CN106117203B - 一种3‑芳硫基咪唑并杂环化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种3‑芳硫基咪唑并杂环化合物的合成方法，包括：将咪唑并[1,5‑a]N‑杂环化合物，芳基硫酚化合物，单质碘，依次加入到反应管中用1‑2mL的二甲基亚枫(DMSO)溶解，加热至110～120℃，反应8‑10h。反应结束后冷却反应液至室温，后处理得到3号位硫基化的咪唑并[1,5‑a]N‑杂环化合物。本发明阐述了硫基化咪唑并[1,5‑a]N‑杂环类化合物的合成方法，具有无过渡金属的参与，反应条件温和，底物范围广，收率高等特点。在制药和荧光材料领域拥有广泛的应用前景。

Description

一种3-芳硫基咪唑并杂环化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种R1和R2取代的咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物与R3取代的芳基硫酚在碘催化条件下，空气环境中区域选择性的在杂环3号位发生硫基化反应，合成各种3号位硫基取代的咪唑并[1,5-a]杂环化合物。
背景技术
咪唑并杂环类化合物是一类在生物医药、农药和光学材料领域有着广泛应用价值的含氮稠杂环化合物。在咪唑并杂环化合物的3号位引入各种官能团能极大的丰富该含氮杂环作为药物骨架在药物合成领域的巨大的药用功能。因而近年来，对咪唑并杂环化合物3号位官能团化直接合成各种多样性的咪唑并杂环化合物的研究已越来越受到关注。2014年，Zhao等报道了利用咪唑并杂环化合物3号位官能团化的策略，直接合成了各种3-芳基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物[Catalysis Communications,2014,56:65]。该反应以咪唑并[1,2-a]吡啶和芳基硼酸为原料，在钯(Pd)催化的条件下发生交叉偶联反应成功在杂环的3号位上引入芳基。2015年，Liu等发现了在用1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐(Selectfluor)做为氟试剂时能够成功的在咪唑并[1,2-a]N-杂环类化合物的3号位上引入氟原子[J.Org.Chem.,2015,80:11559]。而这种3号位上氟代的咪唑并[1,2-a]N-杂环类化合物在有机合成领域能够被做为初始原料发生交叉偶联反应合成多样性的3号位取代的咪唑并[1,2-a]N-杂环类化合物。同年，Hajra等用三氟甲亚磺酸钠做为三氟甲基试剂在硝酸银(AgNO3)的催化条件下，室温反应成功在2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶的3号位引入了三氟甲基[J.Org.Chem.,2015,80:1332]。2016年，Zhu等利用类似的合成策略，用2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶和1,1,1-三氟-2-碘-乙烷为原料在光诱导的条件下发生反应，成功合成了3号位三氟乙基取代的2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。上述的合成方法都没有涉及到咪唑并[1,5-a]杂环化合物在3号位上的官能团化，并且合成咪唑并[1,2-a]杂环化合物的方法大多都需要过渡金属的参与。这些都限制了当前咪唑并含氮杂环化合物3号位官能团化的进程。
发明内容
本发明提供了一种硫基化咪唑并[1,5-a]N-杂环类化合物的合成方法，该方法以咪唑并[1,5-a]N-杂环为初始原料，芳基硫酚为硫化试剂在咪唑并[1,5-a]N-杂环的3号位上形成C-S键，合成咪唑并[1,5-a]N-杂环的硫基化产物。该项发明阐述了硫基化咪唑并[1,5-a]N-杂环类化合物的合成方法，具有无过渡金属的参与，反应条件温和，底物范围广，收率高等特点。
一种碘催化的咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物的硫基化方法，包括：将咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物(II)，芳基硫酚化合物(III)，单质碘，依次加入到反应管中用1-2mL的二甲基亚枫(DMSO)溶解，加热至110～120℃，反应8-10h。反应结束后冷却反应液至室温，后处理得到3号位硫基化的咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物(I)，反应方程式如下式所示：
上式中：R1为氢、甲基、甲氧基或二甲基；R2为芳基、或脂肪烃基，其中芳基为苯基、邻氯苯基或对氯苯基，脂肪烃基为异丁基或2-甲硫乙基；R3为甲氧基或卤素，其中卤素为溴。
其中，所使用的催化剂为单质碘；在空气气氛中进行无需添加任何氧化剂；反应溶剂为二甲基亚砜(DMSO)；反应温度为110-120℃；反应时间为8-10h。
上述反应中，优选的原料的摩尔比为：咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物(II)：芳基硫酚∶催化剂(I2)＝1∶1-1.5∶0.1-0.2。二甲基亚砜(DMSO)为1-2mL。反应完成后，可选用的后处理过程包括：萃取，旋转蒸发，柱层析色谱进行纯化分离得到相应的硫基化的咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物。
上述合成方法中所使用的咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物为现有的方法合成的，芳基硫酚化合物、碘和二甲基亚枫(DMSO)采用市售产品。
该项合成方法阐述了硫基化咪唑并[1,5-a]N-杂环类化合物的合成方法，具有无需过渡金属的参与，反应条件温和，底物范围广，收率高等特点。在制药和荧光材料领域拥有广泛的应用前景。
具体实施方式
实施例1～12
按照表1和表2的原料配比和反应条件在10mL厚壁耐压反应管中加入咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(II)、芳基硫酚化合物(III)、催化剂和有机溶剂，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应完成后，萃取，柱层析分离(展开剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物，两者体积比为1:4-8)纯化得到相应的硫基化的咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I)，反应方程如下式所示：
表1
表2
表2中，I2为碘单质，DMSO为二甲基亚枫。
结构确认数据
由实施例1～12制备的3号位硫基化的咪唑并[1,5-a]]喹啉化合物的结构检测数据分别为：
由实施例1制备得到的1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.65(m,3H),7.56-7.51(m,5H),7.37-7.33(m,1H),7.26-7.15(m,6H),7.11-7.07(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ143.1,138.0,136.6,134.2,133.0,132.4,129.7,129.6,129.4,128.8,128.8,127.8,127.2,125.6,125.5,123.5,122.5,117.4,116.5。
由实施例2制备得到的9-甲氧基-1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.56(m,2H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.40-7.34(m,4H),7.27(d,J＝1.2Hz,1H),7.25-7.23(m,2H),7.20-7.16(m,2H),7.10-7.07(m,2H),6.84(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),3.05(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ149.1,147.1,138.0,135.8,135.2,128.8,128.5,128.0,127.9,127.0,126.4,125.4,125.3,123.1,123.0,122.5,119.7,117.2,110.3,53.7。
由实施例3制备得到的6,8-二甲基-1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.66(m,2H),7.54-7.49(m,4H),7.35(d,J＝9.6Hz,1H),7.23-7.17(m,5H),7.11-7.09(m,1H),7.04(s,1H),2.59(s,3H),2.15(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ142.9,138.2,137.5,135.6,134.3,133.3,132.6,129.7,129.4,128.8,128.6,128.2,127.1,125.4,121.8,121.7,119.8,116.1,115.0,21.7,19.9。
由实施例4制备得到的9-甲基-1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.55(m,2H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.32-7.31(m,2H),7.21-7.19(m,4H),7.15-7.08(m,3H),7.05-7.01(m,2H),1.70(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ146.1,136.7,134.9,132.6,131.2,130.3,127.8,127.8,127.7,127.6,126.9,126.1,125.3,124.9,124.5,124.4,123.0,122.7,115.3,20.6。
由实施例5制备得到的1-邻氯苯基-1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.67(m,2H),7.59-7.46(m,4H),7.40-7.36(m,1H),7.30-7.27(m,2H),7.23-7.17(m,5H),7.11-7.07(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ139.7,138.1,135.3,133.9,132.8,132.5,132.4,131.3,129.8,128.8,128.8,128.5,127.4,126.9,125.7,125.4,125.3,123.7,122.2,116.4,115.9。
由实施例6制备得到的1-对氯苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-6)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.63(m,3H),7.58-7.50(m,4H),7.41-7.37(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.25-7.17(m,5H),7.12-7.09(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ141.8,137.7,135.7,134.4,132.2,131.4,131.1,130.9,129.1,129.0,128.8,127.9,127.3,125.8,125.6,123.7,122.9,117.2,116.5。
由实施例7制备得到的1-(2-甲硫乙基)-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-7)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(dd,J1＝7.7Hz,J2＝1.4Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.20-7.06(m,6H),3.73-3.69(m,2H),3.22-3.18(m,2H),2.24(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ142.9,138.1,134.3,132.9,129.1,128.8,128.5,126.8,125.8,125.5,125.4,123.1,120.5,116.6,116.4,32.9,31.3,15.8。
由实施例8制备得到的1-(异丁基)-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-8)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(dd,J1＝7.7Hz,J2＝1.3Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.37-7.31(m,2H),7.09-7.03(m,4H),6.99-6.95(m,2H),3.22(d,J＝7.0Hz,2H),2.35-2.32(m,1H),1.00(d,J＝6.6Hz,6H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ144.3,138.5,134.2,133.0,129.0,128.7,128.2,126.6,125.8,125.3,125.2,122.8,120.2,116.7,116.5,53.4,41.0,26.4,22.5。
由实施例9制备得到的3-间甲氧苯硫基-1-苯基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.64(m,3H),7.55-7.50(m,5H),7.36-7.32(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.09(m,2H),6.83-6.80(m,2H),6.63(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.71(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ159.8,143.1,139.4,134.2,133.0,132.4,129.7,129.6,129.6,128.9,128.8,127.8,125.6,125.6,123.6,122.2,119.5,117.4,116.5,112.8,111.1,55.2。
由实施例10制备得到的1-苯基-3-对溴苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-10)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.65(m,3H),7.56-7.49(m,5H),7.37-7.29(m,3H),7.25-7.16(m,2H),7.11-7.09(m,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ143.2,137.3,134.2,132.9,132.3,131.8,129.7,129.7,128.9,128.9,128.7,128.0,125.7,125.5,123.9,121.8,119.3,117.4,116.2。
由实施例11制备得到的1-苯基-3-邻溴苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-11)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.58(m,3H),7.51-7.39(m,6H),7.31-7.27(m,1H),7.18-7.09(m,2H),6.99-6.95(m,1H),6.86-6.82(m,1H),6.75-6.72(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ142.8,138.5,134.1,131.8,131.5,131.4,128.7,128.6,127.9,127.8,126.9,126.6,126.1,125.2,124.7,124.5,123.0,119.8,119.2,116.3,115.2。
由实施例12制备得到的1-苯基-3-间溴苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-12)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.57(m,3H),7.48-7.41(m,5H),7.29-7.25(m,2H),7.16-7.05(m,4H),6.98-6.94(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ143.3,140.5,134.4,132.9,132.4,130.5,130.1,129.7,129.4,128.9,128.9,128.6,128.0,125.7,125.5,124.0,122.8,121.2,117.4,116.2。

Claims (3)

1.一种3-芳硫基咪唑并[1，5-a]N-杂环化合物的合成方法，其特征在于：将咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物(II)，芳基硫酚化合物(III)，单质碘催化剂，依次加入到反应管中，用1～2mL的二甲基亚砜溶解，加热至110～120℃，反应8～10h，后处理得到3号位硫基化的咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物；
所述的咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物结构如式(II)所示：
式(II)中：R1为氢、甲基、甲氧基或二甲基；R2为芳基、或脂肪烃基；其中芳基为苯基、邻氯苯基或对氯苯基；脂肪烃基为异丁基或2-甲硫乙基；
所述的二芳基二硫化合物结构如式(III)所示：
式(III)中：R3为甲氧基或卤素，其中卤素为溴。
2.根据权利要求1所述的3-芳硫基咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物的合成方法，其特征在于，所述的投料摩尔比为：咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物(II)：芳基硫酚(III)：碘＝1：1～1.5：0.1～0.2。
3.根据权利要求1所述的3-芳硫基咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物的合成方法，其特征在于，所述的反应温度为110～120℃，反应时间为8～10h。
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