TW202000668A - 製備可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於製備3-取代1,2,4-三唑化合物作為sGC刺激劑及其合成前驅體之新穎方法。

Description

製備可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑之方法
本發明係關於製備可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)刺激劑之新穎方法。
刺激可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之化合物可用於治療多種疾病及病狀，在該等疾病及病狀中氧化氮(NO)或環狀鳥苷3',5'-單磷酸酯(cGMP)之濃度升高或兩者皆有所升高，或其中需要上調NO路徑。此等疾病及病狀包括但不限於肺高血壓、動脈高血壓、心臟衰竭、動脈粥樣硬化、發炎、血栓、腎纖維化及腎衰竭、肝硬化、勃起障礙、女性性障礙、與糖尿病相關之病症、眼部病症及其他相關心血管病症。相對於靶向異常NO路徑或對抗其中上調NO路徑為有益的疾病之其他現行替代性療法，sGC刺激劑提供相當大的優勢。
sGC刺激劑揭示於美國申請案序列號15/693,758中，其全部教示內容以引用之方式併入本文中。新型治療劑之成功商業化需要以高產率及高純度製備該治療劑之有效方法。因此，仍然需要較高效且適合於大規模製程之製備sGC刺激劑的改良方法。
本發明提供製備3-取代1,2,4-三唑化合物作為sGC刺激劑及其合成前驅體之多種方法。與先前所揭示之方法相比，本發明方法可以較高產率及高純度製造sGC刺激劑。特定而言，本發明方法可經由縮短的、較實用且較高產之合成工序來製造sGC刺激劑，該合成工序以高得多的純度提供最終產物，同時排除所有層析純化及使用有害肼作為試劑(因此較適於大規模製造)。此等方法較適合於大規模製程。
在第一態樣中，本文揭示一種製備3-取代1,2,4-三唑化合物之方法，其包含在鹼存在下使脒腙(amidrazone)化合物與羧酸、活化酯、硫酯、酸鹵化物、硫醯基鹵化物或酸酐反應。當使用羧酸時，亦存在活化劑。脒腙化合物包含鍵結至視情況經取代之芳基或雜芳基之脒腙；3-取代1,2,4-三唑化合物之3位處的取代基為鍵結至脒腙化合物之視情況經取代之芳基或雜芳基；且3-取代1,2,4-三唑化合物可視情況在5位處經取代。
本發明方法可宜用於製備揭示於美國申請案序列號15/693,758中之3-取代1,2,4-三唑化合物。特定而言，第一態樣之第一實施例為一種製備由下式IA表示之3-取代1,2,4-三唑化合物：
Figure 02_image001
或其鹽之方法。該方法包含在鹼存在下使由下式IIA表示之脒腙化合物：
Figure 02_image004
或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。式IA、式IIA、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之變量的值定義如下： 環E及環A形成分子之核心且為芳族；X及Y之各個例獨立地選自N、NRn 及C；其中最多4個X及Y之個例同時為N且Rn 為H或C1-6 烷基； W i)不存在，其中JB 直接連接至含兩個J基團之碳原子，各J獨立地為氫或甲基，n為1且JB 為視情況經至多9個氟之個例取代之C1-7 烷基鏈；或 ii)為環B，其為苯基、C3-7 環烷基環或含有1或2個環氮原子之5員或6員雜芳基環； 其中當環B為苯基或5員或6員雜芳基環時；各J獨立地為氫或甲基；n為選自0至3之整數；且各JB 獨立地選自鹵基、-CN、C1-6 脂族、-ORB 及C3-8 環脂族環；及 其中當環B為C3-7 環烷基環時；各J為氫；n為選自0至3之整數且各JB 獨立地選自鹵基、-CN、C1-6 脂族及-ORB1 ； 其中為C1-6 脂族之各JB 及為C3-8 環脂族環之各JB 視情況且獨立地經至多3個R3 之個例取代； 各RB 獨立地為C1-6 脂族或C3-8 環脂族環；該RB 視情況且獨立地經至多3個R3a 之個例取代； 各RB1 獨立地選自氫、C1-6 脂族及C3-8 環脂族環；其中該C1-6 脂族中之每一者及該C3-8 環脂族環中之每一者視情況且獨立地經至多3個R3b 之個例取代； 在各個例中，各R3 、R3a 及R3b 獨立地選自鹵基、-CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、-O(C1-4 烷基)及-O(C1-4 鹵烷基)； p為選自1、2及3之整數； 各JC 獨立地選自氫、鹵基、C1-4 脂族、C1-4 烷氧基及-CN；其中各該C1-4 脂族及C1-4 烷氧基視情況且獨立地經至多3個C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、-OH或鹵基之個例取代； R11 為H；-NRa2 Rb2 ；-C(O)NRa2 Rb2 ；-C(O)R15a ；-CN；視情況且獨立地經出現0至2次之Rb2 取代的C2-6 烯基；視情況且獨立地經出現0至2次之Rb2 取代的C2-6 炔基；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的C1-6 烷基；視情況且獨立地經出現0至5次之R15 取代的C1-6 烷氧基；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的苯基；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的5員至6員雜芳基；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的C3-8 環烷基或視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的3員至8員雜環基；其中該5員至6員雜芳基中之每一者及該3員至8員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O及S的環雜原子； R15 為鹵基；-ORb2 ；-SRb2 ；-NRa2 Rb2 ；-C(O)Rb2 ；-C(O)NRa2 Rb2 ；-NRb2 C(O)ORb2 ；-OC(O)NRa2 Rb2 ；C2-4 烯氧基；視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的C3-8 環烷基；視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的苯基；視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的5員或6員雜芳基或視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的3員至10員雜環基；其中該5員或6員雜芳基環中之每一者及該3員至10員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O及S之環雜原子； R15a 為視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的C3-8 環烷基；視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的苯基；視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的5員或6員雜芳基或視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的3員至10員雜環基；其中該5員或6員雜芳基環中之每一者及該3員至10員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O及S之環雜原子； 各R18 獨立地選自鹵基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及苯基； Ra2 為氫、-C(O)Rb2 、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基； Rb2 為氫、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基； X'為鹵化物； OE'為活化酯之離去基； SR'為硫酯之離去基； R"為C(O)R11 、C(O)R11a 、N=CR11b R11c 、P(O)(OH)2 或PH(O)OH； R11a 為C1-6 烷基； R11b 及R11c 各自獨立地為C1-6 烷基或苯基，或R11b 及R11c 與其所附接之碳原子一起形成C4-6 環烷基；及 G1 為脒腙保護基。
在第二態樣中，本發明提供用於本發明方法的合成中間物。第二態樣之第一實施例為由下式IIA表示之化合物：
Figure 02_image006
或其鹽，其中： 環E及環A形成分子之核心且為芳族；X及Y之各個例獨立地選自N、NRn 及C；其中最多4個X及Y之個例同時為N且Rn 為H或C1-6 烷基； W i)不存在，其中JB 直接連接至含兩個J基團之碳原子，各J獨立地為氫或甲基，n為1且JB 為視情況經至多9個氟之個例取代之C1-7 烷基鏈；或 ii)為環B，其為苯基、C3-7 環烷基環或含有1或2個環氮原子之5員或6員雜芳基環； 其中當環B為苯基或5員或6員雜芳基環時；各J獨立地為氫或甲基；n為選自0至3之整數；且各JB 獨立地選自鹵基、-CN、C1-6 脂族、-ORB 及C3-8 環脂族環；及 其中當環B為C3-7 環烷基環時；各J為氫；n為選自0至3之整數且各JB 獨立地選自鹵基、-CN、C1-6 脂族及-ORB1 ； 其中為C1-6 脂族之各JB 及為C3-8 環脂族環之各JB 視情況且獨立地經至多3個R3 之個例取代； 各RB 獨立地為C1-6 脂族或C3-8 環脂族環；該RB 視情況且獨立地經至多3個R3a 之個例取代； 各RB1 獨立地選自氫、C1-6 脂族及C3-8 環脂族環；其中該C1-6 脂族中之每一者及該C3-8 環脂族環中之每一者視情況且獨立地經至多3個R3b 之個例取代； 在各個例中，各R3 、R3a 及R3b 獨立地選自鹵基、-CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、-O(C1-4 烷基)及-O(C1-4 鹵烷基)； p為選自1、2或3之整數； 各JC 獨立地選自氫、鹵基、C1-4 脂族、C1-4 烷氧基及-CN；其中各該C1-4 脂族及C1-4 烷氧基視情況且獨立地經至多3個C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、-OH或鹵基之個例取代；及 G1 為脒腙保護基或其鹽。
相關申請案
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2018年3月7日申請之美國臨時申請案第62/639,642號之申請日之權益，其全部內容以引用之方式併入本文中。
現將詳細參考本發明之某些實施例，其實例在隨附結構及式中加以說明。雖然本發明將結合所列舉之實施例描述，但應理解其並不意欲將本發明限於彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物，其可包括在如申請專利範圍所界定之本發明範疇內。熟習此項技術者將認識到類似或等效於本文所描述之方法及材料的多種方法及材料，其可用於本發明之實踐中。
應理解，本文所描述的實施例中之任一者可與本發明之一或多個其他實施例組合，除非明確否定或不當。實施例之組合並不限於由多個附屬技術方案所主張之彼等特定組合。定義
出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表，CAS版，及Handbook of Chemistry and Physics，第75版，1994來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, Smith, M.B.及March, J.(編), John Wiley & Sons，紐約: 2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文中所描述，式IA或式IIA化合物可視情況經一或多個取代基取代，諸如下文大致說明的或本發明之具體類別、子類別及種類所例示。片語「視情況經取代」可與片語「經取代或未經取代」互換使用。一般而言，術語「取代」係指用指定取代基之基團置換既定結構中之一或多個氫基。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可在該基團之各可取代位置處具有一取代基。除非另外指定，否則當既定結構中超過一個位置可經超過一個選自指定基團之取代基取代時，在各位置處該取代基可為相同的或不同的。術語「視情況且獨立地」可用以描述此情形。作為一實例，本文所揭示之一個取代基為R11 ，在其他選擇中，其亦可為視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的C1-6 。在此情況下，C1-6 烷基可「視情況經取代」：其可未經取代(亦即，R15 出現0次)或經取代(亦即，R15 出現1次、2次或3次)。當R15 出現多次(例如2次)時，各R15 可為相同的取代基(例如兩個氟原子)或不同的取代基(例如-OH及氯)。如對於一般熟習此項技術者將顯而易見的，諸如-H、鹵素、-NO2 、-CN、-OH、-NH2 或-OCF3 之基團並非可取代基團。
如本文所用，片語「至多」係指零或等於或小於該片語之後的數值之任何整數數值。舉例而言，「至多3」意謂0、1、2及3中之任一者。如本文中所描述，原子之指定數值範圍包括其中之任何整數。舉例而言，具有1至4個原子之基團可具有1、2、3或4個原子。具有0至3個原子之基團可具有0、1、2或3個原子。當任何變量在任何位置處出現超過一次時，其每次出現時的定義與其它各次出現時的定義無關。
諸如式IA或式IIA化合物或本文中所揭示之其他化合物之化合物可以其游離形式(例如非晶形式或結晶形式或多晶型物)存在。在某些條件下，化合物亦可形成共形成體(co-form)。如本文所用，術語共形成體與術語多組分結晶形式同義。藉由形成混合物之搭配物之間的pK之差異大小來測定鹽之形成。出於本發明之目的，化合物包括醫藥學上可接受之鹽，即使術語「醫藥學上可接受之鹽」並未明確指出。
除非異構物中僅一者經特定繪製或命名，否則本文所描繪之結構亦意欲包括結構之所有立體異構(例如，對映異構、非對映異構、構型異構(atropoisomeric)及順反異構)形式；例如，各不對稱中心之R 及S 組態、各不對稱軸之Ra 及Sa 組態、(Z) 及(E) 雙鍵組態以及順式 及反式 構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及外消旋體及對映異構體、非對映異構體以及順反異構體(雙鍵或構形)之混合物處於本發明之範疇內。除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構形式亦處於本發明之範疇內。
本發明亦涵蓋經同位素標記之化合物，其等同於本文中所列舉之彼等化合物，但事實上一或多個原子經原子質量或質量數與自然界中通常發現的原子質量或質量數不同之原子置換。如所指定之任何具體原子或元素的所有同位素均涵蓋於本發明化合物及其用途之範疇內。可併入至本發明化合物中的例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P、33 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。本發明之某些經同位素標記之化合物(例如經3 H或14 C標記之彼等者)適用於化合物及/或受質組織分佈分析。氚化(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)同位素因其易於製備及可偵測性而適用。另外，用諸如氘(亦即，2 H)之較重同位素取代可得到某些由更高代謝穩定性產生之治療優勢(例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求)且因此在一些情況下為較佳的。諸如15 O、13 N、11 C及18 F之正電子發射同位素適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢查受質受體佔有率。本發明之經同位素標記的化合物一般可藉由遵循與下文中之流程及/或實例中所揭示之程序類似的程序，藉由用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
如本文所用，術語「脂族」或「脂族基團」或「脂族鏈」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即，非分支鏈)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈。除非另外指定，否則脂族基團含有1至20個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1至10個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1至8個脂族碳原子。在另其他實施例中，脂族基團含有1至6個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1至4個脂族碳原子，且在又其他實施例中，脂族基團含有1至3個或1至2個脂族碳原子。適合之脂族基團包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基。脂族基團之特定實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、乙烯基、第二丁基、第三丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔及類似者。脂族基團將由術語「Cx-y 脂族」表示；其中x及y為形成該脂族鏈之碳原子的最小數目及最大數目。
如本文所用，術語「烷基」(如在「烷基鏈」或「烷基基團」中)係指飽和直鏈或分支鏈單價烴基。除非另外指定，否則烷基基團含有1至20個碳原子(例如1至20個碳原子、1至10個碳原子、1至8個碳原子、1至7個碳原子、1至6個碳原子、1至4個碳原子或1至3個碳原子)。烷基基團之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基(s-butyl/sec -butyl)、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基及類似者。烷基基團將由術語「Cx-y 烷基」表示；其中x及y為形成該烷基鏈之碳原子的最小數目及最大數目。
術語「烯基」(如在「烯基鏈」或「烯基基團」中)係指具有至少一個不飽和位點(亦即，碳-碳sp2 雙鍵)之直鏈或分支鏈單價烴基，其中烯基包括具有「順式」及「反式」定向或替代地「E」及「Z」定向之基團。除非另外指定，否則烯基含有2至20個碳原子(例如2至20個碳原子、2至10個碳原子、2至8個碳原子、2至6個碳原子、2至4個碳原子或2至3個碳原子)。實例包括但不限於乙烯基、烯丙基及類似者。烯基基團將由術語「Cx-y 烯基」表示；其中x及y為形成該烯基鏈之碳原子的最小數目及最大數目。
術語「炔基」(如在「炔基鏈」或「炔基基團」中)係指具有至少一個不飽和位點(亦即，碳-碳sp參鍵)之直鏈或分支鏈單價烴基。除非另外指定，否則炔基基團含有2至20個碳原子(例如2至20個碳原子、2至10個碳原子、2至8個碳原子、2至6個碳原子、2至4個碳原子或2至3個碳原子)。實例包括但不限於乙炔基、丙炔基及類似者。炔基基團將由術語「Cx-y 炔基」表示；其中x及y為形成該炔基鏈之碳原子的最小數目及最大數目。
術語「環脂族」(或「非芳族碳環」、「非芳族碳環基」、「非芳族碳環的」或「環脂族環」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元但並非芳族之環烴，且其具有附接於分子之其餘部分上的單一附接點。在一個實施例中，術語「環脂族」係指單環C3-8 烴或單環C3-12 烴。環脂族環將由術語「Cx-y 環脂族」表示；其中x及y為形成該環脂族環之碳原子的最小數目及最大數目。適合之環脂族基團包括但不限於環烷基、環烯基及環炔基。環脂族基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、降𦯉基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基及類似者。
如本文所用，「環烷基」或「環烷基環」係指完全飽和且具有附接於分子之其餘部分上的單一附接點之環系統。在一個實施例中，術語「環烷基」係指單環C3 -12 飽和烴。舉例而言，術語「環烷基」係指單環C3 -7 飽和烴或單環C3 -8 飽和烴。適合之環烷基基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降𦯉基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基及類似者。環烷基環將由術語「Cx-y 環烷基」表示，其中x及y為形成該環烷基環之碳原子之最小數目及最大數目。
如本文所用，「芳基」係指經取代或未經取代之單環芳族基團，其中環之各原子為碳。環較佳為5員至7員環，更佳為6員環。芳基基團包括但不限於苯基、苯酚、苯胺及類似者。術語「芳基」亦包括具有兩個或多於兩個環之「多環基」、「多環」及「多環的」環系統，在該等環中兩個或兩個多於原子為兩個鄰接環所共有(例如環為「稠環」)，其中至少一個環為芳族，例如其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基或芳族環。在一些較佳實施例中，多環具有2至3個環。在某些較佳實施例中，多環環系統具有兩個環狀環，其中兩個環均為芳族。多環之環中之每一者可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環之各環在環中含有3至10個，較佳5至7個碳原子。舉例而言，芳基基團包括但不限於苯基(苯)、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基及萘基以及苯并稠合的碳環部分(諸如5,6,7,8-四氫萘基)及類似者。在一些實施例中，芳基為單環芳族基團。在一些實施例中，芳基為雙環芳族基團。在一些實施例中，芳基為三環芳族基團。
如本文所用，「雜環」(或「雜環基」或「雜環的」或「雜環環」)」係指其中一或多個環成員為獨立選擇之雜原子的環系統，其為完全飽和的或含有一或多個不飽和單元但其並非芳族，且其具有附接於分子之其餘部分上的單一附接點。除非另外指定，否則在整個本發明中雜環作為「非芳族雜環」之同義詞使用。在一些個例中，該術語可用於片語「芳族雜環」中，且在此情況下其應指如下文所定義之「雜芳基基團」。在一些實施例中，雜環具有3至8個環成員或3至10個環成員，其中一或多個環成員為獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。在其他實施例中，雜環可為具有3至7個環成員(2至6個碳原子及1至4個雜原子)之單環。舉例而言，至多3個環雜原子獨立地選自氮、氧或硫。
雜環環之實例包括但不限於以下單環：2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-(N-嗎啉基)、3-(N-嗎啉基)、4-(N-嗎啉基)、2-(N-硫代嗎啉基)、3-(N-硫代嗎啉基)、4-(N-硫代嗎啉基)、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑啶基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基及5-咪唑啶基。
單獨使用或作為如「雜芳基烷基」或「雜芳基烷氧基」中的較大部分之部分使用之術語「雜芳基」(或「雜芳族」或「雜芳基基團」或「芳族雜環」或「雜芳基環」)係指為芳族的且含有一或多個環雜原子(例如一或兩個環氮原子)之環，其具有5個與6個之間的環成員且其具有附接於分子之其餘部分上的單一附接點。雜芳基環包括但不限於以下單環：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基及5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基。
術語「環原子」係指為芳族環、環脂族環、雜環或雜芳基環之環部分的原子，諸如C、N、O或S。「可取代環原子」為鍵結至至少一個氫原子之環碳或氮原子。氫可視情況經適合之取代基置換。因此，術語「可取代環原子」並不包括兩個環稠合時共用的環氮或碳原子。另外，當結構描繪環碳或氮原子已附接至除氫以外之一或多個部分且沒有氫可供取代時，「可取代環原子」並不包括環碳或氮原子。
「雜原子」係指氧、硫、氮中之一或多者，包括氮、硫之任何氧化形式、任何鹼性氮之四級銨化形式或雜環或雜芳基環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR+ (如在經N取代之吡咯啶基中)。
在一些實施例中，獨立出現兩次之變量可與各變量所結合之原子一起形成5員至8員芳基或雜芳基環或3員至8員環脂族環(例如4員至6員環烷基)或雜環基。當獨立出現兩次之取代基與各變量所結合之原子一起時，所形成的例示性環包括但不限於以下：a)獨立出現兩次之取代基結合至同一原子且與該原子一起形成環，其中出現之兩個取代基均與其所結合之原子一起形成雜環基、雜芳基、環脂族環或芳基環，其中基團藉由單一附接點附接至分子之其餘部分；及b)獨立出現兩次之取代基結合至不同原子且與彼等原子皆在一起形成雜環基、雜芳基、環脂族環或芳基環，其中所形成之環具有兩個與分子之其餘部分附接的附接點。
應瞭解，當獨立出現兩次之取代基與各取代基所結合之原子一起時，可形成多種其他環，且上文詳述之實例並不意欲為限制性的。
如本文中所描述，自取代基至多環系統內的一個環之中心繪製之鍵(如下文所示)表示取代基在多環系統內之環中之任一者的任何可取代位置處之取代。舉例而言，式D3 表示式D4 中所示之位置中之任一者中的可能的取代：
Figure 02_image008
然而，若多環系統中之兩個環各自具有自各環之中心繪製的不同取代基，則除非另外指定，否則各取代基僅表示其所附接之環上的取代。舉例而言，在式D6 中，Y為僅環A之視情況存在之取代基，且X為僅環B之視情況存在之取代基。
Figure 02_image010
如本文所用，術語「烷氧基」係指如先前所定義之烷基基團，其經由氧(「烷氧基」亦即-O-烷基)原子附接至分子或附接至另一鏈或環。術語「烯氧基」係指如先前所定義之烯基基團，其經由氧(「烯氧基」亦即-O-烯基)原子附接至分子或附接至另一鏈或環。
如本文所用，術語「鹵基」、「鹵素」及「鹵化物」意謂氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵脂族」及「鹵烷氧基」意謂視情況經一或多個鹵素原子取代的烷基、烯基、脂族或烷氧基。舉例而言，C1-3 鹵烷基可為-CFHCH2 CHF2 且C1-2 鹵烷氧基可為-OC(Br)HCHF2 。此術語包括全氟烷基，諸如-CF3 及-CF2 CF3 。
如本文所用，術語「氰基」係指-CN或-C≡N。
術語「羥基(hydroxyl/hydroxy)」係指-OH。
如本文所用，單獨使用或與另一基團結合使用之「羰基」係指-C(O)-或-C(O)H。舉例而言，如本文所用，「烷氧羰基」係指諸如-C(O)O(烷基)。
如本文所用，「側氧基」係指=O，其中側氧基通常但並非始終附接至碳原子(例如其亦可附接至硫原子)。脂族鏈可視情況間雜有羰基或可視情況經側氧基取代，且兩種表述均指同一者：例如-CH2 -C(O)-CH3 。當「側氧基」列舉為環或另一部分或基團(例如烷基鏈)上之可能的取代基時，應理解，該側氧基中之氧與其所附接之環或部分之間的鍵將為雙鍵，儘管有時其可能一般用單線繪製。
如本文所用，「羧酸」為含有羧基(-C(=O)-OH)基團之有機化合物。
如本文所用，「活化酯」係指易於由胺基或脒腙基置換之酯基。舉例而言，活化酯基團主要具有-C(=O)OE'基團，其中-OE'為可易於置換之良好離去基。舉例而言，-OE'係選自-O-(CH2 CF3 )、-O-(硝苯基) (例如2-硝苯基或4-硝苯基)、-O-(二硝苯基) (例如2,4-二硝苯基酯)、-O-(三氯苯基) (例如2,4,5-三氯苯基)、-O-(五氟苯基)、-O-(磺基-四氟苯基) (例如4-磺基-2,3,5,6-四氟苯基)、-O-(丁二醯亞胺基)、-O-(苯并三唑)、-O-(7-氮雜苯并三唑)、-O-(鄰苯二甲醯亞胺基)、-O-(5-降冰片烯-內-2,3-二甲醯亞胺)或-O-(磺基-丁二醯亞胺基)。具體而言，-OE'為-O-(CH2 CF3 )。在一個實施例中，活化酯為CF3 C(=O)OCH2 CF3 。
如本文所用，「硫酯」係指易於由胺基或脒腙基置換之硫酯基。舉例而言，硫酯基主要具有-C(=O)SR'基團，其中-SR'為可易於置換之良好離去基。
如本文所用，「酸鹵化物」為含有-C(=O)-X之有機化合物，其中X為鹵素。
如本文所用，「硫醯基鹵化物」為含有-C(=S)-X之有機化合物，其中X為鹵素。
如本文所用，「酸酐」為具有兩個鍵結至同一氧原子之醯基的有機化合物。亦包括混合酐，其中兩個醯基中之一者源於磷酸、膦酸或肟基。
如本文所用，「脒腙」為含有-C(=NH)-NH-NH-部分之有機化合物。
如本文所用，「鹼」為供給電子或氫氧根離子或接受質子之化合物。例示性鹼可包括但不限於三烷基胺(例如三甲胺)、烷氧化物(例如NaOMe)、鹼金屬氫氧化物(例如LiOH、NaOH或KOH)、鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、磷氮烯、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、胍、1,1,3,3-四甲基胍、視情況經取代之吡啶(例如4-二甲胺基吡啶(DMAP))或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)。在一個實施例中，鹼係選自胺、脒、胍、經取代之吡啶或磷氮烯鹼。具體而言，鹼為胺、脒、胍或經取代之吡啶鹼，且係選自三烷基胺(例如三甲胺)、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、胍、1,1,3,3-四甲基胍、視情況經取代之吡啶(例如4-二甲胺基吡啶(DMAP))或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)。在一個實施例中，鹼係選自三烷基胺、碳酸鹽、磷氮烯、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、胍、1,1,3,3-四甲基胍、視情況經取代之吡啶或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)。在一個實施例中，鹼為DMAP。在另一實施例中，鹼為DABCO。
另外，例示性鹼可包括鹼金屬氫氧化物(例如NaOH、KOH及LiOH)、鹼金屬烷氧化物(例如NaOMe、NaOEt、KOMe及KOEt)。在一個實施例中，第二鹼係選自三烷基胺(例如三甲胺)、烷氧化物(例如NaOMe、NaOEt、KOMe、KOEt、第三丁醇鉀)、鹼金屬氫氧化物(例如LiOH、NaOH或KOH)、鹼土金屬氫氧化物及碳酸鹽(例如碳酸鈣、碳酸銫、碳酸鉀)。在一個實施例中，第二鹼為NaOMe。在另一實施例中，第二鹼為KOMe。
術語「保護基」或「保護部分」係指在化合物上之其他官能基反應時，通常用於封閉或保護具體官能基之取代基、其衍生物或其結合物。舉例而言，「脒腙保護基」為附接至脒腙-NH-基團的封閉或保護化合物中之脒腙官能基的取代基。常用胺基保護基可以用作脒腙保護基。此等胺基保護基亦為此項技術中所熟知(參見例如P. Wuts及T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, 第7章, J. Wiley & Sons, NJ)。適合之脒腙保護基包括但不限於胺基甲酸酯胺基保護基、醯胺胺基保護基或磺醯基胺基保護基。舉例而言，脒腙保護基係選自由以下組成之群：第三丁氧基羰基(Boc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、甲基磺醯基、對甲苯磺醯基(Tos)、4-硝基苯磺醯基(NOSyl)、2-硝基苯磺醯基、對溴苯磺醯基(Brosyl)、三氟乙醯基、乙醯基、苯甲醯基、2-三甲基矽烷基乙基、(2-苯基-2-三甲基矽烷基)乙基、三異丙基矽烷氧基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、烯丙氧基羰基及2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰基。關於保護基及其用途之一般描述，參見P. G.M. Wuts及T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 紐約, 2007。
如本文所用，術語「脒腙脫保護劑」係指能夠分解脒腙保護基以形成游離脒腙之試劑。常用胺脫保護劑可以用作脒腙脫保護劑。此等胺脫保護基為此項技術中所熟知(參見例如P. Wuts及T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, 第2章, J. Wiley & Sons, NJ)。在一些實施例中，脒腙脫保護劑係選自酸、含氟試劑、含矽試劑及含金屬試劑以及胺。含金屬試劑中之金屬之實例為鋅、鎘、鎳、鈀、鈷、鋁及汞等。此等脒腙脫保護劑之實例包括但不限於四正丁基氟化銨、參(二甲胺基)鋶二氟三甲基矽酸鹽、氟化氫或其溶劑合物、氟化氫吡啶、四氟化矽、六氟矽酸、氟化銫、鹽酸、乙酸、三氟乙酸、吡錠對甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸(p-TsOH)、甲酸、過碘酸、哌啶、嗎啉、吡啶、肼、三甲基矽烷基碘化物、磷酸及三氟乙酸。在某些實施例中，脒腙脫保護劑係選自四正丁基氟化銨、乙酸、氟化氫吡啶、氟化銫、哌啶、嗎啉、吡啶、肼、三甲基矽烷基碘化物及三氟乙酸。
如本文所用，「活化劑」係指提高脒腙基之反應度、提高羰基之反應度及/或活化羥基以促進羧酸與脒腙基之間的偶合反應之試劑或部分。此等活化劑或部分之實例包括碳化二亞胺、
Figure 108107663-A0304-12-01
、活性酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氫喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氫喹啉、氰基羥亞胺基乙酸乙酯(Oxyma®)及氯甲酸烷酯。在一特定實施例中，活化劑為碳化二亞胺。在一更特定實施例中，活化劑為二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)或二異丙基碳化二亞胺(DIC)。在另一特定實施例中，活化劑為N -乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉。在另一實施例中，活化劑係選自氯甲酸乙酯及2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉(EDDQ)。在另一實施例中，活化劑為
Figure 108107663-A0304-12-01
，諸如O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
Figure 108107663-A0304-12-01
六氟磷酸鹽(HBTU)或其四氟硼酸鹽等效物TBTU。
如本文所用，術語「鹽」係指本發明化合物之有機鹽或無機鹽。例示性鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽(「甲磺酸鹽」)、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))、鹼金屬(例如鈉及鉀)鹽、鹼土金屬(例如鎂)鹽及銨鹽。鹽可涉及包括另一分子，諸如乙酸根離子、丁二酸根離子或其他相對離子。相對離子可為使母體化合物上之電荷穩定的任何有機或無機部分。此外，鹽在其結構中可具有超過一個帶電原子。多個帶電原子為鹽之部分的個例可具有多個相對離子。因此，鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
術語「離去基」係指具有帶電或不帶電部分之基團，其在親核或親電取代或置換期間脫離。此等離去基為此項技術中所熟知且包括但不限於鹵素、酯、肟酯、烷氧基、羥基、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、腈、疊氮化物、胺基甲酸酯、二硫化物、硫酯、硫醚及重氮化合物。本發明方法
本發明提供製備3-取代1,2,4-三唑化合物之新穎方法。
在第一態樣中，第二實施例為一種製備由下式IB表示之3-取代1,2,4-三唑化合物：
Figure 02_image012
或其鹽之方法。該方法包含在鹼存在下使由下式IIB表示之脒腙化合物：
Figure 02_image014
或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。式IB、式IIB、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。
在第一態樣中，第三實施例為一種製備由下式IC表示之3-取代1,2,4-三唑化合物：
Figure 02_image016
或其鹽之方法。該方法包含在鹼存在下使由下式IIC表示之脒腙化合物：
Figure 02_image018
或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。式IC、式IIC、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。
在第一態樣中，第四實施例為一種製備由下式ID表示之3-取代1,2,4-三唑化合物：
Figure 02_image020
或其鹽之方法。該方法包含在鹼存在下使由下式IID表示之脒腙化合物：
Figure 02_image022
或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。在此實施例中，式ID及式IID中之Y為N或C；且式ID、式IID、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之其他變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。
在第一態樣中，第五實施例為一種製備由下式IE表示之3-取代1,2,4-三唑化合物：
Figure 02_image024
或其鹽之方法。該方法包含在鹼存在下使由下式IIE表示之脒腙化合物：
Figure 02_image026
或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。在此實施例中，式IE、式IIE、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之變量的值如針對第一態樣之第一及/或第四實施例所定義。
在第一態樣中，第六實施例為一種製備由下式IF表示之3-取代1,2,4-三唑化合物：
Figure 02_image028
或其鹽之方法。該方法包含在鹼存在下使由下式IIF表示之脒腙化合物：
Figure 02_image030
或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。在此實施例中，R11 為CF3 且式IIF、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之其他變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。
在第一態樣中，第七實施例為一種製備由下式IG表示之3-取代1,2,4-三唑化合物：
Figure 02_image032
或其鹽之方法。該方法包含在鹼存在下使由下式IIG表示之脒腙化合物：
Figure 02_image034
或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。在此實施例中，X為C或N；且式IG、式IIG、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之其他變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。
在第一態樣中，第八實施例為一種製備由下式IH表示之3-取代1,2,4-三唑化合物：
Figure 02_image036
或其鹽之方法。該方法包含在鹼存在下使由下式IIH表示之脒腙化合物：
Figure 02_image038
或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。在此實施例中，式IH、式IIH、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之變量的值如針對第一態樣之第一及/或第七實施例所定義。
在第一態樣中，第九實施例為一種製備由下式IJ表示之3-取代1,2,4-三唑化合物：
Figure 02_image040
或其鹽之方法。該方法包含在鹼存在下使由下式IIJ表示之脒腙化合物：
Figure 02_image042
或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。在此實施例中，式IJ、式IIJ、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。
在第一態樣中，第十實施例為一種製備由下式IL表示之3-取代1,2,4-三唑化合物：
Figure 02_image044
或其鹽之方法。該方法包含在鹼存在下使由下式IIL表示之脒腙化合物：
Figure 02_image046
或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。在此實施例中，式IL、式IIL、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。
在第一態樣中，第十一實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第七或第九 實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IG、IJ表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IG、IIG、IJ及IIJ中之環B為苯基或含有1個或2個環氮原子之5員或6員雜芳基環，且其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四及/或第七實施例所定義。
在第一態樣中，第十二實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之JB 、JC 、p及R11 進一步定義如下： JB 獨立地為鹵基或視情況經至多3個鹵基之個例取代的C1-6 烷基； 當存在時，各JC 獨立地選自氫、鹵基、-CN及視情況且獨立地經至多3個鹵基之個例取代的C1-4 烷基； 當存在時，p為1或2； R11 為H；-NRa2 Rb2 ；-C(O)NRa2 Rb2 ；-C(O)R15a ；-CN；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代之C1-6 烷基；視情況且獨立地經出現0至2次之Rb2 取代的C2-6 烯基；視情況且獨立地經出現0至2次之Rb2 取代的C2-6 炔基；視情況且獨立地經出現0至5次之R15 取代的C1-6 烷氧基；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的苯基；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的5員至6員雜芳基；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的C3-8 環烷基或視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的3員至8員雜環基；其中該5員至6員雜芳基中之每一者及該3員至8員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O或S的環雜原子； R15 為鹵基、-ORb2 、-SRb2 、-NRa2 Rb2 、-C(O)Rb2 、-C(O)NRa2 Rb2 、-NRb2 C(O)ORb2 、-OC(O)NRa2 Rb2 、C2-4 烯氧基、C3-8 環烷基、苯基、5員或6員雜芳基或3員至10員雜環基；其中該5員或6員雜芳基環中之每一者及該3員至10員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O或S之環雜原子； R15a 為C3-8 環烷基、苯基、5員或6員雜芳基或3員至10員雜環基；其中該5員或6員雜芳基環中之每一者及該3員至10員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O或S之環雜原子；及 Ra2 為氫、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基；及 Rb2 為氫、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基。 式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七及/或第十一實施例所定義。
在第一態樣中，第十三實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法。式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ及IL、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之R11 為-NRa2 Rb2 ；視情況且獨立地經出現0至3次之鹵基取代的C1-6 烷基；視情況且獨立地經出現0至3次之鹵基取代的5員至6員雜芳基或視情況且獨立地經出現0至3次之鹵基取代的C3-8 環烷基。JB 及JC 如針對第一態樣之第十二實施例所定義。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四及/或第七實施例所定義。
在第一態樣中，第十四實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法。式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ及IL、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之R11 為視情況且獨立地經出現0至3次之鹵基取代的C1-6 烷基。JB 及JC 如針對第一態樣之第十二實施例所定義。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四及/或第七實施例所定義。
在第一態樣中，第十五實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法。式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ及IL、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之R11 為CF3 。JB 及JC 如針對第一態樣之第十二實施例所定義。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四及/或第七實施例所定義。
在第一態樣中，第十六實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法。式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ及IIL中之G1 為胺基甲酸酯胺基保護基、醯胺胺基保護基或磺醯基胺基保護基。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七、第十一、第十二、第十三、第十四及/或第十五實施例所定義。
在第一態樣中，第十七實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法。式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ及IIL中之G1 為第三丁氧基羰基(Boc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、甲基磺醯基、對甲苯磺醯基(Tos)、4-硝基苯磺醯基(NOSyl)、2-硝基苯磺醯基、對溴苯磺醯基(Brosyl)、三氟乙醯基、乙醯基或苯甲醯基。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七、第十一、第十二、第十三、第十四及/或第十五實施例所定義。
在第一態樣中，第十八實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ、IIL表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)OE'反應，其中-OE'為-O-(C1-6 烷基)、-O-(C1-6 鹵烷基)、-O-(苯基)、-O-(雜芳基)、-O-(雜環基)，其中苯基、雜芳基及雜環基視情況經1至6個獨立地選自鹵基、氰基、硝基、側氧基、SO3 H及SO3 C1-6 烷基之基團取代。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六及/或第十七實施例所定義。
在第一態樣中，第十九實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ、IIL表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)OE'反應，其中-OE'為-O-(C1-6 鹵烷基)。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六及/或第十七實施例所定義。
在第一態樣中，第二十實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ、IIL表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)OE'反應，其中-OE'為-O-(CH2 CF3 )、-O-(硝苯基) (例如2-硝苯基或4-硝苯基)、-O-(二硝苯基) (例如2,4-二硝苯基酯)、-O-(三氯苯基) (例如2,4,5-三氯苯基)、-O-(五氟苯基)、-O-(磺基-四氟苯基) (例如4-磺基-2,3,5,6-四氟苯基)、-O-(丁二醯亞胺基)、-O-(苯并三唑)、-O-(7-氮雜苯并三唑)、-O-(鄰苯二甲醯亞胺基)、-O-(5-降冰片烯-內-2,3-二甲醯亞胺)或-O-(磺基-丁二醯亞胺基)。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六及/或第十七實施例所定義。
在第一態樣中，第二十一實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ、IIL表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)OR"反應，其中R"為N=CR11b R11c 、P(O)(OH)2 或PH(O)OH。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六及/或第十七實施例所定義。
在第一態樣中，第二十二實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下在活化劑存在下使由式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ、IIL表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)OH反應。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六及/或第十七實施例所定義。
在第一態樣中，第二十三實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下在活化劑存在下使由式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ、IIL表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)OH反應，其中該活化劑為碳化二亞胺、
Figure 108107663-A0304-12-01
、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氫喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氫喹啉、氰基羥亞胺基乙酸乙酯(Oxyma®)或氯甲酸烷酯。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六及/或第十七實施例所定義。
在第一態樣中，第二十四實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ、IIL表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)SR'反應，其中-SR'為-S-(芳基)、-S-(C1-20 烷基)或-S-(雜芳基)。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六及/或第十七實施例所定義。
在第一態樣中，第二十五實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ、IIL表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)SR'反應，其中-SR'為-S-(乙基)、-S-(十二烷基)、-S-(對氯苯基)或-S-(2-苯并噻唑基)。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六及/或第十七實施例所定義。
在第一態樣中，第二十六實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ、IIL表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑，其中該鹼係選自由以下組成之群：三烷基胺、碳酸鹽、磷氮烯、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、胍、1,1,3,3-四甲基胍、視情況經取代之吡啶或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)，或在特定實施例中，該鹼係選自由以下組成之群：三烷基胺、磷氮烯、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、胍、1,1,3,3-四甲基胍、視情況經取代之吡啶或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四及/或第二十五實施例所定義。
在第一態樣中，第二十七實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ、IIL表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑，其中該鹼為4-二甲胺基吡啶(DMAP)。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四及/或第二十五實施例所定義。
在第一態樣中，第二十八實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含使第一態樣之第七、第八、第九或第十實施例反應，其包含在鹼存在下使由式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ、IIL表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑，其中該鹼為DABCO。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之其他變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四及/或第二十五實施例所定義。
在第一態樣中，第二十九實施例為一種製備如第一態樣之第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所描述之由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法。該方法進一步包含在脒腙化合物與羧酸、酸鹵化物、硫醯基鹵化物、活化酯、硫酯或酸酐反應之後視需要藉由使反應產物與脒腙脫保護劑反應來脫保護脒腙保護基。式IA、IIA、IB、IIB、IC、IIC、ID、IID、IE、IIE、IF、IIF、IG、IIG、IH、IIH、IJ、IIJ、IL及IIL、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'、R11 C(O)OR"及鹼中之變量之值如針對第一態樣之第一、第四、第七、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七及/或第二十八實施例所定義。
在第一態樣中，第三十實施例為一種製備如第一態樣之第一實施例中所描述之由式IA表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIA表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。由式IIA表示之脒腙化合物或其鹽係藉由包含以下之方法製備：在反應溶劑中使下式IIIA之化合物：
Figure 02_image048
或其鹽， 首先與第二鹼，其次與式H2 NNHG1 化合物反應。式IA、IIA、IIIA、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'、R11 C(O)OR"及H2 NNHG1 中之變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。在一個實施例中，由式IIIA表示之化合物或其鹽為下式IIIB之化合物：
Figure 02_image050
。 式IA、IIA、IIIB、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'、R11 C(O)OR"及H2 NNHG1 中之變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。在一個實施例中，由式IIIA表示之化合物或其鹽為下式IIIC之化合物：
Figure 02_image052
。 式IA、IIA、IIIC、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'、R11 C(O)OR"及H2 NNHG1 中之變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。在一個態樣中，由式IIIA表示之化合物或其鹽為下式IIID之化合物：
Figure 02_image054
。 式IA、IIA、IIID、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'、R11 C(O)OR"及H2 NNHG1 中之變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。在一個態樣中，由式IIIA表示之化合物或其鹽為下式IIIE之化合物：
Figure 02_image056
。 式IA、IIA、IIIE、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'、R11 C(O)OR"及H2 NNHG1 中之變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。在一個態樣中，由式IIIA表示之化合物或其鹽為下式IIIF之化合物：
Figure 02_image058
。 式IA、IIA、IIIF、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'、R11 C(O)OR"及H2 NNHG1 中之變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。在某些實施例中，對於上文所描述之式IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE或IIIF，W為環B，其為苯基或含有1或2個環氮原子之5員或6員雜芳基環。更特定而言，W為苯基。在某些實施例中，對於上文所描述之式IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE或IIIF，JB 獨立地為鹵基或視情況經至多3個鹵基之個例取代之C1-6烷基； 當存在時，各JC 獨立地選自氫、鹵基、-CN及視情況且獨立地經至多3個鹵基之個例取代的C1-4烷基；且當存在時，p為1或2。
在第一態樣中，第三十一實施例為一種製備如第一態樣之第一實施例中所描述之由式IA表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIA表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。由式IIA表示之脒腙化合物或其鹽如第三十實施例中所描述來製備，其包含在反應溶劑中使式IIIA化合物首先與第二鹼，其次與式H2 NNHG1 化合物反應，其中該反應溶劑為醇。式IA、IIA、IIIA、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'、R11 C(O)OR"及H2 NNHG1 中之變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。
在第一態樣中，第三十二實施例為一種製備如第一態樣之第一實施例中所描述之由式IA表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIA表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。由式IIA表示之脒腙化合物或其鹽如第三十實施例中所描述來製備，其包含在反應溶劑中使式IIIA化合物首先與第二鹼，其次與式H2 NNHG1 化合物反應，其中該反應溶劑為MeOH。式IA、IIA、IIIA、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'、R11 C(O)OR"及H2 NNHG1 中之變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。
在第一態樣中，第三十三實施例為一種製備如第一態樣之第一實施例中所描述之由式IA表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIA表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。由式IIA表示之脒腙化合物或其鹽如第三十、第三十一、第三十二實施例中所描述來製備，其包含在反應溶劑中使式IIIA化合物首先與第二鹼，其次與式H2 NNHG1 化合物反應，其中該第二鹼為NaOMe。式IA、IIA、IIIA、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'、R11 C(O)OR"及H2 NNHG1 中之變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。
在第一態樣中，第三十四實施例為一種製備如第一態樣之第一實施例中所描述之由式IA表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIA表示之脒腙化合物或其鹽與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑。由式IIA表示之脒腙化合物或其鹽如第三十、第三十一、第三十二或第三十三實施例中所描述來製備，式H2 NNHG1 化合物為H2 NNHC(O)OC(CH3 )3 、H2 NNHC(O)OCH2 CCl3 、H2 NNHC(O)O苯甲基、H2 NNHC(O)OCH2 (9-茀基)、NH2 NHSO2 CH3 、NH2 NHSO2 (對甲苯)、NH2 NHSO2 (4-硝苯基)、NH2 NHSO2 (2-硝苯基)、NH2 NHSO2 (4-溴苯基)、NH2 NHC(O)CF3 、H2 NNHC(O)苯基或H2 NNHC(O)CH3 。式IA、IIA、IIIA、R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'及R11 C(O)OR"中之變量的值如針對第一態樣之第一實施例所定義。
在第一態樣中，第三十五實施例為一種製備由下式IF表示之3-取代1,2,4-三唑化合物：
Figure 02_image060
或其鹽之方法。該方法包含在鹼存在下使由下式IIFa表示之脒腙：
Figure 02_image062
或其鹽與CF3 C(O)OCH2 CF3 反應。
在第一態樣中，第三十六實施例為一種製備如第一態樣之第三十五實施例中所描述之由式IF表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法。鹼為DABCO。
在第一態樣中，第三十七實施例為一種製備如第一態樣之第三十五或第三十六實施例中所描述之由式IF表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法。該方法進一步包含藉由結晶純化式IF之3-取代1,2,4-三唑化合物。
在第一態樣中，第三十八實施例為一種製備如第一態樣之第三十五或第三十六實施例中所描述之由式IF表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法。該方法進一步包含藉由結晶純化式IF之3-取代1,2,4-三唑化合物，其中結晶係藉由在由式IIFa表示之脒腙化合物與CF3 C(O)OCH2 CF3 之間反應完成之後將正庚烷添加至反應混合物來進行。
在第一態樣中，第三十九實施例為一種製備如第一態樣之第三十五、第三十六、第三十七或第三十八實施例中所描述之由式IF表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIFa表示之脒腙化合物或其鹽與CF3 C(O)OCH2 CF3 反應。由式IIFa表示之脒腙化合物或其鹽係藉由包含以下之方法製備：在反應溶劑中使下式IIIFa之化合物：
Figure 02_image064
或其鹽首先與第二鹼，其次與H2 NNHC(O)OC(CH3 )3 化合物反應。
在第一態樣中，第四十實施例為一種製備如第一態樣之第三十五、第三十六、第三十七或第三十八實施例中所描述之由式IF表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIFa表示之脒腙化合物或其鹽與CF3 C(O)OCH2 CF3 反應。由式IIFa表示之脒腙化合物或其鹽係藉由如第三十九實施例中所描述之方法來製備，其包含在反應溶劑中使式IIIFa化合物或其鹽首先與第二鹼，其次與H2 NNHC(O)OC(CH3 )3 反應，其中該反應溶劑為醇。
在第一態樣中，第四十一實施例為一種製備如第一態樣之第三十五、第三十六、第三十七或第三十八實施例中所描述之由式IF表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIFa表示之脒腙化合物或其鹽與CF3 C(O)OCH2 CF3 反應。由式IIFa表示之脒腙化合物或其鹽係藉由如第三十九實施例中所描述之方法來製備，其包含在反應溶劑中使式IIIFa化合物或其鹽首先與第二鹼，其次與H2 NNHC(O)OC(CH3 )3 反應，其中該反應溶劑為MeOH。
在第一態樣中，第四十二實施例為一種製備如第一態樣之第三十五、第三十六、第三十七或第三十八實施例中所描述之由式IF表示的3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽之方法，其包含在鹼存在下使由式IIFa表示之脒腙化合物或其鹽與CF3 C(O)OCH2 CF3 反應。由式IIFa表示之脒腙化合物或其鹽係藉由如第三十九、第四十或第四十一實施例中所描述之方法來製備，其包含在反應溶劑中使式IIIFa化合物或其鹽首先與第二鹼，其次與H2 NNHC(O)OC(CH3 )3 反應，其中該第二鹼為NaOMe。
任何適合之有機溶劑均可用於本文所描述之反應。例示性溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷、四氫呋喃(THF)、二甲基乙醯胺(DMA)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯(IPAC)、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮等。
在一個實施例中，脒腙化合物與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"之間的反應在IPAC中進行。
在一些實施例中，由式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IL表示之3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽係藉由結晶純化。在一個實施例中，結晶係藉由將共溶劑添加至包含3-取代1,2,4-三唑化合物之溶液來進行。 如本文所用，「共溶劑」係指在其中3-取代1,2,4-三唑化合物不可溶或具有低溶解度之溶劑。例示性共溶劑包括但不限於庚烷、己烷、環己烷、甲苯等。本發明化合物
在第二態樣之第二實施例中，化合物由下式IIB表示：
Figure 02_image066
或呈其鹽，其中變量之值如針對第二態樣之第一實施例所定義。
在第二態樣之第三實施例中，化合物由下式IIC表示：
Figure 02_image068
或呈其鹽，其中變量之值如針對第二態樣之第一實施例所定義。
在第二態樣之第四實施例中，化合物由下式IID表示：
Figure 02_image070
或呈其鹽，其中Y為N或C；且其他變量之值如針對第二態樣之第一實施例所定義。
在第二態樣之第五實施例中，化合物由下式IIE表示：
Figure 02_image072
或呈其鹽，其中變量之值如針對第二態樣之第一及/或第四實施例所定義。
在第二態樣之第六實施例中，化合物由下式IIF表示：
Figure 02_image074
或呈其鹽，其中變量之值如針對第二態樣之第一實施例所定義。
在第二態樣之第七實施例中，化合物由式IIG表示：
Figure 02_image076
或呈其鹽，其中X為C或N；且其他變量之值如針對第二態樣之第一實施例所定義。
在第二態樣之第八實施例中，化合物由下式IIH表示：
Figure 02_image078
或呈其鹽，其中變量之值如針對第二態樣之第一及/或第七實施例所定義。
在第二態樣之第九實施例中，化合物由式IIJ表示：
Figure 02_image080
或呈其鹽，其中變量之值如針對第二態樣之第一實施例所定義。
在第二態樣之第十實施例中，化合物由式IIL表示：
Figure 02_image082
或呈其鹽， 其中變量之值如針對第二態樣之第一實施例所定義。
在第二態樣之第十一實施例中，化合物由式IIA、IIB、IIC、IID、IIG、IIJ表示或呈其鹽，其中環B為苯基或含有1或2個環氮原子之5員或6員雜芳基環；且其中其他變量之值如針對第二態樣之第一、第四及/或第七實施例所定義。
在第二態樣之第十二實施例中，化合物由式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ、IIL表示或呈其鹽，其中 JB 獨立地為鹵基或視情況經至多3個鹵基之個例取代的C1-6 烷基； 當存在時，各JC 獨立地選自氫、鹵基、-CN或視情況且獨立地經至多3個鹵基之個例取代的C1-4 烷基；及 當存在時，p為1或2；及 其中其他變量之值如針對第二態樣之第一、第四、第七及/或第十一實施例所定義。
在第二態樣之第十三實施例中，化合物由式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ、IIL表示或呈其鹽，其中G1 為胺基甲酸酯胺基保護基、醯胺胺基保護基或磺醯基胺基保護基；且其中其他變量之值如針對第二態樣之第一、第四、第七、第十一及/或第十二實施例所定義。
在第二態樣之第十四實施例中，化合物由式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH、IIJ、IIL表示或呈其鹽，其中G1 為第三丁氧基羰基(Boc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、苯甲氧基羰基(Z)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、甲基磺醯基、對甲苯磺醯基(Tos)、4-硝基苯磺醯基(NOSyl)、2-硝基苯磺醯基、對溴苯磺醯基(Brosyl)、三氟乙醯基、乙醯基或苯甲醯基；且其中其他變量之值如針對第二態樣之第一、第四、第七、第十一及/或第十二實施例所定義。
在第二態樣之第十五實施例中，化合物由式IIFa表示：
Figure 02_image084
或呈其鹽。實例
實例中所提供之所有參考文獻均以引用之方式併入本文中。如本文所用，所有縮寫、符號及定則與當代科學文獻中所用之縮寫、符號及定則一致。參見例如Janet S. Dodd (編), The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 第2版, Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997，其全部內容以引用之方式併入本文中。實例 1. 合成 8-(2- 氟苯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 甲腈 ( 腈 )
Figure 02_image086
標題化合物係根據專利文獻程序(WO2015/187470A1)以兩個步驟合成，呈黃色固體(0.60 g，歷經兩個步驟39%產率)。1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ (ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H)。合成 2-((8-(2- 氟苯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a ] 吡嗪 -6- 基 )( 亞胺基 ) 甲基 ) 肼 -1- 甲酸第三丁酯 (BOC- 脒腙 )
Figure 02_image088
將1 mol (252.25 g)腈化合物裝入至配備有機械攪拌器之2L圓柱形反應器，接著裝入無水甲醇(1.5 L)。以120至140 RPM加以攪拌，得到赭色粒狀懸浮液。在室溫下向懸浮液中添加5 mol% (100 mL 0.5 M溶液)甲醇鈉之甲醇溶液。將反應器夾套溫度設定至18℃且在氮氣下攪拌混合物直至HPLC指示完全轉化成中間物醯亞胺甲酯(LC-MS：100A% MH+ 285)。隨後歷時15分鐘逐份添加1.03當量(136 g)肼基甲酸第三丁酯。使溫度降至9.2℃且經由注射器穿過隔片緩慢添加乙酸(0.1當量，5.7 mL)。使反應混合物之溫度自11.2℃緩慢上升至17.2℃，產生透明、咖啡棕色溶液。使反應器夾套溫度升高至18℃且攪拌速率提高至165 RPM。在1小時之後，形成極濃稠之黃色懸浮液(反應混合物之溫度處於約21℃)。隨後添加額外的無水MeOH (550 mL)。在約24小時之後，LC-MS指示完全轉化成BOC-脒腙(MH+ 385)且LC-MS未可檢測到醯亞胺甲酯。將懸浮液冷卻至8℃至10℃且添加0.06當量(60 mL) 1 M NaOH水溶液，接著添加飽和NaCl水溶液(150 mL)及去離子水(200 mL)。攪拌所得混合物數小時，之後用10%碳酸鈉水溶液調節pH至8至9。隨後用水(250 mL)稀釋所得混合物且經由2 L中等孔隙率玻璃料過濾，用去離子水(3 × 300 mL)洗滌，且在過濾器上抽吸乾燥約45分鐘。用正庚烷(4 × 200 mL)洗滌濕濾餅並在過濾器上抽吸乾燥1小時，隨後在真空乾燥烘箱中在40℃下乾燥至恆重。獲得358.86 g (93%)呈淡黃色粉狀物質之產物。Mp (DSC) 181℃。HPLC (RP) [240 nm]：99.8 A%。MS：MH+ 385 (100%)。1 H-NMR (D6 -DMSO)：δ ppm 1.47 (s, 9 H), 4.56 (s, 2 H), 6.34 (s, 2 H), 7.12 (t,J =7.48 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.42 (t,J =7.63 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 9.00 - 9.09 (m, 1 H), 9.13 (br s, 1 H)。13 C-NMR (D6 -DMSO)：δ ppm 28.15, 31.91, 78.44, 115.04, 116.28, 116.50, 124.14, 124.37, 128.56, 131.58, 131.79, 135.40, 139.09, 142.53, 149.66, 152.87, 160.39。合成 8-(2- 氟苯甲基 )-6-(3-( 三氟甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 ( 化合物 IF).
Figure 02_image090
將50 mmol (19.22 g) BOC-脒腙及2.2當量DABCO (12.34 g)裝入至具有磁性攪拌棒之500 ml梨形燒瓶中。隨後添加乙酸異丙酯(300 mL)且在氮氣下在室溫下攪拌混合物2分鐘，產生白色稀懸浮液。向懸浮液中添加2,2,2-三氟乙酸三氟乙酯(TFAOTfe或CF3 C(=O)OCH2 CF3 ，2.5當量，25 g)，且在室溫下在氮氣下攪拌懸浮液直至HPLC及LC-MS顯示起始物質完全轉化。用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液及蒸餾水依序洗滌所得懸浮液。有機相經由較短的矽膠/矽藻土塞過濾且在旋轉蒸發器(水浴溫度：45至50℃)處濃縮至較小體積(約50至70 mL)。溫熱懸浮液立即用正庚烷(150 mL)稀釋，攪拌2小時同時緩慢冷卻至20℃，且隨後再攪拌2小時至5℃且加以過濾。濕濾餅用正庚烷(2×50 mL)洗滌且在真空乾燥烘箱中乾燥至恆重。獲得16.7 g (92%)呈雪白色粉末之產物。Mp (DSC) 196℃。HPLC (RP) [240 nm]：99.8 A%。MS: MH+ 363 (100%)。1 H-NMR (D6 -DMSO)：δ ppm 4.60 (s, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.43 (br t,J =7.63 Hz, 1 H) 7.84 -7.87 (m, 1 H) 8.23 - 8.27 (m, 1 H) 9.44 (d,J =1.83 Hz, 1 H) 15.43 (br s, 1 H)。13 C-NMR (D6 -DMSO): δ ppm 160.90, 158.95, 154.13, 152.73, 152.43, 151.76, 138.89, 135.50, 130.91, 130.87, 128.34, 128.27, 126.39, 124.11, 124.02, 122.47, 120.33, 119.12, 118.18, 116.68, 116.04, 115.01, 114.84, 31.64, 31.61。19 F-NMR (D6 -DMSO)：δ ppm -116.96、-63.93。
本文中所引用之所有參考文獻均以全文引用之方式明確併入。
Figure 108107663-A0101-11-0001-1

Claims (58)

  1. 一種製備3-取代1,2,4-三唑化合物之方法，其包含在鹼存在下使脒腙(amidrazone)化合物與羧酸、活化酯、硫酯、酸鹵化物、硫醯基鹵化物或酸酐反應；其中當使用該羧酸時，亦存在活化劑，且其中： (i)該脒腙化合物包含鍵結至視情況經取代之芳基或雜芳基的脒腙； (ii)該3-取代1,2,4-三唑化合物之3位處的取代基為鍵結至該脒腙之視情況經取代之芳基或雜芳基；及 (iii)該3-取代1,2,4-三唑化合物可視情況在5位處經取代。
  2. 如請求項1之方法，其中該3-取代1,2,4-三唑化合物由下式IA表示：
    Figure 03_image092
    或呈其鹽，及 其中該方法包含使由下式IIA表示之該脒腙化合物：
    Figure 03_image094
    ， 或其鹽， 與R11 C(O)OH、R11 C(O)X'、R11 C(S)X'、R11 C(O)OE'、R11 C(O)SR'或R11 C(O)OR"反應，其中當使用R11 C(O)OH時，亦存在活化劑， 其中： 環E及環A形成分子之核心且為芳族；X及Y之各個例獨立地選自N、NRn 及C；其中最多4個X及Y之個例同時為N且Rn 為H或C1 -6 烷基； W i)不存在，其中JB 直接連接至含兩個J基團之碳原子，各J獨立地為氫或甲基，n為1且JB 為視情況經至多9個氟之個例取代之C1-7 烷基鏈；或 ii)為環B，其為苯基、C3-7 環烷基環或含有1或2個環氮原子之5員或6員雜芳基環； 其中當環B為該苯基或5員或6員雜芳基環時；各J獨立地為氫或甲基；n為選自0至3之整數；且各JB 獨立地選自鹵基、-CN、C1-6 脂族、-ORB 及C3-8 環脂族環；及 其中當環B為該C3-7 環烷基環時；各J為氫；n為選自0至3之整數且各JB 獨立地選自鹵基、-CN、C1-6 脂族及-ORB1 ； 其中為C1-6 脂族之各JB 及為C3-8 環脂族環之各JB 視情況且獨立地經至多3個R3 之個例取代； 各RB 獨立地為C1-6 脂族或C3-8 環脂族環；該RB 視情況且獨立地經至多3個R3a 之個例取代； 各RB1 獨立地選自氫、C1-6 脂族及C3-8 環脂族環；其中該C1-6 脂族中之每一者及該C3-8 環脂族環中之每一者視情況且獨立地經至多3個R3b 之個例取代； 在各個例中，各R3 、R3a 及R3b 獨立地選自鹵基、-CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、-O(C1-4 烷基)及-O(C1-4 鹵烷基)； p為選自1、2或3之整數； 各JC 獨立地選自氫、鹵基、C1-4 脂族、C1-4 烷氧基及-CN；其中各該C1-4 脂族及C1-4 烷氧基視情況且獨立地經至多3個C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、-OH或鹵基之個例取代； R11 為H；-NRa2 Rb2 ；-C(O)NRa2 Rb2 ；-C(O)R15a ；-CN；視情況且獨立地經出現0至2次之Rb2 取代的C2-6 烯基；視情況且獨立地經出現0至2次之Rb2 取代的C2-6 炔基；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的C1-6 烷基；視情況且獨立地經出現0至5次之R15 取代的C1-6 烷氧基，視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的苯基；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的5員至6員雜芳基；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的C3-8 環烷基或視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的3員至8員雜環基；其中該5員至6員雜芳基中之每一者及該3員至8員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O及S的環雜原子； R15 為鹵基；-ORb2 ；-SRb2 ；-NRa2 Rb2 ；-C(O)Rb2 ；-C(O)NRa2 Rb2 ；-NRb2 C(O)ORb2 ；-OC(O)NRa2 Rb2 ；C2-4 烯氧基；視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的C3-8 環烷基；視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的苯基；視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的5員或6員雜芳基或視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的3員至10員雜環基；其中該5員或6員雜芳基環中之每一者及該3員至10員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O及S之環雜原子； R15a 為視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的C3-8 環烷基；視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的苯基；視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的5員或6員雜芳基或視情況且獨立地經出現0至3次之R18 取代的3員至10員雜環基；其中該5員或6員雜芳基環中之每一者及該3員至10員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O及S之環雜原子； 各R18 獨立地選自鹵基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及苯基； Ra2 為氫、-C(O)Rb2 、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基； Rb2 為氫、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基； X'為鹵化物； OE'為活化酯之離去基； SR'為硫酯之離去基； R"為C(O)R11 、C(O)R11a 、N=CR11b R11c 、P(O)(OH)2 或PH(O)OH； R11a 為C1-6 烷基； R11b 及R11c 各自獨立地為C1-6 烷基或苯基，或R11b 及R11c 與其所附接之碳原子一起形成C4-6 環烷基；及 G1 為脒腙保護基。
  3. 如請求項之2方法，其中式IA之該3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽具有下式IB：
    Figure 03_image096
    或其鹽，及 式IIA之該脒腙化合物具有下式IIB：
    Figure 03_image098
    或其鹽。
  4. 如請求項3之方法，其中式IB之該3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽具有下式IC：
    Figure 03_image100
    或其鹽， 且式IIB之該脒腙化合物具有下式IIC：
    Figure 03_image102
    或其鹽。
  5. 如請求項4之方法，其中式IC之該3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽具有下式ID：
    Figure 03_image104
    或其鹽，及 式IIC之該脒腙化合物具有下式IID：
    Figure 03_image106
    ， 或其鹽， 其中Y為N或C。
  6. 如請求項5之方法，其中式ID之該3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽具有下式IE：
    Figure 03_image108
    或其鹽，及 式IID之該脒腙化合物具有下式IIE：
    Figure 03_image110
    或其鹽。
  7. 如請求項6之方法，其中式IE之該3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽具有下式IF：
    Figure 03_image112
    或其鹽， 式IIE之該脒腙化合物具有下式IIF：
    Figure 03_image114
    或其鹽。
  8. 如請求項4之方法，其中式IC之該3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽具有下式IG：
    Figure 03_image116
    或其鹽，及 式IIC之該脒腙化合物具有下式IIG：
    Figure 03_image118
    或其鹽， 其中X為C或N。
  9. 如請求項8之方法，其中式IG之該3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽具有下式IH：
    Figure 03_image120
    或其鹽，及 式IIG之該脒腙化合物具有下式IIH：
    Figure 03_image122
    或其鹽。
  10. 如請求項4之方法，其中式IC之該3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽具有下式IJ：
    Figure 03_image124
    或其鹽，及 式IIC之該脒腙化合物具有下式IIJ：
    Figure 03_image126
    。
  11. 如請求項10之方法，其中式IJ之該3-取代1,2,4-三唑化合物或其鹽具有下式IL：
    Figure 03_image128
    或其鹽，及 式IIJ之該脒腙化合物具有下式IIL：
    Figure 03_image130
    或其鹽。
  12. 如請求項2至5、8及10中任一項之方法，其中 環B為苯基或含有1或2個環氮原子之5員或6員雜芳基環。
  13. 如請求項2至12中任一項之方法，其中： JB 獨立地為鹵基或視情況經至多3個鹵基之個例取代的C1-6 烷基； 當存在時，各JC 獨立地選自氫、鹵基、-CN及視情況且獨立地經至多3個鹵基之個例取代的C1-4 烷基； 當存在時，p為1或2； R11 為H；-NRa2 Rb2 ；-C(O)NRa2 Rb2 ；-C(O)R15a ；-CN；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代之C1-6 烷基；視情況且獨立地經出現0至2次之Rb2 取代的C2-6 烯基；視情況且獨立地經出現0至2次之Rb2 取代的C2-6 炔基；視情況且獨立地經出現0至5次之R15 取代的C1-6 烷氧基；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的苯基；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的5員至6員雜芳基；視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的C3-8 環烷基或視情況且獨立地經出現0至3次之R15 取代的3員至8員雜環基；其中該5員至6員雜芳基中之每一者及該3員至8員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O及S的環雜原子； R15 為鹵基、-ORb2 、-SRb2 、-NRa2 Rb2 、-C(O)Rb2 、-C(O)NRa2 Rb2 、-NRb2 C(O)ORb2 、-OC(O)NRa2 Rb2 、C2-4 烯氧基、C3-8 環烷基、苯基、5員或6員雜芳基或3員至10員雜環基；其中該5員或6員雜芳基環中之每一者及該3員至10員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O及S之環雜原子； R15a 為C3-8 環烷基、苯基、5員或6員雜芳基或3員至10員雜環基；其中該5員或6員雜芳基環中之每一者及該3員至10員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O及S之環雜原子；及 Ra2 為氫、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基；及 Rb2 為氫、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基。
  14. 如請求項13之方法，其中R11 為-NRa2 Rb2 ；視情況且獨立地經出現0至3次之鹵基取代的C1-6 烷基；視情況且獨立地經出現0至3次之鹵基取代的5員至6員雜芳基或視情況且獨立地經出現0至3次之鹵基取代的C3-8 環烷基。
  15. 如請求項14之方法，其中R11 為視情況且獨立地經出現0至3次之鹵基取代的C1-6 烷基。
  16. 如請求項14之方法，其中R11 為CF3 。
  17. 如請求項2至16中任一項之方法，其中G1 為胺基甲酸酯胺基保護基、醯胺胺基保護基或磺醯基胺基保護基。
  18. 如請求項17之方法，其中G1 為第三丁氧基羰基(Boc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、甲基磺醯基、對甲苯磺醯基(Tos)、4-硝基苯磺醯基(NOSyl)、2-硝基苯磺醯基、對溴苯磺醯基(Brosyl)、三氟乙醯基、乙醯基或苯甲醯基。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該方法包含使該脒腙與R11 C(O)OE'反應，其中-OE'為-O-(C1-6 烷基)、-O-(C1-6 鹵烷基)、-O-(苯基)、-O-(雜芳基)、-O-(雜環基)，其中該苯基、雜芳基及雜環基視情況經1至6個獨立地選自鹵基、氰基、硝基、側氧基、SO3 H及SO3 C1-6 烷基之基團取代。
  20. 如請求項19之方法，其中-OE'為-O-(C1-6 鹵烷基)。
  21. 如請求項19之方法，其中-OE'為-O-(CH2 CF3 )、-O-(硝苯基) (例如2-硝苯基或4-硝苯基)、-O-(二硝苯基) (例如2,4-二硝苯基酯)、-O-(三氯苯基) (例如2,4,5-三氯苯基)、-O-(五氟苯基)、-O-(磺基-四氟苯基) (例如4-磺基-2,3,5,6-四氟苯基)、-O-(丁二醯亞胺基)、-O-(苯并三唑)、-O-(7-氮雜苯并三唑)、-O-(鄰苯二甲醯亞胺基)、-O-(5-降冰片烯-內-2,3-二甲醯亞胺)或-O-(磺基-丁二醯亞胺基)。
  22. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該方法包含使該脒腙與R11 C(O)OR"反應，其中R"為N=CR11b R11c 、P(O)(OH)2 或PH(O)OH。
  23. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該方法包含在活化劑存在下使該脒腙與R11 C(O)OH反應。
  24. 如請求項23之方法，其中該活化劑為碳化二亞胺、
    Figure 108107663-A0304-12-01
    、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氫喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氫喹啉、氰基羥亞胺基乙酸乙酯(Oxyma®)或氯甲酸烷酯。
  25. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該方法包含使該脒腙與R11 C(O)SR'反應，其中-SR'為-S-(芳基)、-S-(C1-20 烷基)或-S-(雜芳基)。
  26. 如請求項25之方法，其中-SR'為-S-(乙基)、-S-(十二烷基)、-S-(對氯苯基)或-S-(2-苯并噻唑基)。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：三烷基胺、磷氮烯、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、胍、1,1,3,3-四甲基胍、視情況經取代之吡啶或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)。
  28. 如請求項27之方法，其中該鹼為4-二甲胺基吡啶(DMAP)。
  29. 如請求項27之方法，其中該鹼為DABCO。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該方法進一步包含在該脒腙化合物與該羧酸、該酸鹵化物、該硫醯基鹵化物、該活化酯、該硫酯或該酸酐反應之後視需要藉由使反應產物與脒腙脫保護劑反應來脫保護該脒腙保護基。
  31. 如請求項2之方法，其中式IIA之該脒腙化合物或其鹽係藉由包含以下之方法製備：在反應溶劑中使下式IIIA之化合物：
    Figure 03_image132
    或其鹽， 首先與第二鹼，其次與式H2 NNHG1 化合物反應。
  32. 如請求項31之方法，其中該反應溶劑為醇。
  33. 如請求項32之方法，其中該反應溶劑為MeOH。
  34. 如請求項31至33中任一項之方法，其中該第二鹼為NaOMe。
  35. 如請求項31至34中任一項之方法，其中該式H2 NNHG1 化合物為H2 NNHC(O)OC(CH3 )3 、H2 NNHC(O)OCH2 CCl3 、H2 NNHC(O)O苯甲基、H2 NNHC(O)OCH2 (9-茀基)、NH2 NHSO2 CH3 、NH2 NHSO2 (對甲苯)、NH2 NHSO2 (4-硝苯基)、NH2 NHSO2 (2-硝苯基)、NH2 NHSO2 (4-溴苯基)、NH2 NHC(O)CF3 、H2 NNHC(O)苯基或H2 NNHC(O)CH3 。
  36. 如請求項1之方法，其中該1,2,4-三唑化合物由下式IF表示：
    Figure 03_image134
    或呈其鹽；及 其中該方法包含在鹼存在下使下式IIFa之脒腙：
    Figure 03_image136
    或其鹽與CF3 C(O)OCH2 CF3 反應。
  37. 如請求項36之方法，其中該鹼為DABCO。
  38. 如請求項36或37之方法，其中該方法進一步包含藉由結晶純化式IF之該1,2,4-三唑化合物。
  39. 如請求項38之方法，其中該結晶係藉由在式IIFa之該脒腙化合物與CF3 C(O)OCH2 CF3 之間反應完成之後將正庚烷添加至反應混合物來進行。
  40. 如請求項36至39中任一項之方法，其中式IIFa之該脒腙化合物或其鹽係藉由包含以下步驟之方法製備：在反應溶劑中使下式IIIFa之化合物：
    Figure 03_image138
    或其鹽， 首先與第二鹼，其次與H2 NNHC(O)OC(CH3 )3 反應。
  41. 如請求項40之方法，其中該反應溶劑為醇。
  42. 如請求項41之方法，其中該反應溶劑為MeOH。
  43. 如請求項40至42中任一項之方法，其中該第二鹼為NaOMe。
  44. 一種由下式IIA表示之化合物：
    Figure 03_image140
    或其鹽，其中： 環E及環A形成分子之核心且為芳族；X及Y之各個例獨立地選自N、NRn 及C；其中最多4個X及Y之個例同時為N且Rn 為H或C1 -6 烷基； W i)不存在，其中JB 直接連接至含兩個J基團之碳原子，各J獨立地為氫或甲基，n為1且JB 為視情況經至多9個氟之個例取代之C1-7 烷基鏈；或 ii)為環B，其為苯基、C3-7 環烷基環或含有1或2個環氮原子之5員或6員雜芳基環； 其中當環B為該苯基或5員或6員雜芳基環時；各J獨立地為氫或甲基；n為選自0至3之整數；且各JB 獨立地選自鹵基、-CN、C1-6 脂族、-ORB 及C3-8 環脂族環；及 其中當環B為該C3-7 環烷基環時；各J為氫；n為選自0至3之整數且各JB 獨立地選自鹵基、-CN、C1-6 脂族及-ORB1 ； 其中為C1-6 脂族之各JB 及為C3-8 環脂族環之各JB 視情況且獨立地經至多3個R3 之個例取代； 各RB 獨立地為C1-6 脂族或C3-8 環脂族環；該RB 視情況且獨立地經至多3個R3a 之個例取代； 各RB1 獨立地選自氫、C1-6 脂族及C3-8 環脂族環；其中該C1-6 脂族中之每一者及該C3-8 環脂族環中之每一者視情況且獨立地經至多3個R3b 之個例取代； 在各個例中，各R3 、R3a 及R3b 獨立地選自鹵基、-CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、-O(C1-4 烷基)及-O(C1-4 鹵烷基)； p為選自1、2或3之整數； 各JC 獨立地選自氫、鹵基、C1-4 脂族、C1-4 烷氧基及-CN；其中各該C1-4 脂族及C1-4 烷氧基視情況且獨立地經至多3個C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、-OH或鹵基之個例取代；及 G1 為脒腙保護基。
  45. 如請求項43之化合物，其中該式IIA化合物具有下式IIB：
    Figure 03_image142
    或其鹽。
  46. 如請求項45之化合物，其中該式IIB化合物具有下式IIC：
    Figure 03_image144
    或其鹽。
  47. 如請求項46之化合物，其中該式IIC化合物具有下式IID：
    Figure 03_image146
    ， 或其鹽；及 其中Y為N或C。
  48. 如請求項47之化合物，其中該式IID化合物具有下式IIE：
    Figure 03_image148
    或其鹽。
  49. 如請求項48之化合物，其中該式IIE化合物具有下式IIF：
    Figure 03_image150
    或其鹽。
  50. 如請求項46之化合物，其中該式IIC化合物具有下式IIG：
    Figure 03_image152
    或其鹽；及 其中X為C或N。
  51. 如請求項50之化合物，其中該式IIG化合物具有下式IIH：
    Figure 03_image154
    或其鹽。
  52. 如請求項46之化合物，其中該式IIC化合物具有下式IIJ：
    Figure 03_image156
    或其鹽。
  53. 如請求項52之化合物，其中該式IIJ化合物具有下式IIL：
    Figure 03_image158
    或其鹽。
  54. 如請求項44至47、50及52中任一項之化合物，其中 環B為苯基或含有1或2個環氮原子之5員或6員雜芳基環。
  55. 如請求項44至54中任一項之化合物，其中： JB 獨立地為鹵基或視情況經至多3個鹵基之個例取代的C1-6 烷基； 當存在時，各JC 獨立地選自氫、鹵基、-CN及視情況且獨立地經至多3個鹵基之個例取代的C1-4 烷基； 當存在時，p為1或2。
  56. 如請求項44至55中任一項之化合物，其中G1 為胺基甲酸酯胺基保護基、醯胺胺基保護基或磺醯基胺基保護基。
  57. 如請求項56之化合物，其中G1 為第三丁氧基羰基(Boc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、苯甲氧基羰基(Z)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、甲基磺醯基、對甲苯磺醯基(Tos)、4-硝基苯磺醯基(NOSyl)、2-硝基苯磺醯基、對溴苯磺醯基(Brosyl)、三氟乙醯基、乙醯基或苯甲醯基。
  58. 如請求項44之化合物，其中該化合物由下式IIFa表示：
    Figure 03_image160
    或呈其鹽。
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