CN100361967C - 2-氰基-3-羟基-n-(苯基)丁-2-烯酰胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及获得氰基-3-羟基-N-(苯基)丁-2-烯酰胺的方法，通过该方法，苯基取代的2-氰基-N-(苯基)乙酰胺在一种碱、乙酸酐及至少一种溶剂的存在下发生转化，所得2-氰基-3-羟基-N-(苯基-衍生物)丁-2-烯酰胺通过酸化结晶。

Description

2-氰基-3-羟基-N-(苯基)丁-2-烯酰胺的制备方法
本发明涉及由2-氰基-N-(苯基)乙酰胺制备2-氰基-3-羟基-N-(苯基)丁-2-烯酰胺的方法，特别涉及由2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺制备2-氰基-3-羟基-N-[(4-三氟甲基)苯基]丁-2-烯酰胺的方法。
化合物2-氰基-3-羟基-N-[(4-三氟甲基)苯基]丁-2-烯酰胺是已知的(US5,679,709)。2-氰基-3-羟基-N-[(4-三氟甲基)苯基]丁-2-烯酰胺的制备方法在例如US 5,519,042或US 5,700,822中有所叙述。该已知方法的缺点是产率低和纯度低。
现已发现：在乙酸酐和氢氧化钠的存在下，2-氰基-3-羟基-N-(苯基)丁-2-烯酰胺可由2-氰基-N-(苯基)乙酰胺来制备。
因此，本发明涉及式I化合物的制备方法，
Figure C20048000583600041
其中，R1为a)-CF3，
b)-O-CF3，
c)-S-CF3，
d)-OH，
e)-NO2，
f)卤素，
g)苄基，
h)苯基，
i)-O-苯基，
k)-CN，
l)-O-苯基，该基团被下述基团单取代或多取代：
1)-(C1-C4)-烷基，
2)卤素，
3)-O-CF3，或
4)-O-CH3，且
R2为a)-(C1-C4)-烷基，
b)卤素，或
c)氢原子，
该方法包括使式II化合物
其中R1和R2如上定义，
在至少一种碱、乙酸酐及至少一种溶剂的存在下发生反应，然后分离所得式I化合物。
本发明还涉及式III化合物的制备方法，
Figure C20048000583600052
其中，使式IV化合物
在水、氢氧化钠、乙酸酐及另外一种溶剂的存在下发生反应，然后分离反应产物式III化合物。
在式I化合物的制备中，可按下述方法进行步骤：首先，将式II化合物(或2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺)置于溶剂中，并将所得溶液或混悬液冷却。然后加入氢氧化钠水溶液和乙酸酐，再将所得反应混合物在冷却下搅拌或振摇。
反应适当时间后，用酸将式I化合物沉淀出来。将式I化合物分离，例如使用乙酸乙酯或甲苯例如通过结晶或萃取使之分离。可通过冷却混悬液或进一步蒸发溶剂促进结晶。
术语“溶剂”用于表示例如水，有机溶剂，例如：
酮溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；
卤代烃，例如二氯甲烷；
醇，例如乙醇、异丙醇或正丁醇；
醚，例如二异丙醚、二乙氧基甲烷或二乙二醇二甲醚；
烃，例如甲苯；
酯，例如乙酸乙酯；
疏质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；或
所述溶剂的混合物，或者
可以使用相转移催化剂，例如季铵盐或盐，例如二甲基双十四烷基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、Alliquat336(3-甲基三辛基氯化铵)、四丁基硫酸氢铵或四丁基氯化；
冠醚或穴状配体，例如18-冠-6或穴状配体222 [＝4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环-(8.8.8)二十六烷]；或
聚乙二醇，当为与水微混溶的溶剂如甲苯时是特别有利的。
术语“碱”用于表示碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾、固体苛性钠或不同浓度的苛性钠碱液；碱金属氢化物及碱土金属氢化物，例如氢化钠、氢化钙；酰胺，例如氨基钠；醇盐，例如甲醇钠、叔丁醇钾；有机金属化合物，例如正丁基锂；或胺，例如二乙基异丙胺；或者所述有机碱的混合物。碱液中存在的水参与计算反应混合物的制备。
术语“卤素”用于表示氟、氯、溴和碘。
术语“-(C1-C4)-烷基”用于表示烃基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基或异丁基。
适宜的酸例如是盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，或所述酸的混合物。
对于本发明的反应，优选每100mol式II或式IV化合物使用150mol至300mol乙酸酐和100mol至550mol氢氧化钠。
溶剂的用量通常为每kg式II或IV化合物使用3kg至11kg，优选为4kg至6kg。
反应时间通常为数分钟至24小时，优选为1至3小时，这取决于混合物的组分和所选择的温度范围。
反应温度为-5℃至50℃，优选为0℃至30℃，特别为10℃。
在分离所得的2-氰基-3-羟基-N-[(4-三氟甲基)-苯基]丁-2-烯酰胺中，初始底物式II化合物或2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺的残留量减少至低于0.5％。
对于本发明的反应，初始底物可根据文献如DE 1 900 947中已知的方法来制备。
加工产物(process product)具有生物活性，适于例如治疗类风湿性关节炎或多发性硬化症。
本发明的方法的有利特征是反应时间非常短、省去了额外的纯化步骤、产率高且所制备产物的纯度高。本发明的方法的优点为基本完全反应生成式I化合物或2-氰基-3-羟基-N-[(4-三氟甲基)苯基]丁-2-烯酰胺且副产物总含量低于1％。
实施例1
2-氰基-3-羟基-N-[(4-三氟甲基)苯基]丁-2-烯酰胺的制备
称取2.5g 2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺和0.127g-二甲基双十四烷基溴化铵，置于带有玻璃料(frit)的Teflon反应器中。向反应器中充入氩气，加入15ml二乙氧基甲烷。开启振摇，将内容物冷却至15℃。手工加入1.73ml50％浓度的NaOH水溶液，在5-20分钟内加入总量为2.12ml的乙酸酐。然后通过HPLC反复监测反应混合物。加入乙酸酐后将混悬液另外振摇8.5小时。
然后将反应器冷却至5℃。在10分钟内各加入3.20ml水和2.90ml37％HCl，反应器内部温度保持在5℃。在此温度下将内容物振摇1小时。随后向每个反应器中加入13.0ml水，加热至10℃，振摇1小时。用氩气喷射白色混悬液。残余固体用水洗涤3次，每次15.0ml，于45℃和150mbar干燥至恒重，称重，用HPLC进行分析。
2-氰基-3-羟基-N-[(4-三氟甲基)苯基]丁-2-烯酰胺的HPLC法
检测技术：    液相色谱法(欧洲药典)
仪器：        液相色谱仪：
              Waters Alliance Separations Module 2690
色谱柱：      材料：不锈钢
              长度：100mm
              内径：4.6mm
固定相：      Waters Symmetry-C18
              粒径3.5μm
流动相：      乙腈：350ml
              水：650ml
              三乙胺：5ml
              用85％H3PO4调pH至6.0
进样体积：    10μl
上样器温度：  12℃
柱温：        20℃
流速：        0.8ml/分钟
运行时间：    45分钟
检测：        UV/Vis，210nm
标准品溶液：  将14.0mg参比标准品置于2ml乙腈中超声，制成20ml。
供试品溶液：  将12.5mg物质用乙腈R溶解至25ml。
保留时间(分钟)：                                    绝对          相对
2-氰基-3-羟基-N-[(4-三氟甲基)-苯基]丁-2-烯酰胺：    6.4±10％     1.0
2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺：                  12.8±10％    2.0±10％
4-三氟甲基苯胺：                                    14.1±10％    2.2±10％
计算：
AB＝供试品溶液色谱图中各副产物的峰面积
∑A＝供试品溶液色谱图中除溶剂峰之外的所有峰面积总和
实施例2-7
表1中的实验在与实施例1相似的方法下进行。
表1：各种溶剂混合物
实施例 PTC<sup>(1)</sup> 溶剂 体积(ml) PTC摩尔当量 产率(理论值的％)
2 二甲基双十四烷基溴化铵 甲苯 30 0.1 48.3
3 二甲基双十四烷基溴化铵 甲苯 30 0.05 53.6
4 二甲基双十四烷基溴化铵 二乙氧基甲烷 25 0.1 65.4
5 苄基三乙基氯化铵 二乙氧基甲烷 30 0.05 73.7
6 二甲基双十四烷基溴化铵 二乙氧基甲烷 30 0.05 79.4
7 苄基三乙基氯化铵 二乙氧基甲烷 15 0.1 77.8
(1)PTC表示相转移催化剂
实施例8
将2.5g 2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺和15ml丙酮加入带有玻璃料的Teflon反应器中。开启振摇，将混合物冷却至15℃。手工加入1.73ml 50％浓度的NaOH水溶液，在5至20分钟内加入2.12ml乙酸酐，取样，HPLC反复监测。加入乙酸酐后将混悬液另外振摇8.5小时，冷却至5℃。在10分钟内各加入3.20ml水和2.90ml 37％HCl，反应器内部温度保持在5℃。在此温度下将内容物振摇1小时。随后加入13.0ml水，将混合物温热至10℃，振摇1小时。用氩气喷射白色混悬液。残余固体用去离子水洗涤3次，每次15.0ml，于45℃和150mbar干燥至恒重，称重，用HPLC进行分析。产量：2.76g(理论值的92％，HPLC纯度为98.3)。
实施例9
称取9.1g 2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺置于200ml四颈烧瓶中，然后加入49ml甲基异丁基酮使之混悬(微黄色低粘度混悬液)，然后冷却至10℃。在此温度下由量筒直接加入17.8ml 33％浓度的NaOH。在此过程中温度升至12℃，并形成难以搅拌的奶油色混悬液。将其剧烈搅拌10分钟。然后在1小时20分钟内，于7至12℃逐滴加入9.7ml乙酸酐。在此过程中粘稠的混悬液转变为略微混浊的橙色溶液，逐滴加入50分钟(约逐滴加入7ml)后，有固体从该溶液中结晶淅出，结果观察到温度自发升高(最大值高于12℃)。取样，HPLC分析，仍然发现在反应混合物中初始物质2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺的峰面积约为1.29％。继续逐滴加入。1小时20分钟后，在逐滴加入的终点，根据HPLC分析可知已达到完全转化(2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺的峰面积约为0.13％)。将混合物另外搅拌50分钟，冷却至3至5℃。然后在此温度下，于10分钟内逐滴加入11.5ml水；混合物的pH为7.1。在1小时内逐滴加入16ml 37％浓度的HCl，结果在恒温下pH达1.1。另外搅拌25分钟后，pH仍为1.1(加入约7ml HCl后即形成奶油色不均匀的可搅拌混悬液)。在接下来的20分钟内，逐滴加入47.5ml水，温度升至10℃。pH升至1.7。将混合物另外搅拌40分钟。然后抽吸除去混悬液，残余物用30ml水洗涤5次至不含氯化物。于40℃减压干燥，得到奶油色固体。产量：9.8g(理论值的91％，HPLC纯度为99.0)。
表2的反应在与实施例8和9相似的方法下进行。
表2
实施例 溶剂     乙酸酐当量     NaOH当量   产率(理论值的％) 产物(HPLC纯度)
    10     正丁醇     1.5     2.25     47     66.7
    11     异丙醇     1.5     2.25     63     69.3
    12     丙酮     1.5     2.25     92     98.3
    13     甲基异丁基酮     1.5     2.25     74     93.8
    14     甲基异丁基酮     1.5     2.26<sup>＊</sup>     54     84.1
    15     甲基异丁基酮     2.5     5.00<sup>＊＊</sup>     91     99.0
    16     N-甲基吡咯烷酮     1.5     2.26     58     66.5
＊30％浓度的NaOH    ＊＊33％浓度的NaOH

Claims (22)

1.制备式III化合物的方法，
Figure C2004800058360002C1
该方法包括使式IV化合物
Figure C2004800058360002C2
在乙酸酐、至少一种溶剂及至少一种碱的存在下发生反应，然后分离所得式III化合物，
其中所述的碱选自碱金属氢氧化物；酰胺；醇盐；有机金属化合物；
或这些碱的混合物；
且其中所用的溶剂是
水；酮溶剂；卤代烃；醇；醚；烃；酯；疏质子溶剂；或所述溶剂的混合物；或相转移催化剂；冠醚或4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环-(8.8.8)二十六烷；或聚乙二醇。
2.如权利要求1所要求的方法，其中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾、固体苛性钠或苛性钠碱液。
3.如权利要求1所要求的方法，其中所述的酰胺为氨基钠。
4.如权利要求1所要求的方法，其中所述的醇盐为甲醇钠或叔丁醇钾。
5.如权利要求1所要求的方法，其中所述的有机金属化合物为正丁基锂。
6.如权利要求1所要求的方法，其中所述的酮溶剂为丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮。
7.如权利要求1所要求的方法，其中所述的卤代烃为二氯甲烷。
8.如权利要求1所要求的方法，其中所述的醇为乙醇、异丙醇或正丁醇。
9.如权利要求1所要求的方法，其中所述的醚为二异丙醚、二乙氧基甲烷或二乙二醇二甲醚。
10.如权利要求1所要求的方法，其中所述的烃为甲苯。
11.如权利要求1所要求的方法，其中所述的酯为乙酸乙酯。
12.如权利要求1所要求的方法，其中所述的疏质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
13.如权利要求1所要求的方法，其中所述的相转移催化剂为季铵盐或盐。
14.如权利要求13所要求的方法，其中所述的相转移催化剂为二甲基双十四烷基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、3-甲基三辛基氯化铵、四丁基硫酸氢铵或四丁基氯化。
15.如权利要求1至14中任一项所要求的方法，其中式III化合物用酸沉淀出来。
16.如权利要求15所要求的方法，其中所述的酸是盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，或这些酸的混合物。
17.如权利要求1至14中任一项所要求的方法，其中每100mol式IV化合物使用150mol至300mol乙酸酐和100mol至550mol氢氧化钠。
18.如权利要求1至14中任一项所要求的方法，其中溶剂的用量基于1kg式IV化合物计为3kg至11kg。
19.如权利要求18所要求的方法，其中溶剂的用量基于1kg式IV化合物计为4kg至6kg。
20.如权利要求1至14中任一项所要求的方法，其中反应温度为-5℃至50℃。
21.如权利要求1至14中任一项所要求的方法，其中反应温度为0℃至30℃。
22.如权利要求1至14中任一项所要求的方法，其中反应温度为10℃。
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