CN102936240A - 一种(r)-5-取代-3-(n-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1h-吲哚的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚的合成方法，包括步骤：以式（Ⅵ）所示5-取代吲哚为起始原料，在路易斯酸存在下加入N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯，反应得到式（Ⅶ）所示(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚；其中，取代基代表F、Cl、Br或三氟甲磺酸基；式（Ⅵ）和式（Ⅶ）中的取代基具有相同的含义。本发明方法采用市场上易得且分子稳定的起始原料，反应过程简单易控，成本低，产率高，适合工业化生产。

Description

一种(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚的合成方法。
背景技术
(R)-5-溴-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚，其英文名称：(R)-2-[(5-Bromo-1H-indol-3-yl)carbonyl]-1-pyrrolidinecarboxylic acid benzylester，分子式：C21H19BrN2O3，分子量：427.29，外观：白色粉末状固体化学结构式如式（Ⅱ）所示，该化合物可用于制备(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚，(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的结构式如式（Ⅰ）所示，(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚作为关键中间体用于曲坦类偏头痛治疗药物依来曲普坦的制备。
Figure BDA00002330052300011
偏头痛治疗药依来曲普坦（Eletriptan），由美国辉瑞公司研制开发，2001年05月首次在澳大利亚上市，同年在丹麦、挪威、瑞典、瑞士上市，2002年在英国上市。本品是有效的血管选择性5-HT1B和神经元5-HT1D受体激动剂，本品对5-HT1D受体的亲和力比舒马普坦（Imigran,Imitrex）高6倍，对5-HT1B的亲和力比舒马普坦高3倍。本品还对5-HT1F受体有高度亲和力，因而，具有极大的市场前景。依来曲普坦又名依拉曲坦，化学名成为：(R)-5-(2-苯磺酰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
(R)-5-溴-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚为制备依来曲普坦的关键中间体，目前，国内外已公开的该中间体的制备方法如下：
1）美国专利US5545644以及中国专利CN1199969C公布了一种(R)-5-溴-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚的合成方法。具体步骤为：以5-溴吲哚为原料，先滴加溴乙基格氏试剂（EtMgBr，Et为乙基），形成式（Ⅴ）所示的化合物，后滴加式（Ⅲ）所示的N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯，-30℃下搅拌1小时，在硅胶上进行色谱分离，产率50.0%。合成路线如下所示：
Figure BDA00002330052300021
其中，Cbz为苄氧羰基。
2）欧洲专利EP1088817对上述反应条件进行了改进，采用溴乙基格氏试剂与N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯从容器设备两侧共同滴加物料的方法，保持反应温度10℃-15℃约3小时，产率提高到82%。其缺点是溴乙基格氏试剂与N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯途中会相互反应，操作可控性差，设备成本高。
上述报道的专利中，(R)-5-溴-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚需要使用柱层析及深冷装置，制备成本高，不适合产业化大量制备。因此，开发(R)-5-溴-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚新的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚的合成方法，成本低，适合产业化大量生产。
一种(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚的合成方法，包括步骤：
以式（Ⅵ）所示5-取代吲哚为起始原料，在路易斯酸存在下加入式（Ⅲ）所示N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯，反应得到式（Ⅶ）所示(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚；
Figure BDA00002330052300031
其中，X代表F、Cl、Br或三氟甲磺酸基（OTf），Cbz为苄氧羰基；式（Ⅵ）和式（Ⅶ）中的X具有相同的含义。
本发明方法中采用路易斯酸，路易斯酸能够预先与式（Ⅵ）所示5-取代吲哚发生反应得到配合物形态的反应产物，其反应产物与N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯更易发生反应，利于式（Ⅶ）所示(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚的生成。
以ZnCl2路易斯酸为例，本发明合成路线如下：
Figure BDA00002330052300032
式（Ⅳ）为(R)-5-取代-3-氯锌基-吲哚；式（Ⅳ）、式（Ⅵ）和式（Ⅶ）中的X具有相同的含义。
为了进一步提高反应产率，优选：以式（Ⅵ）所示5-取代吲哚为起始原料，在路易斯酸存在下加入缚酸剂以及式（Ⅲ）所示N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯，反应得到式（Ⅶ）所示(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚。
所述的反应温度优选为-50℃～50℃，进一步优选为0℃～50℃，最优选在冰浴中进行，优选的条件更利于反应的进行和目标产物的生成。各步操作温度可相同也可不相同，优选在相同温度下进行，更利于操作。
所述的路易斯酸和缚酸剂可选用酰化反应中常规使用的路易斯酸和缚酸剂。
所述的路易斯酸选自AlCl3、TiCl4、SnCl4、ZnCl2、Et3Al、Et2AlCl、Me3Al、Me2AlCl、EtAlCl2、BF3中的一种或两种以上，当选用两种以上时各组分之间的比例可以为任意比；优选ZnCl2。所述的路易斯酸的重量优选为式（Ⅵ）所示5-取代吲哚重量的0.1倍～5倍，进一步优选为1.1倍～2.3倍。其中，Me为甲基，Et为乙基。
所述的缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、甲基格氏试剂、溴乙基格氏试剂、溴苯基格氏试剂中的一种或两种以上，当选用两种以上时各组分之间的比例可以为任意比；优选溴乙基格氏试剂。所述的缚酸剂的摩尔数用量优选为式（Ⅵ）所示5-取代吲哚摩尔数的1倍～3倍，进一步优选为1倍。
所述的反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自乙腈、丙酮、四氢呋喃（THF）、三氯甲烷、二氯甲烷、硝基甲烷、硝基苯中的一种或两种以上，当选用两种以上时各组分之间的比例可以为任意比。
所述的式（Ⅲ）所示N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯优选以滴加的形式加入。
考虑原料成本等因素，优选的，式（Ⅵ）所示5-取代吲哚为5-溴吲哚。
优选的，式（Ⅳ）所示(R)-5-取代-3-氯锌基-吲哚为(R)-5-溴-3-氯锌基-吲哚。
优选的，式（Ⅶ）所示(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚为(R)-5-溴-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚。
本发明方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
本发明中N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯可参考专利美国专利US5545644中的方法制备，其他所用的试剂和原料均采用市售产品。
本发明反应中对各原料的用量并没有严格的限制，一般按化学反应方程计量比即摩尔比1：1或者部分原料过量即可。
本发明的反应，其反应时间并没有严格的限制，通过定时取样，采用现有技术如高效液相色谱法（HPLC）进行跟踪分析，当某一原料反应完毕，视为反应的终点即可。经过试验，为了使反应进行完全，一般反应1小时～24小时，优选为3小时～20小时。
本发明在反应完全后仅需要进行简单的分液、洗涤、萃取、干燥等处理就可以去除杂质得到产物，非常方便，具体包括：将反应产物分液取下层液，水洗，饱和NaHCO3水溶液洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤，上层水相用乙酸乙酯萃取，有机层经干燥、浓缩和精制，得到目标产物。
所述的精制的溶剂选用乙酸乙酯和石油醚。
本发明产率的计算方法如下：
产率＝产物的实际质量÷产物的理论质量×100%。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明方法采用市场上易得且分子稳定的起始原料，反应过程简单易控，产率高，适合工业化生产。
本发明的方法，与已报道的文献比较，不仅反应条件、中间体的化学结构不同，而且避免了采用深冷装置等反应条件，本发明优选条件甚至可以避免柱层析，大幅降低了(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚尤其是(R)-5-溴-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚的制备成本，更适合产业化大量制备。
另外，本发明还克服了已报道的伊来曲谱坦中间体(R)-5-溴-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚制备方法的缺陷和不足，与现有方法比较有明显的竞争优势，具有较大的实际应用价值。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
按照美国专利US5545644中的方法制备N-苄氧基羰基-D-脯氨酰氯，具体如下：
将N-苄氧基羰基-D-脯氨酸（0.4mol，99.0g）溶于二氯甲烷150mL，滴加草酰氯（0.6mol，51.0mL）。搅拌2小时，减压浓缩至干，得淡黄色油状产物N-苄氧基羰基-D-脯氨酰氯106.9g，收率100%。
实施例2
500ml三颈瓶，加入5-溴吲哚（30mmol，5.9g）、ZnCl2（66mmol，9.0g）和150mL二氯甲烷。冰浴下，加入溴乙基格氏试剂的THF溶液15mL（其中，溴乙基格氏试剂为2.0mol·L-1），搅拌2小时。滴加N-苄氧基羰基-D-脯氨酰氯（33mmol，8.8g），继续反应3小时。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液取下层液，水洗，饱和NaHCO3水溶液洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤。上层水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚（体积比1：1）重结晶，得白色固体10.1g，产率79%。
白色固体的1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.51（s,1H）,7.63(s,1H),7.51-6.89(m,7H),5.27-5.16(m,2H),5.06-4.93(m,1H),3.79-3.74(m,2H),2.27-1.86(m,4H)。
分析计算C21H19BrN2O3，理论值（质量百分比，%）：C，59.03；H，4.48；N，6.56；计算值（质量百分比，%）：C，58.88；H，4.37；N，6.35；
白色固体熔点207℃-211℃。
HRMS:427.0440（理论值427.0436）。
白色固体为(R)-5-溴-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚。
实施例3
500ml三颈瓶，加入5-溴吲哚（5.9g，30mmol）、AlCl3（8.7g,66mmol）和150mL二氯甲烷。冰浴下，加入溴乙基格氏试剂的THF溶液15mL（其中，溴乙基格氏试剂为2.0mol·L-1），搅拌2小时。滴加N-苄氧基羰基-D-脯氨酰氯（33mmol），继续反应3小时。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液取下层液，水洗，饱和NaHCO3水溶液洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤。上层水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚（体积比1：1）重结晶，得白色固体9.2g，产率72%。
白色固体的1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.51（s,1H）,7.63(s,1H),7.51-6.89(m,7H),5.27-5.16(m,2H),5.06-4.93(m,1H),3.79-3.74(m,2H),2.27-1.86(m,4H)。
分析计算C21H19BrN2O3，理论值（质量百分比，%）：C，59.03；H，4.48；N，6.56；计算值（质量百分比，%）：C，58.83；H，4.31；N，6.33；
白色固体熔点208℃-210℃。
HRMS:427.0420（理论值427.0436）。
白色固体为(R)-5-溴-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚。
实施例4
500ml三颈瓶，加入5-溴吲哚（5.9g，30mmol）、AlCl3（8.7g,66mmol）和150mL硝基甲烷。冰浴下，搅拌2小时。滴加N-苄氧基羰基-D-脯氨酰氯（33mmol），继续反应1小时。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液取下层液，水洗，饱和NaHCO3水溶液洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤。上层水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，浓缩，粗品为红色油状物，用乙酸乙酯-石油醚（体积比2：1）过柱，得白色固体4.1g，产率32%。
白色固体的1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.51（s,1H）,7.63(s,1H),7.51-6.89(m,7H),5.27-5.16(m,2H),5.06-4.93(m,1H),3.79-3.74(m,2H),2.27-1.86(m,4H)。
分析计算C21H19BrN2O3，理论值（质量百分比，%）：C，59.03；H，4.48；N，6.56；计算值（质量百分比，%）：C，58.72；H，4.60；N，6.38；
白色固体熔点205℃-209℃。
HRMS:427.0431（理论值427.0436）。
白色固体为(R)-5-溴-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚。
实施例5
500ml三颈瓶，加入5-溴吲哚（5.9g，30mmol）、AlCl3（8.7g,66mmol）和150mL硝基甲烷。冰浴下，加入溴乙基格氏试剂的THF溶液15mL（其中，溴乙基格氏试剂为2.0mol·L-1），搅拌2小时。滴加N-苄氧基羰基-D-脯氨酰氯（33mmol），继续反应3小时。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液取下层液，水洗，饱和NaHCO3水溶液洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤。上层水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚（体积比1：1）重结晶，得白色固体7.8g，产率61%。
白色固体的1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.51（s,1H）,7.63(s,1H),7.51-6.89(m,9H),5.27-5.16(m,2H),5.06-4.93(m,1H),3.79-3.74(m,2H),2.27-1.86(m,4H)。
分析计算C21H19BrN2O3，理论值（质量百分比，%）：C，59.03；H，4.48；N，6.56；计算值（质量百分比，%）：C，59.00；H，4.51；N，6.26；
白色固体熔点209℃-211℃。
HRMS:427.0432（理论值427.0436）。
白色固体为(R)-5-溴-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚。
实施例6
500ml三颈瓶，氮气保护，加入LiAlH43.8g和THF 210mL。滴加入(R)-5-溴-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚（14.6g，34mmol）的THF溶液270mL。回流21h，冷却，加入第二份LiAlH4700mg。回流4h，冷却，加入第三份LiAlH4500mg，回流24h。滴加H2O 20mL，淬灭反应；滴加质量百分浓度为20%NaOH水溶液50mL。过滤，浓缩有机相。过短柱，用CH2Cl2/CH3OH/氨水（90：10：0.5，体积比）洗脱。得白色泡沫状固体产物9.8g。理论产量9.9g，产率99%。
白色泡沫状固体产物的1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.06(br s,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝0.8Hz,1H),7.16(dd,J＝1.6and 8.4Hz,1H),3.02-2.93(m,2H),2.49(dd,J＝9.2and 14.4Hz,1H),2.37-2.34(m,1H),2.32(s,3H),2.06(dd,J＝9.2and 17.2Hz,1H),1.69-1.41(m,4H).13C-NMR(DMSO-d6)δ:135.2,129.9,125.0,123.6,121.0,113.7,112.4,111.3,66.5,57.3,40.8,31.2,29.4,21.9。
白色泡沫状固体产物为(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
实施例7
500ml三颈瓶，加入5-氟吲哚（30mmol，4.05g）、ZnCl2（66mmol，9.0g）和150mL二氯甲烷。冰浴下，加入溴乙基格氏试剂的THF溶液15mL（其中，溴乙基格氏试剂为2.0mol·L-1），搅拌2小时。滴加N-苄氧基羰基-D-脯氨酰氯（33mmol，8.8g），继续反应3小时。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液取下层液，水洗，饱和NaHCO3水溶液洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤。上层水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚（体积比1：1）重结晶，得白色固体9.8g，产率89%。
白色固体的1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.40（s,1H）,7.17-6.89(m,9H),5.02-4.89(m,2H),4.76-4.53(m,1H),3.66-3.55(m,2H),2.18-1.61(m,4H)。
HRMS:366.1378（理论值366.1380）。
白色固体为(R)-5-氟-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚。
实施例8
500ml三颈瓶，加入5-氯吲哚（30mmol，4.55g）、ZnCl2（66mmol，9.0g）和150mL二氯甲烷。冰浴下，加入溴乙基格氏试剂的THF溶液15mL（其中，溴乙基格氏试剂为2.0mol·L-1），搅拌2小时。滴加N-苄氧基羰基-D-脯氨酰氯（33mmol，8.8g），继续反应3小时。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液取下层液，水洗，饱和NaHCO3水溶液洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤。上层水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚（体积比1：1）重结晶，得白色固体9.7g，产率85%。
白色固体的1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.35（s,1H）,7.47(s,1H),7.40-6.77(m,7H),5.17-5.01(m,2H),5.00-4.85(m,1H),3.66-3.59(m,2H),2.14-1.74(m,4H)。
HRMS:382.1094（理论值382.1084）。
白色固体为(R)-5-氯-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚。
实施例9
500ml三颈瓶，加入5-三氟甲磺酸基吲哚（30mmol，7.95g）、ZnCl2（66mmol，9.0g）和150mL二氯甲烷。冰浴下，加入溴乙基格氏试剂的THF溶液15mL（其中，溴乙基格氏试剂为2.0mol·L-1），搅拌2小时。滴加N-苄氧基羰基-D-脯氨酰氯（33mmol，8.8g），继续反应3小时。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液取下层液，水洗，饱和NaHCO3水溶液洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤。上层水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚（体积比1：1）重结晶，得白色固体11.2g，产率75%。
白色固体的1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.31（s,1H）,7.43-6.79(m,8H),5.03-4.98(m,2H),4.96-4.71(m,1H),3.59-3.54(m,2H),2.15-1.91(m,4H)。
HRMS:496.0913（理论值496.0916）。
白色固体为(R)-5-三氟甲磺酸基-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚。
实施例10
500ml三颈瓶，氮气保护，加入LiAlH43.8g和THF 210mL。滴加入(R)-5-氟-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚（12.4g，34mmol）的THF溶液270mL。回流21h，冷却，加入第二份LiAlH4 700mg。回流4h，冷却，加入第三份LiAlH4 500mg，回流24h。滴加H2O 20mL，淬灭反应；滴加质量百分浓度为20%NaOH水溶液50mL。过滤，浓缩有机相。过短柱，用CH2Cl2/CH3OH/氨水（90：10：0.5，体积比）洗脱。得白色泡沫状固体产物7.8g，产率99%。
白色泡沫状固体为(R)-5-氟-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
实施例11
500ml三颈瓶，氮气保护，加入LiAlH43.8g和THF 210mL。滴加入(R)-5-氯-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚（12.9g，34mmol）的THF溶液270mL。回流21h，冷却，加入第二份LiAlH4 700mg。回流4h，冷却，加入第三份LiAlH4 500mg，回流24h。滴加H2O 20mL，淬灭反应；滴加质量百分浓度为20%NaOH水溶液50mL。过滤，浓缩有机相。过短柱，用CH2Cl2/CH3OH/氨水（90：10：0.5，体积比）洗脱。得白色泡沫状固体产物8.4g，产率99%。
白色泡沫状固体为(R)-5-氯-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
实施例12
除了将实施例11中的(R)-5-氯-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚（12.9g，34mmol）替换为(R)-5-三氟甲磺酸基-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚（34mmol），其余同实施例11，得白色泡沫状固体产物11.9g，产率90%。
白色泡沫状固体为(R)-5-三氟甲磺酸基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
实施例13
氮气保护，将(R)-5-氯-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚（3.82g,11mmol）溶于新蒸DMF（N,N-二甲基甲酰胺）11mL，加入三乙胺1.67mL（12mmol）及醋酐1.13mL（12mmol）。油浴106℃搅拌5h，冷却，所得溶液备用。圆底烧瓶中加入醋酸钯89mg（钯的质量百分含量为5%），乙基苯基砜1.68g（10mmol），243mg（0.8mmol）配体(o-tolyl)3P（三(2-甲苯基)膦）和DMF 8mL，在加入上述溶液及三乙胺2.3mL。油浴100℃反应22h。后处理，冷却，过滤，用稀盐酸水溶液调节pH=3，后用质量百分浓度为40%NaOH的水溶液调节pH=8。此时有黄色沉淀生成，过滤，固体用水洗涤两次。真空干燥，得产物。
将产物溶于丙酮5mL，加入甲醇1mL。加入碳酸钾0.37g。室温搅拌24h。乙酸乙酯萃取，浓缩。得淡黄色固体0.55g，产率82%。
淡黄色固体的1H-NMR(CDCl3)δ:9.31(br s,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.78(d,J＝14.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.61-7.45(m,3H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.80(d,J＝15.0Hz,1H),3.20-3.19(m,2H),2.85-2.79(m,1H),2.74(s,1H),2.59(s,3H),2.40(dd,J＝8.8and 17.0Hz,1H),1.84-1.73(m,2H),1.67-1.50(m,2H).熔点（mp）90℃-92℃。
淡黄色固体为(R)-5-(2-苯磺酰乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
实施例14
氮气保护，将(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚（3.22g,11mmol）溶于新蒸DMF 11mL，加入三乙胺1.67mL（12mmol）及醋酐1.13mL（12mmol）。油浴106℃搅拌5h，冷却，所得溶液备用。圆底烧瓶中加入醋酸钯89mg（钯的质量百分含量为5%），乙基苯基砜1.68g（10mmol），243mg（0.8mmol）配体(o-tolyl)3P和DMF 8mL，再加入上述溶液及三乙胺2.3mL。油浴100℃反应22h。后处理，冷却，过滤，用稀盐酸水溶液调节pH=3，后用质量百分浓度为40%NaOH的水溶液调节pH=8。此时有黄色沉淀生成，过滤，固体用水洗涤两次。真空干燥，得产物。
将产物溶于丙酮5mL，加入甲醇1mL。加入碳酸钾0.37g。室温搅拌24h。乙酸乙酯萃取，浓缩。得淡黄色固体0.54g，产率81%。
淡黄色固体的1H-NMR(CDCl3)δ:9.23(br s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝14.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.56-7.48(m,3H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J=7.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.89(d,J＝15.0Hz,1H),3.32-3.22(m,2H),2.30-2.60(m,1H),2.60(s,1H),2.40(s,3H),2.20(dd,J＝8.6and 17.6Hz,1H),1.86-1.78(m,2H),1.68-1.55(m,2H).mp 91-93℃。
淡黄色固体为(R)-5-(2-苯磺酰乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
实施例15
除了把实施例14中的(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚（3.22g,11mmol）替换为(R)-5-三氟甲磺酸基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚（11mmol），其余同实施例14，得淡黄色固体产物0.52g，产率79%。
淡黄色固体的1H-NMR(CDCl3)δ:9.26(br s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝14.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.60-7.46(m,3H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J=7.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.79(d,J＝15.2Hz,1H),3.26-3.18(m,2H),2.75-2.69(m,1H),2.64(s,1H),2.49(s,3H),2.35(dd,J＝8.8and 17.6Hz,1H),1.88-1.79(m,2H),1.69-1.57(m,2H).mp 90-92℃。
淡黄色固体为(R)-5-(2-苯磺酰乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
实施例16
将(R)-5-(2-苯磺酰乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚792mg溶于20mL丙酮，加入水0.4mL，滴加甲磺酸0.14mL。加入钯的质量百分含量为5%钯碳0.38g，200psi压力下氢化18h。过滤除钯碳，甲醇洗涤数次。浓缩，溶于乙酸乙酯，质量百分浓度为5%NaOH水溶液调节pH=10，萃取，浓缩，过短柱。得白色固体667mg。产率83%。
白色固体的1H-NMR(CDCl3)δ:8.76(br s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.63-7.67(m,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,2H),7.29(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),3.40-3.46(m,2H),3.12-3.19(m,4H),2.59-2.65(m,1H),2.49-2.55(m,1H),2.47(s,3H),2.28(dd,J1=8.8Hz,J2=17.2Hz,1H),1.76-1.84(m,2H),1.54-1.67(m,2H);13C-NMR(CDCl3)δ:139.0,135.2,133.7,129.3,128.0,127.9,127.8,122.9,122.1,118.1,113.1,111.6,66.7,58.4,57.4,40.7,31.4,29.5,28.9,21.8.ESI-MS m/z:383[M+1]+.
白色固体为(R)-5-(2-苯磺酰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚，即依来曲普坦。
本发明方法中的各参数条件可任意组合得本发明的各组合的实施例，各优选参数条件可任意组合得本发明的各组合的优选实施例，所述各组合的实施例均可制得所需产物。在此不再赘述。

Claims (10)

1.一种(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚的合成方法，其特征在于，包括步骤：
以式（Ⅵ）所示5-取代吲哚为起始原料，在路易斯酸存在下加入N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯，反应得到式（Ⅶ）所示(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚；
Figure FDA00002330052200011
其中，X代表F、Cl、Br或三氟甲磺酸基，Cbz为苄氧羰基；式（Ⅵ）和式（Ⅶ）中的X具有相同的含义。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括步骤：以式（Ⅵ）所示5-取代吲哚为起始原料，在路易斯酸存在下加入缚酸剂以及N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯，反应得到式（Ⅶ）所示(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述的反应温度为-50℃～50℃。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述的路易斯酸为AlCl3、TiCl4、SnCl4、ZnCl2、Et3Al、Et2AlCl、Me3Al、Me2AlCl、EtAlCl2、BF3中的一种或两种以上。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述的路易斯酸为ZnCl2。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、甲基格氏试剂、溴乙基格氏试剂、溴苯基格氏试剂中的一种或两种以上。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的缚酸剂为溴乙基格氏试剂。
8.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述的反应在溶剂中进行，所述的溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷、硝基甲烷、硝基苯中的一种或两种以上。
9.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述的N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯以滴加的形式加入。
10.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，式（Ⅵ）所示5-取代吲哚为5-溴吲哚；式（Ⅶ）所示(R)-5-取代-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚为(R)-5-溴-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚。
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