CN101531611A - 一种高纯度的氨布洛芬的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度的氨布洛芬的制备方法，包括以下步骤：(1)酰氯化反应：如式(II)所示的布洛芬在溶剂甲苯中，以二甲基甲酰胺为催化剂，与SOCl2在60～90℃下搅拌反应4～10小时，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得布洛芬酰氯粗品；(2)酰胺化反应：将布洛芬酰氯粗品用CH2Cl2溶解，在冰浴下，缓慢滴入溶有乙醇胺与K2CO3的CH2Cl2的悬浊液中，然后室温下反应6～24小时，反应结束后，反应液分离处理得到如式(I)所示的氨布洛芬。本发明提供的高纯度的氨布洛芬的制备方法，氨布洛芬产品纯度高，通常可到93％以上，甚至可以达到99％以上，不需再度提纯，利于医药生产；本发明所述的制备方法，产品收率高，原料利用率高，节省成本，制备流程简单，易于工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种抗炎镇痛药——氨布洛芬的制备方法。
(二)背景技术
氨布洛芬(CAS：82821-47-4，aminoprofen，Mabuprofen)，化学名：N-(-羟乙基)-dl-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺，是Aldounion公司开发的布洛芬酰胺类衍生物。氨布洛芬具有良好的抗炎镇痛和抗关节疼痛的作用，且对肠道无明显刺激作用。该药已于1990年在西班牙上市。
在专利ES2023585中，先将布洛芬与甲醇反应生成布洛芬甲酯，然后再与乙醇胺在120℃下反应6小时除去CH3OH、得到氨布洛芬，收率为85％，此方法过程复杂，且容易生成混合物，不易提纯。在专利ES2028601中，先将布洛芬与乙醇胺成盐，回流24小时、脱水生成氨布洛芬，收率为86％，此方法虽较为简单，但需回收大量的乙醇胺，经济性不佳。张嫡群(中国医药工业杂志，1994，25(12)，534.)在ES2028601的基础上进行了改进，将布洛芬酰氯化后，以K2CO3为缚酸剂、以乙醇胺为溶剂，75℃下反应1.5小时，收率88.5％，此方法同样用到了大量的乙醇胺，不易回收，不适合工业化生产。而且上述方法的收率不高，得到氨布洛芬产品纯度也不高，若应用于医药生产，还需要进一步提纯结晶。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度的氨布洛芬的制备方法。
本发明采用的技术方案是：(1)酰氯化反应：如式(II)所示的布洛芬在溶剂甲苯中，以二甲基甲酰胺(DMF)为催化剂，与SOCl2在60～90℃下搅拌反应4～10小时，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得布洛芬酰氯粗品；(2)酰胺化反应：将布洛芬酰氯粗品用CH2Cl2溶解，在冰浴下，缓慢滴入溶有乙醇胺与K2CO3的CH2Cl2的悬浊液中，然后室温下反应6～24小时，反应结束后，反应液分离处理得到如式(I)所示的氨布洛芬；
本发明的反应式如下式所示。
本发明所述的酰氯化反应中，式(II)所示的布洛芬、二甲基甲酰胺、SOCl2的物质的量之比为1：0.02～0.10：1.0～3.0，优选为1：0.03～0.10：1.8～2.2。
所述的酰氯化反应中，甲苯的用量以布洛芬的物质的量计为1000～3000ml/mol，优选为1400～1800ml/mol。
本发明所述的酰氯化反应，反应温度为60～90℃，优选为70～85℃。反应时间为4～10小时，优选为6～8小时。
本发明所述的酰胺化反应中，乙醇胺、K2CO3与布洛芬的物质的量之比为1.0～3.0：0.8～2.0：1，优选为1.8～2.2：0.9～1.2：1。
所述的酰胺化反应中，CH2Cl2的总用量以布洛芬物质的量计为1000～3000ml/mol，优选为1400～1800ml/mol。
本发明所述的酰胺化反应，反应温度为室温，反应时间为6～24小时，优选为12小时。
本发明所述的酰胺化反应中，反应液分离处理步骤为：依次用饱和NaHCO3溶液、1M HCl、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到氨布洛芬产品。
较为具体的，推荐本发明所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，按照以下步骤进行：(1)酰氯化反应：如式(II)所示的布洛芬在溶剂甲苯中，以二甲基甲酰胺为催化剂，与SOCl2在70～85℃下搅拌反应6～8小时，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得布洛芬酰氯粗品；所述的布洛芬、二甲基甲酰胺、SOCl2的物质的量之比为1：0.03～0.10：1.8～2.2；所述的甲苯的用量以布洛芬的物质的量计为1400～1800ml/mol；(2)酰胺化反应：将布洛芬酰氯粗品用CH2Cl2溶解，在冰浴下，缓慢滴入溶有乙醇胺与K2CO3的CH2Cl2的悬浊液中，然后室温下反应12小时，反应结束后，依次用饱和NaHCO3溶液、1M HCl、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到氨布洛芬产品；所述乙醇胺、K2CO3与布洛芬的物质的量之比为1.8～2.2：0.9～1.2：1；CH2Cl2的总用量为以布洛芬的物质的量计为1400～1800ml/mol。
本发明所述的氨布洛芬的制备方法的有益效果主要体现在：(1)、提供了一种新的高纯度的氨布洛芬的制备方法，用本发明提供的制备方法，得到的氨布洛芬产品纯度高，通常可到93％以上，甚至可以达到99％以上，不需再度提纯，利于医药生产；(2)、本发明所述的制备方法，产品收率高，原料利用率高，节省成本，制备流程简单，易于工业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率94.4％，纯度为99.1％(GC，归一化法)。
1H-NMR(CDCl3)：δ ppm：0.912(d，6H，J＝6.5Hz，-CH3)，1.526(d，3H，J＝7.5Hz，-CH3)，1.861(m，1H，-CH)，2.464(d，2H，J＝7.0Hz，-CH2)，3.163(s，1H，OH)，3.358(m，2H，-CH2)，3.575(q，1H，J＝7.0Hz，-CH)，3.654(t，2H，J＝5.0Hz，-CH2)，5.930(s，1H，-NH)，7.129(d，2H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.205(d，2H，J＝8.0，Ar-H)。
实施例2：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，60℃下搅拌反应10小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率45.2％，纯度为93.2％(GC，归一化法)。
实施例3：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，90℃下搅拌反应4小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率78.6％，纯度为94.7％(GC，归一化法)。
实施例4：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下6小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率90.1％，纯度为98.2％(GC，归一化法)。
实施例5：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下24小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率94.3％，纯度为98.9％(GC，归一化法)。
实施例6
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF1滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率92.5％，纯度为97.3％(GC，归一化法)。
实施例7：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF3滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率94.1％，纯度为98.8％(GC，归一化法)。
实施例8：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯20ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率78.8％，纯度为96.3％(GC，归一化法)。
实施例9：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯60ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率93.6％，纯度为98.5％(GC，归一化法)。
实施例10：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(2.36g，0.02mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率67.5％，纯度为89.7％(GC，归一化法)。
实施例11：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(7.08g，0.06mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率92.3％，纯度为96.1％(GC，归一化法)。
实施例12：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用15ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(5ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率75.2％，纯度为91.3％(GC，归一化法)。
实施例13：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用40ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(20ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率93.6％，纯度为97.8％(GC，归一化法)。
实施例14：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(1.2g，0.02mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率68.9％，纯度为98.6％(GC，归一化法)。
实施例15：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(3.6g，0.06mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率89.3％，纯度为98.2％(GC，归一化法)。
实施例16：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.24g，0.016mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率90.3％，纯度为97.81％(GC，归一化法)。
实施例17：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(5.6g，0.04mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率94.3％，纯度为99.0％(GC，归一化法)。
比较例1：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应5小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与三乙胺(1.4g，0.02mol)的溶液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率74.3％，纯度为91.2％(GC，归一化法)。
比较例2：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加吡啶2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与三乙胺(1.4g，0.02mol)的溶液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率85.2％，纯度为90.4％(GC，归一化法)。
比较例3：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加N，N-二甲基苯胺2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与三乙胺(1.4g，0.02mol)的溶液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率81.3％，纯度为86.4％(GC，归一化法)。
比较例4：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加三乙胺2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与三乙胺(1.4g，0.02mol)的溶液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率76.1％，纯度为85.6％(GC，归一化法)。
比较例5：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与三氯甲烷30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，回流下搅拌反应5小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与吡啶(1.6g，0.02mol)的溶液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率72.3％，纯度为40.5％(GC，归一化法)。
比较例6：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与三氯甲烷30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，回流下搅拌反应5小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与N，N-二甲基苯胺(2.4g，0.02mol)的溶液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率88.4％，纯度为72.3％(GC，归一化法)。
比较例7：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与丙酮30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，回流下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率63.6％，纯度为82.4％(GC，归一化法)。
比较例8：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与丁酮30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，回流下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率52.6％，纯度为82.4％(GC，归一化法)。
比较例9：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与四氢呋喃30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，回流下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率25.6％，纯度为78.6％(GC，归一化法)。
比较例10：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与乙腈30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，回流下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率30.2％，纯度为72.1％(GC，归一化法)。
比较例11：
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g，0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF2滴，加入SOCl2(4.72g，0.04mol)，80℃下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20ml丙酮溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于丙酮(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2CO3(2.8g，0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30ml×2)、1M HCl(30ml×2)及饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率67.3％，纯度为88.9％(GC，归一化法)。
Claims (10)
1.一种高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：(1)酰氯化反应：如式(II)所示的布洛芬在溶剂甲苯中，以二甲基甲酰胺为催化剂，与SOCl2在60～90℃下搅拌反应4～10小时，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得布洛芬酰氯粗品；(2)酰胺化反应：将布洛芬酰氯粗品用CH2Cl2溶解，在冰浴下，缓慢滴入溶有乙醇胺与K2CO3的CH2Cl2的悬浊液中，然后室温下反应6～24小时，反应结束后，反应液分离处理得到如式(I)所示的氨布洛芬；
2.如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所述的酰氯化反应中，式(II)所示的布洛芬、二甲基甲酰胺、SOCl2的物质的量之比为1：0.02～0.10：1.0～3.0。
3.如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所述的酰氯化反应中，式(II)所示的布洛芬、二甲基甲酰胺、SOCl2的物质的量之比为1：0.03～0.10：1.8～2.2。
4、如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所述的酰氯化反应中，甲苯的用量以布洛芬的物质的量计为1000～3000ml/mol。
5.如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所述的酰氯化反应中，反应温度为70～85℃，反应时间为6～8小时。
6.如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所述的酰胺化反应中，乙醇胺、K2CO3与布洛芬的物质的量之比为1.0～3.0：0.8～2.0：1。
7.如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所述的酰胺化反应中，CH2Cl2的总用量以布洛芬物质的量计为1000～3000ml/mol。
8.如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所述的酰胺化反应中，反应温度为室温，反应时间为12小时。
9.如权利要求1～7之一所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所述的酰胺化反应中，反应液分离处理步骤为：依次用饱和NaHCO3溶液、1M HCl、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到氨布洛芬产品。
10.如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：(1)酰氯化反应：如式(II)所示的布洛芬在溶剂甲苯中，以二甲基甲酰胺为催化剂，与SOCl2在70～85℃下搅拌反应6～8小时，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得布洛芬酰氯粗品；所述的布洛芬、二甲基甲酰胺、SOCl2的物质的量之比为1：0.03～0.10：1.8～2.2；所述的甲苯的用量以布洛芬的物质的量计为1400～1800ml/mol；(2)酰胺化反应：将布洛芬酰氯粗品用CH2Cl2溶解，在冰浴下，缓慢滴入溶有乙醇胺与K2CO3的CH2Cl2的悬浊液中，然后室温下反应12小时，反应结束后，依次用饱和NaHCO3溶液、1M HCl、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到氨布洛芬产品；所述乙醇胺、K2CO3与布洛芬的物质的量之比为1.8～2.2：0.9～1.2：1；CH2Cl2的总用量为以布洛芬的物质的量计为1400～1800ml/mol。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090916 |