CN105272882A - 一种环保简便制备泰瑞米特的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种环保简便制备泰瑞米特的方法，以来氟米特为起始原料，采用非均相反应，合成反应过程中避免使用有机溶剂即可制得高纯度的泰瑞米特。

Description

一种环保简便制备泰瑞米特的方法

技术领域

本发明涉及一种泰瑞米特的制备方法。

背景技术

泰瑞米特(Teriflunomide)，化学名：N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基-2-丁烯酰胺，结构如式I所示，来氟米特的活性代谢物，是一种二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂。泰瑞米特由赛诺菲-安万特公司开发，与2012年9月获得FDA批准上市，适应症为多发性硬化症，商品名Aubagio。

泰瑞米特的合成主要有两条路线：

(1)以对三氟甲基苯胺为起始原料，与氰乙酸反应制得酰胺，再由酰胺进一步与CH₃CO－基团反应制得泰瑞米特。专利WO0056703、WO9954286、US2004186173、US2004085383等专利都采用这个思路进行了合成泰瑞米特。

(2)以来氟米特为起始原料，碱性条件下异噁唑开环得泰瑞米特。US9424095和US5728721中提及用甲醇为反应溶剂，在均相体系下加入氢氧化钠溶液，完成开环反应。

在上述两条主要的合成路线中，(1)所采用的工艺，所用催化剂价格较贵，原料乙酰氯稳定性差。并且反应需要在低温、严格无水的条件下进行。工业化生产成本高。(2)采用甲醇为反应溶剂，也需低温条件反应。反应结束后用大量的水冲洗，有机溶剂和水的混合物形成大量的废弃液，增加了工业废弃物的后处理成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种泰瑞米特的制备方法，避免使用有机溶剂。

本发明的第一方面，提供一种泰瑞米特的制备方法，所述制备方法以来氟米特为原料，经开环反应、酸化反应后制备泰瑞米特，其中，所述开环反应在碱的水溶液中进行。

在另一优选例中，所述方法还包括将酸化反应后制得的泰瑞米特经重结晶制得纯品泰瑞米特的步骤。

在另一优选例中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾。

在另一优选例中，所述来氟米特与所述碱的水溶液的重量比为1:15-1:35。

在另一优选例中，所述碱的水溶液的浓度为0.3-0.7mol/L。

在另一优选例中，所述开环反应的温度为15-50℃。

在另一优选例中，所述开环反应的温度为25-35℃。

在另一优选例中，所述酸化反应中采用的酸化剂为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或两种以上的组合。

在另一优选例中，所述来氟米特与所述酸化反应中采用的酸化剂重量比为1:0.8-1:2。

在另一优选例中，所述重结晶采用的溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或两种以上的混合溶液。

在另一优选例中，所述泰瑞米特与所述重结晶采用的溶剂的重量比为1：15-1:20。

本发明采用非均相反应合成泰瑞米特，将来氟米特悬浮在碱溶液中，反应结束后，加入酸进行酸化得泰瑞米特粗品，收率90-98％，纯度可达到99％以上。粗品再经重结晶得泰瑞米特纯品，纯度达99.8％。

本发明的制备方法，反应步骤短，反应过程中避免使用有机溶剂，成本低，环境友好，易于工业化生产，是一种环保、便捷的制备方法。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种新型的泰瑞米特的新方法，在碱的水溶液中进行非均相反应，避免使用有机溶剂，可以以高的收率得到高纯度的泰瑞米特，成本低，环境友好，易于工业化生产，在此基础上，完成了本发明。

泰瑞米特制备方法

本发明的泰瑞米特的制备方法，以来氟米特为原料，经开环反应、酸化反应后制备泰瑞米特，其中，所述开环反应在碱的水溶液中进行。

所述开环反应的时间为1.5-4hr，较佳地为2-3hr。

所述方法还包括将酸化反应后制得的泰瑞米特经重结晶制得纯品泰瑞米特的步骤。

所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾。

所述来氟米特与所述碱的水溶液的重量比为1:15-1:35。

所述来氟米特与所述碱的水溶液的重量比为1:20-1:30。

所述碱的水溶液的浓度为0.3-0.7mol/L。

所述碱的水溶液的浓度为0.4-0.6mol/L，较佳地为0.5mol/L。

所述开环反应的温度为15-50℃。

所述开环反应的温度为25-35℃。

所述酸化反应中采用的酸化剂为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或两种以上的组合。

所述来氟米特与所述酸化反应中采用的酸化剂重量比为1:0.8-1:2。

所述来氟米特与所述酸化反应中采用的酸化剂重量比为1:1.1-1:1.5。

所述重结晶采用的溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或两种以上的混合溶液。

所述重结晶采用的溶剂为乙醇和乙酸乙酯的混合溶液，或者为乙酸乙酯。

所述泰瑞米特与所述重结晶采用的溶剂的重量比为1：15-1:20。

所述泰瑞米特与所述重结晶采用的溶剂的重量比为1:16-1:18。

本发明提供的泰瑞米特的制备方法，合成路线如下：

在本发明的一优选例中，制备方法包括以下步骤：来氟米特在碱的水溶液中发生开环反应后经酸化反应得到泰瑞米特；较佳地还包括经重结晶制得纯品泰瑞米特的步骤。

在开环反应中，来氟米特悬浮在碱的水溶液中，搅拌下反应至溶液澄明，TLC检测反应终点。反应温度为15-50℃，较佳地反应温度为25-35℃。开环反应时间为1.5-4hr，较佳地反应时间为2-3hr。

优选的碱为氢氧化钠，氢氧化钠溶液的浓度为0.3-0.7mol/L，较佳浓度为0.5mol/L。

来氟米特与碱的水溶液的重量比为：1:15-1:35，较佳为1:20-1:30。

在酸化反应中，首先过滤掉开环反应后的不溶物，过滤液加酸进行酸化。

酸化反应采用的酸化剂选自盐酸，硫酸，硝酸等无机酸。最优的为盐酸。

来氟米特与盐酸的比例为1：0.8-1:2。最优的比例为：1:1.1-1:1.5。

经酸化后，泰瑞米特收率达到90-98％，纯度可达到99％。

在重结晶步骤，所用重结晶溶剂选自：乙醇、甲醇、乙酸乙酯，乙酸甲酯，或其中两种溶剂的混合物。最优为乙酸乙酯，或乙酸乙酯和乙醇的混合物。泰瑞米特和重结晶溶剂的比例为1：15-1:20。最优的比例为1:16-1:18。

经酸化、干燥后得到泰瑞米特粗品，重结晶后得到纯品泰瑞米特，纯度达99.8％以上。经检验合格后，即可用于制剂生产。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的有益之处在于：

(1)提供一种新型的泰瑞米特的制备方法，在水性溶液中进行，避免使用有机溶剂，环境友好；

(2)收率高，产品纯度高；

(3)反应步骤短，成本低，易于工业化生产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

泰瑞米特的制备

称取氢氧化钠9.6g，室温下溶解于480ml水中，向氢氧化钠溶液中投入来氟米特20g。搅拌，室温反应2小时后，通过薄层色谱法检验确定反应终点。补加240ml水继续搅拌30min，过滤不溶物质。

向滤液中加23.4ml浓盐酸酸化，立刻析出白色固体。过滤，干燥得泰瑞米特粗品。收率为90-98％。

将泰瑞米特粗品15g，加240ml乙酸乙酯，回流至溶解，降温析晶。过滤干燥得泰瑞米特纯品，纯度≥99.8％(HPLC)。

Mp：228-232℃

Mass：269(M⁺-1)

H-NMR(DMSO)：δ2.265(s，3H)；7.68(d，2H)；7.76(d，2H)；10.83(s，1H)

IR：3302，2220，1634，1593，1552，1419，1324，1247，1158，1114，1072，971，843，686cm^-1。

实施例2

泰瑞米特的制备

称取氢氧化钾13.4g，室温下溶解于480ml水中，向溶液中投入来氟米特20g。室温反应2hr后，，TLC确定反应终点。补加240ml水继续搅拌30min，过滤不溶物质。

滤液中加23.4ml浓盐酸酸化，析出白色固体。过滤、干燥得泰瑞米特粗品。收率为95-98％。

重结晶后泰瑞米特纯度≥99.8％(HPLC)。

Mp：228-232℃

Mass：269(M⁺-1)

H-NMR(DMSO)：δ2.265(s，3H)；7.68(d，2H)；7.76(d，2H)；10.83(s，1H)

IR：3302，2220，1634，1593，1552，1419，1324，1247，1158，1114，1072，971，843，686cm^-1。

实施例3

泰瑞米特的制备

称取氢氧化钠4.8g，加水240ml室温搅拌下溶解。向溶液中加入来氟米特10g。搅拌，反应液升温至35℃，1.5小时溶液澄明，TLC监测反应结束。补加120ml水继续保温搅拌30min。过滤不溶物。滤液加11.7ml浓盐酸酸化，白色固体析出。过滤，干燥得泰瑞米特粗品。收率为93-98％。

重结晶后泰瑞米特纯度≥99.8％(HPLC)。

Mp：228-232℃

Mass：269(M⁺-1)

H-NMR(DMSO)：δ2.265(s，3H)；7.68(d，2H)；7.76(d，2H)；10.83(s，1H)

IR：3302，2220，1634，1593，1552，1419，1324，1247，1158，1114，1072，971，843，686cm^-1。

实施例4

泰瑞米特的制备

投料配比，操作同实施例1，用浓硫酸代替浓盐酸。过滤、干燥得泰瑞米特粗品。收率为95-98％。

重结晶后泰瑞米特纯度≥99.8％(HPLC)。

Mp：228-232℃

Mass：269(M⁺-1)

H-NMR(DMSO)：δ2.265(s，3H)；7.68(d，2H)；7.76(d，2H)；10.83(s，1H)

IR：3302，2220，1634，1593，1552，1419，1324，1247，1158，1114，1072，971，843，686cm^-1。

对比例1

投料配比同实施例1，在10℃条件下，分别在反应2hr，3hr，4hr三个时间点TLC检测，起始物料点仍然存在。

补加240ml水后，溶液仍有大量白色絮状物。过滤掉絮状物，滤液加盐酸酸化，析出固体。

过滤，干燥后的泰瑞米特粗品。收率85％左右。

对比例2

投料配比同实施例1，反应温度设定为60℃，反应1.5hrTLC监测起始物料点消失。后续操作同实施例1.

重结晶后泰瑞米特纯度为98.9％。高温、碱性条件下产品遭到破坏。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种泰瑞米特的制备方法，其特征在于，所述制备方法以来氟米特为原料，经开环反应、酸化反应后制备泰瑞米特，其中，所述开环反应在碱的水溶液中进行。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将酸化反应后制得的泰瑞米特经重结晶制得纯品泰瑞米特的步骤。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾。

4.如权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述来氟米特与所述碱的水溶液的重量比为1:15-1:35。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱的水溶液的浓度为0.3-0.7mol/L。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述开环反应的温度为15-50℃。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸化反应中采用的酸化剂为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或两种以上的组合。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述来氟米特与所述酸化反应中采用的酸化剂重量比为1:0.8-1:2。

9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶采用的溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或两种以上的混合溶液。

10.如权利要求2或9所述的制备方法，其特征在于，所述泰瑞米特与所述重结晶采用的溶剂的重量比为1：15-1:20。