CN105111141A - 一种卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉及其制备方法，所述方法以原甲酸酯、丙二酸亚异丙酯和3,4-二甲氧基苯胺为原料，经缩合和环合反应得到所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉。本发明的化学反应的条件均比较温和，每步反应的产率均高达90％左右，产物总收率为71.3-79.3％，并且本发明所用原料廉价易得，安全低毒，对环境友好，制备工艺简单，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉及其制备方法。
背景技术
卡博替尼是一种抑制肿瘤的转移和血管生成的抗肿瘤治疗药物，其以与髓样甲状腺癌、前列腺癌增长和扩散有关的原癌基因编码的蛋白产物(MET)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)以及酪氨酸激酶为靶点，通过靶向抑制原癌基因编码蛋白产物(MET)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)以及酪氨酸激酶类受体(RET)信号通路而发挥抗肿瘤作用，杀死肿瘤细胞，减少肿瘤转移并抑制血管生成。卡博替尼能够有效治疗前列腺癌、恶性肿瘤和不可手术切除的恶性局部晚期或者转移性甲状腺髓样癌(MTC)。76％的患者在接受治疗后，肿瘤部分或全部萎缩。
在卡博替尼的合成中一种重要的中间体为4-羟基6,7-二甲氧基喹啉，其属于4-羟基喹啉类化合物，4-羟基喹啉类化合物是氮杂环中非常重要的一类结构。药理学研究表明，4-羟基喹啉类化合物在免疫抑制、抗肿瘤、抗菌等方面具有较好的疗效。现有技术中对4-羟基喹啉类化合物的合成方法存在着一定的不足，例如在4-羟基喹啉类化合物的合成中，通常使用热环合反应(Gould-jacobs反应或Conrad-Limpach反应)，该反应一般在二苯醚或导生油中回流进行，温度较高(240-270℃)，反应时间较长(4-20h)，这样的条件导致生成焦油杂质，不便于分离纯化，致使收率不理想(<40％)，导致产品成本显著增加，且导生油会给操作人员及环境带来危害，给工业化生产带来困难；另一种常用的合成方法是酸催化环合，虽然在热环合过程中加入酸催化可以显著降低反应温度，提高收率，但是生成的烯胺类中间体的稳定性不好，并且酸的用量很大(原料的4-10倍摩尔量)，开发出适于工业化生产的工艺路线具有较大困难。而对于卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的具体合成方法少有报道。
因此，在本领域中，需要开发一种能够在较温和的条件下发生发应，并能够得到较高产率的适用于工业生产的4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉及其制备方法。本发明方法能够在较温和的环境下发生反应，原料易得，成本低，反应收率高，适用于工业化生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法，所述方法以原甲酸酯、丙二酸亚异丙酯和3,4-二甲氧基苯胺为原料，经缩合和环合反应得到所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉。
在本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法中，所述原甲酸酯为原甲酸三烷基酯。
优选地，所述原甲酸三烷基酯中的烷基为C1-C4烷基，优选为甲基或乙基；即所述原甲酸酯可以为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯或原甲酸三丁酯，优选为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法包括以下步骤：
(1)原甲酸酯与丙二酸亚异丙酯于40～100℃发生缩合反应，反应1～3h得到5-(烷基氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮，反应式如下：
其中R为C1-C4烷基，优选甲基或乙基；
(2)步骤(1)得到的5-(烷基氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮与3,4-二甲氧基苯胺于60～100℃发生缩合反应，反应1～4h得到5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮于100～180℃，进行环合反应0.5～3h得到所述4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉，反应式如下：
在本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤(1)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为醇。
优选地，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的任意一种。
优选地，所述有机溶剂的用量为丙二酸亚异丙酯重量的1～10倍，例如1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
在本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤(1)所述原甲酸酯与丙二酸亚异丙酯的摩尔比为1:1～5:1，例如1:1、1.3:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.3:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.3:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.3:1、4.5:1、4.8:1或5:1，优选1.1:1～2:1。
在本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤(1)所述缩合反应的温度为40～100℃，例如40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，优选为60～90℃，进一步优选为80～90℃。
在本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤(1)所述缩合反应的时间为1～3h，例如1.2h、1.4h、1.6h、1.8h、2h、2.2h、2.4h、2.6h、2.8h或3h。
在本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤(2)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为醇。
优选地，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的任意一种。
优选地，所述有机溶剂的用量为3,4-二甲氧基苯胺重量的1～10倍，例如1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
优选地，步骤(2)所述5-(烷基氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮与3,4-二甲氧基苯胺的摩尔比为1:1～1.2:1，例如1:1、1.03:1、1.05:1、1.08:1、1.1:1、1.12:1、1.14:1、1.16:1、1.18:1或1.2:1。
在本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤(2)所述缩合反应的温度为60～100℃，例如60℃、63℃、65℃、68℃、70℃、73℃、75℃、78℃、80℃、85℃、88℃、90℃、95℃、98℃或100℃，优选为70～80℃。
在本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤(2)所述缩合反应的时间为1～4h，例如1h、1.3h、1.5h、1.8h、2h、2.3h、2.5h、2.8h、3h、3.3h、3.5h、3.8h或4h。
在本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤(3)所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，四氯乙烷、二苯醚、二甲苯或导热油中的任意一种。
优选地，所述溶剂的用量为5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮重量的1～10倍，例如1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
在本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤(3)所述环合反应的温度为100～180℃，例如100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃或180℃。
优选地，步骤(3)所述环合反应的温度为120～180℃，进一步优选为150～180℃。
作为本发明的优选技术方案，本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法包括以下步骤：
(1)摩尔比为1:1～5:1的原甲酸酯与丙二酸亚异丙酯于40～100℃下进行缩合反应，反应1～3h得到5-(烷基氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮，反应式如下：
其中R为C1-C4烷基，优选甲基或乙基；
(2)步骤(1)得到的5-(烷基氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮与3,4-二甲氧基苯胺以摩尔比1:1～1.2:1在60～100℃发生缩合反应，反应1～4h得到5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮，反应式如下：
(3)将步骤(2)得到的5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮于100～180℃下，环合反应0.5～3h得到所述4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉，反应式如下：
作为本发明进一步优选的技术方案，本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法包括以下步骤：
(1)摩尔比为1:1～5:1的原甲酸酯与丙二酸亚异丙酯，在溶剂中溶解，于40～50℃下进行缩合反应，反应1～3h得到5-(烷基氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮；
(2)将步骤(1)得到的5-(烷基氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮与3,4-二甲氧基苯胺以摩尔比1:1～1.2:1，溶解至溶剂中，在70～80℃发生缩合反应，反应1～4h得到5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮；
(3)将步骤(2)得到的5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮加入至溶剂中，于150～180℃下，环合反应0.5～3h得到所述4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉。
在本发明的合成步骤中，每步化学反应的条件均比较温和，原料易得，反应路线简单，能够得到高收率的产物，并且在反应过程中使用的原料和有机试剂均是比较安全的试剂，对环境以及人体都比较安全，并且由于反应条件温和以及试剂安全性较高，因此对于实验人员的操作没有苛刻的要求。
另一方面，本发明提供了由第一方面所述的制备方法制备得到的4-羟基6,7-二甲氧基喹啉。
本发明所合成的4-羟基6,7-二甲氧基喹啉可以作为合成卡博替尼的原料。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明利用原甲酸酯、丙二酸亚异丙酯和3,4-二甲氧基苯胺为原料，经缩合和环合反应得到4-羟基6,7-二甲氧基喹啉。本发明的化学反应的条件均比较温和，每步反应的产率均高达90％左右，产物总收率为71.3-79.3％，并且本发明所用原料廉价易得，安全低毒，对环境友好，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法包括以下步骤：
(1)合成5-(甲氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮
将原甲酸三甲酯30.8g(0.29mol)和丙二酸亚异丙酯35g(0.24mol)加入到105g异丙醇中，加热至90℃，反应1h后，降至室温，于40～50℃减压蒸馏除去溶剂和多余的原甲酸三甲酯，得到5-(甲氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮40.2g(产率为90％)，熔点120.5℃。
步骤(1)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3):8.14(1H,s),4.26(3H,s),1.71(6H,s)。
(2)合成5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮
依次将30.6g(0.2mol)3,4-二甲氧基苯胺和34.6g(0.2mol)5-(甲氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮加入至50g异丙醇中，搅拌均匀，于70℃反应,反应2h，过滤出固体，并用异丙醇洗涤，烘干得到橘红色产物58.4g，产率为95.1％。
步骤(2)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3):δppm1.76(s,6H),3.90(s,3H),3.93(s,3H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(dd,J＝2.5Hz,7.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),8.55(d,J＝14.4Hz,1H),II.24(d,J＝14.3Hz,1H)。
(3)合成4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉
将50g(0.163mol)5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮加入至二苯醚100g中，并安装分水器，加热至150℃，反应0.5h，反应结束，降至室温，过滤，并用甲叔醚：石油醚＝1:1洗涤，过滤、烘干得到黄白色固体30.2g，产率为90.3％。
步骤(3)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.81(s,3H)3.84(s,3H)5.93(d,J＝7.3Hz,1H)7.05(s,1H)7.42(s,1H)7.76(d,(at)＝7.3Hz,1H)。
4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉的制备经历三步反应，三步反应的总收率为77.3％。
实施例2
在本实施例中，卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法包括以下步骤：
(1)合成5-(甲氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮
将原甲酸三甲酯25.4g(0.24mol)和丙二酸亚异丙酯35g(0.24mol)加入到35g甲醇中，加热至60℃，反应3h后，降至室温，于40～50℃减压蒸馏除去溶剂，得到5-(甲氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮40.4g(产率为90.5％)，熔点120.5℃。
步骤(1)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3):8.14(1H,s),4.26(3H,s),1.71(6H,s)。
(2)合成5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮
依次将29.2g(0.19mol)3,4-二甲氧基苯胺和39g(0.21mol)5-(甲氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮加入至204.6g甲醇中，搅拌均匀，于90℃反应，反应1h，反应完毕后过滤出固体，并用甲醇洗涤，烘干得到橘红色产物52.6g，产率为90.2％。
步骤(2)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3):δppm1.76(s,6H),3.90(s,3H),3.93(s,3H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(dd,J＝2.5Hz,7.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),8.55(d,J＝14.4Hz,1H),II.24(d,J＝14.3Hz,1H)。
(3)合成4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉
将50g(0.163mol)5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮加入至500gN,N-二甲基甲酰胺中，并安装分水器，加热至100℃进行反应，反应3h，反应结束后，降至室温，过滤，并用甲叔醚：石油醚＝1:1洗涤，过滤、烘干得到黄白色固体29.5g，产率为88.2％。
步骤(3)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.81(s,3H)3.84(s,3H)5.93(d,J＝7.3Hz,1H)7.05(s,1H)7.42(s,1H)7.76(d,(at)＝7.3Hz,1H)。
4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉的制备经历三步反应，三步反应的总收率为72％。
实施例3
在本实施例中，卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法包括以下步骤：
(1)合成5-(甲氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮
将原甲酸三甲酯38.2g(0.36mol)和丙二酸亚异丙酯35g(0.24mol)加入到175g正丙醇中，加热至100℃，反应2h，待反应完毕后，降至室温，于40～50℃减压蒸馏除去溶剂和多余的原甲酸三甲酯，得到5-(甲氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮40.7g(产率为91.2％)，熔点120.5℃。
步骤(1)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3):8.14(1H,s),4.26(3H,s),1.71(6H,s)。
(2)合成5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮
依次将27.4g(0.179mol)3,4-二甲氧基苯胺和40g(0.215mol)5-(甲氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮加入至82.2g正丙醇中，搅拌均匀，于80℃反应，反应4h，反应完毕后过滤出固体，并用正丙醇洗涤，烘干得到橘红色产物52.8g，产率为96.1％。
步骤(2)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3):δppm1.76(s,6H),3.90(s,3H),3.93(s,3H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(dd,J＝2.5Hz,7.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),8.55(d,J＝14.4Hz,1H),II.24(d,J＝14.3Hz,1H)。
(3)合成4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉
将50g(0.163mol)5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮加入至250g二甲苯中，并安装分水器，加热至150℃进行反应，反应1h，反应结束后，降至室温，过滤，并用甲叔醚：石油醚＝1:1洗涤，过滤、烘干得到黄白色固体29.2g，产率为87.5％。
步骤(3)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.81(s,3H)3.84(s,3H)5.93(d,J＝7.3Hz,1H)7.05(s,1H)7.42(s,1H)7.76(d,(at)＝7.3Hz,1H)。
4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉的制备经历三步反应，三步反应的总收率为76.7％。
实施例4
在本实施例中，卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法包括以下步骤：
(1)合成5-(甲氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮
将原甲酸三甲酯50.88g(0.48mol)和丙二酸亚异丙酯35g(0.24mol)加入到350g异丙醇中，加热至50℃，反应3h，待反应完毕后，降至室温，于40～50℃减压蒸馏除去溶剂和多余的原甲酸三甲酯，得到5-(甲氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮41.2g(产率为92.4％)，熔点120.5℃。
步骤(1)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3):8.14(1H,s),4.26(3H,s),1.71(6H,s)。
(2)合成5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮
依次将30.6g(0.2mol)3,4-二甲氧基苯胺和39g(0.21mol)5-(甲氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮加入至306g异丙醇中，搅拌均匀，于100℃反应，反应1h，反应完毕后过滤出固体，并用正丙醇洗涤，烘干得到橘红色产物55.6g，产率为90.5％。
步骤(2)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3):δppm1.76(s,6H),3.90(s,3H),3.93(s,3H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(dd,J＝2.5Hz,7.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),8.55(d,J＝14.4Hz,1H),II.24(d,J＝14.3Hz,1H)。
(3)合成4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉
将50g(0.163mol)5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮加入至500g二甲苯中，并安装分水器，加热至180℃进行反应，反应2h，反应结束后，降至室温，过滤，并用甲叔醚：石油醚＝1:1洗涤，过滤、烘干得到黄白色固体29.6g，产率为88.5％。
步骤(3)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.81(s,3H)3.84(s,3H)5.93(d,J＝7.3Hz,1H)7.05(s,1H)7.42(s,1H)7.76(d,(at)＝7.3Hz,1H)。
4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉的制备经历三步反应，三步反应的总收率为74％。
实施例5
在本实施例中，卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法包括以下步骤：
(1)合成5-(乙氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮
将丙二酸亚异丙酯86.5g(0.6mol)、原甲酸三乙酯115.6g(0.78mol)加入到260g异丙醇中，加热至80℃，反应1h，待反应完毕后，降至室温，于40～50℃减压蒸馏除去溶剂和多余的原甲酸三乙酯，得到棕色固体5-(乙氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮114.3g(产率为95.25％)，熔点86～87℃。
步骤(1)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(300MHz,CDCl3),δppm:8.24(1H,s),4.51(2H,q,J＝7.2Hz),1.73(6H,s),1.53(3H,t,J＝7.2Hz)。
(2)合成5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮
依次将50.5g(0.33mol)3,4-二甲氧基苯胺和72.4g(0.36mol)5-(乙氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮加入至120g无水乙醇中，搅拌均匀，于80℃反应，反应3h，反应完毕，冷却后过滤出固体，并用乙醇洗涤，烘干得到橘红色产物95.2g，产率为94％。
步骤(2)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3):δppm1.76(s,6H),3.90(s,3H),3.93(s,3H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(dd,J＝2.5Hz,7.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),8.55(d,J＝14.4Hz,1H),II.24(d,J＝14.3Hz,1H)。
(3)合成4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉
将30g(0.098mol)5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮加至50g导热油中，并安装分水器，加热至120℃，反应1h，反应结束，降至室温，过滤，并用甲叔醚:石油醚＝1:1洗涤，过滤、烘干得到黄白色固体4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉17.8g，产率为88.6％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.81(s,3H)3.84(s,3H)5.93(d,J＝7.3Hz,1H)7.05(s,1H)7.42(s,1H)7.76(d,J＝7.3Hz,1H)。
4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉的制备经历三步反应，三步反应的总收率为79.3％。
实施例6
在本实施例中，卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法包括以下步骤：
(1)合成5-(丙氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮
将原甲酸三甲酯127.2g(1.2mol)和丙二酸亚异丙酯35g(0.24mol)加入到175g异丙醇中，加热至40℃，反应2h，待反应完毕后，降至室温，于40～50℃减压蒸馏除去溶剂和多余的原甲酸三丙酯，得到棕色固体5-(丙氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮46.3g，产率为90.1％。
步骤(1)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(300MHz,CDCl3),δppm:8.26(1H,s),4.32(2H,q,J＝6.5Hz),1.78(6H,s),1.68(2H,s),1.32(3H,t,J＝7.0Hz)。
(2)合成5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮
依次将26.8g(0.17mol)3,4-二甲氧基苯胺和45g(0.21mol)5-(丙氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮加入至80.4g异丙醇中，搅拌均匀，于80℃反应，反应4h，反应完毕，冷却后过滤出固体，并用异丙醇洗涤，烘干得到橘红色产物47g，产率为90％。
步骤(2)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3):δppm1.76(s,6H),3.90(s,3H),3.93(s,3H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(dd,J＝2.5Hz,7.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),8.55(d,J＝14.4Hz,1H),II.24(d,J＝14.3Hz,1H)。
(3)合成4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉
将30g(0.098mol)5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮加至90g导热油中，并安装分水器，加热至140℃，反应0.5h，反应结束，降至室温，过滤，并用甲叔醚:石油醚＝1:1洗涤，过滤、烘干得到黄白色固体4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉17.6g，产率为87.9％。
步骤(3)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.81(s,3H)3.84(s,3H)5.93(d,J＝7.3Hz,1H)7.05(s,1H)7.42(s,1H)7.76(d,J＝7.3Hz,1H)。
4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉的制备经历三步反应，三步反应的总收率为71.3％。
实施例7
在本实施例中，卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法包括以下步骤：
(1)合成5-(丁氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮
将原甲酸三丁酯167g(0.72mol)和丙二酸亚异丙酯35g(0.24mol)加入到140g异丙醇中，加热至80℃，反应1h，待反应完毕后，降至室温，于40～50℃减压蒸馏除去溶剂和多余的原甲酸三丁酯，得到棕色固体5-(丁氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮49.9g，产率为91.2％。
步骤(1)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(300MHz,CDCl3),δppm:8.18(1H,s),4.36(2H,q,J＝7.2Hz),1.75(6H,s),1.54(2H,s),1.33(2H,s),1.2(3H,t,J＝7.2Hz)。
(2)合成5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮
依次将29.1g(0.19mol)3,4-二甲氧基苯胺和48g(0.21mol)5-(丁氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮加入至145.5g无水乙醇中，搅拌均匀，于90℃反应，反应2.5h，反应完毕，冷却后过滤出固体，并用乙醇洗涤，烘干得到橘红色产物53.3g，产率为91.4％。
步骤(2)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3):δppm1.76(s,6H),3.90(s,3H),3.93(s,3H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(dd,J＝2.5Hz,7.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),8.55(d,J＝14.4Hz,1H),II.24(d,J＝14.3Hz,1H)。
(3)合成4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉
将50g(0.163mol)5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮加至250g导热油中，并安装分水器，加热至150℃，反应1h，反应结束，降至室温，过滤，并用甲叔醚:石油醚＝1:1洗涤，过滤、烘干得到黄白色固体4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉29.4g，产率为88.1％。
步骤(3)所得产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.81(s,3H)3.84(s,3H)5.93(d,J＝7.3Hz,1H)7.05(s,1H)7.42(s,1H)7.76(d,J＝7.3Hz,1H)。
4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉的制备经历三步反应，三步反应的总收率为73.4％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉及其制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法，其特征在于，所述方法以原甲酸酯、丙二酸亚异丙酯和3,4-二甲氧基苯胺为原料，经缩合和环合反应得到所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原甲酸酯为原甲酸三烷基酯；
优选地，所述原甲酸三烷基酯中的烷基为C1-C4烷基，优选为甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)原甲酸酯与丙二酸亚异丙酯于40～100℃发生缩合反应，反应1～3h得到5-(烷基氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮，反应式如下：
其中R为C1-C4烷基，优选甲基或乙基；
(2)步骤(1)得到的5-(烷基氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮与3,4-二甲氧基苯胺于60～100℃发生缩合反应，反应1～4h得到5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮于100～180℃，进行环合反应0.5～3h得到所述4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉，反应式如下：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为醇；
优选地，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的任意一种；
优选地，所述有机溶剂的用量为丙二酸亚异丙酯重量的1～10倍。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述原甲酸酯与丙二酸亚异丙酯的摩尔比为1:1～5:1，优选1.1:1～2:1；
优选地，步骤(1)所述缩合反应的温度为60～90℃，进一步优选为80～90℃。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为醇；
优选地，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的任意一种；
优选地，所述有机溶剂的用量为3,4-二甲氧基苯胺重量的1～10倍；
优选地，步骤(2)所述5-(烷基氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮与3,4-二甲氧基苯胺的摩尔比为1:1～1.2:1；
优选地，步骤(2)所述缩合反应的温度为70～80℃。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，四氯乙烷、二苯醚、二甲苯或导热油中的任意一种；
优选地，所述溶剂的用量为5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮重量的1～10倍。
8.根据权利要求3-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述环合反应的温度为120～180℃，进一步优选为150～180℃。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)摩尔比为1:1～5:1的原甲酸酯与丙二酸亚异丙酯于40～100℃下发生缩合反应，反应1～3h得到5-(烷基氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮，反应式如下：
其中R为C1-C4烷基，优选甲基或乙基；
(2)步骤(1)得到的5-(烷基氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮与3,4-二甲氧基苯胺以摩尔比1:1～1.2:1在60～100℃发生缩合反应，反应1～4h得到5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮于100～180℃下，环合反应0.5～3h得到所述4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉，反应式如下：
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法制备得到的4-羟基6,7-二甲氧基喹啉。
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