JPH07502537A

JPH07502537A - ５−ｈｔ１−様作用薬としてのインドール誘導体

Info

Publication number: JPH07502537A
Application number: JP5517960A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，アラン・ダニエル; ディッキンソン，ロジャー・ピーター; ウィスィーズ，マーティン・ジェームズ
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1992-04-14
Filing date: 1993-04-08
Publication date: 1995-03-16
Anticipated expiration: 2011-10-02
Also published as: AU3952693A; CN1082040A; ZA932582B; JP2540017B2; CA2117498A1; IL105312A0; FI944805A0; US5502065A; EP0636129A1; TW224095B; WO1993021178A1; GB9208161D0; FI944805A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】５−ＨＴＩ一様　作用薬としてのインドール誘導体本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）　レセプタに作用するインドール誘導体に関する。

さらに詳細には、本発明は、”５−ＨＴ、一様”サブタイプ（ｓｕｂｔｙｐｅ）の５−ヒドロキシトリプタミンレセプタでの選択的作動薬である３、５−ジ置換インドール類に関する。このような”５　ＨＴ＋　一様”レセプタは頚動脈ｆｆ１Ｌ管床内に存在し、その活性化は血管収縮とその結果起こる頚動脈血流の減少をひき起こす。

“５−ＨＴ、一様”作用薬活性を有する化合物はこのため、片頭痛、群発頭痛、慢性発作性片頭痛および血管病に関連する頭痛のような頚動脈床の過剰拡大の結果起こると考えられる医学的状態の治療に有用である。特定の本発明の化合物はまた、中枢の５　Ｈ”ｒ＋　レセプタでの作用薬でもあり、このためうつ病、不安、食事障害、肥満および薬物乱用の治療に有用である。

本発明は、式ニー〔式中、Ｒは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリルまたはチェニルであって、これらの基はすべて場合により、ハロゲン、ＣＩＣ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシまたは式ニー−Ｘ−Ｒ” の基によって置換されていてもよく。

Ｒ１はＨ，Ｃ４Ｃｏアルキル、Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ。

シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはＣ，−Ｃ，アルキニルであって、上記アルキル基は場合によりＣｓ　Ｃ７シクロアルキル、Ｃ８−０７シクロアルキルオキシ、ＯＨ，Ｃｌ−Ｃｓアルコキシ、Ｃ０ＮＲ”Ｒ’　、５ｏ２ＮＲ３Ｒ’　、ＣＯＲ’　、ＳＯＲ’　、ＳＯ，Ｒ’　、ＣＯ，Ｒ’　。

アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシまたはへテロアリールによって置換されていてもよく、上記アルケニル基は場合によりアリールによって置換されていてもよ（、そして上記シクロアルキル基は場合によりＯＨによって置換されていてもよくニジクロアルキルおよびシクロアルケニル基は場合によりＣ，−Ｃ２アルキレン成分によってＮ−原子に結合していてもよく。

Ｒ２はＣＯＲ’　、ＣＯ，Ｒ’　、ＳＯＲ’　、Ｓｏ、Ｒ’　、Ｃ０ＮＲ３Ｒ’ 　。

５０２ＮＲ３Ｒ″、ＮＨＣＯＲ’　、ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ’　、ＮＨ３０□Ｒ７゜ＮＨ３０２ＮＲ’Ｒ’　、ＯＨまたはＣＮであり。

Ｒ３およびＲ４は各々が別個にＨ，Ｃ，−Ｃ，シクロアルキルおよびＣ３Ｃｇアルキル（このアルキル基は場合によりｃｓ−Ｃ，シクロアルキルまたはアリールによって置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、場合によりＯ，Ｓ　（０）　ｎ。

ＮＨまたはＮ　（Ｃ，−Ｃ８アルキル）によって中断されていてもよいＣ３Ｃｏアルキレン基を表わし。

Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル−（Ｃ，−Ｃ，）アルキレン、アリール（ＣＩ　−Ｃ６）アルキレン、またはアリールであり。

Ｒ６はＣ，−Ｃ６アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキルまたはアリール−（ＣＩ　−ｃｓ　）アルキレンであり。

Ｃ１はＣ，−Ｃ，アルキルであり。

Ｘは、直接結合またはＣ，−Ｃ，アルキレンであり。

ｍは１または２であり、そしてｎは、０．　ｌまたは２である〕の化合物およびその薬学的に受容できる塩を提供する。

Ｒ以外の置換基についての゛アリール”は、場合によりＣｌ−０６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよいフェニルを意味し１そしてＲ以外の置換基についての゛ヘテロアリール゛は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チェニル、ピロリル、チアゾリルまたはオキサシリルを意味する。

３個以上の炭素原子を有するアルキル、アルコキシおよびアルケニル基。

および４個以」−の炭素原子を有するアルキニル基は、直鎖または分枝鎖であることができる。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素を意味する。Ｒがフェニルであるとき、これは好ましくは置換されたフェニルであって置換基は好ましくは環の３−または４−位にある。

好ましい式（Ｉ）の化合物群は、Ｒ１が（Ｒ’　Ｃｏ）Ｃ，−Ｃｍアルキレン。

（Ｒ’　０２　Ｃ）ＣＩ−ｃｚアルキレン；　（Ｒ３Ｒ’　Ｎ０Ｃ）ＣＩ　Ｃｍアルキレン；Ｒ３Ｒ’　ＮＯ２５ｃＨｚ　ＣＨ２；　Ｒ’　ＮＳＯ□Ｃ，−Ｃ，アルキレン、Ｒ３５ｏｃ、−ｃ、アルキレン；ＲＩＳＯ□Ｃ，−Ｃ，アルキレン；　（Ｒ”　Ｏ）　Ｃｍ−０３アルキレン：　（Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル）ＣＨｚ　；　（フェニル）Ｃ４−０２アルキレン、（ピリジル）ＣＩ−Ｃｚアルキレン、場合によりＨＯで置換されていてもよいＣ６−Ｃ，シクロアルキル、場合によりフェニルで置換されていてもよいＣｓ　Ｃ−アルケニル、またはシクロヘキセニルであるものである。

好ましくは、Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキルである。最も好ましくは、これはＨまたはＣＨ３である。

好ましくは、Ｒ３およびＲ４は各々別個にＨおよびＣＩ　Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になってＯによりて中断されたＣ、−Ｃ。

アルキレンを表わす。

最も好ましくは、Ｒ３およびＲ４は各々別個にＨまたはＣ，−Ｃ４アルキルから選択されるかまたはＲ３およびＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になてモルホリノを表わす。

好ましくはＲ７はメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。

好ましくは、Ｘは直接結合またはメチレンである。

好ましくは、ｍはｌである。

このため、さらに別の観点では、本発明は、式中：Ｒが各々場合により式・ −Ｘ−Ｒ２の基によって置換されていてもよい置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チェニルまたはフリルであり。

Ｒ１がＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ（Ｃ＋　−ｃｏ　）アルキレン、Ｒ’　Ｒ”　ＮＧＯ（Ｃ＋　Ｃｍ　）アルキレン、またはＣ３−Ｃ，シクロアルキル（Ｃ，−Ｃ，）アルキレンであり。

Ｒ２が、ＣＯＲ’　、ＣＯ，Ｒ’　、ＳＯＲ’　、５Ｏ２Ｒ’　、Ｃ０ＮＲ”Ｒ ’　、５Ｏ２ＮＲ’Ｒ’　、ＮＨ３０２Ｒ’　ＣＮまたはＯＨであり。

Ｒ３およびＲ４が各々別個にＨおよびＣ，−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になってＯによって中断されたＣ、−Ｃ，アルキレンを表わし。

Ｒ７がメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり；Ｘか直接結合またはメチレンであり、そしてｍは１である。

式（Ｉ）の化合物を提供する。

さらに好ましい観点においては、本発明は、Ｒが場合により３−または４−位で置換されていてもよいフェニル、または場合により５−または６−位で置換されていてもよい２−１３−または４−ピリジニル（これらは雨音とも場合によりスルファモイル、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルスルファモイル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノ−カルボニル、メチル−またはエチル−またはｎ−プロピル−スルホニルまたは−スルホニルメチル−またはエチル−スルホニルメチル、アセチル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、エタンスルホンアミドメチル、シアノ、カルバモイルメチル、ｌ−ヒドロキシプロブ−２−イル、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルまたはメトキシカルボニルで置換されていてもよい）であり、Ｒ１が水素、メチル、エチル、２−メトキシエチル、シクロプロピルメチル、ベンジルオキシカルボニル、２−カルバモイルエチル、２−ジメチルカルバモイルエチルであり、モしてｍが１である式（Ｉ）の化合物を提供する。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、ピロリジンまたはピペリジン環の２位でＲ−配位を有している、すなわち、好ましい本発明の化合物には下記のものが包含される。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩には、塩酸塩１臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩７　リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩。

フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｔ＜ｙ−）ルエンスルホン酸塩のような無毒の塩を形成する酸を用いて形成される酸付加塩が包含される。適当な製剤用塩の検討のためには、ベルゲ（Ｂｅｒｇｅ）外、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、６６．　１−１９（１９７７１を参照されたい。

式（１）の化合物は、少なくとも１個のキラル中心を含み、このため少なくとも１対のエナンチオマーとして存在する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体ならびにその混合物類の両方を包含する。ジアステレオマーの分離１よ一般に行なわれている技術によって、例えば式（Ｉ）の化合物また１よ適当なその塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ，Ｐ、Ｌ、Ｃによって、達成することができる。式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーはまた、相当する光学的に純粋な中間体から、また１よｊａ当なキラル保持体（ｓｕｐｐｏｒｔ）を用いるラセミ化合物のＨ，Ｐ、Ｌ、Ｃ，＋こよる力・ある（１はラセミ化合物と適当な光学的に活性な酸との反応によって形成されるジアステレオマー塩の分別結晶による、分割によって、製造することもできる。

特定の式（１）の化合物は異なる互変異性形で存在することができる。本発明は適宜、この異なる互変異性形を包含する。

本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物は、下記の方法によって製造することができる：ｌ）すべての式（１３の化合物は式：ＲＭ　（ｎ）［式中、Ｒは式ＣＩ）の化合物について］−に定義した通りであり、モしてＭは交差結合（ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ）反応に適する、場合により置換されていてもよい金属置換基である〕の化合物と式（Ｉ［［）（式中、Ｒ’およびｍは式（Ｉ３の化合物について定義した通りであり、モしてＹは、沃素または臭素であって好ましくは臭素であるか、または−〇ＳＯ□ＣＦ。

である。）の化合物とのパラジウム触媒を用いる交差結合によって製造することができる。

このような反応は、パラジウムまたはニッケル触媒のような適当な触媒の存在において実施しなくてはならない。使用される触媒型は、Ｍの性質、基質および式（旧および（Ｉ）の化合物の構造によって変わるであろう。

上記のＭに対する適当な、場合により置換された金属置換基は、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　ｌ　９９１　、第４１３−４３２ページ（およびそこに記載された参考文献）に記載されている。すなわちＭは、例えば下記のもののいずれかであることができる（アルキル）３Ｓｎ　、（アルキル）２Ｂ−；　（ＨＯ）ｚＢ−；　（アルコキシ）ｚＢ　；Ｌｉ−；Ｃｕ−；りｏｏＺｎ−；　ハロＭｇ−；アリールＨｇ−またはりＯｏｌ（ｇタンナン、である式（旧の化合物を、適当なパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（旧、適当なトリアリールホスフィン、例えばトリーμｍトリルホスフィン、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、の存在でしかも適当な溶媒、例えばアセトニトリル、中で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。この反応は室温から溶媒の還流温度まで、そして好ましくは溶媒の還流温度、で実施することかでき、そして好ましくは不活性雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン下、で実施する。

式（ＩＩ）の中間体は、式、− Ｒ−Ｙ　’　（ＩＶ）（式中、Ｒは式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、そしてＹ’は、ハロゲン、好ましくは臭素または沃素であるかまたは−ＯＳ　０２　ＣＦ−である）の化合物を適宜、反応させることによって製造することができる。

式（旧の化合物は、式（ｒＶｌの化合物の適当なメタレージ３ンによって製造することができる。

典型的な手順としては（Ｍがトリアルキルスタンナンであるとき）、式（ｒＶ）の化合物を、適当なパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（旧、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、適当なトリアリールホスフィン、例えばトリ一旦−トリルホスフィンの存在において、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、中でヘキサアルキルジスタンナン、例えばヘキサ−ｎ−ブチルージスタンナン、と反応させる。この反応は好ましくは高温および不活性雰囲気下、例えば溶媒の還流温度および窒素下、で実施する。

式（ＴＶ）の中間体は通常の方法によって製造することができる。

式（ＩＩＩｌの中間体は、反応工程１に示すように製造することができる二−ロ止（式中、ｍおよびＹは式（Ｉ［Ｉ）の化合物について先に定義した通りであり、モしてＲ＠はベンジルまたは↓−ブチルである。）典型的な手順においては、式（Ｖ）の５−ハロインドールを、適当な溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、中での適当なりす二ヤール試薬、例えば臭化エチルマグネシウムまたは沃化メチルマグネシウム、との反応によってマグネシウム誘導体に変換し、この誘導体を次にその場所で式（Ｖｌ）の酸塩化物と反応させて式（■）の３−アシルインドールを得る。

式（■）の酸塩化物は、相当するカルボン酸から、例えばジクロロメタン中の塩化オキサリルおよび痕跡ｍのＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いるような一般的な方法によって製造することができる。

Ｒ１がメチルである式（Ｉ［Ｉ）の化合物（すなわち式（Ｉ［［Ａ）の化合物）は、式（■）の化合物から、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、中での適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムによる還元によって直接製造することかできる。

式（■）の化合物は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、中で適当な還元剤、例えは水素化ホウ素リチウムで還元して式（■）の化合物とすることができる。

式（■）の化合物の脱保護は、標準的な方法論を用いて、例えばＲ８かｔ−ブチルであるときは酸性条件下で、モしてＲ８がベンジルであるときは接触水素化によって、行なって式（Ｉ［ｌ　Ｂ）の化合物とすることができる。

Ｒ″がヘンシルであるときの別の有用な非−水素化分解性Ｎ−説保護法は、約θ ℃で氷酢酸中で臭化水素を使用するものかまたは約室温でジクロロメタンのような適当な溶媒中で例えば三弗化ホウ素エーテラートおよび過剰のエタンチオール、を使用する、ルイス酸触媒による核脱保護である。

式（ＩＩＩ）の化合物およびこれらを製造するために使用する中間体の別の製造方法は、下記の通りである。− １式（■）の化合物は次の方法の１つ以上を用いる、式（Ｉ［［Ｂ）：−な溶媒中で過剰の水素化ホウ素ナトリウムの存在において反応させることができるが、好ましくは可能なときはいつでもカルボン酸自体を溶媒として使用する。この還元アルキル化は、相当する水素化トリアジルオキシホウ累ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｔｒｉａｃｙｌｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｃ）の現場形成により進行するので、明白な変形は、商業的に入手可能なときはｎ；ｊもって形成された中間体を使用すること、または適当な溶媒中で化学量論量のカルボン酸を使用する別の現場段階でそれを前もって形成させる二とである。後者の手順の例には乾燥テトラヒドロフラン中、約室温での２当量の水素化ホウ素ナトリウムによる６当量のカルボン酸の処理が包含される。必要とされる水素化トリアジルオキシホウ素ナトリウムの形成か完了したとき、反応混合物を同一溶媒中の１当量の基質（Ｉ［［Ｂ’ｌの溶液で処理し、次の反応段階を、約室温ないし約７０℃好ましくは５０−５５℃、で実施する。

（ｃ）　Ｒ’が、各々２−位がヒドロキシ基で置換されているＣ２−Ｃ，アルキルまたはＣ３−Ｃ，シクロアルキルであるときは、場合により第三アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在で、そして好ましくはＣ，−Ｃ，アルカノールのような適当な溶媒中で、式（Ｉ［［Ｂ）の化合物を適当なエポキシド含有Ｒ１前駆体と反応させることによる。この反応は、約０℃ないし約１５０℃、好ましくは約室温ないし約６０℃、で実施することができる。

Ｒ１が２−ヒドロキシエチルであるときは、好ましくは“エチレンオキシド同等物−を使用する。すなわち式（ＩＩ［Ｂ）の化合物を、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で約１２０℃で炭酸エチレンと反応させることができる。

（ｄ）　Ｒ’が、２位がＲ８Ｃ０，Ｒ’０２Ｃ，Ｒ３Ｒ’ＮＯＣ，Ｒ３Ｒ’ＮＯ □Ｓ、　Ｒ’ＳＯ。

ＲａＳＯ２および特定のアリールおよびヘテロアリール系（例えば２−または４ −ピリジル）のような電子求引基で置換されたＣｔ　Ｃ４アルキルであるときは、場合によりトリエチルアミンのような第三アミン塩基の存在における、式（ＩＢ）の化合物の各々相当するα、β−不飽和ケトンー、エステル−、アミド−、スルホンアミド−、スルホキシド−、スルホン−、アレン−またはヘテロアレン −含有Ｒ１曲躯体（式中Ｒ”、Ｒ’、Ｒ３およびＲ８は、式（Ｉ）について定義した通りである）への共役（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）付加〔ミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ）−型反応〕による。この反応は、場合により適当な溶媒、例えばＮ、　Ｎ −ジメチルアセトアミド中で約θ℃ないし約１００℃、好ましくは約１００℃で実施する二とができる。

特定の式（１）の化合物は、他の式（Ｉ［Ｉ）の化合物から、例えばＲ’置置換円内下記の一般的な官能基変換によって、製造することができるニー（ａ）　Ｒ ’がＲ３Ｒ’ＮＯＣ置換基を含む式（Ｉ）の化合物は、相当する式（Ｉ）のエステル（すなわち式中Ｒ１がＲ’０２Ｃ’換基を含む）から式Ｒ”Ｒ’ＮＨのアミンを用いる直接アミノ化によって得ることができる。この反応は好ましくは、Ｃ，−Ｃ，アルカノールのような適当な溶媒中、高温、例えば反応媒質の還流温度で過剰のアミンを用いて実施する。低沸点アミンについては、反応は好ましくは密封容器内で実施する。同じ総変換は、相当するカルボン酸、すなわちＲ１がＨＯ，Ｃ置換基を含む式（ＩＩＩ）の化合物の介在を経て間接的に実施することができる。エステルの性質によって、その脱保護は、酸またはアルカリ加水分解、プロトノリシス（ｐｒｏｔｏｎｏｌｙｓｉｓ）　（例えばＲ６がｔ−ブチルであるとき）または水素化分解（例えばＲ６がベンジルであるとき）によって達成することができる。酸の必要なアミドへの変換もまた種々の方法によって達成することができる。たとえば、酸を相当するハロゲン化アシル、例えば臭化または塩化アシルの形成によって活性化させ、続いて二の後者を、場合により酸掃去剤として作用するための反応に不活性な塩基の存在において、式Ｒ’Ｒ’ＮＨのアミンと反応させることができる。別法として、多数の標準的なアミド結合−形成（ペプチド結合）試薬のいずれでも使用することができる。例えば、酸を、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびＮ−メチルモルホリンのような反応に不活性なアミンの存在において、■−エチルー３−ジメチルアミノープロピルカルポジイミドのようなカルボジイミドを用いて活性化させ、次に活性化された酸を式Ｒ”Ｒ’ＮＨのアミンとその場で反応させることかできる。

（ｂ）Ｒ１がＲ５５Ｏ１またはＲ’ＳＯ□置換基を含む式（ＩＩＩ）の化合物は、相当する式（Ｉ）のスルフィド（すなわち式中Ｒ１がＲ’Ｓ’換基を含む）から、各々化学量論量の酸化剤を用いる制御された酸化によるかまたは必要な過剰の酸化剤を用いることによって得る二とができる。適当な酸化剤は、例えばメタ −クロロ過安息香酸、過酸化水素またはテトラフルオロホウ酸ニトロニウムのような過酸である。

２　式（１）の化合物は、式（ＩＸ）　・（式中、Ｒおよびｍは、式（１）の化合物にって先に定義した通りである）の化合物の飽和複素環な、下記の方法の１つ以上を用いて選択的にＮ−アルキル化することによって得ることができる。

（ａ）適当な塩基、例えば炭酸または重炭酸ナトリウムまたはカリウム、またはトリエチルアミンのイｊ在において、Ｃ＋　Ｃ４アルカノール、１．２−ジメトキシ−エタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはＮ、　Ｎ−ジメチルアセトアミドのような適当な溶媒中で、場合により沃化ナトリウムまたはカリウムの存在において式（ＩＸ）の化合物を弐Ｒ’Ｘ　Ｃ式中Ｒ１は式（１）について定義した通りであり、モしてＸは適当な脱離基、例えばノ）ロゲン（好ましくは塩素、臭素または沃素）、Ｃ，−Ｃ，アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ（好ましくはベンセンスルホニルオキシまたはｐ−）ルエンスルホニルオキシ）である〕の化合物と反応させることによる。この反応は、約θ℃ないし約１５０℃、好ましくは約室温ないし約１００℃で実施することができる。

（ｂ）適当なアルデヒド−、ケトン−またはカルボン酸−含有Ｒ１前駆体を使用する式（ＩＸ）の化合物の還元アルキル化による。アルデヒドまたはケトン前駆体の場合は、基質（ＩＸ）およびカルボニル試薬を一般的な接触水素化条件下で、またはメタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中、室温で水素化シアノホウ素ナトリウムの存在において、反応させることができる。別法として、還元アルキル化を、はじめに通常の条件下で中間体エナミンを形成させ、続いてこれを、例えば約室温でテトラヒドロフラン−メタノール中の水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、必要なアミンに還元する２段階法によって行なうことができる。

カルボン酸前駆体の場合には、基質（ＩＸ）および上記の酸試薬を適当な溶媒中で過剰の水素化ホウ素ナトリウムの存在において反応させることができるが、好ましくは可能なときはいつでもカルボン酸自体を溶媒として使用する。この還元アルキル化は、相当する水素化トリアジルオキシホウ素ナトリウムの現場形成を経て進行するので、明白な変形は、商業的に入手可能なときは前もって形成された中間体を使用することまたは適当な溶媒中で化学量論量のカルボン酸を使用する別の現場段階でそれを前もって形成させることである。後者の手順の例には、乾燥テトラヒドロフラン巾約室温での２当量の水素化ホウ素ナトリウムによる６当量のカルボン酸の処理が包含される。

必要な水素化トリアジルオキシホウ素ナトリウムの形成が完了したとき、この反応混合物を同じ溶媒中の１当量の基質（ＩＸ）の溶液で処理し、続く反応段階を約室温ないし約７０℃、好ましくは５０−５５℃で実施する。

（ｃ）　Ｒ’が、各々２−位がヒドロキシ基で置換されているＣ２−Ｃ，アルキルまたはＣｓ　Ｃ，シクロアルキルであるときは、場合により第三アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在において、そして好ましくはＣ，−Ｃ，アルカノールのような適当な溶媒中で、式（ＩＸ）の化合物を適当なエポキシド−含有Ｒ ’’駆体と反応させることによる。この反応は、約０℃ないし約１５０℃、好ましくは約室温ないし約６０℃、で実施することができる。Ｒ’が２−ヒドロキシエチルであるときは、好ましくは“エチレンオキシド同等物゛を使用する。すなわち式（ＩＸ）の化合物を、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で約１２０℃で炭酸エチレンと反応させることができる。

（ｄ）Ｒ’が、２位がＲ’ＣＯ，Ｒ’０ｚＣ９Ｒ’Ｒ’ＮＯＣ，Ｒ３Ｒ″ＮＯ□ Ｓ、　Ｒ’ＳＯ。

Ｒ’ＳＯ２および特定のアリールおよびヘテロアリール系（例えば２−または４ −ピリジル）のような電子＊引基で置換されたＣ２−Ｃ４アルキルであるときは、場合によりトリエチルアミンのような第三アミン塩基の存在における各々相当するα、β−不飽和ケトンー、エステル−、アミド−、スルホンアミド−、スルホキシド−、スルホン−、アレン−またはヘテロアレン−含有Ｒ１前駆体（式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ′およびＲ６は式（Ｉ）について定義した通りである）への式（ＩＸ）の化合物の共役付加〔ミカエル（Ｍｉｃｈａｃｌ）型反応〕による。この反応は場合により適当な溶媒、例えばＮ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド中で約 θ℃ないし約１００℃、好ましくは約１００℃で実施することができる。

３　特定の式（１）の化合物は、その他の式ＣＩ）の化合物から、例えばＲ１置換基内の下記の一般的な官能基変換によって製造することができるニー（ａ）Ｒ ’がＲ”Ｒ’ＮＯＣ置換基を含む式ＣＩ）の化合物は、相当する式（Ｉ）のエステル（すなわちＲ１がＲ’０．Ｃ置換基を含む）から、式Ｒ３Ｒ’Ｎ）ｉのアミンを用いる直接アミノ化によって得ることができる。この反応は好ましくは、Ｃ，−Ｃ，アルカノールのような適当な溶媒中、高温、例えば反応媒質の還流温度で過剰のアミンを用いて実施する。低沸点アミンについては、この反応は好ましくは密封容器内で実施する。

同じ総変換は、相当するカルボン酸、すなわちＲ’がＩＯ，Ｃ置換基を含む式（ＩＩＩ）の化合物の介在を経て間接的に行なうことができる。エステルの性質によって、その脱保護は、酸またはアルカリ加水分解、プロトノリシス（例えばＲ ′がｔ−ブチルであるとき）または水素化分解（例えばＲ６がベンジルであるとき）によって達成することができる。酸の必要なアミドへの変換もまた種々の方法により行なうことができる。例えば酸を相当するハロゲン化アシル、例えば臭化または塩化アシルの形成によって活性化させ、続いて復音を、場合により酸掃去剤として作用するための反応に不活性な塩基の存在において、式Ｒ”Ｒ’ＮＩ（のアミンと反応させることができる。別法として多数の標準的なアミド結合− 形成（ペプチド結合）試薬のいずれでも使用することができる。例えば、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびＮ−メチルモルホリンのような反応に不活性なアミンの存在において、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミドを用いて酸を活性化させ、次にこの活性化された酸をその場で式　Ｒ３Ｒ’ＮＨのアミンと反応させることができる。

（ｂ）　Ｒ’かＲ′ＳＯまたはＲ’ＳＯ２置換基を含む式（ＩＩＩ）の化合物は、相当する式（１１のスルフィド（すなわちＲ１がＲ’Ｓ置換基を含む）から、各々、化学量論徹の酸化剤を使用する制御された酸化によるがまたは必要な過剰の酸化剤を使用することによって得ることができる。適当な酸化剤は例えば、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素またはテトラフルオロホウ酸ニトロニウムのような過酸である。

式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）〔式中、Ｒは式（１１について」−に定義した通りであり、モしてＺｌは、−ＣＯＯＲ”　（Ｒ’は化合物（■）について定義した通りである）のような保護基である〕の化合物の脱保護によって製造することができる。

これは、標準的方法論を用いて、例えばＲ”が１−ブチルであるときは酸性条件下で、モしてＲ８がベンジルであるときは接触水素化によって、実施して式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。

Ｒ６かベンジルであるとき別の有用な非水素化分解Ｎ−説保護法は、約０’Ｃで氷酢酸中の臭化水素を使用すること、または例えばジクロロメタンのような適当な溶媒中約室温で三フッ化ホウ素エーテラートおよび過剰のエタンチオールを用いるルイス酸触媒による核脱保護である。

式（Ｘ）の化合物は、式　− ＲＭ　（旧（式中Ｒは式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りであり、モしてＭは場合により置換された、交差結合反応に適する金属置換基である）の化合物の、式（ ■）・（式中、Ｒ”、Ｙおよびｍは、−１，に定義した通りである）の化合物とのパラジウム触媒による交差結合により製造する二とができる。

このような反応は、パラジウムまたはニッケル触媒のような適当な触媒の存在において実施しなくてはならない。使用する触媒の型はＭの性質、基質および、式（旧および（■）の化合物の措造によって変わるであろう。

上記のＭに対する適当な場合により置換された金属置換基は、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｃｓｉｓ）　１９９１．第４１３−４３２ページ（およびその中に記載された参考文献）中に記載されている。すなわちＭは、例えば下記のもののいずれかであることができる（アルキル）ｚＳｎ　、（アルキル）２Ｂ−；　（ＨＯ）２Ｂ−；　（アルコキシ）２Ｂ　。

Ｌｉ−；Ｃｕ−；りｏｏＺｎ−；　ハｏＭｇ−；アリールＨｇ−またはクロロＨｇ−プチルスタンナン、である式（旧の化合物を、適当なパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（旧、適当なトリアリールホスフィン、例えばトリ一旦−トリルホスフィン、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、の存在でしかも適当な溶媒、例えばアセトニトリル、中で式（■）の化合物と反応させる。この反応は、室温ないし溶媒の還流温度（好ましくは溶媒の還流温度）で実施することができ、そして好ましくは不活性雰囲気ｆ、例えば窒素またはアルゴン下で実施する。

式（旧の化合物の中間体は、先に説明したようにして製造することができる。

４　式（Ｉ）中ＯＲのフェニルまたは複素環りの置換基−Ｘ−Ｒ”の置換基Ｒ２（このためＲの形成部分）が変えられている特定の式（Ｉ）の化合物は、他の式（Ｉ）の化合物から、下記のようなＲ２置換基の官能基相互交換よって製造する二とかできる　− ａ）　Ｒ”かＣ０ＮＲ’Ｒ’である式（１）の化合物は、Ｒ２かＣＯ，Ｒ’である式（Ｉ）の化合物から式、− ＨＮＲ３Ｒ’ のアミンとの反応によって製造することができる。この反応は好ましくは、適当な溶媒、例えばＣ，−Ｃ４アルカノール、中で高温、例えば溶媒の還流温度で、過剰のアミンを用いて実施する。低沸点のアミンについては反応は通常密封容器内で実施する。

ｂ）Ｒ２がＣ０ＮＲｌＲ’である式（Ｉ）の化合物はまた、Ｒ２がＣ０２Ｒ’である式（Ｉ）の化合物から、最初にこのエステルを標準条件を用いて加水分解して相当するカルボン酸とし、続いて。

（ｉ）標準ペプチド結合条件下で、例えばジシクロへキシルカルボジイミドまたはＮ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールを用いて酸を式、−ＨＮＲ３Ｒ’ のアミンと縮合させる。

かまたは（ｉｉ）酸を相当するハロゲン化アシル、例えば塩化アシルまたは臭化アシルに変換し、次に場合により付加的な塩基の存在において、式ニーＨＮＲ’Ｒ’ のアミンと反応させる。

ことによって製造することができる。

ｃ）Ｒ２がＣＯＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がＣＮである式（Ｉ）の化合物から、例えば濃硫酸を用いる、制御された加水分解によって製造することかできる。

ｄ）Ｒ２が５Ｏ２Ｒ’である式（１）の化合物は、Ｒ２がＳＯＲ’である式（Ｉ）の化合物から、適当な酸化剤、例えばメタクロロ−過安息香酸または過酸化水素、を用いる酸化によって製造することができる。

ｅ）　Ｒ”がＮＨＣＯＮＲ３Ｒ’　にこでＲ３および／またはＲ４はＣ，−ｃ、アルキルまたは水素である）である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ”がＮＨＣＯＲ’である式（Ｉ）の化合物から、最初にこのアミドを標準条件を用いて加水分解して相当する第一アミンとし、次にアミンを式（ＣＩ　Ｃ６フルキル）ＮＣＯのイソシアナートと反応させることによって製造することができる。

ｆ）　Ｒ２ｂ’Ｎ　ＨＳ　０２　Ｒ”１’アル式（Ｉ　）　（’）化合物＋！、Ｒ２がＮＨＣＯＲ’　”Ｃ’、？＋る式（Ｉ）の化合物から、最初に−１−記の方法５　（ｅ）のようにして相当する第一アミンを発生させ、次にそれを場合により付加的な塩基の存在において適当なハロゲン化アルカンスルホニル（好ましくは塩化アルカンスルホニル）または無水アルカンスルホン酸と反応させることによって製造することができる。

ｇ）Ｒ２が（ＱＲ’　である式（Ｉ）（７）化合物は、Ｒ”　がＣＮである式（Ｉ）（７）化合物から、最初に式ニー（ＣＩ　Ｃａアルキル）ＭｇＹ３（式中Ｙ３は塩素、臭素または沃素である）のクリ二ヤール試薬と反応させ、次に得られるイミン中間体を加水分解することによって製造することができる。

ｈ）　Ｒ”　ｂＬＯＨ−Ｃアル式（Ｉ）ノ化合物＋！、Ｒ”　ｂ’ｃＯＲ’　でＪ７＋＃４たｌ！Ｒ”がＣ０２Ｒ’である式（１）の化合物から、適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで処理するがまたは適当な金属アルカン試薬、例えば式（ＣＩ　Ｃ４アルキル）ＭｇＹ３　（ここでＹ３は塩素、臭素または沃素である）のクリ二ヤール試薬で処理することによって製造することができる。

５　式（Ｉ）の化合物は、式　− Ｃ式中、Ｒ，Ｒ’およびｍは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであるがＲ】は水素ではないが、またはＲ’は保護基Ｚ’　（式中２１は−ＧＯＯＲ’であり、ここでＲ３は式（■）について定義した通りである）であり、そしてＺ２は　アルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル、またはトリアルキルシリル基、例えばトリイソプロとルシリル、例えばｔ−ブチル例えばＺ２がｔ−ブチルオキシカルボニルであるときはトリフルオロ酢酸または塩化水素を用いるプロトノリシスにより、あるいは、Ｚ２がトリアルキルシリルであるときは塩化水素を用いるプロトノリシスまたはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような適当なフッ化物源を用いる処理によって、行なうことができる。

式（Ｘ　Ｉ　）の化合物は、式・Ｒ−Ｘ　（ＸＩ）（式中、Ｒは式（Ｉｌの化合物について定義した通りであり、モしてＸはハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルである）の化合物の、式（式中、Ｒ’およびｍは式（Ｘｌ）の化合物について定義した通りであり、Ｚ２は式（Ｘ　Ｉ　）について上に定義した通りであり、モしてＭは式（旧で定義した通りであり、例えばトリ一旦−プチルスタンナンのようなトリアルキルスタンナン１例えばジエチルボランのようなジアルキルポラン、リチウム；ハロマグネシウム、クロロ亜鉛、銅、アリールたはクロロ水銀、ジヒドロキシポラン。

ジアルコキシボランである）の化合物との適当に触媒された交差結合により製造することができる。このような反応は、適当なパラジウムまたはニッケル触媒の存在において実施しなくてはならない。触媒の型は、Ｍの性質、基質および式（ＸＩ［［）および（Ｘ旧の化合物の構造によって変わるであろう。

！ＩＩｔ型的な手順では、Ｍかトリー〇−プチルスタンナンである式（Ｘｌｎ／）の化合物を、適当な溶媒、例えばトルエン中で適当なパラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在において式（Ｘ旧の化合物と反応させる。この反応は、室温ないし溶媒の還流温度（好ましくは溶媒の還流温度）で実施することができ、好ましくは不活性雰囲気下、例えば窒素またはアルボンドで実施する。

式（Ｘｌｌｌ）の化合物は、式（式中、Ｒ１，Ｚ２およびｍは式（ＸＩ［ｆ）の化合物について上に定義した通りであり、モしてＭはハロゲン、好ましくは臭素、または−０５Ｏ２ＣＦ、である）の化合物の適当なメタレーションによって製造することができる。Ｍがトリアルキルスタンナン、例えばトリーｎ−プチルスタンナン、である式＜ｘｙ＞の化合物の製造のための典型的手順においては、式（ＸＩＶ）の化合物を適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）と反応させ、得られる溶液を相当するハロゲン化トリアルキルスタンニル、例えば塩化トリーｎ−ブチルスタンニルまたは相当するヘキサアルキルジスタンナン、例工ばヘキサ−ｎ−プチルジスタンナン、で処理する。

これに代わるＭかトリアルキルスタンナン、例えばトリーｎ−プチルスタンナンである式（ＩＩＩ［ｌの化合物の典型的な製造手順においては、式（ＸＩＶ）の化合物を、適当な触媒、例えば酢酸パラジウム（旧、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ｊ内当なトリアリールホスフィン、例えばトリー〇−）リルホスフィンの存在でしかも適当な溶媒、例えばアセトニトリル中でヘキサアルキルジスタンナン、例えばヘキサ−ｎ−プチルジスタンナンと反応させる。

この反応は好ましくは高温でしかも不活性雰囲気下で、例えば溶媒の還流温度で窒素下で実施する。

式（ＸＩＶ）の化合物は、式（Ｉ［［）の化合物から、標準方法論を用いて１例えばＺ２がトリアルキルシリル（例えばトリイソプロとルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）であるときは式（ＩＩＩ）の化合物をテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で水素化カリウムのような適当な塩基で処理した後得られる陰イオンを相当するトリフルオロメタンスルホン酸トリアルキルシリルまたは相当する塩化トリアルキルシリルのような適当なシリル化剤と反応させることにより３例えばＺ２がアルコキシカルボニル、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルであるときは適当な溶媒、例えばアセトニトリル中、しかも適宜適当な触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在において適当なアルコキシカルボニル化剤、例えばジ炭酸ジｔ−ブチル（ｄｉ−ｔ−ｂｕｔｙｌ−ｄｉｅａｒｂｎａｔｅ）で処理することによって、得ることかできる。

明細書で実施例および製造例を参照することによって当技術分野に習熟した人々合することよって容易に製造される。この塩は、一般に溶液から沈殿し、濾過によって集められるか、または溶媒の蒸発よって日収される。

式（１１の化合物およびその塩類は、“５−ＨＴ、一様”サブタイプの５−ヒレセブタでの作用薬でもあり、このためうつ病、不安、食事障害、肥満および薬ブタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）を模擬する程度を試験することによって実施する〔ビー・ビー・工−−ハンフリーＣＰ、　Ｐ、＾　ｌｌｕｍｐｈｒｅｙ）外、Ｂｒ、　−Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、９４゜１１２３　（１９８８））。この効果は、公知の５−ＨＴ拮抗物質であるメチオテビン（ｍｃｔｈｉｏｔｈｃｐｉｎ）によって遮断することができる。スマトリブタンは、片頭痛の治療に有用であることが公知であり、麻酔をかけた犬における頚動脈血管抵抗の選択的増大と結果としての頚動脈動脈ＩＩＩＬ流の減少とを生ずる。このことがその効力の基礎であることか示唆された〔ダブりニー・フェニウク　ｆｌ、　Ｆｅｎ１ｕｋ）外、Ｂｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、９６．　８３　（１９８９）　）。

治療においては、式（１）の化合物およびその塩類は単独で投与することができるが、一般には意図された投与経路および標準的製剤法に関連して選択された製剤用キャリヤーと混合して投与されるであろう。例えばこれらは、でん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独のもしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしくは小卵状態（ｏｖｕｌｅ）で、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤または懸濁剤の形で、経に１的に投与することができる。

これらは非経目的に、例えば静脈内、筋肉内または皮ドに、注射することができる。非経口投与用には、これらを無菌水溶液の形で使用するのが最も良く、この無菌水溶液は他の物質、例えば溶液を１１１１液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有していてもよい。

頬または舌下役す用には、弐（１）の化合物を一般的な方法で処理することができる錠剤またはロゼンジ剤の形で投与することができる。

思考に、経口、非経口、頬および舌下投与するためには、式（Ｉ）の化合物およびこれらの塩類の１ｌｌｆｆｌ水準は０．０１ないし２０ｍｇ／ｋｇ　（１回用量または分割用量で）であろう。この結果本化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜ＩＨに１個または２個以上投与するために５ｍｇないし０５ｇの活性化合物を含有するであろう。いずれにしろ、医師か個々の患者にとって最適と思われる実際の用量を決定するであろう。そしてそれはその思考の年齢、体重および反応にょて変わるであろう。−１−記の用量は、平均的な場合の一例であって、もちろんこれより高いがまたは低い用量範囲が有益である個々の場合もあり得て、このような場合も本発明の範囲内である。

別法として、式（Ｉ）の化合物は坐剤または膣坐剤の形で投与することができ、あるいはこれらはローション、溶液、クリーム、軟膏または散粉剤の形で局所に適用してもよい。例えばこれらを水性エマルジョンまたはポリエチレングリコールまたは流動パラフィンより成るクリーム中に加えることができ、あるいはこれらをワックスまたは白色ワセリン基剤ならびに必要とされるかもしれない安定剤および保存剤より成る軟膏に、１ないし１０％の濃度で加えることができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、鼻腔内にあるいは吸入によって投与することもでき、好都合には患者によって圧迫されるかまたポンプで押されるポンプの噴霧容器から溶液または懸濁液の形で、あるいは適当な抛射薬、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当な気体の使用により与圧した容器または噴霧器からのエーロゾルスプレー産物として、放出される。与圧したエーロゾルの場合には、投与量単位は計器で測定した量を放出するためのバルブを用意することによって決定されるであろう。与圧容器または噴霧器は、本活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。吸入器または粉吹き器中で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンからできている）は、式（Ｉ）の化合物および乳糖またはでん粉のような適当な粉末基剤の粉末混合物を含んで処方することができる。

エーロゾル処方は好ましくは、エーロゾルの各々の計量した投与または”−吹き（ｐｕｆｆ）”が患者に放出するための式（Ｉ）の化合物を２０ｇｇないし１０００μｇを含有するように調整する。エーロゾルによる縁日用量は１００μｇから１０ｍｇまでの範囲内であり、これは１回の投与または、より普通には１０を通して何回かに分けた投与で投与することができる。

こうして本発明はさらに下記のことを提供する：ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成物。

ｂ）医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩または組成物。

Ｃ）片頭痛または、ｎマ発頭痛、慢性発作性片頭痛または！１１１管病に関連する頭痛のような関連する状態の治療または予防、またはうつ病、不安、食事障害、肥満または栗鼠用の治療、用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩または組成物の使用法。

ｄ）ヒトを有効電の式（Ｈの化合物またはその薬学的に受容できる塩または組成物で治療することより成る、片頭痛または、群発頭痛、慢性発作性片頭痛または血管病に関連する頭痛のような関連する状態、またはうつ病、不安、食１￥障害、肥満または栗鼠用、を治療または予防するためにヒトを治療する方法。

ｅ）その、５　ＨＴｌ　一様レセプタの選択的作用薬が指示されている医学的状態の治療または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩または組成物の使用法、およびｆ）ヒトをＴＦ効屓の式（１）の化合物またはその薬学的に受容できる塩または組成物で治療することより成る、その５　ＨＴｌ一様レセプタの選択的作用薬が指示されている医学的状態を治療または予防するためにヒトを治療する方法。

以Ｆの実施例は、式（Ｉ）の化合物の製法を具体的に説明するものであり、ここで実施例１ないし３４，４７．４８および５０ないし５５は、本発明の化合物を製造するために使用する交ス１結合法を具体的に示す。

実施例３５ないし３９は、ピロリジン環のＮ−原子からの保護基、例えばベンジルオキシカルボニル基の除去によるＮ−ピロリジン類の製法を具体的に示す。

実施例４０ないし４６は、Ｎ−ピロリジン類、例えば実施例３５．３８および３９で製造したもののアルキル化を具体的に示す。

実施例４９．６３および６６は、水素化アルミニウムリチウムを用いる本発明の５−置換インドール誘導体の還元を具体的に示す。

実施例５６および５７は、前述の実施例のスズ化合物（スタンチン類）に代る結合剤としてのホウ素化合物（ボラン類）の使用を具体的に示す。

実施例５８および５９は、インドール環のＮ−原子からの保護基（例えば↓−ブトキシカルボニル）の除去による本発明の５−置換インドールの製法を具体的に示す。

実施例６０および６１は、ピロリジン環のＮ−原子上にシクロ−プロピルメチル基をもつ本発明のインドール誘導体を生成するための実施例１ないし３４の方法を具体的に示す。

実施例６２．６４および６５は、シリル保護基のインドール環のＮ−原子がらの除去を包含する本発明の５−置換インドール誘導体の製法を具体的に示す。

実施例１この実施例は：３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−５−（４−メチルスーー−−−一１■−−リーーー１ルホニルフェ＝ｒｌσｆｆ１−インドールの製法を具体的に説明する。

（標題化合物）無水アセトニトリル（５ｍ／）中の４−メチルスルホニルフェニルトリ一ニーブトリルホスフィン（１２０ｍｇ、　０．３９４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）　（１５■、０．０ロアミリモル）、トリエチルアミン（０，４０に／、２．８７ミリモル）および５−ブロモ−３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）− イルメチル）−１Ｈ−インドールＣ４００Ｈ１ｇ、１．３６ミリモル）　（製造例３６参照）の混合物を、窒素下で１８時間、加熱して還流させた。次にこの反応混合物を、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（２５ｍ／）を加えた。得られる溶液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓｏｌ）　、そして蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ジエチルアミン（９８：２１で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、適当な分画を合わせて蒸発させた後に、標題化合物を白色泡沫として得た（１８９ｍｇ）　、実測値：Ｃ，６８，１７；　Ｈ，６，８１ｉＮ、７．５３　；　Ｃ，、Ｎ２．Ｎ２０ □Ｓ、ｌ／２０ＣＨ２Ｃ１，の必要値：Ｃ，６７，８３；Ｈ，６，５１；　Ｎ、　７．５２％〔α）”ｎ＋６３°　（メタノール中ｃ＝０．ｌ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３’ ｒ　δ−１，５０−１，７０（ｍ、２Ｈ）　、１．７０−１．９０　（ｍ、２Ｈ）　、２．１５−２．３０　（ｍ、ＬＨ）　、２．４０−２．５７　（ｍ、ＬＨ）、２．５０　（ｓ、３Ｈ１，２，６０−２，７７（ｍ、ＩＨ）　、３．１０− ３．３０　（ｍ、２Ｈ）、３．１２　（ｓ、３Ｈ）　、５．３５　（ｓ、　ｌ／ｌ０Ｈ）　、７．１０　（ｓ、ＬＨ）　、７．４５−７．５０　（ｍ、２Ｈ）　、７．８２　（ｄ、２Ｈ）　、７．８５　（ｓ、ＩＨ３、８，００（ｄ。

２Ｈ）　、８．２２　（ｓ、ＩＨ）ｐｐｍ実　施　例　２ないし３４下記の表に示した実施例の化合物を、出発物質として適当なフェニルトリ一旦− プチルスタンナン誘導体（製造例２ないし１２，１．１３．１４および１６ないし３４）および５−ブロモ−３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１の方法と同様の方法によって製造した。

化合物は、一般式　− を有する。

実施例３５この実施例は：５−　（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル）−３−（ピロリジン−２ −イルメチル　−−インドールの製法を具体的に説明する。

３−（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−５ −（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル１−ＩＨ−インドール（９０４ ■、１．８０ミリモル）　（製造例３７参照）をエタノール（１００ＩＥ／）に溶解させ、得られる溶液に塩化アセチル（１３０ｔｌＬ、１．８３ミリモル）を滴加した。

次に１０％炭素上のパラジウム（３００ｍｇ）を加えて、反応物を圧力１バールの水素下、室温で１８時間かくはんした。次に反応を停止させ、触媒をアルバセル（ａｒｂａｃｅｌ　）を適す濾過によって除去した。減圧下で溶媒を除去すると、白色泡沫が得られ、これをジクロロメタン（２５０ＩＬ／）に溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ、）。溶媒の蒸発により粗生成物か得られるので、これを、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、適当な分画を合わせて蒸発させると、標題化合物が白色泡沫として得られた（５８３■）。

実測値：Ｃ，７１，７７；　Ｈ，７，２１；　Ｎ、１０．８９；ＣｔｚＨ２ｈＮｓ０．３／１０ＣＨ２Ｃ１ｚ　（７）必要値：Ｃ，７１，８２；　Ｈ，６，９２；Ｎ、１１．２７％。

〔α）”、−１７°　（メタノール中　ｃ＝０．１）’Ｈ−Ｎ、　Ｍ、Ｒ６（ＣＤＣＩ、）：　δ＝１．４０−１．５５　（ｍ、ＩＨ）　、１．６５−２．００　（ｍ、３Ｈ）　、２．７０−３．３０　（ｍ、ｌ０Ｈ）　、３．３５−３．５０　（ｍ。

ＩＨ）　、５．３０　（ｓ、３１５Ｈ）　、７．０５　（ｓ、ＩＨ）　、７．３０　（ｄ、ＩＨ）、７．３０−７．５０　（ｍ、３Ｈ）　、７．６０−７．７５　（ｍ、２Ｈ）　、７．８０　（ｓ。

ＩＨ）　、８．６０　（ｓ、ＩＨ）。

実施例３にの実施例は。

５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−３−（ピロリジン−２（Ｒ）−イル□ □５１１１１１□−開−噌ドーーーー響−―■■−−−−１−１■―−一一一− １−■−−−―瞥■−−−甲−−開■■騒−一、ッ、４１D．。

Ｚ±ルし工ＩＨ−インド二連の製法を具体的に説明する。

エタノール中の３−（ｌ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２（Ｒ）　− イルメチル）−５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−インドール（１，０３０ｇ、２．３１６ミリモル）　（製造例３８参照）を、反応中に塩化アセチルを使用しないことを除き実施例３５に記載した通りの接触水素化を用いて還元した。これによって標題化合物がオフ−ホワイトの泡沫として得られた（４５３ｍｇ）　実測値：Ｃ，？２．３６；　Ｈ，６，７６；　Ｎ、８．２０；Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２０．３／８ＣＨ２Ｃ１２の必要値：Ｃ，７２，３５；　Ｈ，６，７８；Ｎ、８．２８％。

〔αｌ　２８Ｄ−２１°　（メタノール中　ｃ＝ｏ、１）’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ３　／Ｄｏ−ＤＭＳＯ）：δ＝１．４０−１．５５　（ｍ。

ＩＨ）　、１．７０−２．００　（ｍ、３ｍ、２．８０−２．９０　（ｍ、ＩＨ）　、２．９０−３．１０　（ｍ、３Ｈ）　、３．４０−３．５０　（ｍ、ＩＨ）　、４．７２　（ｓ、２Ｈ）　、５．２５　（ｓ、３／４Ｈ）　、７．１５　（ｓ、ＬＨ）　、７．３５　（ｄ、ＬＨ）　、７．３５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５５　（ｄ、ＩＨ）、７．７０　（ｓ、ＩＨ）、７．８０　（ｓ、ＩＨ）、８．７０　（ｓ、ＩＨ）実施例３７この実施例は：５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−（ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−−インドールの製法を具体的に説明する。

（標題化合物）エタノール中の３−　（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２（Ｒ）　 −イルメチル）−５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−インドール（４５０ｍｇ、　０．９７３ミリモル）　（製造例３９参照）を、反応中に塩化アセチルを使用しないことを除き実施例３５に記載した通りの接触水素化を用いて還元した。これによって標題化合物を、オフ−ホワイトの粉末として得た、融点６５−６９℃（２１０ｍｇ）　ｏ実測値　Ｃ，７６，１５；　Ｉ−Ｉ、　７．４３；　Ｎ、　８．６６；Ｃ２ｏＨｚ□Ｎ２０．’％５Ｈ２０の必要値：Ｃ，７６，１６；Ｈ，？、３５　；Ｎ、　８．８８％。

〔α）”、−１１°　（メタノール中　ｃ＝０．１）’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ、ＯＤ）　δ＝１．４０−１．６０　（ｍ、ＩＩＩ）　、１．６０−２．００　（ｍ、３Ｈ）　、２．７０−３．０５　（ｍ、　３Ｈ）　、３．２５−３．５０　（ｍ、２ｍ、４．６０　（ｓ、２Ｉ（）　、７．１０　（ｓ、ＩＨ）　、７．３０−７．４５　（ｍ、６Ｈ）、７．６０　（ｄ、２Ｈ）　、７．８０　（ｓ、ＩＨ）実施例３８この実施例はエタノール中の３−（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２（Ｒ）　− イルメチル）−５−３−カルバモイルフェニル）−ＬＨ−インドール（７００ｍｇ。

１．３９１ミリモル）　（製造例４０参照）を、実施例３５に記載したように接触水素化を用いて還元した。これより標題化合物を白色泡沫として得た（３４５ｍｇ）。

実測値・Ｃ，７１，１６；　Ｈ，６，９８；　Ｎ、１２．３４；Ｃ２゜Ｈ２１Ｎ、０．Ｒ２０の必要値・Ｃ，？１．１９　；Ｈ，６，８７；Ｎ、１２．４５゜（ａ３２″−−１６°　（メタノール中　ｃ＝ｏ、１）。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，／ＣＤ３０Ｄ）：δ＝１．５０−１．６０　（ｍ、ＩＨ＞　、１．７０−２．００　（ｍ、３Ｈ１，２，７５−２，９０（ｍ、ＩＨ）　、３．００−３．１５　（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．５０　（ｍ、ＩＨ）　、７．１０　（ｓ、ＬＨ）　、７．４０　（ｓ、ＩＨＩ　、７．５０　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．７５−７．８５　（ｍ、２Ｈ）　、７．９０（ｓ、ＩＨ）　、８．１５　（ｓ、ＩＨ）。

実施例３９この実施例は５−（４−カルバモイルフェニル）　−３−（ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチＺＵ）二１■−インドールの製法を具体的に説明する。

エタノール中の３−（ｌ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２（Ｒ）　− イルメチル）−５−（４−カルバモイルフェニル）−ＬＨ−インドール（３５５ ■、０．７８４ミリモル）　（製造例４１参照）を、実施例３５に記載したように、接触水素化を用いて還元した。これにより、標題化合物を、白色泡沫として得た（２１０＋ｍｇ）。実測値：Ｃ，７２，３３；　Ｈ，６，８０；　Ｎ、１２．３５；Ｃ２゜Ｈ２１Ｎ３０．３／４ＨｚＯの必要値　Ｃ，７２，１６；　Ｈ，６，８１；Ｎ、１２．６２％。

〔ａ）２３１．１−１８°　（メタノール中　ｃ＝ｏ、ｌ）’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、／ＣＤ、ＯＤ）：δ−１，４０−１，６０（ｍ、ＬＨ）　、１．７０−２．００　（ｍ、３Ｈ）　、２．７０−２．８５　（ｍ、ＩＨ）　、２．９５−３．１０　（ｍ、３Ｈ）　、３．３５−３．５０　（ｍ、ＬＨ）　、７．１０　（ｓ、ＬＨ）　、７．４０−７．５０　（ｍ、２Ｈ）　、７．７５　（ｄ、２Ｈ）ｍ、７．８５　（ｓ、ＬＨ）　、７．９５この実施例は】二（３−Ｎ、Ｎ−ジメチノり乞火パ汚イ」ぐｌ丑已四ムニドしｌ工↓ニーリ２ −、ｖ上具体的に説明する。

メチルカルバモイルフェニル）−３−（ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）− ＩＨ−インドール（１００ｍｇ、　０．２５６５ミリモル）の溶液に、順次、炭酸ナトリウム（２７■、０．２５ミリモル）、沃化ナトリウム（４３■、０．２９ミリモル）そして最後に２−ブロモメトキシエタン（２４μＬ、３６ｍｇ、　０．２５ミリモル）を添加した。この混合物を、窒素下で１４時間、還流温度でかくはんした。次に反応物を室温まで冷却して、酢酸エチル（２００ｓ＋／）および炭酸ナトリウム水溶液（２００Ｒ／）の間に分配させた。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧除去して、粗生成物を得た。ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０．１）て溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、適当な分画を合わせて蒸発させると、標題化合物が白色泡沫として得られた（６３ｍｇ）　実測値：Ｃ，６６，４６；Ｈ，７，２８；Ｎ、　９．３０　：　Ｃ２−Ｈ５＋Ｎ５Ｏ２・２／３ＣＨ２ＣＩ２の必要値：Ｃ，６６，７０；Ｈ，７，０５；　Ｎ、９．０９％〔α）”ｎ＋１６°　（メタノール中　ｃ＝ｏ、１）’Ｈ−Ｎ、Ｍ　Ｒ，（ＣＤＣＩ、）　δ−１，６５−２，０５（ｍ、４Ｈ）　、２．６０−２．８０　（ｍ、２Ｈ）　、２．８５−３．４５　（ｍ、４ｆ−（）　、２．９０　（ｓ、３Ｈ）　、３１０　（ｓ、３Ｈ１，３，３０（ｓ、３ｍ　、３．４０−３．７０　（ｍ、３Ｈ）　、５．２５（ｓ、ｌ　１／３Ｈ１，７，２５（ｓ、ＩＨ）　、７．２０−７．４０　（ｍ、４Ｈ）　、７．６０（ｄ、Ｈ（）　、７．６５　（ｓ、ＩＨ）　、７．２０　（ｓ、ＩＨ）、８．７０　（ｓ、ＩＨ）。

実施例４１この実施例はの製法を具体的に説明する。

５−（３−カルバモイルフェニル）−３−（ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドール（６０ｍｇ、０．１８８１ミリモル）　（実施例３８参照）および２−ブロモメトキシエタンを、１．２−ジメトキシエタン中、炭酸ナトリウムおよび沃化ナトリウムの存在において実施例４０に記載したものと同様の手順を用いて反応させた。これによって標題化合物を白色泡沫として得た（４８ｍｇ３　。

実測値・Ｃ，６９，８２；　Ｈ，７，３３；　Ｎ、１０．２３；Ｃ２３Ｈ□、Ｎ３０２・１／８Ｃ１（２Ｃ１２、１／２Ｉ−Ｉ２０の必要値。

Ｃ，６９，９４；　Ｈ，７，１７；　Ｎ、１０．５８％。

Ｃ（Ｚ）　”ｏ　＋　３８°　（メタノール中　ｃ＝０，１．）’ＨＮ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）　δ−１，４０（ｓ、ＩＨ）　、１．５５−１．９５（ｍ、４Ｈ）　、２．１５−２．３５　（ｍ、ＬＨ）　、２．４０−２．５５　（ｍ、ＩＨ）、２．６５−２．９０　（ｍ、２Ｈ）　、３．１５−３．３５　（ｍ、３Ｈ）　、３．３５　（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．６５　（ｍ、２Ｈ）　、５．２５　（ｓ、１／４Ｈ）　、　５．６５　（ｂｓ、ＩＨ）、６．３０　（ｂｓ、ＬＨ）　、７．０５　（ｓ、ＩＨ）　、７．３５−７．５５　（ｍ、３Ｈ）、７．７０　（ｄ、Ｈｌｌ　、７．８０　（ｄ、ＩＨ）　、７．８５　（ｓ、Ｉｆ（）　、８．１０　（ｂｓ。

２Ｈ）実施例４２この実施例は・の製法を具体的に説明する。

５−（４−カルバモイルフェニル）−３−（ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドール（６０ｍｇ、０．１８８１ミリモル）　（実施例３９参照）および２−ブロモメトキシエタンを、１．２−ジメトキシエタン中で炭酸ナトリウムおよび沃化ナトリウムの存在において、実施例４０に記載したものと同で手順を用いて反応させた。これによって標題化合物を白色泡沫として得た（３８ｍｇ）。

実測値：Ｃ，６５，４５；　Ｈ，？、２１　；　Ｎ、　９．５８　；Ｃｚ　３Ｈ２７Ｎ３０□・ｌ／２ＣＨ２Ｃ１２，５／８Ｈ２０の必要値：Ｃ，６５，４６；　Ｈ，６，８４；　Ｎ、９．７４％。

〔α）”ｎ＋５４°　（メタノール中　ｃ＝０．］、）’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ，（ＣＤＣＩ３／ＣＤ、ＯＤ）：δ＝１．４５−１．８５　（ｍ、４Ｈ）　、２．２０ −２．３５　（ｍ、ＩＨ）　、２．４０−２．５５　（ｍ、ＩＨ）　、２．５５ −２゜７０　（ｍ、ＬＨ）　、２．７０−２．９０　（ｍ、ＬＨ）　、３．１０ −３．３０　（ｍ、３Ｈ）、３．２５　（ｓ、３Ｈ１，３，５０（ｔ、２Ｈ）、５．２５　（ｓ、ＬＨ）、７．００　（ｓ。

ＩＨ）　、７．３０−７．３５　（ｍ、２Ｈ）　、７．６０　（ｄ、２Ｈ）　、７．７０　（ｓ、ＩＨ）、７．８０　（ｄ、２Ｈ）実施例４３この実施例はの製法を具体的に説明する。

メチルカルバモイルフェニルｊ　−３−（ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル） −１Ｈ−インドール（Ｌ　３　Ｌｍｇ、　０．３３６ミリモル）　（実施例３５参照）の溶液に、トリエチルアミン（０，１３ｍ７）およびアクリルアミド（２６ｍｇ、０．３６９ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下で１８時間、還流温度でかくはんした。次に反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ａ／）および水（１００ｔ／）の間に分配させた。有機相を分離し、水（１００ｔ／）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。減圧下での溶媒除去により粗生成物を得た。ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：　１０　：０．５）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、適当な分画を合わせて蒸発させると、標題化合物が白色泡沫として得られた（８０ｍｇ）。

実測値：Ｃ，６３，８５；　Ｈ，６，７８ｉ　Ｎ、１１．８４；ＣｚｓＨｓｏＮ＊Ｏｔ　・３／４ＣＨｚＣ１ｚの必要値：Ｃ，６４，１４；　Ｈ，６，５８；　Ｎ、１１．６２％。

（ａ）　”Ｄ　＋　５４°　（メタノール中　ｃ＝０．１）’）Ｉ−Ｎ　Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）：δ＝１．５０−１．９５　（ｍ、４Ｈ）　、２．１５−２．６０　（ｍ、５Ｈ）、２．６５−２．８０　（ｍ、ＬＨ）　、２．８０−２．９５　（ｍ、ＩＨ）、３．００　（ｓ、３Ｈ）　、３．１５　（ｓ、３Ｈ）　、３．１５−３．３５　（ｍ、２Ｈ）、５．３０　（ｓ、１１／２Ｈ）　、５．５０　（ｂｓ、ＩＨＩ　、７．００　（ｓ、ｌＨ）　、７．２５−７．５０　（ｍ、４Ｈ１，７，６５（ｄ、ＩＨ）　、７．７０　（ｓ、ＬＨ）　、７．７５　（ｓ。

ＩＨ）　、８．１０　（ｂｓ、ＬＨ）　、８．５０　（ｓ、ＩＨ）。

実施例４４二の実施例は：の製法を具体的に説明する。

５−（３−カルバモイルｌ　−３−（ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドール（５２ｍｇ、　０．１５５ミリモル）　（実施例３８参照）およびアクリルアミドを、１．２−ジメトキシエタン中でトリエチルアミンの存在において、実施例４３に記載したものと同様の手順を用いて反応させた。これによって標題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ）。

−実測値：（：、６６．０１　；　Ｈ，６，７７；　Ｎ、１２．９１　。

Ｃｚ３Ｈ１ｓＮ４０２　・ｌ／３ＣＨ２Ｃ１−，１／３ＨｔＯの必要値：Ｃ１６５，９７；　Ｈ，６，４９；　Ｎ、１３．１９％。

Ｃ（１〕”Ｄ　＋４５°　（メタノール中　ｃ＝０．１）’Ｈ−Ｎ　Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ３／ＣＤ３０１］　δ＝１．６０−１．９５　（４Ｈ）、２．２５−３．００　（ｍ、６Ｈ）　、３．１５−３．４０　（ｍ、溶媒によってかくされた積算）　、５．３０　（ｓ、　２／３Ｈ）　、７．０５　（ｓ、ＩＨ）　、７．３５−７．４５　（ｍ、２Ｈ）、７．５０　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．７５−７．９０　（ｍ、２Ｈ）　、７．９０　（ｓ、ＩＨ）　、８゜１５　（ｓ、ＩＨ）実施例４５この実施例は３−　ＣＩ−（２−カルバモイルエチル）ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル〕 −５−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−インドールの製法を具体的に説明する。

５−　（４−カルバモイルフェニル）−３−（ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドール（６０耐ｇ、０．１８０ミリモル）　（実施例３９参照）およびアクリルアミドを、１．２−ジメトキシエタン中トリエチルアミンの存在において、実施例４３に記載したものと同様の手順を用いて反応させた。これによって標題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ）。

実測値：Ｃ，６４，４８；　Ｈ，６，９８；　Ｎ、１２．４７；ＣｚａＨｚｓＮｔＯ□　・２Ｈ１０，ｌ／３ＣＨ，ＯＨの必要値−Ｃ，６４，１０；　Ｈ，７，２２；　Ｎ、１２．８２％。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ３／ＣＤ３０Ｄ）　δ＝１．５０−１．９０　（ｍ、４Ｈ）　、２．１５−２．５５　（ｍ、４Ｉ−Ｉ）　、２．５７−２．７０　（ｍ、ＩＨ）　、２．７０−２゜８５　（ｍ、ＩＨ）　、３．１０−３．３０　（ｍ、３Ｈ）　、３．３０　（ｓ、ＩＨ）　、７．００（ｓ、１８）　、７．３０−７．４０　（ｍ、２Ｈ）　、７．６５　（ｄ、２Ｈ）　、７．７０　（ｓ。

ｌＨ）　、７．８０　（ｄ、２Ｈ）実施例４にの実施例は３−　（１（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルフェルラ　ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル〕−５−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル）−１Ｈ −インドールの製法を具体的に説明する。

５−　（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニルｌ　−３−（ピロリジン− ２（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、　０．２５６ミリモル）　（実施例３５参照）およびＮ、　Ｎ−ジメチルアクリルアミドを、１．　２−ジメトキシエタン中でトリエチルアミンの存在において、実施例４３に記載したものと同様の手順を用いて反応させた。これによって標題化合物を白色泡沫として得た（７８■）実測値：Ｃ，６６、Ｌ９；　Ｈ，７，３Ｌ；　Ｎ、１１．２３；Ｃ２７Ｈ３４Ｎ −０□　・　２／３ＣＨＩＣＩ２の必要値。

Ｃ，６６，０４；　Ｈ，７，１４；　Ｎ、１１．１３％Ｃα）”ｎ　＋５°　（メタノール中　ｃ＝ｏ、ｌ）。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、）：δ＝１．５０−１．９０　（ｍ、４Ｈ）　、２．３０−２．５０　（ｍ、ＩＨＩ　、２．５５−３．１０　（ｍ、１８Ｈ）　、３．１５−３．４０　（ｍ。

２Ｈ）、５．２５　（ｓ、１　１／３Ｈ）、７．０５　（ｓ、ＬＨ）、７．２５　（ｄ、ＩＨ）、７．３０−７．４５　（ｍ、３）（）　、７．６０−７．６５　（ｍ、２Ｈ）　、７．７０　（ｓ、ＩＨ）、この実施例は、の製法を具体的に説明する。

（ＣＨ３ＣＨ２）３Ｎ。

（標題化合物）２−ピリジルトリ＝ｎ−プチルスタンナンおよび５−ブロモ−３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル１−ＩＨ−インドール（製造例３６参照）を、トリ一旦−トリルホスフィン、トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在において、実施例１に記載したものと同様の手順を用いて反応させた。

これによって、標題化合物を得た。

実測値・Ｃ，７５，３７；　Ｈ，６，９３；　Ｎ、１３．６６　；Ｃ＋＊Ｈｚ＋Ｎｓ　・　１／６ＣＨ２ＣＩ２の必要値Ｃ，７５，３４；　Ｈ，７，０４；　Ｎ、１３．７５％’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ，（ＣＤＣｌ２）　δ−１，５０−１，９５（ｍ、４Ｈ）　、２．２０−２．３０　（ｍ、ＩＨ）　、２．４５　（ｓ、３Ｈ）　、２．４５−２．６５　（ｍ、ＬＨ）、２．６５−２．７５　（ｍ、ＩＨ）　、３．１０−３．２５　（ｍ、ＩＨ）　、３．２５−３．３０（ｍ、Ｈ（）　、５．２５　（ｓ、１／３Ｈ）　、７．１０　（ｓ、ＩＨ３，７，２０（ｍ、ＬＨ）、７．４５　（ｄ、ＩＨ）　、　７．７０　（ｄ、ＩＨ）　、７．７５　（ｄ、ＩＨ）　、７．８５　（ｄｄ。

１８）　、８．１０　（ｂｓ、Ｈｌ）　、８．２０　（ｓ、ＩＩＩ）　、８．７０　（ｄ、ＩＨ）。

実施例４８この実施例はの製法を具体的に説明する。

５−メトキシカルボニル−３−ピリジルトリーｎ−プチルスタンナン（製造例４２参照）および５−ブロモ−３−（ｌ−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドール（製造例３６ｔ−照）を、トリーｏ−）リルホスフィン。

トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（旧の存在において、実施例１に記載したものと同様の手順を用いて反応させた。これによって標題化合物を油として得た。不純である生成物を、特性決定することな〈実施例４９の製法に使用した。

実施例４９この実施例は。

の製法を具体的に説明する。

テトラヒドロフラン（０，７ＰＲｌ）中の３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）　−イルメチルｌ　−５−（５−メトキシカルボニル−２−ピリジル）−１Ｈ −インドール（５０＋ｎｇ、　０．１４３ミリモル）（実施例４８参照）を、窒素下でテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＭ溶液ｏ、ｘ２献）およびテトラヒドロフラン（０，３ｔ／ｌ　より成る溶液に添加した。反応物を室温で１時間かくはんし、その後反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの間に分配させた。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥させた（ＮａｚＳ０４）。

溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。このものを、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（８９：１０：１１で溶出させるシリカゲル１−のカラムクロマトグラフィーによって精製して、適当な分画を合わせて、標題化合物を得た（２１ｍｇ、０．０６５ミリモル）。

ＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝３２２　（ＭＨ−Ｎ’Ｈ−Ｎ、Ｍ　Ｒ（Ｄａ−ＤＭＳＯ）： δ＝１．５０−１．９０．２．２０−２．６０（ｍ、溶媒によってかくされた積算）　、４．６０　（ｓ、ｓ、２Ｈ）　、５．３５　（ｂｓ。

ＬＨ）、７．２５　（ｓ、ＩＨ）、７．３５　（ｄ、ＬＨ）、７．４５　（ｄ、ＬＨ）、７．８０　（ｓ、ＩＨ）、７．９５　（ｓ、ＬＨ）、８．４０　（ｓ、ＩＨ）、８．７５　（ｓ、ＩＨ）。

実　施　例　５０ないし５５下記の実施例は、適当なスタンナンおよび５−ブロモ−３−（１−メチル−ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドール（製造例３６紗照）から、実施例１に記載したものと同様の手順を用いて製造した。

実施例５にの実施例は３−（ｌ−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−５−（３−ピリジル） −ＩＨ−インドールの製法を具体的に説明する。

（標題化合物）Ｎ２下でかくはんしたトルエン（１０ｍ／）中の５−ブロモ−３−（ｌ−メチル −ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドール（８４７ｍｇ、２．８９ミリモル）　（製造例３６参照）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（１１６ｍｇ、　０．　ｌ　Ｏミリモル）の溶液に、室温で順次、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（６４ｍｇ）、ナトリウムエトキシドエタノール溶液（０，５１４ｇ、エタノール２．８Ｒ／中ナトリウムエトキシド７．５５ミリモル）およびジエチル（３−ピリジル）ボラン（０，２９４ｇ、２．００ミリモル）（製造例４９参照）を加えた。反応物を２時間還流させ、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの■　ｌ混合物で洗浄した。

有機層を乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、溶媒を減圧除去して、粗生成物を得た。これを、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（８９：１０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、適当な分画を合わせて、標題化合物を得た（３００ｍｇ）実測値　Ｃ，７５，０２；　１１．７．３６；　Ｎ、１３．５２；Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、、３１５Ｈ２０の必要値　Ｃ，７５，５２；Ｈ，７，４０；Ｎ、１３．９１％’Ｈ−Ｎ、Ｍ　Ｒ，（ＣＤＣＩ、ｌ　：δ−１，５０−２，１５（ｍ、　５．２Ｉ（）　、　２．２５−２．４０　（ｍ、ＩＨ）　、２．４７　（ｓ、３Ｈ１，２，５０−２，７０（ｍ、ＬＨ）、２．７０−２．８０　（ｍ、ＬＨ）　、３．１５−３．３５　（ｍ、２Ｈ）　、７．１５　（ｓ、ＬＨ）、７．３０−７．５０　（ｍ、３ｌ −Ｉｊ　、７．８０　（ｓ、ＩＨ）　、７．９５　（ｄ、ＩＨ）、８．２５　（ｂｓ、ＩＨ）、８．５５　（ｄ、１）（）、８．９０　（ｓ、１ｍ。

実施例５７この実施例はの製法をＩＬ体的に説明する。

５−ブロモ−３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドール（製造例３６参照）およジエチル（４−ピリジル）ボラン（製造例５０参照）を、ナトリウムエトキシド、臭化■−ブチルアンモニウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）の存在にといて、実施例５６のものと同様の手順を用いて反応させた。これによって標題化合物を得た。

実測値：Ｃ，７５，７７：　ＥＩ、７．１６；　Ｎ、１３．７８％。

Ｃ＋ｏｌ−Ｌ＋Ｎｔ　、１／８ＣＨ２ＣＩ２の必要値Ｃ，７６，０６；　Ｈ，７，０９；　Ｎ、１３．９１％’ＨＮ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ＋３）　δ＝１．５０− １．９０　（ｍ、４Ｈ）　、２．２０−２．３０　（ｍ、ＩＩ（ｌ　、２．５０　（ｓ、３Ｈ）　、２．４０−２．５５　（ｍ、ＩＨ）、３．１０−３．３０　（ｍ、２ｌ−Ｉ）　、５．３０　（ｓ、　１／４　Ｈ）　、７．１０　（ｓ、１ｍ、７．４５　（ｄ、ＩＨ）　、７．５０　（ｄ、ＬＨ）　、７．６０　（ｄ、２Ｈ）、７．９０　（ｓ。

ＩＨ）　、８．２５　（ｂｓ、ＩＨＩ　、８．６５　（ｄ、２Ｈ）この実施例はの製法を具体的に説明する。

（標題化合物） ■−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−Ｎ−メチルカルバモイル−３＝ピリジル）　−Ｌ−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−インドール（８８ｍｇ、　０．２０ミリモル）（９ｌ造例５３参照）をトリフルオロ酢酸（２，０ａ／）に溶解させ、反応物を室温で１Ｉ２時間かくはんし、続いて還流温度で１Ｉ２時間かくはんした。次に反応物を室温まで冷却し、トリフルオロ酢酸を減圧蒸発によって除去し、続いてジクロロメタンと共沸させた。残留物を酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させた。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて乾燥させた（ＮａｚＳＯ＋　）。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。

これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、適当な分画を合わせて、標題化合物を得た（３０ｍｇ）。

実測値　Ｃ，７０，８１；　Ｈ，６，７８；　Ｎ、１５．３２；Ｃ２１Ｈ２，Ｎ、０．１／８ＣＨ２ＣＩｚの必要値：Ｃ，７０，６６；　Ｈ，６，８１；　Ｎ、１５．６１％。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ、Ｒ（ＣＤＣ１，）　：δ＝１．５０−１．９５　（ｍ、４Ｈ）　、２．２０−２．３５　（ｍ、ＩＨ）　、２．４７　（ｓ、３Ｈ）　、２．４５ −２．６５　（ｍ、ＬＨ）、２．６５−２゜７５　（ｍ、ＬＨ）、３．０７　（ｓ、ｓ、３Ｈ）　、３．１０−３．３０　（ｍ。

２Ｈ）　、５．３０　（ｓ、　ｌ／４　Ｈ／）　、７．１０　（ｓ、ＩＨ）　、７．４０−７．５０　（ｍ、２Ｈ）、７．８５　（ｓ、ＩＨ）、８．２０　（ｓ、ＩＨ）、８．３７　（ｓ、ＩＨ）、８．９０（ｓ、ＩＨ）　、９．００　（ｓ、ＩＨＩ　。

実施例５９この実施例は５−　（６−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−２−ピリジル）　−３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドールの製法を具体的に説明する。

１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（６−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル− ２−ピリジル）　−３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−インドール＜ｅｎ造例５４参照）を、実施例５８に記載したものと同様の手順を用いてトリフルオロ酢酸と反応させた。これによって標題化合物を得た。

実測値・Ｃ，７０，９１；　ｌ（，７，３６；　Ｎ、１４．４７；Ｃ２２Ｈ，、ａＮ、０．１／８ＣＨ３ＣＩ（２０，ＣＣｌ−１８，１／２Ｉ−１２０の必要値：Ｃ，７０，６５；　Ｈ，７，３８；　Ｎ、１４．６５％。

’ＨＮ、Ｍ、Ｒ，（Ｄ８　ＤＭＳＯ）：δ＝１．１５　（ｔ、　３／８　Ｈ）　、１．３５−１．７５　（ｍ、５Ｈ）　、１．０５　（ｓ、　３／８　Ｈ３，２，３５（ｓ、３Ｈ）　、２．２０−２．６５（ｍ、溶媒によってかくされた積算）　、２．８０−３．　ｌ　Ｏ（ｍ、２Ｈ）、３．００　（ｓ、３Ｈ１，３，０５（ｓ、３Ｈ）　、３．９７　（Ｑ、　ｌ／４Ｈ）　、７．１７　（ｓ。

１ｍ　、７．３０−７．５０　（ｍ、２Ｈ）　、７．７７　（ｄ、ＩＨ）　、７．９０　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．９５　（ｄ、ＩＨ）　、８．２０　（ｓ、ＬＨ）実施例６０この実施例は・の製法を具体的に説明する。

ＣＨ３ＣＮ　、罰−Ｔｌ）３Ｐ（Ｃ２１（５）３Ｎ（標題化合物）（５−ピリミジニル）−トリーｎ−プチルスタンナン（製造例４５１照）および５−ブロモ−３−（１−シクロプロピルメチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル１−１−インドール（製造例５６参照）を、酢酸パラジウム（旧　［Ｐｄ（ＯＡＣ）２：ｌ　、）り一旦−トリルホスフィン〔（旦−ＴＩ）３Ｐ）およびトリエチルアミン（（Ｃ，ＩＬ）、Ｎ）の存在において実施例１に記載したものと同様の手順を用いて反応させた。これによって標題化合物を得た。

実測値：Ｃ，７３，７２；　Ｈ，７，５３；　Ｎ、１５．８４；Ｃ２，Ｈ□、Ｎ、、ｌ／８ＣＨ，ＣＩ　２．１／８Ｈ２０の必要値。

Ｃ，７３，４７；　Ｈ，７，１５；　Ｎ、１６．２３％。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、）：δ＝０．１０−０．２０　（ｍ、２Ｈ）　、０．４０−〇、６０　（ｍ、２）ｔ）　、０．９０−１．０５　（ｍ、１ｍ　、１．４０−１．９０　（ｍ、４１／４　Ｈｊ　、２．００−２．１５　（ｍ、ＩＨ）　、２．２０−２．４０　（ｍ、ＩＨ）　、２．６５−３．１０　（ｍ、２Ｈ）　、２．００−３．００　（ｍ、ＩＨ）　、３．１５−３．３０　（ｍ、ＬＨ）　、３．４０−３．５５　（ｍ、ＩＨ）　、５．２５　（ｓ、　ｌ／４１Ｈ）　、７．１５　（ｂｓ。

ＩＨ）、７．３７　（ｄ、ＩＨ）、７．４５　（ｄ、ＩＨ）、７．６８　（ｓ、ＩＨ）、８．２０　（ｂｓ、ＩＨ）　、９．００　（ｓ、２ｍ、９．１０　（ｓ、ＬＨ）実施例６１この実施例は− の製法を具体的に説明する。

（標題化合物）５−カルバモイル−３−ピリジルトリ＝ｎ−プチルスタンナン（製造例４３参照）および５−ブロモー３−　（１−シクロプロピルメチルピロリジン−２（Ｒ） −イルメチル）−ＬＨ−インドール（製造例５６参照）を、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリ一旦−トリルホスフィンおよびトリエチルアミンの存在において実施例１に記載したものと同様の手順を用いて反応させた。これによって標題化合物を得た。

実測値：Ｃ，７１，５６；　Ｈ，７，１３；　Ｎ、１３．７２゜Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４０．３／１６ＧＨｚＣＩ２の必要値：Ｃ，７１，３３；　Ｈ，６，８１；　Ｎ、１４．３５％。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｄ、−ＤＭＳＯ）：δ＝０．１０−０．２０　（ｍ、２Ｈ）、０．３５−０．５５　（ｍ、２Ｈ）　、０．８０−０．９５　（ｍ、ＩＨ）　、１．４０−１．７５（ｍ、４Ｈ）　、１．９０−２．０５　（ｍ、ＩＨ）　、２．０５−２．２５　（ｍ、ＩＨ）、２．４０−２．６０　（ｍ、溶媒によってかくされた積算）　、２．８０−２．９０　（ｍ、ＩＨ）、３．０５−３、ｌ　５　（ｍ、ＩＨＩ　、３．１５−３．５０　（ｍ、溶媒によってかくされたｌｔｌ’ｆｌ）　、５．７０　（ｓ、　３／８　Ｈ）　、７．２０　（ｓ、ＩＨ）　、７．４０−７．４２　（ｍ。

２Ｈ）　、７．６０　（ｂｓ、１１（）　、７．８７　（ｓ、ＩＨ／）　、８．２５　（ｂｓ、ＩＨ）、８．４０　（ｍ、ＩＨ）　、８．９０　（ｄ、ＩＨ）　、９．００　（ｄ、ＩＨ）。

実施例６２この実施例はの製法を具体的に説明する。

（標題化合物）テトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ｎ−Ｂｕ４ＮＦ）の溶液（１，１５Ｍ１．１Ｍ溶液、１．１５ミリモル）を、窒素下で一度に、テトラヒドロフラン（３，０ｄ）中の５−（３−メトキシカルボニル−２−ピリジル）−３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１−）リイソブロピルシリルインドール（３７０ｍｇ、　０．７３０ミリモル）（ｇｉ造例６０参照）の溶液に添加した。反応を１５分後に停止させて、溶媒な減圧除去した。残留物を酢酸エチルに溶解させて得られる溶液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏｔ　）　、溶奴を減圧除去した。残留物を、シリカゲル」−のカラムクロマトグラフィーによって精製し、適当な分画を合わせて、標題化合物（２００ｍｇ）を透明な油として得た。

実測値：Ｃ，７０，６４；　Ｈ，６，９９；　Ｎ、１１．７２゜Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０２．１／２Ｈ，Ｏの必要値・Ｃ，７０，３６；　Ｈ，６，７５；　Ｎ、１１．７２％。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｘ　）　δ＝１．５０−１．り５　（ｍ、５Ｈ）　、２．１２−２．２５　（ｍ、ＬＨ）　、２．４５−２．６０　（ｍ、ＩＨ）　、２．５０　（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．８０　（ｍ、１ｉＩ＋　、３．１０−３．２０　（ｍ、ＬＨ）　、３．２０−３．３５（ｍ、ＩＨ）　、４．０５　（ｓ、３Ｈ）　、７．０５　（ｓ、１ｌ−Ｉ）　、７．４５　（ｄ、ＩＨ）、７．８５−８．０２　（ｍ、４Ｈ）　、８．１０　（ｍｓ、ＩＨ）　、８．３０　（ｓ、ＬＨ）。

実施例６３この実施例はの製法を具体的に説明する。

（標題化合物）テトラヒドロフラン（２，５＋＋＋７）中の５−（３−メトキシカルボニル−２ −ピリジル）−３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−ＬＨ− インドール（３９３ｍｇ、１．０７３ミリモル）　（実施例６２参照）の溶液をかくはんしながら、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１０，ＯｔＺ　ＴＨＦ中の３５．９　ｍｇのＬ　ｉＡ　Ｉ　Ｈ４）を含むフラスコに滴加した。反応物を２４時間かくはんし、そこで反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、そして水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）溶奴を減圧除去した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：　１０　：０．７）で溶出させるシリカゲル」二のカラムクロマトグラフィーによって精製し、適当な分画を合わせて蒸発させて、標題化合物を白色泡沫として得た（２９８＋＋＋ｇ）実測値　Ｃ，７１，５５；　Ｈ，６，９３；　Ｎ、１２．２０Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３０．１１５ＣＨ２ＣＩ２の必要値：Ｃ，７１，７０；　Ｉ−（、６，ｉ）７：　Ｎ、１２．４２％（ａ：］　２ｆｉ、　＋　５１°　（ＭｃＯＨ中　ｃ＝０．１）。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ２）：δ＝１．５５−２．００　（ｍ、４Ｈ）　、２．４０−２．８０　（ｍ、ＩＨ）　、２．５０　（ｓ、３Ｈ）　、２．５０ −２．７０　（ｍ、ＬＨ）　、２゜７０−２．８５　（ｍ、ＩＨ）　、３．１８ −３．３５　（ｍ、２Ｈ）　、４．８２　（ｓ、２Ｈ）、５．２５　（ｓ、　２１５Ｈ）　、７．０５−７．１２　（ｍ、２Ｈ）　、７．４５　（ｄ、ＬＨ）　、７゜６２−７．８０　（ｍ、２Ｈ）　、７．８８　（ｄ、ＬＨ）　、８．２０ −８．３０　（ｍ、２Ｈ）実施例６４この実施例はの製法を具体的に説明する。

実施例６２に記載したものと同様の手順を用いて、５−（５−力ｌレノ（モイｌレー２−チェチル）−３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチルトリイソプロピル−シリルインドール（製造例６１参照）をテトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−」−ブチル−アンモニウムと反応させた。これζこよって標題化合物をオフ−ホワイトの泡沫として得た。

実測値：Ｃ，　６４．９３；　Ｈ．　６．３３；　Ｎ，　１１．６０。

Ｃ＋ｏＨｚ＋Ｎ３０Ｓ．３／１６ＣＨｚＣ１□の必要値・Ｃ．６４．８４；　Ｈ，６．０６；　Ｎ．１１．８２％’Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．　（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ＝１．４０−１．８０　（ｍ，　４Ｈ）、２、０５−２．２０　（ｍ．　ｌＨ）、２．３５　（ｓ，　３Ｈ）　、２．４０−２．７０　（ｍ，溶媒によってかくされた積Ｗ）　、２．９０−３．１　５　（ｍ，　２Ｈ）　、５．７５　（ｓ，　３／８Ｈ）、７、１５　（ｓ，　ＩＨ）　、７．２５−７．４０　（ｍ，　４Ｈ）　、７．７０　（ｄ，　ＬＨ）　、７．８０　（ｓ．ＩＨＩ　、７．９０　（ｂｓ．ＩＨ）、１０．９５　（ｂｓ，ＩＨ）。

実施例６５この実施例は５−（５−メトキシカルホモ乞二芙ニア’ＪＪｌ／）二Ｊ二二り二−４４−ｋｋｉ−り２乞−２（Ｒ）　−イルメチル＋ｉＨーインドールの製法を具体的に説明する。

実施例６２に記載したものと同様の手順を用いて、５−（５−メトキシカルボニル−２−フリル）−３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１ −トリイソプロとルーシリルインドール（製造例６２参照）をテトラヒドロフラン中のフッ化テトラ一旦−ブチルアンモニウムと反応させた。これによって標題化合物を泡沫として得た。

実測値・Ｃ，７０，７４；　）Ｉ、　６．５２　；　Ｎ、　８．４７Ｃ＝ｏＨ２２Ｎ−０３の必要値：Ｃ，７０，９８；　Ｈ，６，５２；　Ｎ、８．２８％’Ｈ −Ｎ、Ｍ　Ｒ，（ＣＤＣｌ２）：δ＝１．４５−１．９０　（ｍ、４Ｈ）　、２．１５−２．２５　（ｍ、ＩＨ）　、２．５０　（ｓ、３Ｈ）　、２．４５−２．７０　（ｍ、２Ｈ）　、３゜１０−３．２５　（ｍ、２Ｈ）、３．９２　（ｓ、３Ｈ）　、６．７０　（ｄ、ＩＨ）　、７．１０（ｓ、ＩＨ）　、７．１８− ７．２５　（ｍ、溶媒によってかくされた積算１．７．４０（ｄ、ＩＨ）、７．６２　（ｄ、ＬＨ）、８．００　（ｓ、ＩＨ）、８．１０　（ｂｓ、ＩＨ）実施例６にの実施例はの製法を具体的に説明する。

実施例６３に記載したものと同様の手順を用いて、５−　（５−メトキシカルボニル−２−フリル）−３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）− １Ｈ−インドール（実施例６５参照）をテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムと反応させた。これによって標題化合物を得た。

実測値　Ｃ，７０，５９；　Ｈ，６，８１；　Ｎ、　８．４１Ｃ１ｄ（ｚｚＮｚｏ□　３／１６ＣＨ２Ｃ１２の必要値Ｃ，７０，６２；　ｆＩ、　６．９１；　Ｎ、　８．５９％。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ＋、）：δ＝１．５０−２．１０　（ｍ、４Ｈ）　、２．１８−２．３２　（ｍ、ＩＨ）　、２．５０　（ｓ、３Ｈ）　、２．５０ −２．５５　（ｍ、ＩＨ）　、２゜６０−２．８０　（ｍ、ＬＨ）　、３．１０ −３．３０　（ｍ、２Ｈ）　、４．８０　（ｓ、２Ｈ）、５．３０　（ｓ、　３／８Ｈ）　、６．４０　（ｄ、ＩＨ）　、６．５０　（ｄ、ＩＨ）　、７．０２　（ｓ。

ＩＨ）、７．３２　（ｄ、ＩＨ）、７．５０　（ｄ、ＩＨ）、７．９０　（ｓ、ＩＨ）、８．０２　（ｂｓ、ＬＨ）実施例６７本発明の化合物の”５−ＨＴＩ一様”レセプタ作用薬活性の試験管内評価は、これらが分離した犬の伏在静脈ストリップを収縮させることにおいてスマトリブタンを模擬する程度を試験することによって実施する〔ビー・ピー・エイ・ハンフリー（Ｐ、　Ｐ、＾、　ｌｌｕｍｐｈｒｃｙ）外、Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１９８８．　９４．　１１２３〕、この効果は公知の５−ＨＴ拮抗物質であるメチオテビンによって遮断することができる。スマトリブタンは片頭痛の治療に有用であることが公知であり、麻酔をかけた犬における頚動脈血管抵抗の選択的増大と結果としての頚動脈動脈血流の減少とを生じる。このことがその有効性の基礎であることが示唆された〔下記の表は犬の分離した伏在静脈ストリップに関する一連の本発明の化合物の試験管内活性を示す。

ＥＣ，。は、それによって起こる最大収縮の５０％をひき起こす化合物の濃度を表わす。

表下記の製造例は、先の実施例に使用した出発物質の製法を具体的に説明する：■ 二凡−Ｎ二乞ス±−にグルが千３！にス五三沙１」−−プチルスタンナン無水アセトニトリル（４０ｗＬｌ）中の３−ブロモ−Ｎ、　Ｎ−ジメチルベンズアミド（２，７４ｇ、１２．０１　ミ’Ｊ％ル）　、）！Ｊ−ｏ−）！ＪルｔＸ７４：ｚ　（９１３Ｑ＋ｍｇ。

３．１５ミリモル）、酢酸パラジウム（旧　（１２０ｍｇ、０．５４ミリモル）、トリエチルアミン（３，２０１Ｌ１．　２２．９６ミリモル）およびヘキサ− ｎ−プチルジスタンナン（６，９６ｇ、　４．６１Ｌ／、１２．００ミリモル）の混合物を、窒素下で１８時間加熱して還流させた。次に反応混合物を減圧蒸発させて、ジクロロメタン（２５−）を添加した。得られた溶液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＮａｚＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、最初にトリー〇−）リルホスフィンおよび未反応のヘキサブチルジスタンナンが溶出するまでヘキサンで溶出させ、次にヘキサン／酢酸エチル（１１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトダラフィーによって精製し、適当な分画を合わせて蒸発させた後、標題化合物を淡褐色油として得た、（１，９０ｇ）。

実測値・Ｃ，５７，３９；　Ｈ，８，４１；　Ｎ、　３．０４　。

Ｃ！　、Ｈ−、Ｎ０５ｎの必要値：Ｃ，５７，５６；　Ｈ，８，５１；　Ｎ、３．２０％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝０．９０　（ｔ、９Ｈ）　、１．０５　（ｔ、６Ｈ）、１．３０　（ｍ、６Ｈ）、１．５２　（ｒｔ＋、６Ｈ１，２，９５（ｓ、３Ｈ）、３．１２　（ｓ。

３Ｈ）、７．３０−７．３８　（ｍ、２Ｈ）　、７．４０−７．５５　（ｍ、２Ｈ）　ｐｐｍ製　造　例　２ないし３４出発物質として適当な置換ブロモ−またはヨードベンゼン類を使用し、製造例１の方法と同様の方法によって、下表に示す製造例のスタンナン誘導体を製造した。

これらの誘導体は、一般式、− Ｒ５ｎ　１（Ｃ１１ｚｈＣＩＬＩｔをイｊする。

調製例３５無水ジクロロメタン（２ｔ／）に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた液中に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−プロリン（１，０ｇ）を溶解した液に攪拌しながら塩化オキサリル（０，５Ｍ！＞を加え、得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。溶液を減圧で蒸発させ、残留溶剤を高真空で除去して、Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｄ−プロリンの酸塩化物を得た。

別のフラスコ中で、無水ジエチルエーテル（１８ｍ１７）に５−ブロモインドール（０，７５ｇ＋を溶解した液に、攪拌しながら臭化エチルマグネシウム溶液（３Ｍジエチルエーテル中の溶液１．４ｔ／）を１滴ずつ５分間かけて添加した。

混合物は室温で１０分攪拌し、２時間還流加熱後、−３０℃に冷却した。無水ジエチルエーテル（４ミリに溶解した前記のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ− プロリン酸塩化物溶液を次に攪拌しながら１滴ずつ加えて、攪拌をさらに１時間続けた。

ジエチルエーテル（１２，５＋ａ／）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（６，５ｄ）を加えて反応物を室温まて暖めた。攪拌をさらに１０分続けて、混合物を濾過した。

固形物を酢酸エチルで洗い、濾液および洗液を集めて、水で洗い、さらに食塩水で洗って乾燥した（ＭｇＳＯ，）。溶剤を蒸発させて得た油状物を、シリカゲルを吸着剤とするクロマトグラフにかけた。酢酸エチルで溶離させ、適当な両分を合わせて、蒸発させた後標記化合物を発泡物として得た（０．８２ｇ）。

実測値　Ｃ，５８，８５％；Ｈ，４，５１％；Ｎ、６．３８％Ｃ，，Ｈ，＝ＢｒＮ＝０３の理論値Ｃ，５９，０２０６；　Ｈ，４，４８％；Ｎ、６．５６％。

ＬＲＭＳ、ｍｚ”ｚ　（相対強度１−４２８　ｃＭ＋　”Ｂｒ付加）　（５）、４２６［Ｍ＋　”Ｂｒ付加）（５）、２２４　（１９）、２２２　（２１）、２０４　（６２）。

１６０　（６８）、９１　（１００１３−（１−ヘンシルオキシカルボニルピロリジン−２（Ｒ）−イルカルボニル） −５−ブロモ−１Ｈ−インドール４０．６７ｇ、１．５７ミリモル）　（調製例３５参照）を無水テトラヒドロフラン（２０ｓｔ／）に溶解し、室温ドの、窒素雰囲気中で水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液；１，２ｉｌ／、２４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、１６時間還流加熱後、室温に冷却した。２Ｎ塩酸（１０ｕ／１を１滴ずつ加えた後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配させた。分離した（７機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２１ｉ８１）および食塩水（１回）で洗って乾燥しくＮａ２５Ｏ４）　、減圧蒸発させて無色の油状物を得た。シリカゲルを吸着剤とするカラムクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンで溶離させて精製し、標記化合物を油状物として得た（０．３２ｇ）。

実測値・Ｃ，５９，９４％；）（，５，０７％；Ｎ、６．５８％。

Ｃｚ＋Ｈｚ＋ＢｒＮ２０ｚ　１／１０ＣＨ２ＣＩ２の理論値：Ｃ，６０，０８％ｌ　Ｈ，５，０７％；Ｎ、６．６４％。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３３（２つの回転異性体の混合物として存在する化合物に一致する）　δ−１，６３−１，９０（ｍ、４Ｈ）　、２．６０−２．８２　（ｍ。

ＩＨ）　、３．１０−３．２８　（ｍ、ＩＨＩ　、３．３０−３．５４　（ｍ、２Ｉ−Ｉ）　、４．１８（ｍ、　ＩＨ）　、５．１．５−５．２５　（ｍ、　２Ｈ１，５，３０（ｓ、　１１５　Ｈ）　、６．９０および６．９５　（ｓ、ｓ、ＩＨ）　、７．０５−７．５０　（ｍ、　７Ｈ）　、７．７０および７．８５　（ｓ、ｓ、ＩＩ（ｌ　、８．２５　（ｂｓ、ＩＨ）無水テトラヒドロフラン（２０ＩＩＬ／ｌ中に３＝（ｌ−ヘンシルオキシカルボニルピロリジン−２（Ｒ）− イルカルボニル）−５−プロモーＩＨ−インドール（１゜０４ｇ）　（調製例３５参照）を溶解した液を無水テトラヒドロフラン（１５ａ／）中に水素化アルミニウムリチウム（０，２７ｇ＋を懸濁させた液に、室温下の乾燥窒素雰囲気中で、攪拌しながら１滴ずつ加えた。混合物を攪拌しながら１８時間還流加熱冷却した。補足的な水素化アルミニウムリチウム（５０ｍｇ）を加えて、混合物をさらに３時間還流加熱した。混合物を再び冷却して、水素化アルミニウムリチウム（４０ｍｇ）を加え、混合物をさらに１８時間、還流下で加熱した。混合物を冷却して、注意しつつ攪拌しなから水（０，４４＋ａ／）を加え、次いで２０％水酸化ナトリウム水溶？＆（０４４Ｉ１１／）を加え、さらに水（１，３３ａ／）を加えた。

混合物を酢酸エチルで希釈し、セルロース系濾過助剤を用いて濾過した。濾液を水で洗い、次に食塩水で洗って乾燥した（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏａ　）。溶剤を蒸発させて得た油状物をシリカゲルを吸着剤とするクロマトグラフにかけた。ジクロロメタン、・エタノール／濃アンモニア水（９０１１０：０．５）で溶離させ、適当な両分を合わせて蒸発させた後、標記化合物を固形物として得た（０．５１ｇ）。少量の試料をジクロロメタン・′ヘキサンで再結晶させたく融点１３７ −１４０℃）。

実測値　Ｃ，５６，６５％：Ｈ，５，６９％；Ｎ、９．２３％ＣＩＩＨＨＮ２Ｂｒ、０．２’、）Ｈ２Ｏの理論値Ｃ，５６，４８％；Ｈ，５，９３％；Ｎ、９．４１％’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ−１，３８−１，７３（ｍ、４Ｈ）　、２．０９ＩＨ）　、１１．０５　（ｂｒ　ｓ、ＩＩＩ）　ｔ）ｐｍ。

［ａ）　２′ｎ　＝→−６２°　（濃度−メタノール中０．１０）イルフェニルトリー■−ブチルスタナン（調製例１３参照）　（１，３１５ｇ、　３．００　ミ’）％ｔＶ）　、）’Ｊ　−、ｏ−）’Ｊル＊２フィン（２４０ｍｇ、　０．７８８　ミ’Ｊ％ル）、酢酸パラジウム（ｌｌ）　（３０ｍｇ、ｏ、１３４ミリモル）、トリエチ！げミン（０゜８０ｍ１１５．７４ミリモル）および３−　（１−ヘンシルオキシカルボニルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−５−ブロモ−ＩＨ−インドール（１，１２４ｇ、２゜７２ミリモル）　（調製例３５Ｂ参照）の混合物を、共に反応させた。これによって、標記化合物を淡黄色発泡体として得た（４８２ｍｇ）。

実測値　Ｃ，７２，４７％；　Ｈ，６，２１！ｌｆｉ；　Ｎ、　８．１０％Ｃ３０１１３１Ｎ３０．、１／４　Ｃｌｌ２Ｃｒ　ｚの理論値：Ｃ，７２，２６％；Ｈ，６，３１％；Ｎ、８．３６％〔α）”、＝−２８°　（濃度＝メタノール中　０．１）’Ｈ−Ｎ　Ｍ、Ｒ（ＣＤＣｌ２）　（２つの回転異性体として存在する化合物に一致する）・δ＝１．６０−２．００　（ｍ、４Ｈ）　、２．７０− ２．９０　（ｍ、ＩＨ）、２．９０−３．５５　（ｍ、８１（）　、４．２０− ４．３０　（ｍ、ＩＨ）　、５．１０−５．３０（ｍ、２Ｈ）　、５．３０　（ｓ、　ｌ／２　Ｈ）　、６．９５．７．１０　（ｓ、ｓ、ＩＨ）　、７．１５− ７．３０（ｍ、総体的に溶剤のために不鮮明）　、７．３０−７．５０　（ｍ、８Ｈ）、７．５０−７．７５　（ｍ、２Ｈ）　、７．８０．７．９５　（ｓ、ｓ、ＩＨ）　、８．２５　（ｓ。

ＩＨ）調製例３８３−　（１−ヘンシルオキシカルボニルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）− ５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−インドール実施例１に述べた手順と同様の手順を用い、トリーｏ−１リルホスフイン、トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（１１）の存在下で、３−ヒドロキシメチルフェニルトリーｎ− ブチルスタナン（２，０１６ｇ、５．０フロミリモル）　（調製例２５参照）および３−（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル） −５−ブロモ−ＩＨ−インドール（１，９０２ｇ、４．６０２ミリモル）　（調製例３５Ｂ参照）と共に反応させた。これにより、標記化合物を白色発泡体として得た（１．０５ｇ１゜実測値　Ｃ，７５，５８％；Ｈ，６，５１％；Ｎ、５．８８％Ｃ２，Ｈ２，Ｎ、０３．ｌ／２ＣＩ□ＣＩ２の理論値Ｃ，７５，３６％；Ｉ１．６．３４％；Ｎ、６．２６％（（Ｚ：ｌ　”、　＝−２２°　（濃度−メタノール中０．１）’Ｈ −Ｎ　Ｍ　Ｒ，（ＣＤＣｌ３３　（２つの回転異性体として存在する化合物に一致する）　δ−１，６５−２，００（ｍ、４Ｈ）　、２．５０　（ｓ、ＩＨ）　、２．８０−２．９０　（ｍ、ＩＨ）　、３．１５−３．３０　（ｍ、ＩＨ）　、３．３０−３．５５　（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．３０　（ｍ、ＩＨ）、４．７０−４．８０　（ｍ、ＩＩ■）、５．１０−５．３０（ｍ、　２１／６　Ｈ）　、６．９５．７．００　（ｓ、　ｓ、　ＩＨ）　、７．００−７．７０　（ｍ、総体的に溶剤のために不鮮明）　、７．８０．８．００　（ｓ、ｓ、ＩＨ）　、８．１０　（ｓ。

トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（１１）の存在下で、４−ヒドロキシメチルフェニルトリーｎ−プチルスタンナン（１，００８ｇ、２．５３８ミリモル）（調製例２４参照）および３−（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン− ２（Ｒ）−イルメチル）−５−プロモーＩＨ−インドール（０，９５１ｇ、２．３０１ミリモル）　（調製例３５Ｂ参照）を共に反応させた。これによって標記化合物を白色発泡体として得た（４５０ｍｇ）。

実測値：Ｃ，７４，６１％；Ｈ，６，４９％；Ｎ、５．６３％Ｃ２５Ｈ２ａＮ２０３．３／２０ＣＩ（３Ｃ）−１２０ＣＯＣＨ３，１／ｌ０ｃ）Ｉ２Ｃ１□の理論値Ｃ，７４，５７％；Ｈ，６，４３％；Ｎ、６．０２％’Ｈ−Ｎ、　Ｍ、Ｒｏ　（ＣＤＣｌ２）　（２つの回転異性体として存在する化合物に一致する）・δ ＝１．３０　（ｔ、　３／ｌ０Ｈ）　、１．４５−２．００　（ｍ、４９／２０Ｈ）、２．６５−２．９５　（ｍ、ＩＨ）　、３．１５−３．５５　（ｍ、３９／２０Ｈ）　、４．１５−４．３５　（ｍ、ＬＨ）　、４．７０　（ｂｓ、２Ｈ）　、５．１０−５．３０　（ｍ、２１１５　Ｈ）、６．９０．７．００　（ｓ、ｓ、ＩＨ）　、７．０５−７．７５　（ｍ、総体的に溶剤のために不鮮明１．７．８０．７．９５　（ｓ、ｓ、ＩＨ）　、８．２５調製例４０３−（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−５トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（１１）の存在下で、３−カルバモイルフェニルトリーニーブチルスタナン（３，０７６ｇ、　７．５０ミリモル）　（調製例９参照）および３−（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２（Ｒ）−イルメ（ル）　−５−フｏモーｌｌｌ−インＦ−ル（２，８１ｇ、　６．８０ミ！７％ル）　（調製例３５Ｂ参照）を共に反応させた。これによって標記化合物を淡黄色発泡体として得た（９５４ｍｇ＋。

実測値　Ｃ，６８，４５％；　Ｈ，５，９２％；　Ｎ、８．１０％Ｃ２！ｌＨ２，Ｎ３０３．７／１２ＣＨｚＣＩ２の理論値。

Ｃ，６８，２４％；　Ｈ，５，６４９６；　Ｎ、　８．３５％。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ、Ｒ（ＣＤＣｈ）：　（２つの回転異性体として存在する化合物に一致する）：δ＝１．５０−２．０５　（ｍ、４Ｈ）　、２．６５−３．００　（ｍ、ＬＨ）、３．００−３．２０　（ｍ、ＩＨ）　、３．２０−３．５０　（ｍ、２Ｈ）　、４．３０−４．４０（ｍ、ＩＨ）　、５．００−５．３０　（ｍ、４１／６　Ｈ）　、５．４０−５．８０　（ｂｓ、ＩＨ）、７．００−８．１０　（ｍ、総体的に溶剤のために不鮮明）、８．１５．８．２５　（ｓ、ｓ。

ＩＨ）　、８．２０．８．３０　（ｓ、ｓ、ＩＨ）トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（１１）の存在ドで、４−カルバモイルフェニルトリーｎ−ブチルスタナン（１，８３３ｇ、　４．４　Ｇ　Ｏミリモル）　（調製例８参照）および３−（ｌ−へンジルオキシカルポニルビロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−５ −ブロモ−１ｉｔ−インドール（１，６７ｇ、４．０５ミリモル）　（調製例３５Ｂ参照）をＪ（に反応させた。これによって標記化合物を帯黄白色発泡体として得た（５４１■）。

実測値　Ｃ，７１，６４９６：　Ｈ，６，０２％；Ｎ、８．５７％ＣｚｓＨ２７ＮｘＯ３，ｌ／４ＣＨ２Ｃ１２の理論値Ｃ，７１，８４％；Ｉ１．５．８４％；Ｎ、８．８５％。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３１　：　（２つの回転異性体として存在する化合物に一致する）　δ−１，６５−１，９０（ｍ、４Ｈ）　、２．６０−２．９０　（ｍ、ＩＨ）、３．２０−３．５０　（ｍ、３Ｈ）、４．２０−４．３０　（ｍ、ＩＨ）　、５．００−５．３０（ｍ、２１／２　Ｈ）　、５．５５　（ｂｓ、ＩＨ）　、６．１０　（ｂｓ、ＬＨ）　、７．００゜７．０５　（ｓ、ｓ、Ｉｆ（）　、７．１５−７．５０　（ｍ、総体的に溶剤のために不鮮明）、７．６０．７．７０　（ｄ、ｄ、２Ｈ）　、８．００−７．００　（ｍ、３Ｈ）　、８．１０　（ｓ。

１．８／）トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（１１）の存在下で、３−ブロモ−５− メトキシカルボニルピリジンをヘキサ（ｎ−ブチル）ジスタナンと反応させた。

生成物は不純のまま、特性決定をせずに実施例４８の調製に用いた。

調製例４３５−カルバモイル−３−ピリジルトリーｎ−ブチルスタナン調製例１に述べた手順と同様の手順を用いて、トリ一旦−トリルホスフイン。

トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（１１）の存在下で、３−ブロモ−５− カルバモイルピリジンをヘキサ（ｎ−ブチル）ジスタナンと反応させた。これにより標記化合物を得た。

実測値　Ｃ，５２，３０”６：　Ｈ，７，５９９６；　Ｎ、　６．５２９６゜Ｃ１−Ｈ３２Ｎ２０Ｓｎの理論値：Ｃ，５２，５８９６；Ｈ，７，８５％；Ｎ、ａ、ｓｔ％。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ、　Ｒ（ｄｏ　−ＤＭＳＯ）　：δ−０，８５（ｔ、　９Ｈ）　、１．１０　（ｔ。

６Ｈ）　、１．１５−１．３５　（ｍ、　６Ｈ１，１，４５−１，６０（ｍ、　６Ｈ）　、７．５５（ｂｓ、ＩＨ）　、８．１５　（ｂｓ、　ｌＨ）、８．２０　（ｓ、　ＩＨ）　、８．６５　（ｓ、　ＩＨ）　、８．６０　（ｓ、ＩＨＩ　、８．９０　（ｓ、ＬＨ）調　製　例　４４ないし４８適当なブロモ複素環式芳香族出発物質を用いて、調製例１と同様の方法によって下記の表にある調製物のスタナン誘導体を調製した。該誘導体は次の一般式を有する。

Ｒ５ｎ［（ＣＨ，）、ＣＨ，ＩＢ週−１し」明−１１２県±夾−（−３ニーぶ」乏先斤炙柁エーテル（２０ＯＮＬり中に３−ブロモピリジン（１０，０４ｇ、６４ミリモル）を溶解した液に窒素雰囲気中で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液−２５，６＃Ｌ／、６４ミリモル）を小滴として急速に流しながら一４０℃ で添加した。

添加は５分かけて行い、反応温度は全体を通じて一４０℃未満に保った。反応物を一４０℃で２０分攪拌した後、−７０℃に冷却し、そこでジエチルメトキシボランのテトラヒドロフラン中の溶液（１Ｍ溶液６４．０ｍ／、６４ミリモル）を小滴として急速に流しながら５分間かけて添加した。反応温度はこの添加中−６３℃未満に保った。ついで反応物を徐々に室温まで暖め、そこで酢酸エチルで希釈して、食塩水で洗った。（１機層を乾燥しくＮａ２５Ｏ４）　、減圧で溶剤を除去して、粗製物を得た。これをンリカゲルを吸着剤とするカラムクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンに溶離させて精製し、適当な両分を合わせて蒸発させた後、標記化合物を黄色結晶性固体として得た（７．３ｇ）。

実測値　Ｃ，７３，４０％；　Ｈ，９，５３％；Ｎ、８．９２％Ｃ，Ｈ１，ＮＢの理論値：Ｃ，７３，５２％；Ｈ，９，６０％；Ｎ、９．５３％。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ、Ｒ（ＣＤＣＩ、）　δ−０，４０（ｔ、６Ｈ）　、０．５０−０．７５（ｍ、４Ｈ）　、７．１５−７．３０　（ｍ、総体的に溶剤のために不鮮明）、７．５５（ｓ、ＩＨ）　、７．７０　（ｄ、１ｍ　、８．００　（ｄ、ＩＨ）調製例５０ジエチル　４−ピリジル）ボラン調製例４９と同様の手順を用いて、４−ブロモピリジンをまずｎ−ブチル１ノチウムと反応させ、次にジエチルメトキシボランと反応させた。これ１こよって標３己化合物を得、そして特性決定をすることなく使用した。

２−Δ１Ｒ１−二づ！ル　イー１１ル→−一二イー？−十（二ニル−アセトニトリル（４，Ｏｍｊ中に５−ブロモ−３−（１−メチルビロー１ジン−２（Ｒ）− イルメチル１−ＩＨ−インドール（１９９＋ｎｇ、０．６８ミＷノモｌし）　（調製例３６参照）を溶解した液に、アセトニトリル（１，０＋７）中１こジー第三ブチルジカルポネート（２９６ｍｇ、１．３６ミリモル）を溶解した液を攪Ｈ゛シつつＪＪＩ＋えた。

加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、そこで溶剤を減産除去して、粗製物を得た。これをシリカゲルを吸着剤とするカラムクロマトグラフで精製し、適当な両分を合わせた後、標記化合物を得た＋２４０ｍｇ）。

実測値・Ｃ，５６，３７９６；　Ｈ，６，３８％；Ｎ、６．７４％。

Ｃ１５Ｈｚ％Ｎ２ＣｈＢ　ｒ　、　３／１６ＣＬ（２Ｃｌ　２の理論値―Ｃ，５６，３１％；　１１．６．２５％；Ｎ、６．８５％。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ，（ＣＤＣ＋ｉ＋　：δ＝１６５　（ｓ、９Ｈ）　、１．４０ −１．００（ｍ、４Ｈ）　、２．１５−２．３０　（ｍ、ＩＨ）　、２．４５　（ｓ、３Ｈ）　、２．３５−２゜５５　（ｍ、２ｌ−Ｉ）　、２．０５−３．１７　（ｍ、２Ｈ）、５．３０　（ｓ、　３／８　Ｈ）　、７．１５−７．２０４ｍ、２Ｈ）　、７．６５　（ｓ、ＬＨ）　、７．９５　（ｂｓ、ＩＨ）ｋ１４− ル）　−５−ニー（−）　’Ｌ二〇−ニステルスクンニノリ二二仁とＬ二斗：ｌｌ製例１に述べた手順と同様の手順を用い、トリー〇−）リルホスフィン、トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（１１）の存在トで、５−ブロモ−１−（第二ブチルオキシカルボニルｌ　−３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−インドール（調製例５１参照）をヘキサ（ｎ−ブチル）ジスタナンと反応させた。これによって標記化合物を得た。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ，（ＣＤＣ＋、＋＋　δ＝０．８５　（ｔ、ＤＨ）、１．１０　（ｔ、６Ｈ）　、１．１５−１．４０　（ｍ、６）Ｉ）　、１．４０−１．０５　（ｍ、１０Ｈ）　、１．６５（ｓ、９Ｉ−１１，２，１５−２，３０（ｍ、ＩＨ）　、２．５０　（ｓ、３Ｈ）　、２．４０−２゜６５　（ｍ、２ＬＩ）　、３．０５−３．４０　（ｍ、２Ｈ）　、７．３０−７．４５　（ｍ、２Ｈ）、７．６０　（ｓ、ＩＨ）　、８．０５　（ｂｓ、ＩＨ）実施例１に記載した手順と同様の手順を用い、トリ一旦−トリルホスフィン、トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（１１）の存在Ｆで、ｉ（第三ブトキシカルボニルｌ　−ｉ　（１ −メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−５−（トリーｎ−ブチルスタンニル）−インドール（調製例５２参照）を３−ブロモー５−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジンと反応させた。これにより標記化合物を得た。

実測値：Ｃ，６６，８８％；　Ｉｌ、　６．４２％；　Ｎ、１１．６９％。

ＣｚａＨｓｚＮ４０ｓ　、７／２４ＣＩ−Ｉ２ＣＩ□の理論値：Ｃ，６６，７１％；Ｈ，６，９４％；　Ｎ、１１．８４％。

’Ｈ−Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣｌ２　）　：δ＝１．５５−１．９５　（ｍ、　４Ｈ）　、２．２０−２．３５　（ｍ、　ＩＩ−Ｉ）　、２．４５　（ｓ、　３Ｈ）　、２．４０−２．６０　（ｍ、　ＩＨ）、２．６５−２．７５　（ｍ、　ＩＨ）　、３．１０　（ｓ、　ｓ、　３Ｈ）　、３．１０−３．３０　（ｍ。

２Ｈ）　、５．３０　（ｓ、　７／１２Ｈ）　、６．３７　（ｂｓ、ＩＨ）　、７．１０　（ｓ、　ＬＨ）、７．４０−７．５０　（ｍ、　２Ｈ１，７，８５（ｓ、ＩＨ）　、８．２０　（ｓ、ＩＨ）　、８．３７　（ｓ、ＩＨ）、８．８７　（ｓ、ＩＨ）、９．００　（ｓ、ＩＨ）。

調製例５４１（第三ブトキシカルボニル）−５−（６−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（１１）の存在ドで、ｌ−（第三ブトキシカルボニルｌ　−３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−５− （トリーローブチルスタンニル）−インドール（調製例５２参照）を２−ブロモ −６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピリジンと反応させた。これによって標記化合物を得た。

実測値　Ｃ，６８，り４％；Ｉｌ、７．２８％；　Ｎ、１１．４６％。

Ｃ２□ＩＬ、Ｎ、０７　、１／８　ＣＩ−ｒ２ｃ　Ｉ　２の理論値：Ｃ，６８，８５％；　Ｌ（、’７．３０”ｆｉ；　Ｎ、１１．８４９ｏ。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　δ−１，４５−１，９５（ｍ、４Ｈ）　、１．６５（ｓ、９Ｉ−Ｉ）　、２．１７−２．３０　（ｍ、ＩＨ）　、２．４７　（ｓ、３Ｈ）　、２．５０−２゜７０　（ｍ、２Ｈ）　、３．１０−３．３０　（ｍ、２Ｈ）　、３．２０　（ｓ、３Ｉ−（）　、３．２５（ｓ、３Ｈ）　、５．３０　（ｓ、　１／４Ｈ）　、７．４０　（ｓ、ＬＨ）　、７．６０　（ｄ、ＬＨ）、７．７５−７９０　（ｍ、２Ｈ）　、７．９５　（ｄ、ＬＨ）　、８．１５−８．２５　（ｍ、２Ｈ）調製例５５Ｆ國（１づ一田と貝Ｒ止−伊二１−」」二鉛□Ｆ　−ｔｌ、＝ジン−２（Ｒ）− イルメチル）−５−ブロモ−ＩＩＩ−インドールで調製例３５Ｂ参照）　（１０，０ｇ、２４．２ミリモル）に臭化水素／酢酸（３６％爪爪／重量）（１７＋ａ／ｌを１滴ずつ加えた。０℃において５０分後、減圧蒸発により溶媒を除去し残留物をトルエンと共沸させた。得られた油状物をジクロロメタンと２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。分離した水相をジクロロメタンで再抽出し、有機相を集めて乾燥しくＮａｚＳＯｌ）た後減圧蒸発させた。シリカゲルを吸着剤とするカラムクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン：メタノール、０゜８８アンモニア水（９５：５：Ｏないし９５：５・２）でグラジェント溶離を行って精製して、標記化合物を油状物として得た（２．０１ｇ）。

実測値：Ｃ，５４，７５９６；　Ｈ，５，４１％、Ｎ、９．６３％。

Ｃ，＊Ｈ＋−ＢｒＮ２．１１５ＣＨ２ＣＩ２の理論値。

Ｃ，５４，８４％；Ｈ，５，３７％；Ｎ、９．６７％。

［α）”。＝−９°　（濃度＝メタノール中０．１）’Ｈ−Ｎ、Ｍ　Ｒ（ＣＩ）ＣＬＩ　：δ＝１．３５−１．５０　（ｍ、ＩＨ）　、１．６８−１．９８　（ｍ、３Ｈ）　、２．４５　（ｂｓ、ＩＨ）　、２．７２−２．９２　（ｍ、３Ｈ）、２．９６−３．０８　（ｍ、ＩＨ）　、３．２８−３．４３　（ｍ、ＩＨ）　、５．２８　（ｓ、　２１５Ｈ）　、７．０６　（ｓ、ＩＨＩ　、７．１８− ７．２６　（ｍ、２Ｈ）　、？、７２　（ｓ、ＬＨ）、８．５２　（ｂｓ、ＬＨ）標記化合物は、また次の手順により調製した。

Ｂ）　３−（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−５−ブロモ−ＩＨ−インドール（Ｅ製例３５Ｂ参照）　（５，００ｇ、１２．１０ミリモル）をジクロロメタンに溶解して、得られた溶液を室温下の窒素雰囲気中で三フッ化ホウ素エチルエーテル錯化合物（１７，１５ｇ、１４．９に／、１２．１ミリモル）とエタンチオール（２１，４ｇ、２５．５ｄ、３４４ミリモル）との混合物に攪拌しながら１滴ずつ加えた。６８時間後、反応混合物をとベットで１０％炭酸ナトリウム水溶液（５００ｙ＋に加えて、酢酸エチル（３Ｘ４００ｄ）で抽出した。

有機抽出物を合わせて乾燥しくＮａｚＳＯ＋　）　、減圧で溶剤を蒸発させた。

シリカゲルを吸着剤とするカラムクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン：メタノール　０８８０アンモニア水（９０・１０・１）で溶離させて精製し、標記化合物を発泡体として得た（２．１ｇｌ。

実測値：Ｃ，５５，０４％；　Ｈ，５，２９％；Ｎ、９．８３％。

Ｃ＋ｓＨ＋ａＢｒＮ２．３１５０Ｃ）ＩｚＣ１２の理論値・Ｃ，５５，１０％；　Ｈ，５，３５％；Ｎ、９．８３％。

Ｃα’ｌ　”、　＝　−１２°　（濃度＝メタノール中０．１）’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ３　）　δ＝１．３８−１．５０　（ｍ、ＩＨ）　、１．６８− １．９８　（ｍ、３Ｈ１，２，３２（ｂｓ、ＬＨ）　、２．７６−２．９０　（ｍ、３Ｈ）、３．００−３．１０　（ｍ、ＩＨ）　、３．３２−３．４１　（ｍ、１ｍ　、５．３０　（ｓ、　３／２５Ｈ）　、７．０６　（ｓ、ＩＨ）　、７．２２−７．３０　（ｍ、２）１）　、７．７５　（ｓ、ＩＨ）、８．３７　（ｂｓ、ＩＨ）、彪二ｆｆ１（−二仁Ｋｔ矛５−ブロモー３−　（ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１，８４ｇ、６．３ミリモル）　（調製例５５参照）、シクロプロピルメチルプロミド（０，６７Ｒ１，６，９ミリモル）、炭酸ナトリウム（０，７３ｇ、　６．９ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（１，０ｇ、　６．７ミリモル）を１．　２−ジメトキシエタン（ｌｏｔ／）中にて、窒素雰囲気中で１４時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機相をさらに炭酸ナトリウム水溶液で洗い、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）　、減１１：で溶剤を蒸発させた。残留物をシリカゲルを吸着剤とするカラムクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０・０．０５）で溶離させて精製し、標記化合物を発泡体として得た（２．０９ｇ）。

実測値：Ｃ，６１，２２％；　Ｈ，６，４０％；Ｎ、８．３９％。

ＣＩ？Ｈ２１ＢｒＮ２の理論値：Ｃ，６１，２６％；Ｈ，６，３５％；Ｎ、８．４１％。

［ａ］　”ｏ　＝＋　７２°　（濃度＝メタノール中０．１）’Ｈ−Ｎ　Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、）　δ＝Ｏ，１２−０，２０（ｍ、２Ｈ）　、０．５０−０．５８　（ｍ、２ＩＩ）　、０．！１２−１．０８　（ｍ、ＩＩ（）　、１．５０− １．９２　（ｍ、４Ｈ）　、１．９８−２．０８　（ｍ、ＩＨ）、２．２０−２．３０　（ｍ、ＬＨ）　、２．５５−２゜６８　（ｍ、２Ｈ）　、　２．９０− ２．９８　（ｍ、ＩＨ）　、３．０８−３．１８　（ｍ、ＩＨ）、３．３８−３．５０　（ｍ、Ｈｌ）　、７．０４　（ｓ、ＩＨ）　、７．２０−７．２８　（ｍ、２Ｈ）、７．７０　（ｓ、ＩＨ）　、８．１０　（ｂｓ、ＬＨ）チル　−１ −インド二次５−ブロモ−３−（ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドール（３，２０ｇ、１１．５ミリモル）　（調製例５５参照）、ｌ−ブロモー２−メトキシエタン（１，６７ｇ、１．１３が、１２．１ミリモル）、炭酸ナトリウム（１，３４ｇ。

１２．６ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（１，８りｇ、１２．６ミリモル）を１゜２−ジメトキシエタン（７５ｕ／ｌ中で、窒素雰囲気中で１６時間還流させた。次に反応混合物を減圧濃縮して、約２０ｔ／の容積にした。得られたスラリーを酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機相を乾燥しくＮ　ａ　ｚ　５Ｏ６）、溶奴を減月、で蒸発させた。残留物をシリカゲルを吸着剤とするカラムクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（８９１０ｌ）で溶離させて精製し、適当な両分を合オ）せて蒸発させ、標記化合物を発泡体を得た。

実測値　Ｃ，５７，２５％＋　Ｉ−１，６，４１％；Ｎ、８．１４％。

Ｃ，６１１２，Ｂ　ｒ　Ｎ２０の理論値　Ｃ，５６，９８％；　Ｉ−Ｉ、　６．２８９６　：　Ｎ、　８．３１％。

’Ｈ−Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩ　３　）　δ＝１．５０−１．８５　（ｍ、４）（）　、２．１５−２．３０　（ｍ、ＩＨ）　、２．４０−２．５０　（ｍ、ＩＨ）　、２．５０−２．７５　（ｍ、２Ｈ）　、３．０８−３．１５　（ｍ、ＩＨ）　、３．１５−３．３０　（ｍ、２Ｈ）　、３．４０　（ｓ。

３Ｈ）　、３．５５−３．６５　（ｍ、２Ｈ）　、７．０３　（ｓ、ＩＨ）　、７．１５−７．３０（ｍ、総体的に溶剤のために不鮮明１．７．７０　（ｓ、１ｍ、８．００　（ｂｓ、ＩＨ）仁スｏｌ？！し＞’Ｊ工斗（イー／１江二二、少テトラヒドロフラン（１２，０＋ｔ／ｌ中の水素化カリウム（鉱油中３０％ＫＨ懸濁液３０９＋ｎｇ、　２．７０　ミリモル）の懸濁液に、窒素雰囲気中、０℃において、５−プロモー３−（ｌ−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドール（５２８ｍｇ、１．８０ミリモル）　（調製例３６参照）をテトラヒドロフラン（３，Ｏｔ／）に溶解した液を１滴ずつ加えた。水浴を取り除き、反応物を攪拌しながら、３０分かけて、室温まで暖めた。反応物をふたたび０℃に冷却した後、トリイソプロピルトリフレート（０，７６１１Ｌ／、　２．７ミリモル）を１滴ずつ加えた。

溶液が室温まで暖かくなる間、さらに３０分反応物を攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。ｆｆＷ＆相を合わせて乾燥しくＮａｚＳ（Ｌ　）　、溶剤を減圧で除去した。残留物をシリカゲルを吸着剤とするカラムクロマトグラフにかけ、酢酸エチル／ジエチルアミン（９８：２１で溶離させて精製し、適当な両分を合わせて、蒸発させ、標記化合物を油状物として得た（６７０ｍｇ）。

実測値：Ｃ，６２，１１％；Ｈ，８，６１％；Ｎ、６．１７％。

Ｃ２３Ｈ３Ｎ２ＢｒＳ　ｉの理論値　Ｃ，６１，４５％；Ｈ，８，３０％；Ｎ、６．２３％。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）　δ＝１．１０　（ｄ、１８Ｈ）　、１．４０−１．８５　（ｍ、７Ｈ）　、２．１８−２．２５　（ｍ、ＩＨ）　、２．３８−２．６０　（ｍ、２Ｈ）、２．４０　（ｓ、３Ｈ）　、３．０５−３．２０　（ｍ、２Ｈ）　、７．００　（ｓ、ＩＨ）　、７．２０　（ｄ、ＬＨ）　、７．３０　（ｄ、ｌＨ）、７．６２　（ｓ、ＩＨ）調製例５９３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチルｊ　−５−（）ジ−ｎ−ブチｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液７．８０ｔ／、１９．４９ミリモル）を、５−ブロモ−３−（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）＝ｌ−トリイソプロとルシリルインドール（６，２８ｇ、１３．９７ミリモル）　（調製例５８参照）をテトラヒドロフラン　（４３０ｔ／）に溶解した液に一７８℃で１滴ずつ加えた。反応物を次に一７０℃で１／２時間攪拌し、そこでトリーｎ−ブチルスタンニルクロリド（３，９７＋ｄ、１４．６４ミリモル）を加え、反応物を一７０℃で２０分攪拌した。次に反応物を室温に暖め、１４．４ −の水を加えて、得られた溶液を分配（９７，５：２．５１　させ、適当な両分を合わせて蒸発させ、標記化合物を油状物として得た。

実測値：Ｃ，７０，２９％ｌＨ，８，７２％、Ｎ、８．１７％。

Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３０Ｓ　ｉ、［／８　Ｃ［２ＣＩ２の理論値・Ｃ，７０，０７％ｌＨ，８，４４％；Ｎ、８．１４％。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ）　δ＝１．１０　（ｄ、１８Ｈ）　、１．５２− ４．９０（ｍ、７Ｈ）　、２．１８−２．２８　（ｍ、ＬＨ）、２．４０−２．５５　（ｍ、ＬＨ）、２．５０　（ｓ、　３Ｈ）　、２．６０−２．７５　（ｍ、　ＩＨ）　、３．０８−３．３０　（ｍ、　２Ｈ）、４．０２　（ｓ、３Ｈ）　、５．２５　（ｓ、　ｌ／４Ｈ）　、７．１０　（ｓ、ＩＨ）　、７．５５（ｄ、ＩＨ）　、７．８０−８．０２　（ｍ、４Ｈ）　、８．２０　（ｓ、ＩＨ）。

士（ＲＪ　ニイｔＩ＜−イ２ｔ−少〕＝−ｔ　τ　トリーイーソー１ｐ、ｇ；レー、＋）ツレ〜イメイー鼾ニルチルスタンニル）−１−トリイソプロピルシリルインドール（５００ｍｇ、　０．９１０ミリモル）　（調製例５９参照）、２− ブロモ−６−メドキシカルボニルビリジン（１９７ｙ１ｇ、　０．９１０ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）　（Ｐｄ　（ＰＰｈ３）、）を窒素雰囲気中でトルエンを還流させながら１６時間反応させた。

次に減圧で溶媒を除去して、残留物をシリカゲルを吸着剤とするカラムクロマトグラフにかけ、酢酸エチル／ジエチルアミンで溶離させ、炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配させて精製した。有機層を乾燥しくＮａｚＳＯｔ　＋　、減圧で溶媒を除いた。残留物をカラムクロマトグラフにがけ、ジクロロメタン　メタノール、水酸化アンモニウム（９４，５：　５　：０．５）で溶離させて精製し、標記化合物を粘稠油状物として得た。

実測値　Ｃ，６３，９０％：　１１．９．５６％；Ｎ、４．１３％。

Ｃ３ｌＨ□Ｎ＋５ｉＳｎの理論値　Ｃ，６３，７２％１１１．９．７８％；Ｎ、４．２５％。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ，（ＣＤＣＩ、）：（５＝０．ＯＯ（ｔ、りＩＩ）、１．００ −１．２０（ｍ、　２４Ｈ）　、１．４０−１．９０　（ｍ、　１３Ｈ）　、２．１５−２．３０　（ｍ、　ｌｌ−１）、２．４８　（ｓ、：Ｈ（）　、２．４０−２．７０　（ｍ、２Ｈ）　、３．１５−３．３０　（ｍ、２Ｈ）、７．００　（ｓ、ＩＨ）　、７．２０　（ｄ、ＩＨＩ　、７．４５　（ｄ、ＩＨ）　、７．６５　（ｓ。

（Ｒ）−二ヱ（２ｐ−、Ｈｉ−少−）１−トリイ２に７ｏ）ρにン婁！レインドール調製例６０に記載した手順と同様の手順を用い、トルエン中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在ドで、３−　（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチルｌ−５−（トリー几−プチルスタンニル）−１）リイソプロピルシリルインドール（調製例５９参照）を２−ブロモ−５−カルバモイルチオフェンと反応させた。これにより標記化合物を得た。

実測値　Ｃ，６５，１８９ｆｉ；　Ｈ，８，１０％；　Ｎ、　８．２４９６゜Ｃｚ＊ＨｕＮ３０Ｓ　Ｓ　ｉ　、　５／１６ＣＩ［２Ｃｌ　２　）理、論値・Ｃ，６５，１０９６、ＩＩ、　８．０３％；　Ｎ、　８．０４％。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ　Ｒ，（ＣＤＣＩ、）　δ＝１．１０　（ｄ、１８Ｈ）　、１．４５−１．９０　（ｍ、７Ｈ）　、２．２５−２．３５　（ｍ、ＩＨＩ　、２．５５　（ｓ、３ｔ−Ｉ）　、２．５０−２．７０　（ｍ、２Ｈ）　、３．１５−３．３０　（ｍ、２Ｈ）　、５．３０　（ｓ、　５／８　Ｈ）、７．１０　（ｓ、ＩＨ）、７．２５−７．３０　（ｍ、総体的に溶剤のために不鮮明）、７．４０ −７．５５　（ｍ、３Ｈ）　、７．８５　（ｓ、ＬＨ）調製例６０に記した手順と同様の手順を用い、トルエン中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在ドで、３−　（１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル） −５−（）ツー１−ブチルスタンニル）−１）リイソプロピルシリルインドール（調製例５９参照）を２−ブロモ−５−メトキシカルボニルフランと反応させた。これにより標記化合物を得た。

実測値　Ｃ，６８，２１％；　Ｈ，８，５５り６；　Ｎ、　５．８４％ＣｚｏＨ４ｚＮ２０．ｓｉ、５／２４ＣＨ２ＣＩ２の理論値Ｃ，６８，４６％；　ｌ−Ｉ、　８．３４％；Ｎ、５．４７％。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，）　δ＝１．１０　（ｄ、１８Ｈ）　、１．４０−１．８５　（ｍ、７Ｈ）　、２．１５−２．２５　（ｍ、ＩＨ）　、２．５０　（ｓ、３Ｉ−１）　、２．５０−２．７０　（ｍ、２Ｈ）　、３．０５−３．４０　（ｍ、２Ｈ）　、３．９５　（ｓ、３Ｈ）　、５．３０　＜ｓ、　５／１２Ｈ）　、６．７０　（ｄ、１）−１）　、７．１０　（ｓ、ＩＨ）　、７．１５−７．２５（ｍ、総体的に溶剤のために不鮮明）、７．５０　（ｄ、ＩＨ）、７．６０　（ｄ、ＬＨ）、８．００　（ｓ、ＩＨ）補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）　ω初平成　６年１０月１４日

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒは、フェニル，ピリジニル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピラジニル，フリルまたはチエニルで、そのいずれも、場合により、ハロ，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくは式：−Ｘ−Ｒ２の基で置換されていることができ；Ｒ１はＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル，Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル，Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはＣ３−Ｃ６アルキニルで、前記アルキル基は場合により、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル，Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ，ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＯＮＲ３Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４，ＣＯＲ５，ＳＯＲ６，ＳＯ２Ｒ５，ＣＯ２Ｒ６，アリール，アリールオキシ，アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヘテロアリールで置換されていてよく、前記アルケニル基は場合によりアリールにより置換されていてよく、また前記シクロアルキル基は場合により、ＯＨで置換されていてよく；前記基中のシクロアルキル基およびシクロアルケニル基は場合によりＣ１−Ｃ２アルキレン部分によってＮ −原子に結合していてもよく；Ｒ２はＣＯＲ７，ＣＯ２Ｒ７，ＳＯＲ７，ＳＯ２Ｒ７，ＣＯＮＲ３Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４，ＮＨＣＯＲ７，ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４，ＮＨＳＯ２Ｒ７，ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４，ＯＨまたはＣＮであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、単独に、Ｈ，Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、前記アルキル基は場合により、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよく、あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は両者が−緒になって、場合によりＯ，Ｓ（Ｏ）ｎ，ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で中断されたＣ３−Ｃ６アルキレンを表わし；Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル，Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン，アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン，またはアリールを表わし；Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはアリール（Ｃ１− Ｃ６）アルキレンを表わしＲ７はＣ１−Ｃ６アルキルを表わし；Ｘは、直接結合またはＣ１−Ｃ７アルキレンを表わし；ｍは１または２であり；およびｎは、０，１または２である）または薬物として許容できるその塩。２．Ｒはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チエニルまたはフリルであり、それぞれ場合により式：−Ｘ−Ｒ２の基で置換されていてよく；Ｒ１はＨ，Ｃ１ −Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン，Ｒ４Ｒ３ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン，またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；Ｒ２はＣＯＲ７，ＣＯ２Ｒ７，ＳＯＲ７，ＳＯ２Ｒ７，ＣＯＮＲ３Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４，ＮＨＳＯ２Ｒ７ＣＮまたはＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれそれ単独に、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれるか、あるいはまたＲ３およびＲ４は両者が−緒になってＯにより中断されたＣ３−Ｃ６アルキレンを表わし；Ｒ７はメチル，エチルまたはｎ−プロピルであり；Ｘは直接結合またはメチレンであり；およびｍは１であることを特徴とする請求項１の化合物。３．Ｒは場合により３位もしくは４位が置換されたフェニル、または場合により５位もしくは６位が置換された２−，３−もしくは４−ピリジニルであり、いずれも場合により、スルファモイル，Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル，カルバモイル，Ｎ−メチルカルバモイル，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル，モルホリノカルボニル，メチル−もしくはエチル−もしくはｎ−プロピル−スルホニルもしくはスルフィニル，メチル−もしくはエチル−スルホニルメチル，アセチル，ヒドロキシメチル，メトキシカルボニル，エタンスルホンアミドメチル，シアノ，カルバモイルメチル，１−ヒドロキシブロブ−２−イル，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル，エチルカルバモイル，ジメチルカルバモイルまたはメトキシカルボニルで置換されており；Ｒ１は水素，メチル，エチル，２−メトキシエチル，シクロプロピルメチル，ベンジルオキシカルボニル，２−カルバモイルエチル，２−ジメチルカルバモイルエチルであり；およびｍが１であることを特徴とする請求項１または請求項２の化合物。４．ビロリジン環またはピペリジン環の２位にＲの立体配置、すなわち下式：▲ 数式、化学式、表等があります▼ を有することを特徴とする前記請求項のいずれか１項の化合物。５．下記式の化合物または薬物として許容できるその塩：（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼実施例１３の化合物；（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼実施例１の化合物；（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼実施例３８の化合物；（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼実施例５６の化合物；または（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼実施例６３の化合物；６．式（Ｉ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒは、フェニル，ピリジニル，ピリクジニル，ピリミジニル，ピラジニル，フリルまたはチエニルで、これらはすべて、場合により、ハロ，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは式：−Ｘ−Ｒ２の基で置換されていることができ；Ｒ１はＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル，Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル，Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはＣ３−Ｃ６アルキニルで、前記アルキル基は場合によりＣ３−Ｃ７シクロアルキル，Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ，ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＯＮＲ３Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４，ＣＯＲ６，ＳＯＲ５，ＳＯ２Ｒ５，ＣＯ２Ｒ６，アリール，アリールオキシ，アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヘテロアリールて置換されていてよく、前記アルケニル基は場合によりアリールにより置換されていてよく、また前記シクロアルキル基は場合により、ＯＨで置換されていてよく；前記基中のシクロアルキル基およびシクロアルケニル基は場合によりアルキレン部分によってＮ原子に結合していてもよく；Ｒ２はＣＯＲ７，ＣＯ２Ｒ７，ＳＯＲ７，ＳＯ２Ｒ７，ＣＯＮＲ３Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４，ＮＨＣＯＲ７，ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４，ＮＨＳＯ２Ｒ７，ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４，ＯＨまたはＣＮてあり；Ｒ３およびＲ４はそれそれ、単独に、Ｈ，Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選はれ、前記アルキル基は場合により、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてよく、またはＲ３およびＲ４は両者が−緒になって、場合によりＯ，Ｓ（Ｏ）ｎ，ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で中断されたＣ３−Ｃ６アルキレンを表わし；Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル，Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン，アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン，またはアリールを表わし；Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはアリール（Ｃ１− Ｃ６）アルキレンを表わしＲ７はＣ１−Ｃ６アルキルを表わし；Ｘは、直接結合またはＣ１−Ｃ７アルキレンを表わし；ｍは１または２であり；およびｎは、０，１または２である）または薬物として許容できるその塩の調製方法において、該方法が（ａ）式（ＩＩ）の化合物：Ｒ−Ｍ（ＩＩ）（式中、Ｒは前記式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味であり、Ｍは交差カップリング反応で置換させるのに適する場合により置換された金属置換基である）を式（ＩＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１およびｍは式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味であり、Ｙはヨード，ブロモ，もしくは−ＯＳＯ２ＣＦ３である）とともに触媒による交差カップリング反応を起こさせるか、または；（ｂ）式（Ｘ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｒおよびｍは式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味であり、Ｚ１は保護基である）から保護基Ｚ１を除去して、Ｒ１が水素である化合物を生成させるか、または：（ｃ）式（Ｉ）の化合物（但し、Ｒ１は水素で、Ｒおよびｍは式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味である）を、Ｒ１前駆物質として役立つ化合物（但し、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味であるが、水素ではない）とともに反応を起させて、Ｒ１が水素以外の化合物を生成させるか、または；（ｄ）式（ＸＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（式中、Ｒ、Ｒ１およびｍは式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味であり、Ｚ２は保証基である）から保証基Ｚ２を除去させるか、または；（ｅ）式（ＸＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（式中、Ｒおよびｍは式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味である）から保護基Ｒ１（ただし、Ｒ１は保護基Ｚ１である）および保護基Ｚ２を除去して、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物を生成させるかを特徴とする方法であって、さらに前記（ａ）ないし（ｃ）の方法はいずれも、場合により、続いて、ＲもしくはＲ１置換基または両置換基の範囲内で、通常の官能基交換を行い、および／または場合により、式（Ｉ）の化合物を薬物として許容できる塩に変えることを特徴とする方法。７．工程（ａ）において、Ｍが下記：（アルキル）３Ｓｎ−；（アルキル）２Ｂ −；（ＨＯ）２Ｂ−；（アルコキシ）２Ｂ−；Ｌｉ−；Ｃｕ−；クロロＺｎ−；ハロＭｇ−；アリールＨｇ−またはクロロＨｇ−のいずれかであることを特徴とする請求項６の方法。８．工程（ａ）において、パラジウム触媒が反応の触媒作用をすることを特徴とする請求項６または請求項７の方法。９．工程（ａ）において、トリアリールホスフィンが存在することを特徴とする請求項６、請求項７または請求項８の方法。１０．工程（ｂ）において、Ｚ１が基−ＣＯＯＲ８（式中、Ｒ５は第三ブチルまたはベンジルである）であるか、またはＺ１がＲ１と同じ意味であることを特徴とする請求項６の方法。１１．工程（ｃ）において、Ｒ１前駆物質が式Ｒ１Ｘ（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味であり、Ｘは適当な離脱基である）の化合物であることを特徴とする請求項６の方法。１２．工程（ｄ）において、Ｚ２がアルコキシーもしくはベンジルオキシカルボニル基またはトリアルキルシリル基であることができる保護基であることを特徴とする請求項６の方法。１３．Ｒはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チエニルまたはフリルで、場合により、式−Ｘ−Ｒ２の基で置換されていてよく；Ｒ１はＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン，Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；Ｒ２はＣＯＲ７，ＣＯ２Ｒ７，ＳＯＲ７，ＳＯ２Ｒ７，ＣＯＮＲ３Ｒ４，ＳＯ２ＮＲａＲ４，ＮＨＳＯ２Ｒ７，ＣＮまたはＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれそれ、単独に、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれるか、またはＲ３およびＲ４は両者が一緒になって、Ｏによって中断されたＣ３−Ｃ６アルキレンを表わし；Ｒ７はメチル，エチルまたはｎ−プロピルであり；Ｘは直接結合またはメチレンであり；およびｍは１であることを特徴とする、請求項６ないし請求項１２のいずれか１項の方法。１４．Ｒは場合により、３位もしくは４位が置換されているフェニル、または場合により５位もしくは６位か置換されている２−，３−，もしくは４−ビリジニルで、両者は場合により、スルファモイル，Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、カルバモイル，Ｎ−メチルカルバモイル，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル，モルホリノカルボニル，メチル−もしくはエチル−もしくはｎ−プロピル−スルホニルもしくは−スルフィニル，メチル−もしくはエチル−スルホニルメチル，アセチル，ヒドロキシメチル，メトキシカルボニル，エタンスルホンアミドメチル，シアノ，カルバモイルメチル，１−ヒドロキシブロブ−２−イル，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル，エチルカルバモイル，ジメチルカルバモイルまたはメトキシカルボニルで置換されており；Ｒ１は水素，メチル，エチル，２−メトキシエチル，シクロプロピルメチル，ベンジルォキシカルボニル，２−カルバモイルエチル，２−ジメチルカルバモイルエチルであり；かつｍは１であることを特徴とする、請求項６ないし請求項１３のいずれか１項の方法。１５．生成した前記式（Ｉ）の化合物が、次式：▲数式、化学式、表等があります▼ のＲ−立体配置を有する立体異性体であることを特徴とする請求項６ないし請求項１４のいずれか１項の方法。１６．下記諸式の化合物：（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼実施例１３の化合物；（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼実施例１の化合物；（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼実施例３８の化合物；（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼実施例５６の化合物；または（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼実施例６３の化合物；もしくは薬物として許容できるその塩を製造することを特徴とする請求項１５の方法。１７．さきに記載され、かつまた（Ｘ）および（ＸＩ）は請求項６で定義された式（ＩＸ），（Ｘ），（ＸＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物の新規中間体。１８．式（ＸＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）（式中、Ｒ１は請求項１と同じかまたは保護基Ｚ１（ただし、Ｚ１はアリールアルコキシカルボニル，ベンジルオキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル基、好ましくは第三ブチルオキシカルボニル基である）であり；Ｙは（アルキル）３Ｓｎ−；（アルキル）２Ｂ−；（ＨＯ）２Ｂ−；（アルコキシ）２Ｂ−；Ｌｉ−；Ｃｕ−；クロロＺｎ−；ハロＭｇ−；アリールＨｇ−またはクロロＨｇ−であり；およびＺ２はトリアルキルシリルまたはアルコキシカルボニル基である）を有し、請求項１の化合物を調製する中間体として有用な化合物。１９．薬物として許容できる希釈剤または担体ならびに請求項１ないし請求項５のいずれか１項の式（１）の化合物または薬物として許容できるその塩を含む医薬組成物。２０．薬剤に用いるための、請求項１ないし請求項５のいずれか１つの項または請求項１９のそれぞれの式（Ｉ）の化合物、または薬物として許容できる該塩類、またはいずれかの物質を含有する医薬組成物。２１．血管障害を伴う片頭痛もしくは群発頭痛、慢性発作性片頭痛や頭痛のような同類の状態、または抑うつ症、心迫、攝食障害、肥満や薬物乱用の治療または予防処置するための薬剤製造用の、請求項１ないし請求項５のいずれかの１つの項または請求項１９のそれぞれの式（Ｉ）の化合物、または薬物として許容できる該塩類またはいずれかの物質を含有する薬物組成物の使用。２２．５−ＨＴ１のような受容体の選択的作動薬を必要とする臨床的容態の治療または予防処置するための薬剤製造用の、請求項１ないし請求項５のいずれか１項または請求項１９のそれぞれの式（Ｉ）の化合物、または薬物として許容できる該塩類、またはいずれかの物質を含有する医薬組成物の使用。２３．血管障害を伴う片頭痛もしくは群発頭痛、慢性発作性片頭痛や頭痛のような同類の状態、または抑うつ症、心迫、攝食障害、肥満や薬物乱用の治療または予防するためにヒトを処置する方法において、請求項１ないし請求項５のいずれか１項または請求項１９のそれぞれの式（Ｉ）の化合物、または薬物として許容できる該塩類、またはいずれかの物質を含有する薬物組成物の効果的な量を前記ヒトに処置することを特徴とする方法。２４．５−ＨＴ１のような受容体の選択的作動薬を必要とする臨床的容態を治療または予防するためにヒトを処置する方法において、請求項１ないし請求項５のいずれか１項または請求項１９のそれそれの式（Ｉ）の化合物、または薬物として許容できるその塩、またはいずれかの物質を含有する薬物組成物の効果的な量を前記ヒトに処置することを特徴とする方法。