JP2021109849A - 新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 反応副生物であるＮ−メチル体が容易に除去でき、且つ帯電しにくく、取り扱いが容易な新規な結晶形を有するイグラチモドの結晶、およびその製造方法を提供する。【解決手段】 イグラチモドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒中で結晶化させることで高純度、且つ帯電しにくく、取り扱いが容易な新規な結晶形を有するイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を製造する方法を提供する。【選択図】 なし
Description
本発明は、新規な結晶構造を有するイグラチモド（化学名称：Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド）及びその製造方法に関する。
下記式（１）
で示されるイグラチモド（化学名称：Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド）は、優れた抗炎症作用、解熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を示す治療薬として非常に有用な化合物である（特許文献１参照）。以下、単に、「イグラチモド」とする場合もある。
このイグラチモドは、結晶多形を有することが知られている（特許文献２参照）。ここで、結晶多形を有するとは、同一分子において結晶構造が異なる複数の結晶形が存在することを意味する。結晶多形における各結晶形間では、外観、結晶形状、溶解性、融点、溶出率、バイオアベイラビリティー、安定性、有効性などの医薬品としての品質に関係する特性が異なることが多い。
イグラチモドは、通常、下記式（２）
で示されるホルミルアミノメチル（２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミノ−５−フェノキシフェニル）ケトンを氷酢酸及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール存在下、環形成化反応に付すことによって合成される（特許文献３、４参照）。
特許文献３および４には、環形成化反応を行った後、得られたイグラチモド粗体を水酸化カリウム存在下、含水アセトン中に溶解させ、塩酸で中和晶出してイグラチモドのα晶を取得する方法が記載されている。
また、特許文献２には、イグラチモドのα晶を２−ブタノン、ベンゼン、トルエン又はキシレンから再結晶することにより、吸湿性が低く、さらに帯電しにくく取り扱いが容易なβ晶へと変換する方法やアセトニトリル中で攪拌することにより吸湿性の低いγ晶へと変換する方法が記載されている。
一般的に化合物を医薬品原薬として使用する場合には非常に高純度のものが望まれている。しかしながら、本発明者らが特許文献３、４に記載の方法でイグラチモドを合成したところ、環形成化反応中に下記式（３）
で示されるイグラチモドのＮ−メチル体（化学名称：Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（カルボキシアミド）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］メタンスルホンアミド）が一定量副生することが分かった。以下、単に、「Ｎ−メチル体」とする場合もある。
当該Ｎ−メチル体は構造がイグラチモドと非常に類似していることから、特許文献３、４に記載の含水アセトン溶媒から中和晶出した場合も除去が困難であり、高純度のイグラチモドを得るためには繰り返して精製操作を行う必要があった。また、前記製法で取得したイグラチモドのα晶を用いて特許文献２に記載の精製方法によってβ晶やγ晶を合成したところ、同様に前記Ｎ−メチル体の除去効率は低く、且つ、晶析操作を実施するためには多量の有機溶媒が必要であることが分かった。さらに、前記製造方法によって得られるイグラチモドのα晶、β晶、γ晶は図５、８、１０に示すようにすべて針状結晶であり、帯電し易く、且つ取り扱いが非常に困難であることから、操作性の点からも大きな問題であった。
したがって、本発明の目的は、Ｎ−メチル体の含有量が低減され、且つ帯電しにくく、取り扱いが容易な新規な結晶形を有するイグラチモドの結晶、およびその製造方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討を行った。具体的には、様々な溶媒を用いてイグラチモドの再結晶を行った。その結果、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒を使用して、イグラチモドの結晶化を行ったところ、Ｎ−メチル体を含むイグラチモドの不純物を効率的に低減できることが分かった。加えて、得られたイグラチモドの結晶は、その結晶形が既知の結晶形とは異なる新規の結晶形であり、既知の結晶形と比較して、帯電しにくく、且つ取り扱いが容易な結晶であることを見出し、本発明を完成するに至った。
Ｎ−メチル体を含むイグラチモドの不純物を効率的に低減できる理由については明らかではないが、本発明によって得られるイグラチモドの新規結晶は既知結晶形と比較してアスペクト比が小さな板状結晶であることから、ろ過が容易となり、不純物を含む母液が結晶に残存しにくくなったため、効率的に精製ができているものと考えられる。
即ち、第一の本発明は、イグラチモドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒中で結晶化させることを特徴とするイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶の製造方法である。
また、第二の本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１５．９±０．２°、１９．４±０．２°、２２．７±０．２°、２６．５±０．２°に特徴的なピークを与える結晶構造を有するイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶である。
さらに、第二の本発明のイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物は、少なくとも、１００〜１１０℃の温度範囲、および２４０〜２５０℃の温度範囲に融点を有する化合物の結晶となることが好ましい。
本発明の方法によれば、Ｎ−メチル体が容易に除去でき、既知の結晶形とは異なる新規の結晶形を有するイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得ることができる。本発明の方法により得られるイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は、Ｎ−メチル体の含有量が低減された高純度な結晶であり、且つ新規な結晶構造を有しており、帯電しにくく、取り扱いが容易な結晶である。そのため、特に高純度の原薬を必要とする医薬品等の中間体として、最適に利用することが出来る。
本発明は、イグラチモドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類の混合溶媒中で結晶化させることを特徴とするイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の製造方法である。以下、順を追って説明する。
（対象イグラチモド）
本発明において使用されるイグラチモドは、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。例えば、特許文献３及び４に記載の方法で製造することができる。イグラチモドの合成ルートを以下に示す。
本発明において使用されるイグラチモドは、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。例えば、特許文献３及び４に記載の方法で製造することができる。イグラチモドの合成ルートを以下に示す。
具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、氷酢酸存在下、ホルミルアミノメチル（２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミノ−５−フェノキシフェニル）ケトンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを反応温度１５〜２０℃で５時間反応させることにより、イグラチモドを製造することができる（特許文献３、実施例５、及び特許文献４、実施例６を参照）。
本発明において使用されるイグラチモドは、一旦溶液状態とするため、その結晶形などは特に限定されず、たとえば特許文献２に記載の他の結晶形（β晶、γ晶）、アモルファス、有機／無機アミン塩またはこれらが混合した形態であってもよく、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形状であってもよく、無水物、水和物、溶媒和物またはこれらが混合した形態であってもよい。水和物または溶媒和物であるときの水または溶媒の分子数は特に制限されない。また、イグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の製造時にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒を用いることから、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒を含む湿体であってもよい。その他の溶媒についても、結晶化の際に影響を及ぼさない範囲で含んでいてもよい。具体的には、当該イグラチモドの湿体の３０質量％以下の量で残留していてもよいが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒以外の溶媒を含まないことが最も好ましい。また、使用するイグラチモドの純度は特に制限されず、上記製造方法によって得られたものをそのまま使用することができる。ただし、最終的に得られるイグラチモドの結晶の純度をより高くするために、一般的な精製方法、例えば再結晶やリスラリー、カラムクロマトグラフィーなどの方法により、必要に応じて１回以上精製したものを、イグラチモドとして利用することもできる。
具体的には、下記の実施例で記載した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の条件で測定した際、イグラチモドのピーク面積割合が９５％以上であるイグラチモドを対象とすることが好ましい。また、Ｎ−メチル体の低減を目的とするのではなく操作性の高い結晶を得ることを目的として、前記ＨＰＬＣの純度測定において、イグラチモドのピーク面積割合が１００％となるものを使用することもできる。
（イグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の製造方法）
（溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒）
本発明においては、前記対象イグラチモドの純度を高くし、かつ結晶形を取り扱いが容易な新規結晶形へ変形させるためには、対象イグラチモドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒中で結晶化させる必要がある。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒を使用することにより、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はアセトニトリルを用いた従来の方法と比べて、イグラチモドのＮ−メチル体等の不純物を効率よく低減することができ、さらに、従来の結晶とは異なる新規の結晶構造を有するイグラチモドを得ることができる。
（溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒）
本発明においては、前記対象イグラチモドの純度を高くし、かつ結晶形を取り扱いが容易な新規結晶形へ変形させるためには、対象イグラチモドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒中で結晶化させる必要がある。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒を使用することにより、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はアセトニトリルを用いた従来の方法と比べて、イグラチモドのＮ−メチル体等の不純物を効率よく低減することができ、さらに、従来の結晶とは異なる新規の結晶構造を有するイグラチモドを得ることができる。
本発明で使用する溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒であり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との合計の容積を１００としたとき、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの容積比率が１００〜５０％、ケトン類の容積比率が０〜５０％となるものが好ましい。本発明者等の検討によれば、容積比率５０％以下の範囲でケトン類を含む場合であっても、ケトン類を含まない（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのみの）場合と同様に、新規の結晶形を取得できることが分かった。そのため、使用するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの容積比率よりも、ケトン類の容積比率が大きくならない範囲であれば、対象イグラチモド中のケトン類の残量を厳密に管理する必要がない。そのため、対象イグラチモドがケトン類を含む湿体である場合には、そのケトン類の残量を測定して、使用するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの量を調整してやればよい。また、対象イグラチモドがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はケトン類以外の他の溶媒を含む湿体である場合には、湿体に含まれる他の溶媒の合計量を測定し、算出される対象イグラチモドの純分に対して溶媒量を決定すればよいが、他の溶媒の含有量は溶媒の全量に対して２０ｖｏｌ％以下であることが好ましい。
本発明において、使用するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びケトン類の溶媒は、特に制限されず市販のものをそのまま使用することができる。ケトン類の溶媒について、具体的に例示すれば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン等が挙げられる。この中でも、収率および溶媒の汎用性を考慮すると、アセトンを選択することがより好ましい。また、これらのケトン類は１種類を使用することもできるし、複数種類を混合して使用することもできる。複数種類のケトン類を混合して使用する場合には、使用したケトン類の合計容量が容積比率５０％以下であればよい。本発明において、ケトン類を使用する場合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの容積比率が９９〜５０、ケトン類の容積比率が１〜５０となるものが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの容積比率が９９〜７０、ケトン類の容積比率が１〜３０となるものが最も好ましい。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒を使用する場合、ケトン類の容積比率をなるべく少なくすることで、使用する溶媒量を低減することができる。
（結晶化の方法）
使用するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、前記対象イグラチモドの結晶１ｇに対して、２〜２０ｍｌとすることが好ましく、さらに３〜１０ｍｌとすることがより好ましい。なお、使用する溶媒の前記体積は、２３℃における体積である。また、混合溶媒を使用する場合には、基準となる溶媒の量は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびケトン類の合計量である。
使用するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、前記対象イグラチモドの結晶１ｇに対して、２〜２０ｍｌとすることが好ましく、さらに３〜１０ｍｌとすることがより好ましい。なお、使用する溶媒の前記体積は、２３℃における体積である。また、混合溶媒を使用する場合には、基準となる溶媒の量は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびケトン類の合計量である。
再結晶の方法としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびケトン類の混合溶媒中に前記対象イグラチモドを溶解させ、好ましくは、得られる溶液を６０〜９０℃に加熱し、次いで、１０〜３０℃／時間の冷却速度で冷却し、好ましくは０〜３０℃、さらに好ましくは−１０〜３０℃、特に好ましくは−１０〜２０℃の温度範囲で一定時間保持することが好ましい。なお、イグラチモドに対してケトン類の溶媒は溶解度が低いため、対象となるイグラチモドはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解することが好ましい。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのみに溶解させることによって、より少ない溶媒量で対象イグラチモドを溶解することができ、高収率でイグラチモドを回収することが可能となる。なお、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類の混合溶媒中からイグラチモドを結晶化させる場合には、一度、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた後にケトン類の溶媒を追加すればよい。
また、イグラチモドとジメチルホルムアミドとを混合して溶液を調整すれば良く、混合する方法や順序も特に制限されない。
（イグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶）
本発明のイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１５．９±０．２°、１９．４±０．２°、２２．７±０．２°、２６．５±０．２°に特徴的なピークを有する化合物である。このイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶のＸ線回折測定結果を図１に示した。また、前記イグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は、図２に示すようにその結晶形態は板状結晶であり、特許文献２、３、４で得られる既知のイグラチモド結晶と比較して、アスペクト比が低く、取り扱いが容易な結晶となる。
本発明のイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１５．９±０．２°、１９．４±０．２°、２２．７±０．２°、２６．５±０．２°に特徴的なピークを有する化合物である。このイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶のＸ線回折測定結果を図１に示した。また、前記イグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は、図２に示すようにその結晶形態は板状結晶であり、特許文献２、３、４で得られる既知のイグラチモド結晶と比較して、アスペクト比が低く、取り扱いが容易な結晶となる。
さらに、本発明におけるイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は少なくとも融点が２つ存在する、新規な結晶形である。中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒中で結晶化させて得られるイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は、実施例で示した示差走査熱量測定の条件で測定した融点が、少なくとも１００〜１１０℃、２４０〜２５０℃に観察される。示差走査熱量測定の結果を図３に示した。なお、本発明において、該示差走査熱量（ＤＳＣ）測定で決定される融点は測定により得られた吸熱ピークのピークトップ温度を指す。
得られた結晶がイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶であることは、５０℃で２４時間乾燥して、重量変化がなくなった結晶がＸ線回折−示差走査熱量同時測定（ＸＲＤ−ＤＳＣ）により、１００〜１１０℃付近でβ晶に転移すること、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが検出されることから確認できる。ＤＳＣの１００〜１１０℃のピークは溶媒和物由来であり、当該温度で溶媒和物がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをリリースしてβ晶に転移している。
本発明において得られるイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は、Ｎ−メチル体の含有量が低減された高純度な結晶であり、且つ新規な結晶構造を有しており、取り扱いが容易な結晶である。そのため、特に高純度の原薬を必要とする医薬品等の中間体として、そのまま利用することが出来る。
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。
なお、製造例、実施例、比較例で得られるイグラチモドの純度測定、Ｎ−メチル体の含有量の測定、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）の測定、示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いた融点の測定、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いた結晶形状の測定は、以下の方法でおこなった。
＜イグラチモドの純度、Ｎ−メチル体の含有量の測定＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
機種：２６９５−２４８９−２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ（粒子径５μｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
カラム温度：３０℃一定
サンプル温度：２５℃一定
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：１５ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２．５ リン酸にて調整）
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
機種：２６９５−２４８９−２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ（粒子径５μｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
カラム温度：３０℃一定
サンプル温度：２５℃一定
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：１５ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２．５ リン酸にて調整）
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する
流速：０．８ｍＬ／分
測定時間：４５分
測定時間：４５分
なお、上記ＨＰＬＣの測定条件において、前記ホルミルアミノメチル（２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミノ−５−フェノキシフェニル）ケトンは約５．６分、前記イグラチモドは約８．２分、前記Ｎ−メチル体は約１０．３分にピークが確認される。
以下の実施例、比較例において、イグラチモドの純度、Ｎ−メチル体の含有量は共に、上記条件で測定したピーク面積％の値である。
＜イグラチモドの結晶形の測定＞
装置：Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）
機種：ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク製）
測定方法：ＡＳＣ６ ＢＢ Ｄｔｅｘ
Ｘ 線出力：４０ｋＶ−３０ｍＡ
波長：ＣｕＫａ／１．５４１８８２Å
装置：Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）
機種：ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク製）
測定方法：ＡＳＣ６ ＢＢ Ｄｔｅｘ
Ｘ 線出力：４０ｋＶ−３０ｍＡ
波長：ＣｕＫａ／１．５４１８８２Å
＜イグラチモドの融点の測定＞
装置：示差走査熱量計（ＤＳＣ）
機種：ＤＳＣ６２００（エスアイアイ・ナノテクノロジー社製）
昇温条件：５℃／分
ガス：アルゴン
装置：示差走査熱量計（ＤＳＣ）
機種：ＤＳＣ６２００（エスアイアイ・ナノテクノロジー社製）
昇温条件：５℃／分
ガス：アルゴン
＜イグラチモドの結晶形の温度依存性の測定＞
装置：Ｘ線回折−示差走査熱量同時測定装置（ＸＲＤ−ＤＳＣ）
機種：ＳｍａｒｔＬａｂ、ＤＳＣアタッチメント（株式会社リガク製）
測定方法：ＡＳＣ６ ＢＢ Ｄｔｅｘ
Ｘ 線出力：４０ｋＶ−３０ｍＡ
波長：ＣｕＫａ／１．５４１８８２Å
昇温条件：１０℃／分
装置：Ｘ線回折−示差走査熱量同時測定装置（ＸＲＤ−ＤＳＣ）
機種：ＳｍａｒｔＬａｂ、ＤＳＣアタッチメント（株式会社リガク製）
測定方法：ＡＳＣ６ ＢＢ Ｄｔｅｘ
Ｘ 線出力：４０ｋＶ−３０ｍＡ
波長：ＣｕＫａ／１．５４１８８２Å
昇温条件：１０℃／分
＜イグラチモドの溶媒量の測定＞
測定方法：ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）
装置：島津製作所製 ＧＣ−２０１０ Ｐｌｕｓ
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
カラム：アジレント・テクノロジー社製 ＤＢ−６２４（長さ３０ｍ、内径０．５
３０ｍｍ、膜厚：３．００μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入後、５分間維持し、次いで毎分１０℃で１１０℃まで昇温し、その後、毎分２０℃で２３０℃まで昇温し、２３０℃で５分間維持した。
注入口温度：２５０℃
検出器温度：３００℃
キャリアーガス：Ｈｅ
カラム圧力：３．８４ｐｓｉ
上記条件において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは約１１．０分にピークが確認される。
測定方法：ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）
装置：島津製作所製 ＧＣ−２０１０ Ｐｌｕｓ
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
カラム：アジレント・テクノロジー社製 ＤＢ−６２４（長さ３０ｍ、内径０．５
３０ｍｍ、膜厚：３．００μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入後、５分間維持し、次いで毎分１０℃で１１０℃まで昇温し、その後、毎分２０℃で２３０℃まで昇温し、２３０℃で５分間維持した。
注入口温度：２５０℃
検出器温度：３００℃
キャリアーガス：Ｈｅ
カラム圧力：３．８４ｐｓｉ
上記条件において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは約１１．０分にピークが確認される。
＜イグラチモドの結晶形状の測定＞
装置：走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）
機種：Ｓ−３４００Ｎ（日立社製）
試料を白金コーティング（１０ｎｍ）後に測定を行った。
装置：走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）
機種：Ｓ−３４００Ｎ（日立社製）
試料を白金コーティング（１０ｎｍ）後に測定を行った。
製造例１
（イグラチモドの製造：特許文献３，４）
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４０．９ｇ（３４３ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌しながら１０℃まで冷却した。そこに氷酢酸８．２ｇ（１３７ｍｍｏｌ）及びホルミルアミノメチル（２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミノ−５−フェノキシフェニル）ケトン５０．０ｇ（１３７ｍｍｏｌ）を順次加えて、２０℃まで昇温した後、同温度で５時間反応を行った。反応懸濁液に塩化メチレン２５０ｍＬを加えて得られた溶液に水５００ｍＬを滴下した。１０％の塩酸水溶液を用いてｐＨを５に調整した後、２０℃で１時間攪拌した。得られた析出晶を分取し、塩化メチレン５０ｍＬ、水５０ｍＬ、エタノール５０ｍＬで順次洗浄した後、５０℃で１２時間乾燥した。次いで、得られた結晶を水酸化カリウム７．７ｇ（１３７ｍｍｏｌ）、水７５０ｍＬ、アセトン７５０ｍＬの混合溶媒中に溶解した後、２Ｎ塩酸水で中和し、得られた析出晶を分取した。次いで、水５０ｍＬで洗浄した後、５０℃で１２時間乾燥して、４２．８ｇのイグラチモドを得た（イグラチモド純度：９９．７２％、Ｎ−メチル体：０．２３％）。
（イグラチモドの製造：特許文献３，４）
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４０．９ｇ（３４３ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌しながら１０℃まで冷却した。そこに氷酢酸８．２ｇ（１３７ｍｍｏｌ）及びホルミルアミノメチル（２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミノ−５−フェノキシフェニル）ケトン５０．０ｇ（１３７ｍｍｏｌ）を順次加えて、２０℃まで昇温した後、同温度で５時間反応を行った。反応懸濁液に塩化メチレン２５０ｍＬを加えて得られた溶液に水５００ｍＬを滴下した。１０％の塩酸水溶液を用いてｐＨを５に調整した後、２０℃で１時間攪拌した。得られた析出晶を分取し、塩化メチレン５０ｍＬ、水５０ｍＬ、エタノール５０ｍＬで順次洗浄した後、５０℃で１２時間乾燥した。次いで、得られた結晶を水酸化カリウム７．７ｇ（１３７ｍｍｏｌ）、水７５０ｍＬ、アセトン７５０ｍＬの混合溶媒中に溶解した後、２Ｎ塩酸水で中和し、得られた析出晶を分取した。次いで、水５０ｍＬで洗浄した後、５０℃で１２時間乾燥して、４２．８ｇのイグラチモドを得た（イグラチモド純度：９９．７２％、Ｎ−メチル体：０．２３％）。
このイグラチモドを試料として、ＸＲＤを測定すると、図４に示すように２θ＝６．９°、１０．９°、１７．６°、１９．５°に特徴的なピークを与えるイグラチモドのα晶であることが分かった。また、ＤＳＣ測定による融点は、２４２．８℃であった（図６）。さらに、得られたイグラチモドのＳＥＭ画像を図５に示したが、イグラチモドのα晶はアスペクト比が高い針状晶であることが分かった。
実施例１
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中での結晶化）
直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたイグラチモド（α晶）５ｇを量りとり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬを加え、７０℃で加熱溶解した。得られた溶液を５℃まで冷却した後、同温度で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で２４時間乾燥して、４．９ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９１％、Ｎ−メチル体：０．０５％）。
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中での結晶化）
直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたイグラチモド（α晶）５ｇを量りとり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬを加え、７０℃で加熱溶解した。得られた溶液を５℃まで冷却した後、同温度で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で２４時間乾燥して、４．９ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９１％、Ｎ−メチル体：０．０５％）。
この結晶を試料として、ＸＲＤを測定すると、図１に示すように２θ＝１５．９°、１９．４°、２２．７°、２６．５°に特徴的なピークを与えた。ＤＳＣ測定による融点は、１０２．８℃及び２４３．９℃であった（図３）。ＸＲＤ−ＤＳＣ測定の結果、１００℃付近で結晶形がβ晶に変化していた。また、ＧＣにより、この結晶は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含んでいることが確認できた。
さらに、得られた結晶のＳＥＭ画像を図２に示したが、イグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶はアスペクト比が低い板状晶であった。
実施例２
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びアセトンの混合溶媒中での結晶化）
直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたイグラチモド５ｇを量りとり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬを加え、７０℃で加熱溶解した。得られた溶液を５０℃まで冷却した後、アセトン１５ｍＬを加えて、さらに５℃まで冷却し、同温度で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で２４時間乾燥して、４．９ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９０％、Ｎ−メチル体：０．０６％）。
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びアセトンの混合溶媒中での結晶化）
直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたイグラチモド５ｇを量りとり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬを加え、７０℃で加熱溶解した。得られた溶液を５０℃まで冷却した後、アセトン１５ｍＬを加えて、さらに５℃まで冷却し、同温度で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で２４時間乾燥して、４．９ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９０％、Ｎ−メチル体：０．０６％）。
このイグラチモドを試料として、ＸＲＤを測定すると、２θ＝１５．８°、１９．３°、２２．７°、２６．５°に特徴的なピークを与えた。また、ＤＳＣ測定による融点は、１０３．１℃及び２４２．９℃であった。
実施例３
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びメチルエチルケトンの混合溶媒中での結晶化）
実施例２において、使用したアセトンをメチルエチルケトンに変更した以外は、実施例２と同様の操作を行い、４．８ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９０％、Ｎ−メチル体：０．０６％）。
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びメチルエチルケトンの混合溶媒中での結晶化）
実施例２において、使用したアセトンをメチルエチルケトンに変更した以外は、実施例２と同様の操作を行い、４．８ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９０％、Ｎ−メチル体：０．０６％）。
このイグラチモドを試料として、ＸＲＤを測定すると、２θ＝１５．９°、１９．３°、２２．６°、２６．６°に特徴的なピークを与えた。また、ＤＳＣ測定による融点は、１０３．３℃及び２４３．８℃であった。
比較例１
（特許文献２に記載の方法によるイグラチモドβ晶の製造）
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたイグラチモド（α晶）１５ｇを量りとり、２−ブタノン６００ｍＬを加え、還流温度で加熱撹拌した。得られた溶液を５℃まで冷却した後、同温度で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、６．３ｇのイグラチモドの結晶を得た（イグラチモド純度：９９．７９％、Ｎ−メチル体：０．２０％）。
（特許文献２に記載の方法によるイグラチモドβ晶の製造）
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたイグラチモド（α晶）１５ｇを量りとり、２−ブタノン６００ｍＬを加え、還流温度で加熱撹拌した。得られた溶液を５℃まで冷却した後、同温度で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、６．３ｇのイグラチモドの結晶を得た（イグラチモド純度：９９．７９％、Ｎ−メチル体：０．２０％）。
このイグラチモドを試料として、ＸＲＤを測定すると、図７に示すように２θ＝６．０°、１０．６°、１７．５、１８．４°に特徴的なピークを与えるイグラチモドのβ晶であることが分かった。また、ＤＳＣ測定による融点は２４３．３℃であった。さらに、得られたイグラチモドのＳＥＭ画像を図８に示したが、当該結晶はアスペクト比が高い針状晶であった。
比較例２
（特許文献２に記載の方法によるイグラチモドγ晶の製造）
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたイグラチモド（α晶）１５ｇを量りとり、アセトニトリル６００ｍＬを加え、２５℃で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、１２．４ｇのイグラチモドの結晶を得た（イグラチモド純度：９９．８４％、Ｎ−メチル体：０．１９％）。
（特許文献２に記載の方法によるイグラチモドγ晶の製造）
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたイグラチモド（α晶）１５ｇを量りとり、アセトニトリル６００ｍＬを加え、２５℃で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、１２．４ｇのイグラチモドの結晶を得た（イグラチモド純度：９９．８４％、Ｎ−メチル体：０．１９％）。
このイグラチモドを試料として、ＸＲＤを測定すると、図９に示すように２θ＝１１．３°、１７．４°、１８．１°、２１．７°、２２．６°に特徴的なピークを与えるイグラチモドのγ晶であることが分かった。また、ＤＳＣ測定による融点は２４３．４℃であった。さらに、得られたイグラチモドのＳＥＭ画像を図１０に示したが、当該結晶はアスペクト比が高い針状晶であった。
実施例４（β晶からの変換）
比較例１で得られたイグラチモドのβ晶を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行い、４．９ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９２％、Ｎ−メチル体：０．０４％）。
比較例１で得られたイグラチモドのβ晶を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行い、４．９ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９２％、Ｎ−メチル体：０．０４％）。
このイグラチモドを試料として、ＸＲＤを測定すると２θ＝１５．９°、１９．４°、２２．６°、２６．６°に特徴的なピークを与えた。
実施例５（γ晶からの変換）
比較例２で得られたイグラチモドのγ晶を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行い、４．９ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９３％、Ｎ−メチル体：０．０４％）。
比較例２で得られたイグラチモドのγ晶を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行い、４．９ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９３％、Ｎ−メチル体：０．０４％）。
このイグラチモドを試料として、ＸＲＤを測定すると２θ＝１６．０°、１９．４°、２２．７°、２６．４°に特徴的なピークを与えた。
Claims (3)
- イグラチモドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒中で結晶化させることを特徴とするイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶の製造方法。
- Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１５．９±０．２°、１９．４±０．２°、２２．７±０．２°、２６．５±０．２°に特徴的なピークを与える結晶構造を有するイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶。
- 少なくとも、１００〜１１０℃の温度範囲、および２４０〜２５０℃の温度範囲に融点を有するイグラチモドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶。
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