導体を形成する。１級アミノ化合物の場合、立体化学を制御することで、１個もしくは２個のＥＳＦ基を付加させることができる（１当量のＥＳＦにより、１級アミンの１個の水素がフルオロスルホニルエチル基に代わり；２当量のＥＳＦを用いる場合、アミノ基の両方の水素がフルオロスルホニルエチル基によって代わられる。）。ＥＳＦとの反応は、フェノール性ヒドロキシル基などのヒドロキシル基の存在下に行うことができ、それによる妨害はほとんどない。図２８から３５は、本明細書に記載の方法に従ってＥＳＦと反応してＥＳＦ付加物を形成することができる生理活性化合物の例を提供する。
１以上のペンダント芳香族またはヘテロ芳香族ヒドロキシル基またはペンダント２級アミノ基を有する生理活性化合物は、本明細書で詳細の記載のように、塩基（例えば、３級アミン）の存在下にＳＯ２Ｆ２に対して容易に反応して、ヒドロキシル基を有するフルオロ硫酸エステルまたはアミノ基を有するフルオロスルファメートを形成する。図３６および３７は、本明細書に記載の方法に従って、塩基の存在下にＳＯ２Ｆ２と反応してフルオロサルフェートおよびフルオロスルファミドを形成することができる生理活性化合物の例を提供する。
フルオロスルホニル含有誘導体（例えば、フルオロサルフェート類、フルオロスルファメート類およびＥＳＦ付加物、ＳＦ－修飾化合物と総称される）製造の元となる生理活性核化合物のほとんどについて文献で広く研究されており、多くが市販の薬剤もしくは製品であるか、そうであったことから、本明細書に記載の各種修飾された生理活性化合物の活性の評価方法は当業界においては公知である。本明細書に記載のＳＦ－修飾化合物の一部の活性の評価方法の非限定的な例は、下記の段落に記載のような親化合物の活性を評価する方法に基づくものである。
メフェンテルミンは、Ｃｅｒｉｌｌｉａｎｔ（Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾メフェンテルミンは、Ｇ． Ｆａｗａｚ ａｎｄ Ｊ． Ｓｉｍａａｎ， ″Ｔｈｅ Ｔａｃｈｙｐｈｙｌａｘｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｍｅｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ ａｎｄ ｔｙｒａｍｉｎｅ，″ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ ２４ （１９６５） ｐｐ． ５２６－５３１によって記載のアッセイで活性評価される。
メカミラミン塩酸塩は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ） （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾メカミラミンは、Ｎ． Ｇｅｎｔｉｌｅ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｓｅｘｕａｌｌｙ ｄｉｅｒｇｉｃ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ａｄｒｅｎａｌ （ＨＰＡ） ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｓｉｎｇｌｅ－ｄｏｓｅ ｎｉｃｏｔｉｎｅ， ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｉｎｆｕｓｉｏｎ， ａｎｄ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｂｙ ｍｅｃａｍｙｌａｍｉｎｅ ｉｎ ｒａｔｓ，″ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ， Ｖｏｌ ８５ （２０１１） ｐｐ． １４５－１５２によって記載のアッセイで活性評価される。
レバロルファン酒石酸塩は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ） （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾レバロルファン化合物は、Ｂ． Ｂｒｄａｒ ａｎｄ Ｐ． Ｆｒｏｍａｇｅｏｔ， ″Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｒａｌ ＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ ｌｅｖａｌｌｏｒｐｈａｎ，″ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ６， Ｎｏ． ３ （１９７０） ｐｐ． １９０－１９２によって記載のアッセイで活性評価される。
ナルトレキソン塩酸塩は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾ナルトレキソン化合物は、Ｃ． Ｍｏｏｒｅ， ″Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ ｌｏｗ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ ａｎｄ ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ ｏｎ ｅｔｈａｎｏｌ ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｓ，″ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ， Ｖｏｌ． １１６ （２０１４） ｐｐ． １０７－１１５によって記載のアッセイで活性評価される。
レボチロキシンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾化合物は、Ｄ． Ｐａｂｌａ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｂｙ ｓｔｒａｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｓｔｕｄｉｅｄ ｉｎ ＭＤＣＫ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ，″ Ｅｕｒｐｏｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ． ４０ （２０１０） ｐｐ． ４６６－４７２によって記載のアッセイで活性評価される。
リオチロニンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾リオチロニン化合物は、Ｓ． Ｗｕ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｉｎ ａ ｋｉｎｄｒｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ａ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ β ｇｅｎｅ （Ｐ４５３Ｔ），″ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｖｏｌ． １４６， Ｉｓｓｕｅ ２ （２００５） ｐｐ． ８５－９４によって記載のアッセイで活性評価される。
メタラミノールは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾メタラミノール化合物は、Ａ． Ｓａｇｉｅ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍｅｔａｒａｍｉｎｏｌ ｄｕｒｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｗａｌｌ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ ｂｙ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ： ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｔｕｄｙ，″ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １０， Ｉｓｓｕｅ ５ （１９８７） ｐｐ． １１３９－１１４４によって記載のアッセイで活性評価される。
ナビロンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾ナビロン化合物は、Ｊ． Ｌｉｌｅ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｓｅｐａｒａｔｅ ａｎｄ ｃｏｍｂｉｎｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ａｇａｏｎｉｓｔｓ ｎａｂｉｌｏｎｅ ａｎｄ Δ９－ＴＨＣ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｎｇ Δ９－ＴＨＣ，″ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ， Ｖｏｌ． １１６， Ｉｓｓｕｅｓ １－３ （２０１１） ｐｐ． ８６－９２によって記載のアッセイで活性評価される。
スルファドキシンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾化合物は、Ｃ． Ｈａｐｐｉ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｄｈｆｒ ａｎｄ ｄｈｐｓ ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ａｇｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｕｌｆａｄｏｘｉｎｅ－ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｍａｌａｒｉａ－ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ｎｉｇｅｒｉａ″ Ａｃｔａ Ｔｒｏｐｉｃａ， Ｖｏｌ． ９５ （２００５） ｐｐ． １８３－１９３によって記載のアッセイで活性評価される。
スマトリプタンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾スマトリプタン化合物は、Ｙ． Ｗａｔａｎａｂｅ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ａｆｔｅｒ ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｍｉｇｒａｉｎｅ ａｔｔａｃｋ ｂｙ ｎｅａｒ－ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，″ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ． ６９ （２０１１） ｐｐ． ６０－６６によって記載のアッセイで活性評価される。
タクリンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾タクリン化合物は、Ｃ． Ｇａｏ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｔａｃｒｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｌｙｓｏｓｏｍｅ－ ａｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ＨｅｐＧ２ ｃｅｌｌｓ，″ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ， Ｖｏｌ． ２８， Ｉｓｓｕｅ ４ （２００４） ｐｐ． ６６７－６７４によって記載のアッセイで活性評価される。
テオフィリンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾テオフィリン化合物は、Ｅ． Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， ″Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ａｓ ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ ｆｏｒ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｍＲＮＡ ｉｎ Ｕ－９３７ ｃｅｌｌｓ，″ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌ． ２０４， Ｎｏ． １ （１９９４） ｐｐ． ３１８－３２４によって記載のアッセイで活性評価される。
タダラフィルは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾タダラフィル化合物は、Ｃ． Ｚｈｕ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ５ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｔａｄａｌａｆｉｌ ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｏｓｔ－ｐｙｅｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｃ ｒｅｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ，″ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ． １８６ ９２０１４） ｐｐ． ２５３－２６１によって記載のアッセイで活性評価される。
トラネキサム酸（Ｔｒａｎｅｘａｍｉｃ）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾トラネキサム酸化合物は、Ｈ． Ｋａｋｉｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｔｒａｎｅｘａｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｋａｏｌｉｎ ｉｎｔａｋｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ａ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｒａｔｓ，″ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ７２３ （２０１４） ｐｐ． １－６によって記載のアッセイで活性評価される。
バレニクリンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾バレニクリン化合物は、Ｃ． Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｌ． ＭｃＭａｈｏｎ， ″Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｅ， ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ， ａｎｄ ｃｙｓｔｉｎｅ ｏｎ ｓｃｈｅｄｕｌｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ｉｎ ｍｉｃｅ： Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ α４β２ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，″ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ６５４ （２０１１） ｐｐ． ４７－５２によって記載のアッセイで活性評価される。
バンコマイシンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾化合物は、Ｔ． Ｄｉｌｗｏｒｔｈ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ａｎｄ ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ－ｔａｚｏｂａｃｔａｍ ａｇａｉｎｓｔ ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ａｎｄ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ－ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ｉｎ ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ／ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｍｏｄｅｌ，″ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｖｏｌ． ３６ （２０１４） ｐｐ． １３３５－１３４４によって記載のアッセイで活性評価される。
ビガバトリンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾化合物は、Ｊ． Ｐｌｕｍ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｔｈｅ ａｎｔｉ－ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔａｕｒｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｏｄｅｌｓ，″ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， Ｖｏｌ． ４７３ （２０１４） ｐｐ． ３９５－３９７によって記載のアッセイで活性評価される。
サリチル酸は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾化合物は、Ｈ． Ｃｈｅｎ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｆｏｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ａｃｉｄｉｃ β－１，３－ｇｌｕｃａｎａｓｅ （ｐｒｏｔｅｉｎ Ｎ） ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｏｂａｃｃｏ ｃｅｌｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｃｕｌｔｕｒｅ，″ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １５９ （２００２） ｐｐ． ３３１－３３７によって記載のアッセイで活性評価される。
テルブタリンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾化合物は、Ａ． Ｈｏｄｉ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｒｅｌａｘｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｔｒａｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ： Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎｄｅｘ，″ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ １０５ （２０１４） ｐｐ． ４８－５５によって記載のアッセイで活性評価される。
ロチゴチンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾化合物は、Ｓ． Ｏｓｔｅｒ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ，″ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ７２４ （２０１４） ｐｐ． ３１－４２によって記載のアッセイで活性評価される。
プラゾシン塩酸塩は、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｒ）（Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｅｓ）から得られる。ＳＦ－修飾プラゾシン化合物は、Ａ． Ａｎｔｏｎｅｌｌｏ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｄｅｓｉｇｎ， ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒａｚｏｓｉｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，″ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ４８， Ｎｏ． １ （２００５）， ｐｐ． ２８－３１によって記載のアッセイで活性評価される。
プレガバリンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾プレガバリン化合物は、Ｋ． Ｆｉｎｋ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｃａ２＋ ｉｎｆｌｕｘ ｂｙ ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ ａｎｄ ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ，″ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ４２ （２００２） ｐｐ． ２２９－２３６によって記載のアッセイで活性評価される。
プロカインアミドは、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｒ）（Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｅｓ）から得られる。ＳＦ－修飾プロカインアミド化合物は、Ｂ． Ｌｅｅ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｐｒｏｃａｉｎａｍｉｄｅ ｉｓ ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ １，″ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ２８０， Ｎｏ． ４９ （２００５） ｐｐ． ４０７４９－４０７５６によって記載のアッセイで活性評価される。
プロカルバジンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾プロカルバジン化合物は、Ｄ． Ｃｌｉｖｅ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｍｕｔａｇｅｎ ａｔ ｔｈｅ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ （ｔｋ＋／－） ｌｏｃｕｓ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｌｙｍｐｈｏｍａ ａｓｓａｙ，″ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ， Ｖｏｌ． ３， Ｎｏ． ２ （１９８８） ｐｐ． ８３－８７によって記載のアッセイで活性評価される。
プロパフェノンは、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｒ）（Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｅｓ）から得られる。ＳＦ－修飾プロパフェノン化合物は、Ｈ． Ｋｏｍｕｒａ ａｎｄ Ｍ． Ｉｗａｋｉ， ″Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ： ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｄｅｐｅｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｕｓｉｎｇ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎｌｉｎｅａｒｉｔｙ，″ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． ３３ （２００５）， ｐｐ． ７２６－７３２によって記載のアッセイで活性評価される。
プロトリプチリンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾プロトリプチリン化合物は、Ｓ． Ｂａｎｓｏｄｅ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ ａｓ ａ ｍｕｌｔｉ－ｔａｒｇｅｔ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，″ ＰＬｏＳ ＯＮＥ， Ｖｏｌ． ９， Ｉｓｓｕｅ． ８ （２０１４） ｅ１０５１９６． ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１０５１９６によって記載のアッセイで活性評価される。
プソイドエフェドリンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾プソイドエフェドリン化合物は、Ｚ． Ｗｕ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ／ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ ｓｈｏｗｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ ＴＮＦ－α－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｃｕｔｅ ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ／Ｄ－ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ，″ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ７２４ （２０１４）， ｐｐ． １１２－１２１によって記載のアッセイで活性評価される。
ラミプリルは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾ラミプリル化合物は、Ｘ． Ｊｉ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｕｓｉｎｇ ｒａｍｉｐｒｉｌ ａｎｄ ＤａｎＳｈｅｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ，″ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ． ７２ （２００３） ｐｐ． １４１３－１４２６によって記載のアッセイで活性評価される。
ラサギリンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾ラサギリン化合物は、Ｙ． Ａｌｕｆ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ Ａ ｏｒ Ｂ ｒｅｄｕｃｅｓ ｓｔｒｉａｔａｌ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒｔｉａｌ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｉｇｒｏ－ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｐａｔｈｗａｙ，″ Ｎｅｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ６５ （２０１３） ｐｐ． ４８－５７によって記載のアッセイで活性評価される。
レボキセチンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾レボキセチン化合物は、Ｂ． Ｂｅｎｅｄｅｔｔｏ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｎ－ｄｅｓａｌｋｙｌｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ＥＲＫ１／２ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ＧＤＮＦ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ Ｃ６ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ： Ａ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ ａｓ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ，″ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ６２ （２０１２） ｐｐ． ２０９－２１６によって記載のアッセイで活性評価される。
リマンタジンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾リマンタジン化合物は、Ｇ． Ｓｔａｍａｔｉｏｕ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ，″ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． １１ （２００３） ｐｐ． ５４８５－５４９２によって記載のアッセイで活性評価される。
リトドリンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾リトドリン化合物は、Ｆ． Ｐｌｅｎｇｅ－Ｔｅｌｌｅｃｈｅａ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｒｉｔｏｄｒｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｃａ２＋－ＡＴＰａｓｅ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ，″ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １５， Ｖｏｌ． ３５７， Ｎｏ． ２ （１９９８） ｐｐ． １７９－１８４によって記載のアッセイで活性評価される。
ｓ－アデノシルメチオニンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾ｓ－アデノシルメチオニン化合物は、Ｆ． Ｚｈａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ Ｒａｃ１ ａｎｄ Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，″ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １９ （２０１４） ｐｐ． １９３－２００によって記載のアッセイで活性評価される。
サルメテロールは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾サルメテロール化合物は、Ａｎｄｒｅａ Ｔｅｓｃｈｅｍａｃｈｅｒ ａｎｄ Ｈｏｒｓｔ Ｌｅｍｏｉｎｅ， ″Ｋｉｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｒｕｇ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ β２ ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃｓ ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ａｇａｉｎｓｔ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌａｎｄ ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ ｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｃｏｕｐｌｅｄ ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ，″ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍｏｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ． ２８８， Ｎｏ．３ （１９９９） ｐｐ． １０８４－１０９２によって記載のアッセイで活性評価される。
サキサグリプチンは、から得られる。Ａｓｔａｔｅｃｈ Ｉｎｃ． （Ｂｒｉｓｔｏｌ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）。ＳＦ－修飾サキサグリプチン化合物は、Ｊ． Ｋｏｓａｒａｊｕ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ： ａ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，″ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ ７２ （２０１３） ｐｐ． ２９１－３００によって記載のアッセイで活性評価される。
シタグリプチンは、Ａｓｔａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．（Ｂｒｉｓｔｏｌ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）から得られる。ＳＦ－修飾シタグリプチン化合物は、Ｔｒｅｍｂｌａｙ， Ａ．， ″Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｌｏｗ－ｇｒａｄｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，″ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ， Ｖｏｌ ６３ （２０１４） ｐｐ． １１３１－１１４８によって記載のアッセイで活性評価される。
スパルフロキサシンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾スパルフロキサシン化合物は、Ｅ． Ｅｆｔｈｉｍｉａｄｏｕ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｄｉｏｘｏｍｏｌｙｂｄｅｎｕｍ （ＶＩ） ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ｅｎｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ ａｎｄ ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ： Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＤＮＡ，″ Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ， Ｖｏｌ． ２７ （２００８） ｐｐ． ３４９－３５６によって記載のアッセイで活性評価される。
ガバペンチンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾ガバペンチン化合物は、Ｆ． Ｋｉｌｉｃ， ｅｔ． ａｌ．， ″Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ ＆ ｉｔｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｉｍａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ，″ Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｒｅｓ．， Ｍａｙ； １３５（５） （２０１２） ｐｐ． ６３０－６３５によって記載のアッセイで活性評価される。
セルトラリン塩酸塩は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾セルトラリン化合物は、Ｒ． Ｖｉｊａｙａ ａｎｄ Ｋ． Ｒｕｃｋｍａｎｉ， ″Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｆｉｌｍｓ，″ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ． １９， Ｎｏ． ６ （２０１１） ｐｐ． ４２４－４３２によって記載のアッセイで活性評価される。
リシノプリルは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾リシノプリル化合物は、Ｃ． Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅｓｃｕ， ｅｔ． ａｌ．， ″Ｃａｔｏｐｒｉｌ ａｎｄ ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１２ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌｓ，″ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ６２ （１９９８） ｐｐ． ２５－３１によって記載のアッセイで活性評価される。
アンフェタミンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾アンフェタミン化合物は、Ｔ． Ｋａｎｂａｙａｓｈｉ， ｅｔ． ａｌ．， ″Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ｗａｋｅ－ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ： Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｄ－ ａｎｄ Ｌ－ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｉｎ ｃａｎｉｎｅ ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ，″ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ． ９９， Ｎｏ． ４ （２０００） ｐｐ． ６５１－６５９によって記載のアッセイで活性評価される。
フルオキセチンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾フルオキセチン化合物は、Ｍ． Ｂｉａｎｃｈｉ， ｅｔ． ａｌ．， ″Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ ａｎｄ ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ ｏｎ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ，″ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ． ４４ （１９９５）， ｐｐ． ４６６－４６９によって記載のアッセイで活性評価される。
ブプロピオンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾ブプロピオン化合物は、Ｓ． Ｌｅａｒｎｅｄ－Ｃｏｕｇｈｌｉｎ， ″Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ａｓ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，″ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， Ｖｏｌ． ５４ （２００３）， ｐｐ． ８００－８０５によって記載のアッセイで活性評価される。
ナドロールは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾ナドロール化合物は、Ｗ． Ｗｕ ａｎｄ Ｓ． Ｐｒｕｅｔｔ， ″Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｌｅｎｉｃ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｂｉｎｇｅ ｄｒｉｎｋｉｎｇ， ＩＩ． Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｓｙｓｔｅｍ，″ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ２７８ （１９９６） ｐｐ． １３３１－１３３９によって記載のアッセイで活性評価される。
硫酸アルブテロールは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾アルブテロール化合物は、Ｊ． Ｃａｎｃａｄｏ， ｅｔ． ａｌ．， ″Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｉｒｗａｙ ａｃｉｄｏｓｉｓ ａｎｄ ａｌｋａｌｏｓｉｓ ｏｎ ａｉｒｗａｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ａｌｂｕｔｅｒｏｌ，″ ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ， （２０１５） １６：９によって記載のアッセイで活性評価される。
フェンテルミンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｒｏｕｎｄ Ｒｏｃｋ、ＴＸ）から得られる。ＳＦ－修飾フェンテルミン化合物は、Ｊ． Ｋａｎｇ， ｅｔ． ａｌ．， ″Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｎｅｗｌｙ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ ｄｉｆｆｕｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ，″ Ｄｉａｂｅｔｅｓ， Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂａｂｏｌｉｓｍ， Ｖｏｌ． １２ （２０１０） ｐｐ． ８７６－８８２によって記載のアッセイで活性評価される。
アテノロールは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾アテノロール化合物は、Ｓ． Ｄｅｙ， ｅｔ． ａｌ．， ″Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｘｅｄ－ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｌａｙｅｒ ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ ｍａｔｒｉｘ ｔａｂｌｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ａｓ ｆａｓｔ－ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ａｔｅｎｏｌｏｌ ａｓ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ，″ Ｂｉｏｍｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｖｏｌｕｍｅ ２０１４， Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ３９６１０６， １２ ｐａｇｅｓによって記載のアッセイで活性評価される。
セファドロキシルは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾セファドロキシル化合物は、Ｘ． Ｃｈｅｎ， ｅｔ． ａｌ．， ″Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ，″ Ｆｌｕｉｄ Ｂａｒｒｉｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＣＮＳ， （２０１４） １１：２５によって記載のアッセイで活性評価される。
ワーファリンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾ワーファリン化合物は、Ｔ． Ｌｉ， ｅｔ． ａｌ．， ″Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｆｏｒ ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ ｅｐｏｘｉｄｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，″ Ｎａｔｕｒｅ， Ｖｏｌ． ４２７ （２００４） ｐ． ５４１－５４３によって記載のアッセイで活性評価される。
ブトルファノールは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ＳＦ－修飾ヒドロモルフォン化合物は、Ｓ． Ｗａｌｓｈ， ｅｔ． ａｌ．， ″Ｅｎａｄｏｌｉｎｅ， ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋａｐｐａ ｏｐｉｏｉｄ ａｇａｏｎｉｓｔ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ，″ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １５７ （２００１） ｐｐ． １５１－１６２によって記載のアッセイで活性評価される。
ヒドロモルフォン塩酸塩は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾ヒドロモルフォン化合物は、Ｓ． Ｗａｌｓｈ， ｅｔ． ａｌ．， ″Ｅｎａｄｏｌｉｎｅ， ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋａｐｐａ ｏｐｉｏｉｄ ａｇａｏｎｉｓｔ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ，″ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １５７ （２００１） ｐｐ． １５１－１６２によって記載のアッセイで活性評価される。
エストラジオールは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾エストラジオール化合物は、Ｖ． Ｐｅｎｔｉｋａｉｎｅｎ， ｅｔ． ａｌ．， ″Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ ａｃｔｓ ａｓ ａ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｔｅｓｔｉｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ，″ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， Ｖｏｌ． ８５， Ｖｏｌ． ５ （２０００） ｐｐ． ２０５７－２０６７によって記載のアッセイで活性評価される。
インドリシジンは、ＡｎａＳｐｅｃ、Ｉｎｃ．（Ｆｒｅｍｏｎｔ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から得られる。ＳＦ－修飾インドリシジン化合物は、Ｓｅｌｓｔｅｄ， ｅｔ． ａｌ．， ″Ｉｎｄｏｌｉｃｉｄｉｎ， ａ Ｎｏｖｅｌ Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ Ｔｒｉｄｅｃａｐｅｐｔｉｄｅ Ａｍｉｄｅ ｆｒｏｍ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ，″ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ２６７， Ｎｏ． ７， Ｉｓｓｕｅ ｏｆ Ｍａｒｃｈ ５ （１９９２） ｐｐ． ４２９２－４２９５によって記載のアッセイで活性評価される。
チモペンチンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾チモペンチン化合物は、Ｆａｎ， ｅｔ． ａｌ．， ″Ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ （ＴＰ５）， ａｎ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｐｅｐｔｉｄｅ， ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ＨＬ－６０ ｃｅｌｌｓ，″ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， Ｖｏｌ． １７６３ （２００６） ｐｐ． １０５９－１０６６によって記載のアッセイで活性評価される。
オキシトシンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾オキシトシン化合物は、Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｆｏｒｕｍ： Ｖｏｌｕｍｅ Ｎｏ． ２９（６） ｐ． １９４６によって記載のアッセイで活性評価される。
アルギニンバソプレッシンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾アルギニンバソプレッシン化合物は、Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｆｏｒｕｍ： Ｖｏｌｕｍｅ Ｎｏ． ２９（６）３１（４） ｐ． １１２７によって記載のアッセイで活性評価される。
テトラヒドロカンナビノールは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾テトラヒドロカンナビノール化合物は、Ｍ． Ｐａｒｏｌｉｎｉ ａｎｄ Ａ． Ｂｉｎｅｌｌｉ， ″Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Δ９－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ （Δ－９－ＴＨＣ） ｔｏ Ｄｒｅｉｓｓｅｎａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ，″ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ， Ｖｏｌ． ４６８－４６９ （２０１４） ｐｐ． ６８－７６．ｔｅｔｔｅによって記載のアッセイで活性評価される。
メチルフェニデートは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾メチルフェニデート化合物は、Ａ． Ｉｓｓｙ ａｎｄ Ｅ． Ｄｅｌ Ｂｅｌ， ″７－Ｎｉｔｒｏｉｎａｄａｚｏｌｅ ｂｌｏｃｋｓ ｔｈｅ ｐｒｅｐｕｌｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｃ－Ｆｏｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ，″ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ． ２６２ （２０１４） ｐｐ． ７４－８３によって記載のアッセイで活性評価される。
デスロラタジンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾デスロラタジン化合物は、Ｙ． Ｌｉｎ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｄｅｓｉｇｎ， ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ Ｈ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，″ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ７ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ２１ （２０１３） ｐｐ． ４１７８－４１８５によって記載のアッセイで活性評価される。
アニソマイシンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾アニソマイシン化合物は、Ｘ． Ｇｕｏ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ－β ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｎｉｓｏｍｙｃｉｎ－ｔｒｅａｔｅｄ ＳＨ－ＳＹ５Ｙ ｃｅｌｌｓ，″ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ． １９４ （２０１１） ｐｐ． ２７２－２８１によって記載のアッセイで活性評価される。
ストロビルリン Ｆは、Ａ． Ｆｒｅｄｅｎｈａｇｅｎ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｓｔｒｏｂｉｌｕｒｉｎｓ Ｆ， Ｇ ａｎｄ Ｈ， ｔｈｒｅｅ ｎｅｗ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｆｒｏｍ Ｂｏｌｉｎｅａｕ Ｌｕｔｅａ Ｉ． ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ， ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ，″ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， Ｖｏｌ． ＸＬＩＩＩ， Ｎｏ． ６ （１９９０） ｐｐ． ６５５－６６０によって記載の方法に従って単離される。ＳＦ－修飾ストロビルリン化合物は、Ｊ． Ｓｕｄｉｓｈａ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｔｒｏｂｉｌｕｒｉｎ ｆｕｎｇｉｃｉｄｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｏｗｎｙ ｍｉｌｄｅｗ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ ｐｅａｒｌ ｍｉｌｌｅｔ，″ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ８１ （２００５） ｐｐ． １８８－１９７）によって記載のアッセイで活性評価される。
シクロパミンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾シクロパミン化合物は、Ｔ． Ｔａｋａｈａｓｉ， ｅｔ ａｌ．， ″ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＣＤ４４ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ，″ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ． ３５ （２０１１） ｐｐ． ６３８－６４５によって記載のアッセイで活性評価される。
カプサイシンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾カプサイシン化合物は、Ｒ． Ｔｅｒａｙａｍａ， ｅｔ ａｌ．， ″Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｏｒａｌ ｍｕｃｏｓａｌ ｐａｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｐｓａｉｃｉｎ，″ Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ５９ （２０１４） ｐｐ． １３３４－１３４１によって記載のアッセイで活性評価される。
トリフロキシストロビンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾トリフロキシストロビン化合物は、Ｂ． Ｚｈｕ， ｅｔ ａｌ．， ″Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｒｉｆｌｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ， ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｍＲＮＡ ｅｓｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｒｅ ｍｉｎｎｏｗ ｅｍｂｒｙｏｓ，″ Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ， Ｖｏｌ． １２０ （２０１５） ｐｐ． ４４７－４５５によって記載のアッセイで活性評価される。
イミダクロプリドは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾イミダクロプリド化合物は、Ｘ． Ｙａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｔｗｏ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｇｅｎｅｓ ａｒｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｆｉｅｌｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｗｈｉｔｅｆｌｙ， Ｂｅｍｉｓｉａ ｔａｂａｃｉ， ｉｎ Ｃｈｉｎａ，″ Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １０７， Ｉｓｓｕｅ ３ （２０１３） ｐｐ． ３４３－３５０によって記載のアッセイで活性評価される。
アセタミプリドは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾アセタミプリド化合物は、Ｔ． Ｃａｖａｓ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｇｅｎｅｔｏｘｉｃｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｅｔａｍｉｐｒｉｄ ｉｎ ＣａＣｏ－２ ｃｅｌｌｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓ， ｃｏｍｅｔ ａｎｄ ｙＨ２ＡＸ ｆｏｃｉ ａｓｓａｙｓ，″ Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １０４ （２０１２） ｐｐ． ２１２－２１７によって記載のアッセイで活性評価される。
ニテンピラムは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾ニテンピラム化合物は、Ｔ． Ｐｅｒｒｙ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｕｎｉｔｓ ｏｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，″ Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １０２ （２０１２） ｐｐ． ５６－６０によって記載のアッセイで活性評価される。
フィプロニルは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾フィプロニル化合物は、Ｃ． Ｂａｋｅｒ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｏｐｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｐｒｏｎｉｌ， （Ｓ）－ｍｅｔｈｏｐｒｅｎｅ， ｅｐｒｉｎｏｍｅｃｔｉｎ ａｎｄ ｐｒａｚｉｑｕａｎｔｅｌ ａｇａｉｎｓｔ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｉｍｍａｔｕｒｅ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｔ ｆｌｅａ （Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ） ｏｎ ｃａｔｓ，″ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２０２ （２０１４） ｐ． ５４－５８によって記載のアッセイで活性評価される。
ルフェヌロンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾ルフェヌロン化合物は、Ｍ． Ｂｒｅｉｊｏ， ｅｔ ａｌ．， ″Ａｎ ｉｎｓｅｃｔ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ － ｌｕｆｅｎｕｒｏｎ － ｅｎｈａｎｃｅｓ ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ ｈｙｄａｔｉｄ ｃｙｓｔ，″ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １８１ （２０１１） ｐｐ． ３４１－３４４によって記載のアッセイで活性評価される。
フルコナゾールは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾フルコナゾール化合物は、Ｑ． Ｙｕ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｖｅｒａｐａｍｉｌ ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ ｏｒ ｔｕｎｉｃａｍｙｃｉｎ ａｇａｉｎｓｔ Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ｂｉｏｆｉｌｍｓ，″ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ， Ｖｏｌ． ４１ （２０１３） １７９－１８２によって記載のアッセイで活性評価される。
ニトロキソリン（８－ヒドロキシ－５－ニトロキノリン）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾ニトロキソリン化合物は、Ｇ． Ｍｕｒｕｇａｓｕ－Ｏｅｉ ａｎｄ Ｔ． Ｄｉｃｋ， ″Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｎｉｔｒｏｘｏｌｉｎｅ ａｎｄ ｏｘｉｎｅ ａｇａｉｎｓｔ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ ＢＣＧ，″ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ， Ｖｏｌ． １８ （２００１） ｐｐ． ５７９－５８２によって記載のアッセイで活性評価される。
ペンタゾシンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾ペンタゾシン化合物は、Ｐ． Ｍａｒｔｉｎ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｔｈｅ ｓｉｇｎｍａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄ （＋）－ ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｒｅｔｉｎａｌ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｙ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ ｇｌｕｔａｍａｔｅ，″ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ． １２３， Ｉｓｓｕｅｓ １－２ （２００４） ｐｐ． ６６－７５によって記載のアッセイで活性評価される。
イソカルボキサジドは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾イソカルボキサジド化合物は、Ａ． Ｋｌｅｇｅｒｉｓ ａｎｄ Ｐ． ＭｃＧｅｅｒ， ″Ｒ－（－）－Ｄｅｐｒｅｎｙｌ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｍｏｎｏｃｙｔｉｃ ＴＨＰ－１ ｃｅｌｌ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｏｆ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，″ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １６６ （２０００） ｐｐ． ４５８－４６４によって記載のアッセイで活性評価される。
インダパミドは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾インダパミド化合物は、Ｃ． Ｒｅｎ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｐａｔｃｈ，″ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， Ｖｏｌ． ３７０ （２００９） ｐｐ． １２９－１３５によって記載のアッセイで活性評価される。
ケタミンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｒｏｕｎｄ Ｒｏｃｋ、Ｔｅｘａｓ）から得られる。ＳＦ－修飾ケタミン化合物は、Ｇ． Ｖａｓｃｏｎｃｅｌｏｓ， ｅｔ ａｌ．， ″Ａｌｐｈａ－ｌｉｐｏｉｃ ａｃｉｄ ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｃｌｏｚａｐｉｎｅ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ－ｌｉｋｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｋｅｔａｍｉｎｅ ｉｎ ｍｉｃｅ： ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ， ｎｉｔｒｅｒｇｉｃ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，″ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ． １６５ （２０１５） ｐｐ． １６３－１７０によって記載のアッセイで活性評価される。
ロメフロキサシンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾ロメフロキサシン化合物は、Ｙ． Ｚｈｏｕ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ ＩＩ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，″ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ２３ （２０１３） ｐｐ． ２９７４－２９７８によって記載のアッセイで活性評価される。
モキシフロキサシンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾モキシフロキサシン化合物は、Ｆ． Ｈｕｒｔａｄｏ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ ｉｎｔｏ ｒａｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｔｉｓｓｕｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅｄ ｂｙ ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ，″ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ， Ｖｏｌ． ４４， Ｉｓｓｕｅ ４ （２０１４） ｐｐ． ３２７－３３３によって記載のアッセイで活性評価される。
パロキセチンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾パロキセチン化合物は、Ｙ． Ｓｕｇｉｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｓｉｇｍａ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ－ｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｒｃｅｄ ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｔｅｓｔ ｉｎ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｅｌｉｃｉｔｅｄ ｂｙ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ，″ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ６９６， Ｉｓｓｕｅｓ １－３ （２０１２） ｐｐ． ９６－１００によって記載のアッセイで活性評価される。
メタゾラミドは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾メタゾラミド化合物は、Ｍ． Ｃｏｒｅｎａ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｏｓｑｕｉｔｏ ｌａｒｖｉｃｉｄｅｓ ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ ａｎｄ ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ ｉｎ ｓｈｅｅｐｓｈｅａｄ ｍｉｎｎｏｗ （Ｃｙｐｒｉｎｏｄｏｎ ｖａｒｉｅｇａｔｅｓ），″ Ｅｃｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｓａｆｅｔｙ， Ｖｏｌ． ６４ （２００６） ｐｐ． ３６９－３７６によって記載のアッセイで活性評価される。
メチルフェニデートは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾メチルフェニデート化合物は、Ｃ． Ｗｒｅｎｎ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ ｏｎ ｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｆｍｒ１ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ，″ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ５８５ （２０１５） ｐｐ． １０９－１１３によって記載のアッセイで活性評価される。
ミルナシプランは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｒｏｕｎｄ Ｒｏｃｋ、Ｔｅｘａｓ）から得られる。。ＳＦ－修飾ミルナシプラン化合物は、Ｍ． Ｙａｍａｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， ″Ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ ａｎｄ ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ ａｕｇｍｅｎｔｓ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｒａｉｎ，″ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ６２ （２０１２） ｐｐ． ２２７８－２２８７によって記載のアッセイで活性評価される。
マプロチリンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾マプロチリン化合物は、Ｃ． Ｊａｎ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ： Ｒｏｌｅ ｏｆ ［Ｃａ２＋］Ｉ ， ＥＲＫ， ＪＮＫ ａｎｄ ｃａｓｐａｓｅ－３ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ，″ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ３０４ （２０１３） １－１２によって記載のアッセイで活性評価される。
ノルトリプチリンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｒ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から得られる。ＳＦ－修飾ノルトリプチリン化合物は、Ｃ． Ｐｉｕｂｅｌｌｉ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ａｃｔｉｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ ａ ｒａｔ ｇｅｎｅ－ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，″ Ｅｕｒｐｏｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２１， Ｉｓｓｕｅ ７ （２０１１） ｐｐ． ５４５－５６２によって記載のアッセイで活性評価される。
さらに、筋萎縮性側索硬化症を治療するのに用いられる薬剤リルゾールのフルオロサルフェート類縁体を、下記に示したように、塩基（例えば、トリエチルアミン）存在下での市販の２－アミノ－６－ヒドロキシ－ベンゾチアゾールのＳＯ２Ｆ２との反応によって製造することができる。
Figure 0007227946000052
実施例１１．可溶性エポキシダーゼヒドロラーゼ（ｓＥＨ）の阻害剤
可溶性エポキシダーゼヒドロラーゼ（ｓＥＨ）はヒドロラーゼおよびホスファターゼ活性を有する二官能性のホモ二量体酵素であり、ｓＥＨは肝臓で高度に発現されるが、血管内皮、白血球、赤血球、平滑筋細胞、脂肪細胞ならびに近位尿細管などの組織でも発現される。ｓＥＨはシス－エポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴｓ）ならびに他の脂質メディエータを代謝することから、ｓＥＨは高血圧、心肥大、動脈硬化、脳および心臓虚血傷害、癌および疼痛などのいくつかの疾患において役割を果たす。可溶性エポキシダーゼヒドロラーゼ（ｓＥＨ）阻害剤のフルオロスルホニル誘導体は、ｓＥＨ介在の疾患もしくは状態の治療に有用である。
Ａ．（Ｓ）－４－（３－（１－（２－メチルブタノイル）ピペリジン－４－イル）ウレイド）フェニルスルフロフルオリデートの合成
Figure 0007227946000053
４－アミノフェニルスルフロフルオリデート（アニリン－４－フルオロサルフェートとも称される；８０ｍｇ、４１９μｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ；４６．５ｍｇ、４６１μｍｏｌ、１．１当量）を、－７８℃で撹拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かしたトリホスゲン（４６ｍｇ、１５５μｍｏｌ、０．３７当量）を－７８℃で滴下した。次に、反応物を昇温させて０℃とし、３０分間撹拌した。その後、反応物および反応生成物を冷却して０℃とした。ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ；５ｍＬ）に溶かした（Ｓ）－１－（４－アミノピペリジン－１－イル）－２－メチルブタン－１－オン（８４ｍｇ、４６１μｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（４６．５ｍｇ、４６１μｍｏｌ、１．１当量）をゆっくり加え、得られた反応混合物を室温で１２時間さらに撹拌した。次に、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）を加えることで反応停止した。反応混合物から有機層を回収し、残りの水層をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた生成物（８５ｍｇ；５０．６％）を、（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／７：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって溶離した。生成物を、結晶化（ＭｅＯＨ＋水）によってさらに精製した。収率５０．６％．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：∂０．８０－０．９０（ｍ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２－１．４（ｍ、３Ｈ）、１．４－１．６（ｍ、１Ｈ）、１．７－１．９（ｍ、２Ｈ）、２．７－２．９（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６－３．８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｂｒ、１Ｈ）、６．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；融点（℃）：１８６．５－１８８．０（１８７．３）。
Ｂ．４－（３－（１－プロピオニルピペリジン－４－イル）ウレイド）フェニルスルフロフルオリデートの合成
Figure 0007227946000054
Ｂ（ａ）。ｔｅｒｔ－ブチル（１－プロピオニルピペリジン－４－イル）カーバメート２６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ規模）をＤＣＭ ０．５ｍＬに溶かし、ＴＦＡ ０．５ｍＬを室温で溶液に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒および過剰のＴＦＡをロータリーエバポレータによって留去し、真空乾燥した。粗ＴＦＡ塩をＤＣＭに再度溶かし、次の段階に直接用いた。
Ｂ（ｂ）。１．１当量のＥｔ３Ｎを加えて、溶媒としてＤＣＭを用いてＴＦＡ／アミン塩を遊離させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．１４）によって精製して、生成物を白色固体として得た（０．１ｍｍｏｌ規模、２４ｍｇ、２段階で収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５５－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３４－７．２６（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．６、４．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｔｄ、Ｊ＝１４．１、４．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔｔ、Ｊ＝１０．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、１１．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、１１．６、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８－１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．４７－１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ３５．０２；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４［ＭＨ］。
Ｃ．４－（（（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（４－（（フルオロスルホニル）オキシ）フェニル）ウレイド）シクロヘキシル）オキシ）安息香酸の合成
Figure 0007227946000055
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）安息香酸２４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ０．５ｍＬに溶かし、Ｅｔ３Ｎ １５μＬを溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。４－イソシアナトフェニルスルフロフルオリデート／ＤＣＭ溶液０．１ｍＬ（０．１ｍｍｏｌ、１当量）を注射器によって加え、次にＤＡＢＣＯ １ｍｇを加えた。反応液を油浴によって６０℃で２４時間加熱し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。溶媒をロータリーエバポレータによって留去した。粗混合物をカラムに直接負荷し、カラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４１、１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、生成物を白色固体として得た（０．１ｍｍｏｌ規模、２５ｍｇ、２段階で収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９９－７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．５６－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３６－７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０３－６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３－３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２２－２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｄｔ、Ｊ＝１３．６、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｔｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．９、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｔｄｄ、Ｊ＝１３．０、１０．５、３．２Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ３４．９７；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３［ＭＨ］＋。
Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（（フルオロスルホニル）オキシ）フェニル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 0007227946000056
Ｄ（ａ）。３当量のＥｔ３Ｎを用いてＤＣＭ中で６時間にわたり４－アミノフェノールをスルフリルフルオリドと反応させることで、４－アミノフェニルフルオロスルホネートを容易に製造し、褐色固体として（融点４１から４２℃）、収率９１％で（８．０ｇ）単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４６．９、１４２．１、１２１．８、１１５．６、１１５．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＋３５．５；ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ］＋。
Ｄ（ｂ）。ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、４－アミノフェニルフルオロスルホネートをトリホスゲンおよびトリエチルアミンと反応させることで、４－イソシアナトフェニルスルフロフルオリデートを製造した。
Figure 0007227946000057
Ｄ（ｃ）。上記に示した方法に従ってＢｏｃ保護アミノピペラジンと反応させることでｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（（フルオロスルホニル）オキシ）フェニル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレートをイソシアナトフェニルスルフロフルオリデートから製造し、白色固体として単離した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０：５０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．１５）によって精製して、生成物を白色固体として得た（０．２５ｍｍｏｌ規模、９３ｍｇ、２段階で収率８８％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５７－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｄｔ、Ｊ＝１４．１、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔｔ、Ｊ＝１０．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、２．０１－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４４－１．２７（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ３５．０２；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［ＭＨ］＋－１００。
Ｅ．４－（３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）ウレイド）フェニルスルフロフルオリデートの合成
Figure 0007227946000058
上記で示した方法に従って、Ｂｏｃ保護ピペラジン化合物に代えてＮ－メチルスルホニルピペラジン化合物を用いることで、上記のＤ（ｃ）と同じ一般法によって、４－（３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）ウレイド）フェニルスルフロフルオリデートを製造した。融点２２７から２２９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５６－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３６－７．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７６－３．６０（ｍ、３Ｈ）、２．９６－２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．０９－１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．８、１１．０、４．１Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ３５．００；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６［ＭＨ］＋。
Ｆ．４－（３－（１－（フルオロスルホニル）ピペリジン－４－イル）ウレイド）フェニルスルフロフルオリデートの合成
Figure 0007227946000059
Ｆ（ａ）。スルファモイルフルオリド類の合成の一般手順。１／３容量まで充填した丸底フラスコ中、２級アミン（１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；０．５から１当量）およびトリエチルアミン（２当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．３３Ｍ）中で混合する。フラスコをセプタムで密閉し、排気する。ＳＯ２Ｆ２ガスを風船から導入する。反応混合物を室温で約３から１８時間高撹拌し、反応進行をＧＣまたはＬＣ－ＭＳによってモニタリングする。完了したら、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の化合物を通常は非常に純粋な形で得る。場合により、短いシリカゲルカラムに通すことでさらなる精製を行う。
Ｆ（ｂ）。０．５当量のＤＭＡＰおよび２当量のＥｔ３Ｎを用いて、上記の一般手順Ｆ（ａ）に従って４－（（３－メチルブチリデン）アミノ）ピペリジン－１－スルファモイルフルオリドを製造した。完了したら、反応混合物を水で洗浄し、脱水し、濃縮した。生成物を黄色油状物として得た（１．８ｇ、収率７０％、１Ｈ ＮＭＲでＤＭＡＰを不純物として含む）。特性決定のため、イミン基を加水分解し（５０℃で１．５時間にわたりイソプロパノール／水混合物で処理）、次にメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）で処理して、貯蔵安定な塩とした。ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３［ＭＨ］＋。
Ｆ（ｃ）。４－（３－（１－（フルオロスルホニル）ピペリジン－４－イル）ウレイド）フェニルスルフロフルオリデート
Figure 0007227946000060
４－（３－（１－（フルオロスルホニル）ピペリジン－４－イル）ウレイド）フェニルスルフロフルオリデートを製造し、白色固体として単離した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０：５０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．５７）によって精製して、生成物を白色固体として得た。融点１６８から１７０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５４－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３３－７．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８８－３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｔｄ、Ｊ＝６．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．１、１１．５、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１－１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．７、１１．０、４．２Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ３５．０６；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００［ＭＨ］＋。
Ｇ．４－（３－（４－エチニルフェニル）ウレイド）ピペリジン－１－スルホニルフルオリドの合成
Figure 0007227946000061
１－エチニル－４－イソシアナトベンゼンから、上記のＦ（ａ）における一般手順に従って、４－（３－（４－エチニルフェニル）ウレイド）ピペリジン－１－スルホニルフルオリドを製造し、白色固体として単離した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０：５０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．７０）によって精製して、生成物を白色固体として得た。融点２２７から２２９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．３３（ｓ、４Ｈ）、３．８９－３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８０－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）、３．２７－３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１１－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５２（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ３９．０６；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６［ＭＨ］＋。
Ｈ．４－（３－（４－（フルオロスルホニル）フェニル）ウレイド）ピペリジン－１－スルホニルフルオリドの合成
Figure 0007227946000062
４－イソシアナトベンゼンスルホニルフルオリドから、上記Ｆ（ａ）における一般手順に従って、４－（３－（４－（フルオロスルホニル）フェニル）ウレイド）ピペリジン－１－スルホニルフルオリドを、白色固体として単離した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０：５０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５６）によって精製して、生成物を黄色ゲルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９３－７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７２－７．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９２－３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．２９－３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１－１．５２（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ６５．５８、３９．１５；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４［ＭＨ］＋。
Ｉ．２－（４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ピペリジン－１－イル）エタン－１－スルホニルフルオリドの合成
Figure 0007227946000063
Ｉ（ａ）。１級および２級アミンのＥＳＦとの反応の一般手順（Ｋｒｕｔａｋ， Ｊ． Ｊ．； Ｂｕｒｐｉｔｔ， Ｒ． Ｄ．； Ｍｏｏｒｅ， Ｗ． Ｈ．；Ｈｙａｔｔ， Ｊ． Ａ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７９， ４４， ３８４７－３８５８から適合させたもの）。原料のアミン（１当量）を有機溶媒に溶かし（通常はＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦ、０．１から０．５Ｍ基質）、ＥＳＦ（１から２．５当量）で処理する。ＬＣ－ＭＳによって変換をモニタリングしながら、反応混合物を室温で数分間から数時間撹拌する。完了したら、溶媒および過剰のＥＳＦをロータリーエバポレータによって留去し、真空乾燥して、通常は高純度の生成物を得る。カラムクロマトグラフィーによる精製について言及がある場合、それは痕跡量の不純物を除去するために行った。
Ｉ（ｂ）。上記の一般ＥＳＦ手順Ｉ（ａ）に従って、２－（４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ピペリジン－１－イル）エタン－１－スルホニルフルオリドを製造し、黄色固体として単離した（定量的収率、２２ｍｇ）。ピペリジン化合物を、室温でＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ中の１．１当量のＥＳＦ（エテンスルホニルフルオリド）と混合した。反応は１０分以内に完了した。融点１８０から１８２℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５４－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２３－７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．７７－３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、２．２１－２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ５４．７８、－５９．３７；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４［ＭＨ］＋。
本実施例に記載のフルオロサルフェート、ＥＳＦ、およびフルオロスルファメート誘導体についての試験を、ｓＥＨ阻害活性についてのアッセイで行った。それら化合物は、１０ｎＭ未満のヒトｓＥＨに対するＩＣ５０値を示し、一部は１ｎＭ未満のＩＣ５０値を有していた。
実施例１１．ナプロキセン－ＳＦ誘導体
ナプロキセンを市販のカプレットから抽出し、還流条件下で４８％臭化水素酸水溶液で処理して、メトキシ置換基からメチル基を除去した。反応完了し、混合物を冷却して室温とした後、脱メチル化ナプロキセンを黄色針状結晶として得た。その結晶を、ジクロロメタンおよび水（体積比３：２）を含む溶媒に懸濁させた。懸濁した結晶にトリエチルアミン（２当量）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、次にスルフリルフルオリド雰囲気（反応容器に密閉装着したスルフリルフルオリド充填風船によって供給）下に約１０分間撹拌した。ナプロキセンの脱メチル化ヒドロキシル基とスルフリルフルオリドの反応が完了した後、揮発分を減圧下に留去した。１Ｍ塩酸溶液を用いて水相のｐＨを中性または弱酸性に調節し、次に水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を単離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後に、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ナプロキセン－ＳＦ生成物を精製および単離した。
Figure 0007227946000064
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）１２．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、および２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、および２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）；１７５．０、１４７．１、１４０．７、１３２．３、１３１．９、１３０．９、１２８．３、１２８．０、１２６．０、１１９．４、１１８．７、４４．７、１８．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）３９．０３；融点：１４６から１４７℃（ヘキサン／酢酸エチル）。
実施例１２．パラセタモール－ＳＦ誘導体．
パラセタモールを窒素雰囲気下でジクロロメタンに懸濁させ、トリエチルアミン（１．５当量）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、スルフリルフルオリドを導入して（スルフリルフルオリドを充填した風船により）、パラセタモール－ＳＦ類縁体を生成した。反応完了後、溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルに溶かした。濾過によって不溶の塩を除去し、溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
Figure 0007227946000065
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１６８．６、１４５．９、１３８．３、１２１．７、１２１．３、２４．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３６．９１；融点：１５２から１５３℃。
本明細書で引用の刊行物、特許出願および特許などの全ての参考文献は、あたかも各参考文献が参照によって個別および具体的に組み込まれていることを示されており、それの全体が本明細書に記載されているものと同程度に参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明を実施する上で本発明者らに公知の最良の形態を含む本発明の好ましい実施形態が本明細書に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形形態は、前述の記載を読むことで当業者には明らかになり得る。本発明者らは、当業者が適宜にそのような変形形態を用いるものと予想しており、本発明者らは本明細書に具体的に記載されているものとは異なる形で本発明が実施されることを意図するものである。従って、本発明は、適用の法律によって許容される、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変形態および均等物を含むものである。さらに、本発明の全ての可能な変形形態における上記要素のいかなる組み合わせも、本明細書において別段の断りがない限り、または文脈によって矛盾のあることが明らかでない限り、本発明によって包含されるものである。

Claims (11)

  1. 下記式（Ｉ）によって表される化合物を製造する方法。
    Figure 0007227946000066
     ［式中、
    化合物における少なくとも一つのＺが、ＮまたはＮＲであり；
    該方法は、マイケル付加によりＮＨ２またはＮＨＲ置換基を有する抗生物質を、ＣＨ２＝ＣＨ－ＳＯ２Ｆと反応させて、該ＮＨ２の水素または該ＮＨＲの水素を－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｆで置き換えることを含み、
    Ｙは、１以上のアリール基、ヘテロアリールアリール基、非芳香族ヒドロカルビル基、非芳香族複素環基から選択される置換されていないか置換されている部分を含む抗生物質であり、それには各Ｚが独立に共有結合しており；および該抗生物質は、セファロスポリン、シプロフロキサシン、スルファセタミド、アモキシシリン、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トリメトプリム、ピリメタミン、セファドロキシル、イソニアジド、ストレプトマイシン、モキシフロキサシン、およびアミノサリチル酸からなる群から選択され；
    ｎは１、２、３、４または５であり；
    各Ｚは、独立して、ＮＲ、またはＮであり；
    各Ｘ１は、ＣＨ２ＣＨ２であり；
    ＺがＮＲである場合、ｍは１であり、および前記Ｚは抗生物質Ｙの非芳香族ヒドロカルビル、非芳香族複素環、アリール、またはヘテロアリール部分に共有結合しており；
    ＺがＮである場合、（ａ）ｍは２であり、前記Ｚは抗生物質Ｙの非芳香族ヒドロカルビル、非芳香族複素環、アリールまたはヘテロアリール部分に共有結合しており；または（ｂ）ｍは１であり、前記Ｚは抗生物質Ｙの芳香族または非芳香族複素環部分における窒素であり；
    各Ｘ２は、Ｏであり；および
    各Ｒは独立に、Ｈまたは、アリール基、ヘテロアリールアリール基、非芳香族ヒドロカルビル基および非芳香族複素環基から選択される置換されているか置換されていない基を含む。］
  2. 抗生物質が、セファロスポリンおよびシプロフロキサシンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 抗生物質が、セファドロキシルであり、セファドロキシルが少なくとも二つのＣＨ２＝ＣＨ－ＳＯ２Ｆの均等物と反応し、下記式で表される生産物を製造する、請求項１に記載の方法：
    Figure 0007227946000067
     。
  4. 下記式（Ｉ）によって表される化合物。
    Figure 0007227946000068
     ［式中、
    化合物における少なくとも一つのＺが、ＮまたはＮＲであり；
    Ｙは、１以上のアリール基、ヘテロアリールアリール基、非芳香族ヒドロカルビル基、非芳香族複素環基から選択される置換されていないか置換されている部分を含む抗生物質であり、それには各Ｚが独立に共有結合しており；および抗生物質は、セファロスポリン、シプロフロキサシン、スルファセタミド、アモキシシリン、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トリメトプリム、ピリメタミン、セファドロキシル、イソニアジド、ストレプトマイシン、モキシフロキサシン、およびアミノサリチル酸から選択され；
    ｎは１、２、３、４または５であり；
    各Ｚは、独立して、ＮＲ、またはＮであり；
    各Ｘ１は、ＣＨ２ＣＨ２であり；
    ＺがＮＲである場合、ｍは１であり、前記Ｚは抗生物質Ｙの非芳香族ヒドロカルビル、非芳香族複素環、アリール、またはヘテロアリール部分に共有結合しており；
    ＺがＮである場合、（ａ）ｍは２であり、および前記Ｚは抗生物質Ｙの非芳香族ヒドロカルビル、非芳香族複素環、アリールまたはヘテロアリール部分に共有結合しており；または（ｂ）ｍは１であり、および前記Ｚは抗生物質Ｙの芳香族または非芳香族複素環部分における窒素であり；
    各Ｘ２は、Ｏであり；および
    各Ｒは独立に、Ｈまたは、アリール基、ヘテロアリールアリール基、非芳香族ヒドロカルビル基および非芳香族複素環基から選択される置換されているか置換されていない基を含む。］
  5. 抗生物質が、セファロスポリンおよびシプロフロキサシンからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. 下記の式で表される、請求項４に記載の化合物。
    Figure 0007227946000069
  7. 下記の式（Ｉ）で表される、化合物。
    Figure 0007227946000070
     ［式中、
    Ｙは、１以上のアリール基、ヘテロアリールアリール基、非芳香族ヒドロカルビル基、および非芳香族複素環基から選択される置換されていないか置換されている部分を含む生物活性有機コア基であり、それには各Ｚが独立に共有結合しており；
    ｎは１、２、３、４または５であり；
    各Ｚは独立にＯ、ＮＲ、またはＮであり；
    ＺがＯである場合、ｍは１であり、Ｘ１は共有結合であり、前記ＺはＹのアリールまたはヘテロアリール部分に共有結合しており；
    ＺがＮＲである場合、ｍは１であり、Ｘ１は共有結合またはＣＨ２ＣＨ２であり、ＺはＹの非芳香族ヒドロカルビル、非芳香族複素環、アリール、またはヘテロアリール部分に共有結合しており；
    ＺがＮである場合、（ａ）ｍは２であり、Ｘ１はＣＨ２ＣＨ２であり、ＺはＹの非芳香族ヒドロカルビル、非芳香族複素環、アリールまたはヘテロアリール部分に共有結合しており；または（ｂ）ｍは１であり、Ｘ１は共有結合またはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｚはコア基Ｙの芳香族または非芳香族複素環部分における窒素であり；
    各Ｘ２は独立に、Ｏであり；
    各Ｒは独立に、Ｈまたは、アリール基、ヘテロアリールアリール基、非芳香族ヒドロカルビル基および非芳香族複素環基から選択される置換されているか置換されていない基を含み；
    該コア基Ｙは、発情ステロイド、コルチコステロイド、アンフェタミン化合物、ベンゾジアゼピン化合物、バルビツール酸化合物、モルヒネ誘導体、ペナム系抗生物質、セフェム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、キノロン系抗生物質、マクロライド系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、抗生物質、抗原生動物剤、宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬、リジン、セリン、チロシン、ヒスチジン、およびアルギニン、およびリジン、セリン、チロシン、ヒスチジン、およびアルギニンから選択される１以上のアミノ酸残基を含むペプチドからなる群から選択され、
    （ａ）抗生物質は、バンコマイシン、リファマイシン、リファンピシン、テイコプラニン、スルファセタミド、アモキシシリン、ノボビオシン、テトラサイクリン化合物、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、クロロテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン、デメクロサイクリン、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トリメトプリム、ピリメタミン、セファドロキシル、抗結核化合物、イソニアジド、リファンピシン；ストレプトマイシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、およびアミノサリチル酸から選択され、
    （ｂ）抗原生動物剤は、キニーネ、キノクリン、アトバクオン、メフロキン、スルファドキシン、ヒドロクロロキンヨードキノール、およびパラモマイシンから選択される抗マラリア剤であり、
    （ｃ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ナプロキセン、イブプロフェン、アスピリン、トルメチン、フルルビプロフェン、スリンダク、ピロキシカム、ナブメトン、フルフェナム酸、トルフェナム酸、およびジクロフェナクから選択される非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であり、
    （ｄ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ブレオマイシン、シタラビン、ダカルバジン、アントラサイクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルタミド、ゲムシタビン、イダルビシン、ロイプロリド、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、スラミン、テニポシド、チオグアニン、チオテパ、およびウラシル・マスタード（ウラマスチン）から選択される抗悪性腫瘍薬であり、
    （ｅ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ブプレノルフィン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、ジヒドロモルフォン、およびメチルジヒドロモルヒノンから選択されるアヘン剤であり、
    （ｆ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、プレガバリン、テトラヒドロカンナビノール、フェンタニル、フルピルチン、オキシコドン、アセトアミノフェン、およびサリチルアミドから選択される鎮痛薬であり、
    （ｇ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、フルオキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ノミフェンシン、トラゾジン、ビロキサジン、アリピラゾール、ブプロピオン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、およびパロキセチンから選択される抗うつ薬であり、
    （ｈ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、およびニメスリドから選択されるＣＯＸ２阻害剤であり、
    （ｉ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、リコフェロン、およびクロニジンから選択されるＣＯＸ－ＬＯＸ阻害剤であり、
    （ｊ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ナルトレキソン、ナロキソン、およびナルトリンドールから選択されるオピオイド受容体拮抗薬であり、
    （ｋ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、エピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）、メマンチン、およびガランタミンから選択されるアルツハイマー病薬であり、
    （ｌ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、アトルバスタチンおよびロスバスタチンから選択されるスタチンであり、
    （ｍ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、およびアポモルヒネから選択される勃起不全薬であり、
    （ｎ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、フォルモテロール、およびメタプロテレノールから選択される抗喘息薬であり、
    （ｏ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、エドロフォニウムおよびタクリンから選択されるコリンエステラーゼ阻害剤であり、
    （ｐ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、フェニレフリン、アンフェタミン、メトキサミン、プレナルテロール、テルブタリン、およびリトドリンから選択される交感神経刺激薬であり、
    （ｑ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ラモトリジンおよびビガバトリンから選択される抗発作薬であり、
    （ｒ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ツボクラリンおよびシサトラクリウムから選択される神経筋遮断薬であり、
    （ｓ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、エゼチミブおよび（３Ｒ，４Ｓ）－１，４－ビス（４－メトキシフェニル）－３－（３－フェニルプロピル）－２－アゼチジノンから選択される腸ステロイド吸収阻害剤であり、
    （ｔ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、チロキシンおよびソマトスタチンから選択される内分泌薬であり、
    （ｕ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ラロキシフェン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、およびジエチルスチルベストロールから選択されるエストロゲン様物質、作動薬または拮抗薬であり、
    （ｖ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、シドフォビル、ザルシタビン、アデホビル、およびエンタカビルから選択される抗ウィルス剤であり、および
    （ｗ）宿主対象者における活性部位を標的とする治療薬が、ドラセトロンおよびセロトニンから選択されるセロトニン受容体作動薬である。］
  8. 少なくとも一つのＺが、Ｙのヘテロアリール部分、Ｙのアリール部分およびＹの非芳香族炭素から選択される部分に共有結合する、請求項７に記載の化合物。
  9. 式（Ｉ）の化合物の前記アリール、ヘテロアリールアリール、非芳香族ヒドロカルビル、または非芳香族複素環部分の１以上が、ヒドロカルビル部分、－ＯＲ４、－Ｎ（Ｒ４）２、－Ｎ＋（Ｒ４）３、－ＳＲ４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ４、－ＯＣ（＝ＮＲ４）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ４、－ＳＯ２ＯＲ４、－ＳＯ２（ＮＲ４）２、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、－ＯＳＯ２ＯＲ５、－ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、－ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ５（ＯＲ４）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＮＯ２、－Ｎ３、－Ｎ＝Ｎ－Ａｒ１、－ＣＮ、ヘテロアリール部分（単一芳香環または複数の縮合芳香環（前記縮合環のうちの少なくとも一つがヘテロ原子を含む）を含むヘテロアリール体など）、非芳香族複素環部分、縮合５員非芳香族炭素環、縮合５員複素環、縮合６員非芳香族炭素環、縮合６員非芳香族窒素含有複素環、およびこれらの２以上のいずれかの組み合わせから選択される１以上の置換基を含み；各Ｒ４が独立に、Ｈ、ヒドロカルビル、ヘテロアリール、または非芳香族複素環部分であり；各Ｒ５が独立に、ヒドロカルビル、ヘテロアリール、または非芳香族複素環部分であり；各Ａｒ１が独立にアリールまたはヘテロアリールである、請求項７または８に記載の化合物。
  10. Ｙが、チロシン、または１以上のチロシン残基を含むペプチドである、請求項７から９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. １以上の－Ｚ－Ｘ１－（Ｓ）（Ｏ）（Ｘ２）Ｆ基のフッ素（Ｆ）が、１８Ｆ豊富化されている請求項７から１０のいずれか１項に記載の化合物。
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