ES2208955T3 - Compuestos 5-ciclo-indolicos como ligandos del receptor 5-ht1d. - Google Patents
Compuestos 5-ciclo-indolicos como ligandos del receptor 5-ht1d.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPUESTOS SELECTIVOS PARA UN RECEPTOR SIMILAR AL 5 - HT 1D , QUE TIENEN LA FORMULA GENERAL (I), EN LA QUE A SE SELECCIONA ENTRE UN CARBOCICLO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO DE 6 MIEMBROS, NO AROMATICO, Y UN HETEROCICLO DE SEIS MIEMBROS, OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO Y NO AROMATICO, QUE TIENE UNO O DOS HETEROATOMOS SELECCIONADOS ENTRE O, S, SO, SO 2 Y NR SUP,4 ; R 1 SE SELECCIONA ENTRE H Y OH; N ES 0 O 1, SEGUN PERMITA LA ESTRUCTURA QUIMICA; R 2 SE SELECCIONA ENTRE CR5 R 6 CH 2 NR 7 R 8 O UN GRUPO DE FORMUL AS (II), (III) O (IV); R 3 SE SELECCIONA ENTRE H Y BENZOILO; R 4 SE SELECCIONA ENTRE H, ALQUILO INFERIOR, BENCILO, CARBONIL - ALQUILO INFERIOR, AMINOCARBONIL - ALQUILO INFERIOR; ALQUILAMINOTIOCARBONIL - ALQUILO INFERIOR, ALCANOILO INFERIOR, AMINOIMIDA - ALQUILO INFERIOR Y ALQUILENO INFERIOR SUSTITUIDO POR ALCOXI INFERIOR; R 5 Y R 6 SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE ENTRE H, ALCOXI INFERIOR E HIDROXI; R 7 Y R SUP,8 SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE ENTRE H Y ALQUILO INFERIOR Y R 7 Y R 8FORMAN UN PUENTE ALQUILENO QUE, JU NTO CON EL ATOMO DE NITROGENO AL QUE VAN ACOPLADOS, CREA UN ANILLO DE 3 A 6 MIEMBROS, OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO; ____________ DENOTA UN ENLACE SIMPLE O DOBLE; Y R 9 , R 10 Y R SUP,11 SE ELIGEN INDEPENDIENTEMENTE ENTRE H Y ALQUILO INFERIOR. SE DESCRIBE IGUALMENTE EL USO DE ESTOS COMPUESTOS COMO MEDICAMENTOS PARA TRATAR INDICACIONES EN LAS QUE ESTE IMPLICADA LA ESTIMULACION DEL RECEPTOR SIMILAR AL 5 - HT 1D COMO POR EJE MPLO LA MIGRAÑA.
Description
Compuestos
5-ciclo-indólicos como ligandos del
receptor 5-HT_{1D}.
Esta invención se refiere a compuestos indólicos
con sustituyentes carbo y heterocíclicos; a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso médico, particularmente
en el tratamiento de patologías del sistema nervioso central (SNC).
Se pueden encontrar ejemplos de compuestos indólicos conocidos en J.
Med. Chem. 1993, 36, 1529-1538 y en J. Med. Chem.
1994, 37, 3023-3032.
Según un aspecto de la invención, se proporcionan
compuestos de Fórmula I y uno de sus estereoisómeros, solvatos,
hidratos o sales farmacéuticamente aceptables:
en la que A se selecciona a partir de un
carbociclo no aromático de seis miembros y de un heterociclo no
aromático de seis miembros que tiene uno o dos heteroátomos
seleccionados de O, S, SO, SO_{2} y
NR^{4};
R^{1} se selecciona de H y OH;
n es 0 ó 1 tal y como la estructura química
permite;
R^{2} se selecciona de
CR^{5}R^{6}CH_{2}NR^{7}R^{8} o de un grupo de fórmula II,
III o IV:
R^{3} se selecciona de H y benzoílo;
R^{4} se selecciona de H, alquilo inferior,
bencilo, alquilo inferior-carbonilo, alquilo
inferior-aminocarbonilo, alquilo
inferior-aminotiocarbonilo, alcanoílo inferior,
alquilo inferior-aminoimida y alquileno inferior
sustituido con alcoxi inferior;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de H, alcoxi inferior e hidroxi;
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de H y de alquilo inferior, o R^{7} y R^{8}
forman un puente de tipo alquileno que, junto con el átomo de
nitrógeno al cual se unen, crea un anillo de 3 a 6 miembros
opcionalmente sustituido;
- - - indica un enlace sencillo o doble; y
R^{9}, R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente de H y de alquilo inferior;
con la salvedad de que cuando A es ciclohexano y
R^{3} es H, entonces R^{2} no es CH_{2}CH_{2}NH_{2}.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de Fórmula V en una cantidad efectiva para estimular a los
receptores de tipo 5-HT_{1D}, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable:
en la que A se selecciona a partir de un
carbociclo no aromático de seis miembros y de un heterociclo no
aromático de seis miembros que tiene uno o dos heteroátomos
seleccionados de O, S, SO, SO_{2} y
NR^{4};
R^{1} se selecciona de H y OH;
n es 0 ó 1 tal y como la estructura química
permite;
R^{2} se selecciona de
CR^{5}R^{6}CH_{2}NR^{7}R^{8} o de un grupo de fórmula II,
III o IV:
R^{3} se selecciona de H y benzoílo;
R^{4} se selecciona de H, alquilo inferior,
bencilo, alquilo inferior-carbonilo, alquilo
inferior-aminocarbonilo, alquilo
inferior-aminotiocarbonilo, alcanoílo inferior,
alquilo inferior-aminoimida y alquileno inferior
sustituido con alcoxi inferior;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de H, alcoxi inferior e hidroxi;
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de H y de alquilo inferior, o R^{7} y R^{8}
forman un puente de tipo alquileno el cual, junto con el átomo de
nitrógeno al cual se unen, crea un anillo de 3 a 6 miembros
opcionalmente sustituido;
- - - indica un enlace sencillo o doble; y
R^{9}, R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente de H y de alquilo inferior;
En otro aspecto de la presente invención se
proporcionan composiciones que contienen los presentes compuestos en
cantidades para uso farmacéutico para tratar patologías del sistema
nervioso central donde se indica un ligando de tipo
5-HT_{1D} y para uso farmacéutico en el
tratamiento de la migraña. Estos y otros aspectos de la presente
invención se describen con mayor detalle de aquí en adelante.
El término "alquilo inferior" tal y como se
usa en esta memoria descriptiva quiere decir radicales alquílicos
de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a seis átomos de
carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo y
terc-butilo.
El término "heterociclo no aromático de seis
miembros" tal y como se usa en esta memoria descriptiva quiere
decir un anillo que contiene de ningún a un doble enlace, y uno o
dos heteroátomos seleccionados de O, NR^{4}, S, SO y SO_{2} (e
incluye dihidropirano, tetrahidropirano, azaciclohexano,
azaciclohexeno, dihidrotiapirano y tetrahidrotiapirano).
El término "carbociclo no aromático de seis
miembros" tal y como se usa en esta memoria descriptiva quiere
decir un anillo de carbonos, el cual contiene opcionalmente un doble
enlace e incluye ciclohaxano y ciclohexeno.
El término "sal farmacéuticamente aceptable"
tal y como se usa en esta memoria descriptiva quiere decir una sal
de adición de ácido o a una sal de adición de base, la cual es
compatible con el tratamiento de pacientes.
Una "sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable" es cualquier sal de adición de ácido orgánica o
inorgánica no tóxica de los compuestos base representados por las
Fórmulas I y V o por cualquiera de sus intermedios. Los ácidos
inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas son el ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y sales de metales
ácidos, como por ejemplo monohidrógeno-orto-fosfato de sodio
e hidrogenosulfato de potasio. Los ácidos orgánicos ilustrativos
que forma sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di- y
tricarboxílicos. Son ilustrativos de tales ácidos, por ejemplo, el
ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico,
glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maléico,
hidroximaléico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico,
salicílico, 2-fenoxibenzoico,
p-toluensulfónico y ácidos sulfónicos como por
ejemplo el ácido metanosulfónico y el ácido
2-hidroxietanosulfónico. Se pueden formar las sales
de monoácidos o de diácidos, y tales sales pueden existir en forma
de hidrato, solvato o sustancialmente anhidra. En general, las
sales de adición de ácido de estos compuestos son más solubles en
agua y en varios disolventes orgánicos hidrofílicos, y generalmente
muestran puntos de fusión más altos en comparación con las formas
de sus bases libres.
"Solvato" quiere decir un compuesto de
Fórmula I o V o a una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de Fórmula I o V en los que se incorporan moléculas de un
disolvente adecuado en un enrejado cristalino. Un disolvente
adecuado es fisiológicamente tolerable a la dosis administrada como
el solvato. El etanol es un ejemplo de disolvente adecuado.
El término "estereoisómeros" es un término
general para todos los isómeros de las moléculas individuales que
difieren solamente en la orientación de sus átomos en el espacio.
Incluye isómeros especulares (enantiómeros), isómeros geométricos
(cis/trans) e isómeros de compuestos con más de un
centro quiral que no son imágenes especulares de otro diferente
(diastereómeros).
El término "tratar" o "tratamiento"
quiere decir aliviar síntomas, eliminar la causa de los síntomas
sobre una base temporal o permanente, o prevenir o retrasar la
aparición de síntomas de un trastorno o patología nombrados.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" quiere decir una cantidad del compuesto que es efectiva
en el tratamiento del trastorno o patología nombrados.
El término "vehículo farmacéuticamente
aceptable" quiere decir un disolvente no tóxico, dispersante,
excipiente, adjuvante u otro material que se mezcla con el
ingrediente activo para permitir la formación de una composición
farmacéutica, es decir, una forma de dosificación capaz de
administración al paciente. Un ejemplo de tal vehículo es un aceite
farmacéuticamente aceptable usado típicamente para administración
parenteral.
Los compuestos de las Fórmulas I y V incluyen
aquellos en los que A se selecciona de un carbociclo no aromático de
seis miembros opcionalmente sustituido y de un heterociclo no
aromático de seis miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o
dos heteroátomos seleccionados de O, S, SO, SO_{2} y NR^{4}.
Cuando se sustituye, A puede incorporar, en los sitios apropiados
según su estructura química, de uno a tres sustituyentes,
adecuadamente de uno a dos sustituyentes, más adecuadamente un
sustituyente, seleccionados independientemente de alquilo inferior,
hidroxi, alcoxi inferior y alquileno inferior sustituido con alcoxi
inferior. En realizaciones adecuadas, los sustituyentes en A se
seleccionan independientemente de metilo, hidroxi, metoxi y
metoximetileno. Se debería observar que la definición anterior para
la sustitución de A no incluye los grupos R^{1} y R^{4}. Estos
grupos se han tratado separadamente.
En realizaciones de la invención, A es un
heterociclo no aromético de seis miembros opcionalmente sustituido
que tiene un heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO_{2} y
NR^{4}. En realizaciones preferidas, A es un heterociclo no
aromético de seis miembros no sustituido que tiene un heteroátomo
seleccionado de O, S, SO, SO_{2} y NR^{4}. En realizaciones más
preferidas, A es un heterociclo no sustituido que tiene un
heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{4}. En realizaciones
específicas de la invención, A se selecciona de ciclohexano,
ciclohexeno, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiapirano,
tetrahidrotiapirano, azaciclohexano y azaciclohexeno. En
realizaciones más específicas, A se selecciona de
azaciclohexan-4-ilo,
azaciclohex-3-en-4-ilo,
tetrahidrotiapiran-4-ilo,
3,4-dihidrotiapiran-4-ilo,
2,3-dihidro-2-ilo,
tetrahidropiran-2-ilo,
3,4-dihidropiran-4-ilo
y tetrahidropiran-4-ilo.
En otra realización de la invención, n es 0 ó 1 y
R^{1} se selecciona de H y OH. En una realización preferida n es
0, es decir, hay un doble enlace entre el carbono al que se une
R^{1} y el nudo adyacente. Cuando n es 1, R^{1} es
preferiblemente H.
En realizaciones adicionales de la invención,
R^{3} se selecciona de H y benzoílo. En una realización preferida,
R^{3} es H.
Los compuestos de las Fórmulas I y V incluyen
aquellos en los R^{2}que se selecciona de
CR^{5}R^{6}CH_{2}NR^{7}R^{8} o de un grupo de fórmula II,
III o IV:
Cuando R^{2} es
CR^{5}R^{6}CH_{2}NR^{7}R^{8}, R^{5} y R^{6} se
seleccionan de H, OH y de alcoxi inferior y R^{7} y R^{8} se
seleccionan de H y de un alquilo inferior, o R^{7} y R^{8}
forman un puente alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno al
cual se unen, crea un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente
sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo inferior,
hidroxi y alcoxi inferior. Preferiblemente, cuando uno de R^{5} o
R^{6} es OH o alcoxi inferior, el otro es H o, más
preferiblemente, R^{5} o R^{6} son H. En otras realizaciones
preferidas, R^{7} o R^{8} son ambos metilo o forman, junto con
el átomo de nitrógeno al cual se unen, un anillo saturado no
sustituido con 3 a seis miembros, particularmente 5 a seis
miembros. Los anillos específicos incluyen pirrolidina o piperidina.
Cuando R^{2} es un grupo de Fórmula II, III o IV, R^{9},
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de H y de un
alquilo inferior, preferiblemente metilo. En realizaciones más
preferidas, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan para
proporcionar
o
CH_{2}CH_{2}NMe_{2}.
En realizaciones de la invención, R^{4} se
selecciona de H, alquilo inferior, bencilo, alquilo
inferior-carbonilo, alquilo
inferior-aminocarbonilo, alquilo
inferior-aminotiocarbonilo, alcanoílo inferior,
alquilo inferior-aminoimida y alquileno inferior
sustituido sustituido con alcoxi inferior. En realizaciones
preferidas, R^{4} se selecciona de metilo, bencilo y
terc-butoxicarbonilo.
En realizaciones específicas de la invención, los
compuestos de las Fórmulas las I y V incluyen:
5-(Ciclohex-1-en-1-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(tetrahidropiran-2-il)-1H-indol;
(S)-5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(3,4-Dihidropiran-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(1-Hidroxiciclohex-1-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-bencil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(Ciclohex-1-en-1-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-bencilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-Ciclohexil-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-Ciclohexil-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-bencilciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
(S)-5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-4-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
5-(1-Azaciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-1-benzoilindol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1-benzoilindol;
(S)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol;
(R)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1-benzoilindol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1-benzoilindol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
(S)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
(R)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(tetrahidropiran-2-il)-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1-benzoilindol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1-benzoilindol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1-benzoilindol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
5-(4-Hidroxitetrahidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitiapiran-4-il)-1H-indol;
5-(4-Hidroxitiapiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(3,4-Dihidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(1-tiaciclohex-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4-piridinil)-1H-indol;
y
5-(1-Aza-1-metilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol.
En realizaciones preferidas de la invención, los
compuestos de las Fórmulas I y V incluyen:
5-(Ciclohex-1-en-1-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(tetrahidropiran-2-il)-1H-indol;
(S)-5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(3,4-Dihidropiran-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(1-Hidroxiciclohex-1-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(Ciclohex-1-en-1-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-bencilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-Ciclohexil-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-Ciclohexil-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-bencilciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
(S)-5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-4-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
5-(1-Azaciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
(S)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
(R)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(tetrahidropiran-2-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
5-(4-Hidroxitetrahidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitiapiran-4-il)-1H-indol;
5-(4-Hidroxitiapiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(3,4-Dihidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(1-tiaciclohex-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4-piridinil)-1H-indol;
y
5-(1-Aza-1-metilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol.
En realizaciones de la invención más preferidas,
los compuestos de las Fórmulas I y V incluyen:
5-(1-Hidroxiciclohex-1-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(1-Aza-1-bencilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-Ciclohexil-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-bencilciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(1-Azaciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
(S)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
5-(4-Hidroxitetrahidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(3,4-Dihidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
y
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
En las realizaciones de la invención más
preferidas, los compuestos de las Fórmulas I y V incluyen:
5-(1-Aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(4-Hidroxitetrahidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(3,4-Dihidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
y
5-(1-Aza-1-metilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de Fórmulas I y V se forman de la forma más adecuada a partir de
ácidos farmacéuticamente aceptables, e incluyen, por ejemplo,
aquellas formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo los ácidos
nidroclórico, sulfúrico o fosfórico, y ácidos orgánicos, por
ejemplo el ácido succínico, maleico, acético o fumárico. Se pueden
usar otras sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo los
oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de Fórmulas I
y V para uso de laboratorio, o para posterior conversión a una sal
de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. También se
incluyen dentro del alcance de la invención los solvatos e hidratos
de la invención.
La conversión de una sal de un compuesto dado a
una sal de un compuesto deseado se alcanza aplicando técnicas
convencionales en las cuales la solución acuosa de la sal dada se
trata con una solución de base, por ejemplo carbonato de sodio o
hidróxido de potasio, para liberar la base libre que se extrae luego
con un disolvente apropiado, como por ejemplo éter. La base libre
se separa entonces de la parte acuosa, se seca y se trata con el
ácido requerido para dar la sal deseada.
Algunos de los compuestos de la presente
invención tienen centros quirales, por ejemplo aquellos en los que
R^{5} o R^{6} es hidroxi o alcoxi inferior, y aquellos en los
que R^{2} es un grupo de Fórmula II o III. La invención se
extiende para cubrir todos los isómeros estructurales y ópticos de
los diferentes compuestos, así como las mezclas racémicas de los
mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar por procedimientos análogos a aquellos establecidos en la
técnica. Por lo tanto, entérminos generales, los compuestos de las
Fórmulas I y V se pueden preparar, por ejemplo, por una o dos rutas.
La primera requiere el acoplamiento de un indol de la Fórmula A o
B, en la que Y es un grupo saliente adecuado como por ejemplo halo o
triflato (preferiblemente bromo) con un trialquilestanano de vinilo
de, por ejemplo, Fórmula C, en la que X^{1} y X^{2}se
seleccionan independientemente de CH_{2}, O, S, SO, SO_{2} o
NR^{4}, en condiciones de acoplamiento a través de paladio tal y
como se muestra posteriormente en el Esquema I. En esta esquema,
R^{2}, R^{4}, R^{7} y R^{6} son tal y como se definen en
las Fórmulas I y V. Se apreciará que se podrían usar otros
reactivos metálicos de acoplamiento en lugar del estannano de
vinilo, por ejemplo, un ácido vinilborónico, cloro cinc y similares.
Las condiciones de acoplamiento preferidas incluyen someter a
reflujo el indol y el reactivo metálico heterocíclico en un
disolvente inerte como por ejemplo dimetilformamida o tolueno en
presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). La
reducción de los dos carbonilos del reactivo A se puede llevar a
cabo antes o después del acoplamiento usando hidruros metálicos
como agentes reductores, por ejemplo, hidruro de aluminio y litio
en tetrahidrofurano. Si esta reducción se lleva a cabo con una
cantidad más pequeña de agente reductor, se pueden aislar los
compuestos de las Fórmulas I y V, en las que R^{5} y R^{6} son
independientemente hidroxilo. Este grupo hidroxi se puede alquilar
entonces usando condiciones estándar (por ejemplo, haluro de
alquilo y carbonato de potasio en acetonitrilo) para proporcionar
compuestos de las Fórmulas I y V, en las que R^{5} o R^{6} es
alcoxi. El grupo benzoílo del reactivo B se puede eliminar entonces
después del acoplamiento en condiciones estándar de desprotección,
como por ejemplo hidróxido de sodio en metanol.
Esquema
1
Se muestra una segunda ruta hacia los compuestos
de las Fórmulas I y V posteriormente en el Esquema 2. Un reactivo de
tipo indol de Fórmula F, en la que R^{2} es tal y como se define
en las Fórmulas I y V, e Y es un grupo saliente adecuado como por
ejemplo halo o triflato (preferiblemente bromo), se puede tratar
con una base fuerte y una cetona de, por ejemplo, Fórmula G (con
tal de que el heteroátomo no esté en alfa respecto de la cetona)
para proporcionar compuestos de las Fórmulas I y V, en las que X es
CH_{2}, NR^{4}, S, SO, SO_{2} u O. Esta reacción se lleva a
cabo en disolventes inertes, como por ejemplo éter o
tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -78 a 0ºC. Éter a
0ºC son condiciones preferidas para la adición de hidruro de
potasio y -78ºC para la adición de terc-butillitio. La
deshidratación de estos compuestos se puede llevar a cabo en
condiciones estándar, por ejemplo, formación del mesilato y
eliminación en condiciones básicas o en presencia de un ácido como
por ejemplo el ácido trifluoroacético en un disolvente inerte como
por ejemplo tetrahidrofurano, para proporcionar compuestos de
Fórmula J.
Esquema
2
La reducción de los compuestos de Fórmula D, E o
J para proporcionar el heterociclo completamente saturado se puede
llevar a cabo en condiciones estándar de hidrogenación o usando
hidruros metálicos como agentes reductores. Las condiciones
preferidas de hidrogenación son cantidades catalíticas de paladio
sobre carbono en acetato de etilo en una atmósfera de hidrógeno a
temperatura ambiente. Los agentes reductores de tipo hidruro
metálico preferidos incluyen hidruro de litio y aluminio o
cianoborohidruro de sodio. Esta reacción se puede llevar a cabo en
éter, tetrahidrofurano o etanol/ácido a temperaturas que varían de
0 a 80ºC. Las condiciones preferidas son cianoborohidruro de sodio
en etanol/HCl a temperatura ambiente. Se debería observar que
cuando el heteroátomo está en la posición alfa respecto al punto de
unión del heterociclo al anillo indol en compuestos de Fórmula D o
E, se prefiere la reducción del hidruro metálico a la
hidrogenación.
Los compuestos de Fórmula A, en la que R^{7} y
R^{8} son tal y como se definen en las Fórmulas I y V, e Y es tal
y como se ha definido anteriormente, se pueden preparar por
reacción del indol K con cloruro de oxalilo seguido de reacción con
la amina apropiada tal y como se muestra en el Esquema 3. Estas
reacciones se llevan a cabo en un disolvente inerte como por ejemplo
en éter dietílico (preferido) o en diclorometano, y a temperaturas
en el intervalo de 0 a 65ºC, preferiblemente de 25 a 65ºC.
Esquema
3
Los compuestos de Fórmula B o F, en la que
R^{2} es un grupo de Fórmula II, se pueden preparar tal y como se
muestra en el Esquema 4. La condensación del indol K, en el que Y es
tal y como se ha definido anteriormente con maleimida L (R^{9} es
y como se ha definido en las Fórmulas I y V) en condiciones ácidas
a temperaturas que varían de aproximadamente 65 a 155ºC,
proporciona el intermedio M. Las condiciones preferidas son ácido
acético a temperaturas de aproximadamente 100 a 110ºC. El
intermedio M se puede reducir al compuesto deseado de Fórmula B o F
por reducción, por ejemplo, usando como agente reductor hidruro de
litio y aluminio, borohidruro de litio o diborano, en un disolvente
inerte como por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano o éter dietílico
a temperatura de aproximadamente 25 a 100ºC. Se prefiere la
reducción con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a una
temperatura de aproximadamente 65ºC.
Esquema
4
Los compuestos de Fórmula B o F, en la que
R^{2} es un grupo de Fórmula III, se pueden preparar tal y como
se muestra en el Esquema 5. El reactivo N, en el que R es, por
ejemplo, bencilo o terc-butilo, puede condensar con un indol
K, en el que Y es tal y como se ha definido anteriormente,
típicamente convirtiendo primero el indol en un derivado de
magnesio por reacción con un reactivo de Grignard adecuado, como
por ejemplo terc-butilo o bromuro de etilmagnesio, en un
disolvente inerte. Entonces se puede hacer reaccionar in situ
el derivado de magnesio así formado con un reactivo de Fórmula N
para proporcionar intermedios de Fórmula O. Los disolventes
adecuados incluyen tetrahidrofurano y dietiléter (el cual se
prefiere). La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que
varían de -30 a 65ºC, adecuadamente a temperatura ambiente. El
intermedio O se puede reducir directamente con agentes reductores
de tipo hidruro para proporcionar el intermedio P, en el que
R^{10} es metilo. Las condiciones de reducción preferidas son
hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a una temperatura
de aproximadamente 65ºC. De forma alternativa, el intermedio O se
puede desproteger en condiciones estándar, por ejemplo con
hidróxido de sodio en metanol, y alquilar en el nitrógeno de la
pirrolidina por tratamiento con R^{10}-Z, en el
que R^{10} es tal y como se ha definido en las Fórmulas I y V, y
Z es un grupo saliente adecuado como por ejemplo halógeno, en
presencia de una base en un disolvente inerte para proporcionar los
intermedios Q y S respectivamente. Las condiciones adecuadas de
alquilación incluyen carbonato de potasio en acetonitrilo o
trietilamina en diclorometano. Las temperaturas pueden estar en el
intervalo de 25 a 85ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. El
intermedio S se puede reducir tal y como se ha descrito
anteriormente para proporcionar compuestos de Fórmula P, en la que
R^{10} es tal y como se ha descrito en las Fórmulas I y V.
Esquema
5
Los compuestos de las Fórmulas I y V, en las que
R^{2} es un grupo de Fórmula IV, se pueden preparar tal y como se
muestra en el Esquema 6. El reactivo T, en el que R^{11} es H o
alquilo inferior, puede condensarse con el indol K en presencia de
una base en un disolvente adecuado a temperaturas en el intervalo de
25 a 100ºC, preferiblemente de 60 a 90ºC, para proporcionar
compuestos de Fórmula U. Las bases adecuadas incluyen aminas
orgánicas como por ejemplo pirrolidina o trietilamina, y los
disolventes adecuados incluyen metanol, etanol y similares. El
doble enlace en el anillo piperidina de los compuestos de Fórmula U
se puede reducir usando condiciones estándar de hidrogenación o
usando hidruros metálicos como agentes reductores tal y como se ha
descrito anteriormente.
Esquema
6
Los compuestos de las Fórmulas I y V, en las que
R^{3} es benzoílo, se pueden preparar a partir de los compuestos
de Fórmulas I y V, en las que R^{3} es H, por reacción con
cloruro de benzoílo en un disolvente inerte en presencia de una
base y un catalizador. Los disolventes adecuados incluyen
diclorometano, cloroformo o tolueno, la base puede ser cualquier
amina orgánica y el catalizador, un derivado de piridina. Las
condiciones preferidas son trietilamina y dimetilaminopiridina
(DMAP) en diclorometano. Las temperaturas pueden estar en el
intervalo de 0 a 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
Alternativamente, el grupo benzoílo se puede introducir en una etapa
intermedia en la síntesis, por ejemplo en intermedios A, F, K o M,
usando el procedimiento anterior. Los estannanos cíclicos de
Fórmula C se pueden preparar usando procedimientos estándar. Por
ejemplo, se pueden preparar los estannanos de ciclohexilo usando el
procedimiento de Gilbertson, et al. (Tetrahedron Lett. 1998,
29:4795), a partir del triflato enólico y el cuprato de orden
superior generado a partir de tributilestanillitio y cianuro de
cobre (I). El triflato se puede preparar a partir de la cetona
correspondiente usando diisopropilamida de litio para generar el
enolato y atrapando con N-feniltriflimida tal y
como se describe en Zheng, et al. (Tetrahedron Lett. 1993,
34:2253). Los estannanos heterocíclicos se pueden preparar a partir
de los correspondientes derivados dihidro por reacción con cloruro
de tributilestannilo en presencia de una base fuerte en un
disolvente inerte. Las bases fuertes adecuadas incluyen compuestos
de tipo alquillitio y los disolventes adecuados incluyen
tetrahidrofurano y otros éteres. Las condiciones preferidas son
terc-butillitio en tetrahidrofurano. Las temperaturas pueden
estar en el intervalo de 0 a -80ºC, preferiblemente alrededor de
-78ºC. Los reactivos de Fórmula C que son sustituidos con grupos
seleccionados de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior y
alquileno inferior sustituido con alcoxi inferior se pueden preparar
de un modo análogo usando materiales de partida apropiadamente
sustituidos, algunos de los cuales están convenientemente
disponibles en forma de glucales fácilmente disponibles. Se
entiende que los grupos funcionales, como por ejemplo los grupos
hidroxilo, puedan tener que protegerse durante ciertas
manipulaciones químicas usando procedimientos convencionales de
protección de grupo conocidos por los expertos en la técnica.
Las cetonas de Fórmula G y T, indoles de Fórmula
K y maleimidas L están disponibles en el mercado o se pueden
preparar usando procedimientos convencionales.
En un aspecto de la invención, el compuesto se
proporciona en forma marcada, como por ejemplo en forma marcada con
radioisótopos, por ejemplo marcada por incorporación dentro de su
estructura de ^{3}H o ^{14}C o por conjugación con ^{125}I.
En otro aspecto de la invención, los compuestos en forma marcada se
pueden usar como ligandos competitivos para identificar ligandos
del receptor de tipo 5-HT_{1D} por técnicas
comunes en la técnica. Esto se puede alcanzar incubando el receptor
o tejido en presencia de un ligando candidato e incubando luego la
preparación resultante con una cantidad equimolar del compuesto de
la invención marcado con radioisótopos como por ejemplo
5-(1-aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol.
Los ligandos del receptor de tipo 5-HT_{1D} se
revelan de esta forma como aquellos que no son desplazados
significativamente por el compuesto marcado con radioisótopos de la
presente invención. Alternativamente, los ligandos candidatos del
receptor de tipo 5-HT_{1D} se pueden identificar
incubando primero una forma marcada con radioisótopos de un
compuesto de la invención, incubando luego la preparación
resultante en presencia del ligando candidato. Un ligando del
receptor de tipo 5-HT_{1D} más potente, a
concentración equimolar, desplazará el compuesto marcado con
radioisótopos de la invención.
Los presentes compuestos son útiles como fármacos
para el tratamiento de varias patologías en las que es indicado el
uso de un ligando de tipo 5-HT_{1D}, como por
ejemplo para el tratamiento de la migraña, cefalea acumulada y
tensión portal, una patología caracterizada por el flujo sanguíneo
incrementado en la vena portal y asociada típicamente con la
cirrosis del hígado.
Para uso en medicina, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar en una composición
farmacéutica convencional. La presente invención proporciona por lo
tanto, en un aspecto adicional, composiciones farmacéuticas que
comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un
compuesto de Fórmula I o V, o una de sus sales, solvatos o hidratos
farmacéuticamente aceptables, en una cantidad efectiva para tratar
la patología diana.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar por cualquier ruta conveniente, por ejemplo por
administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o
transdérmica, y las composiciones farmacéuticas se formularán de
acuerdo con ello.
Los compuestos de las fórmulas I y V y sus
estereoisómeros, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables para
administración oral se pueden formular como líquidos, por ejemplo
jarabes, suspensiones, soluciones o emulsiones o como formas sólidas
como por ejemplo comprimidos, cápsulas y pastillas en forma de
rombo, o se pueden presentar como un producto seco para constitución
con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Una formulación
líquida constará generalmente de una suspensión o solución del
compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo
farmacéutico líquido, por ejemplo, etanol, glicerina, disolvente no
acuoso, por ejemplo polietilenglicol, aceites o agua con un agente
de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa o
grasas comestibles hidrogenadas), conservantes (por ejemplo
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico),
agentes saborizantes o colorantes. Se puede preparar una
composición en forma de comprimido usando cualquier vehículo
farmacéuticamente adecuado usado de forma rutinaria para preparar
formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen
estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Se
puede preparar una composición en forma de cápsula usando
procedimientos de encapsulación rutinarios. Por ejemplo, se pueden
preparar aglomerados que contienen el ingrediente activo usando
vehículos convencionales y luego se añaden rellenando cápsulas de
gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o
suspensión usando cualquier vehículo farmacéuticamente adecuado,
por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la
dispersión o suspensión se añade rellenando cápsulas de gelatina
blanda.
Los compuestos de la invención se pueden formular
para administración parenteral por inyección, incluso usando
técnicas de cateterización o de infusión convencionales. Las
formulaciones por inyección se pueden presentar en forma de dosis
untarias, por ejemplo en ampollas o en contenedores multidosis, con
un conservante añadido. Las composiciones parenterales típicas
constan de una solución o suspensión del compuesto o sal
farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso estéril o en un
aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol,
polivinilpirolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de
sésamo, y pueden contener agentes de formulación como por ejemplo
agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión.
Alternativamente, se puede liofilizar la solución y luego
reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la
administración.
Las composiciones para administración nasal se
pueden formular convenientemente como pulverizadores, geles y
polvos. Las formulaciones en pulverizador comprenden típicamente una
solución o fina suspensión de la sustancia activa en un disolvente
acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y se presentan
usualmente en cantidades únicas o en multidosis en forma estéril en
un contenedor sellado, el cual puede tomar la forma de un cartucho o
rellenarse para uso con un dispositivo atomizador. Alternativamente,
el contenedor sellado puede ser un dispositivo dispensor unitario
como por ejemplo un inhalador nasal de dosis única o un dispensador
de tipo vaporizador equipado con una válvula reguladora que se
destina para desechar después de su uso. Cuando la forma de
dosificación comprende un dispensador de tipo vaporizador, contendrá
un propulsor que puede ser un gas comprimido como por ejemplo aire
comprimido, o un propulsor orgánico como por ejemplo
fluoroclorohidrocarbono. Las formas de dosificación por vaporizador
pueden tomar también forma de un atomizador accionado por una bomba.
Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo de gelatina, para uso en un
inhalador o dispositivo atomizador se pueden formular conteniendo
una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en
polvo adecuada como por ejemplo lactosa o almidón.
Las composiciones adecuadas para administración
bucal o sublingual incluyen comprimidos, pastillas en forma de rombo
y pastillas en general, en las que el ingrediente activo es
formulado con un vehículo como por ejemplo azúcar, goma arábiga,
tragacanto, o gelatina y glicerina. Las composiciones para
administración rectal están convenientemente en forma de, por
ejemplo, supositorios o enemas de retención, conteniendo una base de
supositorio convencional, como por ejemplo mantequilla de cacao u
otros glicéridos.
Una dosis propuesta de los compuestos de la
invención para administración oral, bucal, sublingual o rectal a
seres humanos (aproximadamente de 70 kg de peso corporal) para el
tratamiento de migraña es de 0,1 mg a 500 mg, por ejemplo de 0,5 mg
a 100 mg, preferiblemente de 1 mg a 50 mg de ingrediente activo por
dosis, la cual se puede administrar hasta 8 veces por día, más
usualmente de 1 a 4 veces por día. Se apreciará que puede ser
necesario hacer cambios rutinarios en la dosis dependiendo de la
edad y peso del paciente, así como la gravedad de la patología a
tratar. Se debería entender que, a menos que se indique de otra
forma, se hace referencia a las dosis en términos de peso del
compuesto de Fórmula I o V calculado como la base libre.
La dosis diaria total administrada por inyección
puede estar en el intervalo de 0,01 mg a 100 mg, preferiblemente
entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo, entre 1 mg y 25 mg, de un
compuesto de Fórmula I o V o una de sus sales, solvatos o hidratos
farmacéuticamente aceptables calculados como la base libre, siendo
el compuesto administrado de 1 a 4 dosis por día.
Las formulaciones en vaporizador se elaboran
preferiblemente de tal forma que cada dosis medida o "puff"
librado del vaporizador presurizado contiene de 0,1 a 10 mg de un
compuesto de la invención, y cada dosis administrada por medio de
cápsulas y cartuchos en un inhalador contiene de 0,1 a 10 mg de un
compuesto de la invención. La administración puede ser de varias
veces al día, por ejemplo de 2 a 8 veces, dando por ejemplo 1, 2 ó 3
dosis cada vez. La dosis diaria total por inhalación será similar a
aquella para administración oral.
Los compuestos de la invención, si se desea, se
pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos
diferentes, como por ejemplo analgésicos, agentes antiinflamatorios
y agentes contra vómitos.
A una solución de 5-bromoindol
(3,92 g, 20 mmol) en éter (50 ml), enfriada a 0ºC, se añadió gota a
gota una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano (2M, 10
ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
una noche y se enfrió entonces a 0ºC y se añadió gota a gota
pirrolidina (6,7 ml, 80 mmol). Después de agitar durante 2 horas a
temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (50 ml) y se
extrajo con diclorometano (3 veces con 100 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta
un sólido amorfo blanco que se lavó con acetato de etilo (50 ml)
para dar el compuesto del título (2,87 g, 45%). P.f.
212-213ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) d:
10,69 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
7,31 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,59 (m,
4H), 1,94 (m, 4H).
De un modo similar, se preparó el siguiente
compuesto adicional:
(b)
5-Bromo-3-(N,N-dimetilaminoglioxil)-1H-indol,
a partir de dimetilamina; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) d:
10,05 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,35 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,10 (s,
3H), 3,06 (s, 3H).
A una solución agitada de
N-benciloxicarbonil-R-prolina (2,5 g, 10,0 mmol) en
cloruro de metileno anhidro se añadió una solución de cloruro de
oxalilo (solución 2M en cloruro de metileno, 7 ml, 15,0 mmol). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en argón durante
2 horas. El disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se
evaporaron a presión reducida y el producto bruto se lavó con
hexano (3 veces con 10 ml) y se evaporó hasta sequedad para
proporcionar cloruro de ácido de
N-benciloxicarbonil-R-prolina, el cual se usó
directamente para la siguiente reacción.
\newpage
Se disolvió el cloruro de ácido de
N-benciloxicarbonil-R-prolina de la reacción anterior
en éter dietílico anhidro (30 ml) y se añadió a 0ºC a una solución
de 5-bromoindol (2,9 g, 15,0 mmol) y cloruro de
terc-butilmagnesio (solución 2M en éter dietílico, 8,3 ml,
16,5 mmol) en éter dietílico anhidro (30 ml). La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente en argón durante 45 minutos y luego
se añadieron acetato de etilo (150 ml) y bicarbonato de sodio
saturado (30 ml). La capa orgánica se secó y se evaporó a presión
reducida para proporcionar un aceite amarillo. Se cristalizó el
compuesto del título usando hexano/acetato de etilo (9:1) para
proporcionar un sólido blanco (3,07 g, 72%). P.f.
95-96ºC.
De un modo similar, se preparó el siguiente
compuesto adicional:
(b)
(S)-3-(N-benciloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-5-bromo-1H-indol,
a partir de N-benciloxicarbonil-S-pro-
lina; p.f. 95-96ºC.
lina; p.f. 95-96ºC.
Se añadió lentamente una solución de LAH (39 ml,
1M en THF, 39 mmol) a una solución enfriada (0ºC) de
5-bromo-3-(N,N-dimetilaminoglioxil)-1H-indol
(Ejemplo 1b, 2,82 g, 9,5 mmol) en THF (100 ml). Una vez que se
completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a reflujo
durante una noche antes de desactivarla con sulfato de sodio
decahidratado. Se tomó el producto en acetato de etilo, se filtró
para eliminar el residuo sólido y el disolvente se eliminó haciendo
vacío. El producto se usó como tal para la siguiente reacción.
De un modo similar, se prepararon los siguientes
compuestos adicionales:
(b)
5-Bromo-3-(2-pirrolidiniletil
)-1H-indol: (72%) a partir de
5-bromo-3-(1-pirrolidinilglioxil)-1H-indol
(Ejemplo 1a).
(c)
(S)-5-Bromo-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol:
(57%) a partir de
(S)-3-(N-benciloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-5-bromo-1H-indol
(Ejemplo 2b).
(d)
(R)-5-Bromo-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol:
(63%) a partir de
(R)-3-(N-benciloxicarbonilpirroli-
din-2-ilcarbonil)-5-bromo-1H-indol (Ejemplo 2a).
din-2-ilcarbonil)-5-bromo-1H-indol (Ejemplo 2a).
A una solución de 5-bromoindol (5
g, 25,5 mmol) en ácido acético glacial (60 ml) se añadió
N-metilmaleimida (6,1 g, 56,11 mmol) y la mezcla resultante
se calentó a reflujo durante 4 días. El ácido acético se eliminó por
destilación y el producto se disolvió en éter dietílico (500 ml) y
se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 veces con 100 ml) y
salmuera (3 veces con 100 ml). El disolvente se evaporó y se hizo
una cromatografía en gel de sílice del residuo usando como eluyente
hexano/acetato de etilo (1:1) para proporcionar 3-
(5-bromo-1H-indol-3-il)-N-metilsuccinamida
(5,85 g, 75%), la cual se usó directamente para la siguiente
reacción. Sólido amarillo, p.f. 194-195ºC. A una
solución agitada de
3-(5-bromo-1H-indol-3-il)-N-metilsuccinamida
(1,3 g, 4,2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) a 0ºC, se
añadió hidruro de litio y aluminio (solución 1M en
tetrahidrofurano, 9,3 ml, 9,3 mmol). La mezcla resultante se
calentó a reflujo en argón durante 2 horas, luego se enfrió a 0ºC y
se inactivó con agua fría (2 ml) e hidróxido de amonio (15 ml). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora
y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó hasta
sequedad y el producto bruto se extrajo en acetato de etilo (250
ml). Se evaporó el disolvente una vez más y el producto se purificó
por cromatografía en gel de sílice usando como eluyente
cloroformo/amoníaco (2M en metanol) (9:1) para proporcionar el
compuesto del título en forma de sólido blanco (0,700 g, 64%). P.f.
152-154ºC; EMHR (FAB): MH+ para
C_{13}H_{15}^{79}BrN_{2}, calculado 279,0496, encontrado
279,0478.
Se añadió cloruro de benzoílo (1,7 ml, 14,6 mmol)
a una solución de
5-bromo-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(Ejemplo 3a, 9,5 mmol) en diclorometano (70 ml) que contenía
trimetilamina (4 ml, 28,7 mmol) y DMAP (206 mg, 1,7 mmol). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. A la dilución con diclorometano (500 ml) le siguió un lavado
secuencial con agua (200 ml) y salmuera (150 ml), secándose sobre
sulfato de sodio y eliminando el disolvente haciendo vacío. La
cromatografía ultra-rápida (gel de sílice, 3 a 5%
de amníaco metanólico 2M en diclorometano) dio
5-Bromo-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol
(2,95 g, 84%).
De un modo similar, se prepararon los siguientes
compuestos adicionales:
\newpage
(b)
5-Bromo-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-1-benzoilindol:
(0,595 g, 58%) a partir de
5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol
(Ejemplo 4, 0,749 g, 2,68 mmol), cloruro de benzoílo (0,42 g, 3,00
mmol), trietilamina (0,55 g, 5,44 mmol) y DMAP (0,07 g, 0,54 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (20 ml); aceite amarillo.
(c)
5-Bromo-3-(2-pirrolidiniletil)-1-benzoilindol:
(75%), a partir de
5-bromo-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol
(Ejemplo 3b).
(d)
(S)-5-Bromo-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol:
(39%) a partir de
(S)-5-bromo-3-[(N-metilpirro-
lidin-2-il)metil]-1H-indol (Ejemplo 3c).
lidin-2-il)metil]-1H-indol (Ejemplo 3c).
(e)
(R)-5-Bromo-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol:
(76%) a partir de
(R)-5-bromo-3-[(N-metilpirro-
lidin-2-il)metil]-1H-indol (Ejemplo 3d).
lidin-2-il)metil]-1H-indol (Ejemplo 3d).
A una solución de
2,3-dihidropirano (2,0 g, 23,8 mmol) en THF seco (50
ml) se añadió terc-Butillitio (25,2 mmol) a -78ºC y
la solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla se
enfrió a -78ºC y se añadió cloruro de tributilestannilo (5,53 g,
17,0 mmol) y se continuó con la agitación durante 15 minutos, tiempo
al cual se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo 3
veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se
filtró a través de un módulo de gel de sílice para dar 5,23 g (59%)
del compuesto del título en forma de un líquido transparente.
A una solución de
tri-O-acetil-D-glucal
(5,05 g, 18,6 mmol) en metanol (15 ml) se añadió NH_{3} (2M en
MeOH) (5 ml) y se dejó agitar la mezcla durante 6 horas. En este
punto, el disolvente se evaporó y se añadió THF anhidro (25ml)
seguido de hidruro de sodio (1,43 g, 59,4 mmol). La mezcla se
calentó a reflujo durante 1 hora y luego se dejó enfriar a
temperatura ambiente. Se añadió yoduro de metilo (8,43 g, 59,4 mmol)
y se dejó agitar la mezcla durante una noche. Se añadió agua y el
producto se extrajo tras veces con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó (NaSO_{4}) y se concentró.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
(NH_{3} al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del
título (1,82 g, 52%) en forma de un líquido amarillo.
A una solución de terc-butóxido de potasio
(0,42 g, 3,75 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadió n-BuLi
(4,13 mmol) a -78ºC. después de 15 minutos, se añadió
tri-O-metoxi-D-glucal
(Ejemplo 7, 0,194 g, 1,03 mmol) en THF (5 ml). Después de agitar
durante una hora, se añadió cloruro de tributilestannilo y se dejó
calentar la mezcla a temperatura ambiente, tiempo al cual se enfrió
a 0ºC y se inactivó con cloruro de amonio (saturado) y se extrajo
tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó (NaSO_{4}), se filtró y se concentró para dar
el compuesto del título (0,24 g, 49%) en forma de un líquido
transparente.
Procedimiento
1
Una solución de
5-bromo-3-(N,N-dimetilaminoglioxil)-1H-indol
(Ejemplo 1b, 103,9 mg, 0,35 mmol),
1-tributilestannilciclohex-1-eno
(130 mg, 0,35 mmol) y tetrakis-trifenilfosfina paladio (39
mg, 0,034 mmol) en DMF anhidro (3 ml) se agitó a
100-105ºC durante 3 días. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se tomó el producto en acetato de etilo, se
filtró a través de Celite, se lavó con agua (2 veces) y salmuera (1
vez), se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó
haciendo vacío. La cromatografía ultra-rápida en
gel de sílice (65 a 100% de acetato de etilo en hexanos) dio
5-(ciclohex-1-en-1-il)-3-(N,N-dimetilaminoglioxil)-1H-indol
(35 mg).
Se añadió lentamente una solución de LAH (0,25
ml, 1M en THF, 0,25 mmol) a una solución enfriada (0ºC) de la amida
glioxílica (35 mg, 0,12 mmol) en THF (2,5 ml). Una vez se completó
la adición, la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas
antes de la desactivación con sulfato de sodio decahidratado. Se
tomó el producto en acetato de etilo, se filtró para eliminar el
residuo sólido y el disolvente se eliminó haciendo vacío. La
purificación por cromatografía en capa fina preparativa sobre gel de
sílice eluyendo con amoníaco metanólico 2M a un 5% en diclorometano
dio
5-(ciclohex-1-en-1-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(12 mg, 13% en 2 etapas); EMHR-FAB^{+} para
C_{18}H_{24}N_{2}: MH^{+} calculado: 269,20178; MH^{+}
encontrado: 269,20097.
Procedimiento
2
Una solución de
5-bromo-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol
(Ejemplo 5a, 109,8 mg 0,30 mmol), 1
tributilestannilciclohex-1-eno (111
mg, 0,30 mmol) y tetrakis-trifenilfosfina paladio (80 mg,
0,07 mmol) en tolueno (2 ml) se agitó a 100-110ºC
durante una noche. Después de eliminar el disolvente haciendo vacío,
la cromatografía ultra-rápida en gel de sílice
(amoníaco metanólico de un 2 a un 10% en diclorometano) dio
5-(ciclohex-1-en-1-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol
(31 mg, 28%).
Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico
(2M, 0,75 ml, 1,5 mmol) al
5-(ciclohex-1-en-1-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol
831 mg, 0,08 mmol) en metanol (1,5 ml) y la solución resultante se
agitó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó
con agua y el metanol se eliminó haciendo vacío. El producto se
extrajo con diclorometano (5 veces), el cual se lavó después con
salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se
eliminó haciendo vacío. La cromatografía en capa fina preparativa
(gel de sílice, amoníaco metanólico 2M a un 7%) en diclorometano)
dio
5-(ciclohex-1-en-1-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(9,7 mg, 43%).
De un modo similar, se preparó el siguiente
compuesto adicional:
(b)
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(tetrahidropiran-2-il)-1H-indol:
según el procedimiento 1 a partir de
5-bromo-3-(N,N-dimetilaminoglioxil)-1H-indol
(Ejemplo 1b, 150 mg, 0,52 mmol),
2-tributilestannil-2,3-dihidropirano
(240 mg, 0,64 mmol) y tetrakis-trifenilfosfina paladio (60
mg, 0,05 mmol) en DMF anhidro (3 ml) a 100-105ºC
durante una noche. La cromatografía ultra-rápida en
gel de sílice(amoníaco metanólico 2M a un 5% en
diclorometano) dio
5-(2,3-dihidropiran-2-il)-3-(N,N-dimetilaminoglioxil)-1H-indol
(34,6 mg, 24%).
Se añadió lentamente una solución de LAH (0,42
ml, 1M en THF, 0,42 mmol) a una solución enfriada (0ºC) del
5-(2,3-dihidropiran-2-il)-3-(N,N-dimetilaminoglioxil)-1H-indol
(30 mg, 0,11 mmol) en THF (1 ml). La cromatografía
ultra-rápida (gel de sílice, amoníaco metanólico 2M
a un 5% en diclorometano) dio
3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-5-(tetrahidropiran-2-il)-1H-indol
(3,6 mg, 13%).
Una solución de
(S)-5-bromo-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol
(Ejemplo 5d, 149,8 mg, 0,38 mmol),
4-tributilestanil-1-aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-eno
(108 mg, 0,23 mmol) y tetrakis-trifenilfosfina paladio (41
mg, 0,035 mmol) en tolueno (2 ml) se agitó a
100-110ºC. Se añadió una segunda parte de
tetrakis-trifenilfosfina paladio después de 1 hora y se
continuó calentando durante una noche. Después de la eliminación
del disolvente haciendo vacío, la cromatografía
ultra-rápida en gel de sílice (amoníaco metanólico
2M de un 5 a un 10% en cloroformo) dio
(S)-5-(1-aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol
(60 mg, 52%).
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de
sodio (2M, 1 ml, 2 mmol) a
(S)-5-(1-aza-1-terc-butoxicarbonilciclo-
hex-3-en-4-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol (55 mg, 0,11 mmol) en metanol (2 ml) y la solución resultante se agitó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y el metanol se eliminó haciendo vacío. El producto se extrajo con diclorometano (5 veces), el cual se lavó después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía ultra-rápida (gel de sílice, amoníaco metanólico 2M a un 7% en diclorometano) dio (S)-5-(1-aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol (18,2 mg, 42%); EMHR-FAB^{+} para C_{24}H_{33}N_{3}O_{2}: MH^{+} calculado: 396,26511; MH^{+} encontrado: 396,26355.
hex-3-en-4-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol (55 mg, 0,11 mmol) en metanol (2 ml) y la solución resultante se agitó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y el metanol se eliminó haciendo vacío. El producto se extrajo con diclorometano (5 veces), el cual se lavó después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía ultra-rápida (gel de sílice, amoníaco metanólico 2M a un 7% en diclorometano) dio (S)-5-(1-aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol (18,2 mg, 42%); EMHR-FAB^{+} para C_{24}H_{33}N_{3}O_{2}: MH^{+} calculado: 396,26511; MH^{+} encontrado: 396,26355.
Una solución de
5-bromo-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol
(Ejemplo 5a, 310 mg, 0,84 mmol),
4-tributilestannil-1-aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-eno
(400 mg, 0,85 mmol) y tetrakis-trifenilfosfina paladio (200
mg, 0,17 mmol) en tolueno (6 ml) se agitó a
100-110ºC durante una noche. Después de la
eliminación del disolvente haciendo vacío, la cromatografía
ultra-rápida en gel de sílice (amoníaco metanólico
2M de un 2 a un 10% en diclorometano) dio
5-(1-aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol
(77,2 mg, 19%).
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de
sodio (2M, 1,5 ml, 3 mmol) a
5-(1-aza-1-terc-butoxicarbonilciclo-
hex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol (77 mg, 0,16 mmol) en metanol (3 ml) y la solución resultante se agitó a reflujo durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y el metanol se eliminó haciendo vacío. El producto se extrajo con diclorometano (5 veces), el cual se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó haciendo vacío. La cromatografía en capa fina preparativa (gel de sílice, amoníaco metanólico 2M a un 7% en diclorometano) dio 5-(1-aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol (30,8 mg, 52%); EMHR-FAB^{+} para C_{22}H_{21}N_{3}O_{2}: MH^{+} calculado: 370,24945; MH^{+} encontrado: 370,24866.
hex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol (77 mg, 0,16 mmol) en metanol (3 ml) y la solución resultante se agitó a reflujo durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y el metanol se eliminó haciendo vacío. El producto se extrajo con diclorometano (5 veces), el cual se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó haciendo vacío. La cromatografía en capa fina preparativa (gel de sílice, amoníaco metanólico 2M a un 7% en diclorometano) dio 5-(1-aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol (30,8 mg, 52%); EMHR-FAB^{+} para C_{22}H_{21}N_{3}O_{2}: MH^{+} calculado: 370,24945; MH^{+} encontrado: 370,24866.
Una solución de
5-bromo-3-[2-N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol
(Ejemplo 5a, 180 mg, 0,48 mmol),
4-tributilestannil-1-aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-eno
(180 mg, 0,48 mmol) y tetrakis-trifenilfosfina paladio (118
mg, 0,1 mmol) en tolueno (3 ml) se agitó a
100-110ºC. Se añadió una segunda parte de
catalizador después de 1 hora y se continuó calentando durante una
noche. Después de la eliminación haciendo vacío del disolvente, la
cromatografía ultra-rápida en gel de sílice
(amoníaco metanólico 2M de un 2 a un 6% en diclorometano) dio
5-(3,4-dihidropiran-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol
(30,5 mg, 17%).
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de
sodio (2M, 1 ml, 2 mmol) a
5-(3,4-dihidropiran-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol
(30 mg, 0,08 mmol) en metanol (2 ml) y la solución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se repartió entre el agua y el acetato de etilo, se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se
eliminó haciendo vacío. La cromatografía en capa fina preparativa
(gel de sílice, amoníaco metanólico 2M a un 10% en diclorometano)
dio
5-(3,4-dihidropiran-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(15,3 mg, 70%); EMHR-FAB^{+} para
C_{17}H_{22}N_{2}O: MH^{+} calculado: 271,18103; MH^{+}
encontrado: 271,18177.
Se añadió una solución de
5-bromo-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol
(Ejemplo 3b, 303 mg, 1,03 mmol) en éter (12,5 ml) a KH (42,9 mg,
1,07 mmol) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 20 minutos, la
mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota una
solución de terc-butillitio en pentano (1,7 M, 0,22 ml, 2,1
mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos
antes de la adición de ciclohexanona (0,22 ml, 2,1 mmol). La
reacción se paró por adición de tampón a pH 7 y el producto se
extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó
sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del disolvente
haciendo vacío, la cromatografía ultra-rápida
(sílice, amoníaco metanólico 2M de un 5 a un 10% en diclorometano)
dio
5-(1-hidroxiciclohex-1-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol
(116,4 mg, 36%); EMHR-FAB^{+} para
C_{20}H_{28}N_{2}O: MH^{+} calculado: 313,22800; MH^{+}
encontrado: 313,23151.
De un modo similar, se prepararon los siguientes
compuestos adicionales:
(b)
5-(1-Aza-1-bencil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol:
(322,2 mg, 37%) a partir de
5-bromo-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol
(Ejemplo 3b, 632 mg, 2,16 mmol), KH (86,4 mg, 2,15 mmol) en éter
(25 ml) y THF (5 ml) con terc-butillitio en pentano (1,7M,
2,77 ml, 4,7 mmol) y N-bencilpiperidinona (0,87 ml, 4,7
mmol); sólido de color beige, p.f. 143-147ºC;
EMHR-FAB^{+} para C_{26}H_{33}N_{3}O:
MH^{+} calculado: 404,27020; MH^{+} encontrado: 404,26676.
(c)
5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol:
(147,9 mg, 21%) a partir de
5-bromo-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol
(Ejemplo 3b, 503,4 mg, 1,72 mmol), KH (69,3 mg, 1,73 mmol) en éter
(15 ml) y THF (5 ml) con terc-butillitio en pentano (1,7 M,
2,22 ml, 3,8 mmol) y
N-terc-butoxicarbonilpiperidinona (753 mg, 3,8 mmol);
EMHR-FAB^{+} para C_{24}H_{35}N_{3}O_{3}:
MH^{+} calculado: 414,27567; MH^{+} encontrado: 414,27300.
(d)
5-(1-Aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol:
(166,1 mg, 37%) a partir de
5-bromo-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol
(Ejemplo 3b, 403 mg, 1,37mmol), KH (55,1 mg, 1,37 mmol) en THF (5
ml) con terc-butillitio en pentano (1,7 M, 2,0 ml, 3,4 mmol)
y N-metilpiperidinona (0,40 ml, 3,2 mmol); sólido de color
blanco, descomposición o cambio de fase a 155ºC, p.f. definido
179-182ºC.
(e)
5-(1-Aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol:
(522 mg, 20%) a partir de
5-bromo-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(Ejemplo 3a, 2,39 g, 8,9 mmol), KH (377 mg, 9,4 mmol) en THF (40 ml)
con terc-butillitio en pentano (1,7 M, 12,5 ml, 21,2 mmol) y
N-metilpiperidinona (3 ml, 24,4 mmol) con la excepción de
que la filtración del diclorometano reemplazaba la purificación por
cromatografía ultra-rápida en este ejemplo; sólido
beige, descomposición o cambio de fase a 120ºC, p.f. definido
172-1875ºC; EMHR-FAB^{+} para
C_{18}H_{27}N_{3}O: MH^{+} calculado: 302,22375; MH^{+}
encontrado: 302,22538.
(f)
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indol:
(30%) a partir de
5-bromo-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(Ejemplo 3a), p.f. 166-168ºC (cambios a
145-148ºC); EMHR-FAB^{+} para
C_{17}H_{25}N_{2}O_{2}: MH^{+} calculado: 289,19159;
MH^{+} encontrado: 289,19074.
(g)
5-(4-Hidroxitetrahidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol:
(35%) a partir de
5-bromo-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol
(Ejemplo 3b); p.f. 49-52ºC;
EMHR-FAB^{+} para C_{19}H_{27}N_{2}O_{2}:
MH^{+} calculado: 315,20724; MH^{+} encontrado: 315,20968.
(h)
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitiapiran-4-il)-1H-indol:
(34%) a partir de
5-bromo-3-[2-(N,N-dime-
tilamino)etil]-1H-indol (Ejemplo 3a), p.f. 156-159ºC (con descomposición, cambios a 137ºC); EMHR-FAB^{+} para C_{17}H_{25}N_{2}OS: MH^{+} calculado: 305,16876; MH^{+} encontrado: 305,17147.
tilamino)etil]-1H-indol (Ejemplo 3a), p.f. 156-159ºC (con descomposición, cambios a 137ºC); EMHR-FAB^{+} para C_{17}H_{25}N_{2}OS: MH^{+} calculado: 305,16876; MH^{+} encontrado: 305,17147.
(i)
5-(4-Hidroxitiapiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol:
(56%) a partir de
5-bromo-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol
(Ejemplo 3b); p.f. 66-78ºC;
EMHR-FAB^{+} para C_{19}H_{27}N_{2}OS:
MH^{+} calculado: 331,18442; MH^{+} encontrado: 331,18568.
Se añadió cloruro de netanosulfonilo (0,042 ml,
0,54 mmol) a una solución de
5-(1-hidroxiciclohex-1-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol
(Ejemplo 13a, 50,6 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 1,06
mmol) en diclorometano (2,5 ml) a 0ºC. Se dejó calentar la reacción
a temperatura ambiente y se continuó agitando durante una noche. La
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó
secuencialmente con agua y salmuera; se secó sobre sulfato de sodio
y el disolvente se eliminó haciendo vacío. La cromatografía
ultra-rápida (sílice, amoníaco metanólico 2M de un
5 a un 8% en diclorometano) dio
5-(ciclohex-1-en-1-il)-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol
(21,8 mg, 46%); EMHR-FAB^{+} para
C_{20}H_{26}N_{2}: MH^{+} calculado: 295,21744; MH^{+}
encontrado: 295,21953.
De un modo similar, se prepararon los siguientes
compuestos adicionales:
(b)
5-(1-Aza-1-bencilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol:
(30 mg, 31%) a partir de
5-(1-aza-1-bencil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol
(Ejemplo 13b, 100,1 mg, 0,25 mmol), trietilamina (0,23 ml, 1,65
mmol) y MsCl (0,065 ml, 0,84 mmol) en diclorometano (7 ml).
(c)
5-(1-Aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol:
(17,6 mg, 13%) a partir de
5-(1-aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol
(Ejemplo 13d, 145 mg, 0,44 mmol), trietilamina (0,95 ml, 6,8 mmol)
y MsCl (0,25 ml, 3,2 mmol) en diclorometano (3,5 ml) y THF (7 ml)
con la excepción de que la reacción se llevó a cabo a reflujo suave
durante una noche y el disolvente de extracción constaba de una
mezcla de diclorometano, cloroformo y acetato de etilo. También se
recuperó el material de partida (17 mg). El producto en este caso se
convirtió a la sal de clorhidrato que era soluble en metanol;
EMHR-FAB^{+} para C_{20}H_{27}N_{3}:
MH^{+} calculado: 310,22833; MH^{+} encontrado: 310,22650.
Se añadió ácido trifluoroacético (0,21 ml, 2,7
mmol) a una suspensión de
5-(1-aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol
(Ejemplo 13d, 103,9 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a
0ºC. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante una noche.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó
haciendo vacío y se añadió Amberlita 400 (OH-) a una solución en
metanol del producto (a pH entre 9 y 10). La resina se retiró por
filtración y el disolvente se eliminó haciendo vacío. La
cromatografía ultra-rápida (gel de sílice, amoníaco
metanólico 2M de un 5 a un 8% en diclorometano) dio
5-(1-aza-1-bencilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol
(82 mg, 82%, idéntico por RMN y por cromatografía en capa fina al
producto formado por mesilación o introducción de un grupo
mesilo)
De un modo similar, se prepararon los siguientes
compuestos adicionales:
(b)
5-(3,4-Dihidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol:
(51%) a partir de
5-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol
(Ejemplo 13g); EMHR-FAB^{+} para
C_{19}H_{25}N_{2}O: MH^{+} calculado: 297,19669; MH^{+}
encontrado: 297,19657.
(c)
3-(2-Pirrolidiniletil)-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol:
(46%) a partir de
5-(4-hidroxitiapiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol
(Ejemplo 13i); EMHR-FAB^{+} para
C_{19}H_{25}N_{2}S: MH^{+} calculado: 313,17386; MH^{+}
encontrado: 313,17947.
(d)
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol:
(50%) a partir de
3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitiapiran-4-il)-1H-indol
(13h); EMHR-FAB^{+} para C_{19}H_{25}N_{2}S:
MH^{+} calculado: 287,15820; MH^{+} encontrado: 287,16092.
Se añadió lentamente una solución de LAH (0,15
ml, 1M en THF, 0,15 mmol) a una solución de
5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(Ejemplo 11, 13,6 mg, 0,037 mmol) en THF (1,5 ml). Una vez que se
completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a reflujo
durante 3 horas antes de la desactivación con sulfato de sodio
decahidratado. Se tomó el producto en acetato de etilo, se filtró
para eliminar el residuo sólido y se eliminó el disolvente haciendo
vacío. La cromatografía ultra-rápida (gel de
sílice, amoníaco metanólico 2M de un 5 a un 8% en diclorometano)
dio
5-(1-aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(5,3 mg, 50%); EMHR-FAB^{+} para
C_{18}H_{25}N_{3}: MH^{+} calculado: 284,21268; MH^{+}
encontrado: 284,21389.
El
5-(ciclohex-1-en-1-il)-3-[2-N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(Ejemplo 9a, 8,4 mg, 0,031 mmol) en acetato de etilo (2 ml)
conteniendo una punta de espátula de Pd/C (10%) se agitó a
temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. El
producto bruto se filtró a través de Celite usando para enjuagar
amoníaco metanólico 2M a un 10% en diclorometano. La evaporación del
disolvente con vacío dio
5-ciclohexil-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(6,8 mg, 81%); EMHR-FAB^{+} para
C_{16}H_{26}N_{2}: MH^{+} calculado: 271,21744; MH^{+}
encontrado: 271,21692.
De un modo similar, se prepararon los siguientes
compuestos adicionales:
(b)
5-Ciclohexil-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol:
(8,0 mg, 75%) a partir de
5-(ciclohex-1-en-1-il)-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol
(Ejemplo 14a, 10,7 mg, 0,036 mmol) en acetato de etilo (3 ml);
EMHR-FAB^{+} para C_{20}H_{28}N_{2}:
MH^{+} calculado: 297,23306; MH^{+} encontrado: 297,23120.
(c)
5-(1-Aza-1-bencilciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol:
(4,5 mg, 21%) a partir de
5-(1-aza-1-bencilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol
(Ejemplo 14b, 21,1 mg, 0,055 mmol)en acetato de etilo (2 ml)
y etanol (2 ml).
(d)
(S)-5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-4-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol:
9,8 mg, 91%) a partir de
(S)-5-(1-aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol
(Ejemplo 10, 10,6 mg, 0,027 mmol) en acetato de etilo (2 ml);
EMHR-FAB^{+} para C_{24}H_{35}N_{3}O_{2}:
MH^{+} calculado: 398,28076; MH^{+} encontrado: 398,28090.
(e)
(S)-5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol:
(11,1 mg, 85%) a partir de
5-(1-aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(Ejemplo 11, 12,9 mg, 0,035 mmol) en acetato de etilo (2 ml);
EMHR-FAB^{+} para C_{22}H_{33}N_{3}O_{2}:
MH^{+} calculado: 372,26511; MH^{+} encontrado: 372,26070.
(f)
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol:
(7 mg, 78%) a partir de
5-(3,4-dihidropiran-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(Ejemplo 12, 9 mg, 0,033 mmol) en acetato de etilo (3 ml) y metanol
(1 ml).
(g)
5-(1-Azaciclohexil)-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol:
(3,0 mg, 18%) en forma de producto secundario a partir de
5-(1-aza-1-bencilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol
(Ejemplo 14b, 21,1 mg, 0,055 mmol) en acetato de etilo (2 ml) y
etanol (2 ml).
(h)
5-(Tetrahidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol:
(87%) a partir de
5-(1-aza-1-bencilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol
(Ejemplo 15a); EMHR-FAB^{+} para
C_{19}H_{27}N_{2}O: MH^{+} calculado: 299,21234; MH^{+}
encontrado: 299,21344.
(i)
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(1-tiaciclohex-4-il)-1H-indol:
(65% usando amoníaco metanólico 2M como disolvente con H_{2},
Pd-C) a partir de
3-(2-pirrolidiniletil)-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol
(Ejemplo 15c); EMHR-FAB^{+} para
C_{17}H_{25}N_{2}S: MH^{+} calculado: 289,17386; MH^{+}
encontrado: 289,17609.
(j)
5-(1-Aza-1-metilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol:
(74%) a partir de
5-(1-aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(Ejemplo 16); EMHR-FAB^{+} para
C_{16}H_{28}N_{3}: MH^{+} calculado: 286,22833; MH^{+}
encontrado: 286,22703.
A una solución agitada de
2-tributilestannil-2,3-dihidropirano
(Ejemplo 6, 0,41 g, 0,11 mmol) en tolueno anhidro (15 ml) se añadió
5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-1-benzoilindol
(Ejemplo 5b, 0,280 g, 729 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4}
(0,09 g, 0,076 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante seis
horas y media, se enfrió, se filtró a través de celite y se
concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna [95:5 CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} (2M en
MeOH)] para dar el compuesto del título (0,241 g, 85%) en forma de
aceite amarillo; EMHR-FAB^{+} para
C_{25}H_{26}N_{2}O_{2}: MH^{+} calculado: 387,2072;
MH^{+} encontrado: 387,2092.
De un modo similar, se prepararon los siguientes
compuestos adicionales:
(b)
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(2-pirrolidiniletil)-1-benzoilindol:
(75%), a partir de
5-bromo-3-(2-pirrolidiniletil)-1-benzoilindol
(Ejemplo 5c).
\newpage
(c)
(S)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol:
(39%), a partir de
(S)-5-bromo-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol
(Ejemplo 5d); EMHR-FAB^{+} para
C_{26}H_{28}N_{2}O_{2}: MH^{+} calculado: 401,2229;
MH^{+} encontrado: 401,2196.
(d)
(R)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol:
(76%), a partir de
(R)-5-bromo-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol
(Ejemplo 5e); EMHR-FAB^{+} para
C_{26}H_{28}N_{2}O_{2}: MH^{+} calculado: 401,2229;
MH^{+} encontrado: 401,2293.
(e)
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol:
(63%), a partir de
5-bromo-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol
(Ejemplo 5a).
(f)
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1-benzoilindol:
(70%) a partir de
5-bromo-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol
(Ejemplo 5a) y de
1-tributilestanil-tri-O-metoxi-D-glucal
(Ejemplo 8).
(g)
3-(2-Pirrolidiniletil)-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1-benzoilindol:
(80%), a partir de
5-bromo-3-(2-pirrolidiniletil)-1-benzoilindol
(Ejemplo 5c) y de
1-tributilestanil-tri-O-metoxi-D-glucal
(Ejemplo 8).
A una solución de
5-(2,3-dihidropiran-2-il)-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-1-benzoilindol
(Ejemplo 18a, 0,158 g, 0,409 mmol) en metanol (5 ml) se añadió NaOH
2N (6,6 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La
solución se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se
evaporó y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces). Se
secó la capa orgánica y se concentró a presión reducida y se
purificó por cromatografía en columna [NH_{3} a un 10% (2M en
MeOH) en CH_{2}Cl_{2}] para dar el compuesto del título (0,035
g, 30%) en forma de una espuma amarilla;
EMHR-FAB^{+} para C_{16}H_{22}N_{2}O:
MH^{+} calculado: 283,1810; MH^{+} encontrado: 283,1839.
Al
5-(2,3-dihidropiran-2-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol
(Ejemplo 18e, 0,046 g, 0,129 mmol) se añadió una solución a un 5% de
KOH en MeOH (5 ml) seguido de metanol (5 ml). La solución se calentó
a reflujo durante 3 horas. En este punto, se dejó enfriar la
solución, y se filtró y se concentró a presión reducida. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna [NH_{3} a
un 7% (2M en MeOH) en CH_{2}Cl_{2}] para dar el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo (19,6 mg, 56%);
EMHR-FAB^{+} para C_{17}H_{22}N_{2}O:
MH^{+} calculado: 271,1810; MH^{+} encontrado: 271,1826.
De un modo similar, se prepararon los siguientes
compuestos adicionales:
(b)
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol:
(74%), a partir de
5-(2,3-dihidropiran-2-il)-3-(2-pirrolidiniletil)-1-benzoilindol
(Ejemplo 18b); p.f. 142-148ºC;
EMHR-FAB^{+} para C_{19}H_{24}N_{2}O:
MH^{+} calculado: 297,1967; MH^{+} encontrado: 297,1953.
(c)
(S)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol:
(57%), a partir de
(S)-5-(2,3-di-
hidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol (Ejemplo 18c); p.f. 48-54ºC; EMHR-FAB^{+} para
C_{19}H_{24}N_{2}O: MH^{+} calculado: 297,1967; MH^{+} encontrado: 297,1979.
hidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol (Ejemplo 18c); p.f. 48-54ºC; EMHR-FAB^{+} para
C_{19}H_{24}N_{2}O: MH^{+} calculado: 297,1967; MH^{+} encontrado: 297,1979.
(d)
(R)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol:
(57%), a partir de
(R)-5-(2,3-dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol
(Ejemplo 18d); EMHR-FAB^{+} para
C_{19}H_{24}N_{2}O: MH^{+} calculado: 297,1967; MH^{+}
encontrado: 297,1989.
(e)
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1H-indol:
(52%), a partir de
3-(2-pirrolidiniletil)-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1-benzoilindol
(Ejemplo 18g); EMHR-FAB^{+} para
C_{23}H_{32}N_{2}O_{4}: MH^{+} calculado: 401,2440;
MH^{+} encontrado: 401,2475.
(f)
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1H-indol:
(42%), a partir de 3-[2-(N,N-dimetila-
mino)etil]-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1-benzoilindol (Ejemplo 18f); EMHR-FAB^{+} para C_{21}H_{30}N_{2}O_{4}: MH^{+} calculado: 375,2284; MH^{+} encontrado: 375,2292.
mino)etil]-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1-benzoilindol (Ejemplo 18f); EMHR-FAB^{+} para C_{21}H_{30}N_{2}O_{4}: MH^{+} calculado: 375,2284; MH^{+} encontrado: 375,2292.
A una solución de
5-(2,3-dihidropiran-2-il)-3-(2-pirrolidiniletil)-1H-indol
(Ejemplo 20b, 0,049 g, 0,165 mmol) en etanol absoluto (5 ml) se
añadió NaBH_{3}CN (0,496 mmol) en HCl metanólico [preparado a
partir de cloruro de acetilo (2 ml) y metanol (10 ml)]
alternativamente. Se permitió agitar la mezcla durante 3 horas,
tiempo en el que se paró la reacción con bicarbonato de sodio
(solución saturada) y el producto se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica (NaSO_{4}), se filtró
y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna [NH_{3} a un 7% en CH_{2}Cl_{2}] para dar el
compuesto del título (0,029 g, 59%) en forma de un aceite
transparente; EMHR-FAB^{+} para
C_{19}H_{26}N_{2}O: MH^{+} calculado: 299,2123; MH^{+}
encontrado: 299,2159.
Ácido clorhídrico: se añadió ácido (4
moles equivalentes, 1M en éter dietílico) a una solución del
sustrato (1 mol equivalente) en diclorometano (solución de
aproximadamente 0,1M) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El
disolvente y el exceso de ácido se eliminaron a vacío y se
recristalizó el producto bruto a partir de una mezcla
metanol-éter.
Otras sales: se añadió el ácido apropiado
(2 moles equivalentes de ácidos sólidos) a una solución del sustrato
(1 mol equivalente) en metanol (solución 0,14M) y la mezcla se agitó
durante una noche. El disolvente se eliminó a vacío y el producto
bruto se purificó tal y como se ha indicado.
Usando el procedimiento anterior, se prepararon
los siguientes compuestos:
(a) Bis-clorhidrato de
5-(1-aza-1-metilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
a partir de
5-(1-aza-1-metilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(Ejemplo 17j); p.f. 210-213ºC; análisis elemental
calculado para C_{18}H_{29}N_{3}Cl_{2} (1,33 H_{2}O antes
de secar): %C 60,33, %H 8,16, %N 11,73, %Cl 19,79; encontrado %C
59,93, %H 8,43, %N 11,43, %Cl 18,82.
(b) Bis-clorhidrato de
5-(1-aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol:
(99%) a partir de
5-(1-aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(Ejemplo 16); p.f. 278-280ºC; análisis elemental
calculado para C_{18}H_{27}N_{3}Cl_{2}: %C 60,67, %H 7,64,
%N 11,79, %Cl 19,90; encontrado %C 60,61, %H 7,30, %N 11,54, %Cl
19,52.
(c) Bis-succinato de
5-(1-aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol:
(79%, no recristalizado, higroscópico) a partir de
5-(1-aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(Ejemplo 16); análisis elemental calculado para
C_{26}H_{37}N_{3}O_{8}: %C 60,10, %H 7,18, %N 8,09;
encontrado %C 59,09, %H 6,95, %N 7,51.
(d) Bis-oxolato de
5-(1-aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol:
(86%, recristalizado de la mezcla de reacción) a partir de
5-(1-aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(Ejemplo 16); p.f. 194-197ºC (evolución de gas
acompañada de fusión); análisis elemental calculado para
C_{22}H_{29}N_{3}O_{8}: %C 57,01, %H 6,31, %N 9,07;
encontrado %C 56,35, %H 6,31, %N 8,73.
(e) Bis-benzoato de
5-(1-aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol:
(39%, recristalizado a partir de metanol y éter dietílico) a partir
de
5-(1-aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(Ejemplo 16); p.f. 105-108ºC (evolución de gas
acompañada de fusión); análisis elemental calculado para
C_{32}H_{37}N_{3}O_{4}: %C 72,84, %H 7,07, %N 7,96;
encontrado %C 72,69, %H 7,04, %N 7,94.
(f) Bis-fumarato de
5-(1-aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol:
(63%, recristalizado a partir de metanol y éter dietílico) a partir
de
5-(1-aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol
(Ejemplo 16); p.f. 115-119ºC; análisis elemental
calculado para C_{26}H_{33}N_{3}O_{6}: %C 60,57, %H 6,45, %N
8,15; encontrado %C 61,88, %H 6,70, %N 8,73.
Se mezclaron 5-bromoindol (4,31
g, 22 mmol),
1-metil-4-piperidona
(2,46 ml, 20 mmol) y pirrolidina (17 ml, 200 mmol) en etanol (30 ml)
y se puso a reflujo durante 72 horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y el sólido resultante, recogido por
filtración, se lavó con metanol y se secó para proporcionar
5-bromo-3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4-piridinil)-1H-indol
en forma de un sólido blanco (4,40 g, 76%). P.f. > 230ºC
dec.
El compuesto del título se preparó haciendo
reaccionar
5-bromo-3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4-piridinil)-1H-indol
con
1-metil-4-piperidona
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 13.
Resumen de compuestos ejemplificados de las
Fórmulas I y V
La evaluación in vitro de la actividad
agonista sobre el receptor de tipo 5-HT_{1D} de
los compuestos de la invención se llevó a cabo ensayando el grado
al que se asemejan al sumatriptan, el fármaco contra la migraña que
está en el mercado, al contraer la vena safena de conejo (Pérez, M.
et al. J. Med. Chem. 1995,
38:3602-3607).
Los tejidos se obtuvieron de conejos blancos de
Nueva Zelanda macho (\sim 3 a 4 kg), los cuales se sacrificaron a
través de una sobredosis de pentobarbital. Se limpiaron de grasa
las venas safanas de los lados derecho e izquierdo y el tejido
conectivo y se colocaron en una solución de Krebs (NaCl 118 mM,
glucosa 11 mM, NaHCO_{3} 25 mM, KCl 4,7 mM,
CaCl_{2}\cdot2H_{2}O 2,5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM y
MgSO_{4}\cdot7H_{2}O 1,2 mM). Se cortaron segmentos en forma
de anillo de la vena (4 a 5 mm de longitud) y el endotelio se
retiró cuidadosamente. Los segmentos se colocaron en baños de 10 ml
que contenían tampón de Krebs y se airearon constantemente con una
mezcla 95% de oxígeno/5% de dióxido de carbono y se mantuvieron a
37ºC y a pH 7,4 para registrar la tensión isométrica. Se aplicó una
tensión en reposo de 2,5 g y se dejaron equilibrar los tejidos
durante 90 minutos, lavando cada 15 a 20 minutos. Después del
período de equilibrio, se despolarizaron los anillos por la adición
de dos alícuotas de KCl (concentración final de 80 mM) separadas por
un período de lavado de 20 minutos. Los tejidos se expusieron
entonces a prazosina, idazoxano e indometacina (todo a una
concentración final de 1 mM) durante 30 minutos para excluir las
acciones de los receptores a_{1} y
a_{2}-adrenérgicos y de los receptores de
prostaglandinas respectivamente. Se construyeron entonces las
curvas concentración acumulada-efecto para el
sumatriptan y los compuestos de ensayo. Las respuestas se
calcularon como el porcentaje de la concentración máxima
desarrollado por KCl 80 mM. Solamente se ensayó un compuesto por
preparación.
La siguiente Tabla ilustra las actividades in
vitro de los compuestos de la invención en la vena safena
aislada de conejo. La EC_{50} representa la concentración del
compuesto que provoca el 50% de la concentración máxima llevada
acabo por él.
\newpage
| Compuesto/Ejemplo # | EC_{50} (mM) |
| Sumatriptan | 0,22 |
| 9b | 0,16 |
| 9a | 0,96 |
| 15 | 0,22 |
| 17a | 0,25 |
| 20c | 1,7 |
| 17d | 0,75 |
| 16 | 0,75 |
Se evaluaron los compuestos de las invenciones
para ver su capacidad para bloquear la inflamación neurogénica a
través de la inhibición de la extravasación de proteínas usando el
ensayo de estimulación trigeminal tal y como se describe en
Markowitz, et al. J. Neurosci. 1987, 7:4129 y Lee, et
al. Brain Res, 1993, 626:303. Se cree que esto indica la
capacidad de un compuesto para actuar como un agonista sobre los
receptores 5-HT_{1Da} y
5-HT_{1F}.
Se anestesiaron cerdos de Guinea con
pentobarbitona sódica (60 mg kg^{-1}, i.p.). Los animales se
colocaron en una estructura estereotáxica (DKI 900, David Kopf
Instruments, Tujunga, CA, USA). Se dejó al descubierto la vena
femoral derecha y se inyectó [^{125}I]-BSA (50 mCi
kg^{-1}) en forma de dosis intravenosa en embolada. Con el
bisturí colocado a 1,5 mm de la línea horizontal, se dejó al
descubierto la bóveda craneal por medio de una incisión a media
altura. Se perforaron agujeros de Trépano (2 mm de diámetro) a 3,7
mm detrás del bregma y a 3,2 mm lateral a la sutura sagital. Se
insertaron electrodos bipolares (mango de 50 mm, Rhodes Medical
Instruments, Woodland Hills, CA, USA) en los gánglios trigeminales
a un profundidad de 9,5 mm de la materia dura por encima de la
superficie dorsal del cerebro. El ganglio trigeminal derecho se
estimuló durante 5 minutos (0,6 mA, 5 ms, 5 Hz) (aparato de
estimulación por pulsos A 300 y aislador de estímulos A 365, World
Precision Instruments, San Carlos, CA, USA; osciloscopio
V-134, Hitachi Densi, Tokio, Japón). Para eliminar
completamente la albúmina yodada del lumen de los vasos sanguíneos,
se perfundieron los animales a través del ventrículo cardíaco
izquierdo durante 2 minutos con solución salina a una presión
constante de 13,157 kPa. Después de abrir el cráneo, se retiró el
cerebro. Se enjuagó la materia dura y se diseccionó bilateralmente.
La radioactividad se determinó en las dos caras con un contador
gamma (Micromedic 4/600, Micromedic Systems, Inc., Huntsville, AL,
USA) tal y como se ha descrito anteriormente (Markowitz, et
al., 1987 y Lee, et al., 1993).
Los resultados de este ensayo, expresados con
ID_{50} (nM/kg de fármaco) se muestran en la tabla posterior para
el compuesto de referencia, sumatriptan, y el compuesto del ejemplo
16.
| Compuesto/Ejemplo # | ID_{50} (nM/kg) |
| sumatriptan | 3,3-7 |
| 16 | 1,03'' 1,45 |
Estos se pueden preparar por los procedimientos
habituales como por ejemplo por granulación húmeda o por compresión
directa.
\newpage
| A. Compresión directa | |
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo | 10,0 |
| Celulosa microcristalina USP | 188,5 |
| Estearato de magnesio BP | 1,5 |
| Peso de la compresión | 200,0 |
El ingrediente activo se tamiza a través de un
tamiz adecuado, se mezcla con los excipientes y se comprime usando
punzones de 7 mm de diámetro. Los comprimidos de otras durezas se
pueden preparar alterando el peso de la compresión y usando punzones
que se adapten.
| B. Granulación húmeda | |
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo | 10,0 |
| Lactosa BP | 143,5 |
| Almidón BP | 30,0 |
| Almidón de maíz pregelatinizado BP | 15,0 |
| Estearato de magnesio BP | 1,5 |
| Peso de la compresión | 200,0 |
El ingrediente activo se tamiza a través de un
tamiz adecuado y se mezcla con la lactosa, almidón y el almidón de
maíz pregelatinizado. Se añaden volúmenes adecuados de agua
purificada y se granulan los polvos. Después de secar, los gránulos
se tamizan y se mezclan con el estearato de magnesio. Los gránulos
se comprimen entonces en comprimidos usando punzones de 7 mm de
diámetro.
| C. Para administración bucal | |
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo | 10,0 |
| Lactosa BP | 86,8 |
| Sacarosa BP | 86,7 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 15,0 |
| Estearato de magnesio BP | 1,5 |
| Peso de la compresión | 200,0 |
El ingrediente activo se tamiza a través de un
tamiz adecuado y se mezcla con la lactosa, sacarosa y la
hidroxipropilmetilcelulosa. Se añaden volúmenes adecuados de agua
purificada y se granulan los polvos. Después de secar, los gránulos
se tamizan y se mezclan con el estearato de magnesio. Los gránulos
se comprimen entonces en comprimidos usando punzones adecuados.
Los comprimidos pueden estar revestidos con una
película protectora con materiales adecuados de formación de la
película, como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, usando
técnicas convencionales. Alternativamente, los comprimidos pueden
estar recubiertos con un azúcar.
\newpage
| Cápsulas | |
| mg/cápsula | |
| Ingrediente activo | 10,0 |
| *Almidón 1500 | 89,0 |
| Estearato de magnesio BP | 1,0 |
| Peso de llenado | 100,0 |
| *Una forma de almidón directamente comprimible |
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con
los excipientes. Se llenan cápsulas de gelatina dura de tamaño nº 2
con la mezcla usando maquinaria adecuada. Se pueden preparar otras
dosis alterando el peso de llenado y si es necesario, cambiando a un
tamaño de cápsula adecuado.
| Jarabe | |
| mg/5 ml de dosis | |
| Ingrediente activo | 10,0 |
| Sacarosa BP | 2750,0 |
| Glicerina BP | 500,0 |
| Tampón | tal y como se requiera |
| Saborizante | tal y como se requiera |
| Colorante | tal y como se requiera |
| Conservante | tal y como se requiera |
| Agua destilada para completar | 5,0 ml |
El ingrediente activo, el tampón, el saborizante,
el colorante y el conservante se disuelven en parte del agua y se
añade la glicerina. El remanente de agua se calienta para disolver
la sacarosa y luego se enfría. Se combinan las dos soluciones, se
ajusta el volumen y se mezclan. El jarabe producido se clarifica
por filtración.
| Supositorios | |
| Ingrediente activo | 10,0 mg |
| *Witepsol H15 para completar | 1,0 mg |
| *Un grado patentado de Adeps Solidus Pf. Eur. |
Se prepara una suspensión del ingrediente activo
en Witepsol fundido y se llenan, usando maquinaria adecuada, moldes
para supositorios del tamaño de 1 g.
| Jarabe | |
| % peso/volumen | |
| Ingrediente activo | 0,2 |
| Cloruro de sodio BP | tal y como se requiera |
| Agua Para inyección BP para completar | 100,0 |
Se puede añadir cloruro de sodio para ajustar la
tonicidad de la solución y se puede ajustar el pH, usando ácido o
álcali, a aquel de estabilidad óptima y/o para facilitar la
solución del ingrediente activo. Alternativamente, se pueden usar
sales de adecuadas de tampón.
La solución se prepara, se clarifica y se llenan
ampollas de tamaño adecuado selladas por fusión del vidrio. La
inyección se esteriliza calentando en un autoclave usando uno de
los ciclos aceptables. Alternativamente, la solución se puede
esterilizar por filtración y llenar ampollas estériles en
condiciones asépticas. La solución se puede empaquetar en una
atmósfera inerte de nitrógeno u otro gas adecuado.
| Cartuchos de inhalación | |
| mg/cartucho | |
| Ingrediente activo micronizado | 1,0 |
| Lactosa BP | 39,0 |
El ingrediente activo se microniza (Microniser es
una marca comercial registrada) en un molino de energía fluida hasta
un intervalo de tamaño de partícula menudo antes de mezclar con
lactosa normal de calidad para elaborar comprimidos en un mezclador
de elevada energía. Se llenan cápsulas de gelatina dura del nº 3 con
la mezcla pulverulenta en una máquina de encapsulación adecuada. Los
contenidos de los cartuchos se administran usando un inhalador de
polvos como por ejemplo el Glaxo Rotahaler (marca comercial
registrada).
| Aerosol a presión de dosis regulada | ||
| mg/dosis medida | por envase | |
| Ingrediente activo micronizado | 0,500 | 120,0 mg |
| Ácido oleico BP | 0,050 | 12,0 mg |
| Triclorofluorometano BP | 22,250 | 5,34 mg |
| Diclorofluorometano BP | 62,2 | 14,92 g |
El ingrediente activo se microniza en un molino
de energía fluida hasta un intervalo de tamaño de partícula menudo.
El ácido oleico se mezcla con el triclorofluorometano a una
temperatura de 10 a 15ºC y el fármaco pulverizado se mezcla en una
solución con un mezclador con elevada capacidad de cizalla. La
suspensión se introdujo en latas de aluminio de tipo pulverizador y
se insertan válvulas reguladoras adecuadas, liberando una cantidad
regulada de 85 mg de suspensión, -sobre las latas, y las latas se
llenan a presión con el diclorofluorometano a través de las
válvulas.
Claims (33)
1. Un compuesto según la Fórmula I:
en la que A se selecciona a partir de un
carbociclo no aromático de seis miembros y de un heterociclo no
aromático de seis miembros que tiene uno o dos heteroátomos
seleccionados de O, S, SO, SO_{2} y
NR^{4};
R^{1} se selecciona de H y OH;
n es 0 ó 1 tal y como se permite por la
estructura química;
R^{2} se selecciona de
CR^{5}R^{6}CH_{2}NR^{7}R^{8} o de un grupo de fórmula II,
III o IV:
R^{3} se selecciona de H y benzoílo;
R^{4} se selecciona de H, alquilo inferior,
bencilo, alquilo inferior-carbonilo, alquilo
inferior-aminocarbonilo, alquilo
inferior-aminotiocarbonilo, alcanoílo inferior,
alquilo inferior-aminoimida y alquileno inferior
sustituido con alcoxi inferior;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de H, alcoxi inferior e hidroxi;
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de H y de alquilo inferior, o R^{7} y R^{8}
forman un puente de tipo alquileno que, junto con el átomo de
nitrógeno al cual se unen, crea un anillo de 3 a 6 miembros
opcionalmente sustituido;
- - - indica un enlace sencillo o doble; y
R^{9}, R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente de H y de alquilo inferior;
con la salvedad de que cuando A es ciclohexano y
R^{3} es H, entonces R^{2} no es CH_{2}CH_{2}NH_{2}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A es un heterociclo no aromático de seis miembros que tiene uno
o dos heteroátomos seleccionados de O, S, SO, SO_{2} y
NR^{4}.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que A es un heterociclo no sustituido de seis miembros que tiene
uno heteroátomo seleccionados de O, S, SO, SO_{2} y NR^{4}.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que A es un heterociclo no sustituido de seis miembros que tiene
uno heteroátomo seleccionados de O, S y NR^{4}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A se selecciona a partir de un carbociclo no aromático de seis
miembros y de un heterociclo no aromático de seis miembros
seleccionados de ciclohexano, ciclohexeno, dihidropirano,
tetrahidropirano, dihidrotiapirano, tetrahidrotiapirano,
azaciclohexano y azaciclohexeno.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que A se selecciona a partir de un carbociclo no aromático de seis
miembros no sustituido y de un heterociclo no aromático de seis
miembros no sustituido seleccionados de
1-R^{4}-azaciclohexan-4-il;
1-R^{4}-azaciclohex-3-en-4-il;
ciclohex-1-en-1-il;
tetrahidrotiapiran-4-il;
3,4-dihidrotiapiran-4-il;
2,3-dihidropiran-2-il;
tetrahidropiran-2-il;
3,4-dihidropiran-4-il;
y tetrahidropiran-4-il.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que n es 0 y A es
1-R^{4}-azaciclohex-3-en-4-il.
8. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que n es 1, R^{1} es H y A es
1-R^{4}-azaciclohexan-4-il.
9. Un compuesto según la reivindicación 7 o la
reivindicación 8, en el que R^{4} es alquilo inferior.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el
que R^{4} es metilo.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{3} es H.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que R^{2} es CR^{5}R^{6}CH_{2}NR^{7}R^{8} y uno de
R^{5}y R^{6} se selecciona de alcoxi inferior o hidroxi y el
otro es H.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que R^{5}y R^{6} son ambos H.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el que R^{7}y R^{8} son ambos alquilo inferior.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en
el que R^{7}y R^{8} son ambos metilo.
16. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el que R^{7}y R^{8} forman un puente alquileno, el cual, junto
con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forma un anillo de 3 a 6
miembros opcionalmente sustituido.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, en
el que R^{7}y R^{8} forman un puente alquileno, el cual, junto
con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forma un anillo de 5 a 6
miembros opcionalmente sustituido.
18. Un compuesto según la reivindicación 17, en
el que R^{7}y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al cual se
unen, forman un anillo de pirrolidina no sustituido.
19. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que R^{2} es un grupo de fórmula II.
20. Un compuesto según la reivindicación 19, en
el que R^{9} es metilo.
21. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que R^{2} es un grupo de fórmula III.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, en
el que R^{10} es metilo.
23. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que R^{2} es un grupo de Fórmula IV.
24. Un compuesto según la reivindicación 23, en
el que R^{11} es metilo.
25. Un compuesto según la reivindicación 1, el
cual se selecciona de:
5-(Ciclohex-1-en-1-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(tetrahidropiran-2-il)-1H-indol;
(S)-5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(3,4-Dihidropiran-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(1-Hidroxiciclohex-1-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-bencil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(Ciclohex-1-en-1-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-bencilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-Ciclohexil-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-Ciclohexil-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-bencilciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
(S)-5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-4-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
5-(1-Azaciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-1-benzoilindol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1-benzoilindol;
(S)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol;
(R)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1-benzoilindol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1-benzoilindol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1-benzoilindol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1-benzoilindol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
(S)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
(R)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4,6-trimetoxiglucal-1-il)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(tetrahidropiran-2-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
5-(4-Hidroxitetrahidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitiapiran-4-il)-1H-indol;
5-(4-Hidroxitiapiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(3,4-Dihidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(1-tiaciclohex-4-il)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4-piridinil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
5-(1-Azaciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
(S)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
(R)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(tetrahidropiran-2-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
5-(4-Hidroxitetrahidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitiapiran-4-il)-1H-indol;
5-(4-Hidroxitiapiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(3,4-Dihidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(1-tiaciclohex-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4-piridinil)-1H-indol;
y
5-(1-Aza-1-metilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
más preferiblemente un compuesto que se selecciona de:
5-(1-Hidroxiciclohex-1-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metil-4-hidroxiciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(1-Aza-1-bencilciclohex-3-en-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-
indol;
5-Ciclohex-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-bencilciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-terc-butoxicarbonilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(1-Azaciclohex-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
(S)-5-(2,3-Dihidropiran-2-il)-3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitiapiran-4-il)-1H-indol;
5-(4-Hidroxitiapiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(3,4-Dihidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
5-(1-Aza-1-metilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
y
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
e incluso más preferiblemente un compuesto que se selecciona de
:
5-(1-Aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
5-(4-Hidroxitiapiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
5-(3,4-Dihidropiran-4-il)-3-(2-pirrolidinetil)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
3-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-5-(3,4-dihidrotiapiran-4-il)-1H-indol;
3-(2-Pirrolidinetil)-5-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indol;
y
5-(1-Aza-1-metilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol;
por ejemplo
5-(1-Aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol,
o
5-(1-Aza-1-metilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol.
26. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A se selecciona a partir de un carbociclo no aromático de seis
miembros opcionalmente sustituido y de un heterociclo no aromático
de seis miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de
O, S, SO, SO_{2} y NR^{4}, siendo los sustituyentes uno, dos o
tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior,
hidroxi, alcoxi inferior y alquileno inferior sustituido con alcoxi
inferior.
27. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 26 en una cantidad efectiva para
estimular un receptor de tipo 5-HT_{1D}.
28. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 27, en la que dicho compuesto es
5-(1-aza-1-metilciclohex-3-en-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol.
29. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 27, en la que dicho compuesto es
5-(1-aza-1-metilciclohex-4-il)-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1H-indol.
30. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y
3-(2-aminoetil)-5-(ciclohexil)-1H-indol
en una cantidad efectiva para estimular un receptor de tipo
5-HT_{1D}.
31. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26 en forma de compuesto marcado con
radioisótopos.
32. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una patología médica para la que es indicado
el agonista del receptor de tipo 5-HT_{1D}.
33. El uso según la reivindicación 32, en la que
la patología médica es la migraña.
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