CN109651375B - 一种四氢喹唑啉衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种四氢喹唑啉衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109651375B
CN109651375B CN201811652570.3A CN201811652570A CN109651375B CN 109651375 B CN109651375 B CN 109651375B CN 201811652570 A CN201811652570 A CN 201811652570A CN 109651375 B CN109651375 B CN 109651375B
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetrahydroquinazoline
compound
benzaldehyde
substituted
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811652570.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109651375A (zh
Inventor
房永征
徐晨
王航
张娜
张建勇
田松旗
梁志博
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Technology
Original Assignee
Shanghai Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Technology filed Critical Shanghai Institute of Technology
Priority to CN201811652570.3A priority Critical patent/CN109651375B/zh
Publication of CN109651375A publication Critical patent/CN109651375A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109651375B publication Critical patent/CN109651375B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种四氢喹唑啉衍生物及其合成方法和应用。所述的四氢喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将取代的邻氟代苯甲醛与二级胺发生芳环的亲核取代反应，得到邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物；将所述的邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物与胺类化合物反应得到四氢喹唑啉衍生物。该方法操作安全，四氢喹唑啉衍生物的产率最高可达96％，后处理简单，仅需要经过硅胶柱层析即可达到分离。

Description

一种四氢喹唑啉衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种四氢喹唑啉类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
喹唑啉骨架在含氮类杂环化合物中是一个非常重要的结构单元，它们广泛存在于天然生物活性物质中，在动植物和微生物体内上百种生物碱都含有喹唑啉化合物的结构片段。四氢喹唑啉类化合物是一类具有生物和药理活性的含氮杂环化合物，是许多天然产物和药物的重要结构骨架和结构单元。四氢喹唑啉类化合物具有酪氨酸激酶抑制作用、抗肿瘤、抗癫痫、抗惊厥、抗癌、抑菌的作用(王石发,张志杰,鲍名凯,等.一种4-芳基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-胺类化合物及其合成方法和应用:,CN103923022A[P].2014.)。因此对四氢喹唑啉类化合物的合成一直备受关注。
近些年，合成四氢喹唑啉类化合物的方法陆续报道，Seidel(Murarka S,Deb I,Zhang C,et al.Catalytic enantioselective intramolecular redox reactions:ring-fused tetrahydroquinolines[J].Journal of the American Chemical Society,2009,131(37):13226.)团队在2009年报道了在一个单口瓶中，布朗斯特酸催化邻氨基苯甲醛和芳香胺或脂肪胺合成胺类化合物。Wang C(Wang C,Li Y,Wu Y,et al.EnantioselectiveConstruction of Tetrahydroquinazoline Motifs via Palladium-Catalyzed[4+2]Cycloaddition of Vinyl Benzoxazinones with Sulfamate-Derived Cyclic Imines[J].Organic Letters,2018,20(10):2880.)团队通过[4+2]环化反应合成了四氢喹唑啉类。这些方法存在反应时间长、加热回流、产率一般、需要昂贵的催化剂等局限性。由于六氟异丙醇作溶剂具有高氢键提供力、高的电离能力、低的亲核性，最重要的是容易回收，造成的污染小，而且能够显著的促进亲核性较弱的物质在没有路易斯酸和布朗斯特酸催化下的反应。
发明内容
针对四氢喹唑啉骨架合成条件难度大，操作复杂，普适性差的问题，本发明的目的在于提供一种快速、高效、环保、原子利用率高的四氢喹唑啉类化合物的合成方法。本文的另一目的在于提供上述四氢喹唑啉衍生物的用途。
本发明先将不同取代邻氟代苯甲醛和二级胺发生芳环的亲核取代反应，合成邻四氢吡咯苯甲醛类化合物，然后将邻四氢吡咯苯甲醛类化合物与胺类化合物一锅反应制备四氢喹唑啉衍生物。利用六氟异丙醇的性质，不同取代的邻四氢吡咯苯甲醛和胺类化合物脱水生成亚胺，然后经过分子内[1,5]-氢迁移/环化反应，生成四氢喹唑啉目标产物。其反应条件简单，室温下反应，原子利用率高，产率高达96％，后处理简单，只需要经过硅胶柱层析即可达到分离。
本发明采用的技术方案如下：
一种四氢喹唑啉衍生物，其特征在于，其分子式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0001924171630000021
其中，所述的R1为脂肪类基团、卤素或氢，R2为脂肪类基团或者芳香类基团。
优选的，R1为卤素或氢；R2为烷基、苄基、苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基或间羟基苯基。
本发明还提供了上述的四氢喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将取代的邻氟代苯甲醛与二级胺发生芳环的亲核取代反应，得到邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物；将所述的邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物与胺类化合物反应得到四氢喹唑啉衍生物。
优选地，所述的将取代的邻氟代苯甲醛与二级胺发生芳环的亲核取代反应的具体步骤包括：将取代的邻氟代苯甲醛、K2CO3与溶剂DMF加到反应容器中，在140-160℃下加热回流，滴加二级胺，继续在140-160℃下加热回流进行芳环的亲核取代反应12-36h，冷却，萃取，减压旋蒸除去溶剂即得到粗产物，经硅胶柱层析分离得到邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物。
更优选地，所述的取代的邻氟代苯甲醛、二级胺与K2CO3的摩尔比为7：9-11：10～15。
更优选地，所述的萃取采用乙酸乙酯和饱和食盐水为萃取液。
优选地，所述的将所述的邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物与胺类化合物反应得到四氢喹唑啉衍生物的具体步骤包括：将邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物、胺类化合物和溶剂加入到反应容器中，室温下搅拌反应8h-24h，减压旋蒸除去溶剂即得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析分离得到四氢喹唑啉类化合物。
更优选地，所述的邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物与胺类化合物的摩尔比为(4～30)：10。
更优选地，反应体系中邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物的初始浓度为0.05～0.2mol/L。
优选地，所述的溶剂为六氟异丙醇。
优选地，所述的取代的邻氟代苯甲醛为3-氯-2-氟苯甲醛、4-氯-2-氟苯甲醛、5-氯-2-氟苯甲醛、3-溴-2-氟苯甲醛、4-溴-2-氟苯甲醛、5-溴-2-氟苯甲醛、邻氟苯甲醛、2，3-二氟苯甲醛、2，4-二氟苯甲醛或2，5-二氟苯甲醛。
优选地，所述的二级胺为四氢吡咯或哌啶。
优选地，所述的邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物为3-氯邻四氢吡咯苯甲醛、4-氯邻四氢吡咯苯甲醛、5-氯邻四氢吡咯苯甲醛、邻四氢吡咯苯甲醛、3-溴邻四氢吡咯苯甲醛、4-溴邻四氢吡咯苯甲醛、5-溴邻四氢吡咯苯甲醛、3-氟邻四氢吡咯苯甲醛、4-氟邻四氢吡咯苯甲醛、5-氟邻四氢吡咯苯甲醛或邻哌啶苯甲醛。
优选地，所述的胺类化合物为苯胺、间羟基苯胺、苄胺、正丁胺或对甲氧基苯胺间甲氧基苯胺。
优选地，所述的硅胶柱层析分离所用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯的体积比为(1～200)：1的混合溶剂。
上述合成方法所涉及的部分反应方程式如下：
Figure BDA0001924171630000031
Figure BDA0001924171630000041
其中，R1为脂肪类基团、卤素或氢，优选R1为卤素(如F、Cl、Br等)或氢；R2为脂肪类基团或者芳香类基团，优选R2为烷基、苄基、苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基或间羟基苯基。
本发明还提供了上述的四氢喹唑啉类化合物在制备天然产物、抗菌药物、消炎药物、抗癌药物或抗高血压药物中的应用。
本发明所述的四氢喹唑啉衍生物表现出潜在的药物活性，比如抗癌药物、抗高血压药物、抗菌药物、消炎药物因此可用于制备抗癌药物、抗高血压药物、抗菌药物、消炎药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明先以不同取代的邻氟代苯甲醛和二级胺反应合成邻四氢吡咯苯甲醛类化合物，再将邻四氢吡咯苯甲醛类化合物与胺类化合物在六氟异丙醇做溶剂的条件下“一锅法”合成四氢喹唑啉类化合物，具有合成步骤简单、条件温和、操作安全；原料无毒且价廉易得；合成方法对功能团兼容性好；后处理简单，仅需经过硅胶柱层析即可得到分离；不需要外加添加剂；产率高，最高可达96％、原子经济性高的优点。
附图说明
图1和图2分别为实施例1所得产物1的氢谱图和碳谱图；
图3和图4分别为实施例2所得产物2的氢谱图和碳谱图；
图5和图6分别为实施例3所得产物3的氢谱图和碳谱图；
图7和图8分别为实施例4所得产物4的氢谱图和碳谱图；
图9和图10分别为实施例5所得产物5的氢谱图和碳谱图；
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明所述的室温是指25-30℃。
实施例1
一种四氢喹唑啉衍生物的合成方法，具体步骤为：
(1)将取代的邻氟代苯甲醛与四氢吡咯发生芳环的亲核取代反应：
称取3-氯-2-氟苯甲醛(0.014mmol),K2CO3(0.02mol)与溶剂DMF(40mL～50mL)一起加到250mL的两口圆底烧瓶中，在150℃加热回流；将四氢吡咯(0.02mol)缓慢滴加到上述体系中，继续150℃回流加热进行芳环的亲核取代反应24h，反应完毕。
将反应体系冷却后，用乙酸乙酯和饱和食盐水分别萃取3-4次，随后有机相减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。所得油状物用柱层析分离得到纯净的所需要的合成2-氟邻四氢吡咯苯甲醛原料。
(2)将所述的邻四氢吡咯苯甲醛类化合物与胺类化合物反应得到四氢喹唑啉衍生物：
称取合成的3-氯邻四氢吡咯苯甲醛0.1mmol、间羟基苯胺0.2mmol和六氟异丙醇2ml加入到玻璃耐压瓶中，室温下搅拌反应8h，反应结束。
减压旋蒸除去溶剂即得到粗产物，粗产物拌样后，经硅胶柱层析(Flash columnchromatography)分离得到四氢喹唑啉类化合物1，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯的体积比为10：1的混合溶剂，产物为浅黄色固体，24.3mg，产率81％。
用500MHz超导核磁共振波普仪对产物进行分析表征。所得产物1的氢谱图及碳谱图分别如图1和图2所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.1Hz,1H),6.83(d,J＝7.4Hz,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),6.52(d,J＝11.0Hz,2H),5.62(s,1H),4.58(s,1H),4.14(s,2H),4.09(d,J＝7.5Hz,1H),3.10(d,J＝7.5Hz,1H),2.04(s,1H),1.98–1.76(m,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.3,151.9,142.6,130.0,128.9,128.8,126.1,124.8,121.8,115.9,111.0,110.6,76.8,54.3,52.3,30.3,22.7.
根据以上数据推断所得四氢喹唑啉类化合物1的结构如下式所示：
Figure BDA0001924171630000061
根据Shaghayegh Sadat Kazemi,AAli Keivanloo等人在Synthesis of novel 1,5-disubstituted pyrrolo[1,2-a]quinazolines and their evaluation for anti-bacterial and anti-oxidant activities一文中所述可得，具有四氢喹唑啉骨架的该化合物在经过修饰后有潜在的抗菌、抗氧化的药用活性。
实施例2
一种四氢喹唑啉衍生物的合成方法，具体步骤为：
(1)将取代的邻氟代苯甲醛与四氢吡咯发生芳环的亲核取代反应：
称取4-氯-2-氟苯甲醛(0.014mmol),K2CO3(0.02mol)与溶剂DMF(40mL～50mL)一起加到250mL的两口圆底烧瓶中，在150℃加热回流，将四氢吡咯(0.02mol)缓慢滴加入上述体系中，继续150℃回流加热进行芳环的亲核取代反应，24h反应完毕。
将反应体系冷却后，用乙酸乙酯和饱和食盐水分别萃取3-4次，随后有机相减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。所得油状物用柱层析分离得到纯净的所需要的合成2-氟邻四氢吡咯苯甲醛原料。
(2)将所述的邻四氢吡咯苯甲醛类化合物与胺类化合物反应得到四氢喹唑啉衍生物：
称取合成的4-氯邻四氢吡咯苯甲醛0.1mmol、间羟基苯胺0.2mmol和六氟异丙醇2ml加入到玻璃耐压瓶中，室温下搅拌反应8h，反应结束。
减压旋蒸除去溶剂即得到粗产物，粗产物拌样后，经硅胶柱层析(Flash columnchromatography)分离得到四氢喹唑啉类化合物2，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯的体积比为10：1的混合溶剂，产物为黄绿色固体，25.2mg，产率84％。
用500MHz超导核磁共振波普仪对产物进行分析表征。所得产物2的氢谱图及碳谱图分别如图3和图4所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15(t,J＝7.8Hz,1H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),6.67–6.54(m,3H),6.46(s,1H),5.29(s,1H),4.58(d,J＝4.7Hz,1H),4.28(d,J＝15.0Hz,1H),4.03(d,J＝15.0Hz,1H),3.41(t,J＝8.6Hz,1H),3.36–3.23(m,1H),2.06(d,J＝6.1Hz,1H),1.98(s,1H),1.95–1.82(m,1H),1.79–1.65(m,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.2,151.1,144.3,133.3,129.8,126.8,118.8,117.6,115.7,112.2,112.2,110.8,76.5,56.6,46.9,31.8,22.2.
根据以上数据推断所得四氢喹唑啉类化合物2的结构如下式所示：
Figure BDA0001924171630000071
根据Dumitrascu,Florea，Popa,Marcel M.在ChemInform Abstract:Pyrrolo[1,2-a]quinazolines.Synthesis and Biological Properties文中所述可得，具有四氢喹唑啉骨架的化合物在经过修饰加工后有的镇痛、解热等药物活性。
实施例3
一种四氢喹唑啉衍生物的合成方法，具体步骤为：
(1)将取代的邻氟代苯甲醛与四氢吡咯发生芳环的亲核取代反应：
称取邻氟苯甲醛(0.014mmol),K2CO3(0.02mol)与溶剂DMF(40mL～50mL)一起加到250mL的两口圆底烧瓶中，在150℃加热回流，将四氢吡咯(0.02mol)缓慢滴加入上述体系中，继续150℃回流加热进行芳环的亲核取代反应24h，反应完毕。
将反应体系冷却后，用乙酸乙酯和饱和食盐水分别萃取3-4次，随后有机相减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。所得油状物用柱层析分离得到纯净的所需要的合成邻四氢吡咯苯甲醛原料。
(2)将所述的邻四氢吡咯苯甲醛类化合物与胺类化合物反应得到四氢喹唑啉衍生物：
称取合成的邻四氢吡咯苯甲醛0.1mmol、间羟基苯胺0.2mmol和六氟异丙醇2ml加入到玻璃耐压瓶中，室温下搅拌反应8h，反应结束。
减压旋蒸除去溶剂即得到粗产物，粗产物拌样后，经硅胶柱层析(Flash columnchromatography)分离得到四氢喹唑啉类化合物3，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯的体积比为10：1的混合溶剂，产物为浅黄色固体，22.9mg，产率86％。
用500MHz超导核磁共振波普仪对产物进行分析表征。所得产物3的氢谱图及碳谱图分别如图5和图6所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.13(t,J＝7.6Hz,2H),6.95(d,J＝7.1Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.65(d,J＝9.7Hz,2H),6.58(d,J＝7.9Hz,1H),6.53(d,J＝7.9Hz,1H),4.57(d,J＝4.2Hz,1H),4.34(d,J＝15.0Hz,1H),4.09(d,J＝14.9Hz,1H),3.44(t,J＝8.5Hz,1H),3.37(t,J＝7.9Hz,1H),2.08(d,J＝3.8Hz,1H),1.97(d,J＝8.0Hz,1H),1.89(dd,J＝17.7,10.1Hz,1H),1.80–1.66(m,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.2,151.5,143.5,129.7,127.8,125.9,120.7,117.3,116.3,112.0,111.8,111.5,57.0,47.1,31.8,22.2.
根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
Figure BDA0001924171630000081
根据Dumitrascu,Florea，Popa,Marcel M.在ChemInform Abstract:Pyrrolo[1,2-a]quinazolines.Synthesis and Biological Properties文中所述可得，具有四氢喹唑啉骨架的化合物在经过修饰加工后有的镇痛、解热等药物活性。
实施例4
一种四氢喹唑啉衍生物的合成方法，具体步骤为：
(1)将取代的邻氟代苯甲醛与四氢吡咯发生芳环的亲核取代反应：
称取邻氟苯甲醛(0.014mmol),K2CO3(0.02mol)与溶剂DMF(40mL～50mL)一起加到250mL的两口圆底烧瓶中，在150℃加热回流，将四氢吡咯(0.02mol)缓慢滴加加入上述体系中，继续150℃回流加热进行芳环的亲核取代反应反应24h，反应完毕。
将反应体系冷却后，用乙酸乙酯和饱和食盐水分别萃取3-4次，随后有机相减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。所得油状物用柱层析分离得到纯净的所需要的合成邻四氢吡咯苯甲醛原料。
(2)将所述的邻四氢吡咯苯甲醛类化合物与胺类化合物反应得到四氢喹唑啉衍生物：
称取合成的邻四氢吡咯苯甲醛0.1mmol、对甲氧基苯胺0.2mmol和六氟异丙醇2ml加入到玻璃耐压瓶中，室温下搅拌反应8h，反应结束。
减压旋蒸除去溶剂即得到粗产物，粗产物拌样后，经硅胶柱层析(Flash columnchromatography)分离得到四氢喹唑啉类化合物4，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯的体积比为200：1的混合溶剂，产物为浅黄色固体，20.2mg，产率72％。
用500MHz超导核磁共振波普仪对产物进行分析表征。所得产物4的氢谱图及碳谱图分别如图7和图8所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12(t,J＝7.6Hz,3H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.1Hz,2H),6.63(t,J＝7.2Hz,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),4.62–4.50(m,1H),4.36(d,J＝14.9Hz,1H),4.00(d,J＝14.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.45(t,J＝8.3Hz,1H),3.36(t,J＝8.1Hz,1H),2.03–1.90(m,2H),1.90–1.80(m,1H),1.74–1.60(m,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.1,143.4,143.1,127.8,126.8,126.0,120.8,116.0,114.2,111.2,57.6,55.4,47.1,32.0,22.3.
根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
Figure BDA0001924171630000091
根据Shaghayegh Sadat Kazemi,Ali Keivanloo等人在Synthesis of novel 1,5-disubstituted pyrrolo[1,2-a]quinazolines and their evaluation for anti-bacterial and anti-oxidant activities一文中所述可得，具有四氢喹唑啉骨架的该化合物在经过修饰后有潜在的抗菌、抗氧化的药用活性。
实施例5
一种四氢喹唑啉衍生物的合成方法，具体步骤为：
(1)将取代的邻氟代苯甲醛与四氢吡咯发生芳环的亲核取代反应：
称取邻氟苯甲醛(0.014mmol),K2CO3(0.02mol)与溶剂DMF(40mL～50mL)一起加到250mL的两口圆底烧瓶中，在150℃加热回流，将四氢吡咯(0.02mol)缓慢滴加加入上述体系中，继续150℃回流加热进行芳环的亲核取代反应24h，反应完毕。
将反应体系冷却后，用乙酸乙酯和饱和食盐水分别萃取3-4次，随后有机相减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。所得油状物用柱层析分离得到纯净的所需要的合成邻四氢吡咯苯甲醛原料。
(2)将所述的邻四氢吡咯苯甲醛类化合物与胺类化合物反应得到四氢喹唑啉衍生物：
称取合成的邻四氢吡咯苯甲醛0.1mmol、正丁胺0.2mmol和六氟异丙醇2ml于加入到玻璃耐压瓶中，室温下搅拌反应8h，反应结束。
减压旋蒸除去溶剂即得到粗产物，粗产物拌样后，经硅胶柱层析(Flash columnchromatography)分离得到四氢喹唑啉类化合物5，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯的体积比为80：1的混合溶剂，产物为浅黄色固体，14.4mg，产率83％。
用500MHz超导核磁共振波普仪对产物进行分析表征。所得产物5的氢谱图及碳谱图分别如图9和图10所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.92(d,J＝7.1Hz,1H),6.57(t,J＝7.1Hz,1H),6.40(d,J＝7.9Hz,1H),3.92(d,J＝15.0Hz,2H),3.53(d,J＝14.5Hz,1H),3.37(t,J＝8.5Hz,1H),3.31(t,J＝8.3Hz,1H),2.73–2.61(m,1H),2.27–2.14(m,2H),2.06(d,J＝6.7Hz,1H),1.92(dd,J＝18.6,10.2Hz,1H),1.83–1.70(m,1H),1.57(d,J＝6.3Hz,2H),1.44–1.28(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.2,127.6,126.4,119.6,115.7,110.3,78.5,54.6,52.1,46.5,31.8,29.5,22.4,20.8,14.1.
根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
Figure BDA0001924171630000101
根据Dumitrascu,Florea，Popa,Marcel M.在ChemInform Abstract:Pyrrolo[1,2-a]quinazolines.Synthesis and Biological Properties文中所述可得，具有四氢喹唑啉骨架的化合物在经过修饰加工后有的镇痛、解热等药物活性。

Claims (3)

1.一种四氢喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将取代的邻氟代苯甲醛、K2CO3与溶剂DMF加到反应容器中，在140-160℃下加热回流，滴加二级胺，继续在140-160℃下加热回流进行芳环的亲核取代反应12-36h，冷却，萃取，减压旋蒸除去溶剂即得到粗产物，经硅胶柱层析分离得到邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物；将邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物、胺类化合物和溶剂加入到反应容器中，室温下搅拌反应8h-24h，减压旋蒸除去溶剂即得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析分离得到四氢喹唑啉类化合物，所述的溶剂为六氟异丙醇；所述的取代的邻氟代苯甲醛为3-氯-2-氟苯甲醛、4-氯-2-氟苯甲醛或邻氟苯甲醛；所述的二级胺为四氢吡咯；所述的邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物为3-氯邻四氢吡咯苯甲醛、4-氯邻四氢吡咯苯甲醛或邻四氢吡咯苯甲醛；所述的胺类化合物为间羟基苯胺、正丁胺或对甲氧基苯胺；所述四氢喹唑啉衍生物的结构式为：
Figure FDA0002604899840000011
Figure FDA0002604899840000012
2.如权利要求1所述的四氢喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述的取代的邻氟代苯甲醛、二级胺与K2CO3的摩尔比为7：9-11：10～15。
3.如权利要求1所述的四氢喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述的邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物与胺类化合物的摩尔比为(4～30)：10；反应体系中邻位被二级胺取代的苯甲醛类化合物的初始浓度为0.05～0.2mol/L。
CN201811652570.3A 2018-12-27 2018-12-27 一种四氢喹唑啉衍生物及其合成方法和应用 Active CN109651375B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811652570.3A CN109651375B (zh) 2018-12-27 2018-12-27 一种四氢喹唑啉衍生物及其合成方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811652570.3A CN109651375B (zh) 2018-12-27 2018-12-27 一种四氢喹唑啉衍生物及其合成方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109651375A CN109651375A (zh) 2019-04-19
CN109651375B true CN109651375B (zh) 2020-10-09

Family

ID=66117021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811652570.3A Active CN109651375B (zh) 2018-12-27 2018-12-27 一种四氢喹唑啉衍生物及其合成方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109651375B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110156789B (zh) * 2019-05-21 2020-09-04 东华理工大学 一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chen Zhang et al..Facile Formation of Cyclic Aminals through a Brønsted Acid-Promoted Redox Process.《J. Org. Chem.》.2008,第74卷第419-422页，第420页Table 1，第421页Table 2-3，第442页实验部分，supporting information 第S2页第2段. *
Synthesis of novel 1,5-disubstituted pyrrolo[1,2-a] quinazolines and their evaluation for anti-bacterial and anti-oxidant activities;Shaghayegh Sadat Kazemi et al.;《RSC Adv.》;20160921;第6卷;第92663-92669页，第92663页左栏第1段至右栏第2段 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109651375A (zh) 2019-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111978236B (zh) 一种n-取代-3-吗啉基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法
CN112028809B (zh) 一种3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法
Brahmachari et al. Sodium Formate‐Catalyzed One‐Pot Synthesis of Benzopyranopyrimidines and 4‐Thio‐substituted 4H‐Chromenes via Multicomponent Reaction at Room Temperature
CN109651375B (zh) 一种四氢喹唑啉衍生物及其合成方法和应用
CN116063223A (zh) 一种10-全氟烷基-5,10-二氢茚并[1,2-b]吲哚化合物及其合成方法
CN109651333B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物及其制备方法和应用
Kurosato et al. Convenient synthesis of N-tosyl-2-(difluoromethyl) aziridine and its application to the preparation of difluoromethyl-β-tryptamine analogues
CN102659494A (zh) 3，3-二取代-2-氧化吲哚类化合物的不对称合成方法
CN111978237B (zh) 一种3-吗啉基-4-芳硒基马来酰亚胺化合物的制备方法
Saeidian et al. An expedient process for the synthesis of 2-(N-arylamino) benzaldehydes from 2-hydroxybenzaldehydes via Smiles rearrangement
CN112321487A (zh) 一种多取代异吲哚啉化合物及其制备方法
CN106831474B (zh) 一种含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用
CN109305970B (zh) 1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Tr*ger’s Base催化剂制备及应用
Isshiki et al. Solid-State Silver-Catalyzed Ring-Opening Fluorination of Cyclobutanols by Using Mechanochemistry
CN111533706B (zh) 一种1,4,6-三取代1,2-二氢-三嗪类化合物的制备方法
CN112125900A (zh) 一种异喹啉并喹唑啉酮类化合物的合成方法
Padmaja et al. The synthesis of novel chiral macrocyclic and polymeric amines containing a trans-1, 2-diaminocyclohexane system
Watanabe et al. Novel synthesis of fused indoles by the palladium-catalyzed cyclization of N-cycloalkenyl-o-haloanilines
Youssef et al. Syntheses of new benzoxazole derivatives
CN106810482B (zh) 一种3-苯硒基-1-丙酮衍生物及其合成方法
CN108997227A (zh) 一种合成2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮类化合物的方法
CN108586457A (zh) 一种基于氮原子α位氢迁移策略的吲哚碳环去芳香化合成方法
CN111205152B (zh) 一种间三联苯类化合物的制备方法
Maheut et al. Synthesis of Substituted Butenolides. An Undergraduate Organic Laboratory Experiment Utilizing Two 3-Step Preparatory Sequences
CN113603884B (zh) 一种非异氰酸酯聚氨酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20190419

Assignee: SHANGHAI SUPERHIGH ENVIRONMENTAL PROTECTION TECHNOLOGY CO.,LTD.

Assignor: SHANGHAI INSTITUTE OF TECHNOLOGY

Contract record no.: X2022310000093

Denomination of invention: A kind of tetrahydroquinazoline derivative and its synthetic method and application

Granted publication date: 20201009

License type: Common License

Record date: 20220829